JP2015502387A5

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Publication number: JP2015502387A5
Application number: JP2014548061A
Authority: JP
Filing date: 2012-12-21
Publication date: 2016-02-18
Anticipated expiration: 2032-12-21

Claims

式（Ｉ）
式中
− Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、独立して、互いからＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され；Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは結合して、それらが結合している酸素原子を含む５員環または６員環を形成してもよく、
− Ｑは、Ａｒ、Ｈｅｔまたはシクロアルキルを示し；
− Ｒ^１、Ｒ^２は、互いに独立してＨ、ＯＲ^ａ、Ｈａｌ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ここで１〜５個のＨ原子は、独立してＯＨまたはＨａｌによって置き換えられていてもよい、を示し、；
− Ｙは、ＣＲ^３Ｒ^４、好ましくはＣＨ_２またはＣ（ＣＨ_３）_２を示し；
− Ｒ^３、Ｒ^４は、互いに独立してＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルを示し；
− Ｌは、Ｌ_１もしくはＬ_２、またはアルキルを示し；
− ｎは、０〜３から選択された整数であり；
− Ｌ_１は
であり、式中
Ｑ_１は、ＡｒまたはＨｅｔ、好ましくはフェニル、ナフチルまたはピリジンであり、任意に、独立してＯＲ^ａ、Ｈａｌ、フェニルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ここで１〜５個のＨ原子は、独立してＯＨまたはＨａｌによって置き換えられていてもよい、から選択された１〜５つの基で置換されており、；
− Ｌ_２は
であり、式中
Ｑ_２は、１個の窒素原子およびＯ、Ｓ、ＮまたはＣＯから独立して選択された１〜３つの追加の基を含む融合した二環式系であり、かつここで、環の少なくとも１つは芳香族であり、融合した二環式系は、ＯＲ^ａ、Ｈａｌ、フェニルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ここで１〜５個のＨ原子が、独立してＯＨまたはＨａｌによって置き換えられていてもよい、から独立して選択された１〜５つの基で任意に置換されており、；
あるいは
Ｑ_２は、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＣＯから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む不飽和の、または芳香族の５員環系であり、任意にフェニル環またはピリジン環で置換されており、フェニル環およびピリジン環は、任意にＯＲ^ａ、Ｈａｌ、フェニルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ここで１〜５個のＨ原子は、独立してＯＨまたはＨａｌによって置き換えられていてもよい、から独立して選択された１〜４つの基で置換されており、；
− Ｍは、１〜５個の炭素原子を有し、ここで１もしくは２個のＨ原子がＯＲ^ａ、またはＨａｌ、ＯＲ^ａ、およびＯＨおよびＨａｌから独立して選択された１〜５つの基で任意に置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルから独立して選択された１〜５つの基で任意に置換されているフェニル環によって置き換えられていてもよい直鎖状もしくは分枝状アルキレンであり；あるいは
Ｍは、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキレンを示し；あるいは
Ｍはチアゾリジニル基を示し、
− Ｒ^ａはＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ここで１〜５個のＨ原子は、独立してＯＨまたはＨａｌによって置き換えられていてもよい、であり、；
− Ａｒは、５〜８個の炭素原子を有する別の炭素環式の飽和、不飽和または芳香族環と任意に融合した６員環の芳香族炭素環式環を示し；
− Ｈｅｔは、独立してＮ、Ｎ^＋Ｏ⁻、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ_２から選択された１〜３個のヘテロ原子を有し、５〜８個の原子を有し、任意にＮ、ＯおよびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む別の飽和の、不飽和の、または芳香族の環と任意に融合する５員環または６員環の飽和の、不飽和の、または芳香族の複素環式環を示し；
− Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦ；好ましくはＣｌまたはＦを示す、
で表される化合物、または鏡像異性体、ジアステレオマー、またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
Ｌが以下の群：
から選択され、またはＬが以下の群：
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
基
が以下の群：
から選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
化合物が以下の群
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物ならびに／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および／または立体異性体、ならびに／またはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに任意に賦形剤および／またはアジュバントを含む、医薬組成物。
請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物ならびに／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および／または立体異性体、ならびに／またはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに少なくとも１種のさらなる活性成分を含む、医薬組成物。
（ａ）有効な量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物ならびに／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および／または立体異性体、ならびに／またはすべての比率でのそれらの混合物
ならびに
（ｂ）有効な量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）。
自己免疫障害または過敏性免疫応答と関連する状態の処置および／または予防のための、請求項５または６に記載の医薬組成物。
免疫調節性異常の処置および／または予防のための、請求項５または６に記載の医薬組成物。
免疫調節性異常が以下のものからなる群：全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アテローム性動脈硬化症、強皮症、自己免疫性肝炎、シェーグレン症候群、ループス腎炎、糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、重症筋無力症、免疫グロブリンＡ腎症、血管炎、移植片拒絶および喘息から選択された自己免疫疾患または慢性炎症性疾患である、請求項８または９に記載の医薬組成物。
ＬＭＰ７関連障害の処置および／または予防のための、請求項５または６に記載の医薬組成物。
ＬＭＰ７関連障害が筋萎縮性側索硬化症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、糸球体腎炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、重症筋無力症、皮膚の線維症、腎線維症、心臓の線維症、肝線維症、肺線維症、免疫グロブリンＡ腎症、血管炎、移植片拒絶、血液悪性腫瘍および喘息から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
請求項１において定義した式（Ｉ）で表される化合物の合成方法であって、式（ＩＩ）
式中、Ｌは請求項１において定義した通りである、
で表される化合物を、
式（ＩＩＩ）
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、Ｒａ、Ｒｂおよびｎは請求項１において定義した通りである、
で表される化合物と反応させるステップを含む、前記方法。
式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物との反応をＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ポリマーで支持された１−アルキル−２−クロロピリジニウム塩（ポリマーで支持されたMukaiyamaの試薬）、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（Mukaiyamaの試薬）、カルボジイミドから選択されたカップリング剤の存在下で行う、請求項１３に記載の方法。
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬。