JP2015071628A - 経口医薬製剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】薬理活性剤の投与に好適な耐乱用性経口製剤の提供。
【解決手段】オピオイド、中枢神経系（ＣＮＳ）抑制剤、又はＣＮＳ刺激剤である薬理活性剤と、高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、網状構造形成剤、レオロジー調整剤、親水性剤、及び溶媒、を含む制御放出性担体系を含む経口医薬製剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、経口医薬製剤及びその使用に関する。より特定的には、本発明は、耐乱用性経口医薬製剤及び薬理活性剤を送達するためのその使用に関する。
経口送達をはじめとする医薬品の薬剤送達を行うための技術及び組成物は、周知である。例えば、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、及び制酸剤はすべて、一般的には、固体錠剤の形態で送達される。鎮痛剤、例えば、サリチル酸、モルフィン、Ｄｅｍｅｒｏｌ（商標）（メペリジン）、コデイン、及びＰｅｒｃｏｃｅｔ（商標）（オキシコドン）は、長年にわたり錠剤の形態で経口送達されてきた。制御放出性及び持続放出性の医薬組成物もまた、長年にわたり入手可能な状態にあり、例えば、Ｃｏｎｔａｃ ４００ Ｔｉｍｅ Ｃａｐｓｕｌｅ（商標）（塩酸フェニルプロパノールアミンとマレイン酸クロルフェニラミン）、抗精神病剤、メラトニン製剤は、数時間にわたり活性剤の放出を提供する。鎮痛剤は、制御放出性製剤として特に関心が払われており、鎮痛剤の一般的な制御放出性製剤としては、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）（オキシコドン）、ＭＳ Ｃｏｎｔｉｎ（商標）（モルフィン）、ＣＳ Ｃｏｎｔｉｎ（商標）（コデイン）が挙げられる。
送達特に経口送達に供される薬剤の製剤は、いくつかの難題を抱えている。難題の１つは、比較的定常的な用量の薬剤を約８時間にわたり提供してその間に製剤が胃腸管内を通過するようにした経口制御放出性製剤を作製することである。持続放出は、多くの場合、錠剤に放出を遅延するコーティングを施すことにより、又は比較的徐々に崩壊してその間に薬剤を放出するように錠剤を製剤化することにより、達成される。しかしながら、錠剤は、摂取後、食道、胃、十二指腸、空腸、回腸、大腸、及び結腸を通過する際にかなりの機械的及び化学的なストレスを受けるので、薬剤製剤の制御放出を保持するうえでかなりの難題を生じる。酸、酵素、及び蠕動は、錠剤をバラバラに破壊して、錠剤の内部を露出させたり錠剤材料の表面積を増大させたりする可能性がある。この場合、薬剤の送達速度が増加しやすくなるか、又は他の形で製剤の制御放出性が悪影響を受けやすくなるであろう。
もう１つの難題は、薬剤乱用の可能性を低減する製剤例えば経口製剤を作製することである。特定的には、オピオイド類、ＣＮＳ抑制剤、及び刺激剤が一般に乱用される。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ａｂｕｓｅ（ＮＩＤＡ）による１９９９年の調査によれば、年齢１２歳以上の人口の約２パーセントに相当する推定４００万人の人々は、処方薬剤を「医療目的以外」で使用していた（調査時）。このうち、２６０万人の人々は鎮痛剤を乱用し、１３０万人の人々は鎮静剤及び精神安定剤を乱用し、そして９０万人の人々は刺激剤を乱用した。
多くの処方薬剤が乱用される可能性があるが、最も多く見受けられる乱用薬剤クラスは、（１）オピオイド類（多くの場合、疼痛を治療するために処方される）、（２）ＣＮＳ抑制剤（不安症及び睡眠障害を治療するために使用される）、並びに（３）刺激剤（ナルコレプシー及び注意欠陥／多動性障害を治療するために処方される）である。
オピオイド類は、強力な麻酔剤であり、例としては、モルフィン、コデイン、オキシコドン、及びフェンタニル、並びに関連薬剤が挙げられる。モルフィンは、多くの場合、重度の疼痛を軽減するために使用される。コデインは、より軽度の疼痛に使用される。疼痛を軽減するために処方される可能性があるオピオイド類の他の例としては、オキシコドン（例えば、この薬剤の経口制御放出製剤であるＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標））、プロポキシフェン（例えば、Ｄａｒｖｏｎ（商標））、ヒドロコドン（例えば、Ｖｉｃｏｄｉｎ（商標））、ヒドロモルフォン（例えば、Ｄｉｌａｕｄｉｄ（商標））、及びメペリジン（例えば、Ｄｅｍｅｒｏｌ（商標））が挙げられる。疼痛を軽減することに加えて、オピオイド類はまた、多幸感を引き起こす可能性があり、多量に摂取した場合、死を招くこともある重度の呼吸抑制を引き起こす可能性がある。
ＣＮＳ抑制剤は、ＧＡＢＡ活性を増大させることにより正常な脳機能を鈍化させ、それにより誘眠効果又は鎮静効果を引き起こす。より高用量では、いくつかのＣＮＳ抑制剤は、全身麻酔剤になる可能性があり、ごく高用量では、呼吸不全及び死を引き起こす可能性がある。ＣＮＳ抑制剤は、頻繁に乱用され、多くの場合、ＣＮＳ抑制剤の乱用は、アルコール又はコカインのような他方の物質又は薬剤の乱用と併行して行われる。そのような薬剤乱用により、毎年、多くの死者がでている。ＣＮＳ抑制剤は、その化学及び薬理学に基づいて、２つのグループ、すなわち、（１）バルビツレート類、例えば、メフォバルビタール（例えばＭｅｂａｒａｌ（商標））及びペントバルビタールナトリウム（例えばＮｅｍｂｕｔａｌ（商標））（これらは、不安、緊張、及び睡眠障害を治療するために使用される）、（２）ベンゾジアゼピン類、例えば、ジアゼパム（例えばＶａｌｉｕｍ（商標））、クロルジアゼポキシドＨＣｌ（例えばＬｉｂｒｉｕｍ（商標））、及びアルプラゾラム（例えばＸａｎａｘ（商標））（これらは、不安、急性ストレス反応、及びパニック発作を治療するために処方される可能性がある）に分けることが可能である。より強い鎮静効果を有するベンゾジアゼピン類、例えば、トリアゾラム（例えばＨａｌｃｉｏｎ（商標））及びエスタゾラム（例えばＰｒｏＳｏｍ（商標））は、睡眠障害の短期治療のために処方される可能性がある。
刺激剤は、脳の活動を増強する薬剤クラスであり、警戒力、注意力、並びに血圧、心拍数、及び呼吸の増加を伴う活力の増加を引き起こす。刺激剤は、ナルコレプシー、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、及び抑鬱病を治療するために頻繁に処方される。刺激剤はまた、肥満症の短期治療及び喘息の患者に使用されることもある。デキストロアンフェタミン（Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ（商標））及びメチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ（商標））のような刺激剤は、ノルエピネフリン及びドーパミンをはじめとするモノアミンと呼ばれる主要な脳内神経伝達物質に類似した化学構造を有する。刺激剤は、脳内及び体内のこれらの化学物質のレベルを増大する。この結果、血圧及び心拍数の増加、血管の収縮、血糖の増大、並びに呼吸器系の経路の拡大が起こる。それに加えて、ドーパミンの増加は、こうした薬剤の使用に伴いうる多幸感に関連付けられる。高用量の刺激剤を摂取すると、不規則な心拍を生じたり、危険な高体温を生じたり、かつ／又は心血管不全もしくは致死性発作の可能性を生じたりすることもある。高用量のいくつかの刺激剤を短期間にわたり反復して摂取すると、一部の者では敵意又は被害妄想を引き起こすこともある。
刺激剤を抗鬱剤と混合した場合又は充血除去剤を含有する市販の風邪薬と混合した場合、よく知られた特に危険な薬剤カクテルが生成される。抗鬱剤は、刺激剤の効果を増強する可能性があり、そして充血除去剤と組み合わされた刺激剤は、血圧を危険なほど高くするか又は不規則な心拍リズムを引き起こす可能性があり、極端な場合、死を招く可能性もある。
固体製剤は、特に乱用されやすい。例えば、経口薬剤送達用の錠剤は、粉末に粉砕される可能性がある。薬剤嗜癖者及び薬剤乱用者は、薬剤を経鼻吸入するために錠剤を粉々に粉砕する。嗜癖者はまた、アルコール又は水に薬剤を抽出して濃厚注射用薬剤溶液を作製するために錠剤を粉砕する。このようにして種々の乱用薬剤を投与すると、高用量の薬剤が血流中に突然生じて使用者に多幸感がもたらされる。薬剤乱用のためのこうした周知の手法は、あらゆる種類の薬剤で長年にわたり使用されてきた。
破砕（経鼻吸入用）及び／又はアルコール抽出もしくは水抽出（静脈内注射用）によりよく乱用される高嗜癖性薬剤の特に重要な一例は、オキシコドンである。オキシコドンは、強力な鎮痛剤である。この鎮痛剤は、長期放出性錠剤の形態で入手可能であり（ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）、Ｐｕｒｄｕｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、及び８０ｍｇの錠剤含量で製造されている（１６０ｍｇの錠剤含量は、この特定の製剤含量の乱用が流行したため及びそのような高用量のオキシコドンの乱用が危険に結びつくため、米国市場から回収された）。ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）錠剤は、時限放出性錠剤（約１２時間の放出）として製剤化されているが、当然ながら、錠剤の破砕又は粉砕により、その制御放出性は損なわれる。２００４年には、オキシコドン乱用の結果、３６，６００人が米国の救急室を訪れ、そのうちの２０，０００人は、持続放出性オキシコドン製剤（例えばＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）錠剤）の乱用が原因であることがわかっている。オキシコドンの意図的乱用は、米国でかなりの割合に達し、２００４ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｕｒｖｅｙ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｕｓｅ ａｎｄ Ｈｅａｌｔｈによれば、３１０万人のアメリカ人は、医療目的以外で持続放出性オキシコドンを使用している。さらに、オピオイド鎮痛剤の意図的でない過量摂取による死亡は、１９９０年から２００２年まで毎年１８％超の増大を示し、その期間のオピオイド鎮痛剤中毒は、ヘロインやコカインのいずれよりも多い５５２８人の死亡証明書に列挙された。破砕された４０ｍｇ ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）を咀嚼／経鼻吸入することは、８錠のＰｅｒｃｏｃｅｔ（商標）を一度に摂取することと同じであり、８０ｍｇ ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）では、１６錠のＰｅｒｃｏｃｅｔ（商標）をすべて一度に摂取することと同じである。過量摂取は、小瞳孔、除呼吸、眩暈、衰弱、発作、意識喪失、昏睡、及びときには死亡を引き起こす。
薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む耐乱用性経口医薬製剤を提供する。したがって、本発明の目的は、薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む経口医薬製剤を提供することである。ただし、制御放出性担体系は、高粘度液体担体材料（「ＨＶＬＣＭ」）と、網状構造形成剤と、レオロジー調整剤と、親水性剤と、溶媒と、を含む。本発明の目的はまた、製剤からの活性剤のｉｎ ｖｉｖｏ吸収が、食物と共に製剤を投与したときに増強されるか、又は反対に、制御放出性担体系からの活性剤のｉｎ ｖｉｖｏ放出が、食物効果を実質的に受けない、以上に記載の製剤を提供することである。本発明の関連目的は、制御放出性担体系がさらに、誤用又は乱用の低減された危険性を提供する、以上に記載の製剤を提供することであり、例えば、そのような誤用又は乱用の低減された危険性は、製剤からの活性剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶媒抽出率が低いこと及び／又は被験者が製剤とアルコールとを同時摂取したときに製剤からの活性剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことにより特徴付けられる。以上に記載の本発明の各関連目的では、制御放出性担体系はさらに、溶媒、粘度増強剤等の特定の組合せを含む特有の一群の医薬賦形剤により特徴付けられうる。制御放出性担体系は、製剤に耐乱用性を付与する。したがって、本発明の関連目的は、制御放出性担体系がまた、次の追加成分、すなわち、粘度増強剤及び安定化剤のうちの１種以上を含む、以上に記載の製剤を提供することである。特定の実施形態では、ＨＶＬＣＭは、スクロースアセテートイソブチレート（「ＳＡＩＢ」）を含むことが可能であり、網状構造形成剤は、セルロースアセテートブチレート（「ＣＡＢ」）、セルロースアセテートフタレート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はセルローストリアセテートを含むことが可能であり、レオロジー調整剤は、イソプロピルミリステート（「ＩＰＭ」）、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、エチルオレエート、トリエチルシトレート、ジメチルフタレート、又はベンジルベンゾエートを含むことが可能であり、親水性剤は、ヒドロキシエチルセルロース（「ＨＥＣ」）、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、又はポリビニルピロリドンを含むことが可能であり、かつ溶媒は、トリアセチン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、エチルラクテート、プロピレンカーボネート、又はグリコフロールを含むことが可能である。それに加えて、粘度増強剤は、二酸化ケイ素を含むことが可能であり、かつ安定化剤は、ブチルヒドロキシルトルエン（「ＢＨＴ」）を含むことが可能である。特定の好ましい実施形態では、活性剤は、乱用、転用、又は他の誤用の可能性が特に高い、オピオイド、ＣＮＳ抑制剤、又はＣＮＳ刺激剤でありうる。好ましくは、活性剤は、いずれの場合も塩又は遊離塩基のいずれかとして、オピオイド、アンフェタミン、又はメチルフェニデートを含むことが可能である。
本発明の他の目的は、薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む経口医薬製剤を提供することである。制御放出性担体系は、高粘度液体担体材料（「ＨＶＬＣＭ」）と、網状構造形成剤と、少なくとも１種の粘度増強剤と、親水性溶媒と、疎水性溶媒と、を含む。本発明の目的はまた、製剤からの活性剤のｉｎ ｖｉｖｏ吸収が、食物と共に製剤を投与したときに増強されるか、又は反対に、制御放出性担体系からの活性剤のｉｎ ｖｉｖｏ放出が、食物効果を実質的に受けない、以上に記載の製剤を提供することである。本発明の関連目的は、制御放出性担体系がさらに、誤用又は乱用の低減された危険性を提供する、以上に記載の製剤を提供することであり、例えば、そのような誤用又は乱用の低減された危険性は、製剤からの活性剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶媒抽出率が低いこと及び／又は被験者が製剤とアルコールとを同時摂取したときに製剤からの活性剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことにより特徴付けられる。以上に記載の本発明の各関連目的では、制御放出性担体系はさらに、溶媒、粘度増強剤等の特定の組合せを含む特有の一群の医薬賦形剤により特徴付けられうる。制御放出性担体系は、製剤に耐乱用性を付与する。特定の好ましい実施形態では、網状構造形成剤は、ＣＡＢ、セルロースアセテートフタレート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はセルローストリアセテートを含むことが可能であり、第１の粘度増強剤は、ＨＥＣ、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、又はポリビニルピロリドンを含むことが可能であり、親水性溶媒は、トリアセチン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、エチルラクテート、プロピレンカーボネート、又はグリコフロールを含むことが可能であり、かつ疎水性溶媒は、ＩＰＭを含むことが可能である。それに加えて、活性剤は、乱用、転用、又は他の誤用の可能性が特に高い、オピオイド、ＣＮＳ抑制剤、又はＣＮＳ刺激剤でありうる。好ましくは、活性剤は、いずれの場合も塩又は遊離塩基のいずれかとして、オピオイド、アンフェタミン、又はメチルフェニデートを含むことが可能である。
本発明の他の目的は、薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む経口医薬製剤の調製プロセスを提供することである。ただし、制御放出性担体系は、高粘度液体担体材料（「ＨＶＬＣＭ」）と、網状構造形成剤と、レオロジー調整剤と、親水性剤と、溶媒と、を含む。製造プロセス又は配合プロセスは、次の工程、すなわち、ＨＶＬＣＭを予備加熱する工程と、溶媒を予備加熱されたＨＶＬＣＭと混合して溶媒中のＨＶＬＣＭの均一溶液を形成する工程と、網状構造形成剤を溶液中に分散して網状構造形成剤を溶液中に溶解する工程と、レオロジー調整剤の５〜３０％を、又は場合により、安定化剤とレオロジー調整剤の５〜３０％との溶液を、配合物と混合する工程と、薬理活性剤を添加混合する工程と、親水性剤を添加混合する工程と、場合により、粘度増強剤を添加混合する工程と、レオロジー調整剤の残りの部分を添加混合（adding and）する工程と、を含む。さらに、プロセスは、プロセスで得られた配合物をカプセルに充填し、かつ場合により、充填されたカプセルを単回用量ブリスター又は多回用量プラスチックボトルにパッケージングする工程を含むことが可能である。本発明の関連目的は、薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む経口医薬製剤の調製プロセスを提供することである。ただし、制御放出性担体系は、ＨＶＬＣＭと、網状構造形成剤と、レオロジー調整剤と、親水性剤と、溶媒と、を含む。製造プロセス又は配合プロセスは、次の工程、すなわち、ＨＶＬＣＭを予備加熱する工程と、溶媒を予備加熱されたＨＶＬＣＭと混合して溶媒中のＨＶＬＣＭの均一溶液を形成する工程と、場合により、安定化剤とレオロジー調整剤の５〜３０％との溶液を前工程で得られた溶液と混合する工程と、レオロジー調整剤を、又は前工程が行われた場合（if step）、レオロジー調整剤の残りの部分を、前の工程で得られた溶液と添加混合する工程と、場合により、粘度増強剤を前工程で得られた配合物と添加混合する工程と、こうして得られた溶液中に網状構造形成剤を添加分散することにより網状構造形成剤を溶液中で溶解する工程と、薬理活性剤を前工程で得られた配合物と添加混合する工程と、親水性剤を添加混合する工程と、を含む。さらに、プロセスは、プロセスで得られた配合物をカプセルに充填し、かつ場合により、充填されたカプセルを単回用量ブリスター又は多回用量プラスチックボトルにパッケージングする工程を含むことが可能である。本発明の関連目的は、以上の製造プロセス又は配合プロセスにより取得可能な経口医薬製剤を提供することである。
本発明の他の目的は、薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む経口医薬製剤の調製プロセスを提供することである。ただし、制御放出性担体系は、ＨＶＬＣＭと、網状構造形成剤と、第１の粘度増強剤と、親水性溶媒と、疎水性溶媒と、を含む。製造プロセス又は配合プロセスは、次の工程、すなわち、ＨＶＬＣＭを予備加熱する工程と、溶媒を予備加熱されたＨＶＬＣＭと混合して溶媒中のＨＶＬＣＭの均一溶液を形成する工程と、網状構造形成剤を溶液中に分散して網状構造形成剤を溶液中に溶解する工程と、レオロジー調整剤の５〜３０％を、又は場合により、安定化剤とレオロジー調整剤の５〜３０％との溶液を、配合物と混合する工程と、薬理活性剤を添加混合する工程と、親水性剤を添加混合する工程と、場合により、粘度増強剤を添加混合する工程と、レオロジー調整剤の残りの部分を添加混合（adding and）する工程と、を含む。さらに、プロセスは、プロセスで得られた配合物をカプセルに充填し、かつ場合により、充填されたカプセルを単回用量ブリスター又は多回用量プラスチックボトルにパッケージングする工程を含むことが可能である。本発明の関連目的は、薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む経口医薬製剤の調製プロセスを提供することである。ただし、制御放出性担体系は、ＨＶＬＣＭと、網状構造形成剤と、第１の粘度増強剤と、親水性溶媒と、疎水性溶媒と、を含む。製造プロセス又は配合プロセスは、次の工程、すなわち、ＨＶＬＣＭを予備加熱する工程と、溶媒を予備加熱されたＨＶＬＣＭと混合して溶媒中のＨＶＬＣＭの均一溶液を形成する工程と、場合により、安定化剤とレオロジー調整剤の５〜３０％との溶液を前工程で得られた溶液と混合する工程と、レオロジー調整剤を、又は前工程が行われた場合、レオロジー調整剤の残りの部分を、前の工程で得られた溶液と添加混合する工程と、場合により、粘度増強剤を前工程で得られた配合物と添加混合する工程と、こうして得られた溶液中に網状構造形成剤を添加分散することにより網状構造形成剤を溶液中で溶解する工程と、薬理活性剤を前工程で得られた配合物と添加混合する工程と、親水性剤を添加混合する工程と、を含む。さらに、プロセスは、プロセスで得られた配合物をカプセルに充填し、かつ場合により、充填されたカプセルを単回用量ブリスター又は多回用量プラスチックボトルにパッケージングする工程を含むことが可能である。本発明の関連目的は、以上の製造プロセス又は配合プロセスにより取得可能な経口医薬製剤を提供することである。
本発明のさらなる目的は、薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む耐乱用性経口医薬製剤を提供することである。制御放出性担体系は、それぞれの投与間隔内定常状態Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動が活性剤の治療指数以下であることを特徴とする作用剤の制御ｉｎ ｖｉｖｏ放出を提供する。発明の目的はまた、薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む耐乱用性経口医薬製剤を提供することである。ただし、製剤は、ＢＩＤ投与レジメンで使用するのに好適である。本発明の関連目的は、ｉｎ ｖｉｖｏ薬理学的性能が、治療上有効用量又はＡＵＣで投与したときに約２〜３以下であるそれぞれの定常状態時Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動を有することにより特徴付けられる、以上に記載の製剤を提供することである。本発明の関連目的はまた、制御放出性担体系がさらに、誤用又は乱用の低減された危険性を提供する、以上に記載の製剤を提供することであり、例えば、そのような誤用又は乱用の低減された危険性は、製剤からの活性剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶媒抽出率が低いこと及び／又は被験者が製剤とアルコールとを同時摂取したときに製剤からの活性剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことにより特徴付けられる。以上に記載の本発明の各関連目的では、制御放出性担体系はさらに、溶媒、担体材料、及び粘度増強剤を含む特有の一群の医薬賦形剤により特徴付けられうる。特定の好ましい実施形態では、活性剤は、乱用、転用、又は他の誤用の可能性が特に高い、オピオイド、ＣＮＳ抑制剤、又はＣＮＳ刺激剤でありうる。好ましくは、活性剤は、いずれの場合も塩又は遊離塩基のいずれかとして、オピオイド、アンフェタミン、又はメチルフェニデートを含むことが可能である。
本発明のさらなる目的は、薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む耐乱用性経口医薬製剤を提供することである。制御放出性担体系は、それぞれの投与間隔内定常状態Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動が活性剤の治療指数以下であること、かつ製剤からの活性剤のｉｎ ｖｉｖｏ吸収が食物と共に製剤を投与したときに増強されるが、処方に従わずに例えば食物をとらずに摂取した場合でさえも製剤が依然として安全であること、を特徴とする作用剤の制御ｉｎ ｖｉｖｏ放出を提供する。本発明の目的はまた、薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む耐乱用性経口医薬製剤を提供することである。ただし、製剤は、ＢＩＤ投与レジメンで使用するのに好適であり、さらに、製剤からの活性剤のｉｎ ｖｉｖｏ吸収は、食物と共に製剤を投与したときに増強される。本発明の関連目的は、ｉｎ ｖｉｖｏ薬理学的性能が、約２〜３以下であるそれぞれの定常状態時Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動を有することにより特徴付けられる、以上に記載の製剤を提供することである。本発明の関連目的はまた、制御放出性担体系がさらに、誤用又は乱用の低減された危険性を提供する、以上に記載の製剤を提供することであり、例えば、そのような誤用又は乱用の低減された危険性は、製剤からの活性剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶媒抽出率が低いこと及び／又は被験者が製剤とアルコールとを同時摂取したときに製剤からの活性剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことにより特徴付けられる。以上に記載の本発明の各関連目的では、制御放出性担体系はさらに、溶媒、担体材料、網状構造形成剤、及び粘度増強剤を含む特有の一群の医薬賦形剤により特徴付けられうる。特定の好ましい実施形態では、活性剤は、乱用、転用、又は他の誤用の可能性が特に高い、オピオイド、ＣＮＳ抑制剤、又はＣＮＳ刺激剤でありうる。好ましくは、活性剤は、いずれの場合も塩又は遊離塩基のいずれかとして、オピオイド、アンフェタミン、又はメチルフェニデートを含むことが可能である。
本発明の他のさらなる目的は、オピオイド鎮痛剤と制御放出性担体系とを含む耐乱用性経口医薬製剤を提供することである。制御放出性担体系は、それぞれの投与間隔内定常状態Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動が活性剤の治療指数以下であること、かつ制御放出性担体系からのオピオイド鎮痛剤の薬動学的ｉｎ ｖｉｖｏ放出性能が被験者による摂取の後少なくとも約４時間のＴｍａｘにより特徴付けられること、を特徴とする作用剤の制御ｉｎ ｖｉｖｏ放出を提供する。本発明の目的はまた、オピオイド鎮痛剤と制御放出性担体系とを含む耐乱用性経口医薬製剤を提供することである。ただし、製剤は、ＢＩＤ投与レジメンで使用するのに好適であり、さらに、制御放出性担体系からのオピオイド鎮痛剤の薬動学的ｉｎ ｖｉｖｏ放出性能は、被験者による摂取の後少なくとも約４時間のＴｍａｘにより特徴付けられる。本発明の関連目的は、製剤からのオピオイド鎮痛剤のｉｎ ｖｉｖｏ吸収が、食物と共に製剤を投与したときに増強されるか、又は反対に、制御放出性担体系からのオピオイド鎮痛剤のｉｎ ｖｉｖｏ放出が、食物効果を実質的に受けない、以上に記載の製剤を提供することである。本発明のさらなる関連目的は、ｉｎ ｖｉｖｏ薬理学的性能が、約２〜３以下であるそれぞれの定常状態時Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動を有することにより特徴付けられる、以上に記載の製剤を提供することである。本発明の関連目的はまた、制御放出性担体系がさらに、誤用又は乱用の低減された危険性を提供する、以上に記載の製剤を提供することであり、例えば、そのような誤用又は乱用の低減された危険性は、製剤からのオピオイド鎮痛剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶媒抽出率が低いこと及び／又は被験者が製剤とアルコールとを同時摂取したときに製剤からのオピオイド鎮痛剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことにより特徴付けられる。以上に記載の本発明の各関連目的では、制御放出性担体系はさらに、溶媒、担体材料、網状構造形成剤、及び粘度増強剤を含む特有の一群の医薬賦形剤により特徴付けられうる。
本発明のその他のさらなる目的は、薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む耐乱用性経口医薬製剤を提供することである。制御放出性担体系は、それぞれの投与間隔内定常状態Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動が、活性剤の治療指数以下であること、かつ担体系が、高粘度液体担体材料（「ＨＶＬＣＭ」）と、網状構造形成剤と、少なくとも１種の粘度増強剤と、を含むこと、を特徴とする作用剤の制御ｉｎ ｖｉｖｏ放出を提供する。本発明の目的はまた、薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む耐乱用性経口医薬製剤を提供することである。ただし、製剤は、ＢＩＤ投与レジメンで使用するのに好適であり、さらに、制御放出性担体系は、高粘度液体担体材料（「ＨＶＬＣＭ」）と、網状構造形成剤と、少なくとも１種の粘度増強剤と、を含む。本発明の関連目的は、製剤からの活性剤のｉｎ ｖｉｖｏ吸収が、食物と共に製剤を投与したときに増強されるか、又は反対に、制御放出性担体系からの活性剤のｉｎ ｖｉｖｏ放出が、食物効果を実質的に受けない、以上に記載の製剤を提供することである。本発明の関連目的は、ｉｎ ｖｉｖｏ薬理学的性能が、約２〜３以下であるそれぞれの定常状態時Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動を有することにより特徴付けられる、以上に記載の製剤を提供することである。本発明の関連目的はまた、制御放出性担体系がさらに、誤用又は乱用の低減された危険性を提供する、以上に記載の製剤を提供することであり、例えば、そのような誤用又は乱用の低減された危険性は、製剤からの活性剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶媒抽出率が低いこと及び／又は被験者が製剤とアルコールとを同時摂取したときに製剤からの活性剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことにより特徴付けられる。以上に記載の本発明の各関連目的では、制御放出性担体系はさらに、溶媒、粘度増強剤等の特定の組合せを含む特有の一群の医薬賦形剤により特徴付けられうる。特定の好ましい実施形態では、活性剤は、乱用、転用、又は他の誤用の可能性が特に高い、オピオイド、ＣＮＳ抑制剤、又はＣＮＳ刺激剤でありうる。好ましくは、活性剤は、いずれの場合も塩又は遊離塩基のいずれかとして、オピオイド、アンフェタミン、又はメチルフェニデートを含むことが可能である。
本発明の目的はまた、薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む耐乱用性経口医薬製剤を提供することである。制御放出性担体系は、それぞれの投与間隔内定常状態Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動が活性剤の治療指数以下であること、より特定的には、それぞれの定常状態時Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動が約２〜３以下であること、を特徴とする作用剤の制御ｉｎ ｖｉｖｏ放出を提供する。本発明の目的はまた、薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む耐乱用性経口医薬製剤を提供することである。ただし、製剤は、ＢＩＤ投与レジメンで使用するのに好適であり、さらに、制御放出性担体系からの活性剤の薬動学的ｉｎ ｖｉｖｏ放出性能は、被験者による摂取の後少なくとも約４時間のＴｍａｘにより特徴付けられる。本発明の関連目的は、製剤からの活性剤のｉｎ ｖｉｖｏ吸収が、食物と共に製剤を投与したときに増強されるか、又は反対に、制御放出性担体系からの活性剤のｉｎ ｖｉｖｏ放出が、食物効果を実質的に受けない、以上に記載の製剤を提供することである。本発明の関連目的は、制御放出性担体系がさらに、誤用又は乱用の低減された危険性を提供する、以上に記載の製剤を提供することであり、例えば、そのような誤用又は乱用の低減された危険性は、製剤からの活性剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶媒抽出率が低いこと及び／又は被験者が製剤とアルコールとを同時摂取したときに製剤からの活性剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことにより特徴付けられる。以上に記載の本発明の各関連目的では、制御放出性担体系はさらに、溶媒、粘度増強剤等の特定の組合せを含む特有の一群の医薬賦形剤により特徴付けられうる。特定の好ましい実施形態では、活性剤は、乱用、転用、又は他の誤用の可能性が特に高い、オピオイド、ＣＮＳ抑制剤、又はＣＮＳ刺激剤でありうる。好ましくは、活性剤は、いずれの場合も塩又は遊離塩基のいずれかとして、オピオイド、アンフェタミン、又はメチルフェニデートを含むことが可能である。
本発明のさらなる目的は、薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む耐乱用性経口医薬製剤を提供することである。制御放出性担体系は、高粘度液体担体材料（「ＨＶＬＣＭ」）と、網状構造形成剤と、少なくとも１種の粘度増強剤と、を含む。本発明の目的はまた、製剤からの活性剤のｉｎ ｖｉｖｏ吸収が、食物と共に製剤を投与したときに増強されるか、又は反対に、制御放出性担体系からの活性剤のｉｎ ｖｉｖｏ放出が、食物効果を実質的に受けない、以上に記載の製剤を提供することである。本発明の関連目的は、制御放出性担体系がさらに、誤用又は乱用の低減された危険性を提供する、以上に記載の製剤を提供することであり、例えば、そのような誤用又は乱用の低減された危険性は、製剤からの活性剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶媒抽出率が低いこと及び／又は被験者が製剤とアルコールとを同時摂取したときに製剤からの活性剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことにより特徴付けられる。以上に記載の本発明の各関連目的では、制御放出性担体系はさらに、溶媒、粘度増強剤等の特定の組合せを含む特有の一群の医薬賦形剤により特徴付けられうる。特定の好ましい実施形態では、活性剤は、乱用、転用、又は他の誤用の可能性が特に高い、オピオイド、ＣＮＳ抑制剤、又はＣＮＳ刺激剤でありうる。好ましくは、活性剤は、いずれの場合も塩又は遊離塩基のいずれかとして、オピオイド、アンフェタミン、又はメチルフェニデートを含むことが可能である。
本発明の他のさらなる目的は、薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む耐乱用性経口医薬製剤を提供することである。ただし、担体系は、１００ｒｐｍのパドル速度と界面活性剤を含有する０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体とを用いて固定バスケットアセンブリーを備えたＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ａｐｐａｒａｔｕｓで試験したときに少なくとも８時間の実質的に一定のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性剤放出を提供し、かつ周囲温度（ＲＴ）で抽出溶媒としてＥｔＯＨ（１００プルーフ）を用いた１時間のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶媒抽出試験で活性剤の２０％以下が製剤から抽出可能である。本発明の関連目的は、薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む耐乱用性経口医薬製剤を提供することである。ただし、担体系は、１００ｒｐｍのパドル速度と界面活性剤を含有する０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体とを用いて固定バスケットアセンブリーを備えたＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ａｐｐａｒａｔｕｓで試験したときに少なくとも８時間の実質的に一定のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性剤放出を提供し、かつ周囲温度（ＲＴ）で一群の抽出溶媒を用いた１時間のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶媒抽出試験で活性剤の３０％以下が該製剤から抽出可能である。
本発明のさらなる目的は、薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む経口医薬製剤を提供することである。ただし、制御放出性担体系は、ＨＶＬＣＭと、網状構造形成剤と、レオロジー調整剤と、親水性剤と、を含み、かつ製剤は耐乱用性である。本発明の関連目的は、制御放出性担体系が、次の追加成分、すなわち、粘度増強剤、溶媒、及び安定化剤のうちの１種以上をも含む、以上に記載の製剤を提供することである。特定の実施形態では、ＨＶＬＣＭは、スクロースアセテートイソブチレート（「ＳＡＩＢ」）を含むことが可能であり、網状構造形成剤は、セルロースアセテートブチレート（「ＣＡＢ」）を含むことが可能であり、レオロジー調整剤は、イソプロピルミリステート（「ＩＰＭ」）を含むことが可能であり、親水性剤は、ヒドロキシエチルセルロース（「ＨＥＣ」）を含むことが可能であり、したがって、粘度増強剤としても機能することが可能であり、粘度増強剤はまた、二酸化ケイ素であることも可能であり、安定化剤は、ブチルヒドロキシルトルエン（「ＢＨＴ」）を含むことが可能であり、かつ活性剤は、塩又は遊離塩基のいずれかとしてオピオイドを含むことが可能である。
本発明の他の目的は、オピオイド活性剤を含む制御放出経口医薬製剤を提供することである。ただし、製剤は、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに被験者に有効な鎮痛を提供し、さらに、製剤は、次の耐乱用性能特性（実施例４の方法を用いて評価可能である）のうちの１つ以上を有する。（ａ）室温で５分間にわたり１００プルーフのエタノール中への抽出に付したときに、製剤は、オピオイドの約５％未満、好ましくはオピオイドの約２％未満を放出する。（ｂ）室温で５分間にわたり酢中への抽出に付したときに、製剤は、オピオイドの約５％未満、好ましくはオピオイドの約２％未満を放出する。（ｃ）室温で５分間にわたり飽和重曹溶液中への抽出に付したときに、製剤は、オピオイドの約５％未満、好ましくはオピオイドの約２％未満を放出する。（ｄ）室温で５分間にわたりコーラソフトドリンク中への抽出に付したときに、製剤は、オピオイドの約１０％未満、好ましくはオピオイドの約５％未満を放出する。（ｅ）室温で６０分間にわたり１００プルーフのエタノール中への抽出に付したときに、製剤は、オピオイドの約２０％未満、好ましくはオピオイドの約１１％未満を放出する。（ｆ）室温で６０分間にわたり酢中への抽出に付したときに、製剤は、オピオイドの約２０％未満、好ましくはオピオイドの約１２％未満を放出する。（ｇ）室温で６０分間にわたり飽和重曹溶液中への抽出に付したときに、製剤は、オピオイドの約２０％未満、好ましくはオピオイドの約１２％未満を放出する。（ｈ）室温で６０分間にわたりコーラソフトドリンク中への抽出に付したときに、製剤は、オピオイドの約３０％未満、好ましくはオピオイドの約２２％未満を放出する。（ｉ）６０℃で５分間にわたり１００プルーフのエタノール中への抽出に付したときに、製剤は、オピオイドの約１５％未満、好ましくはオピオイドの約１１％未満を放出する。（ｊ）６０℃で５分間にわたり酢中への抽出に付したときに、製剤は、オピオイドの約１５％未満、好ましくはオピオイドの約１１％未満を放出する。（ｋ）６０℃で５分間にわたり飽和重曹溶液中への抽出に付したときに、製剤は、オピオイドの約１５％未満、好ましくはオピオイドの約１１％未満を放出する。（ｌ）６０℃で５分間にわたりコーラソフトドリンク中への抽出に付したときに、製剤は、オピオイドの約４５％未満、好ましくはオピオイドの約３０％未満を放出する。（ｍ）６０℃で６０分間にわたり１００プルーフのエタノール中への抽出に付したときに、製剤は、オピオイドの約３３％未満、好ましくはオピオイドの約２６％未満を放出する。（ｎ）６０℃で６０分間にわたり酢中への抽出に付したときに、製剤は、オピオイドの約３３％未満、好ましくはオピオイドの約２０％未満を放出する。（ｏ）６０℃で６０分間にわたり飽和重曹溶液中への抽出に付したときに、製剤は、オピオイドの約３３％未満、好ましくはオピオイドの約２３％未満を放出する。（ｐ）６０℃で６０分間にわたりコーラソフトドリンク中への抽出に付したときに、製剤は、オピオイドの約６０％未満、好ましくはオピオイドの約４５％未満を放出する。（ｑ）それぞれ２５℃で６０分間にわたり、酢、ホットティー、飽和重曹、及びコーラソフトドリンクを含む一群の抽出溶媒中への抽出に付したときに、オピオイドの約２０％未満、好ましくはオピオイドの約１５％未満を放出する。（ｒ）それぞれ２５℃で６０分間にわたりｐＨ１〜ｐＨ１２の範囲内の一群の水性緩衝抽出溶液中への抽出に付したときに、オピオイドの約１５％未満、好ましくはオピオイドの約１２％未満を放出する。（ｓ）破砕により製剤を物理的に破壊して、それぞれ６０分間にわたり、２５℃の水、６０〜７０℃の水、２５℃の０．１Ｎ ＨＣＬ、及び２５℃の１００プルーフのエタノールを含む一群の水性抽出溶液中への抽出に付したときに、オピオイドの約４０％未満、好ましくはオピオイドの約３５％未満を放出する。かつ／又は（ｔ）マイクロ波処理により製剤を物理的に破壊してから、それぞれ２５℃で６０分間にわたり、水、０．１Ｎ ＨＣＬ、及び１００プルーフのエタノールを含む一群の水性抽出溶液中への抽出に付したときに、該オピオイドの約２５％未満、好ましくはオピオイドの約２０％未満を放出する。特定の実施形態では、オピオイドは、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、又はヒドロモルフォンであり、かつ塩形又は遊離塩基形のいずれかで存在可能である。好ましい一実施形態では、オピオイドはオキシコドンである。
本発明の他のさらなる目的は、より安全な治療方法（緩和ケアを含む）を、そのような治療を必要とする患者に提供することである。本方法は、本発明に係る耐乱用性経口医薬製剤の投与を必要とする。より特定的には、本発明の目的は、経口鎮痛製剤の反復投与により被験者において鎮痛を確保維持する方法を提供することである。ただし、製剤は、耐乱用性であり、したがって、より安全な治療方法を提供する。本方法で使用される製剤は、制御放出性担体系と鎮痛剤とを含み、かつ制御放出性担体系は、それぞれの投与間隔内定常状態Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動が鎮痛剤の治療指数以下であることを特徴とする鎮痛剤の制御ｉｎ ｖｉｖｏ放出を提供する。本発明の目的はまた、経口鎮痛製剤の反復投与により被験者において鎮痛を確保維持する方法を提供することである。ただし、製剤は、耐乱用性であり、かつＢＩＤ投与レジメンで使用するのに好適である。本発明の関連目的は、製剤のｉｎ ｖｉｖｏ薬理学的性能が、約２〜３以下であるそれぞれの定常状態時Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動を有することにより特徴付けられる、方法を提供することである。本発明の関連目的はまた、制御放出性担体系がさらに、誤用又は乱用の低減された危険性を提供する、以上の製剤を提供することであり、例えば、そのような誤用又は乱用の低減された危険性は、製剤からの鎮痛剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶媒抽出率が低いこと及び／又は被験者が製剤とアルコールとを同時摂取したときに製剤からの鎮痛剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことにより特徴付けられる。本発明の他のさらなる関連目的は、耐乱用性経口鎮痛製剤の反復投与により被験者において鎮痛を確保維持する方法を提供することである。ただし、鎮痛剤の生物学的利用能は、食物と共に製剤を同時投与したときに増強される（例えば、製剤からの作用剤のｉｎ ｖｉｖｏ吸収が増大される）。特定の実施形態では、本方法は、鎮痛剤がオピオイドである、以上の製剤の反復投与を必要とし、好ましい実施形態では、オピオイドは、その遊離塩基形で製剤中に存在する。
本発明の他の目的は、経口鎮痛製剤の反復投与により被験者において鎮痛を確保維持する方法を提供することである。ただし、製剤は、制御放出性担体系と鎮痛剤とを含み、かつ制御放出性担体系は、ＨＶＬＣＭと、網状構造形成剤と、少なくとも１種の粘度増強剤と、を含む。本発明の関連目的では、製剤は、より安全な治療方法を提供し、したがって、耐乱用性である。他の関連目的は、経口鎮痛製剤の反復投与により被験者において鎮痛を確保維持する方法を提供することである。ただし、製剤は、それぞれの投与間隔内定常状態Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動が鎮痛剤の治療指数以下であることを特徴とする鎮痛剤の制御ｉｎ ｖｉｖｏ放出をさらに提供する、以上に記載の制御放出性担体系を含む。本発明の目的はまた、経口鎮痛製剤の反復投与により被験者において鎮痛を確保維持する方法を提供することである。ただし、製剤は、ＢＩＤ投与レジメンで使用するのに好適である。本発明の関連目的は、製剤のｉｎ ｖｉｖｏ薬理学的性能が、約２〜３以下であるそれぞれの定常状態時Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動を有することにより特徴付けられる、方法を提供することである。本発明の関連目的はまた、制御放出性担体系がさらに、誤用又は乱用の低減された危険性を提供する、以上の製剤を提供することであり、例えば、そのような誤用又は乱用の低減された危険性は、製剤からの鎮痛剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶媒抽出率が低いこと及び／又は被験者が製剤とアルコールとを同時摂取したときに製剤からの鎮痛剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことにより特徴付けられる。本発明の他のさらなる関連目的は、耐乱用性経口鎮痛製剤の反復投与により被験者において鎮痛を確保維持する方法を提供することである。ただし、鎮痛剤の生物学的利用能は、食物と共に製剤を同時投与したときに増強される（例えば、製剤からの作用剤のｉｎ ｖｉｖｏ吸収が増大される）。特定の実施形態では、本方法は、鎮痛剤がオピオイドである、以上の製剤の反復投与を必要とし、好ましい実施形態では、オピオイドは、その遊離塩基形で製剤中に存在する。
耐乱用性経口製剤が、従来の製剤と比較して増強されたｉｎ ｖｉｖｏ薬理学的性能に加えて増強された安全特性及び／又は耐乱用性を提供しうることは、本発明の利点である。広範にわたりより安全でありかつより効力がある薬理学的溶液を医療分野に提供すべく本発明に係る投与製剤を容易に構築かつ使用しうることは、本発明のさらなる利点である。本発明のこれらの及び他の目的、態様、及び利点は、本開示及び本明細書を読めば当業者には自明であろう。
本発明の項目
１．薬理活性剤と、
・高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、
・網状構造形成剤、
・レオロジー調整剤、
・親水性剤、及び
・溶媒、
を含む制御放出性担体系と、を含む経口医薬製剤。
２．薬理活性剤が、オピオイド、中枢神経系（ＣＮＳ）抑制剤、又はＣＮＳ刺激剤である、項目１に記載の製剤。
３．薬理活性剤が、遊離塩基形又はその製薬上許容される塩形のいずれかの、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォンから選択される、項目２に記載の製剤。
４．薬理活性剤が、アンフェタミン、メチルフェニデート、及びそれらの製薬上許容される塩から選択される、項目２に記載の製剤。
５．ＨＶＬＣＭが、スクロースアセテートイソブチレート（ＳＡＩＢ）であり、
網状構造形成剤が、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートフタレート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びセルローストリアセテートから選択され、
レオロジー調整剤が、イソプロピルミリステート（ＩＰＭ）、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、エチルオレエート、トリエチルシトレート、ジメチルフタレート、及びベンジルベンゾエートから選択され、
親水性剤が、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、及びポリビニルピロリドンから選択され、かつ
溶媒が、トリアセチン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、エチルラクテート、プロピレンカーボネート、及びグリコフロールから選択される、
先行項目のいずれか１つに記載の製剤。
６．（ａ）ＨＶＬＣＭがＳＡＩＢであり、（ｂ）網状構造形成剤がＣＡＢであり、（ｃ）レオロジー調整剤がＩＰＭであり、（ｄ）親水性剤がＨＥＣであり、かつ（ｅ）溶媒がトリアセチンである、項目５に記載の製剤。
７．（ａ）１．３〜３５ｗｔ％の薬理活性剤と、（ｂ）２〜１０ｗｔ％の網状構造形成剤と、（ｃ）０．１〜２０ｗｔ％のレオロジー調整剤と、（ｄ）１〜８ｗｔ％の親水性剤と、（ｅ）１０〜４０ｗｔ％の溶媒と、（ｆ）３０〜６０ｗｔ％のＨＶＬＣＭと、を含む、先行項目のいずれか１つに記載の製剤。
８．制御放出性担体系が粘度増強剤をさらに含む、先行項目のいずれか１つに記載の製剤。
９．粘度増強剤が二酸化ケイ素である、項目８に記載の製剤。
１０．薬理活性剤と、
・ＨＶＬＣＭ、
・網状構造形成剤、
・第１の粘度増強剤、
・親水性溶媒、及び
・疎水性溶媒、
を含む制御放出性担体系と、を含む経口医薬製剤。
１１．薬理活性剤が、オピオイド、中枢神経系（ＣＮＳ）抑制剤、又はＣＮＳ刺激剤である、項目１０に記載の製剤。
１２．薬理活性剤が、遊離塩基形又はその製薬上許容される塩形のいずれかの、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォンから選択される、項目１１に記載の製剤。
１３．薬理活性剤が、アンフェタミン、メチルフェニデート、及びそれらの製薬上許容される塩から選択される、項目１１に記載の製剤。
１４．ＨＶＬＣＭがＳＡＩＢであり、
網状構造形成剤が、ＣＡＢ、セルロースアセテートフタレート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びセルローストリアセテートから選択され、
第１の粘度増強剤が、ＨＥＣ、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、及びポリビニルピロリドンであり、
親水性溶媒が、トリアセチン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、エチルラクテート、プロピレンカーボネート、及びグリコフロールから選択され、かつ
疎水性溶媒がＩＰＭである、
項目１０〜１３のいずれか１つに記載の製剤。
１５．（ａ）ＨＶＬＣＭがＳＡＩＢであり、（ｂ）網状構造形成剤がＣＡＢであり、（ｃ）第１の粘度増強剤がＨＥＣであり、（ｄ）親水性溶媒がトリアセチンであり、かつ（ｅ）疎水性溶媒がＩＰＭである、項目１４に記載の製剤。
１６．（ａ）１．３〜３５ｗｔ％の薬理活性剤と、（ｂ）２〜１０ｗｔ％の網状構造形成剤と、（ｃ）１〜８ｗｔ％の第１の粘度増強剤と、（ｄ）１０〜４０ｗｔ％の親水性溶媒と、（ｅ）０．１〜２０ｗｔ％の疎水性溶媒と、（ｆ）３０〜６０ｗｔ％のＨＶＬＣＭと、を含む、項目１０〜１５のいずれか１つに記載の製剤。
１７．第２の粘度増強剤をさらに含む、項目１０〜１６のいずれか１つに記載の製剤。
１８．第２の粘度増強剤がシリコーンジオキシドである、項目１７に記載の製剤。
１９．安定化剤をさらに含む、先行項目のいずれか１つに記載の製剤。
２０．安定化剤がブチルヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）である、項目１９に記載の製剤。
２１．１００ｒｐｍのパドル速度と０．５％ナトリウムラウリルスルフェートを含有する０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体とを用いてステンレス鋼製固定バスケットアセンブリーを備えたＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ａｐｐａｒａｔｕｓで試験したときに少なくとも８時間の実質的に一定のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性剤放出を提供し、かつ周囲温度で１００プルーフのエタノール（ＥｔＯＨ）中に１時間抽出した後では前記活性薬剤の２０％以下が前記製剤から抽出される、先行項目のいずれか１つに記載の製剤。
２２．周囲温度で１００プルーフのＥｔＯＨ中に６０分間抽出した後では活性剤の２０％未満が抽出され、かつ６０℃で１００プルーフのＥｔＯＨ中に６０分間抽出した後では３０％未満が抽出される、先行項目のいずれか１つに記載の製剤。
２３．活性剤と担体系との配合物がカプセル内に封入される、先行項目のいずれか１つに記載の製剤。
２４．カプセルが、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、項目２３に記載の製剤。
２５．カプセルが単回用量ブリスター又は多回用量プラスチックボトルにパッケージングされる、項目２３又は２４に記載の製剤。
２６．項目１に規定される経口医薬製剤の調製プロセスであって、
（ｉ）ＨＶＬＣＭを予備加熱することと、
（ｉｉ）溶媒を予備加熱されたＨＶＬＣＭと混合することにより溶媒中のＨＶＬＣＭの均一溶液を形成することと、
（ｉｉｉ）網状構造形成剤を溶液中に分散することにより網状構造形成剤を溶液中に溶解することと、
（ｉｖ）レオロジー調整剤の５〜３０％を、又は場合により、安定化剤とレオロジー調整剤の５〜３０％との溶液を、工程（ｉｉｉ）で得られた配合物と混合することと、
（ｖ）薬理活性剤を工程（ｉｖ）で得られた配合物と混合することと、
（ｖｉ）親水性剤を工程（ｖ）で得られた配合物と混合することと、
（ｖｉｉ）場合により、粘度増強剤を工程（ｖｉ）で得られた配合物と混合することと、
（ｖｉｉｉ）レオロジー調整剤の残りの部分を、工程（ｖｉ）で得られた配合物と、又は工程（ｖｉｉ）が行われた場合、工程（ｖｉｉ）で得られた配合物と、混合することと、
（ｉｘ）場合により、工程（ｖｉｉｉ）で得られた配合物をカプセルに充填することと、
（ｘ）場合により、充填されたカプセルを単回用量ブリスター又は多回用量プラスチックボトルにパッケージングすることと、
を含む、上記プロセス。
２７．項目１に規定される経口医薬製剤の調製プロセスであって、
（ｉ）ＨＶＬＣＭを予備加熱することと、
（ｉｉ）溶媒を予備加熱されたＨＶＬＣＭと混合することにより溶媒中のＨＶＬＣＭの均一溶液を形成することと、
（ｉｉｉ）場合により、安定化剤とレオロジー調整剤の５〜３０％との溶液を工程（ｉｉ）で得られた溶液と混合することと、
（ｉｖ）レオロジー調整剤を、又は工程（ｉｉｉ）が行われた場合、レオロジー調整剤の残りの部分を、工程（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）で得られた溶液と混合することと、
（ｖ）場合により、粘度増強剤を工程（ｉｖ）で得られた配合物と混合することと、
（ｖｉ）工程（ｉｖ）で得られた溶液中に、又は工程（ｖ）が行われた場合、工程（ｖ）で得られた溶液中に、網状構造形成剤を分散することにより、溶液中に網状構造形成剤を溶解することと、
（ｖｉｉ）薬理活性剤を工程（ｖｉ）で得られた配合物と混合することと、
（ｖｉｉｉ）親水性剤を工程（ｖｉｉ）で得られた配合物と混合することと、
（ｉｘ）場合により、工程（ｖｉｉｉ）で得られた配合物をカプセルに充填することと、
（ｘ）場合により、充填されたカプセルを単回用量ブリスター又は多回用量プラスチックボトルにパッケージングすることと、
を含む、上記プロセス。
２８．項目１０に規定される経口医薬製剤の調製プロセスであって、
（ｉ）ＨＶＬＣＭを予備加熱することと、
（ｉｉ）親水性溶媒を予備加熱されたＨＶＬＣＭと混合することにより溶媒中のＨＶＬＣＭの均一溶液を形成することと、
（ｉｉｉ）網状構造形成剤を溶液中に分散することにより網状構造形成剤を溶液中に溶解することと、
（ｉｖ）疎水性溶媒の５〜３０％を、又は場合により、安定化剤と疎水性溶媒の５〜３０％との溶液を、工程（ｉｉｉ）で得られた配合物と混合することと、
（ｖ）薬理活性剤を工程（ｉｖ）で得られた配合物と混合することと、
（ｖｉ）第１の粘度増強剤を工程（ｖ）で得られた配合物と混合することと、
（ｖｉｉ）場合により、第２の粘度増強剤を工程（ｖｉ）で得られた配合物と混合することと、
（ｖｉｉｉ）疎水性溶媒の残りの部分を、工程（ｖｉ）で得られた配合物と、又は工程（ｖｉｉ）が行われた場合、工程（ｖｉｉ）で得られた配合物と、混合することと、
（ｉｘ）場合により、工程（ｖｉｉｉ）で得られた配合物をカプセルに充填することと、
（ｘ）場合により、充填されたカプセルを単回用量ブリスター又は多回用量プラスチックボトルにパッケージングすることと、
を含む、上記プロセス。
２９．項目１０に規定される経口医薬製剤の調製プロセスであって、
（ｉ）ＨＶＬＣＭを予備加熱することと、
（ｉｉ）親水性溶媒を予備加熱されたＨＶＬＣＭと混合することにより溶媒中のＨＶＬＣＭの均一溶液を形成することと、
（ｉｉｉ）場合により、安定化剤と疎水性溶媒の５〜３０％との溶液を工程（ｉｉ）で得られた溶液と混合することと、
（ｉｖ）疎水性溶媒を、又は工程（ｉｉｉ）が行われた場合、疎水性溶媒の残りの部分を、工程（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）で得られた溶液と混合することと、
（ｖ）場合により、第２の粘度増強剤を工程（ｉｖ）で得られた配合物と混合することと、
（ｖｉ）工程（ｉｖ）で得られた溶液中に、又は工程（ｖ）が行われた場合、工程（ｖ）で得られた溶液中に、網状構造形成剤を分散することにより、溶液中に網状構造形成剤を溶解することと、
（ｖｉｉ）薬理活性剤を工程（ｖｉ）で得られた配合物と混合することと、
（ｖｉｉｉ）第１の粘度増強剤を工程（ｖｉｉ）で得られた配合物と混合することと、
（ｉｘ）場合により、工程（ｖｉｉｉ）で得られた配合物をカプセルに充填することと、
（ｘ）場合により、充填されたカプセルを単回用量ブリスター又は多回用量プラスチックボトルにパッケージングすることと、
を含む、上記プロセス。
３０．項目２６〜２９のいずれか１つに規定されるプロセスにより取得可能な経口医薬製剤。
３１．薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む経口医薬製剤であって、
・該医薬製剤が耐乱用性であり、かつ
・該制御放出性担体系が、それぞれの投与間隔内定常状態Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動が該活性剤の治療指数以下であることを特徴とする作用剤の制御ｉｎ ｖｉｖｏ放出を提供する、
上記製剤。
３２．活性剤が制御放出性担体系内に懸濁される、項目３１に記載の製剤。
３３．それぞれの定常状態時Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動が約２〜３以下である、項目３１に記載の製剤。
３４．ＢＩＤ投与レジメンで使用するのに好適である、項目３１に記載の製剤。
３５．活性剤がオピオイドである、項目３１に記載の製剤。
３６．活性剤が塩形である、項目３１に記載の製剤。
３７．制御放出性担体系がＨＶＬＣＭと網状構造形成剤とを含む、項目３１に記載の製剤。
３８．制御放出性担体系が複数の親水性賦形剤をさらに含む、項目３７に記載の製剤。
３９．制御放出性担体系が複数の粘度増強剤をさらに含む、項目３７に記載の製剤。
４０．制御放出性担体系が複数の溶媒をさらに含む、項目３７に記載の製剤。
４１．溶媒が疎水性溶媒と親水性溶媒とを含む、項目４０に記載の製剤。
４２．制御放出性担体系が誤用又は乱用の低減された危険性をさらに提供する、項目３１に記載の製剤。
４３．前記誤用又は乱用の低減された危険性が、製剤からの活性剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶媒抽出率が低いことにより特徴付けられる、項目４２に記載の製剤。
４４．前記誤用又は乱用の低減された危険性が、被験者が製剤とアルコールとを同時摂取したときに製剤からの活性剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことにより特徴付けられる、項目４２に記載の製剤。
４５．前記誤用又は乱用の低減された危険性が、被験者が製剤とアルコールとを同時摂取したときに製剤からの活性剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことによりさらに特徴付けられる、項目４３に記載の製剤。
４６．薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む経口医薬製剤であって、
・該医薬製剤が耐乱用性であり、
・該制御放出性担体系が、それぞれの投与間隔内定常状態Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動が該活性剤の治療指数以下であることを特徴とする作用剤の制御ｉｎ ｖｉｖｏ放出を提供し、かつ
・製剤からの該活性剤のｉｎ ｖｉｖｏ吸収が、食物と共に製剤を投与したときに増強される、
上記製剤。
４７．活性剤が制御放出性担体系内に懸濁される、項目４６に記載の製剤。
４８．それぞれの定常状態時Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動が約２〜３以下である、項目４６に記載の製剤。
４９．ＢＩＤ投与レジメンで使用するのに好適である、項目４６に記載の製剤。
５０．活性剤がオピオイドである、項目４６に記載の製剤。
５１．活性剤が遊離塩基形である、項目４６に記載の製剤。
５２．制御放出性担体系がＨＶＬＣＭと網状構造形成剤とを含む、項目４６に記載の製剤。
５３．制御放出性担体系が複数の親水性賦形剤をさらに含む、項目５２に記載の製剤。
５４．制御放出性担体系が複数の粘度増強剤をさらに含む、項目５２に記載の製剤。
５５．制御放出性担体系が複数の溶媒をさらに含む、項目５２に記載の製剤。
５６．溶媒が疎水性溶媒と親水性溶媒とを含む、項目５５に記載の製剤。
５７．制御放出性担体系が誤用又は乱用の低減された危険性をさらに提供する、項目４６に記載の製剤。
５８．前記誤用又は乱用の低減された危険性が、製剤からの活性剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶媒抽出率が低いことにより特徴付けられる、項目５７に記載の製剤。
５９．前記誤用又は乱用の低減された危険性が、被験者が製剤とアルコールとを同時摂取したときに製剤からの活性剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことにより特徴付けられる、項目５７に記載の製剤。
６０．前記誤用又は乱用の低減された危険性が、被験者が製剤とアルコールとを同時摂取したときに製剤からの活性剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことによりさらに特徴付けられる、項目５９に記載の製剤。
６１．活性剤による治療を受けている被験者に対して活性剤の経口生物学的利用能を増大させる方法であって、食物と共に項目４６に記載の製剤を被験者に経口投与することを含む、上記方法。
６２．経口製剤からの活性剤の吸収の程度を増大させる方法であって、食物と共に項目４６に記載の製剤を被験者に経口投与することを含む、上記方法。
６３．オピオイド鎮痛剤と制御放出性担体系とを含む経口医薬製剤であって、
・該医薬製剤が耐乱用性であり、
・該制御放出性担体系が、それぞれの投与間隔内定常状態Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動が該活性剤の治療指数以下であることを特徴とする作用剤の制御ｉｎ ｖｉｖｏ放出を提供し、かつ
・制御放出性担体系からの該オピオイド鎮痛剤の薬動学的ｉｎ ｖｉｖｏ放出性能が、被験者による摂取の後少なくとも約４時間のＴｍａｘにより特徴付けられる、
上記製剤。
６４．オピオイド鎮痛剤が担体系内に懸濁される、項目６３に記載の製剤。
６５．それぞれの定常状態時Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動が約２〜３以下である、項目６３に記載の製剤。
６６．ＢＩＤ投与レジメンで使用するのに好適である、項目６３に記載の製剤。
６７．オピオイド鎮痛剤が塩形にある、項目６３に記載の製剤。
６８．オピオイド鎮痛剤が遊離塩基形である、項目６３に記載の製剤。
６９．制御放出性担体系がＨＶＬＣＭと網状構造形成剤とを含む、項目６３に記載の製剤。
７０．制御放出性担体系が複数の親水性賦形剤をさらに含む、項目６９に記載の製剤。
７１．制御放出性担体系が複数の粘度増強剤をさらに含む、項目６９に記載の製剤。
７２．制御放出性担体系が複数の溶媒をさらに含む、項目６９に記載の製剤。
７３．溶媒が疎水性溶媒と親水性溶媒とを含む、項目７２に記載の製剤。
７４．制御放出性担体系からの該オピオイド鎮痛剤のｉｎ ｖｉｖｏ放出が、食物効果を実質的に受けない、項目６３に記載の製剤。
７５．制御放出性担体系が、食物と共に製剤を投与したときに製剤からの前記オピオイド鎮痛剤の増強されたｉｎ ｖｉｖｏ吸収を提供する、項目６３に記載の製剤。
７６．制御放出性担体系が誤用又は乱用の低減された危険性をさらに提供する、項目６３に記載の製剤。
７７．前記誤用又は乱用の低減された危険性が、製剤からのオピオイド鎮痛剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶媒抽出率が低いことにより特徴付けられる、項目７６に記載の製剤。
７８．前記誤用又は乱用の低減された危険性が、被験者が製剤とアルコールとを同時摂取したときに製剤からのオピオイド鎮痛剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことにより特徴付けられる、項目７６に記載の製剤。
７９．前記誤用又は乱用の低減された危険性が、被験者が製剤とアルコールとを同時摂取したときに製剤からのオピオイド鎮痛剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことによりさらに特徴付けられる、項目７８に記載の製剤。
８０．薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む経口医薬製剤であって、
・該経口医薬製剤が耐乱用性であり、
・該制御放出性担体系が、それぞれの投与間隔内定常状態Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動が該活性剤の治療指数以下であることを特徴とする作用剤の制御ｉｎ ｖｉｖｏ放出を提供し、かつ
・該制御放出性担体系が、ＨＶＬＣＭと、網状構造形成剤と、少なくとも１種の粘度増強剤と、を含む、
上記製剤。
８１．活性剤が制御放出性担体系内に懸濁される、項目８０に記載の製剤。
８２．それぞれの定常状態時Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動が約２〜３以下である、項目８０に記載の製剤。
８３．ＢＩＤ投与レジメンで使用するのに好適である、項目８０に記載の製剤。
８４．活性剤がオピオイドである、項目８０に記載の製剤。
８５．活性剤が塩形である、項目８０に記載の製剤。
８６．活性剤が遊離塩基形である、項目８０に記載の製剤。
８７．制御放出性担体系が界面活性剤をさらに含む、項目８０に記載の製剤。
８８．制御放出性担体系が複数の親水性賦形剤を含む、項目８０に記載の製剤。
８９．制御放出性担体系が第２の粘度増強剤をさらに含む、項目８０に記載の製剤。
９０．制御放出性担体系が複数の溶媒を含む、項目８０に記載の製剤。
９１．溶媒が疎水性溶媒と親水性溶媒とを含む、項目９０に記載の製剤。
９２．制御放出性担体系からの前記活性剤のｉｎ ｖｉｖｏ放出が、食物効果を実質的に受けない、項目８０に記載の製剤。
９３．制御放出性担体系が、食物と共に製剤を投与したときに製剤からの前記活性剤の増強されたｉｎ ｖｉｖｏ吸収を提供する、項目８０に記載の製剤。
９４．制御放出性担体系が誤用又は乱用の低減された危険性をさらに提供する、項目８０に記載の製剤。
９５．前記誤用又は乱用の低減された危険性が、製剤からの活性剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶媒抽出率が低いことにより特徴付けられる、項目９４に記載の製剤。
９６．前記誤用又は乱用の低減された危険性が、被験者が製剤とアルコールとを同時摂取したときに製剤からの活性剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことにより特徴付けられる、項目９４に記載の製剤。
９７．前記誤用又は乱用の低減された危険性が、被験者が製剤とアルコールとを同時摂取したときに製剤からの活性剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことによりさらに特徴付けられる、項目９６に記載の製剤。
９８．薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む経口医薬製剤であって、
・該経口医薬製剤が耐乱用性であり、
・該制御放出性担体系が、それぞれの投与間隔内定常状態Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動が該活性剤の治療指数以下であることを特徴とする作用剤の制御ｉｎ ｖｉｖｏ放出を提供し、かつ
・該それぞれの定常状態時Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動が約２〜３以下である、
上記製剤。
９９．ＢＩＤ投与レジメンで使用するのに好適である、項目９８に記載の製剤。
１００．制御放出性担体系からの前記活性剤の薬動学的ｉｎ ｖｉｖｏ放出性能が、被験者による摂取の後少なくとも約４時間のＴｍａｘにより特徴付けられる、項目９８に記載の製剤。
１０１．前記制御放出性担体系が、ＨＶＬＣＭと、網状構造形成剤と、少なくとも１種の粘度増強剤と、を含む、項目９８に記載の製剤。
１０２．活性剤がオピオイドである、項目９８に記載の製剤。
１０３．活性剤が塩形である、項目９８に記載の製剤。
１０４．活性剤が遊離塩基形である、項目９８に記載の製剤。
１０５．制御放出性担体系が界面活性剤をさらに含む、項目１０１に記載の製剤。
１０６．制御放出性担体系が複数の親水性賦形剤をさらに含む、項目１０１に記載の製剤。
１０７．制御放出性担体系が第２の粘度増強剤をさらに含む、項目１０１に記載の製剤。
１０８．制御放出性担体系が複数の溶媒をさらに含む、項目１０１に記載の製剤。
１０９．溶媒が疎水性溶媒と親水性溶媒とを含む、項目１０８に記載の製剤。
１１０．制御放出性担体系からの前記活性剤のｉｎ ｖｉｖｏ放出が、食物効果を実質的に受けない、項目９８に記載の製剤。
１１１．制御放出性担体系が、食物と共に製剤を投与したときに製剤からの前記活性剤の増強されたｉｎ ｖｉｖｏ吸収を提供する、項目９８に記載の製剤。
１１２．制御放出性担体系が誤用又は乱用の低減された危険性をさらに提供する、項目９８に記載の製剤。
１１３．前記誤用又は乱用の低減された危険性が、製剤からの活性剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶媒抽出率が低いことにより特徴付けられる、項目１１２に記載の製剤。
１１４．前記誤用又は乱用の低減された危険性が、被験者が製剤とアルコールとを同時摂取したときに製剤からの活性剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことにより特徴付けられる、項目１１２に記載の製剤。
１１５．前記誤用又は乱用の低減された危険性が、被験者が製剤とアルコールとを同時摂取したときに製剤からの活性剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことによりさらに特徴付けられる、項目１１４に記載の製剤。
１１６．薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む耐乱用性経口医薬製剤であって、
・該制御放出性担体系が、ＨＶＬＣＭと、網状構造形成剤と、少なくとも１種の粘度増強剤と、を含む、
上記製剤。
１１７．粘度増強剤が合成ポリマーである、項目１１６に記載の製剤。
１１８．合成ポリマーがセルロース誘導体である、項目１１７に記載の製剤。
１１９．活性剤がオピオイドである、項目１１６に記載の製剤。
１２０．活性剤が塩形である、項目１１６に記載の製剤。
１２１．活性剤が遊離塩基形である、項目１１６に記載の製剤。
１２２．制御放出性担体系が界面活性剤をさらに含む、項目１１６に記載の製剤。
１２３．制御放出性担体系が複数の親水性賦形剤をさらに含む、項目１１６に記載の製剤。
１２４．制御放出性担体系が第２の粘度増強剤をさらに含む、項目１１６に記載の製剤。
１２５．第２の粘度増強剤が剛化剤を含む、項目１２４に記載の製剤。
１２６．第２の粘度増強剤がＳｉＯ２を含む、項目１２５に記載の製剤。
１２７．制御放出性担体系が複数の溶媒をさらに含む、項目１１６に記載の製剤。
１２８．溶媒が疎水性溶媒と親水性溶媒とを含む、項目１２７に記載の製剤。
１２９．制御放出性担体系からの前記活性剤のｉｎ ｖｉｖｏ放出が、食物効果を実質的に受けない、項目１１６に記載の製剤。
１３０．制御放出性担体系が、食物と共に製剤を投与したときに製剤からの前記活性剤の増強されたｉｎ ｖｉｖｏ吸収を提供する、項目１１６に記載の製剤。
１３１．制御放出性担体系が誤用又は乱用の低減された危険性をさらに提供する、項目１１６に記載の製剤。
１３２．前記誤用又は乱用の低減された危険性が、製剤からの活性剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶媒抽出率が低いことにより特徴付けられる、項目１３１に記載の製剤。
１３３．前記誤用又は乱用の低減された危険性が、被験者が製剤とアルコールとを同時摂取したときに製剤からの活性剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことにより特徴付けられる、項目１３１に記載の製剤。
１３４．前記誤用又は乱用の低減された危険性が、被験者が製剤とアルコールとを同時摂取したときに製剤からの活性剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことによりさらに特徴付けられる、項目１３３に記載の製剤。
１３５．薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む耐乱用性経口医薬製剤であって、
・該制御放出性担体系が、１００ｒｐｍのパドル速度と界面活性剤を含有する０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体とを用いて固定バスケットアセンブリーを備えたＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ａｐｐａｒａｔｕｓで試験したときに少なくとも８時間の実質的に一定のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性剤放出を提供し、かつ
・ＲＴで抽出溶媒としてＥｔＯＨ（１００プルーフ）を用いた１時間のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶媒抽出試験で該活性剤の２０％以下が該製剤から抽出可能である、
上記製剤。
１３６．薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む耐乱用性経口医薬製剤であって、
・該制御放出性担体系が、１００ｒｐｍのパドル速度と界面活性剤を含有する０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体とを用いて固定バスケットアセンブリーを備えたＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ａｐｐａｒａｔｕｓで試験したときに少なくとも８時間の実質的に一定のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性剤放出を提供し、かつ
・ＲＴで一群の抽出溶媒を用いた１時間のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶媒抽出試験で該活性剤の３０％以下が該製剤から抽出可能である、
上記製剤。
１３７．薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む経口医薬製剤であって、
・該制御放出性担体系が、ＨＶＬＣＭと、網状構造形成剤と、レオロジー調整剤と、親水性剤と、を含み、かつ
・該製剤が耐乱用性である、
上記製剤。
１３８．制御放出性担体系が粘度増強剤をさらに含む、項目１３７に記載の製剤。
１３９．親水性剤が第２の粘度増強剤としても機能する、項目１３８に記載の製剤。
１４０．親水性剤がヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）である、項目１３７〜１３９のいずれか１つに記載の製剤。
１４１．ＨＶＬＣＭがスクロースアセテートイソブチレート（ＳＡＩＢ）である、項目１３７〜１４０のいずれか１つに記載の製剤。
１４２．溶媒をさらに含む、項目１３７〜１４１のいずれか１つに記載の製剤。
１４３．溶媒がトリアセチンである、項目１４２に記載の製剤。
１４４．粘度増強剤が二酸化ケイ素である、項目１３８に記載の製剤。
１４５．網状構造形成剤がセルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）である、項目１３７〜１４４のいずれか１つに記載の製剤。
１４６．レオロジー調整剤がイソプロピルミリステート（ＩＰＭ）である、項目１３７〜１４５のいずれか１つに記載の製剤。
１４７．活性剤がオピオイドである、項目１３７〜１４６のいずれか１つに記載の製剤。
１４８．オピオイドが、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、又はヒドロモルフォンである、項目１４７に記載の製剤。
１４９．オピオイドがオキシコドンである、項目１４８に記載の製剤。
１５０．オピオイドが遊離塩基形で存在する、項目１４７〜１４９のいずれか１つに記載の製剤。
１５１．オピオイドが塩形で存在する、項目１４７〜１４９のいずれか１つに記載の製剤。
１５２．安定化剤をさらに含む、項目１３７〜１５１のいずれか１つに記載の製剤。
１５３．安定化剤がブチルヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）である、項目１５２に記載の製剤。
１５４．活性剤がマイクロナイズされる、項目１３７〜１５３のいずれか１つに記載の製剤。
１５５．経口鎮痛製剤の反復投与により被験者において鎮痛を確保維持する方法であって、
・該製剤が耐乱用性であり、
・該製剤が制御放出性担体系と鎮痛剤とを含み、かつ
・該制御放出性担体系が、それぞれの投与間隔内定常状態Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動が該鎮痛剤の治療指数以下であることを特徴とする鎮痛剤の制御ｉｎ ｖｉｖｏ放出を提供する、
上記方法。
１５６．それぞれの定常状態時Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動が約２〜３以下である、項目１５５に記載の方法。
１５７．前記反復投与がＢＩＤ投与レジメンを含む、項目１５５に記載の方法。
１５８．制御放出性担体系が誤用又は乱用の低減された危険性をさらに提供する、項目１５５に記載の方法。
１５９．前記誤用又は乱用の低減された危険性が、製剤からの鎮痛剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶媒抽出率が低いことにより特徴付けられる、項目１５８に記載の方法。
１６０．前記誤用又は乱用の低減された危険性が、被験者が製剤とアルコールとを同時摂取したときに製剤からの鎮痛剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことにより特徴付けられる、項目１５８に記載の方法。
１６１．前記誤用又は乱用の低減された危険性が、被験者が製剤とアルコールとを同時摂取したときに製剤からの鎮痛剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことによりさらに特徴付けられる、項目１５９に記載の方法。
１６２．製剤からの前記鎮痛剤のｉｎ ｖｉｖｏ吸収が、食物と共に製剤を投与したときに増強される、項目１５５に記載の方法。
１６３．鎮痛剤がオピオイドを含む、項目１５５に記載の方法。
１６４．オピオイドが遊離塩基として製剤中に存在する、項目１６３に記載の方法。
１６５．経口鎮痛製剤の反復投与により被験者において鎮痛を確保維持する方法であって、
・該製剤が制御放出性担体系と鎮痛剤とを含み、さらに、該制御放出性担体系が、ＨＶＬＣＭと、網状構造形成剤と、少なくとも１種の粘度増強剤と、を含む、
上記方法。
１６６．製剤が耐乱用性である、項目１６５に記載の方法。
１６７．前記制御放出性担体系が、それぞれの投与間隔内定常状態Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動が前記鎮痛剤の治療指数以下であることを特徴とする鎮痛剤の制御ｉｎ ｖｉｖｏ放出を提供する、項目１６５に記載の方法。
１６８．それぞれの定常状態時Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動が約２〜３以下である、項目１６７に記載の方法。
１６９．前記反復投与がＢＩＤ投与レジメンを含む、項目１６５に記載の方法。
１７０．制御放出性担体系が誤用又は乱用の低減された危険性をさらに提供する、項目１６５に記載の方法。
１７１．前記誤用又は乱用の低減された危険性が、製剤からの鎮痛剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶媒抽出率が低いことにより特徴付けられる、項目１７０に記載の方法。
１７２．前記誤用又は乱用の低減された危険性が、被験者が製剤とアルコールとを同時摂取したときに製剤からの鎮痛剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことにより特徴付けられる、項目１７０に記載の方法。
１７３．前記誤用又は乱用の低減された危険性が、被験者が製剤とアルコールとを同時摂取したときに製剤からの鎮痛剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことによりさらに特徴付けられる、項目１７１に記載の方法。
１７４．製剤からの前記鎮痛剤のｉｎ ｖｉｖｏ吸収が、食物と共に製剤を投与したときに増強される、項目１６５に記載の方法。
１７５．鎮痛剤がオピオイドを含む、項目１６５に記載の方法。
１７６．オピオイドが遊離塩基として製剤中に存在する、項目１７５に記載の方法。
１７７．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、室温で５分間にわたり１００プルーフのエタノール中への抽出に付したときに該オピオイドの約２％未満を放出する、上記製剤。
１７８．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、室温で５分間にわたり酢中への抽出に付したときに該オピオイドの約２％未満を放出する、上記製剤。
１７９．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、室温で５分間にわたり飽和重曹溶液中への抽出に付したときに該オピオイドの約２％未満を放出する、上記製剤。
１８０．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、室温で５分間にわたりコーラソフトドリンク中への抽出に付したときに該オピオイドの約５％未満を放出する、上記製剤。
１８１．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、室温で６０分間にわたり１００プルーフのエタノール中への抽出に付したときに該オピオイドの約１１％未満を放出する、上記製剤。
１８２．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、室温で６０分間にわたり酢中への抽出に付したときに該オピオイドの約１２％未満を放出する、上記製剤。
１８３．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、室温で６０分間にわたり飽和重曹溶液中への抽出に付したときに該オピオイドの約１２％未満を放出する、上記製剤。
１８４．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、室温で６０分間にわたりコーラソフトドリンク中への抽出に付したときに該オピオイドの約２２％未満を放出する、上記製剤。
１８５．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、室温で５分間にわたり１００プルーフのエタノール中への抽出に付したときに該オピオイドの約５％未満を放出する、上記製剤。
１８６．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、室温で５分間にわたり酢中への抽出に付したときに該オピオイドの約５％未満を放出する、上記製剤。
１８７．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、室温で５分間にわたり飽和重曹溶液中への抽出に付したときに該オピオイドの約５％未満を放出する、上記製剤。
１８８．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、室温で５分間にわたりコーラソフトドリンク中への抽出に付したときに該オピオイドの約１０％未満を放出する、上記製剤。
１８９．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、室温で６０分間にわたり１００プルーフのエタノール中への抽出に付したときに該オピオイドの約２０％未満を放出する、上記製剤。
１９０．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、室温で６０分間にわたり酢中への抽出に付したときに該オピオイドの約２０％未満を放出する、上記製剤。
１９１．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、室温で６０分間にわたり飽和重曹溶液中への抽出に付したときに該オピオイドの約２０％未満を放出する、上記製剤。
１９２．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、室温で６０分間にわたりコーラソフトドリンク中への抽出に付したときに該オピオイドの約３０％未満を放出する、上記製剤。
１９３．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、６０℃で５分間にわたり１００プルーフのエタノール中への抽出に付したときに該オピオイドの約１１％未満を放出する、上記製剤。
１９４．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、６０℃で５分間にわたり酢中への抽出に付したときに該オピオイドの約１１％未満を放出する、上記製剤。
１９５．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、６０℃で５分間にわたり飽和重曹溶液中への抽出に付したときに該オピオイドの約１１％未満を放出する、上記製剤。
１９６．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、６０℃で５分間にわたりコーラソフトドリンク中への抽出に付したときに該オピオイドの約３０％未満を放出する、上記製剤。
１９７．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、６０℃で６０分間にわたり１００プルーフのエタノール中への抽出に付したときに該オピオイドの約２６％未満を放出する、上記製剤。
１９８．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、６０℃で６０分間にわたり酢中への抽出に付したときに該オピオイドの約２０％未満を放出する、上記製剤。
１９９．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、６０℃で６０分間にわたり飽和重曹溶液中への抽出に付したときに該オピオイドの約２３％未満を放出する、上記製剤。
２００．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、６０℃で６０分間にわたりコーラソフトドリンク中への抽出に付したときに該オピオイドの約４５％未満を放出する、上記製剤。
２０１．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、６０℃で５分間にわたり１００プルーフのエタノール中への抽出に付したときに該オピオイドの約１５％未満を放出する、上記製剤。
２０２．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、６０℃で５分間にわたり酢中への抽出に付したときに該オピオイドの約１５％未満を放出する、上記製剤。
２０３．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、６０℃で５分間にわたり飽和重曹溶液中への抽出に付したときに該オピオイドの約１５％未満を放出する、上記製剤。
２０４．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、６０℃で５分間にわたりコーラソフトドリンク中への抽出に付したときに該オピオイドの約４５％未満を放出する、上記製剤。
２０５．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、６０℃で６０分間にわたり１００プルーフのエタノール中への抽出に付したときに該オピオイドの約３３％未満を放出する、上記製剤。
２０６．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、６０℃で６０分間にわたり酢中への抽出に付したときに該オピオイドの約３３％未満を放出する、上記製剤。
２０７．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、６０℃で６０分間にわたり飽和重曹溶液中への抽出に付したときに該オピオイドの約３３％未満を放出する、上記製剤。
２０８．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、６０℃で６０分間にわたりコーラソフトドリンク中への抽出に付したときに該オピオイドの約６０％未満を放出する、上記製剤。
２０９．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、それぞれ２５℃で６０分間にわたり、酢、ホットティー、飽和重曹、及びコーラソフトドリンクを含む一群の抽出溶媒中への抽出に付したときに該オピオイドの約２０％未満を放出する、上記製剤。
２１０．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、それぞれ２５℃で６０分間にわたりｐＨ１〜ｐＨ１２の範囲内の一群の水性緩衝抽出溶液中への抽出に付したときに該オピオイドの約１５％未満を放出する、上記製剤。
２１１．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、破砕により該製剤を物理的に破壊して、それぞれ６０分間にわたり、２５℃の水、６０〜７０℃の水、２５℃の０．１Ｎ ＨＣＬ、及び２５℃の１００プルーフのエタノールを含む一群の水性抽出溶液中への抽出に付したときに、該オピオイドの約４０％未満を放出する、上記製剤。
２１２．オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤であって、該製剤が、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、該製剤が、マイクロ波処理により該製剤を物理的に破壊してから、それぞれ２５℃で６０分間にわたり、水、０．１Ｎ ＨＣＬ、及び１００プルーフのエタノールを含む一群の水性抽出溶液中への抽出に付したときに、該オピオイドの約２５％未満を放出する、上記製剤。
２１３．オピオイドが、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、又はヒドロモルフォンである、項目１７７〜２１２のいずれか１つに記載の製剤。
２１４．オピオイドがオキシコドンである、項目２１３に記載の製剤。
２１５．オピオイドが遊離塩基形で存在する、項目１７７〜２１４のいずれか１つに記載の製剤。
２１６．オピオイドが塩形で存在する、項目１７７〜２１４のいずれか１つに記載の製剤。
２１７．薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む経口医薬製剤であって、
・該医薬製剤が耐乱用性であり、かつ
・該製剤が１日２回（ＢＩＤ）の投与に適している、
上記製剤。
２１８．オピオイド活性剤と制御放出性担体系とを含む経口医薬製剤であって、該医薬製剤が、耐乱用性であり、かつＢＩＤ投与に供すべく製剤化される、上記製剤。
２１９．オピオイド活性剤と制御放出性担体系とを含む経口医薬製剤であって、該医薬製剤が、耐乱用性であり、かつ少なくとも１２時間にわたり有効な除痛を提供する、上記製剤。
２２０．活性剤が、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、又はヒドロモルフォンである、項目２１７〜２１９のいずれか１つに記載の製剤。
２２１．オピオイドがオキシコドンである、項目２２０に記載の製剤。
２２２．活性剤が遊離塩基形で存在する、項目２１７〜２２１のいずれか１つに記載の製剤。
２２３．活性剤が塩形で存在する、項目２１７〜２２１のいずれか１つに記載の製剤。
２２４．制御放出性担体系が誤用又は乱用の低減された危険性をさらに提供する、項目２１７〜２２３のいずれか１つに記載の製剤。
２２５．前記誤用又は乱用の低減された危険性が、製剤からの活性剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶媒抽出率が低いことにより特徴付けられる、項目２２４に記載の製剤。
２２６．前記誤用又は乱用の低減された危険性が、被験者が製剤とアルコールとを同時摂取したときに製剤からの活性剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことにより特徴付けられる、項目２２４に記載の製剤。
２２７．前記誤用又は乱用の低減された危険性が、被験者が製剤とアルコールとを同時摂取したときに製剤からの活性剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことによりさらに特徴付けられる、項目２２５に記載の製剤。
２２８．製剤からの活性剤のｉｎ ｖｉｖｏ吸収が、食物と共に製剤を投与したときに増強される、項目２１７〜２２７のいずれか１つに記載の製剤。
２２９．オキシコドンと制御放出性担体系とを含む経口医薬製剤であって、該医薬製剤が、耐乱用性であり、かつ５日間の投与間隔で１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに約８５％〜１１５％の範囲内の揺動パーセント（ＰＦ）を提供する、上記製剤。
２３０．ＰＦが約９５％〜１００％の範囲内である、項目２２９に記載の製剤。
２３１．製剤が少なくとも１２時間にわたり有効な除痛を提供する、項目２２９又は２３０のいずれかに記載の製剤。
２３２．製剤が、被験者が製剤とアルコールとを同時摂取したときに製剤からのオキシコドンの吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことによりさらに特徴付けられる、項目２２９〜２３１のいずれかに記載の製剤。
２３３．製剤が低い注射可能性によりさらに特徴付けられる、項目２２９〜２３２のいずれかに記載の製剤。
２３４．製剤が、注射、吸入（破砕及び経鼻吸入）、並びに揮発（喫煙）を含む通常の乱用形態の影響を受けにくい、項目２２９〜２３３のいずれかに記載の製剤。
２３５．オキシコドンと制御放出性担体系とを含む経口医薬製剤であって、該医薬製剤が、耐乱用性であり、かつ意図されるようにそのまま水と共に摂取したときに１０未満の乱用指数（ＡＱ）値を呈する、上記製剤。
２３６．オキシコドンと制御放出性担体系とを含む経口医薬製剤であって、該医薬製剤が、耐乱用性であり、かつ物理的に破砕した後で８０プルーフのアルコールと共に摂取したときに３０未満の乱用指数（ＡＱ）値を呈する、上記製剤。
２３７．オキシコドンと制御放出性担体系とを含む経口医薬製剤であって、該医薬製剤が、耐乱用性であり、かつそのまま摂取して頬側口腔内に製剤を１０分間保持してから嚥下したときに約２５未満の乱用指数（ＡＱ）値を呈する、上記製剤。
２３８．オキシコドンと制御放出性担体系とを含む経口医薬製剤であって、該医薬製剤が、耐乱用性であり、かつ摂取して激しく噛み砕いてから嚥下したときに３５未満の乱用指数（ＡＱ）値を呈する、上記製剤。
２３９．製剤が少なくとも１２時間にわたり有効な除痛を提供する、項目２３５又は２３８のいずれかに記載の製剤。
２４０．製剤が低い注射可能性によりさらに特徴付けられる、項目２３５〜２３９のいずれかに記載の製剤。
２４１．製剤が、注射、吸入（破砕及び経鼻吸入）、並びに揮発（喫煙）を含む通常の乱用形態の影響を受けにくい、項目２３５〜２４０のいずれかに記載の製剤。
２４２．薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む経口医薬製剤であって、作用剤が、オピオイド、中枢神経系（ＣＮＳ）抑制剤、又はＣＮＳ刺激剤であり、かつ制御放出性担体系が、
（ａ）高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、
（ｂ）網状構造形成剤、
（ｃ）レオロジー調整剤、
（ｄ）親水性剤、及び
（ｅ）溶媒、
を含み、しかも、ＨＶＬＣＭが、スクロースアセテートイソブチレート（ＳＡＩＢ）であり、網状構造形成剤が、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートフタレート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びセルローストリアセテートから選択され、レオロジー調整剤が、イソプロピルミリステート（ＩＰＭ）、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、エチルオレエート、トリエチルシトレート、ジメチルフタレート、及びベンジルベンゾエートから選択され、親水性剤が、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、及びポリビニルピロリドンから選択され、かつ溶媒が、トリアセチン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、エチルラクテート、プロピレンカーボネート、及びグリコフロールから選択される、上記製剤。
２４３．薬理活性剤が、遊離塩基としての又はその製薬上許容される塩としての、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、から選択される、項目２４２に記載の製剤。
２４４．（ａ）ＨＶＬＣＭがＳＡＩＢであり、（ｂ）網状構造形成剤がＣＡＢであり、（ｃ）レオロジー調整剤がＩＰＭであり、（ｄ）親水性剤がＨＥＣであり、かつ（ｅ）溶媒がトリアセチンである、項目２４３に記載の製剤。
２４５．（ａ）１．３〜３５ｗｔ％の薬理活性剤と、（ｂ）２〜１０ｗｔ％の網状構造形成剤と、（ｃ）０．１〜２０ｗｔ％のレオロジー調整剤と、（ｄ）１〜８ｗｔ％の親水性剤と、（ｅ）１０〜４０ｗｔ％の溶媒と、（ｆ）３０〜６０ｗｔ％のＨＶＬＣＭと、を含む、項目２４２〜２４４のいずれか１つに記載の製剤。
２４６．制御放出性担体系が粘度増強剤をさらに含む、項目２４２〜２４５のいずれか１つに記載の製剤。
２４７．粘度増強剤が二酸化ケイ素である、項目２４６に記載の製剤。
２４８．安定化剤をさらに含む、項目２４２〜２４７のいずれか１つに記載の製剤。
２４９．安定化剤がブチルヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）である、項目２４８に記載の製剤。
２５０．製剤が、１００ｒｐｍのパドル速度と０．５％ナトリウムラウリルスルフェートを含有する０．１Ｎ ＨＣＩ溶解媒体とを用いてステンレス鋼製固定バスケットアセンブリーを備えた改造型ＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ａｐｐａｒａｔｕｓで試験したときに少なくとも８時間の実質的に一定のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性剤放出を提供し、かつ、抽出溶媒としてＥｔＯＨ（１００プルーフ）を用いて周囲温度で１時間後では前記活性剤の２０％以下が前記製剤から抽出される、項目２４２〜２４９のいずれか１つに記載の製剤。
２５１．周囲温度でＥｔＯＨ（１００プルーフ）中に６０分間抽出した後では活性剤の２０％未満が抽出され、かつ６０℃でＥｔＯＨ（１００プルーフ）中に６０分間抽出した後では３０％未満が抽出される、項目２４２〜２５０のいずれか１つに記載の製剤。
２５２．活性剤と担体系との配合物が生分解性カプセル内の封入される、項目２４２〜２５１のいずれか１つに記載の製剤。
２５３．カプセルが、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、項目２５２に記載の製剤。
２５４．カプセル剤が単回用量ブリスター又は多回用量プラスチックボトルにパッケージングされる、項目２５１又は２５２に記載の製剤。
２５５．項目２４２に規定される経口医薬製剤の調製プロセスであって、
（ｉ）ＨＶＬＣＭを予備加熱することと、
（ｉｉ）溶媒を予備加熱されたＨＶＬＣＭと混合することにより溶媒中のＨＶＬＣＭの均一溶液を形成することと、
（ｉｉｉ）網状構造形成剤を溶液中に分散することにより網状構造形成剤を溶液中に溶解することと、
（ｉｖ）レオロジー調整剤の５〜３０％を、又は場合により、安定化剤とレオロジー調整剤の５〜３０％との溶液を、工程（ｉｉｉ）で得られた配合物と混合することと、
（ｖ）薬理活性剤を工程（ｉｖ）で得られた配合物と混合することと、
（ｖｉ）親水性剤を工程（ｖ）で得られた配合物と混合することと、
（ｖｉｉ）場合により、粘度増強剤を工程（ｖｉ）で得られた配合物と混合することと、
（ｖｉｉｉ）レオロジー調整剤の残りの部分を、工程（ｖｉ）で得られた配合物と、又は工程（ｖｉｉ）が行われた場合、工程（ｖｉｉ）で得られた配合物と、混合することと、
（ｉｘ）場合により、工程（ｖｉｉｉ）で得られた配合物をカプセルに充填することと、
（ｘ）場合により、充填されたカプセルを単回用量ブリスター又は多回用量プラスチックボトルにパッケージングすることと、
を含む、上記プロセス。
２５６．項目２４２に規定される経口医薬製剤の調製プロセスであって、
（ｉ）ＨＶＬＣＭを予備加熱することと、
（ｉｉ）溶媒を予備加熱されたＨＶＬＣＭと混合することにより溶媒中のＨＶＬＣＭの均一溶液を形成することと、
（ｉｉｉ）場合により、安定化剤とレオロジー調整剤の５〜３０％との溶液を工程（ｉｉ）で得られた溶液と混合することと、
（ｉｖ）レオロジー調整剤を、又は工程（ｉｉｉ）が行われた場合、レオロジー調整剤の残りの部分を、工程（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）で得られた溶液と混合することと、
（ｖ）場合により、粘度増強剤を工程（ｉｖ）で得られた配合物と混合することと、
（ｖｉ）工程（ｉｖ）で得られた溶液中に、又は工程（ｖ）が行われた場合、工程（ｖ）で得られた溶液中に、網状構造形成剤を分散することにより、溶液中に網状構造形成剤を溶解することと、
（ｖｉｉ）薬理活性剤を工程（ｖｉ）で得られた配合物と混合することと、
（ｖｉｉｉ）親水性剤を工程（ｖｉｉ）で得られた配合物と混合することと、
（ｉｘ）場合により、工程（ｖｉｉｉ）で得られた配合物をカプセルに充填することと、
（ｘ）場合により、充填されたカプセルを単回用量ブリスター又は多回用量プラスチックボトルにパッケージングすることと、
を含む、上記プロセス。
２５７．項目２５５又は２５６に規定されるプロセスにより取得可能な経口医薬製剤。
実施例１に記載の実験室スケールの製造プロセス（プロセススキーム１〜３）を示す。 実施例１に記載の実験室スケールの製造プロセス（プロセススキーム１〜３）を示す。 実施例１に記載の実験室スケールの製造プロセス（プロセススキーム１〜３）を示す。 実施例１ａに記載のＧＭＰ製造プロセス（プロセススキーム６）を示す。 実施例１ｂに記載のＧＭＰ製造プロセス（プロセススキーム７）を示す。 実施例１ｃに記載のＧＭＰ製造プロセス（プロセススキーム８及び９）を示す。 実施例１ｃに記載のＧＭＰ製造プロセス（プロセススキーム８及び９）を示す。 実施例２に記載の商業スケールの製造プロセス（プロセススキーム４〜５）を示している。 実施例３に記載の改造型溶解槽及びパドルの絵図である。 実施例３ａに記載の１０、２０、及び４０ｍｇ含量の試験カプセルのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出性能を示している。 実施例３ｂに記載の５ｍｇ含量試験カプセルのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を示している。 実施例３ｂに記載の５ｍｇ含量試験カプセルのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を示している。 実施例３ｂに記載の５ｍｇ含量試験カプセルのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を示している。 実施例３ｂに記載の２０ｍｇ含量試験カプセルのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を示している。 実施例３ｂに記載の２０ｍｇ含量試験カプセルのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を示している。 実施例３ｂに記載の２０ｍｇ含量試験カプセルのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を示している。 実施例３ｂに記載の４０ｍｇ含量試験カプセルのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を示している。 実施例３ｂに記載の４０ｍｇ含量試験カプセルのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を示している。 実施例３ｂに記載の４０ｍｇ含量試験カプセルのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験の結果を示している。 実施例３ｄに記載のＨＭＨ試験カプセルのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験の平均溶解データ結果を示している。 実施例３ｅに記載のＨＣＢ１及びＨＣＢ２試験カプセルのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験の平均溶解データ結果を示している。 実施例３ｅに記載のＨＣＢ１及びＨＣＢ２試験カプセルのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験の平均溶解データ結果を示している。 実施例３ｆに記載のＯＭＨ１〜ＯＭＨ１０試験カプセルのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験の平均溶解データ結果を示している。 実施例３ｆに記載のＯＭＨ１〜ＯＭＨ１０試験カプセルのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験の平均溶解データ結果を示している。 実施例３ｇに記載のＡＭＰ１〜ＡＭＰ３試験カプセルのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験の平均溶解データ結果を示している。 実施例３ｈに記載のＭＰＨ１〜ＭＰＨ６試験カプセルのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験の平均溶解データ結果を示している。 実施例３ｈに記載のＭＰＨ１〜ＭＰＨ６試験カプセルのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験の平均溶解データ結果を示している。 実施例４ａに記載のｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性試験における周囲温度（ＲＴ）の一群の家庭用溶媒中への試験カプセル及び対照錠剤からの活性剤抽出の全体的速度論的挙動を示している。 実施例４ａに記載のｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性試験における高温（６０℃）の一群の家庭用溶媒中への試験カプセル及び対照錠剤からの活性剤抽出の全体的速度論的挙動を示している。 ＳＲ対照と比較して試験カプセルから一群の家庭用溶媒（酢、コーラソフトドリンク（coal soft drink）、ホットティー、及び飽和重曹溶液）中に抽出した結果を示しており、実施例４ｂに記載のｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性試験で得られたものである。 ＳＲ対照と比較して試験カプセルから一群の水性緩衝液（ｐＨ１〜ｐＨ１２）中に抽出した結果を示しており、実施例４ｂに記載のｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性試験で得られたものである。 物理的に破壊されたＳＲ対照と比較して試験カプセルを物理的に破壊してから一群の家庭用溶媒（熱水及び冷水、強酸、並びに１００プルーフのエタノール）中に抽出した抽出結果を示しており、実施例４ｂに記載のｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性試験で得られたものである。 ＳＲ対照と比較して試験カプセルをマイクロ波処理してから一群の家庭用溶媒（水、強酸、及び１００プルーフのエタノール）中に抽出した抽出結果を示しており、実施例４ｂに記載のｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性試験で得られたものである。 ＳＲ対照と対比して試験カプセルの揮発結果を示しており、実施例４ｄに記載のｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性試験で得られたものである。 実施例７ａに記載の臨床試験における活性剤の平均線形血漿中濃度−時間曲線を示している。 実施例７ｂに記載の臨床試験における活性剤の平均線形血漿中濃度−時間曲線を示している。 実施例７ｃに記載の臨床試験における活性剤の平均線形血漿中濃度−時間曲線を示している。 ５、１０、２０、及び４０ｍｇ含量（dosage strenghts）でオキシコドンを含有する試験カプセルの用量比例性試験の結果を示しており、実施例７ｃに記載の臨床試験で得られたものである。 実施例８に記載されるように１０ｍｇオキシコドン含有ＳＲ対照錠剤を即時放出性オキシコドン製剤と比較したｉｎ ｖｉｖｏ耐乱用性試験の結果を示している。 実施例８に記載されるように１０ｍｇオキシコドン含有ＳＲ対照錠剤を即時放出性オキシコドン製剤と比較したｉｎ ｖｉｖｏ耐乱用性試験の結果を示している。 実施例８に記載の臨床試験における活性剤の平均線形血漿中濃度−時間曲線を示している。 実施例８ａに記載されるように４０ｍｇ試験カプセルを４０ｍｇオキシコドン含有ＳＲ対照錠剤及び即時放出性オキシコドン製剤と比較したｉｎ ｖｉｖｏ耐乱用性試験の結果を示している。 実施例８ａに記載されるように４０ｍｇ試験カプセルを４０ｍｇオキシコドン含有ＳＲ対照錠剤及び即時放出性オキシコドン製剤と比較したｉｎ ｖｉｖｏ耐乱用性試験の結果を示している。 実施例８ｂに記載されるように頬側口腔内に保持した後のオキシコドン含有４０ｍｇ試験カプセルのｉｎ ｖｉｖｏ耐乱用性試験の結果を示している。 実施例８ｃに記載されるようにまるごと又は激しく咀嚼した後のいずれかで摂取されたオキシコドン含有４０ｍｇ試験カプセルのｉｎ ｖｉｖｏ耐乱用性試験の結果を示している。 実施例８ｄに記載のｉｎ ｖｉｖｏ耐乱用性試験における活性剤の平均線形血漿中濃度−時間曲線を示している。 実施例８ｄに記載されるように水と共に又は４％、２０％、もしくは４０％エタノールと共に摂取したときのオキシコドン含有４０ｍｇ試験カプセルの摂取後（０〜６時間）のオキシコドンの平均血漿中濃度を示している。 実施例１１に記載の臨床試験で投与された試験カプセルのアンフェタミンの平均線形血漿中濃度−時間曲線を示している。 スクロースアセテートイソブチレート（ＳＡＩＢ）の化学構造を示している。
本発明について詳細に説明する前に、本発明は、特定的に例示された担体材料にもプロセスパラメーターにも限定されるものではないことを理解しなければならない。なぜなら、当然のことながら、それらは変更可能であるからである。また、本明細書中で用いられる用語は、本発明の特定の実施形態を説明することだけを目的としたものにすぎず、限定することが意図されたものではないことも理解しなければならない。
以上又は以下のいずれにおいても、本明細書中に引用された刊行物、特許、及び特許出願はすべて、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる場合、内容上明らかに異なる場合を除いて、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、複数形の参照語を包含することに留意しなければならない。したがって、例えば、「非高分子担体材料」が参照された場合、２種以上のそのような担体材料の混合物が包含され、「溶媒」が参照された場合、２種以上のそのような溶媒の混合物が包含され、「活性剤」が参照された場合、２種以上のそのような作用剤の混合物が包含され、他も同様である。
我々の以前の米国特許出願である「経口薬剤送達システム」という名称の米国特許出願公開第２００４／０１６１３８２号明細書（これ以降では「３８２公開」として参照される）には、薬理活性剤の経口送達に好適な医薬製剤及び薬剤送達デバイスが記載されている。この新規な製剤及びデバイスは、ＨＶＬＣＭと、網状構造形成剤と、場合によりレオロジー調整剤及び／又は溶媒と、を含む医薬賦形剤の特有の組合せを特徴とし、医薬賦形剤は、一緒になって制御放出性担体系を提供する。制御放出性担体系には、対象の活性剤が充填される。また、この系は、水性環境中で、特定的には、哺乳動物のＧＩ管のものと類似した環境中で、ある期間にわたり該活性剤を放出するであろう。制御放出性担体系はさらに、増強された耐乱用性という追加の便益を提供する。この場合、担体系は、封鎖された活性剤の実質的にすべて又はほとんどを、摂取、吸入、又は注射が可能な即時放出形態で利用して多幸効果を提供するために、系の制御放出機能を無効にすることを望む者により利用される可能性がある、種々の物理的破壊手法及び他のｉｎ ｖｉｔｒｏ抽出手法（例えば、エタノール中、水中、又は他の通常の溶媒中への抽出）に対して耐性を有する。したがって、３８２公開には、望ましい制御放出速度論的挙動及び／又は耐乱用特性を提供する経口製剤又は経口送達デバイスを製造するために使用可能ないくつかの制御放出性担体系が記載されている。
本発明の主目的は、薬理活性剤の経口送達に好適な改善された医薬製剤及び薬剤送達デバイスを提供することである。ただし、そのような改善された製剤及び送達デバイスは、３８２公開に記載の制御放出性担体系に基づく。これに関連して、３８２公開に記載のものが有する便益のすべてを提供するとともにさらには増強されたｉｎ ｖｉｖｏ薬理学的性能に加えて増強された安全特性及び／又は耐乱用性を提供する制御放出性担体系を提供ことが当技術分野で依然として必要とされている。そのような制御放出性担体系を提供することを望む当業者が直面する主な障害の１つは、まさに担体系自体の性質に起因する。より特定的には、特有の制御放出性担体系は、ｉｎ ｖｉｖｏ薬理学的性能に関与する。この場合、活性剤は、ＧＩ管を通過する際に系からの拡散により系から送達されなければならない。上述の制御放出性担体系はまた、ｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性能及びｉｎ ｖｉｖｏ安全性能にも関与する。すなわち、担体系は、非常に効率的な水性溶媒に接触した場合及び／又は低ｐＨもしくは高ｐＨを有する水性環境に長時間暴露した場合、活性剤が系から放出されないようにしなければならない。したがって、例えば、全送達効率（ＡＵＣ）を増大させるために、又は長期放出速度（制御放出性担体系からの活性剤の放出を増大させるように計画された操作）を提供するために、制御放出系に行いうる操作は、典型的には、上述の系のｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性能及びｉｎ ｖｉｖｏ安全性能を損なうであろう。なぜなら、Ｃｍａｘを増大させるか又はＴｍａｘを減少させる製剤操作は、一般的には、より多量の／より迅速な抽出を可能にするので、耐乱用性を損ないうるからである（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ薬剤放出の速度／程度を増大させるように計画された変更もまた、製剤の制御放出機構を無効にする試みがなされた場合、ｉｎ ｖｉｔｒｏ薬剤放出の速度／程度を増大させる）。「ＡＵＣ」という用語は、被験者における活性剤の血漿中濃度を、投与の時間から投与後の時間「Ｔ」まで測定される時間に対してプロットすることにより、被験者におけるｉｎ ｖｉｖｏアッセイから得られる曲線下面積を意味する。時間Ｔは、被験者への活性剤の送達時間に対応するであろう。同様にして、ｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性能及びｉｎ ｖｉｖｏ安全性能を増強するために制御放出系に行いうる操作（制御放出性担体系からの活性剤の放出を減少させるように計画された操作）は、典型的には、上述の系のｉｎ ｖｉｖｏ薬理学的性能を損なうであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲を通して用いられる場合、「耐乱用性」という用語は、関連語の「乱用抑止性」さらには「耐タンパー性」及び「耐抽出性」と完全に互換性があり、したがって、まったく同一のことを意味する。
したがって、本発明の一態様では、制御放出性担体系中に薬理活性剤を含む耐乱用性経口医薬製剤を提供する。対象の製剤は、制御放出性担体系が、それぞれの投与間隔内定常状態Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動が対象の活性剤の治療指数以下であることを特徴とする作用剤の制御ｉｎ ｖｉｖｏ放出を提供することを特徴とする。「耐乱用性」とは、本明細書中では、製剤がエタノール（８０又は１００プルーフ）中への抽出に対して耐性があることを意味する。例えば、周囲温度（ＲＴ）で１００プルーフのエタノール中に６０分間抽出した後では活性剤の約２０％未満、好ましくは約１５％未満、より好ましくは約１０〜１１％未満が抽出され、６０℃で１００プルーフのエタノール中に６０分間抽出した後では活性剤の約３０％未満、より好ましくは約２８％未満、より好ましくは約２５〜２７％未満が抽出され、周囲温度（ＲＴ）で８０プルーフのエタノール中に６０分間抽出した後では活性剤の約２０％未満、好ましくは約１５％未満、より好ましくは約１２〜１３％未満が抽出され、周囲温度（ＲＴ）で８０プルーフのエタノール中に１８０分間抽出した後では活性剤の約４０％未満、好ましくは約３５％未満、より好ましくは約３０〜３２％未満が抽出される。本明細書中で「室温」及び／又は「ＲＴ」と互換的に用いられる「周囲温度」という用語は、作業領域又は実験室の通常温度を意味し、約１８〜２５℃の範囲内であり、より特定的には２５℃の通常温度を表すべく本明細書中で用いられる。製剤がエタノール中への抽出に対して適正な耐性を有するかを決定するのに好適なｉｎ ｖｉｔｒｏ試験方法、技術、装置、及び備品は、以下の実施例４に記載されている。
特定の好ましい実施形態では、「耐乱用性」製剤はまた、一群の通常の家庭用溶媒中への抽出に対して耐性がある。すなわち、製剤はさらに、次のうちの１つ以上の抽出に対して耐性がある。（ａ）コーラソフトドリンク（ｐＨ約２．５）中への抽出に対して耐性があり、結果的に、周囲温度（ＲＴ）でコーラソーダ中に６０分間抽出した後では活性剤の３０％未満、好ましくは約２５％未満、より好ましくは約２２〜２３％未満が抽出され、かつ／又は６０℃でコーラソーダ中に６０分間抽出した後では約５０％未満、好ましくは約４８％未満、より好ましくは約４２〜４６％未満が抽出される。（ｂ）家庭用酢（ｐＨ約２．５）中への抽出に対して耐性があり、結果的に、周囲温度（ＲＴ）で酢中に６０分間抽出した後では活性剤の２０％未満、好ましくは約１５％未満、より好ましくは約１１〜１３％未満が抽出され、かつ／又は６０℃で酢中に６０分間抽出した後では約２５％未満、好ましくは約２３％未満、より好ましくは約１８〜２１％未満が抽出される。あるいは（ｃ）飽和重曹溶液（ｐＨ約８．５）中への抽出に対して耐性があり、結果的に、周囲温度（ＲＴ）で飽和重曹溶液中に６０分間抽出した後では活性剤の２０％未満、好ましくは約１５％未満、より好ましくは約１０〜１４％未満が抽出され、かつ／又は６０℃で飽和重曹溶液中に６０分間抽出した後では活性剤の約２７％未満、好ましくは約２５％未満、より好ましくは約２０〜２４％未満が抽出される。この場合も同様に、製剤がこれらの追加の家庭用溶媒中への抽出に対して適正な耐性があるかを決定するのに好適なｉｎ ｖｉｔｒｏ試験は、以下の実施例４に記載されている。
特定の他の好ましい実施形態では、「耐乱用性」製剤はまた、低い注射可能性を有することにより特徴付けられる。製剤の注射可能性は、標準的試験方法を用いて、特定的には以下の実施例４ｃに記載の試験方法を用いて評価可能であり、この場合、試験配合物の「シリンジ吸入性」及び「注射性」の両方が決定される。これに関連して、注射可能なサスペンジョンの特性は、シリンジ吸入性及び注射性として規定される。シリンジ吸入性は、皮下注射針を介して空のシリンジ中にサスペンジョンを吸い込む能力に関連し、一方、注射性は、皮下注射針を介して充填済みのシリンジからサスペンジョンを押し出す能力を対象とする。両特性は、試験配合物の粘度及び物理的特性に依存する。配合物又は配合物を含む製剤は、その配合物のシリンジ吸入性及び／又は注射性が低ければ、「低い注射可能性」を有するであろう。関連実施形態では、「耐乱用性」製剤はまた、注射、吸入（破砕及び経鼻吸入）、並びに揮発（喫煙）を含む通常の乱用形態の影響を受けにくいことにより特徴付けられる。これらの乱用形態に対する特定の製剤の感受性を評価のための標準的試験は、当技術分野で公知であり、例としては、以下の実施例４及び８に記載の試験が挙げられる。他のさらなる関連実施形態では、「耐乱用性」製剤はまた、意図されるようにそのまま水と共に摂取したときに１０未満の乱用指数（ＡＱ）値、物理的に破砕した後で８０プルーフのアルコールと共に摂取したときに３０未満のＡＱ値、そのまま摂取して頬側口腔内に製剤を１０分間保持してから嚥下したときに約２５未満のＡＱ値、及び／又は摂取して激しく噛み砕いてから嚥下したときに３５未満のＡＱ値を有することにより特徴付けられる。乱用指数（ＡＱ）は、配合物／製剤の乱用への誘引性を表す方法として使用可能である。ＡＱは、Ｃｍａｘの増大及びＴｍａｘの減少により乱用への特定の製剤の誘引性が増大されるという観測結果を考慮に入れている。式ＡＱ＝Ｃｍａｘ／Ｔｍａｘとして表される。ＡＱは、Ｃｍａｘが用量により変化する場合、用量依存的測定基準である。通常条件下又は乱用条件下での任意の製剤のＡＱは、当業者に公知の標準的試験方法を用いて評価可能であり、例としては、以下の実施例８に記載の試験方法が挙げられる。
「それぞれの投与間隔内定常状態Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動が活性剤の治療指数以下であることを特徴とする作用剤の制御ｉｎ ｖｉｖｏ放出を提供する」とは、本明細書中で、定常状態で、制御放出性担体系が、本発明に係る製剤の反復投与を用いる治療方法で最適療法を提供することを意味する。「投与間隔」とは、反復投与レジメンにおける製剤の単回投与と次に続く投与との間の期間を意味する（例えば、２４時間ごとに投与した場合（ＱＤ）、投与間隔は投与間が２４時間になるであろうし、１２時間ごとに投与した場合（ＢＩＤ）、投与間が１２時間になるであろう）。これに関連して、対象の特定の活性剤の最適投与を評価するために、治療指数がＣ＊ ｍａｘ／Ｃ＊ ｍｉｎの比に等しくなるように「治療指数」を血漿中濃度（全身濃度）により定義することが可能である。ここで、「Ｃ＊ ｍａｘ」及び「Ｃ＊ ｍｉｎ」は、それぞれ、最大及び最小の所望の血漿中濃度である。すなわち、最大の所望の血漿中濃度の点を超えると、活性剤は毒性作用を有するであろうし、最小の所望の血漿中濃度の点を下回ると、活性剤はもはや所望の薬理効果を提供しないであろう。Theeuwes et al. (1977) Journal of Pharmaceutical Sciences 66(10):1388-1392を参照されたい。こうした最大及び最小の血漿中濃度範囲は、当然ながら、反復投与量の用量に関連し、この場合、有効用量は、一般的には有効ＡＵＣである（定常状態で）。対象の任意の特定の活性剤の治療指数は、当業者であれば容易に確認可能である。当然のことながら、治療指数は、人によって異なる可能性があり、ある者では、疾患の進行又は治療の条件が変化するにつれて経時的に変化する可能性がある。一般的には、オピオイドの場合、疼痛のレベルが増加してより高用量が必要とされるにつれて、患者は薬剤に対する耐性が強くなる。したがって、医師は、経時的に用量を調節するであろう。しかしながら、最適治療を達成するために定常状態で平均血漿中レベル又はＡＵＣを与える用量だけを調節することが必要とされるように、一貫性及び再現性がある揺動指数＝Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎを有する製剤を有することが非常に望ましい。
本発明に係る製剤では、制御放出性担体系は、治療上有効用量で投与したときに、定常状態で測定される最大及び最小の血漿中濃度極値（Ｃｍａｘ及びＣｍｉｎ）の変動（比）、すなわち、それぞれの定常状態Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動が、その特定の活性剤の治療指数以下となるように、一貫性及び再現性がある活性剤の制御放出を提供する。いくつかの場合には、それぞれの投与間隔内定常状態Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動は、特に低い。すなわち、約２〜３以下である。好ましい実施形態では、それぞれの投与間隔内定常状態Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動は、約２以下である。他の場合には、例えば、活性剤の治療指数が実質的により大きい場合には、それぞれの投与間隔内定常状態Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動は、より大きくてもよく、例えば、約５〜６、さらにはそれ以上であってもよい。しかしながら、本発明に係る製剤からの放出は、好ましくはかなり良好に制御されるので、治療指数の大きさにかかわらず特に低い変動を提供する。それぞれの投与間隔内定常状態Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動が活性剤の治療指数以下であることを特徴とする作用剤の制御ｉｎ ｖｉｖｏ放出を提供する制御放出性担体系の能力は、当業者であれば、標準的ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験、特定的には以下の実施例４に示されるｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解方法を用いてから、以下の実施例６に示されるようなＩＶＩＶＣ変換関数を適用して、その製剤の制御放出の継続期間にわたり予想されるｉｎ ｖｉｖｏ変動性を決定することにより、容易に決定可能である。これらのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験方法に加えて、それぞれの投与間隔内定常状態Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動が活性剤の治療指数以下であることを特徴とする作用剤の制御ｉｎ ｖｉｖｏ放出を提供する制御放出性担体系の能力は、当業者であれば、以下の実施例７及び９〜１１に記載されるような標準的ｉｎ ｖｉｖｏ薬理学的試験方法を用いることにより、容易に決定可能である。
他の選択肢として、本発明に係る制御放出性担体系は、定常状態で低い揺動度を有することにより特徴付けられる一貫性及び再現性がある活性剤の制御放出を提供可能である。したがって、本発明の特定の好ましい実施形態では、本発明に係る耐乱用性経口医薬製剤は、例えば、定常状態を達成するのに十分な投与間隔（例えば５日間）にわたりＢＩＤ（１日２回）投与スケジュールで、製剤を連続的に投与した場合、揺動パーセント（ＰＦ）が約８５％〜１１５％、好ましくは約９５％〜１００％の範囲内になるように、増強されたｉｎ ｖｉｖｏ薬動学的性能を提供する制御放出性担体系を含む。ＰＦ値は、定常状態試験方式で得られる血漿中濃度／時間データの標準的薬動学的分析を用いて取得可能である。ここで、ＰＦ＝１００×（Ｃｍｉｎ−Ｃｍａｘ）／Ｃａｖｅｒａｇｅ＝１００×（Ｃｍｉｎ−Ｃｍａｘ）／（ＡＵＣ０−τ／τ（ただし、τ＝時間）である。「Ｃｍａｘ」とは、被験者の血漿中の活性剤の最大濃度を意味し、一般的には質量毎単位体積、典型的にはナノグラム毎ミリリットルで表される。「Ｃｍｉｎ」とは、被験者の血漿中の活性剤の最小濃度を意味し、一般的には質量毎単位体積、典型的にはナノグラム毎ミリリットルで表される。ＡＵＣ０−τとは、時間＝０から投与間隔（τ）にわたる血漿中濃度−時間曲線下面積のことであり、線形台形公式を用いて計算される。
本発明の特定の他の好ましい実施形態では、耐乱用性経口医薬製剤は、増強されたｉｎ ｖｉｖｏ薬動学的性能を提供しうる制御放出性担体系を含み、結果的に、担体系からの活性剤のｉｎ ｖｉｖｏ放出は、食物効果を実質的に受けないか、又は担体系は、食物の存在下で投与したときに担体系からの活性剤のｉｎ ｖｉｖｏ吸収が実際に増強されるように食物効果を受ける。これに関連して、胃の生理学的挙動は、通常、それが食物を含有しているか（摂食状態）又は空であるか（絶食状態）により決定される。摂食状態では、食物は、胃が収縮を起こすと遠位胃で混合及び部分的消化を受け、その結果、さらなる消化のために胃の主要部分への材料の移動が助長される。消化期の終了時、胃は、絶食期に入り、消化間期筋電運動サイクルと呼ばれるサイクルを開始する。こうした生理学的挙動の変化、さらには胃が摂食状態と絶食状態との間で切り換わる際の特定の付随する化学的変化（例えばｐＨ）は、経口製剤からの活性剤の送達の速度及び／又は量の変動を引き起こす可能性がある。より特定的には、制御放出性組成物を用いた場合、さまざまな配合物依存性食物起因性吸収変化（これ以降では「食物効果」）を生じる可能性がある。こうした変化としては、摂食状態又は絶食状態で摂取したときの速度及び／又は程度の減少、速度及び／又は程度の増加、並びに低脂肪食又は高脂肪食と共に組成物を摂取したときの吸収差のような制御放出性組成物からの活性剤の不規則的又は変動的な吸収が挙げられる。極端な場合には、制御放出性組成物は、有意な食物効果を有する可能性があり、結果的に、食物と共に又はさまざまな種類の食物（高脂肪食ｖｓ低脂肪食）と共に組成物を摂取した場合、吸収の有意な増加（用量ダンピング）が起こる可能性があるので、きわめて強力な活性剤及び／又は有意な副作用の可能性を有する活性剤では、製剤が不安全になる可能性がある。こうした場合、すなわち、配合物が顕著な食物効果を呈する場合、一貫性及び安全性がある吸収を確保するために、食事摂取に応じた投薬を製品表示の一部に記載してもよい。摂食状態ｖｓ絶食状態で投与したときに経口製剤からの活性剤の吸収の速度及び程度の両方で差が有意に異なる場合、製剤は、食物効果を有するものとして特徴付けられる。いくつかの場合には、製剤は、食物と共に製剤を投与することにより活性剤の生物学的利用能が増強される食物効果を有しうる。一方、摂食状態と絶食状態とを対比して経口製剤からの活性剤の吸収の速度及び程度の両方で有意差がない場合、製剤は、食物効果を実質的に受けないものとして特徴付けられる（それでもなお、例えば、食物との同時投与は、活性剤の最大血漿中濃度に影響を及ぼす可能性がある）。
本発明に係る制御放出性担体系は、食物効果を有するものとして（食物と共に製剤を投与すると活性剤の吸収の速度及び程度の両方が有意な影響を受けるであろう。すなわち、吸収の速度は低減され、かつ吸収の程度は増大される）、一貫性がある食物効果を有するものとして（食物と共に製剤を投与すると活性剤の吸収の速度及び程度の両方が有意な影響を受けるであろう。しかしながら、さまざまなタイプの食事又はダイエットを対比してもこの食物効果に有意差や変動性は存在しない）、又は食物効果を実質的に受けないものとして（食物と共にもしくは食物なしで製剤を投与すると活性剤の最大血漿中濃度に達する速度すなわちＴｍａｘ及び吸収の程度すなわちＡＵＣの両方が有意な影響を受けないが、それでもなお、食物との同時投与は、活性剤の最大血漿中濃度すなわちＣｍａｘに影響を及ぼす可能性がある）特徴付けられるように提供可能である。したがって、本明細書中で用いられる場合、「食物効果の不在」とは、摂食時平均ＡＵＣ／絶食時平均ＡＵＣの比が医薬製剤に対して許容された生物学的同等性限界８０％〜１２５％の範囲内にあり、かつ摂食時平均Ｔｍａｘ／絶食時平均Ｔｍａｘの比が同様に許容された生物学的同等性限界８０％〜１２５％の範囲内にあることを意味する。それに加えて、本明細書中で用いられる場合、「増強されたｉｎ ｖｉｖｏ吸収」とは、摂食時平均ＡＵＣ／絶食時平均ＡＵＣの比が少なくとも生物学的同等性上限１２５％を超え、かつ摂食時平均Ｔｍａｘ／絶食時平均Ｔｍａｘの比が生物学的同等性上限１２５％を超えることを意味する。本明細書中で用いられる場合、「一貫性がある食物効果」とは、増強されたｉｎ ｖｉｖｏ吸収が存在し、しかも高脂肪摂食時平均ＡＵＣ／低脂肪摂食時平均ＡＵＣの比が医薬製剤に対して許容された生物学的同等性限界８０％〜１２５％の範囲内にあり、かつ摂食時平均Ｔｍａｘ／絶食時平均Ｔｍａｘが同様に許容された生物学的同等性限界８０％〜１２５％の範囲内にあることを意味する。「Ｃ」とは、被験者の血漿中の活性剤の濃度を意味し、一般的には質量毎単位体積、典型的にはナノグラム毎ミリリットルで表される。「Ｃｍａｘ」とは、被験者に活性剤を投与した後の指定の時間間隔「Ｔ」又は「Ｔｍａｘ」内の被験者の血漿中の活性剤の最大濃度を意味し、一般的には質量毎単位体積、典型的にはナノグラム毎ミリリットルで表される。本明細書中で用いられる場合、「絶食」とは、臨床試験状況下で、一晩かけて少なくとも１０時間絶食し、投与量の投与後さらに４時間絶食し、次に、標準高脂肪食（朝食）を摂取した被験者に対して、製剤が投与されることを意味する。本明細書中で用いられる場合、「摂食」とは、臨床試験状況下で、高脂肪又は低脂肪の標準食を摂取した直後の被験者に対して、製剤が投与されることを意味する。「高脂肪」標準食は、バターが塗られた２枚のトーストした白パン、２個のバター焼き卵、２枚のベーコン、２ｏｚのハッシュブラウンポテト、及び８ｏｚの全乳よりなる（約３３ｇのタンパク質、５８〜７５ｇの脂肪、５８ｇの炭水化物、８７０〜１０２０カロリー）。「低脂肪」標準食は、バター又はゼリーが塗られた１枚のトーストした白パン、１ｏｚのドライシリアル（コーンフレーク）、８ｏｚの脱脂乳、６ｏｚのオレンジジュース、及び１本のバナナよりなる（約１７ｇのタンパク質、８ｇの脂肪、１０３ｇの炭水化物、５８３カロリー）。以上に記載の薬動学的値はすべて、当業者であれば、以下の実施例７に記載されるような確立されたｉｎ ｖｉｖｏ臨床追跡手順を用いて容易に決定可能である。"Guidance for Industry", Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies, US Dept Health and Human Services, FDA, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), December 2002もまた参照しうる。
したがって、本発明の特に好ましい一実施形態では、薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む耐乱用性経口医薬製剤を提供する。制御放出性担体系は、それぞれの投与間隔内定常状態Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動が活性剤の治療指数以下であること、かつ制御放出性担体系からの活性剤のｉｎ ｖｉｖｏ放出が食物効果を実質的に受けないことを特徴とする作用剤の制御ｉｎ ｖｉｖｏ放出を提供する。本発明の一態様では、薬理活性剤は、塩として製剤中に存在する。本発明の他の態様では、活性剤はオピオイド塩である。本発明の他の特に好ましい実施形態では、薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む耐乱用性経口医薬製剤を提供する。制御放出性担体系は、それぞれの投与間隔内定常状態Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動が活性剤の治療指数以下であること、かつ制御放出性担体系からの活性剤のｉｎ ｖｉｖｏ吸収の程度が食物と共に製剤を投与したときに増強されることを特徴とする作用剤の制御ｉｎ ｖｉｖｏ放出を提供する。本発明の一態様では、製剤は、一貫性がある食物効果を有するものとして特徴付けられ、結果的に、制御放出性担体系からの活性剤のｉｎ ｖｉｖｏ吸収の程度は、食物と共に製剤を投与したときに増強されるが、種々のダイエット又は食事摂取（高脂肪摂食状態及び低脂肪摂食状態）の間で有意差は存在しない。これに関連して、本発明のこの特定の実施形態は、より安全かつより有効な製剤であると考えられる。なぜなら、製剤からの活性剤の生物学的利用能は、食物効果により増強されるが、それでもなお、この食物効果は、一連の理にかなったダイエットに対して一貫性があり、実際に摂取される特定の食物に対して感受性が低く、かつ油っこい高脂肪食と同時に投与しても用量は用量ダンピングしないからである。特定の好ましい実施形態では、活性剤は、乱用、転用、又は他の誤用の可能性が特に高い、オピオイド、ＣＮＳ抑制剤、又はＣＮＳ刺激剤でありうる。好ましくは、活性剤は、いずれの場合も塩又は遊離塩基のいずれかとして、オピオイド、アンフェタミン、又はメチルフェニデートを含むことが可能である。本発明の一態様では、活性剤は、オピオイド遊離塩基、特定的にはオキシコドン遊離塩基である。
さまざまな食物効果性能を提供すべく本発明に従って作製される制御放出性担体系を操作する能力を次のように評価した。４０．１ｗｔ％のＳＡＩＢ、２９．７ｗｔ％のトリアセチン、１７ｗｔ％のＩＰＭ、６ｗｔ％のＨＥＣ、５．２５ｗｔ％のＣＡＢ、２ｗｔ％のＳｉＯ２、及び０．０２ｗｔ％のＢＨＴで構成された例示的な制御放出性製剤を調製し、サイズ００号のゼラチンカプセル中に充填した。改造型ＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩ溶解装置、１００ｒｐｍのパドル速度、及び３７℃に制御された温度、さらには０．１Ｎ ＨＣｌと０．５％ ＳＤＳとよりなる溶解媒体を用いて、溶解試験（以下の実施例３の方法１）を構成した。サンプル配合物を添加し、３、６、８、１０、１２、１８、２４、及び３６時間で全塊を取り出した。サンプルのモルフォロジー及び重量の変化を調べて、経時的に配合物中への水の進入を評価した（ｎ＝２）。時間の関数として有意な重量変化が存在することが判明した。この場合、有意な重量減少は、最初の６時間にわたり観測され、その後、８〜１０時間で重量増加を生じた。次に、経時的に溶媒（トリアセチン）の流出を評価した。同一の試験パラメーターを用いてかつ経時的に溶解媒体のサンプルを採取して試験を行った結果、トリアセチンの溶出は最初の３時間以内に起こり、その時間では配合物中への水の取込みは遅いことが示唆された。しかしながら、３時間の時点以後は、水の取込みは有意に増大される。こうした結果から、選択された溶媒中への及び水中への活性剤の溶解度のような因子は、配合物からの作用剤の放出の速度論的挙動に影響を及ぼしうることが示唆される。この場合、溶媒への高い溶解度及び水への低い溶解度を有する活性剤は、送達の最初の６〜８時間で急速な放出開始（例えばバースト）、続いて、約１２時間で放出の安定状態又は漸減状態を呈すると予想され、一方、水への高い溶解度及び溶媒への低い溶解度を有する活性剤は、送達時間にわたりゼロ次溶解プロファイル（実質的に一定）に従うようになるであろう。この予想を評価するために、サンプル制御放出性配合物を用いてオキシコドン遊離塩基（トリアセチンへの高い溶解度、水への低い溶解度）及び塩形オキシコドン（ＨＣｌ、トリアセチンへの低い溶解度、水への高い溶解度）を含有する経口製剤を作製し、以上に記載の溶解試験方法を用いて例示的配合物を評価した。試験の結果から、遊離塩基形の活性剤を含有する配合物は、強力な初期放出性能を示し、全活性剤の約６０〜７０％が最初の１２時間以内に放出されることが実証された。これとは対照的に、塩形の活性剤を含有する配合物は、全試験継続期間にわたり実質的に一定の放出性能を示し、作用の開始がかなり遅く、かつ全活性剤の約２０〜３０％が最初の１２時間以内に放出された。したがって、活性剤の溶解度パラメーターを制御放出性配合物の成分とマッチングさせることにより、作用の開始を早めたり遅らせたり、投与間隔にわたり製剤から吸収される活性剤の全量を増大させたり減少させたりすることが可能である。
本発明の特定の他の好ましい実施形態では、耐乱用性経口医薬製剤は、増強されたｉｎ ｖｉｖｏ薬動学的性能を提供しうる制御放出性担体系を含み、例えば、担体系からの活性剤のｉｎ ｖｉｖｏ放出は、約２又は３以下であるそれぞれの定常状態時Ｃｍｉｎ／Ｃｍａｘ変動を提供するのに十分である。「定常状態」とは、被験者の血漿中に存在する活性剤の量が長期間にわたり有意に変化しない状態を意味する。「Ｃ」とは、被験者の血漿中の活性剤の濃度を意味し、一般的には質量毎単位体積、典型的にはナノグラム毎ミリリットルで表される。「Ｃｍａｘ」とは、被験者に活性剤を投与した後の指定の時間間隔「Ｔ」又は「Ｔｍａｘ」内の被験者の血漿中の活性剤の最大濃度を意味し、一般的には質量毎単位体積、典型的にはナノグラム毎ミリリットルで表される。「Ｃｍｉｎ」とは、被験者に活性剤を投与した後の指定の時間間隔内の被験者の血漿中の薬剤の最小濃度を意味し、一般的には質量毎単位体積、典型的にはナノグラム毎ミリリットルで表される。この場合も同様に、これらの各薬動学的値は、当業者であれば、以下の実施例７に記載されるような確立されたｉｎ ｖｉｖｏ臨床追跡手順を用いて容易に決定可能である。
本発明の他のさらなる好ましい実施形態では、耐乱用性経口医薬製剤は、増強されたｉｎ ｖｉｖｏ薬動学的性能を提供しうる制御放出性担体系を含み、例えば、担体系からのオピオイド鎮痛剤のｉｎ ｖｉｖｏ放出は、被験者による摂取の後少なくとも約４時間のＴｍａｘにより特徴付けられる。本発明の一態様では、オピオイド鎮痛剤は、遊離塩基として製剤中に存在する。本発明の他の態様では、オピオイド鎮痛活性剤は、遊離塩基形のオキシコドンである。この増強されたｉｎ ｖｉｖｏ薬動学的性能は、当業者であれば、以下の実施例７に記載されるような確立されたｉｎ ｖｉｖｏ臨床試験手順を用いて容易に評価可能である。
本発明の特定の他の好ましい実施形態では、耐乱用性経口医薬製剤は、誤用又は乱用の低減された危険性を提供しうる制御放出性担体系を含む。本明細書中に開示される製剤の重要な利点は、耐乱用特性及び／又は転用の低減された危険性を有することである。これに関連して、製剤内に含有される配合物（制御放出性担体系及び活性剤）は、通常の破砕、微粉砕、又は摩砕の技術の影響を受けにくく、エタノールのような通常の家庭用溶媒を用いた抽出の影響も受けにくい。それに加えて、製剤内に含有される配合物（制御放出性担体系及び活性剤）はまた、通常の熱抽出技術（例えば、マイクロ波処理）、気化技術（例えば、揮発又は喫煙）の影響を受けにくく、配合物の非常に不十分なシリンジ吸入性及び／又は注射性に起因して注射技術の影響も受けにくい。特定的には、ＨＶＬＣＭは高粘性液体であるので、ＨＶＬＣＭを含有する配合物では、吸入を目的とした破砕の可能性が回避される。しかしながら、本発明の特定の態様では、制御放出性担体系により、増強された安全特性をさらに提供することが可能である。これに関連して、対象の製剤は、次の増強された安全特性の一方もしくは両方を有するものとして特徴付けられる。すなわち、制御放出性担体系は、製剤からの活性剤の低いｉｎ ｖｉｔｒｏ溶媒抽出率により特徴付けられるか、かつ／又は担体系は、被験者がエタノールと共に製剤を同時摂取したときに又は意図されるように製剤をまるごと嚥下する代わりに口腔（頬側口腔）内で錠剤を噛み砕く（咀嚼する）かもしくは保持したときに製剤からの活性剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことにより特徴付けられる。この第２の特性、いわゆる「用量ダンピング」は、オピオイドのような強力な鎮痛剤の安全性に関係する監督官庁にとって重大な関心事である。なぜなら、意図的な乱用に関する標準的関心事とは異なり、患者は、効力の高いオピオイドを含有する制御放出製剤を１杯のワインもしくはカクテルと共に不注意に摂取する可能性があるか、又は子供は、落としたカプセルを見つけてそれを噛み砕く可能性があるからである。この行為が、制御放出系を無効にするのに十分である場合、オピオイド鎮痛剤の潜在的致死用量が不注意に投与される可能性がある。これに関連して、最近、Ｐａｌｌａｄｏｎｅ（登録商標）ブランドの制御放出性ヒドロモルフォン製剤は、この安全性が理由で米国市場から回収された。
したがって、本発明の特定の特に好ましい実施形態では、誤用又は乱用の低減された危険性を提供しうる制御放出性担体系を含む耐乱用性経口医薬製剤を提供する。ただし、担体系は、被験者がエタノールと共に製剤を同時摂取したときに製剤からの薬理活性剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことにより特徴付けられる。製剤がこの用量ダンピング効果を回避する能力は、以下の実施例８に記載されるような注意深く制御されたｉｎ ｖｉｖｏヒト臨床試験方法を用いて評価可能である。「有意な影響なし」とは、水と共に又は４％、２０％、もしくは４０％エタノールと共に摂取したときに製剤からの活性剤の吸収のＣｍａｘ比及びＡＵＣ比の両方が約０．８〜１．２の範囲内にあることを意味する。特定の好ましい実施形態では、活性剤は、乱用、転用、又は他の誤用の可能性が特に高い、オピオイド、ＣＮＳ抑制剤、又はＣＮＳ刺激剤でありうる。好ましくは、活性剤は、オピオイド、アンフェタミン、又はメチルフェニデートを含みうる。本発明の一態様では、薬理活性剤は、遊離塩基として製剤中に存在する。本発明の他の態様では、活性剤は、オピオイド遊離塩基、特定的には遊離塩基形のオキシコドンである。
本発明の他の特に好ましい実施形態では、誤用又は乱用の低減された危険性を提供しうる制御放出性担体系を含む耐乱用性経口医薬製剤を提供する。ただし、担体系は、製剤からの活性剤の低いｉｎ ｖｉｔｒｏ溶媒抽出率により特徴付けられる。製剤が「低いｉｎ ｖｉｔｒｏ溶媒抽出率」を有するものとして適正に特徴付けられるかを決定するのに好適なｉｎ ｖｉｔｒｏ試験方法、技術、及び装置は、以下の実施例４に記載されている。要約すると、好適量の容易に取得可能な液体、例えば、水、アルコール（エタノール）、ソフトドリンク、酢、重曹溶液等の中に試験製剤を配置することが可能である。好適な時間の後（及び例えば好適な攪拌又は加熱を行って）、抽出された活性剤の存在に関して液体「抽出溶媒」を試験することが可能である。そのような試験の目的では、任意の数のそのような液体をまとめて「一群」の抽出溶媒とすることが可能である。したがって、こうした好ましい実施形態では、「耐乱用性」製剤は、一群の通常の家庭用溶媒にわたり抽出に対して耐性がある。すなわち、周囲温度（ＲＴ）で次のすべての溶媒、すなわち、コーラソフトドリンク（ｐＨ約２．５）、家庭用酢（ｐＨ約２．５）、飽和重曹溶液（ｐＨ約８．５）、及びエタノール（１００プルーフ）に６０分間抽出した後では出発活性剤の３０％未満が製剤から抽出される。特定の好ましい実施形態では、活性剤は、乱用、転用、又は他の誤用の可能性が特に高い、オピオイド、ＣＮＳ抑制剤、又はＣＮＳ刺激剤でありうる。好ましくは、活性剤は、オピオイド、アンフェタミン、又はメチルフェニデートを含みうる。本発明の一態様では、薬理活性剤は、遊離塩基として製剤中に存在する。本発明の他の態様では、活性剤は、オピオイド遊離塩基、特定的には遊離塩基形のオキシコドンである。本発明の特に好ましい実施形態では、担体系はさらに、被験者がエタノールと共に製剤を同時摂取したときに製剤からの薬理活性剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことにより特徴付けられる。
本発明の他の特に好ましい実施形態では、オピオイド活性剤を含む制御放出性経口医薬製剤を提供する。ただし、製剤は、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに有効な鎮痛を被験者に提供し、さらに、製剤は、１つ以上の耐乱用性能特性（実施例４及び８の方法を用いて評価可能である）を有する。本明細書中で用いられる場合、「制御放出」という用語は、レシピエントの系内で薬理学的に利用可能になるように活性剤の制御放出（例えば、長期放出、遅延放出、又は任意の他の方法で即時放出を減衰もしくは改変させる放出性能）を提供する、製剤（医薬配合物を含有するか、それを含むか、又はそれよりなる）と１種以上の活性剤との任意の物理的及び／又は化学的な関連付けを含むべく、その最広義の意味で用いられる。それに加えて、製剤は、１日２回（ＢＩＤ）投与スケジュールで投与したときに「有効な鎮痛」を被験者に提供し、そのような製剤を投与したときに急性もしくは慢性の疼痛の症状をはじめとする疼痛症状の少なくとも１つの徴候又は症状の軽減（例えば、改善、減衰、低減、減退、遮断、抑制、又は予防）を引き起こす。有効な鎮痛に提供する製剤の能力は、当業者であれば、実施例７ｆで利用されるものをはじめとする標準的臨床試験技術を用いて容易に評価可能である。
特定の実施形態では、制御放出性製剤は、次の耐乱用性能特性のうちの１つ以上を提供する。（ａ）室温で５分間にわたり１００プルーフのエタノール中への抽出に付されたときに、製剤は、オピオイドの約５％未満、好ましくはオピオイドの約２％未満を放出する。（ｂ）室温で５分間にわたり酢中への抽出に付されたときに、製剤は、オピオイドの約５％未満、好ましくはオピオイドの約２％未満を放出する。（ｃ）室温で５分間にわたり飽和重曹溶液中への抽出に付されたときに、製剤は、オピオイドの約５％未満、好ましくはオピオイドの約２％未満を放出する。（ｄ）室温で５分間にわたりコーラソフトドリンク中への抽出に付されたときに、製剤は、オピオイドの約１０％未満、好ましくはオピオイドの約５％未満を放出する。（ｅ）室温で６０分間にわたり１００プルーフのエタノール中への抽出に付されたときに、製剤は、オピオイドの約２０％未満、好ましくはオピオイドの約１１％未満を放出する。（ｆ）室温で６０分間にわたり酢中への抽出に付されたときに、製剤は、オピオイドの約２０％未満、好ましくはオピオイドの約１２％未満を放出する。（ｇ）室温で６０分間にわたり飽和重曹溶液中への抽出に付されたときに、製剤は、オピオイドの約２０％未満、好ましくはオピオイドの約１２％未満を放出する。（ｈ）室温で６０分間にわたりコーラソフトドリンク中への抽出に付されたときに、製剤は、オピオイドの約３０％未満、好ましくはオピオイドの約２２％未満を放出する。（ｉ）６０℃で５分間にわたり１００プルーフのエタノール中への抽出に付されたときに、製剤は、オピオイドの約１５％未満、好ましくはオピオイドの約１１％未満を放出する。（ｊ）６０℃で５分間にわたり酢中への抽出に付されたときに、製剤は、オピオイドの約１５％未満、好ましくはオピオイドの約１１％未満を放出する。（ｋ）６０℃で５分間にわたり飽和重曹溶液中への抽出に付されたときに、製剤は、オピオイドの約１５％未満、好ましくはオピオイドの約１１％未満を放出する。（ｌ）６０℃で５分間にわたりコーラソフトドリンク中への抽出に付されたときに、製剤は、オピオイドの約４５％未満、好ましくはオピオイドの約３０％未満を放出する。（ｍ）６０℃で６０分間にわたり１００プルーフのエタノール中への抽出に付されたときに、製剤は、オピオイドの約３３％未満、好ましくはオピオイドの約２６％未満を放出する。（ｎ）６０℃で６０分間にわたり酢中への抽出に付されたときに、製剤は、オピオイドの約３３％未満、好ましくはオピオイドの約２０％未満を放出する。（ｏ）６０℃で６０分間にわたり飽和重曹溶液中への抽出に付されたときに、製剤は、オピオイドの約３３％未満、好ましくはオピオイドの約２３％未満を放出する。（ｐ）６０℃で６０分間にわたりコーラソフトドリンク中への抽出に付されたときに、製剤は、オピオイドの約６０％未満、好ましくはオピオイドの約４５％未満を放出する。（ｑ）それぞれ２５℃で６０分間にわたり、酢、ホットティー、飽和重曹、及びコーラソフトドリンクを含む一群の抽出溶媒中への抽出に付されたときに、オピオイドの約２０％未満、好ましくはオピオイドの約１５％未満を放出する。（ｒ）それぞれ２５℃で６０分間にわたりｐＨ１〜ｐＨ１２の範囲内の一群の水性緩衝抽出溶液中への抽出に付されたときに、オピオイドの約１５％未満、好ましくはオピオイドの約１２％未満を放出する。（ｓ）破砕により製剤を物理的に破壊して、それぞれ６０分間にわたり、２５℃の水、６０〜７０℃の水、２５℃の０．１Ｎ ＨＣＬ、及び２５℃の１００プルーフのエタノールを含む一群の水性抽出溶液中への抽出に付されたときに、オピオイドの約４０％未満、好ましくはオピオイドの約３５％未満を放出する。かつ／又は（ｔ）マイクロ波処理により製剤を物理的に破壊してから、それぞれ２５℃で６０分間にわたり、水、０．１Ｎ ＨＣＬ、及び１００プルーフのエタノールを含む一群の水性抽出溶液中への抽出に付されたときに、該オピオイドの約２５％未満、好ましくはオピオイドの約２０％未満を放出する。こうした耐乱用性能特性はすべて、実施例４に記載の技術のような標準的技術を用いて容易に評価可能である。代替的又は追加的に、以上に記載の制御放出製剤は、次の耐乱用性能特性のうちの１つ以上を提供しうる。（ａ）製剤は、噛砕き、頬側口腔内保持、又はアルコール（例えば、４％エタノール（ビール）、２０％エタノール（強化ワイン）、もしくは４０％エタノール（蒸留酒））の同時摂取による制御放出性配合物の物理的破壊の結果としての用量ダンピングの影響を受けにくい。（ｂ）製剤は、吸入乱用手法（例えば、気化もしくは喫煙、又は破砕及び経鼻吸入）の影響を受けにくい。かつ／又は（ｃ）製剤は、注射乱用手法の影響を受けにくい（例えば、製剤中の配合物は、シリンジ吸入及び／又は注射が可能でない）。こうした耐乱用性能特性はすべて、実施例８に記載の技術のような標準的技術を用いて容易に評価可能である。特定の好ましい実施形態では、オピオイドは、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、又はヒドロモルフォンであり、塩形又は遊離塩基形のいずれかで存在可能である。特に好ましい一実施形態では、オピオイドはオキシコドンである。
本発明に係る耐乱用性経口医薬製剤中に含まれる薬理活性剤は、生物（ヒト又は動物の被験者）に投与したときに局所的及び／又は全身的な作用により所望の薬理学的及び／又は生理学的な効果を引き起こす任意のタイプの生物学的に活性な化合物又は物質組成物を含みうる。したがって、この用語は、伝統的に薬剤、バイオ医薬（ペプチド、タンパク質、核酸のような分子を含む）、及びワクチンとみなされる化合物又は化学物質を包含し、それらと互換的に使用可能である。この用語はさらに、伝統的に診断剤とみなされる化合物又は化学物質を包含する。
したがって、本発明を実施するのに有用なそのような生物学的に活性な化合物又は物質組成物の例としては、オピオイド、ＣＮＳ抑制剤、及びＣＮＳ刺激剤、さらにはタンパク質、ホルモン、化学療法剤、制嘔吐医薬、抗生物質、抗ウイルス剤、及び他の作用剤が挙げられる。ここで特に興味深い生物学的活性化合物類はオピオイド類であり、例としては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポモルフィン、アポコデイン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、シクロルフェン、プレノルフィン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デキストロメトルファン、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロキシメチルモルフィナン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、レボメトルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メチルモルフィン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オーメフェンタニル、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェ等キソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、フォルコジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロファドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、メチルナルトレキソン、ナロキソンメチオジド、ナロルフィン、ナロキソナジン、ナリド（nalide）、ナルメキソン、ナルブフィン、ナロルフィンジニコチネート、ナルトリンドール（ＮＴＩ）、ナルトリンドールイソチオシアネート（ＮＴＩＩ）、ナルトリベン（ＮＴＢ）、ノルビナルトルフィミン（ｎｏｒ−ＢＮＩ）、タペンタドール、β−フナルトレキサミン（ｂ−ＦＮＡ）、ＢＮＴＸ、シプロダイム、ＩＣＩ−１７４，８６４、ＬＹ１１７４１３、ＭＲ２２６６、エトルフィン、ＤＡＭＧＯ、ＣＴＯＰ、ジプレノルフィン、ナロキソンベンゾイルヒドラゾン、ブレマゾシン、エチルケトシクラゾシン、Ｕ５０，４８８、Ｕ６９，５９３、スピラドリン、ＤＰＤＰＥ、［Ｄ−Ａｌａ２，Ｇｌｕ４］ デルトルフィン、ＤＳＬＥＴ、Ｍｅｔ−エンケファリン、Ｌｅｕ−エンケファリン、β−エンドルフィン、ダイノルフィンＡ、ダイノルフィンＢ、α−ネオエンドルフィン、又はオピオイドのうち、ナルメフェン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、レボルファノール、メプタジノール、ペンタゾシン、デゾシンと同一の五環核を有するもの、あるいはそれらの薬理学的に有効なエステル又は塩が挙げられる。本発明の実施に使用するのに好ましいオピオイドとしては、モルフィン、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、フェンタニル（及びその類縁体）、ヒドロモルフォン、メペリジン、メタドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、又はトラマドール、あるいはそれらの混合物が挙げられる。より好ましいオピオイドとしては、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、及びヒドロモルフォンが挙げられる。好ましいオピオイドであるオキシコドンに関して、低減されたレベルの過酸化物分解産物例えばαβ不飽和ケトン（ＡＢＵＫ）を有する配合物を提供することが有益なこともある。そのような場合、公知の方法に従って制御放出性担体系を過酸化物汚染物質の削減技術及び／又は除去技術に付すことが可能である。
本発明を実施するのに有用な他の生物学的に活性な化合物又は物質組成物としては、プロクロルペラジンエディシレート、硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、塩化カリウム、メカミラミン、プロカインアミド、アンフェタミン（デキサンフェタミン、デキストロアンフェタミン、ｄ−Ｓ−アンフェタミン、及びレボアンフェタミンを含むすべて形態）、ベンズフェタミン、イソプロテレノール、メタンフェタミン、デキスメタンフェタミン、フェンメトラジン、ベタネコール、メタコリン、ピロカルピン、アトロピン、メトスコポラミン、イソプロパミド、トリジヘキセチル、フェンホルミン、メチルフェニデート（デキスメチルフェニデート、ｄ−トレオメチルフェニデート、及びｄｌ−トレオメチルフェニデートを含むすべて形態）、オクスプレノロール、メトロプロロール、シメチジン、ジフェニドール、メクリジン、プロクロルペラジン、フェノキシベンザミン、チエチルペラジン、アニシンジオン、ジフェナジオンエリトリチル、ジゴキシン、イソフルロフェート、レセルピン、アセタゾラミド、メタゾラミド、ベンドロフルメチアジド、クロルプロパミド、トラザミド、クロルマジノン、フェナグリコドール、アロプリノール、アスピリンアルミニウム、メトトレキセート、アセチルスルフィソキサゾール、エリスロマイシン、プロゲスチン類、エストロゲン様プロゲステロン様作用剤（estrogenic progrestational）、コルチコステロイド類、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチコステロン、酢酸コルチゾン、トリアムシノロン、メチルテステロン、１７β−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール３−メチルエーテル、プレドニゾロン、酢酸１７−ヒドロキシプロゲステロン、１９−ノル−プロゲステロン、ノルゲストレル、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、プロゲステロン、ノルプロゲステロン、ノルエチノドレル、アスピリン、インドメタシン、ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダク、ジクロフェナク、インドプロフェン、ニトログリセリン、プロプラノロール、メトロプロロール、ナトリウムバルプロエート、バルプロ酸、タキサン類例えばパクリタキセル、カンプトテシン類例えば９−アミノカンプトテシン、オクスプレノロール、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボドパ、クロロプロマジン、レスペリン、メチルドパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、塩酸α−メチルドーパのピバロイルオキシエチルエステル、テオフィリン、グルコン酸カルシウム、乳酸第一鉄、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、ハロペリオドール、ゾメピラク、ビンカミン、ジアゼパム、フェノキシベンザミン、β遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤例えばニフェジピン、ジルチアゼン、ベラパミル、リシノプリル、カプトプリル、ラミプリル、フォシモプリル（fosimopril）、ベナゼプリル、リベンザプリル、シラザプリルシラザプリラート、ペリンドプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、インダラプリル、キナプリル等が挙げられる。
本発明を実施するのに有用なさらに他の生物学的に活性な化合物又は物質組成物としては、免疫抑制剤、抗酸化剤、麻酔剤、化学療法剤、ステロイド（レチノイドを含む）、ホルモン、抗生物質、抗ウイルス剤、抗菌類剤、抗増殖剤、抗ヒスタミン剤、抗凝血剤、抗光老化剤、メラノサイト刺激性ペプチド、非ステロイド系及びステロイド系の抗炎症性化合物、抗精神病剤、さらには放射線吸収剤例えばＵＶ吸収剤、化学療法剤、制嘔吐医薬等が挙げられる。したがって、抗感染症剤、例えば、ニトロフラゾン、プロピオン酸ナトリウム、抗生物質、例えば、ペニシリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、バシトラシン、ナイスタチン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、及びアジスロマイシン、スルホンアミド類、例えば、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファメタジン、スルファジアジン、スルファメラジン、及びスルフィソキサゾール、並びに抗ウイルス剤、例えば、イドクスウリジン、抗アレルゲン剤、例えば、アンタゾリン、メタピリレン、クロルフェニラミン、ピリラミンプロフェンピリダミン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン２１−リン酸、フルオシノロン、トリアムシノロン、メドリゾン、プレドニゾロン、プレドニゾロン２１−コハク酸ナトリウム、及び酢酸プレドニゾロン、脱感作剤、例えば、ブタクサ花粉抗原、枯草熱花粉抗原、ダスト抗原、及びミルク抗原、ワクチン、例えば、天然痘、黄熱、ジステンパー、ブタコレラ、水痘、抗毒素、猩紅熱、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、鳩痘、百日咳、インフルエンザ、狂犬病、流行性耳下腺炎、麻疹、灰白髄炎、及びニューカッスル病のワクチン、充血除去剤、例えば、フェニレフリン、ナファゾリン、及びテトラヒドラゾリン、縮瞳剤及び抗コリンエステラーゼ剤、例えば、ピロカルピン、サリチル酸エスペリン（esperine salicylate）、カルバコール、ジイソプロピルフルオロリン酸、ヨウ化ホスホリン、及び臭化デメカリウム、副交感神経遮断剤、例えば、硫酸アトロピン、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、オイカトロピン、及びヒドロキシアンフェタミン、交感神経様作用剤、例えば、エピネフリン、鎮静剤及び催眠剤、例えば、ペントバルビタールナトリウム、フェノバルビタール、セコバルビタールナトリウム、コデイン、（α−ブロモイソバレリル）ウレア（）、カルブロマール、精神賦活剤、例えば、３−（２−アミノプロピル）インドール酢酸及び３−（２−アミノブチル）インドール酢酸、精神安定剤、例えば、レセルピン、クロルプロマジン、及びチオプロパゼート、アンドロゲン性ステロイド類、例えば、メチル−テストステロン及びフルオキシメステロン、エストロゲン類、例えば、エストロン、１７−β−エストラジオール、エチニルエストラジオール、及びジエチルスチルベストロール、プロゲステロン様作用剤、例えば、プロゲステロン、メゲストロール、メレンゲストロール、クロルマジノン、エチステロン、ノルエチノドレル、１９−ノルプロゲステロン、ノルエチンドロン、メドロキシプロゲステロン、及び１７−β−ヒドロキシ−プロゲステロン、体液性作用剤、例えば、プロスタグランジン類、例えば、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２、及びＰＧＦ２、解熱剤、例えば、アスピリン、ナトリウムサリチレート、及びサリチルアミド、鎮痙剤、例えば、アトロピン、メタンテリン、パパベリン、及び臭化メトスコポラミン、抗マラリア剤、例えば、４−アミノキノリン類、８−アミノキノリン類、クロロキン、及びピリメタミン、抗ヒスタミン剤、例えば、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリネート、トリペレンナミン、ペルフェナジン、及びクロルフェネタジン、心臓作用剤、例えば、ジベンズヒドロフルメチアジド、フルメチアジド、クロロチアジド、及びアミノトレート、栄養剤、例えば、ビタミン類、天然及び合成の生物活性なペプチド及びタンパク質、例えば、増殖因子、細胞接着因子、サイトカイン類、並びに生物学的応答調節剤は、すべて、活性剤として本発明で使用するのに好適である。これらの及び他の活性剤は、当業者に容易に入手可能であり、また、Pharmaceutical Sciences, by Remington, 14th Ed., 1979, published by Mack Publishing Co., Easton, Pa.；Medical Chemistry, 3rd Ed., Vol. 1 and 2, by Burger, published by Wiley-Interscience, New York 及び Physician's Desk Reference, 56th Ed., 2002, published by Medical Economics Co., New Jerseyのような参考文献に詳細に記載されている。
活性剤は、本発明に係る製剤の作製に使用される配合物中に、中性形で、遊離塩基形として、又は製薬上許容される塩形で存在可能である。本明細書中で用いられる「製薬上許容される塩」という用語は、中性活性剤の生物学的有効性及び性質を保持しかつ製薬用途に特に不適格でない塩を意味するものとする。製薬上許容される塩としては、活性剤中に存在可能な基である酸性基又は塩基性基の塩が挙げられる。塩基性の性質を有する活性剤は、種々の無機及び有機の酸と広範にわたるさまざまな塩を形成しうる。本発明で使用するのに好適な塩基性活性剤の製薬上許容される酸付加塩は、非毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含む塩を形成するもの、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））である。アミノ部分を含む活性剤は、以上に挙げた酸に加えて、種々のアミノ酸と製薬上許容される塩を形成しうる。好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成可能であり、例としては、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、及びジエタノールアミン塩が挙げられる。例えば、Berge et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照されたい。
本発明に係る耐乱用性経口医薬製剤では、薬理活性剤は、制御放出性担体系内に溶解（完全にもしくは部分的に）又は分散されるであろう。「溶解又は分散」という表現は、対象の制御放出性担体系内に活性剤の存在を確立するすべての手段を包含することが意図され、例として、溶解、分散、部分溶解、及び部分分散、並びに／又は懸濁等が挙げられる。それに加えて、活性剤が、制御放出性担体系内に懸濁された固体微粒子形態である、本発明の特定の実施形態では、バルクがミクロン（μｍ）領域内に含まれる、実質的に均一な粒子サイズを有する粒子集団を提供するために、以下の実施例１及び２に記載されるようなマイクロナイゼーションプロセスで活性剤微粒子を前処理することが可能である。
１種以上の好適な活性剤を含みうる薬理活性剤は、活性剤の正体、製剤に必要とされる所望の用量、及びその使用目的に依存して、配合物の全重量を基準にして、約９５〜約０．１重量パーセント（ｗｔ％）の量で、約４０〜１ｗｔ％の量で、約３５〜１．３ｗｔ％の量で、又は約３０〜５ｗｔ％の量で、本製剤の作製に使用される配合物中に存在するであろう。特定の好ましい実施形態では、活性剤は、約１〜約１０ｗｔ％の量で配合物中に存在し、したがって、約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ又は約０．１ｍｇ〜５００ｍｇ又は約２ｍｇ〜２５０ｍｇ又は約２ｍｇ〜２５０ｍｇ又は約２ｍｇ〜１５０ｍｇ又は約５ｍｇ〜１００ｍｇ又は約５ｍｇ〜８０ｍｇの範囲内の単回投与量を提供するように、好適な製剤中に充填可能である。オピオイド活性剤を含む特定の好ましい実施形態では、例示的な単回投与量としては、１、２、３、５、１０、１５、２０、３０、４０、６０、８０、１００、及び１６０ｍｇが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ＣＮＳ抑制剤又はＣＮＳ刺激剤を含む他の好ましい実施形態では、例示的な単回投与量としては、５、１０、１５、１８、２０、２５、２７、３０、３６、４０、５０、５４、６０、７０、８０、及び１００ｍｇが挙げられるが、これらに限定されるものではない。望まれる活性剤の正確な量は、薬理学技術分野で周知の常法により決定可能であり、作用剤のタイプ並びにその作用剤の薬動学的挙動及び薬力学的挙動に依存するであろう。
本明細書に開示及び特許請求された耐乱用性経口医薬製剤で利用される制御放出性担体系は、高粘度液体担体材料（「ＨＶＬＣＭ」）と網状構造形成剤とレオロジー調整剤との組合せにより形成される。ＨＶＬＣＭは、周囲条件下でも生理学的条件下でもニートな状態では結晶化しない、３７℃で少なくとも５，０００ｃＰの粘度を有する非高分子非水溶性液体材料である。「非水溶性」という用語は、周囲条件下で１重量パーセント未満の範囲内で水に可溶な材料を意味する。「非高分子」という用語は、エステルの酸部分中に本質的に反復ユニットを有していないエステル又は混合エステル、さらには酸部分中の機能性単位が少ない回数で反復される、酸部分を有するエステル又は混合エステル（すなわちオリゴマー）を意味する。一般的には、エステルの酸部分中に５個超の同一かつ隣接の反復単位すなわち単量体単位を有する材料は、本明細書中で用いられる「非高分子」という用語により除外されるが、二量体、三量体、四量体、又は五量体を含有する材料は、この用語の範囲内に包含される。乳酸やグリコール酸のようなさらにエステル化しうるヒドロキシ含有カルボン酸部分からエステルを形成する場合、反復単位の数は、乳酸部分やグリコール酸部分の数ではなくラクチド部分又はグリコリド部分の数に基づいて計算され、この場合、ラクチド反復単位は、それらのそれぞれのヒドロキシ部分とカルボキシ部分とによりエステル化されたる２個の乳酸部分を含有し、グリコリド反復単位は、それらのそれぞれのヒドロキシ部分とカルボキシ部分とによりエステル化された２個のグリコール酸部分を含有する。アルコール部分中に１〜約２０個のエーテル化ポリオールを有するか又はアルコール部分中に１〜約１０個のグリセロール部分を有するエステルは、非高分子（その用語が本明細書中で用いられる場合）であるとみなされる。ＨＶＬＣＭは、炭水化物に基づくものでありうる。また、１個以上のカルボン酸と化学結合された１個以上の環状炭水化物を含みうる。ＨＶＬＣＭはまた、周囲条件下でも生理学的条件下でもニートな状態では結晶化しない、３７℃で少なくとも５，０００ｃＰの粘度を有する、１個以上のカルボン酸の非高分子のエステル又は混合エステルを含みうる（エステルがアルコール部分（例えばグリセロール）を含有する場合）。エステルは、例えば、約２〜約２０個のヒドロキシ酸部分を含みうる。本制御放出性担体系で使用される種々のＨＶＬＣＭは、米国特許第５，７４７，０５８号明細書、同第５，９６８，５４２号明細書、及び同第６，４１３，５３６号明細書に記載されている。本発明は、これらの特許に記載の任意のＨＶＬＣＭを利用しうるが、特定的に記載されたいかなる材料にも限定されるものではない。ＨＶＬＣＭは、典型的には３０〜６０重量％、例えば３５〜４５重量％の量で本発明に係る製剤中に存在する。
本発明の特定の好ましい実施形態では、制御放出性担体系は、ＨＶＬＣＭとしてスクロースアセテートイソブチレート（「ＳＡＩＢ」）を含む。ＳＡＩＢは、−８０℃から１００℃に及ぶ範囲内の温度で非高分子高粘性液体であり、６個のイソブチレートと２個のアセテートとの公称比で完全エステル化されたスクロース誘導体である。ＳＡＩＢの化学構造は、図３４として本明細書中に描かれている。ＳＡＩＢ材料は、Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙをはじめとするさまざまな供給業者から入手可能であり、この場合、結晶化しないが非常に高粘性の液体として存在する混合エステルとして入手可能である。それは、水不溶性でありかつ温度によって異なる粘度を有する疎水性非結晶性低分子量分子である。例えば、純粋なＳＡＩＢは、周囲温度（ＲＴ）で約２，０００，０００センチポアズ（ｃＰ）かつ８０℃で約６００ｃＰの粘度を呈する。ＳＡＩＢ材料は、いくつかの有機溶媒中に確立されたＳＡＩＢ溶液が、純粋なＳＡＩＢ材料よりも有意に低い粘度値を有するので、ＳＡＩＢ有機溶媒溶液自体が、ミキサー、液体ポンプ、及びカプセル製造機のような従来の装置を用いて処理可能になるという点で、特有の溶液−粘度関係を有する。ＳＡＩＢはまた、例えば、米国特許第５，７４７，０５８号明細書、同第５，９６８，５４２号明細書、同第６，４１３，５３６号明細書、及び同第６，４９８，１５３号明細書に記載されるように薬剤の製剤及び送達の用途を有する。本発明では、ＳＡＩＢは、ＨＶＬＣＭとして使用可能であり、かなりさまざまな量で存在可能である。例えば、製剤の作製に使用される配合物の全重量を基準にして少なくとも約３０、３５、４０、５０、６０、又は６１〜９９．９重量パーセント（ｗｔ％）の量のＨＶＬＣＭ（１種以上の好適なＨＶＬＣＭを含みうる）を使用することが可能である。典型的には、ＳＡＩＢは、３０〜６０重量％例えば３５〜４５重量％の量で本発明に係る製剤中に存在する。
特定の状況では、制御放出性担体系及び／又は活性剤の種々の成分が過酸化物により分解されるのを回避するために、より低い過酸化物レベルを有するＳＡＩＢ担体材料を提供することが有益なこともある。例えば、「薬剤送達媒体からの過酸化物除去」という名称の米国特許出願公開第２００７／００２７１０５号明細書を参照されたい。好適な製剤の作製に使用される約４０ｗｔ％のＳＡＩＢを含有する種々の特定の医薬配合物について実施例で述べる。
本明細書中で用いられる「レオロジー調整剤」とは、疎水性部分と親水性部分の両方を有する物質を意味する。本発明の実施に使用されるレオロジー調整剤は、一般的には、オクタノール−水分配係数の対数（「ＬｏｇＰ」）が約−７〜＋１５、好ましくは−５〜＋１０、より好ましい−１〜＋７である。それに加えて、レオロジー調整剤は、典型的には約１，０００ダルトン以下の分子量を有する。レオロジーとは、液体材料の変形及び／又は流動の性質を意味し、レオロジー調整剤は、制御放出性担体系で使用されるＨＶＬＣＭ及び他の成分の粘度の調整（低減）及び流動性の調整（増大）を行うために使用される。すなわち、ＨＶＬＣＭ及び他の成分を可塑化するために使用される。したがって、レオロジー調整剤は、可塑剤、典型的にはＨＶＬＣＭに対する可塑剤である。本発明に有用なレオロジー調整剤としては、例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（Ｍｉｇｌｉｏｌ ８１０）、イソプロピルミリステート（「ＩＰＭ」）、エチルオレエート、トリエチルシトレート、ジメチルフタレート、ラブラフィル、ラブラソール、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、及びベンジルベンゾエートが挙げられる。本発明の特定の好ましい実施形態では、レオロジー調整剤はＩＰＭである。ＩＰＭ材料は、製薬上許容される疎水性溶媒である。１種以上の好適なレオロジー調整剤材料を含みうるレオロジー調整剤は、本発明に係る製剤の作製に使用される配合物の全重量を基準にして約０．１〜約２０重量パーセント（ｗｔ％）で、好ましくは約１〜約１８ｗｔ％で、より好ましくは約２〜約１５ｗｔ％で配合物中に存在可能である。
「網状構造形成剤」とは、液体媒体（例えば、ＨＶＬＣＭ又はＨＶＬＣＭを含む制御放出性担体系）に導入したときに網状構造を形成する材料又は化合物を意味する。網状構造形成剤は、水性環境に暴露したときに配合物中に三次元網状構造を形成するように、液体配合物に添加可能である。なんら特定の理論により拘束することを望むものではないが、網状構造形成剤は、水性環境に暴露したときに配合物中でのマイクロ網状構造の形成を可能にすると考えられる。このマイクロ網状構造形成は、少なくとも部分的には、網状構造形成剤の相転移（例えば、ガラス転移温度Ｔｇの変化）に起因して現れる。その結果、製剤とＧＩ管の水性環境との間の界面に沈澱した網状構造形成剤のスキン層又は表面層を生じ、さらには製剤内に沈澱した網状構造形成剤の三次元マイクロ網状構造が形成されると考えられている。網状構造形成剤（network forwer）は、配合物で使用される選択された溶媒への良好な溶解度、例えば約０．１〜２０ｗｔ％の溶解度を有するように選択される。このほかに、良好な網状構造形成剤は、典型的には約−１〜７のＬｏｇＰを有する。好適な網状構造形成剤としては、例えば、セルロースアセテートブチレート（「ＣＡＢ」）、炭水化物ポリマー、炭水化物ポリマー及び他のポリマーの有機酸、ヒドロゲル、セルロースアセテートフタレート、エチルセルロース、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ、Ｃａｒｂｏｍｅｒ、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、他のセルロースアセテート、例えば、セルローストリアセテート、ＰＭＭＡ、さらには水性環境中で三次元網状構造を形成するように会合、整列、又は凝結が可能な任意の他の材料が挙げられる。本発明の実施に使用するのに特に好ましい網状構造形成剤は、グレード３８１−２０ ＢＰのセルロースアセテートブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能な「ＣＡＢ ３８１−２０」）である。ＣＡＢ ３８１−２０は、次のような化学的及び物理的な特性、すなわち、３６％のブチリル含有率、１５．５％のアセチル含有率、０．８％のヒドロキシ含有率、１８５〜１９６℃の融点、１２８℃のガラス転移温度、及び６６，０００〜８３，０００の数平均分子量を有する非生分解性ポリマー材料である。好ましくは、ＣＡＢ材料を本配合物で使用する場合、潜在的な汚染物質をそれから除去するために配合物への添加前にエタノール洗浄工程（及び後続の乾燥工程）に付さなければならない。１種以上の好適な網状構造形成剤材料を含みうる網状構造形成剤は、配合物の全重量を基準にして約０．１〜約２０重量パーセント（ｗｔ％）で、好ましくは約１〜約１８ｗｔ％で、より好ましくは約２〜約１０ｗｔ％で、さらにより好ましくは約４〜約６ｗｔ％で配合物中に存在可能である。
以上で述べたＨＶＬＣＭと網状構造形成剤とレオロジー調整剤材料との組合せに加えて、本明細書に開示及び特許請求された耐乱用性経口医薬製剤で利用される制御放出性担体系はさらに、溶媒、粘度増強剤、親水性剤、界面活性剤、及び安定化剤をはじめとするいくつかの追加の賦形剤材料を含みうる。
本明細書中で用いられる「溶媒」という用語は、他の物質（溶質）を溶解する任意の物質を意味する。次の成分、すなわち、ＨＶＣＬＭ、活性剤、網状構造形成剤、レオロジー調整剤、粘度増強剤、親水性剤、界面活性剤、及び安定化剤のうちの１つ以上を溶解するために、本発明に係る制御放出性担体系で溶媒を使用することが可能である。好ましくは、溶媒は、ＨＶＬＣＭと網状構造形成剤の両方を溶解しうる。それに加えて、特定の制御放出性担体系でレオロジー調整剤として機能しうる材料はまた、１種以上の成分（例えば、ＨＶＬＣＭもしくは活性剤）に対する溶媒としての機能を果たしうるか、又は他の担体系で溶媒としてのみ機能しうる。そのような溶媒の一例は、疎水性溶媒であるＩＰＭである。したがって、本発明の一実施形態では、製剤は、親水性溶媒と疎水性溶媒の両方を含みうる。本発明で使用するのに好適な有機溶媒としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。置換型ヘテロ環式化合物類、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）及び２−ピロリドン（２−ピロール）、トリアセチン、炭酸とアルキルアルコールとのエステル類、例えば、プロピレンカーボネート、エチレンカーボネート、及びジメチルカーボネート、脂肪酸類、例えば、酢酸、乳酸及びヘプタン酸、モノ、ジ、及びトリカルボン酸のアルキルエステル類、例えば、２−エトキシエチルアセテート、エチルアセテート、メチルアセテート、エチルラクテート、エチルブチレート、ジエチルマロネート、ジエチルグルコネート、トリブチルシトレート、ジエチルスクシネート、トリブチリン、イソプロピルミリステート（ＩＰＭ）、ジメチルアジペート、ジメチルスクシネート、ジメチルオキサレート、ジメチルシトレート、トリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、グリセリルトリアセテート、アルキルケトン類、例えば、アセトン及びメチルエチルケトン、エーテルアルコール類、例えば、２−エトキシエタノール、エチレングリコールジメチルエーテル、グリコフロール、及びグリセロールホルマール、アルコール類、例えば、ベンジルアルコール、エタノール、及びプロパノール、ポリヒドロキシアルコール類、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセリン（グリセロール）、１，３−ブチレングリコール、及びイソプロピリデングリコール（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソロン−４−メタノール）、ソルケタール、ジアルキルアミド類、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びジメチルスルホン、テトラヒドロフラン、ラクトン類、例えば、ε−カプロラクトン及びブチロラクトン、環状アルキルアミド類、例えば、カプロラクタム、芳香族アミド類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｍ−トルアミド及び１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン等、並びにそれらの混合物及び組合せ。好ましい溶媒としては、トリアセチン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、エチルラクテート、プロピレンカーボネート、及びグリコフロールが挙げられる。特定の好ましい一実施形態では、溶媒は、親水性溶媒であるトリアセチンである。親水性トリアセチン溶媒は、好ましくは、疎水性溶媒であるＩＰＭレオロジー調整剤と組み合わせて制御放出性担体系内に溶媒の疎水性／親水性溶媒系を提供しうる。１種以上の好適な溶媒材料を含みうる溶媒は、配合物の全重量を基準にして約０．１〜約４０重量パーセント（ｗｔ％）で、好ましくは約１〜約３５ｗｔ％で、より好ましくは約１０〜約３０ｗｔ％で、さらにより好ましくは約１５〜約２８ｗｔ％で配合物中に存在可能である。
「粘度増強剤」又は「第２の粘度増強剤」とは、得られる担体系の粘度を増大させるために制御放出性担体系に添加可能な材料のことである。粘度増強剤は、良好な水素結合能、例えば、分子１個あたり１つ以上の結合能を有するように選択可能である。特定の場合には、粘度増強剤は、配合物へのきわめて低い溶解度〜有意でない溶解度を有する。作用剤が可溶性である場合、好ましくは、溶解度は５０ｗｔ％未満である。無機性もしくは鉱物性の粘度増強剤では、材料が約１００ｍ２／ｇ以上の比表面積を有するのであれば、好ましいものといえる。ＨＶＬＣＭ特にＳＡＩＢを用いた医薬系を使用する当業者には一般に知られていることであるが、制御放出系の粘度が増加するにつれて、例えば、ＨＶＬＣＭ用の溶媒が系から送出されるにつれて、又はポリマー材料の添加により、その担体系からの活性剤の放出は、典型的には減速される。なぜなら、ＨＶＬＣＭ担体マトリックス材料は、マトリックス材料からの作用剤の拡散に対してより抵抗性をもつようになっているからである。したがって、そのような系のｉｎ ｖｉｖｏ薬理学的性能の増強が望まれる場合、例えば、活性剤の生物学的利用能を増大させるべく放出性能の拡張／向上が望まれる場合、本制御放出性担体系の全体粘度の意図的な増強（増加）を行うことは、当業者にとって直観に反することかもしれない。しかしながら、本発明に係る特定の製剤では、粘度増強剤の添加を行うことにより、本発明で必要とされる増強されたｉｎ ｖｉｖｏ薬理学的性能さらには増強された安全特性及び／又は耐乱用性を有する製剤を提供しうることを見いだした。好適な粘度増強剤としては、生分解性及び非生分解性のポリマー材料が挙げられる。好適な生分解性のポリマー及びオリゴマーの例としては、ポリ（ラクチド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリアミド、ポリアンヒドリド、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリシアノアクリレート、ポリ（ホスファジン）、ポリ（ホスホエステル）、ポリエステルアミド、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカルボネート、分解性ポリウレタン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ（リンゴ酸）、キチン、キトサン、さらにはコポリマー、ターポリマー、酸化セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、又は以上の材料の組合せもしくは混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な非生分解性ポリマーとしては、ポリアクリレート、エチレン−ビニルアセテートポリマー、セルロース及びセルロース誘導体、アシル置換型セルロースアセテート及びその誘導体例えばセルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）（本発明では非侵食性網状構造形成剤としても使用される）、ポリウレタン、ポリスチレン、ポリビニルクロリド、ポリビニルフルオリド、ポリビニル（イミダゾール）、クロロスルホン化ポリオレフィン、ポリエチレンオキシド、及びポリエチレンが挙げられる。粘度を増強する他の好適な材料としては、剛化剤、例えば、タルク、ベントナイト、及びカオリンをはじめとする粘土化合物、並びに二酸化ケイ素、酸化亜鉛、酸化マグネシウム、酸化チタン、及び酸化カルシウムをはじめとする金属酸化物が挙げられる。本発明の好ましい一実施形態では、網状構造形成剤としてＣＡＢをさらに含有する制御放出性担体系で粘度増強剤としてコロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ）を使用する。コロイド二酸化ケイ素はさらに、静止状態で粘度の増強（製品の安定性のために有用である可能性がある）を行うとともに、機械的ストレスの条件下で粘度低下剤としての機能（制御放出性能に有用である可能性がある）もあると考えられるので、チキソトロピー剤として特徴付け可能である。１種以上の好適な粘度増強剤を含みうる粘度増強剤材料は、本発明に係る製剤の作製に使用される配合物の全重量を基準にして約０．０１〜約１０重量パーセント（ｗｔ％）で、好ましくは約０．１〜約６ｗｔ％で、より好ましくは約１〜約２ｗｔ％で配合物中に存在可能である。
本発明の実施で「親水性剤」として使用可能な材料としては、水性系に対して固有の親和性を有するものが挙げられる。本発明の目的では、材料が約１０〜１００％（ｗ／ｗ）の水収着を示す場合、材料は親水性剤であると見なしうる。親水性剤は、低いＬｏｇＰ値を有するであろう。先に本明細書中で論じたように、本発明に係る制御放出性担体系の作製に使用される成分には、親水性材料（例えば親水性溶媒）又は少なくとも親水性部分を有する材料（例えばレオロジー調整剤）として分類可能なものがいくつか存在する。本担体系で使用されるＨＶＬＣＭ材料は疎水性であるので、疎水特性と親水特性の両方を有するようにバランス調整された担体系を提供するために、親水性の他の材料を担体系に組み込むことが有用なこともある。例えば、本発明に係る制御放出性担体系に１種以上の親水性剤を組み込んで担体系からの活性剤拡散の制御に関与させることが可能であると考えられる。したがって、好適な親水性剤としては、糖類、例えば、ソルビトール、ラクトース、マンニトール、フルクトース、スクロース、及びデキストロース、塩類、例えば、塩化ナトリウム及び炭酸ナトリウム、デンプン、ヒアルロン酸、グリシン、フィブリン、コラーゲン、ポリマー類、例えば、ヒドロキシルプロピルセルロース（「ＨＰＣ」）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（「ＨＥＣ」）、ポリエチレングリコール及びポリビニルピロリドン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特に好ましい実施形態では、親水性剤としてＨＥＣを含む制御放出性担体系を提供する。１種以上の好適な親水性剤材料を含みうる親水性剤は、本発明に係る製剤の作製に使用される配合物の全重量を基準にして約０．１〜約１０重量パーセント（ｗｔ％）で、好ましくは約１〜約８ｗｔ％で、より好ましくは約３〜約６ｗｔ％で配合物中に存在可能である。親水性剤は、他の選択肢として、本発明の実施形態に係る「第１の粘度増強剤」を構成しうる。
本発明の実施で「界面活性剤」として使用可能な材料としては、中性及び／又は陰イオン性／陽イオン性の賦形剤が挙げられる。したがって、好適な荷電脂質としては、ホスファチジルコリン（レシチン）等が挙げられるが、これに限定されるものではない。界面活性剤は、典型的には、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、又は両性の界面活性剤であろう。好適な界面活性剤の例としては、Ｔｅｒｇｉｔｏｌ（登録商標）及びＴｒｉｔｏｎ（登録商標）界面活性剤（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｐｌａｓｔｉｃｓ）、ポリオキシエチレンソルビタン、例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）界面活性剤（Ａｔｌａｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）、ポリソルベート、ポリオキシエチレンエーテル、例えば、Ｂｒｉｊ、製薬上許容される脂肪酸エステル、例えば、ラウリルスルフェート及びその塩、両親媒性界面活性剤（グリセリド等）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（飽和ポリグリコール化グリセリド）（例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅブランド）、並びに類似の材料が挙げられる。１種以上の好適な界面活性剤材料を含みうる界面活性剤は、本発明に係る製剤の作製に使用される配合物の全重量を基準にして約０．０１〜約５重量パーセント（ｗｔ％）で、好ましくは約０．１〜約５ｗｔ％で、より好ましくは約０．１〜約３ｗｔ％で配合物中に存在可能である。
本発明の実施で安定化剤として使用可能な材料としては、他の物質の分解すなわち安定化剤と混合される制御放出性担体系内の物質の分解を（例えば化学反応により）阻害又は低減しうる任意の材料又は物質が挙げられる。例示的な安定化剤は、典型的には、酸化的な損傷及び分解を防止する抗酸化剤、例えば、ナトリウムシトレート、アスコルビルパルミテート、ビタミンＡ、及びプロピルガレート、及び／又は還元剤である。他の例としては、アスコルビン酸、ビタミンＥ、重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシルトルエン（「ＢＨＴ」）、ＢＨＡ、アセチルシステイン、モノチオグリセロール、フェニル−α−ナフチルアミン、レシチン、及びＥＤＴＡが挙げられる。好適な１種以上のそのような材料を含みうるこうした安定化材料は、本発明に係る製剤の作製に使用される配合物の全重量を基準にして約０．００１〜約２重量パーセント（ｗｔ％）で、好ましくは約０．０１〜約０．１ｗｔ％で、より好ましくは約０．０１〜約０．０２ｗｔ％で配合物中に存在可能である。
したがって、本発明に従って作製され、かつ薬理活性剤と、ＨＶＬＣＭと網状構造形成剤とレオロジー調整剤と親水性剤と溶媒とを含む制御放出性担体系と、を含む経口医薬製剤は、（ａ）１．３〜３５ｗｔ％例えば５〜１０ｗｔ％の薬理活性剤、（ｂ）２〜１０ｗｔ％例えば４〜６ｗｔ％の網状構造形成剤、（ｃ）０．１〜２０のｗｔ％例えば２〜１５ｗｔ％のレオロジー調整剤、（ｄ）１〜８ｗｔ％例えば３〜６ｗｔ％の親水性剤、（ｅ）１０〜４０ｗｔ％例えば１０〜３０ｗｔ％の溶媒、及び（ｆ）３０〜６０ｗｔ％例えば３５〜４５ｗｔ％のＨＶＬＣＭを含有しうる。典型的には、ＨＶＬＣＭは、スクロースアセテートイソブチレート（ＳＡＩＢ）であり、網状構造形成剤は、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートフタレート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びセルローストリアセテートから選択され、レオロジー調整剤は、イソプロピルミリステート（ＩＰＭ）、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、エチルオレエート、トリエチルシトレート、ジメチルフタレート、及びベンジルベンゾエートから選択され、親水性剤は、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、及びポリビニルピロリドンから選択され、かつ溶媒は、トリアセチン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、エチルラクテート、プロピレンカーボネート、及びグリコフロールから選択される。好ましくは、ＨＶＬＣＭはＳＡＩＢであり、網状構造形成剤はＣＡＢであり、レオロジー調整剤はＩＰＭであり、親水性剤はＨＥＣであり、かつ溶媒はトリアセチンである。
制御放出性担体系はさらに、二酸化ケイ素のような粘度増強剤を含みうる。粘度増強剤は、典型的には０．１〜６ｗｔ％例えば１〜２ｗｔ％の量で存在する。
他の選択肢の実施形態では、本発明に従って作製され、かつ薬理活性剤と、ＨＶＬＣＭと網状構造形成剤と第１の粘度増強剤と親水性溶媒と疎水性溶媒とを含む制御放出性担体系と、を含む経口医薬製剤は、（ａ）１．３〜３５ｗｔ％例えば５〜１０ｗｔ％の薬理活性剤、（ｂ）２〜１０ｗｔ％例えば４〜６ｗｔ％の網状構造形成剤、（ｃ）１〜８ｗｔ％例えば３〜６ｗｔ％の第１の粘度増強剤、（ｄ）１０〜４０のｗｔ％例えば１０〜３０ｗｔ％の親水性溶媒、（ｅ）０．１〜２０のｗｔ％例えば２〜１５ｗｔ％の疎水性溶媒、及び（ｆ）３０〜６０ｗｔ％例えば３５〜４５ｗｔ％のＨＶＬＣＭを含有しうる。典型的には、この実施形態では、ＨＶＬＣＭはＳＡＩＢであり、網状構造形成剤は、ＣＡＢ、セルロースアセテートフタレート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びセルローストリアセテートから選択され、第１の粘度増強剤は、ＨＥＣ、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、及びポリビニルピロリドンであり、親水性溶媒は、トリアセチン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、エチルラクテート、プロピレンカーボネート、及びグリコフロールから選択され、かつ疎水性溶媒はＩＰＭである。好ましくは、ＨＶＬＣＭはＳＡＩＢであり、網状構造形成剤はＣＡＢであり、第１の粘度増強剤はＨＥＣであり、親水性溶媒はトリアセチンであり、かつ疎水性溶媒はＩＰＭである。
制御放出系はさらに、シリコーンジオキシドのような第２の粘度増強剤を含みうる。第２の粘度増強剤は、典型的には０．１〜６ｗｔ％例えば１〜２ｗｔ％の量で存在する。
本発明に係る制御放出性担体系を作製するために成分のすべてを選択した後、例えば、ＨＶＬＣＭとレオロジー調整剤と網状構造形成剤と活性剤と溶媒と任意の追加の添加剤とを単に混合することにより、液体医薬配合物を調製することが可能である。本発明に係る配合物は、液体混合物として作製されるものであり、溶解状態、懸濁状態、又は部分溶解状態で最終配合物中に存在するいくつかの賦形剤成分を有する。配合物の配合又は製造に好適な方法は、医薬／化学物質の混合及び取扱いを行う典型的な装置及び技術を利用する。本発明に係る液体配合物は、いくつかの高粘性液体及び固体から形成されるので、例外的に高い最終粘度を有する傾向があるであろう。したがって、そのような配合物の製造で利用される特定の装置及び技術は、好ましくは、そのような材料に適合するように選択される。特定的には、網状構造形成剤のような種々の賦形剤は、典型的には、固体状態又は半固体状態で配合混合物に添加されるので、配合物混合装置に添加する前に篩分けするか又は他の形でサイズを減少させることが可能である。他の固体賦形剤は、液体混合物に添加する前に溶融が必要とされることもある。ＨＶＬＣＭ材料は、極めて高粘度の液体材料であるが、加熱を強くすると劇的な粘度低下を呈する傾向があるので、ＨＶＬＣＭ材料又は他の類似の材料の添加に適合するように混合装置を加熱することが可能である。しかしながら、混合条件及び処理条件は、配合物の最終的一体性を考慮に入れなければならないので、混合条件は、好ましくは、配合物に対して低剪断効果を有するようにかつ／又は高加熱条件もしくは低加熱条件へのいかなる延長的逸脱や顕在的逸脱をも回避するように選択される。配合物を適正に組み合わせた後、適切な量の得られた液体混合物をゼラチンカプセル等のような好適なカプセルに入れて経口医薬製剤を提供することが可能である。他の選択肢の液体配合物は、水中に混合物を乳化することと、このエマルジョンをカプセル中に導入することと、を含みうる。
薬理活性剤とＨＶＬＣＭと網状構造形成剤とレオロジー調整剤と親水性剤と溶媒との混合物から形成される配合物に関して、１つの好適な製造プロセス又は配合プロセスは、次の工程、すなわち、（ｉ）ＨＶＬＣＭを予備加熱する工程と、（ｉｉ）溶媒を予備加熱されたＨＶＬＣＭと混合して溶媒中のＨＶＬＣＭの均一溶液を形成する工程と、（ｉｉｉ）網状構造形成剤を溶液中に分散して網状構造形成剤を溶液中に溶解する工程と、レオロジー調整剤の５〜３０％例えば１０〜２０％を、又は場合により、安定化剤とレオロジー調整剤の５〜３０％例えば１０〜２０％との溶液を、配合物と混合する工程と、（ｉｖ）薬理活性剤を添加混合する工程と、親水性剤を添加混合する工程と、（ｖ）場合により、粘度増強剤を添加混合する工程と、（ｖｉ）レオロジー調整剤の残りの部分を添加混合する工程と、を含む。プロセスはさらに、こうして得られた配合物をカプセルに充填し、かつ場合により、充填されたカプセルを単回用量ブリスター又は多回用量プラスチックボトルにパッケージングする工程を含むことが可能である。
工程（ｉ）は、ＨＶＬＣＭの粘度を低下させるために行われ、結果的に、それが容易に流動するようになり、かつそれに他の成分を容易に混合できるようにする。工程（ｉ）は、例えば、５０〜６５℃又は５０〜６０℃又は５５〜６５℃で実施可能である。典型的には、工程（ｉｉ）〜（ｖｉ）は、それぞれ、そのような温度で行われる。
薬理活性剤とＨＶＬＣＭと網状構造形成剤とレオロジー調整剤と親水性剤と溶媒との混合物から形成される配合物に関して、好適な製造プロセス又は配合プロセスは、次の工程、すなわち、（ｉ）ＨＶＬＣＭを予備加熱する工程と、（ｉｉ）溶媒を予備加熱されたＨＶＬＣＭと混合して溶媒中のＨＶＬＣＭの均一溶液を形成する工程と、（ｉｉｉ）場合により、安定化剤とレオロジー調整剤の５〜３０％例えば１０〜２０％との溶液を前工程で得られた溶液と混合する工程と、（ｉｖ）レオロジー調整剤を、又は工程（ｉｉｉ）が行われた場合、レオロジー調整剤の残りの部分を、工程（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）で得られた溶液と添加混合する工程と、（ｖ）場合により、粘度増強剤を前工程で得られた配合物と添加混合する工程と、（ｖｉ）工程（ｉｖ）で得られた溶液中に、又は工程（ｖ）が行われた場合、工程（ｖ）で得られた溶液中に、網状構造形成剤を分散することにより、溶液中に網状構造形成剤を添加溶解する工程と、（ｖｉｉ）薬理活性剤を前工程で得られた配合物と添加混合する工程と、（ｖｉｉｉ）親水性剤を工程（ｖｉｉ）で得られた配合物と添加混合する工程と、を含みうる。
さらに、プロセスは、こうして得られた配合物をカプセルに充填し、かつ場合により、充填されたカプセルを単回用量ブリスター又は多回用量プラスチックボトルにパッケージングする工程をさらに含むことが可能である。
この場合も、工程（ｉ）は、ＨＶＬＣＭの粘度を低下させるために行われ、結果的に、それが容易に流動するようになり、かつそれに他の成分を容易に混合できるようにする。工程（ｉ）は、例えば、５０〜６５℃又は５０〜６０℃又は５５〜６５℃で実施可能である。典型的には、工程（ｉｉ）〜（ｖｉｉｉ）は、それぞれ、そのような温度で行われる。けれども、本プロセスでは、より低い温度を工程（ｉｉ）〜（ｖｉｉｉ）で保持することが可能である。したがって、これらの各工程は、例えば、３５〜６０℃や４０〜６０℃のように３５〜６５℃で実施可能である。
薬理活性剤とＨＶＬＣＭと網状構造形成剤と第１の粘度増強剤と親水性溶媒と疎水性溶媒との混合物から形成される配合物に関して、好適な製造プロセス又は配合プロセスは、次の工程、すなわち、（ｉ）ＨＶＬＣＭを予備加熱する工程と、親水性溶媒を予備加熱されたＨＶＬＣＭと混合して溶媒中のＨＶＬＣＭの均一溶液を形成する工程と、（ｉｉ）網状構造形成剤を溶液中に分散して網状構造形成剤を溶液中に溶解する工程と、（ｉｉｉ）疎水性溶媒の５〜３０％例えば１０〜２０％を、又は場合により、安定化剤と疎水性溶媒の５〜３０％例えば１０〜２０％との溶液を、配合物と混合する工程と、（ｉｖ）薬理活性剤を添加混合する工程と、（ｖ）第１の粘度増強剤を添加混合する工程と、（ｖｉ）場合により、第２の粘度増強剤を添加混合する工程と、（ｖｉｉ）疎水性溶媒の残りの部分を添加混合する工程と、を含みうる。
さらに、プロセスは、こうして得られた配合物をカプセルに充填し、かつ場合により、充填されたカプセルを単回用量ブリスター又は多回用量プラスチックボトルにパッケージングする工程をさらに含むことが可能である。
工程（ｉ）は、ＨＶＬＣＭの粘度を低下させるために行われ、結果的に、それが容易に流動するようになり、かつそれに他の成分を容易に混合できるようにする。工程（ｉ）は、例えば、５０〜６５℃又は５０〜６０℃又は５５〜６５℃で実施可能である。典型的には、工程（ｉｉ）〜（ｖｉｉｉ）は、それぞれ、そのような温度で行われる。
また、薬理活性剤とＨＶＬＣＭと網状構造形成剤と第１の粘度増強剤と親水性溶媒と疎水性溶媒との混合物から形成される配合物に関して、好適な製造プロセス又は配合プロセスは、次の工程、すなわち、（ｉ）ＨＶＬＣＭを予備加熱する工程と、（ｉｉ）親水性溶媒を予備加熱されたＨＶＬＣＭと混合して溶媒中のＨＶＬＣＭの均一溶液を形成する工程と、（ｉｉｉ）場合により、安定化剤と疎水性溶媒の５〜３０％例えば１０〜２０％との溶液を前工程で得られた溶液と混合する工程と、（ｉｖ）疎水性溶媒を、又は工程（ｉｉｉ）が行われた場合、疎水性溶媒の残りの部分を、工程（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）で得られた溶液と添加混合する工程と、（ｖ）場合により、第２の粘度増強剤を前工程で得られた配合物と添加混合する工程と、（ｖｉ）工程（ｉｖ）で得られた溶液中に、又は工程（ｖ）が行われた場合、工程（ｖ）で得られた溶液中に、網状構造形成剤を分散することにより、溶液中に網状構造形成剤を添加溶解する工程と、（ｖｉｉ）薬理活性剤を前工程で得られた配合物と添加混合する工程と、（ｖｉｉｉ）第１の粘度増強剤を工程（ｖｉｉ）で得られた配合物と添加混合する工程と、を含みうる。プロセスはさらに、プロセスで得られた配合物をカプセルに充填し、かつ場合により、充填されたカプセルを単回用量ブリスター又は多回用量プラスチックボトルにパッケージングする工程を含むことが可能である。
このプロセス実施形態では、工程（ｉ）は、ＨＶＬＣＭの粘度を低下させるために行われ、結果的に、それが容易に流動するようになり、かつそれに他の成分を容易に混合できるようにする。工程（ｉ）は、例えば、５０〜６５℃又は５０〜６０℃又は５５〜６５℃で実施可能である。典型的には、工程（ｉｉ）〜（ｖｉｉｉ）は、それぞれ、そのような温度で行われる。けれども、本プロセスでは、より低い温度を工程（ｉｉ）〜（ｖｉｉｉ）で保持することが可能である。したがって、これらの各工程は、例えば、３５〜６０℃や４０〜６０℃のように３５〜６５℃で実施可能である。
薬理活性剤とＨＶＬＣＭと網状構造形成剤とレオロジー調整剤と親水性剤と溶媒との混合物から形成される配合物に関して、１つの好適な製造プロセス又は配合プロセスは、次の工程、すなわち、ＨＶＬＣＭを予備加熱する工程と、溶媒を予備加熱されたＨＶＬＣＭと混合して溶媒中のＨＶＬＣＭの均一溶液を形成する工程と、網状構造形成剤を溶液中に分散して網状構造形成剤を溶液中に溶解する工程と、レオロジー調整剤の５〜３０％を、又は場合により、安定化剤とレオロジー調整剤の５〜３０％との溶液を、配合物と混合する工程と、薬理活性剤を添加混合する工程と、親水性剤を添加混合する工程と、場合により、粘度増強剤を添加混合する工程と、レオロジー調整剤の残りの部分を添加混合（adding and）する工程と、を含むであろう。さらに、プロセスは、プロセスで得られた配合物をカプセルに充填し、かつ場合により、充填されたカプセルを単回用量ブリスター又は多回用量プラスチックボトルにパッケージングする工程を含むことが可能である。
薬理活性剤とＨＶＬＣＭと網状構造形成剤とレオロジー調整剤と親水性剤と溶媒との混合物から形成される配合物に関して、好適な製造プロセス又は配合プロセスは、次の工程、すなわち、ＨＶＬＣＭを第１の温度範囲に予備加熱する工程と、溶媒を予備加熱されたＨＶＬＣＭと混合して溶媒中のＨＶＬＣＭの均一溶液を形成する工程と、場合により、第２の範囲内の温度で、安定化剤とレオロジー調整剤の５〜３０％との溶液を前工程で得られた溶液と混合する工程と、第２の範囲内に温度を保持した状態で、レオロジー調整剤を、又は前工程が行われた場合（if step）、レオロジー調整剤の残りの部分を、前の工程で得られた溶液と添加混合する工程と、場合により、第２の範囲内に温度を保持した状態で、粘度増強剤を前工程で得られた配合物と添加混合する工程と、第２の範囲内に溶液の温度を保持した状態で、こうして得られた溶液中に網状構造形成剤を添加分散することにより、溶液中に網状構造形成剤を溶解する工程と、第２の範囲内に温度を保持した状態で、薬理活性剤を前工程で得られた配合物と添加混合する工程と、第２の範囲内に温度を保持した状態で、親水性剤添加混合する工程と、を含みうる。さらに、プロセスは、プロセスで得られた配合物をカプセルに充填し、かつ場合により、充填されたカプセルを単回用量ブリスター又は多回用量プラスチックボトルにパッケージングする工程を含むことが可能である。
薬理活性剤とＨＶＬＣＭと網状構造形成剤と第１の粘度増強剤と親水性溶媒と疎水性溶媒との混合物から形成される配合物に関して、好適な製造プロセス又は配合プロセスは、次の工程、すなわち、ＨＶＬＣＭを予備加熱する工程と、溶媒を予備加熱されたＨＶＬＣＭと混合して溶媒中のＨＶＬＣＭの均一溶液を形成する工程と、網状構造形成剤を溶液中に分散して網状構造形成剤を溶液中に溶解する工程と、レオロジー調整剤の５〜３０％を、又は場合により、安定化剤とレオロジー調整剤の５〜３０％との溶液を、配合物と混合する工程と、薬理活性剤を添加混合する工程と、親水性剤を添加混合（adding and）する工程と、場合により、粘度増強剤を添加混合する工程と、レオロジー調整剤の残りの部分を添加混合する工程と、を含みうる。さらに、プロセスは、プロセスで得られた配合物をカプセルに充填し、かつ場合により、充填されたカプセルを単回用量ブリスター又は多回用量プラスチックボトルにパッケージングする工程を含むことが可能である。
薬理活性剤とＨＶＬＣＭと網状構造形成剤と第１の粘度増強剤と親水性溶媒と疎水性溶媒との混合物から形成される配合物に関して、好適な製造プロセス又は配合プロセスは、次の工程、すなわち、ＨＶＬＣＭを第１の温度範囲に予備加熱する工程と、溶媒を予備加熱されたＨＶＬＣＭと混合して溶媒中のＨＶＬＣＭの均一溶液を形成する工程と、場合により、第２の範囲内の温度で、安定化剤とレオロジー調整剤の５〜３０％との溶液を前工程で得られた溶液と混合する工程と、第２の範囲内に温度を保持した状態で、レオロジー調整剤を、又は前工程が行われた場合（if step）、レオロジー調整剤の残りの部分を、前の工程で得られた溶液と添加混合する工程と、場合により、第２の範囲内に温度を保持した状態で、粘度増強剤を前工程で得られた配合物と添加混合する工程と、第２の範囲内に溶液の温度を保持した状態で、こうして得られた溶液中に網状構造形成剤を添加分散することにより、溶液中に網状構造形成剤を溶解する工程と、第２の範囲内に温度を保持した状態で、薬理活性剤を前工程で得られた配合物と添加混合する工程と、第２の範囲内に温度を保持した状態で、親水性剤添加混合する工程と、を含みうる。さらに、プロセスは、プロセスで得られた配合物をカプセルに充填し、かつ場合により、充填されたカプセルを単回用量ブリスター又は多回用量プラスチックボトルにパッケージングする工程を含むことが可能である。
本発明に係る耐乱用性製剤及び配合物を作製するためのいくつかの他の好適な実験室スケールの、ＧＭＰの、及び商用の製造方法については、以下の実施例１及び２に記載されている。
特定の好ましい実施形態では、経口製剤は、エンクロージャー又はカプセル（好ましくは生分解性のもの）（例えば、カプセル又はゼラチンカプセル（「ジェルキャップ」））に封入された活性剤と制御放出性担体系とを含有する液体配合物で構成される。ただし、カプセルは、哺乳動物の胃腸管内に存在する条件に暴露したときに分解するかさもなければ解離する物質で作製される。カプセル及びジェルキャップは、薬剤送達技術で周知であり、当業者であれば、特定の活性剤の送達に応じて適切にそのようなカプセルを選択することが可能である。カプセルが溶解した後又は配合物から分離された後、本発明に係る製剤は、一般的には、特に疎水性配合物では、そのままの状態で残存し、乳化や断片化を伴わずにＧＩ管内を通過する。
より特定の実施形態では、本発明は、生分解性カプセル内に含有された液体配合物を含む経口製剤を包含する。ただし、配合物は、活性剤とＨＶＬＣＭとを含み、カプセルは、哺乳動物の胃腸管内に存在する条件に暴露したときに分解する物質で作製される。特定の実施形態では、カプセルは、ゼラチン又は合成ポリマー、例えば、ヒドロキシルエチルセルロース及びヒドロキシルプロピルメチルセルロースを含む。ジェルキャップは、硬質品又は軟質品でありうる。例としては、ポリサッカリド系又はヒプロメロースアセテートスクシネート系のキャップ（例えば、Ｃａｔａｌｅｎｔから入手可能なＶｅｇｉｃａｐブランド）が挙げられる。カプセルはまた、放出を遅延するためにＡＱＩＡＴ（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ）のような腸溶コーティング材料で被覆することも可能である。ゼラチンカプセルは、ビタミンＥやタラ肝油のような液体配合物の送達に好適である。ゼラチンカプセルは、貯蔵安定性があるが、胃の酸性環境（約ｐＨ４〜５未満の低ｐＨ）に置かれると、ジェルキャップは１〜１５分間かけて溶解する。
特定の実施形態では、耐乱用性経口医薬製剤は、特定の期間にわたり活性剤の特定の制御された血漿中レベルを生じるように製剤化可能である。これは、明らかに、血漿中レベルを適切な治療域内に保持するうえで非常に重要である。適切な治療域は、活性剤に依存して異なるであろうが、所望の期間にわたりフェムトグラム／ｍＬレベルからマイクログラム／ｍＬレベル超までの範囲内でありうる。例えば、本明細書中に開示される製剤の単回用量を用いれば、８時間超にわたり５ｎｇ／ｍＬ超の血漿中レベルを保持しうる。他の実施形態では、単回用量を用いて達成される血漿中レベルは、１０時間超、１２時間超、１４時間超、１６時間超、１８時間超、又は２０時間超にわたり、５ｎｇ／ｍＬ超でありうる。さらに他の実施形態では、単回用量を用いて達成される血漿中レベルは、４、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、又は２４時間にわたり、５ｎｇ／ｍＬ超、１０ｎｇ／ｍＬ超、１５ｎｇ／ｍＬ超、２０ｎｇ／ｍＬ超、３０ｎｇ／ｍＬ超、４０ｎｇ／ｍＬ超、又は５０ｎｇ／ｍＬ超でありうる。活性剤の最大血漿中濃度は、投与後０．１ｈｒ〜約２４ｈｒ又は約０．２５ｈｒ〜１０ｈｒ又は約０．２５ｈｒ〜８ｈｒ又は約０．５ｈｒ〜６ｈｒ又は約０．５ｈｒ〜４ｈｒ又は約０．５ｈｒ〜２ｈｒ又は約０．５ｈｒ〜１ｈｒの時間点で到達可能である。最大血漿中濃度に至る時間は、本明細書中に教示されるように制御放出性担体系の種々の成分を調節することにより調節可能である。
取得される血漿中レベルは、活性剤の用量を調節することによりかつ／又は配合物及び制御放出性担体系の他の成分を調節することにより調節可能であり、望ましい血漿中レベルは、任意の特定の活性剤に対する治療域又はその指数に依存するであろう。所望の治療指数を決定することは、難なく当業者の技能の範囲内にある。
製剤からの活性剤放出の速度は、使用される作用剤及び所要の投与量に依存してさまざまであろう。放出速度は、ＧＩ管の異なる部分では異なる可能性があるので、放出速度は、ＧＩ管内を通過する時間（約８〜２４ｈｒ）にわたり平均をとることが可能である。典型的な平均放出速度は、実質的に異なる可能性がある。多くの活性剤では、それは、約０．０１〜５００ｍｇ／ｈｒ、０．５〜２５０ｍｇ／ｈｒ、０．７５〜１００ｍｇ／ｈｒ、１．０〜１００ｍｇ／ｈｒ、２．０〜１００ｍｇ／ｈｒ、５〜１００ｍｇ／ｈｒ、１０〜１００ｍｇ／ｈｒ、１０〜８０ｍｇ／ｈｒ、２０〜５０ｍｇ／ｈｒ、又は約２０〜４０ｍｇ／ｈｒの範囲内にありうる。
対象の特定の活性剤に対する投与レジメンは、標準的手法に従って医師により決定可能である。１日１回（ＱＤ）又は１日２回（ＢＩＤ）の投与を行って十分な臨床効果の維持例えば除痛の維持を行うことが可能である。
本明細書中に記載の実施例は、例示的なものにすぎず、なんら本発明の範囲を限定するものではないことに留意されたい。
実施例１：配合物の調製
（実験室スケールの製造プロセス）
本発明に係る製剤に対する３つの異なる実験室スケールの製造プロセスを次のように開発し実施した。プロセスで使用される配合物を作製するために次の原料を使用した。オキシコドンＨＣｌ、マイクロナイズド（「ＯＸＹ」）；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；セルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）；ナトリウムラウリルスルフェートＮＦ（「ＳＤＳ」）；及びＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ２１２５ ＣＳ（「ＬＡＢ」）。この実施例１の３つの実験室スケールの製造プロセスを用いて作製された５種の異なる配合物の詳細な具体的内容を以下の表１に開示する。種々の配合物のバッチサイズは、９００ｇ〜１ｋｇの範囲内であった。
Figure 2015071628
実験室スケールの各製造プロセスで使用した主要な混合装置は、２．２５インチの直径を有するプロペラ型インペラー（４ブレード）を備えたＲｏｓｓ Ｍｏｄｅｌ Ｎｏ．ＨＳＭ １００ ＬＣＩであった。使用した混合容器は、４．１８１インチの内径（混合領域）を有する２リットルのガラス製ジャーであった。ＳｉＯ２の添加後、ホモジナイゼーションの各プロセスでＳｉｌｖｅｒｓｏｎ Ｍｉｘｅｒ（Ｍｏｄｅｌ Ｎｏ．Ｌ４ＲＴ）を使用した。この際、ホモジナイゼーションを１０分間行い、かつローター速度を６０００ｒｐｍに保持した。ホモジナイゼーションプロセス時、バルク材料の温度を常にモニターして７５℃未満に保持した。製造プロセスの他の各工程時、全体を通して水浴を用いてバルク温度を約６０℃に保持し、かつ全体を通して混合装置の混合速度を１５００ｒｐｍで一定に保持した（ただし、効率的なボルテックスを行って固体材料をバルク材料内に分散させるために、例外的に、いずれの固体材料を添加する時にも混合速度を短時間増加させた）。ＣＡＢの添加後以外は、混合時間を各材料の添加後３０分間に固定した。各プロセスでＣＡＢ材料を溶解状態にするのに約２時間かかった。各製造プロセスの終了後、得られた配合物を再加熱して、標準的な針及びシリンジを用いて軟質ジェルキャップに注入し、１０ｍｇ及び４０ｍｇのオキシコドンジェルキャップ製剤を提供した。
原料はすべて、次の例外を除いて、種々の製造から得られたままの状態で使用した。活性剤（オキシコドンＨＣＬ）原料は、多種多様な粒子サイズを有することが判明した。またさらに、周囲条件でアグロメレーションを起こしやすかった。したがって、固体材料をマイクロナイズして実質的に均一な粒子サイズにするために、オキシコドン材料をジェットミリングプロセスに付した。ジェットミル装置は、Ｍｏｄｅｌ Ｎｏ．００ Ｊｅｔ−Ｏ−Ｍｉｚｅｒ Ｊｅｔｍｉｌｌ（Ｆｌｕｉｄ Ｅｎｅｒｇｙ）であった。約８０ｇのバッチサイズの処理に使用した処理条件は、次の通りであった。圧縮空気の代わりに窒素ガス（Ｎ２）を使用し、プッシャーノズルを１００ｐｓｉに設定し、かつ粉砕ノズル（ノズル＃１及び＃２）を９０ｐｓｉに設定した。処理時間は、約２時間であった。ジェットミル装置からの捕集後、マイクロナイズドオキシコドンを２０メッシュステンレス鋼スクリーンに通し、そして秤量した。処理される材料のいかなる起こりうるアグロメレーションをも回避するために、このマイクロナイゼーションプロセスを各製造プロセスの直前に行った。エタノール（ＥｔＯＨ）を用いてＣＡＢ原料を洗浄し、次に、存在する可能性がある汚染物質を乾燥除去した。
第１の実験室スケールの製造プロセス（プロセススキーム１）では、活性剤（オキシコドン）がプロセスの最後に添加されるように、種々の材料成分の添加順序を調節した。以前の実験室スケールのプロセスでは、ＣＡＢ／トリアセチン溶液は、プロセスの開始時に担体材料ＳＡＩＢに添加された。本プロセススキーム１では、トリアセチンの添加前、プロセスの開始時にＣＡＢ材料をＳＡＩＢ材料中に分散した。プロセススキーム１に対するフロー図を図１Ａに示す。プロセス実験全体を通してプロセス温度を６０℃±５℃に保持した。トリアセチンの添加後のＣＡＢ溶解は、約２時間かかった。また、いかなる固体凝集体をも含まない透明な粘稠液体であることが目視観測により確認した。ＩＰＭの約１５％をＢＨＴ及びＳＤＳ（使用する場合）と共に添加し、残りの部分を濯ぎ液として添加した。それに加えて、インペラーにより形成されたボルテックス中にＳｉＯ２を添加した後、ホモジナイザーを使用した。
第２の実験室スケールの製造プロセス（プロセススキーム２）では、ＨＥＣ材料及びＳｉＯ２材料の添加前にオキシコドン活性剤を添加した。プロセススキーム２に対するフロー図を図１Ｂに示す。この場合も同様に、プロセス実験全体を通してプロセス温度を６０℃±５℃保持した。ＣＡＢ溶解は、約２時間かかった。また、いかなる固体凝集体をも含まない透明な粘稠液体であることが目視観測により確認した。そして、ＩＰＭの約１５％をＢＨＴ及びＳＤＳ（使用する場合）と共に添加し、残りの部分を濯ぎ液として添加した。それに加えて、インペラーにより形成されたボルテックス中にＳｉＯ２を添加した後、ホモジナイザーを使用した。
第３の実験室スケールの製造プロセス（プロセススキーム３）では、プロセスの逐次工程時に配合物の粘度を増加させて（低粘度から高粘度に、低剪断混合方法）、製造のスケールアップに好適であると思われる低剪断プロセスを提供するように、プロセスを開発した。それに加えて、ＣＡＢ材料及びＨＥＣ材料の添加前にオキシコドン活性剤を配合物中に分散した。プロセススキーム３に対するフロー図を図１Ｃに示す。プロセス実験全体を通してプロセス温度を６０℃±５℃で保持した。しかしながら、プロセススキーム１及び２とは異なり、ＨＥＣの最終的添加の直前に、プロセスのかなり後の段階で全部のＣＡＢ成分を添加した。ＨＥＣ材料の添加後、ＣＡＢ材料が溶解状態になるまで混合を継続した（目視観測により確認したときにいかなる固体凝集体をも含まない透明な粘稠液体を提供する）。これに約２時間かかった。それに加えて、インペラーにより形成されたボルテックス中にＳｉＯ２を添加した後、ホモジナイザーを使用した。
以上に記載の実験室スケールの製造プロセスを用いた種々の配合物の製造後、原料の添加順序が製剤の制御放出性（溶解）及び耐乱用性（抽出）になんらかの影響を及ぼすかを調べるために、製剤の製品性能を評価した。それに加えて、より高剪断の方法に対して低剪断（プロセススキーム３）の方法を用いて作製された配合物の得られた粘度に顕著な差が存在するかを評価するために、標準的ブルックフィールド粘度計（Ｄｉｇｉｔａｌ Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ Ｍｏｄｅｌ Ｎｏｓ．ＪＰＩＩ， Ｍｏｄｅｌ ＨＢＤＶ−ＩＩＩ ＋ ＣＰ ｗｉｔｈ Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ／Ｄｉｇｉｔａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ Ｍｏｄｅｌ ９１１２；又はＪＰＩ， Ｍｏｄｅｌ ＬＶＤＶ−ＩＩＩ ＋ ＣＰ， Ｉｍｍｅｒｓｉｏｎ Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒ Ｍｏｄｅｌ １１２２Ｓ ＬＶ ＤＶ ＩＩＩ， ｂｏｔｈ ｗｉｔｈ ＣＰＥ Ｓｐｉｎｄｌｅ ５２）を用いて一連の温度（２５、３７、及び６０℃）で配合物の粘度測定を行った。この初期の粘度評価の結果として、低剪断（プロセススキーム３）の製造方法では高剪断の方法を用いて作製された上述の配合物の約２倍の粘度を有する配合物が作製されることが判明した。この２倍の粘度差は試験した温度範囲全体にわたり見いだされたことから、低剪断の方法では有意により高い最終粘度を有する配合物を作製しうることが示唆される。
本明細書中の以下の実施例３に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解技術を用いて、この実施例１で製造された種々の配合物の制御放出性能を試験した。本明細書中の以下の実施例４に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏアルコール抽出技術を用いて、この実施例１で製造された種々の配合物の耐乱用性能を試験した。制御放出性能試験に関して、ＳＤＳを含有する配合物（配合物Ｎｏ．１）は、プロセススキーム１を用いて製造した場合、プロセススキーム２又は３のいずれを用いて製造された同一の配合物と比較しても、より遅い累積放出プロファイル（低減された制御放出性能）を有することが判明した。こうした観測から、原料の添加順序の変化は、ＳＤＳ成分を含有する配合物において放出の速度論的挙動に影響を及ぼす可能性がある（プロセススキーム１では、オキシコドンは最後の工程で添加され、一方、プロセススキーム２及び３では、プロセスのかなり早い段階で添加される）。しかしながら、ＳＤＳ成分を含有していない配合物（配合物Ｎｏ．２〜５）では、制御放出性能のこの差は顕著でなかった。ＬＡＢを含有する配合物（配合物Ｎｏ．２）並びにＳＤＳ及びＬＡＢの両方を含まない残りの配合物（配合物Ｎｏ．３〜５）は、対象の配合物の作製に使用した製造プロセスにかかわらず、制御放出性能の実質的な差を示さなかった。
耐乱用性能に関して、ＳＤＳを含む配合物（配合物Ｎｏ．１）は、プロセススキーム２を用いて調製された配合物と比較したときにプロセススキーム１を用いて調製された配合物との間で改善された耐乱用性能を示したことから、この場合も、以上に述べたような制御放出性能の低下と一致しうる添加順序の影響の可能性が示唆される。製造プロセスにかかわらず、他の配合物（配合物Ｎｏ．２〜５）の耐乱用性能で観測された実質的な差は存在しなかった。
実施例１ａ：
本発明に係る製剤に対するＧＭＰ製造プロセスを次のように開発し実施した。配合物を作製するために次の原料を使用した。硫酸ｄ−アンフェタミン（Ｃａｍｂｒｅｘ）（「ＡＭＰ」）；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；セルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）；カプリロカプロイルポリオキシグリセリド（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（「ＣＰＧ」）；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（「ＧＥＬ」）；及びポリエチレングリコール８０００（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）（「ＰＥＧ ８０００」）。この実施例１ａのＧＭＰ製造プロセスを用いて作製された３種の異なる配合物の詳細な具体的内容を以下の表２ａに開示する。バッチサイズは５００ｇまでであった。
Figure 2015071628
ＶＷＲ浸漬式サーキュレーター及びＶＷＲ重力対流式オーブンモデル１３２０を用いて温度制御を行った。Ｒｏｓｓミキサー用のマイクロミキサーホモジナイジングアセンブリーを最終ホモジナイゼーション工程に使用した。最終混合工程の後、カプセルに充填する前にバルク配合物を少なくとも１６時間（一晩）室温に冷却させた。本ＧＭＰ製造プロセス（プロセススキーム６）に対するフロー図を図１Ｄに示す。配合物１〜３に使用した特定のプロセス条件は次の通りである。
処方１では、最終ホモジナイゼーションを４０００ｒｐｍで５分間行った。最終生成物温度は、５１．３℃であった。
Figure 2015071628
処方２では、ホモジナイゼーションを４０００ｒｐｍで１０分間行った。初期生成物温度は６９．１℃であり、最終生成物温度は６３．６℃であった。
Figure 2015071628
処方３では、最終ホモジナイゼーションを４０００ｒｐｍで１０分間行った。初期生成物温度は７１．５℃であり、最終生成物温度は６３．１℃であった。
Figure 2015071628
実施例１ｂ：
本発明に係る製剤に対するＧＭＰ製造プロセスを次のように開発し実施した。本ＧＭＰ製造プロセス（プロセススキーム７）に対するフロー図を図１Ｅに示す。プロセス実験全体を通してプロセス温度を５５〜７０℃に保持した。配合混合物中へのＩＰＭ／ＢＨＴ混合物の混合は、４インチインペラーを用いて１，５００ｒｐｍで１５分間行った。３，０００ｒｐｍでローターステーターを用いてＳｉＯ２導入工程をさらに２分間行った。ＳｉＯ２の添加後、２．５インチローター及びスロット付きステーターを用いてホモジナイゼーション工程を４０分間行った。この実施例１ｂで使用した耐乱用性オキシコドン経口製剤は、次の原料を用いて調製された。オキシコドン塩基、マイクロナイズド（「ＯＸＹ」）；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；ナトリウムラウリルスルフェート（「ＳＬＳ」）；Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ２１２５ ＣＳ（「ＬＡＢ」）；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（「ＧＥＬ」）；及びセルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）。次に、配合物をサイズ＃００の硬質ゼラチンキャップシェルに充填して８０ｍｇ製剤を作製し、これを試験カプセルとして使用した。この実施例１ｂの配合物及び配合物を含有する製剤の詳細な内容を以下の表２ｂに開示する。
Figure 2015071628
実施例１ｃ：
本発明に係る製剤に対するＧＭＰ製造プロセスを次のように開発し実施した。配合物を作製するために次の原料を使用した。ヒドロモルフォンＨＣｌ（「ＨＭＨ」）；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ２１２５ ＣＳ（「ＬＡＢ」）；及びセルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）。配合物をサイズ＃１（ＨＭＨ１）又は＃２（ＨＭＨ２−４）のジェルキャップシェルのいずれかに充填した。この実施例１ｃのＧＭＰ製造プロセスを用いて作製された３種の異なる配合物の詳細な具体的内容を以下の表２ｃに開示する。バッチサイズは５００ｇまでであった。
Figure 2015071628
本ＧＭＰ製造プロセス（プロセススキーム８）に対するフロー図を図１Ｆに示す。次のようにプロセスを行った。配合前、Ｆｌｕｉｄ Ｅｎｅｒｇｙ Ｊｅｔ−Ｏ−Ｍｉｚｅｒジェットミルを用いてヒドロモルフォン活性医薬成分（ＡＰＩ）をミリングし、ＡＰＩ粒子サイズを低減させた。２ １／４インチ４ブレードの４５°混合ブレードを備えたＲｏｓｓ ＨＳＭ−１００ＬＣＩオーバーヘッドミキサーを用いて配合物を製造した。配合サイクル全体を通して５５〜６５℃に保持された水浴中に配合ジャーを保持した。
予備加熱されたＳＡＩＢを配合ジャーに添加し、続いてトリアセチン溶媒を添加した。ジャーの内容物を約５００ｒｐｍで少なくとも３０分間混合した。あらかじめ篩にかけた網状構造形成剤（netowrk former）（ＣＡＢ）を配合ジャーに徐々に添加し、ＣＡＢの顆粒が観察されなくなるまで１５００〜１８００ｒｐｍで混合した。レオロジー調整剤（ＩＰＭ）の一部分に溶解された保存剤（ＢＨＴ）を配合ジャーに添加した。ＩＰＭ／ＢＨＴ容器を濯ぐために残りのＩＰＭを使用し、濯ぎ液を配合ジャーに添加した。ジャーの内容物を約１５００ｒｐｍで少なくとも３０分間混合した。次に、ミリングされたヒドロモルフォンＡＰＩを配合ジャーに添加し、２５００〜３５００ｒｐｍで少なくとも１０分間混合した。次に、矩形孔ローターステーターを備えたＳｉｌｖｅｒｓｏｎ Ｌ４ＲＴホモジナイザーを用いて配合塊を５０００〜９０００ｒｐｍで１０分間ホモジナイズした。ホモジナイズ工程時、配合塊の温度を７５℃未満に保持した。次に、親水性剤（ＨＥＣ）を配合ジャーに添加し、２５００〜３０００ｒｐｍで少なくとも３０分間混合した。次に、粘度増強剤（ＳｉＯ２）を添加し、塊を約１５００ｒｐｍで少なくとも３０分間混合させた。次に、矩形孔ローターステーターを備えたＳｉｌｖｅｒｓｏｎ Ｌ４ＲＴホモジナイザーを用いて、配合塊を約６０００ｒｐｍで再び１０分間ホモジナイズした。この第２のホモジナイズ工程時、配合塊の温度を７５℃未満に保持した。充填操作前に配合塊をオーブン中で再加熱した。
配合塊を硬質ゼラチンカプセルに充填し、シール処理用のＣａｐｓｕｇｅｌ ＣＦＳ−１０００及び５０％エタノール溶液を用いてシールした。誘導シールドライナーを有する小児安全キャップを備えたプラスチックボトル中にカプセルをパッケージングした。
実施例１ｄ：
本発明に係る製剤に対するＧＭＰ製造プロセスを次のように開発し実施した。配合物を作製するために次の原料を使用した。重酒石酸ヒドロコドン（「ＨＣＢ」）；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（「ＧＥＬ」）；及びセルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）。配合物をサイズ＃３のジェルキャップシェルに充填した。この実施例１ｄのＧＭＰ製造プロセスを用いて作製された２種の異なる配合物の詳細な具体的内容を以下の表２ｄに開示する。バッチサイズは５００ｇまでであった。
Figure 2015071628
本ＧＭＰ製造プロセス（プロセススキーム９）に対するフロー図を図１Ｇに示す。次のようにプロセスを行った。遊星パドルとサイドスクレーパーと高速ディスパーザーブレードとを備えたＲｏｓｓ ＰＤＭ−２ミキサーを用いて配合を行った。ＳＡＩＢ及び界面活性剤（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４（ＧＥＬ））を７０℃のオーブン中で予備加熱した。トリアセチン溶媒（ＴＡ）をジャケット付きミキシングボウルに添加し、６５℃の目標処理温度に加熱した。溶融されたＧＥＬをオーブンから取り出し、ミキシングボウル中に分配した。２０〜３０ｒｐｍの遊星パドル速度を用いて内容物を５分間混合させた。加熱されたＳＡＩＢをミキシングボウルに添加し、続いて、ＩＰＭレオロジー調整剤の一部分に溶解された安定化剤（ＢＨＴ）を添加した。ＩＰＭ／ＢＨＴ容器を濯ぐために残りのＩＰＭを使用し、濯ぎ液をミキシングボウルに添加した。２０〜３０ｒｐｍの遊星パドル速度及び６５０〜８５０ｒｐｍに設定されたディスパーザー速度でボウルの内容物を混合物が目視で均一になるまで少なくとも１０分間混合した。重酒石酸ヒドロコドンＡＰＩをミキシングボウルに添加し、２０〜３０ｒｐｍの遊星パドル速度及び７５０〜９５０ｒｐｍのディスパーザー速度を用いて少なくとも１０分間混合した。粘度増強剤（ＳｉＯ２）を添加し、同一の混合条件を用いてさらに１０分間混合した。
矩形孔ローターステーターを備えたＳｉｌｖｅｒｓｏｎ Ｌ４ＲＴホモジナイザーを用いてミキシングボウルの内容物を６０００ｒｐｍで１３〜１７分間ホモジナイズした。ホモジナイゼーションの後、２０〜３０ｒｐｍの遊星パドル速度を用いて真空下（１５〜２９水銀柱インチ）でミキシングボウルの内容物を３０分間混合し、塊を脱気した。真空を解除した後、あらかじめ篩にかけた網状構造形成剤（ＣＡＢ）をミキシングボウル添加し、続いて、あらかじめ篩にかけた親水性剤（ＨＥＣ）添加した。２５〜４５ｒｐｍの遊星パドル速度及び２００ｒｐｍのディスパーザー速度を用いて真空下（１５〜２９水銀柱インチ）で配合塊を混合した。この最終混合工程時、ＣＡＢの顆粒が観察されなくなるまで、配合塊を少なくとも６０分間混合した。
充填操作前に配合塊をオーブン中で再加熱した。配合塊を硬質ゼラチンカプセルに充填し、シール処理用のＣａｐｓｕｇｅｌ ＣＦＳ−１０００及び５０％エタノール溶液を用いてシールした。小児安全キャップを備えたプラスチックボトル中にカプセルをパッケージングした。
実施例２：配合物の調製
（商業スケールの製造プロセス）
本発明に係る製剤に対する２つの異なる商業スケールの製造プロセスを次のように開発し実施した。配合物を作製するために次の原料を使用した。オキシコドン塩基、マイクロナイズド（「ＯＸＹ」）；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；及びセルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）。この実施例２の商業スケールの製造プロセスを用いて作製された配合物の詳細な具体的内容を以下の表３に開示する。
Figure 2015071628
原料はすべて、次の例外を除いて、種々の製造から得られたままの状態で使用した。オキシコドン塩基原料は、最終生成物の均一性に影響を及ぼしうる多種多様な粒子サイズを有することが判明した。したがって、固体材料をマイクロナイズして実質的に均一な粒子サイズにするために、オキシコドン材料をジェットミリングプロセスに付した。使用した特定のマイクロナイゼーションプロセスについて以下で詳細に説明する。それに加えて、エタノール（ＥｔＯＨ）を用いてＣＡＢ原料を洗浄し、次に、存在する可能性がある汚染物質を除去するために乾燥させた。
本発明に係る製剤に対して２つの異なる商業スケールの製造プロセスを開発した。各プロセス（これ以降ではそれぞれプロセススキーム４及びプロセススキーム５）の概略図を図２に提供する。第１の商業プロセス（プロセススキーム４）では、４５ｋｇスケールで配合を行った。第２のプロセス（プロセススキーム５）では、１５０ｋｇスケールで配合を行った。両方のプロセスで同一の材料を使用したが、方法には若干の差があった。１つの差は、配合プロセス時の混合及び効率を増強するための製造時の成分の添加順序であった。例えば、プロセススキーム５では、配合プロセスの最初の部分で液体粘度を低下させるために、ＩＰＭ成分及びＳｉＯ２成分をプロセスのより早い段階で添加し、かつＣＡＢ成分をプロセスのより後の段階で添加した。プロセスにより作製された経口製剤のもう１つの差は、プロセススキーム４に基づいて充填されたカプセルはシールしなかったが、プロセススキーム５に基づいて充填されたカプセルはＣａｐｓｕｇｅｌ製の液体カプセル化マイクロスプレーシール処理（ＬＥＭＳ）プロセスを用いてシールしたことであった。製造プロセス及び装置の比較を表４に示す。
Figure 2015071628
ＳＬＩＭを備えたＲｏｓｓ ＶＭＣ−１０ミキサーを用いてプロセススキーム４に対する配合を行った。したがって、この配合プロセス全体にわたり特定のｒｐｍ数が参照された場合、すべてこのモデルに対応する。第１の工程では、スクロースアセテートイソブチレート（ＳＡＩＢ）を５０〜６５℃に予備加熱し、次に、２０〜４０ｒｐｍのアンカー速度で配合槽中に添加した。ＳＡＩＢの温度を５０〜６０℃に保持した。第２の工程では、トリアセチン（ＴＡ）を配合槽中に添加し、２０〜４０ｒｐｍのアンカー速度及び７００〜２０００ｒｐｍのディスパーザー速度で混合した。槽の内容物を混合してトリアセチン中のＳＡＩＢの均一溶液を得た。この場合も、混合物温度を５０〜６０℃に保持した。第３の工程では、アグロメレートの形成を防止するために添加時に高剪断分散を用いて、あらかじめ篩にかけたセルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）を槽に導入した。２０〜５０ｒｐｍのアンカー速度、７００〜４５００ｒｐｍのローターステーター速度、及び７００〜３５００ｒｐｍのディスパーザー速度を用いて、ＣＡＢが完全に溶解して透明液体配合物が形成されるまで、槽の内容物を混合した。形成後、同一のアンカー速度、ローターステーター速度、及びディスパーザー速度を用いて、槽の内容物をさらに３０分間混合した。第４の工程では、個別容器中で、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）とイソプロピルミリステート（ＩＰＭ）の約１５％部分とを含有する溶液を調製した。プロセスのより後の段階で濯ぎ溶媒として使用するために、ＩＰＭの１０％部分を傍らに置いておいてもよい。ＩＰＭ−ＢＨＴ溶液の残りの量を配合槽に添加し、続いて、２０〜５０ｒｐｍのアンカー速度及び７００〜３５００ｒｐｍのディスパーザー速度を用いて混合し、均一性を達成した。均一な配合混合物の形成後、同一のアンカー速度及びディスパーザー速度を用いて、槽の内容物をさらに５分間混合した。追加の混合時、必要に応じて７００〜１２００ｒｐｍでステーターを寸動させた。この場合も、配合混合物温度を５０〜６０℃に保持した。第５の工程では、オキシコドン（塩基）を配合槽に導入し、２０〜５０ｒｐｍのアンカー速度、７００〜３５００ｒｐｍのディスパーザー速度、及び８００〜４５００ｒｐｍのローターステーター速度を用いて混合し、均一性を達成した。配合混合物温度を５５〜６５℃に保持した。同一のアンカー速度、ディスパーザー速度、及びローターステーター速度を用いて、槽の内容物を少なくともさらに２分間混合した。第６の工程では、添加時に高剪断分散を用いてヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）を槽に導入し、２０〜５０ｒｐｍのアンカー速度、７００〜３５００ｒｐｍのディスパーザー速度、及び８００〜４５００ｒｐｍのローターステーター速度を用いて混合し、均一分散を達成した。同一のアンカー速度、ディスパーザー速度、及びローターステーター速度を用いて、槽の内容物をさらに２分間混合した。この場合も、配合混合物温度を５５〜６５℃に保持した。第７の工程では、添加時に高剪断分散を用いてコロイド二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）を槽に導入し、２０〜５０ｒｐｍのアンカー速度、７００〜３５００ｒｐｍのディスパーザー速度、及び８００〜４５００ｒｐｍのローターステーター速度を用いて混合した。同一のアンカー速度、ディスパーザー速度、及びローターステーター速度を用いて、槽の内容物を少なくともさらに２分間混合した。この場合も、配合混合物温度を５５〜６５℃に保持した。第８の工程では、ＩＰＭを槽に導入し、２０〜５０ｒｐｍのアンカー速度、７００〜２０００ｒｐｍのディスパーザー速度、及び１５００〜３０００ｒｐｍのローターステーター速度を用いて混合した。アンカーを用いて槽の内容物を連続混合し、５０〜６０℃に保持した。最終の配合された配合物塊を真空により脱気し、４〜５ｐｓｉｇの窒素を用いて少なくとも５分間フラッシュした。制御放出性配合物塊を硬質ゼラチンカプセルに充填して本発明に係る耐乱用性経口製剤を作製し、次に、臨床供給用に小児安全クロージャーを備えた単回用量ブリスター又は多回用量プラスチックボトルにパッケージングした。
ＳＬＩＭを備えたＲｏｓｓ ＰＶＭ−４０ミキサーを用いてプロセススキーム５に対する配合を行った。したがって、以下に記載の配合手順全体にわたり特定のｒｐｍ数が参照された場合、すべてこのモデルに対応する。第１の工程では、スクロースアセテートイソブチレート（ＳＡＩＢ）を５０〜６５℃に予備加熱して配合槽に添加した。第２の工程では、トリアセチンを配合槽に添加した。第３の工程では、イソプロピルミリステート（ＩＰＭ）の一部分（ＩＰＭの残りの部分は次の工程で添加される）を個別ステンレス鋼容器に分配することにより、ブチル化ヒドロキシトルエン／イソプロピルミリステート溶液を調製した。ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を容器に添加し、ＢＨＴが溶解するまで溶液を少なくとも１０分間混合した。次に、ＢＨＴ／ＩＰＭ溶液を配合槽に添加した。第４の工程では、ＩＰＭを配合槽に添加し、１０〜５０ｒｐｍのアンカー速度及び１〜２５５０ｒｐｍのディスパーザー速度を用いて均一になるまで混合した。混合物温度を３５〜５０℃に保持した。第５の工程では、コロイド二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）を配合槽に導入し、１０〜５０ｒｐｍ（例えば２０ｒｐｍ）のアンカー速度、１〜２５５０ｒｐｍ（例えば１０００ｒｐｍ）のディスパーザー速度、及び１〜３６００ｒｐｍ（例えば２５００ｒｐｍ）のローターステーター速度を用いて、均一分散を達成した。この場合も、混合物温度を３５〜５０℃に保持した。同一のアンカー速度、ディスパーザー速度、及びローターステーター速度を用いて、槽の内容物をさらに２〜４分間混合した。第６の工程では、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）を配合槽に導入し、１０〜５０ｒｐｍ（例えば２０ｒｐｍ）のアンカー速度、１〜２５５０ｒｐｍ（例えば１５００ｒｐｍ）のディスパーザー速度、及び１〜３６００ｒｐｍ（例えば３０００ｒｐｍ）のローターステーター速度を用いて混合した。配合混合物温度を４０〜６０℃に保持した。同一のアンカー速度、ディスパーザー速度、及びローターステーター速度を用いて、槽の内容物をさらに２〜４分間混合した。第７の工程では、オキシコドン（塩基）を配合槽に導入し、１０〜５０ｒｐｍ（例えば２０ｒｐｍ）のアンカー速度、１〜２５５０ｒｐｍ（例えば１５００ｒｐｍ）のディスパーザー速度、及び１〜３６００ｒｐｍ（例えば３０００ｒｐｍ）の速度を用いて、均一分散を達成した。この場合も、制御放出性配合物の混合物温度を４０〜６０℃に保持した。同一のアンカー速度、ディスパーザー速度、及びローターステーター速度を用いて、槽の内容物をさらに２〜４分間混合した。第８の工程では、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）を配合槽に導入し、１０〜５０ｒｐｍ（例えば２０ｒｐｍ）のアンカー速度、１〜２５５０ｒｐｍ（例えば１５００ｒｐｍ）のディスパーザー速度、及び１〜３６００ｒｐｍ（例えば３０００ｒｐｍ）のローターステーター速度を用いて混合した。この場合も、制御放出性配合物の混合物温度を４０〜６０℃に保持した。同一のアンカー速度、ディスパーザー速度、及びローターステーター速度を用いて、槽の内容物をさらに２〜４分間混合した。１０〜５０ｒｐｍ（例えば２０ｒｐｍ）のアンカー速度及び１〜２２５０ｒｐｍ（例えば１２５０ｒｐｍ）の分散速度を用いて１４ｍｍＨｇで最終の配合された制御放出性配合物塊を真空により少なくとも２時間脱気した。配合された制御放出性配合物塊を硬質ゼラチンカプセルに充填して本発明に係る耐乱用性経口製剤を作製した。より特定的には、Ｚａｎａｓｉ Ｌｉｑｕｉ−Ｆｉｌｌカプセル化機を用いて、配合された制御放出性配合物塊をカプセル化し、ＬＥＭＳ３０カプセルシーラーを用いてシールした。最初に、配合塊をＲｏｓｓ ＰＶＭ−４０ミキサーからＺａｎａｓｉホッパーに移した。加熱ホースコントローラーを用いてトランスファーラインを５５〜６５℃の温度に加熱した。次に、適正充填重量が得られるまでストロークスケールを調節することによりＺａｎｓａｉ Ｌｉｑｕｉ−Ｆｉｌｌカプセル化機を準備し、充填用配合塊の温度を６０〜６５℃に保持した。製剤カプセルのサイズに依存して、カプセル化機で使用するためのさまざまなノズル直径（例えば１．２〜２．０ｍｍ）を用いてさまざまな充填ノズルを設計した。５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇカプセル製剤では、直径１．２ｍｍのノズルを使用する。３０ｍｇ又は４０ｍｇカプセル製剤では、直径１．５ｍｍのノズルを使用する。次に、充填されたカプセル製剤をＺａｎｓａｉ Ｌｉｑｕｉ−Ｆｉｌｌカプセル化機から捕集容器中に取り出し、Ｃａｐｓｕｇｅｌ製のＬＥＭＳ３０カプセルシーラー（液体カプセル化マイクロスプレーシール処理）を用いてシールし、そして小児安全クロージャーを備えた単回用量ブリスター又は多回用量プラスチックボトルにパッケージングした。
いくつかの場合には、プロセススキーム４又はプロセススキーム５で使用されるオキシコドン塩基をマイクロナイズした。Ｈｏｓｏｋａｗａ Ａｌｐｉｎｅスパイラルジェットミルを用いてオキシコドンのマイクロナイゼーションを行った。操作時、オピオイド粒子の相互の衝突を行うのに必要とされるチャンバー内の所望の流動力学的挙動を提供するのに適合した噴射空気圧及び粉砕空気圧の存在下で、非マイクロナイズドオピオイドを含む供給材料をフラット円筒状粉砕チャンバー（このチャンバーは、周壁上に接線方向に配置されたノズルを有する）に注入する。粒子同士の衝突及びチャンバー壁との相互作用を生じるように、適切な速度並びに噴射空気圧（例えば６．８Ｂａｒのインジェクター空気圧）及び粉砕空気圧（例えば６．２Ｂａｒ）の圧力を適用する。スパイラルジェットミル中へのオキシコドンの一定した流動を得るために、インジェクターガス圧力は、粉砕圧力よりも常に約０．３〜０．７Ｂａｒ高かった。こうしてマイクロナイズド粒子を生成することにより、低減された粒子サイズ（粒子サイズは約１０μｍ未満である）を有するオピオイド調製物を提供する。より大きい粒子は、遠心（質量）力によりミル中に保持され、一方、微細なマイクロナイズド粒子は、エアストリームによりミル離れて捕集される（抗力）。ジェットガスミル内でマイクロナイズドオピオイド調製物を調製するための方法で使用しうる１組のプロセスパラメーターとしては、４ｋｇのバッチサイズ、＋３ｍｍのインジェクタークリアランスデフォルト、４０〜５０ｇ／分の供給速度、６．８ｂａｒの粉砕ガス圧力、及び６．２ｂａｒのインジェクターガス圧力が挙げられる。マイクロナイゼーションの直後、マイクロナイズド粒子の完全性を保持するために、マイクロナイズドオキシコドンを乾燥剤入りのプラスチックバッグにパッケージングしてからプラスチックドラム中に貯蔵する。これは、安定化マイクロナイズドオピオイド粒子調製物を保持するのに必要である。マイクロナイズドオピオイド、特定的にはオキシコドンＨＣｌやヒドロモルフォンＨＣｌのような塩形は、吸湿性である。アグロメレーション及び／又は融合粒子を防止するために、乾燥を行って即座にパッケージングすることが必要とされる。例えば、マイクロナイズドオキシコドンは、ラベル付き帯電防止バッグに入れられ、バッグの開放端をケーブル又はツイストタイで留めて固定される。帯電防止バッグは、八ユニット・シリカゲル・プリンター・Ｎａｔｒａｓｏｒｂ（登録商標）Ｓ Ｔｙｖｅｋ（登録商標）四方シールバッグ乾燥剤の層で帯電防止バッグをポリバッグから分離させた状態で、ポリバッグ中に配置される。帯電防止バッグ上のラベルは、ポリバッグを通して見えることを確認すべく検査され、ポリバッグは、その開放端でシールされる。ポリバッグは、八ユニット・シリカゲル・プリンター・Ｎａｔｒａｓｏｒｂ（登録商標）Ｓ Ｔｙｖｅｋ（登録商標）四方シールバッグ乾燥剤の層でポリバッグをドラムから分離させた状態で、ＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）ドラム中に配置される。蓋は、ドラムの開放端上に配置され、ユニークに番号付けされたセキュリティーロッキングタグを用いてサイドレバーロック（ＳＳＬ）により固定される。そのような乾燥剤パッケージングされて貯蔵されたマイクロナイズドオピオイド調製物は、本明細書に記載の配合プロセスをはじめとする製造プロセスで使用可能である。
実施例３：配合物の分析
（ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験手順）
本発明に係る製剤の制御放出性能を評価するために、次のように２つのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験方法を開発した。第１の溶解方法（方法１）は、遅延放出性製剤用のＵＳＰ＜７１１＞方法Ａに基づくものであり、二段階の媒体（溶解媒体として初期体積７５０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ酸、続いて、２時間後に２５０ｍＬのリン酸ナトリウム緩衝液の添加によりｐＨ６．８に調整）と共にＵＳＰ溶解装置タイプ２（バスケットなし）を使用する。製剤がＧＩ管を通過する間に活性剤を放出するｐＨ範囲をシミュレートするように二段階の媒体を選択した。放出速度試験時に溶解槽の底に製剤が確実に残留するように、ステンレス鋼コイル状ワイヤータイプ３１６をシンカーとして使用する。
第２の溶解方法（方法２）は、５、１０、２０、３０及び４０ｍｇの活性剤を有する本発明に係る制御放出製剤の制御放出性能を評価するために最適化されたものであった。これに関連して、本発明に係る投与製剤の特有の制御放出特性は、標準的な溶解方法及び溶解装置がｉｎ ｖｉｖｏ薬動学的試験で観測されるような活性剤放出の速度又は程度と密接な関係をもつ可能性がないようにしてある。これは、低い透水性を有する制御放出塊を生じる組成物をもたらす本発明に係る投与製剤中の非常に疎水性の高い賦形剤（例えば、ＳＡＩＢ及びＩＰＭ）の使用に主に起因する。したがって、この第２の方法は、前の方法（方法１）の強化を行ってｉｎ ｖｉｖｏ放出のより良好な反映を提供する。新しい方法は、溶解槽上の改造型円錐状低損失蒸発カバーに結合されたステンレス鋼製固定バスケットアセンブリー（タイプ３１６、２０メッシュスクリーンシーリングの改造を加えた２０メッシュバスケット）を備えたＵＳＰ溶解装置タイプ２のパドル構成を使用する。溶解槽内の媒体流動を増大させるべく増大されたパドル速度を用いてＵＳＰ溶解装置の高剪断流動ゾーンに製剤を配置するために、伝統的な装置に対してこうした変更を行った。この新しい固定高流動ゾーンは、回転パドルのすぐ上に位置する。試験時、固定バスケットに溶解媒体を灌流させると、製剤の全表面領域からの活性剤の放出が促進され、これにより、溶解槽の底に製剤が配置されることから生じる可能性があるいかなる表面境界層限界も克服される。固定バスケットアセンブリーを備えた改造型の溶解槽及びパドルの絵図を図３として提供する。固定バスケットアセンブリーに加えて、バスケット内に製剤が浮遊するのを防止するために、メッシュバスケット内のスクリーンシーリングを開発した。
固定バスケットアセンブリーに加えて、バスケット内で製剤が浮遊するのを防止するために、メッシュバスケット内のスクリーンシーリングを開発した。好適な固定バスケットアセンブリーは入手可能であり、キットとしてＶａｒｉａｎから購入可能である。キットは、バスケットシャフトに装着されるメッシュバスケット（１０、２０、又は４０メッシュ）を含有する。溶解槽の蒸発カバー中の孔は、バスケットシャフトをそれに固定できるようにする。しかしながら、キットで提供される蒸発カバーは、長期制御放出試験で使用するには理想的でない。なぜなら、カバーはフラットであり、しかも大きい切抜きを含有するため、溶解装置から容易に除去されうるからである。２４時間の溶解試験時間全体を通して、キットで提供されるカバーの使用により、蒸発に起因して有意な媒体損失を生じるであろう。蒸発媒体損失は、最終的には、予想よりも大きい放出速度プロファイルをもたらすであろう。本発明に係る製剤を用いた従来の溶解試験は、実際に、１００％放出を超える制御放出速度プロファイルを与えた。したがって、キット蒸発カバーの代替物を開発した。
２０メッシュバスケット／２０メッシュスクリーンシーリング及び４０メッシュバスケット／シーリングなしを用いた溶解プロファイルは、同一であることが確認された。バスケットからの製剤の漏出を最小限に抑えつつバスケットを介する溶解媒体の流体力学流動を最大化するために、２０メッシュバスケットを選択した。バスケット内に製剤を閉じ込めかつアッセイ変動を改良するために、スクリーンシーリングを使用する。
それに加えて、方法２は、単一相溶解媒体（０．５％（ｗ／ｖ）ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を有する０．１Ｎ ＨＣｌ）を使用する。溶解媒体への界面活性剤（ＳＤＳ）の添加は、媒体が試験時に疎水性制御放出塊を湿潤する能力を高める。
最終的に、この実施例３の溶解試験方法から得られる製剤サンプルの活性剤濃度を決定するために、逆相ＨＰＬＣ法を使用した。第１の溶解方法（方法１）の移動相は、二工程で調製され、一方、第２の溶解方法（方法２）の移動相は、一工程で調製される。方法１及び２に対する方法パラメーターの概要を表５として以下に提供する。
Figure 2015071628
実施例３ａ：一連の含量（１０ｍｇ、２０ｍｇ、及び４０ｍｇ含量）にわたり耐乱用性オキシコドン経口製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を特徴付けるために、次のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験を行った。
この実施例３ａで使用した耐乱用性オキシコドン経口製剤は、次の原料を用いて調製された。オキシコドン塩基、マイクロナイズド（「ＯＸＹ」）；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；及びセルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）。商業スケールの製造方法（以上に記載のプロセススキーム４又は５）を用いて配合物を作製し、次に、サイズ＃００、＃１、又は＃２のジェルキャップシェルに充填して１０、２０、及び４０ｍｇ製剤を作製し、これを試験カプセルとして使用した。この実施例３ａの配合物及び配合物を含有する製剤の詳細な内容を以下の表６及び７に開示する。
Figure 2015071628
Figure 2015071628
以上に記載の方法２の溶解試験の装置、試薬、及び方法を用いて溶解試験を行った。ただし、サンプル時間点が、０．５時間、１、２、３、６、１２、１８、及び２４時間にあったことだけが異なる。次の試験カプセルに関して溶解結果を得た。２組の８つの４０ｍｇ製剤（ｎ＝１６）、１組の８つの２０ｍｇ製剤（ｎ＝８）、及び１組の８つの１０ｍｇ製剤（ｎ＝８）。２つの異なる溶解装置系を用いて２組の４０ｍｇ製剤を試験した。４組の試験カプセルからの平均データを以下の表８にまとめる。試験カプセルからの放出プロファイルを図４に示す。これらのデータからわかるように、２組の４０ｍｇ製剤は、同等の放出プロファイルを有していた。それに加えて、１０ｍｇ及び２０ｍｇ製剤は、４０ｍｇ製剤と比較した場合、より迅速な放出速度を呈した。製剤表面又はその近傍の活性剤の画分は表面積対体積比の増大と共に増大するので、これらの結果は、比較的小さいカプセル（より大きい表面積対体積比を有する製剤）が一般的にはより迅速な放出を提供するという概念と一致する。
Figure 2015071628
実施例３ｂ：（ａ）多媒体溶解試験により一連の含量（５ｍｇ、２０ｍｇ、及び４０ｍｇ含量）にわたり耐乱用性オキシコドン経口製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を特徴付けるために、（ｂ）２つの異なる製造場所で製造された製剤製品ロット間の溶解プロファイル類似性を実証するために、及び（ｃ）さまざまな純度グレードの活性剤（オキシコドン）を用いて製造された２つの異なる製剤製品ロット（５ｍｇ及び４０ｍｇ含量）間の溶解プロファイル類似性を実証するために、次のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験を行った。
この実施例１ｂで使用した耐乱用性オキシコドン経口製剤は、次の原料を用いて調製された。オキシコドン塩基、マイクロナイズド（「ＯＸＹ」）、グレード２（０．２５％（ｗ／ｗ）以下の１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＨＣ）を含有すると規定されている）又はグレード１（０．００１％（ｗ／ｗ）以下の１４−ＨＣを含有すると規定されている）、両グレードともＮｏｒａｍｃｏ，Ｉｎｃ（Ａｔｈｅｎｓ Ｇｅｏｒｇｉａ）から入手；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；及びセルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）。商業スケールの製造方法（以上に記載のプロセススキーム４又は５）を用いて配合物を作製し、次に、サイズ＃００、＃１、又は＃４の硬質ゼラチンキャップシェルに充填して５、２０、及び４０ｍｇ製剤を作製し、これを試験カプセルとして使用した。
この実施例３ｂの配合物及び配合物を含有する製剤の詳細な内容を以下の表９及び１０に開示する。
Figure 2015071628
Figure 2015071628
以上に記載の方法２の溶解試験の装置、試薬、及び方法を用いて、溶解試験を行った。ただし、次の点が異なる。すなわち、サンプル時間点は、０．５時間、２、３、６、１２、１８、及び２４時間であった。次の試験カプセルに関して溶解結果を得た。（試験１、製造場所１）１２個の４０ｍｇ製剤（ｎ＝１２）、１２個の２０ｍｇ製剤（ｎ＝８）、及び１２個の５ｍｇ製剤（ｎ＝１２）、（試験２、製造場所２）１２個の４０ｍｇ製剤（ｎ＝１２）、１２個の２０ｍｇ製剤（ｎ＝８）、及び１２個の５ｍｇ製剤（ｎ＝１２）、並びに（試験３、高純度ＯＸＹ）１２個の４０ｍｇ製剤（ｎ＝１２）、及び１２個の５ｍｇ製剤（ｎ＝１２）。試験１〜３から得られた平均データを以下の表１１〜１３にまとめる。試験１〜３から得られた放出プロファイルを、共通の含量及び溶解媒体によりひとまとめにして、図５、６、及び７に示す。
Figure 2015071628
Figure 2015071628
Figure 2015071628
これらの結果からわかるように、３つの異なる活性剤含量（５ｍｇ、２０ｍｇ、及び４０ｍｇ）で作製されかつ２つの異なるスケール及び２つの異なる場所で製造された試験カプセルは、３種の異なる水性緩衝液系（ｐＨ１、４．５、及び６．８）で等価な溶解性能を示す。それに加えて、２つの異なる活性剤含量（５ｍｇ及び４０ｍｇ）並びに２つの異なる活性剤グレードを用いて作製された試験カプセルは、同一の緩衝系で等価な溶解性能を示す。さらに、試験カプセル含量及び溶解媒体に対する累積放出速度は、一般的には、０．１Ｎ ＨＣｌで最も速く、酢酸緩衝液でわずかに遅く、そしてリン酸緩衝液で最も遅い。この放出性能は、ｐＨ６．８での活性剤（オキシコドン塩基）の比較的低い溶解度に起因した（オキシコドン塩基のｐＫａは８．６５である）。
実施例３ｃ：
一連の配合物にわたり耐乱用性オキシコドン経口製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を特徴付けるために、次のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験を行った。この実施例３ｃで使用した耐乱用性オキシコドン経口製剤は、次の原料を用いて調製された。オキシコドン塩基、マイクロナイズド（「ＯＸＹ」）；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；ナトリウムラウリルスルフェート（「ＳＬＳ」）；Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ２１２５ ＣＳ（「ＬＡＢ」）；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（「ＧＥＬ」）；及びセルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）。商業スケールの製造方法（以上に記載のプロセススキーム４又は５）を用いて配合物を作製し、次に、サイズ＃００の硬質ゼラチンキャップシェルに充填して８０ｍｇ製剤を作製し、これを試験カプセルとして使用した。この実施例３ｃの配合物及び配合物を含有する製剤の詳細な内容を以下の表１４に開示する。
Figure 2015071628
以上に記載の方法２の溶解試験の装置、試薬、及び方法を用いて、溶解試験を行った。ただし、次の点が異なる。すなわち、サンプル時間点は、０．５時間、１、２、３、６、１０、１２、１８、及び２４時間であった。次の試験カプセルに関して溶解結果を得た。各６個（ｎ＝６）の配合物ＯＸＹ１〜ＯＸＹ９。９組の試験カプセルからの平均溶解データを以下の表１５にまとめる。
Figure 2015071628
実施例３ｄ：
一連の含量（８ｍｇ及び１６ｍｇ含量）にわたりかつ一連の配合物にわたり耐乱用性ヒドロモルフォン経口製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を特徴付けるために、次のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験を行った。
この実施例３ｄで使用した耐乱用性ヒドロモルフォン経口製剤は、次の原料を用いて調製された。ヒドロモルフォンＨＣｌ（「ＨＭＨ」）；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ２１２５ ＣＳ（「ＬＡＢ」）；及びセルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）。以上の実施例１ｄのＧＭＰ製造方法（プロセススキーム８）を用いて配合物を作製し、次に、サイズ＃１（ＨＭＨ１）又は＃２（ＨＭＨ２−４）のジェルキャップシェルに充填して８及び１６ｍｇ製剤を作製し、これを試験カプセルとして使用した。この実施例３ｄの配合物及び配合物を含有する製剤の詳細な内容を以下の表１６に開示する。
Figure 2015071628
以上に記載の方法２の溶解試験の装置、試薬、及び方法を用いて、溶解試験を行った。ただし、次の点が異なる。すなわち、サンプル時間点は、０．５時間、１、２、３、６、１０、１２、１８、及び２４時間であった。次の試験カプセルに関して溶解結果を得た。
各６個（ｎ＝６）の配合物ＨＭＨ１〜ＨＭＨ４。
４組の試験カプセルからの平均溶解データを以下の表１７にまとめる。２種の配合物の溶解放出プロファイルを図８に示す。
Figure 2015071628
実施例３ｅ：
２種の異なる配合物にわたり耐乱用性ヒドロコドン経口製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を特徴付けるために、次のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験を行った。
この実施例３ｅで使用した耐乱用性ヒドロコドン経口製剤は、次の原料を用いて調製された。重酒石酸ヒドロコドン（「ＨＣＢ」）；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（「ＧＥＬ」）；及びセルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）。以上の実施例１ｅのＧＭＰ製造方法（プロセススキーム９）を用いて配合物を作製し、次に、サイズ３号のジェルキャップシェルに充填して製剤を作製し、これを試験カプセルとして使用した。この実施例３ｅの配合物及び配合物を含有する製剤の詳細な内容を以下の表１８に開示する。
Figure 2015071628
以上に記載の方法２の溶解試験の装置、試薬、及び方法を用いて、溶解試験を行った。ただし、次の点が異なる。すなわち、サンプル時間点は、０．５時間、２、３、６、１２、１８、及び２４時間であった。次の試験カプセルに関して溶解結果を得た。各６個（ｎ＝６）の配合物ＨＣＢ１及びＨＣＢ２。２組の試験カプセルからの平均溶解データを以下の表１９にまとめる。
Figure 2015071628
実施例３ｆ：
いくつかの異なる配合物にわたり耐乱用性オキシモルホン経口製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を特徴付けるために、次のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験を行った。
この実施例３ｆで使用した耐乱用性オキシモルホン経口製剤は、次の原料を用いて調製された。オキシモルホンＨＣｌ（「ＯＭＨ」）；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；セルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）；及びＧｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（「ＧＥＬ」）。実験室スケールの製造プロセスを用いて配合物を作製し、次に、サイズ＃１のジェルカプセルに充填して製剤を作製し、これを試験カプセルとして使用した。実験室スケールの製造プロセスの詳細な内容は、次の通りである。ＳＡＩＢ及びＴＡを１．５：１ストック溶液として混合した。プロセス実験全体を通して温度を６０℃±５℃に保持した。ＳＡＩＢ／ＴＡストック溶液を４２０ｒｐｍで１５分間混合した。ＧＥＬを添加し、６００ｒｐｍで１５分間かけて配合混合物中に混合導入した。次に、ＩＰＭ／ＢＨＴ溶液及び残りのＩＰＭを添加し、得られた混合物を６００ｒｐｍで１５分間処理し、その後、ＳｉＯ２を添加し、５５０ｒｐｍで２０分間混合した。次に、ホモジナイゼーションを９，６００ｒｐｍで５分間行った。あらかじめ篩分けされたＣＡＢを配合混合物に添加し、９６０ｒｐｍで５分間混合し、次に、さらに３２分間にわたり１，５００ｒｐｍに増大させ、プラセボ混合物を提供した。予備加熱されたプラセボ混合物（６０℃±５℃）にＯＭＨを添加し、スパチュラを用いて混合し、続いて、９，６００ｒｐｍでホモジナイゼーションを５分間行って、最終配合物を作製した。この実施例３ｆの配合物及び配合物を含有する製剤の詳細な内容を以下の表２０に開示する。
Figure 2015071628
以上に記載の方法１の溶解試験の装置、試薬、及び方法を用いて、溶解試験を行った。ただし、次の点が異なる。すなわち、サンプル時間点は、０．５時間、１、２、３、６、１０、１２、１８、及び２４時間であった。次の試験カプセルに関して溶解結果を得た。各４個（ｎ＝４）の配合物ＯＭＨ１〜ＯＭＨ１０。１０組の試験カプセルからの平均溶解データを以下の表２１にまとめ、図１０Ａ及び１０Ｂに図示する。
Figure 2015071628
実施例３ｇ：
いくつかの異なる配合物にわたり耐乱用性アンフェタミン経口製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を特徴付けるために、次のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験を行った。この実施例３ｇで使用した耐乱用性アンフェタミン経口製剤は、次の原料を用いて調製された。硫酸ｄ−アンフェタミン（Ｃａｍｂｒｅｘ）（「ＡＭＰ」）；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；セルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）；カプリロカプロイルポリオキシグリセリド（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（「ＣＰＧ」）；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（「ＧＥＬ」）；及びポリエチレングリコール８０００（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）（「ＰＥＧ ８０００」）。ＧＭＰ製造プロセス（以上の実施例１ａに記載のプロセススキーム６）を用いて配合物を作製し、次に、サイズ＃１のジェルカプセルに充填して製剤を作製し、これを試験カプセルとして使用した。この実施例３ｇの配合物及び配合物を含有する製剤の詳細な内容を以下の表２２及び２３に開示する。
Figure 2015071628
Figure 2015071628
以上に記載の方法１の溶解試験の装置、試薬、及び方法を用いて、溶解試験を行った。ただし、次の点が異なる。すなわち、サンプル時間点は、１、２、３、６、８、１０、１２、１８、及び２４時間であった。次の試験カプセルに関して溶解結果を得た。各８個（ｎ＝８）の配合物ＡＭＰ１〜ＡＭＰ３。３組の試験カプセルからの平均溶解データを以下の表２４にまとめ、図１１に図示する。
Figure 2015071628
実施例３ｈ：
いくつかの異なる配合物にわたり耐乱用性メチルフェニデート経口製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を特徴付けるために、次のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験を行った。
この実施例３ｈで使用した耐乱用性メチルフェニデート経口製剤は、次の原料を用いて調製された。メチルフェニデート（「ＭＰＨ」）；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；セルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（「ＧＥＬ」）；及びＭｉｇｌｙｏｌ ８１２（「ＭＩＧ」）。以上の実施例１ａに記載の製造プロセス（プロセススキーム６）を用いて配合物を作製し、次に、サイズ＃３のゼラチンカプセルシェルに充填して製剤を作製し、これを試験カプセルとして使用した。この実施例３ｈの配合物及び配合物を含有する製剤の詳細な内容を以下の表２５及び２６に開示する。
Figure 2015071628
Figure 2015071628
以上に記載の方法１の溶解試験の装置、試薬、及び方法を用いて、溶解試験を行った。ただし、次の点が異なる。すなわち、サンプル時間点は、０．５時間、１、１．５、２、３、６、９、１２、及び２４時間であった。次の試験カプセルに関して溶解結果を得た。各４個（ｎ＝４）の配合物ＭＰＨ１及びＭＰＨ４〜ＭＰＨ６並びに各８個（ｎ＝８）の配合物ＭＰＨ２及びＭＰＨ３。６組の試験カプセルからの平均溶解データを以下の表２７にまとめ、図１２Ａ及び１２Ｂに図示する。
Figure 2015071628
実施例４： 配合物の分析
（ｉｎ ｖｉｔｒｏ抽出及び揮発試験手順）
本発明に係る製剤の耐乱用性能を評価するために、次のｉｎ ｖｉｔｒｏ抽出試験を開発した。特定的には、制御放出性医薬製剤の意図的な乱用は、多くの場合、通常の家庭用溶媒を用いる市販の制御放出性担体系から活性剤のほとんど又はすべてを分離可能な単純な抽出技術により行われるであろう。したがって、本発明に従って作製される製剤の耐乱用性能を評価するために、一群のｉｎ ｖｉｔｒｏ抽出試験を開発した。
実施例４ａ：
本発明に従って作製される製剤の耐乱用性能を評価するために、製剤から次の一般に入手可能な家庭用溶媒中への活性剤の抽出を調べるための一群の試験を次のように開発した。酢（酢酸）、ｐＨ２．５；コーラソフトドリンク、ｐＨ２．５；重曹溶液（重炭酸ナトリウム）、ｐＨ８．２；１００プルーフのエタノール（５０％ｖ／ｖ）；及び植物油。この一群の通常の家庭用溶媒に対して、周囲温度又は「室」温（２５℃）でも、予備加熱された抽出溶媒（６０℃に加熱）を用いても、本発明に係る製剤を試験することが可能である。それに加えて、以上で述べた溶媒中への抽出前に、製剤のマイクロ波前処理及び凍結破砕前処理のような例外的なストレス付与を行うことも可能である。
この実施例４ａの溶媒抽出パネル試験で使用される材料及び装置は、次の通りである。標準的実験用備品としては、振盪機（Ｊｅｉｏ Ｔｅｃｈ Ｓｈａｋｉｎｇ Ｉｎｃｕｂａｔｏｒ， Ｍｏｄｅｌ ＳＩ−６００）、湯浴、ホットプレート、遠心分離機、マイクロ波オーブン、ガラス製の乳鉢及び乳棒、２５０ｍＬキャップ付きガラスボトル、並びに濾過ユニット（０．２μｍナイロン膜）が挙げられる。抽出パネル試験で使用する溶媒試薬を次のように準備する。蒸留水；１００プルーフのエタノール溶媒を提供するように等量部の蒸留水中に混合された２００プルーフのエタノール（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）；酸性度５％の蒸留ホワイトビネガー（Ｈｅｉｎｚ）；コーラソフトドリンク（Ｃｏｋｅ Ｃｏｌａ Ｃｌａｓｓｉｃ）；植物油（カノーラ）；５２７ｇの重曹を２Ｌの蒸留水に添加し、激しく約１時間混合し、静置し、次に、０．２μｍナイロン膜を用いて上澄みを濾過することにより調製された重曹（Ａｒｍ＆Ｈａｍｍｅｒ）飽和溶液。抽出試験前、ｐＨメーターを用いて、酢、コーラソフトドリンク、及び飽和重曹溶液のｐＨを測定し、記録した。
植物油溶媒を除くすべての溶媒に用いた試験手順は、次の通りである。２４０ｍＬの各抽出溶媒は個別抽出ボトルに入れる。次に、製剤を添加する（製剤が固体錠剤である場合、製剤を破砕し、次に、溶媒中に落下させ、製剤が液体カプセルである場合、カプセルをカットしてシェルを開放し、液体内容物をカプセルから溶媒中にスクイズし、次に、空のシェルを溶媒中に落下させる）。１５０ｒｐｍの一定の速度を用いて振盪機上で抽出を開始する。５、２０、及び６０分の時点でサンプル（１ｍＬ）抜き取る。サンプルを１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、約０．５ｍＬの上澄みを分析用のＨＰＬＣバイアル（ＨＰモデル１２００又は類似のモデル）中に移す。次に、抽出溶液を６０℃の水浴中で予備加温する場合、この抽出パネル操作を反復する。次に、溶媒溶液の実際の初期温度及び最終温度を調べる。
植物油溶媒に用いられる試験手順は、次の通りである。テーブルスプーン２杯の油を抽出ボトルに入れる。次に、製剤を添加する（製剤が固体錠剤である場合、製剤を破砕し、次に、溶媒中に落下させ、製剤が液体カプセルである場合、カプセルをカットしてシェルを開放し、液体内容物をカプセルから溶媒中にスクイズし、次に、空のシェルを溶媒中に落下させる）。１５０ｒｐｍの一定の速度を用いて振盪機上で抽出を開始する。５、１５、３０、及び６０分の時点でサンプル（１ｍＬ）抜き取る。サンプルを１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、約０．５ｍＬの上澄みを分析用のＨＰＬＣバイアル（ＨＰモデル１２００又は類似のモデル）中に移す。
例外的なストレス付与試験（以上で述べた溶媒中への抽出前の製剤のマイクロ波前処理及び凍結破砕前処理）では、試験手順は次の通りである。マイクロ波ストレス分析では、製剤を空の抽出ボトルに添加する（製剤が固体錠剤である場合、それを破砕し、次に、ボトル中に落下させ、製剤が液体カプセルである場合、カプセルをカットしてシェルを開放し、液体内容物をカプセルからボトル中にスクイズする）。次に、パワーレベルを「高」（パワー＝９０）に設定して、抽出ボトル（一度に４個）を２分間マイクロ波処理する。マイクロ波から取り出す時、製剤の外観を記録する。次の、２４０ｍＬの蒸留水又は２４０ｍＬの１００プルーフのエタノール溶媒のいずれかを抽出ボトルに添加される（水中又はエタノール中への抽出を評価する）。１５０ｒｐｍの一定の速度を用いて振盪機上で抽出を開始する。５、２０、及び６０分の時点でサンプル（１ｍＬ）抜き取る。サンプルを１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、約０．５ｍＬの上澄みを分析用のＨＰＬＣバイアル（ＨＰモデル１２００又は類似のモデル）中に移す。次に、マイクロ波処理後、室温に平衡化させてから（約１．５時間）、この抽出手順を未試験製剤で反復する。
凍結破砕（物理的及び機械的なストレス）分析のために、製剤を−８０℃のフリーザー中にそのまま一晩（１８時間）貯蔵する。次に、試験サンプルをフリーザーから取り出し、粉砕の準備ができるまでドライアイス上で保持した。次に、凍結製剤をフリーザーバッグ（約９×１２ｃｍ）に入れ、ガラス製の乳鉢及び乳棒中でただちにプレスすることにより破砕する。次に、フリーザーバッグの余分な部分（配合物非含有）を除去して約９×９ｃｍの試験品を提供し、これを抽出ボトル中に定量移送する（残りのフリーザーバッグを用いて）。次の、２４０ｍＬの蒸留水又は２４０ｍＬの１００プルーフのエタノール溶媒のいずれかを抽出ボトルに添加される（水中又はエタノール中への抽出を評価する）。１５０ｒｐｍの一定の速度を用いて振盪機上で抽出を開始する。５、２０、及び６０分の時点でサンプル（１ｍＬ）抜き取る。サンプルを１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、約０．５ｍＬの上澄みを分析用のＨＰＬＣバイアル（ＨＰモデル１２００又は類似のモデル）中に移す。
本発明に従って作製された医薬製剤の耐乱用性能をこの実施例４ａで評価するために、以上に記載の抽出パネル試験を行って、以上の実施例２に従って作製された配合物を評価した。特定的には、抽出試験で使用するための配合物を作製するために次の原料を使用した。オキシコドン塩基、マイクロナイズド（「ＯＸＹ」）；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；及びセルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）。商業スケールの製造プロセススキーム４（以上に記載のもの）を用いて配合物を作製し、次に、サイズ００号の白色不透過性ジェルキャップシェルに充填して４０ｍｇ製剤を作製し、これを試験カプセルとして使用した。この実施例４ａの配合物の詳細な内容を以下の表２８に開示する。
Figure 2015071628
対照としての制御放出性錠剤製剤をＯｘｙＣｏｎｔｉｎブランドの制御放出性オキシコドン錠剤４０ｍｇ（Ｐｕｒｄｕｅ Ｐｈａｒｍａ，ｌｏｔ＃ Ｗ４９Ｅ１、有効期限２００９年１月）として調達し、同一の試験パネルで実験した。抽出前、室温でのコーラソフトドリンク、酢、及び飽和重曹溶液のｐＨは、それぞれ、２．４９、２．４７、及び８．２３であることが判明した。
周囲温度（ＲＴ）における試験カプセル（本発明に従って作製）及び対照（ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ）錠剤から一群の家庭用溶媒中へのオキシコドン抽出の全体的速度論的挙動を図１３に示す。以上からわかるように、２０分の抽出点の後、放出されるオキシコドンのレベルは、すべてのグループで徐々に収束する。しかしながら、対照（ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ）錠剤は、５分の時点で試験カプセルではわずか１．４〜３．３％の範囲であることと比較して、即時放出（３７〜８８％の範囲）の傾向がある。飽和重曹溶媒中への抽出だけは例外であるが、対照錠剤から抽出されるオキシコドンは、６０分の抽出時間点で定量的である（１００％抽出）。これとは逆に、試験カプセルから抽出されるオキシコドンの量は、６０分の抽出時間点で、コーラソフトドリンクでは約２０％にすぎず、他の溶媒では１０％にすぎない。
高温（５℃）におる試験カプセル及び対照錠剤から一群の家庭用溶媒中へのオキシコドン抽出の全体的速度論的挙動を図１４に示す。抽出前の溶媒の温度は、抽出前で６２℃及び６０分の抽出時間点で３３℃と測定された。以上からわかるように、オキシコドンの抽出は、この場合も、２０分の抽出点の後、徐々に収束し、対照錠剤は、５分の時間点ですべてのグループで即時放出（試験カプセルではわずか９〜２８％であることと比較して６４〜９６％）の傾向がある。それに加えて、飽和重曹溶媒を除くすべての溶媒で、対照錠剤からのオキシコドン抽出は、６０分の抽出時間点で定量的である（１００％抽出）。これとは逆に、試験カプセルから抽出されるオキシコドンの量は、６０分の抽出時間点で、コーラソフトドリンクでは約４２％にすぎず、他の溶媒で１８〜２５％にすぎない。
以上で述べた結果並びに図１３及び１４に示される結果をはじめとするこの実施例４ａの抽出パネル試験の数値結果を以下の表２９に報告する。以上からわかるように、本発明に従って作製される配合物を用いて、一群の溶媒抽出試験にわたり優れた耐乱用性能を呈する耐乱用性経口医薬製剤を提供することが可能である。
Figure 2015071628
本発明に係る製剤の耐乱用性能をさらに評価するために、次のｉｎ ｖｉｔｒｏ揮発試験を開発した。特定的には、制御放出性医薬製剤の意図的な乱用は、他の選択肢として、市販の制御放出性担体系から活性剤を（即時活性形で）遊離可能な揮発（喫煙又はフリーベース吸入）手法により実施可能である。したがって、（１）オキシコドン遊離塩基が塩（ＨＣｌ）形よりも揮発性であるか及び（２）本発明に従って作製される耐乱用性製剤が揮発による吸入乱用を防止可能であるかを評価するために、ｉｎ ｖｉｔｒｏ揮発試験を開発した。
試験のために、４０ｍｇのニートの活性剤（遊離塩基形オキシコドン、ＨＣｌ塩形オキシコドン）、４０ｍｇの試験カプセル（以上に記載したように作製）、及び４０ｍｇのＳＲ対照（ＯｘｙＣｏｎｔｉｎブランドの制御放出性オキシコドン錠剤）をそれぞれペトリ皿中に秤取した。各ペトリ皿にカバーとして時計皿を取り付け、カバーされた試験皿をホットプレート（１０に設定）上に配置した。３０秒後、各時計皿を新しい時計皿と交換し、この工程を３回（４つの時間点を取得）反復した。Ａｌｐｈａ Ｓｗａｂ（ＴＸ ７６１）を用いて、試験時計皿の底面上に堆積されたいずれの残渣をも４０／６０エタノール／．００５Ｍ ＨＣｌ溶液中に注意深く移し、オキシコドン溶液の濃度をＨＰＬＣにより測定した。試験時に見られた観測は、次の通りであった。ニートの塩基形活性剤（オキシコドン遊離塩基形）は、加熱により気化／昇華するが、試験カプセル及びＳＲ対照錠剤の塩形活性剤（オキシコドンＨＣｌ）では、かなりの分解及び炭化が起こった。気化された薬剤（及び存在する場合には溶媒）は、時計皿の各交換時に逃散したことが注目すべき点であった。これは、少なくとも部分的には、以下のＨＰＬＣの結果に示される低い回収率の原因である可能性がある。それに加えて、試験カプセル中の溶媒及び他の賦形剤の存在により、オキシコドン活性剤の揮発が困難になり、試験カプセルを揮発させた場合に感じられる特に有害な臭気が存在した。この実施例４ａで得られたＨＰＬＣの結果を以下の表３０に提供する。
Figure 2015071628
これらの結果からわかるように、オキシコドンの遊離塩基形（ニート）は、ニートのＨＣｌ塩形よりも容易に揮発する。しかしながら、本発明に係る制御放出系内に封鎖すると、オキシコドン遊離塩基は、はるかに少ない範囲内で揮発する。したがって、現在の揮発試験手順は、定量的尺度を提供できない可能性があるが、製剤がそのような手法を用いた乱用の影響を受ける度合いの相対的尺度を提供するのに有用である。
実施例４ｂ：
本発明に従って調製された製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性能を特徴付けるために、次のｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性評価を行った。（ａ）物理的、化学的、又は機械的なストレスの影響に基づくもの及び（ｂ）吸入を介するもの。両方の一連の試験手順を市販品と比較する。より特定的には、異なる純度グレードの活性剤（オキシコドン）を用いて作製された３つの異なる製造ロットの４０ｍｇ含量耐乱用性オキシコドン経口製剤を試験カプセルとして使用した。４０ｍｇ含量のＯｘｙＣｏｎｔｉｎブランド（オキシコドンＨＣｌ制御放出）錠剤（Ｌｏｔ Ｗ２８Ａ１，Ｐｕｒｄｕｅ Ｐｈａｒｍａ Ｌ．Ｐ．）を市販品の比較として使用した。
この実施例４ｂで使用した耐乱用性オキシコドン経口製剤は、次の原料を用いて調製された。オキシコドン塩基、マイクロナイズド（「ＯＸＹ」）、グレード２（０．２５％（ｗ／ｗ）以下の１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＨＣ）を含有すると規定されている）又はグレード１（０．００１％（ｗ／ｗ）以下の１４−ＨＣを含有すると規定されている）、両グレードともＮｏｒａｍｃｏ，Ｉｎｃ（Ａｔｈｅｎｓ Ｇｅｏｒｇｉａ）から入手；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；及びセルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）。商業スケールの製造方法（以上に記載のプロセススキーム４又は５）を用いて配合物を作製し、次に、サイズ＃００の硬質ゼラチンキャップシェルに充填して４０ｍｇ製剤を作製し、これを試験カプセルとして使用した。この実施例４ｂの配合物及び配合物を含有する製剤の詳細な内容を以下の表３１に開示する。
Figure 2015071628
次の試験カプセルでｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性結果を得た。グレード２のオキシコドンを含有しかつ以上の実施例３に記載の溶解試験から最も速い溶解速度を呈するものとして選択された３個の４０ｍｇ製剤（ｎ＝３）（ＯＸＹ１）、グレード２のオキシコドンを含有しかつ以上の実施例３に記載の溶解試験からの最も遅い溶解速度を呈するものとして選択された３個の４０ｍｇ製剤（ｎ＝３）（ＯＸＹ２）、及びグレード１のオキシコドンを含有する３個の４０ｍｇ製剤（ｎ＝３）（ＯＸＹ３）。市販品の比較は、３個の４０ｍｇ ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（ＳＲ対照）錠剤（ｎ＝３）に対するものであった。
次に述べるいくらかの例外はあるが、以上に記載のものて同一の装置、試薬、及び方法を用いて、以上の実施例４ａと実質的に同様に、ｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性試験を行った。最初に、４種の市販の飲料又は通常の家庭用液体／調製物による試験カプセル及びＳＲ対照錠剤からのオキシコドン活性剤の抽出を評価した。４種の選択された溶媒は、それらの遍在性に基づいてかつ酸性及びアルカリ性のｐＨ範囲にわたるように選択されたものであった。すなわち、酢（ｐＨ２．５）、コーラソフトドリンク（ｐＨ２．４）、ホットティー（ｐＨ４．６〜５．１、６５℃〜７０℃の範囲）、及び水中の飽和重曹（ｐＨ８．３〜０．１の範囲）。これらの選択された溶媒は、潜在的な乱用者が容易に利用しうるものであり、乱用を容易にするために使用可能な非毒性の飲用可能な液体を構成する。試験カプセルをカットして開放し、液体内容物をスクイズして滲出させ、そして試験溶媒と制御放出性マトリックスとの本質的な接触を確保した。試験用ジャー中に配置する前に、乳鉢及び乳棒を用いてＳＲ対照錠剤を３分間粉砕し、制御放出性マトリックスを破壊した。試験カプセル及び処理されたＳＲ対照錠剤を、２４０ｍＬの各溶媒を含有する試験ジャー中に配置した。間欠的に振盪しながら６０分間にわたり密閉されたジャーを１００ｒｐｍで激しく振盪させて、５、２０、及び６０分でサンプルを採取した。各試験間隔で採取した溶媒サンプルを遠心分離し、オキシコドン含有量に関してＨＰＬＣによりアッセイした。抽出結果を以下の表３２〜３５及び図１５に提供する。
Figure 2015071628
Figure 2015071628
Figure 2015071628
Figure 2015071628
これらの溶媒抽出結果からわかるように、試験カプセルは、攪拌しながらの６０分間にわたるすべての試験溶媒中への抽出に対して耐性があった。５分後、試験カプセルからコーラ中、酢中、及び飽和重曹溶液中にオキシコドンの１％以下が抽出されたのに対して、ＳＲ対照錠剤からコーラ中及び酢中に９０％以上及びＳＲ対照錠剤から飽和重曹溶液中に約７５％抽出された。５分の時点での試験カプセルからのオキシコドンの最大の平均抽出 ９６％又は２．４ｍｇ）は、ホットティーで生じた。比較すると、ＳＲ対照錠剤からホットティー中への抽出は、１０倍であった（６０％又は２４ｍｇ）。試験カプセルからのオキシコドンの抽出は、６０分間にわたりすべての溶媒でわずかに増大した。それと比較して、ＳＲ対照錠剤からの抽出は、主に５分以内に生じ、試験の残りの部分ではかなり一定の状態を保持したことから、用量ダンピングが強く示唆される。試験カプセルから抽出されたオキシコドンの最大平均量（１５％又は６ｍｇ）は、６０分後にホットティーで生じた。
次に、ｐＨ１〜ｐＨ１２の範囲にわたる６種の各水性緩衝液による試験カプセル及びＳＲ対照錠剤からのオキシコドン活性剤の抽出を評価した。特定の緩衝液の強さは、ｐＨ１、ｐＨ４、ｐＨ６、ｐＨ８、ｐＨ１０、及びｐＨ１２であった。ｐＨ１緩衝液は０．１Ｎ ＨＣｌよりなり、ｐＨ４緩衝液は５ｍＭ酢酸塩よりなり、そしてＰｈ６、１０及び１２の緩衝液は、５ｍＭリン酸塩よりなっていた。試験カプセルをカットして開放し、液体内容物をスクイズして滲出させ、そして試験溶媒と制御放出性マトリックスとの本質的な接触を確保した。試験用ジャー中に配置する前に、乳鉢及び乳棒を用いてＳＲ対照錠剤を３分間粉砕し、制御放出性マトリックスを破壊した。試験カプセル及び処理されたＳＲ対照錠剤を、２４０ｍＬの各緩衝液を含有する試験ジャー中に配置した。間欠的に振盪しながら６０分間にわたり密閉されたジャーを１００ｒｐｍで激しく振盪させて、５、２０、及び６０分でサンプルを採取した。各試験間隔で採取した溶媒サンプルを遠心分離し、オキシコドン含有量に関してＨＰＬＣによりアッセイした。抽出結果を以下の表３６〜４１及び図１６に提供する。
Figure 2015071628
Figure 2015071628
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Figure 2015071628
Figure 2015071628
これらの緩衝液抽出結果からわかるように、試験カプセルはすべて、攪拌しながらの６０分間にわたるすべての緩衝液中への抽出に対して耐性があった。５分後、ｐＨ１〜１２の水性緩衝液中にオキシコドン活性剤の１％未満が抽出されたのに対して、ＳＲ対照錠剤からは６４％以上抽出された。試験カプセルから抽出されたオキシコドンの量は、ｐＨの増大に伴って減少することが観測された。試験カプセルからｐＨ１緩衝液中への最大の平均オキシコドン抽出は、６０分後、１２％（４．８ｍｇ）であったのに対して、ＳＲ対照比較からの平均オキシコドン抽出（３５．６ｍｇ）は８９％であった。最終的に、試験カプセルからすべて緩衝液中へのオキシコドンの抽出は、時間と共にわずかに増大したが、、ＳＲ対照錠剤からのオキシコドンの実質的に完全な用量ダンピングは、最初の５分以内で生じ（８３％又は３３．２ｍｇ）、試験の残りの部分ではかなり一定の状態を保持した。
この試験に続いて、物理的破壊の後の試験カプセル及びＳＲ対照錠剤からのオキシコドン活性剤の抽出を調べた。特定的には、試験カプセルをドライアイス中で１６〜２０．５時間冷却して、配合物の凍結又は脆性に対するいくらかの傾向を促進させた。次に、各冷却カプセルを折り畳んだプラスチックフィルム内にただちに配置し、乳鉢及び乳棒で３分間粉砕した。粉砕時、折り畳んだプラスチックフィルム内にカプセルを閉じ込めることにより、生成物残渣が乳鉢及び乳棒に固着する傾向に起因する試験材料の損失を防止した。
各ＳＲ対照錠剤も乳鉢及び乳棒で破砕及び粉砕した。６０〜７０℃に加熱された水及び周囲温度（２５℃）の水（０．１Ｎ ＨＣｌ）並びに１００プルーフのエタノールを含む３種の抽出溶媒を抽出溶媒に使用した。物理的に破壊されたサンプルを２４０ｍＬの種々の溶媒を含有する試験用ジャー中に配置した。間欠的に振盪しながら６０分間にわたり密閉されたジャーを１００ｒｐｍで激しく振盪させて、５、２０、及び６０分でサンプルを採取した。各試験間隔で採取した溶媒サンプルを遠心分離し、オキシコドン含有量に関してＨＰＬＣによりアッセイした。抽出結果を以下の表４２〜４５及び図１７に提供する。
Figure 2015071628
Figure 2015071628
Figure 2015071628
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試験時、この試験で利用した程度の低い温度でさえも、試験カプセルはその流体特性保持することが注目すべき点であった。破砕及び粉砕の結果としてゼラチンカプセルシェルは破壊するが、カプセルからの配合物は、高粘度液体として残存する。したがって、本発明に係る配合物は、伝統的な制御放出性製剤を破砕又は粉砕するためには使用可能な手法の影響を受けにくいと考えられる。溶媒抽出結果からわかるように、試験カプセルは、冷却、破砕、粉砕、及び抽出溶媒への暴露の後でさえも、オキシコドンの迅速な放出に対して耐性があった。６０分後に抽出されたオキシコドンの量は、水中への１８％から１００プルーフのエタノール溶液中への３５％までの範囲内であった。累積抽出は、すべての抽出溶媒で時間と共に徐々に増大することが観測されたが、迅速な放出や用量ダンピングの形跡はなかった。したがって、これらのデータから、本耐乱用性製剤は、激しい物理的破壊の後でさえも、活性成分（オキシコドン）の抽出に対して強い耐性があることが示唆される。さらに、得られた粘着性液体塊は、取扱いが困難であることが判明した。これとは対照的に、この試験でＳＲ対照錠剤を破砕及び粉砕すると、明らかにその固体制御放出性マトリックスの性能が損なわれる。これに関連して、わずか５分後に各抽出溶媒中にオキシコドン用量の７０〜９０％が抽出され、その後、わずかな増加を示した。
次に、カノーラ油を用いた試験カプセル及びＳＲ対照錠剤からのオキシコドンの抽出を評価した。カプセルをカットして開放し、内容物を油中にスクイズすることにより、抽出油と試験カプセル配合物との十分な接触を確保した。各ＳＲ対照錠剤を乳鉢及び乳棒で３分間にわたり破砕及び粉砕した。試験カプセルの内容物及び処理されたＳＲ対照錠剤を１０ｍＬのカノーラ油中に配置した。より多量の油を日常的に摂取することは、緩下作用を生じるおそれがあり、したがって、非現実的であるとみなされたので、油のこの体積を選択した。間欠的に振盪しながら６０分間にわたり密閉されたジャーを１００ｒｐｍで激しく振盪させて、３０及び６０分でサンプルを採取した。各試験間隔で採取した溶媒サンプルを遠心分離し、オキシコドン含有量に関してＨＰＬＣによりアッセイした。試験の結果から、オキシコドンの１％以下がいずれの製剤からも抽出されたので、試験カプセルもＳＲ対照錠剤も植物油中に抽出されないことが実証された。これらのデータから、カノーラ油は、オキシコドン塩基又はオキシコドンＨＣｌに対して良溶媒でないので、そのような試験は、この活性剤を含有する製剤ではおそらく決定的でないことが示唆される。
この試験に続いて、マイクロ波照射による加熱の後の試験カプセルからのオキシコドンの抽出を調べた。家庭用マイクロ波オーブンを高出力設定（１２５０ワット）にして各試験カプセルをサンプルジャー中で２分間加熱した。マイクロ波加熱により、試験カプセル中に含有される液体は、ゼラチンカプセルを溶解貫通し、多くの場合、加熱液体塊は、カプセルの爆発をも引き起こした。次に、２４０ｍＬの体積の次の試験液、すなわち、水（２５℃）、０．１Ｎ ＨＣｌ、及び１００プルーフアルコール溶液を各試験ジャーに添加した。間欠的に振盪しながら６０分間にわたり密閉されたジャーを１００ｒｐｍで激しく振盪させて、５、２０、及び６０分でサンプルを採取した。各試験間隔で採取した溶媒サンプルを遠心分離し、オキシコドン含有量に関してＨＰＬＣによりアッセイした。抽出結果を以下の表４６〜４８及び図１８に提供する。
Figure 2015071628
Figure 2015071628
Figure 2015071628
これらの抽出結果からわかるように、各抽出液体中に５分間抽出した後ではマイクロ波処理された試験カプセルからオキシコドン用量の４％（１．６ｍｇ）が抽出されたにすぎなかった。６０分後、いずれの試験液中にもオキシコドン用量の約１４〜１０％が抽出されたにすぎなかった。これらのデータから、試験カプセルは、過度の熱ストレスの後でさえも、通常の家庭用液体中への活性剤（オキシコドン）の迅速な抽出又は用量ダンピングに対して耐性があることが示される。
実施例４ｃ：
本発明に従って調製される耐乱用性配合物が注射に基づく乱用形態に対して耐性を示す能力を特徴付けるために、次のｉｎ ｖｉｔｒｏ注射耐乱用性評価を行った。これに関連して、注射可能なサスペンジョンの特性は、シリンジ吸入性及び注射性として規定される。シリンジ吸入性は、皮下注射針を介して空のシリンジ中にサスペンジョンを吸い込む能力に関連し、一方、注射性は、皮下注射針を介して充填済みのシリンジからサスペンジョンを押し出す能力を対象とする。両特性は、試験配合物の粘度及び物理的特性に依存する。
試験では、シリンジ吸入性及び注射性に関してプラセボ（活性剤なし）配合物を調べて、注射による乱用に対する耐性を評価した。この実施例４ｃで使用したプラセボ配合物は、次の原料を用いて調製されたものであった。イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；及びセルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）。商業スケールの製造方法（以上に記載のプロセススキーム４又は５）を用いてプラセボ配合物を作製してゼラチンカプセルシェル（サイズ＃００）に充填し、試験カプセルを作製した。この実施例４ｃで使用したプラセボ配合物の詳細な内容を以下の表４９に開示する。
Figure 2015071628
この試験で使用した試験用備品及び試験装置は、シリンジバレル（Ｌｅｕｒ−Ｌｏｋチップを有するＢｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ（Ｂ−Ｄ）３ｍＬディスポーザブルシリンジ）、皮下注射針（Ｂ−Ｄ（３０５１３６）ＰｒｅｃｉｓｉｏｎＧｌｉｄｅ針２７Ｇ１．２５、Ｂ−Ｄ（３０５１２５）ＰｒｅｃｉｓｉｏｎＧｌｉｄｅ針２５Ｇ１、Ｂ−Ｄ（３０５１９０）ＰｒｅｃｉｓｉｏｎＧｌｉｄｅ針ＩＶ １．５，２１Ｇ、Ｂ−Ｄ（３０５１８５）ＰｒｅｃｉｓｉｏｎＧｌｉｄｅ針Ｆｉｌｌ １．５，１８Ｇ）、及びＢＬＵＥＨＩＬＬソフトウェアにより制御されるＩｎｓｔｒｏｎ ５５４２負荷フレームを含んでいた。
最初に、２つの方法で、すなわち、シリンジ吸入性を評価した。第１に、皮下注射針をカプセルシェルに穿刺して試験カプセルからプラセボ配合物を吸引することを試みるととに配合物をシリンジ中に吸引することを試みることにより、及び第２に、カットされたカプセルからシリンジバレルの後方端中に配合物をスクイズすることを試みることにより（すなわち、プランジャーを引き出した状態で）、室温（２５℃）に平衡化させたプラセボ配合物を用いてシリンジ吸入性分析を行った。これらの手法は両方とも、薬剤乱用者が利用しうる手段になる。シリンジ中にうまく吸引又は充填されたいずれのプラセボ配合物塊をも定量して記録した。
プラセボ配合物を送達することを試みて、Ｉｎｓｔｒｏｎ負荷フレーム装置を用いてあらかじめ充填されたシリンジのプランジャーを押進することにより、注射性を調べらた。プラセボ配合物をうまく注射するのに必要とされた力又は破壊を起こしたときの力を装置により記録した。使い捨てのシリンジバレルに約１ｇのプラセボ配合物（０．６４〜１．１４ｇの範囲）を充填した。注射性分析での変動を最小限に抑えるために、プランジャーを押圧しながら真空を適用することにより、閉じ込められた空気を除去した。２５℃又は３７℃のいずれかに平衡化させた２組のプラセボ配合物で試験を行った。あらかじめ充填されたシリンジバレルに１８、２１、２５、及び２７のゲージサイズの針をＬｕｅｒ−Ｌｏｋ取付け具により連結させた。各針ゲージで３つの異なるクロスヘッド速度（すなわちプランジャー押圧速度）を調べた。非経口投与に供される実証された典型的な注入速度に基づいて、１５０ｍｍ／ｍｉｎ、５５０ｍｍ／ｍｉｎ、及び９５０ｍｍ／ｍｉｎのクロスヘッド速度を選択した。各条件設定で３つのサンプルを試験した。
この耐乱用性試験の結果は、次の通りであった。シリンジ吸入性：配合物の高い粘度及びチキソトロピーに起因して最大径の針（１８ゲージ）を用いてシリンジにプラセボ配合物を吸引することができなかった。結果として、より細径の針（２１、２５、及び２７ゲージ）を用いて調べることはしなかった。開放されたカプセルから風袋測定済みシリンジバレルの後方端中に室温でプラセボ配合物をスクイズした。５つの各シリンジ中にうまく移送された重量を記録した。０．４２ｇの平均重量（０．２２〜０．５０ｇの範囲、平均５４％、２８〜６４％の範囲）が試験カプセルから移送された。したがって、試験ではいずれのゲージの針でもシリンジ吸入性は達成されなかった。これに関連して、プラセボ配合物の高い粘度及び粘着特性により、シリンジバレル中へのカプセル内容物の定量的移送は妨害された。
室温でのプラセボ配合物の注射性は、１５０ｍｍ／ｍｉｎの最も遅いクロスヘッド速度で１８ゲージ針を用いて達成されたにすぎなかった。３７℃では、配合物は、より粘性が低く、注射性は、１５０ｍｍ／ｍｉｎの速度で１８ゲージ針を用いて３つのすべてのサンプルで達成され、５５０ｍｍ／ｍｉｎの速度で１８ゲージ針を用いて３つのサンプルのうちの２つで達成された。２１、２５、及び２７ゲージ針を用いて、両方の試験温度で及び３つのすべてのクロスヘッド速度で、負荷破損又は機械的破損のいずれかが起こった。
室温でのプラセボ配合物の注射性は、１５０ｍｍ／ｍｉｎの最も遅いクロスヘッド速度で１８ゲージ針を用いて達成されたにすぎなかった。３７℃では、配合物は、より粘性が低く、注射性は、１５０ｍｍ／ｍｉｎの速度で１８ゲージ針を用いて３つのすべてのサンプルで達成され、５５０ｍｍ／ｍｉｎの速度で１８ゲージ針を用いて３つのサンプルのうちの２つで達成された。２１、２５、及び２７ゲージ針を用いて両方の試験温度で及び３つのすべてのクロスヘッド速度で、負荷破損又は機械的破損のいずれかが起こった。
各試験の結果の解釈時、次の情報を考慮した。使い捨てのディスポーザブルシリンジは、４５ ｌｂｆ／ｉｎ２の内部バレル圧力に３０秒間耐えるように定められている（プランジャーロッドに作用する圧力１８．２Ｎに対応する）。３ｍＬ（ＩＤ＝０．３４ｉｎ．）ディスポーザブルシリンジバレルでは、プランジャーロッドに１ ｌｂｆが加わるとシリンジバレル内に１１．０ ｌｂｆ／ｉｎ２が生成される。健常男性により加えられる平均ピンチ力（Ｐａｌｍｅｒ Ｐｉｎｃｈ）は、２３〜２３．４ ｌｂｆである。
この試験では次の破損モードを用いて注射性を評価した。三重反復試験セットを用いて少なくとも１種のサンプルの破損に関して試験の全体的破損を結論付けた。過剰の内圧によりシリンジバレルが撓曲した場合、プランジャーバレル破損が起こり、流体は、プランジャーストッパーをバイパスする結果となる。この事象は、サンプルを観測することにより決定されるか、又はＩｎｓｔｒｏｎ追跡で減衰する負荷力プロファイルにより実証される。過剰の内圧により針がシリンジバレルから分離した場合、Ｌｅｕｒ−Ｌｏｋ結合破損を生じる。この破損事象は、シリンジからの不完全なサンプル送達を観測することにより決定されるか、又はＩｎｓｔｒｏｎ追跡で負荷力プロファイルの急激な低下により実証される。シリンジから流体をうまく送達するのに必要な力が健常男性の平均（Ｐａｌｍｅｒ）ピンチ力２３．４ ｌｂｆ（１０４Ｎ）を超えた場合、過剰力破損を生じる。この事象は、Ｉｎｓｔｒｏｎ追跡から明らかである。
うまく行われたプラセボ配合物の注射は、３つのすべての試験サンプルの同等な性能を必要とした。うまく行うことの基準は、あらかじめ充填された初期塊の少なくとも８０％の送達であった。それに加えて、Ｉｎｓｔｒｏｎ追跡は、プランジャー移動時に加えられる力の一貫性があるプロファイルを提示しなければならない。力プロファイルが試験時に一貫性を維持してシリンジからのプラセボ塊の送達を引き起こした場合でさえも、送達を達成するのに６２Ｎ超の力が必要であった。この力の大きさは、製造業者により定められた圧力の３４０％である１５３ ｌｂｆ／ｉｎ２のバレル圧力を生じる。
シリンジ吸入性及び注射性の両方のこれらの評価結果から、薬剤乱用者が利用しうるような通常の皮下注射針を用いて、本発明に従って調製された耐乱用性制御放出性配合物を送達できる可能性はないことが実証される。これは、好適なシリンジ圧力の限界と人的な力の限界と本配合物の高粘性との組合せによるものと考えられる。
実施例４ｄ：
本発明に従って調製される耐乱用性配合物が吸入に基づく乱用形態に対して耐性を示す能力を特徴付けるために、次のｉｎ ｖｉｔｒｏ吸入耐乱用性評価を行った。より特定的には、異なる純度グレードの活性剤（オキシコドン）を用いて作製された２つの異なる製造ロットの４０ｍｇ含量耐乱用性オキシコドン経口製剤を試験カプセルとして使用した。
４０ｍｇ含量のＯｘｙＣｏｎｔｉｎブランド（オキシコドンＨＣｌ制御放出）錠剤（Ｌｏｔ Ｗ２８Ａ１，Ｐｕｒｄｕｅ Ｐｈａｒｍａ Ｌ．Ｐ．）（ＳＲ対照）を市販品の比較として使用した。
この実施例４ｄで使用した耐乱用性オキシコドン経口製剤は、次の原料を用いて調製された。オキシコドン塩基、マイクロナイズド（「ＯＸＹ」）、グレード２（０．２５％（ｗ／ｗ）以下の１４−ヒドロキシコデイノン（１４−ＨＣ）を含有すると規定されている）又はグレード１（０．００１％（ｗ／ｗ）以下の１４−ＨＣを含有すると規定されている）、両グレードともＮｏｒａｍｃｏ， Ｉｎｃ（Ａｔｈｅｎｓ Ｇｅｏｒｇｉａ）から入手；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；及びセルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）。商業スケールの製造方法（以上に記載のプロセススキーム４又は５）を用いて配合物を作製し、次に、サイズ＃００の硬質ゼラチンキャップシェルに充填して４０ｍｇ製剤を作製し、これを試験カプセルとして使用した。この実施例４ｄの配合物及び配合物を含有する製剤の詳細な内容を以下の表５０に開示する。
Figure 2015071628
ｉｎ ｖｉｔｒｏ吸入耐乱用性評価では、次の試験カプセル、すなわち、グレード２のオキシコドンを含有する３個の４０ｍｇ製剤（ｎ＝３）（ＯＸＹ１）、グレード１のオキシコドンを含有する３個の４０ｍｇ製剤（ｎ＝３）（ＯＸＹ２）を使用した。市販品の比較は、３個の４０ｍｇ ＳＲ対照錠剤（ｎ＝３）に対するものであった。
吸入による試験カプセルの乱用の可能性を調べるために、揮発試験を行った。最初に、揮発試験を行うのに適正な温度を決定するために、熱重量分析を用いてオキシコドン塩基及びオキシコドンＨＣｌの重量損失を測定した。オキシコドン塩基を２０℃／ｍｉｎのランプ速度で漸増する温度条件（３０〜３５０℃）に付した。気化は、２００℃超で生じ、３１０℃で終了した。オキシコドンＨＣｌの気化（２８〜４００℃）は、約３００℃まで遊離塩基のものと類似しており、その後、塩形の有意な分解を生じた。これらの観測に基づいて、２８０℃の温度をこの試験に選択した。この温度は、オキシコドンの融点超（適切な薬剤気化を確保するため）かつ３００℃未満（塩形の分解を制限するため）である。予備試験の観測に基づいて１０分間の最大暴露時間を選択した。その時間点を超えるとさらなるオキシコドンはほとんど回収されなかった。
試験サンプルに適用される温度を制御するように揮発系を設計した。系をアルミニウムブロックから構成し、温度モニタリング熱電対をホットプレートに取り付けた。各アルミニウムブロックは、ガラスサンプル皿を定置するための４つの孔を含有する。揮発したオキシコドンの凝縮を容易にするために頂部に凍結ゲルパックを保持したあらかじめ冷却されたアルミニウムカバーで各サンプル皿に蓋をした。３つの皿は、各試験で試験サンプルを含有し、一方、第４の皿は、ブランク対照として機能した。２ロットの試験カプセル及び単一ロットのＳＲ対照錠剤を三重反復方式で調べた。各試験カプセルをカットして開放し、液体内容物をサンプル皿中にスクイズし、各ＳＲ対照錠剤を乳鉢及び乳棒で粉砕し、次に、サンプル皿に移した。試験の開始前にアルミニウムブロックを２８０℃で安定化させた。３、５、及び１０分でカバーをスワブしてオキシコドンを採取し、ＨＰＬＣを用いてサンプルを分析した。揮発試験の結果は、次の通りであった。２８０℃で揮発させた後の平均オキシコドン回収率（初期用量に対する％として報告された標準偏差（ＳＤ）を有する回収された平均のオキシコドンの形のデータ）：試験カプセル＝３分の時点で２％（０．８）、５分の時点で４％（２．１）、及び１０分の時点で１２％（２．１）。ＳＲ対照錠剤＝３分の時点で１２％（２）、５分の時点で１１％（２）、及び１０分の時点で１０％（２）。これらのデータを図１９に示す。
これらの結果からわかるように、３個のＳＲ対照錠剤を２８０℃で３分間揮発させた結果、平均オキシコドン放出は、全薬剤塊の１２％であり、一方、６個の試験カプセル錠剤を２８０℃で３分間揮発させた結果、平均オキシコドン放出は、全薬剤塊の２％にすぎなかった。しかしながら、１０分後、ほぼ等しい量のオキシコドンが各配合物から揮発した（１２％放出と対比して１０％）。試験時の観察で注目すべき点として、試験カプセルからのオキシコドンの気化は、不快に感じると思われる煙の放出を伴った（吸入した場合に気道や咽喉を刺激することが判明した刺激性の鼻を突くような白煙の発生を引き起こしたプラセボ試験カプセル配合物の揮発に基づいて）。ＳＲ対照錠剤からのオキシコドンの気化は、有意な炭化を呈した。不快な煙の発生を伴うこの揮発試験で初期加熱時に試験カプセルから放出されたオキシコドンのレベルが低かったことから、本発明に係る耐乱用性製剤は、吸入による乱用を抑制することが示唆される。
実施例４ｅ：
本発明に従って調製されたオキシコドン経口製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性能を特徴付けるために、次のｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性評価を行った。より特定的には、エタノール溶液中への抽出に対する耐性に関して、一連の配合物にわたり耐乱用性オキシコドン経口製剤を評価した。この実施例４ｅで使用した耐乱用性オキシコドン経口製剤は、次の原料を用いて調製された。オキシコドン塩基、マイクロナイズド（「ＯＸＹ」）；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；ナトリウムラウリルスルフェート（「ＳＬＳ」）；Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ２１２５ ＣＳ（「ＬＡＢ」）；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（「ＧＥＬ」）；及びセルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）。商業スケールの製造方法（以上に記載のプロセススキーム４又は５）を用いて配合物を作製し、次に、サイズ＃００の硬質ゼラチンキャップシェルに充填して８０ｍｇ製剤を作製し、これを試験カプセルとして使用した。この実施例４ｅの配合物及び配合物を含有する製剤の詳細な内容を以下の表５１に開示する。
Figure 2015071628
ｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性評価では、次の試験カプセルを使用した。各６個（ｎ＝６）の配合物ＯＸＹ１〜ＯＸＹ９。
次の例外はあるが、以上に記載のものと同一の装置、試薬、及び方法を用いて、以上の実施例４ａと実質的に同様に、エタノール溶液抽出試験を行った。抽出溶液は、６０ｍＬの８０プルーフのエタノール（４０％）であった。また、時間＝０．５時間、１、２、及び３時間でサンプリングを行った 。抽出試験の結果を以下の表５２に提供する。
Figure 2015071628
実施例４ｆ：
本発明に従って調製されたヒドロモルフォン経口製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性能を特徴付けるために、次のｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性評価を行った。より特定的には、エタノール溶液中への抽出に対する耐性に関して、一連の含量（８ｍｇ及び１６ｍｇの含量）にわたり及び一連の配合物にわたり耐乱用性ヒドロモルフォン経口製剤を評価した。この実施例４ｆで使用した耐乱用性ヒドロモルフォン経口製剤は、次の原料を用いて調製された。ヒドロモルフォンＨＣｌ（「ＨＭＨ」）；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ２１２５ ＣＳ（「ＬＡＢ」）；及びセルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）。以上の実施例１ｄのＧＭＰ製造方法（プロセススキーム８）を用いて配合物を作製し、次に、サイズ＃１（ＨＭＨ１）又は＃２（ＨＭＨ２−４）のジェルキャップシェルに充填して８及び１６ｍｇ製剤を作製し、これを試験カプセルとして使用した。この実施例４ｆで使用した配合物の詳細な内容を以下の表５３に開示する。
Figure 2015071628
ｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性評価では、次の試験カプセルを使用した。６個の１６ｍｇ製剤、配合物ＨＭＨ１（ｎ＝６）；６個の１６ｍｇ製剤、配合物ＨＭＨ２（ｎ＝６）；６個の１６ｍｇ製剤、配合物ＨＭＨ３（ｎ＝６）；及び６個の８ｍｇ製剤、配合物ＨＭＨ４（ｎ＝６）。
次の例外はあるが、以上に記載のものと同一の装置、試薬、及び方法を用いて、以上の実施例４ａと実質的に同様に、エタノール溶液抽出試験を行った。抽出溶液は、６０ｍＬの８０プルーフのエタノール（４０％）であった。また、時間＝０．５時間、１、２、及び３時間でサンプリングを行った 。抽出試験の結果を以下の表５４に提供する
Figure 2015071628
実施例４ｇ：
本発明に従って調製されたヒドロコドン経口製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性能を特徴付けるために、次のｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性評価を行った。より特定的には、エタノール溶液中への抽出に対する耐性に関して、一連の含量（１５ｍｇ及び７５ｍｇの含量）にわたり及び一連の配合物にわたり耐乱用性ヒドロコドン経口製剤を評価した。この実施例４ｇで使用した耐乱用性ヒドロコドン経口製剤は、次の原料を用いて調製された。重酒石酸ヒドロコドン（「ＨＣＢ」）；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（「ＧＥＬ」）；及びセルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）。以上の実施例１ｅのＧＭＰ製造方法（プロセススキーム９）を用いて配合物を作製し、次に、サイズ３号のジェルキャップシェルに充填して製剤を作製し、これを試験カプセルとして使用した。この実施例４ｇの配合物及び配合物を含有する製剤の詳細な内容を以下の表５５に開示する。
Figure 2015071628
ｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性評価では、次の試験カプセルを使用した。６個の１５ｍｇ製剤、配合物ＨＣＢ１（ｎ＝６）；及び６個の７５ｍｇ製剤、配合物ＨＣＢ２（ｎ＝６）。
次の例外はあるが、以上に記載のものと同一の装置、試薬、及び方法を用いて、以上の実施例４ａと実質的に同様に、エタノール溶液抽出試験を行った。抽出溶液は、６０ｍＬの８０プルーフのエタノール（４０％）であった。また、時間＝０．５時間、１、及び３時間でサンプリングを行った 。抽出試験の結果を以下の表５６に提供する。
Figure 2015071628
実施例４ｈ：
本発明に従って調製されたオキシモルホン経口製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性能を特徴付けるために、次のｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性評価を行った。より特定的には、エタノール溶液中への抽出に対する耐性に関して、一連の配合物にわたり耐乱用性オキシモルホン経口製剤を評価した。この実施例４ｈで使用した耐乱用性オキシモルホン経口製剤は、次の原料を用いて調製された。オキシモルホンＨＣｌ（「ＯＭＨ」）；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；セルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）；及びＧｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（「ＧＥＬ」）。以上の実施例３ｆに記載の実験室スケールの製造プロセスを用いて配合物を作製し、次に、サイズ＃１のジェルカプセルに充填して製剤を作製し、これを試験カプセルとして使用した。この実施例４ｈの配合物及び配合物を含有する製剤の詳細な内容を以下の表５７に開示する。
Figure 2015071628
ｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性評価では、次の試験カプセルを使用した。各３個（ｎ＝３）の配合物ＯＭＨ１〜ＯＭＨ１０。
次の例外はあるが、以上に記載のものと同一の装置、試薬、及び方法を用いて、以上の実施例４ａと実質的に同様に、エタノール溶液抽出試験を行った。抽出溶液は、６０ｍＬの８０プルーフのエタノール（４０％）であった。また、時間＝０．５時間、１、及び３時間でサンプリングを行った。抽出試験の結果を以下の表５８に提供する。
Figure 2015071628
実施例４ｉ：
本発明に従って調製されたアンフェタミン経口製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性能を特徴付けるために、次のｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性評価を行った。より特定的には、エタノール溶液中への抽出に対する耐性に関して、一連の配合物にわたり耐乱用性アンフェタミン経口製剤を評価した。この実施例４ｉで使用した耐乱用性アンフェタミン経口製剤は、次の原料を用いて調製された。硫酸ｄ−アンフェタミン（Ｃａｍｂｒｅｘ）（「ＡＭＰ」）；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；セルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）；カプリロカプロイルポリオキシグリセリド（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（「ＣＰＧ」）；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（「ＧＥＬ」）；及び
ポリエチレングリコール８０００（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）（「ＰＥＧ ８０００」）。ＧＭＰ製造プロセス（以上の実施例１ａに記載のプロセススキーム６）を用いて配合物を作製し、次に、サイズ＃１のジェルカプセルに充填して製剤を作製し、これを試験カプセルとして使用した。この実施例４ｉの配合物及び配合物を含有する製剤の詳細な内容を以下の表５９及び６０に開示する。
Figure 2015071628
Figure 2015071628
ｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性評価では、次の試験カプセルを使用した。各３個（ｎ＝３）の配合物ＡＭＰ１〜ＡＭＰ３。
次の例外はあるが、以上に記載のものと同一の装置、試薬、及び方法を用いて、以上の実施例４ａと実質的に同様に、エタノール溶液抽出試験を行った。抽出溶液は、６０ｍＬの８０プルーフのエタノール（４０％）であった。また、時間＝０．５時間及び３時間でサンプリングを行った 。抽出試験の結果を以下の表６１に提供する。
Figure 2015071628
実施例４ｊ：
本発明に従って調製されたメチルフェニデート経口製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性能を特徴付けるために、次のｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性評価を行った。より特定的には、エタノール溶液中への抽出に対する耐性に関して、一連の配合物にわたり耐乱用性メチルフェニデート経口製剤を評価した。この実施例４ｊで使用した耐乱用性メチルフェニデート経口製剤は、次の原料を用いて調製された。メチルフェニデート（「ＭＰＨ」）；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；セルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（「ＧＥＬ」）；及びＭｉｇｌｙｏｌ ８１２（「ＭＩＧ」）。以上の実施例１ａに記載の製造プロセス（プロセススキーム６）を用いて配合物を作製し、次に、サイズ＃３のゼラチンカプセルシェルに充填して製剤を作製し、これを試験カプセルとして使用した。この実施例４ｊの配合物及び配合物を含有する製剤の詳細な内容を以下の表６２及び６３に開示する。
Figure 2015071628
Figure 2015071628
ｉｎ ｖｉｔｒｏ耐乱用性評価では、次の試験カプセルを使用した。各３個（ｎ＝３）の配合物ＭＰＨ１〜ＭＰＨ６。
次の例外はあるが、以上に記載のものと同一の装置、試薬、及び方法を用いて、以上の実施例４ａと実質的に同様に、エタノール溶液抽出試験を行った。抽出溶液は、６０ｍＬの８０プルーフのエタノール（４０％）であった。また、時間＝０．５ｈｒ及び３時間でサンプリングを行った 。抽出試験の結果を以下の表６４に提供する。
Figure 2015071628
実施例５：配合物の分析
（配合物粘度試験手順）
本発明に従って調製される配合物の粘度を評価するために、次の粘度試験を開発した。これらの試験を用いて標準的粘度測定及び動的粘度測定の両方を達成することが可能である。この実施例５に記載の方法で使用される粘度試験装置は、ブルックフィールドディジタルレオメーターである。使用した２つの特定のモデルは、次のもの、すなわち、プログラマブル／ディジタルコントローラーＭｏｄｅｌ ９１１２を備えたＪＰＩＩ，Ｍｏｄｅｌ ＨＢＤＶ−ＩＩＩ＋ＣＰ、及び浸漬式サーキュレーターＭｏｄｅｌ １１２２Ｓを備えたＪＰＩ，Ｍｏｄｅｌ ＬＶＤＶ−ＩＩＩ＋ＣＰである。両方のレオメーターモデルで、ＣＰＥスピンドル５２を使用した。動的レオロジーでは、温度制御モジュール及び振動歪み制御モジュールを備えたＡｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｐｈｙｓｉｃａ ＭＣＲ３０１レオメーター（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＵＳＡ，Ａｓｈｌａｎｄ，ＶＡ）を用いて、配合物の動的レオロジーを測定することが可能である。
粘度試験方法では、バルク配合物又は単一製剤（例えばゼラチンカプセル）のいずれかの２つの異なる形態でサンプル配合物を提供することが可能である。バルク配合物試験では、０．５ｍＬの配合物をレオメーターカップに直接注入する。製剤を試験する場合、各測定で２個のゼラチンカプセルが必要とされる。レザーブレード及び清浄な切削面を用いてゼラチンカプセルを開放する。次に、内容物を搾り出してレオメーターカップ中に配置する。
粘度試験方法に対する典型的な温度条件は、ほとんどの一点測定では３７℃であり、温度プロファイルでは、３０℃、４０℃、５０℃、及び６０℃である。各サンプルに対して２つの異なる剪断速度で測定を行った。すなわち、第１のものは、低剪断であり、ｒｐｍ設定は、１０〜１５％のトルク値を提供するように選択され、第２のものは、高剪断であり、ｒｐｍ設定は、２０〜９０％のトルク値を提供するように選択される。
粘度測定のデータ収集は、標準的技術を用いて行われる。例えば、ブルックフィールドディジタルレオメーターのデータレポートスクリーンは、マニュアル記録のために、回転速度、スピンドル番号、トルク値（％）、及び粘度を自動で表示する。
最終的に、線形粘弾性レジームでさまざまな振動歪みを用いて、配合物サンプルの複素粘度を測定することが可能である。この際、経験的データ点の数学的曲線あてはめに基づいて、静止状態のサンプル配合物の固有複素粘度を得ることが可能である。動的振動実験の利点は、材料のマイクロ構造を破壊せずにサンプル配合物材料をプローブすることである。
実施例６：配合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ／ｉｎ ｖｉｖｏ相関（ＩＶＩＶＣ）分析
経口長期（制御、持続）放出性製剤に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ／ｉｎ ｖｉｖｏ相関（ＩＶＩＶＣ）決定の概念は、製薬科学者により使用される周知のツールであり、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイル特性からの予想生物学的利用能及び他の薬理学的性能特性の予測を可能にする。ＩＶＩＶＣ決定に関する情報及び指針は、ＵＳ ＦＤＡのウェブサイト上及び他の薬理学的参照サイト上に見いだしうる。本発明に従って調製された耐乱用性製剤を評価及び特徴付けるために、次のＩＶＩＶＣ分析を行った。
実施例６ａ：
ＦＤＡ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（ＥＲ） ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓに準拠して変換関数を開発することにより、以上の実施例３に記載の第２の溶解方法（方法２）（本発明に係る制御放出製剤の制御放出性能を評価するために最適化した）を用いて得られた候補配合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ制御放出プロファイルと、本明細書中の以下に記載の薬動学的ヒト臨床追跡で得られたｉｎ ｖｉｖｏ血中濃度データと、の相関を確立するために、次のＩＶＩＶＣ分析を使用した。
より特定的には、以上の実施例３に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験で観測された活性剤溶解の速度又は程度と、観測された実際のｉｎ ｖｉｖｏ薬動学的性能（測定された血漿中薬剤濃度又はヒト被験者に投与したときに吸収された活性剤の量、例えば、以下の実施例７及び８）と、の関係を記述する予測的数学モデルを、本発明に従って調製された耐乱用性オキシコドン経口製剤に対して開発した。特定的には、試験で使用するための配合物を作製するために次の原料を使用した。オキシコドン塩基、マイクロナイズド（「ＯＸＹ」）；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；及びセルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）。配合物をジェルキャップに充填して好適な製剤（試験カプセル）を提供した。
理想的には、試験カプセルを投与した後のオキシコドンの血漿中濃度は、一群のボランティアで１回の交差試験により得られたものであろう。しかしながら、異なる試験からデータを得たので、それぞれの試験からの平均血漿中濃度データを用いて、すべての薬動学的分析、デコンボルーション分析、及びコンボルーション分析を行った。試験カプセルのｉｎ ｖｉｔｒｏデータをＷｅｉｂｕｌｌ 関数にあてはめた。
Figure 2015071628
ただし、τは、用量の６２．５％を溶解させるのに必要な時間であり、βは、勾配パラメーターである。これは、緩速溶解ロット及び急速溶解ロットのデータの極値の溶解と一致した最も単純なモデルであった。
平均血漿中濃度−時間データは、一次の吸収及び排出を有する２コンパートメントモデルと一致した。吸収速度定数Ｋ０１、排出速度定数Ｋ１０、分布速度定数Ｋ１２及びＫ２１、中央コンパートメント（コンパートメント１）の体積Ｖｃ／Ｆを利用して、モデルをパラメーター化した。ただし、Ｆは、生物学的利用能である。
パラメーター「Ａ」及び「Ｂ」を用量に規格化して、二次的パラメーターからパラメーターを誘導した。溶液から推定されたパラメーターを用いて、試験カプセルロットの平均血漿中オキシコドン濃度−時間データをデコンボリュートし、ｉｎ ｖｉｖｏ放出速度の推定値を得た。
この分析から、Ｗｅｉｂｕｌｌ関数中のτの値が６〜１４ｈの範囲内である試験カプセルロットの溶解プロファイルは、等価なｉｎ ｖｉｖｏ血漿中濃度−時間プロファイルを提供するはずであることが示唆された。溶解プロファイルは経時的に遅くなると思われるが、ｉｎ ｖｉｖｏ生物学的利用能に及ぼす明瞭な影響は存在しない。特定的には、Ｗｅｉｂｕｌｌ関数中のτの観測値（１年を超える期間にわたり取得）は、６．０９±０．１２、１０．１±０．０８、１２．８±０．１９、１１．６±０．１１、及び１４．１±０．２１であった。
実施例６ｂ：
ｉｎ ｖｉｖｏ体循環中への用量供給の累積パーセント（累積供給）とｉｎ ｖｉｔｒｏで放出された用量の累積パーセント（累積放出）との間の変換式を開発することにより、次の分析を用いて、候補耐乱用性配合物からのｄ−アンフェタミンのｉｎ ｖｉｔｒｏ制御放出プロファイルと、本明細書中の以下に記載の薬動学的ヒト臨床試験で得られたｉｎ ｖｉｖｏ血中濃度データと、相関を確立した。本発明に従って調製された耐乱用性配合物の経口投与に由来するｄ−アンフェタミンのヒト血漿濃度−時間プロファイルが与えられると、デコンボルーションを介して累積供給プロファイルを得ることが可能である。このためには、単位インパルス応答関数（ＵＩＲ）を有することが必要とされている。これは、ｄ−アンフェタミンの静脈内ボーラス投与の後のヒト濃度−時間データのコンパートメント薬動学的分析から誘導可能である。そのようなデータは、発表された文献から得た。
Figure 2015071628
この場合、Ａ＝９８．３±６．０１、Ｂ＝２８．２±０．５６、α＝９．６５±０．６４、及びβ＝６．３１×１０−２±３．７８×１０−３。
ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ ５．２（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐ．，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）により、３種の耐乱用性アンフェタミン経口製剤に対する平均血漿プロファイルのデコンボルーションを行って、ｉｎ ｖｉｖｏで吸収される用量の累積パーセントの値を得た。ヒト濃度−時間プロファイルと同一の時間点で第２の溶解方法を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏで放出された用量の累積パーセントの値を測定した。ｉｎ ｖｉｖｏ供給に対してｉｎ ｖｉｔｒｏ放出をプロットすることにより、三次多項式の最小二乗あてはめにより変換式を見いだすことが可能である。例えば、
Figure 2015071628
この場合、ｙはｉｎ ｖｉｔｒｏ放出％であり、ｘはｉｎ ｖｉｖｏ供給％であり、かつａ＝２×１０−４、ｂ＝２．５４×１０−２、ｃ＝１．５３、及びｄ＝３６である。良好なあてはめを提供する他の関数形を見いだすことも可能である。そのような変換式を有すれば、所望のｉｎ ｖｉｖｏ濃度−時間プロファイルを生成するのに必要なｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを計算することが可能である。
それに加えて、変換式を反転することにより、解析的又は数値的のいずれかで、ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出からｉｎ ｖｉｖｏ供給を計算し、次に、ＵＩＲで供給をコンボリューションすることにより、特定のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルから得られるｄ−アンフェタミンに対するヒト濃度−時間プロファイルを予測することが可能である。
実施例７：配合物のｉｎ ｖｉｖｏ分析
（ヒト臨床試験、薬動学的試験）
本発明に従って調製された耐乱用性オキシコドン経口製剤のｉｎ ｖｉｖｏ制御放出性能を評価するために、次のヒト臨床追跡を行った。以下に記載のすべての試験で、妥当性の検証されたＬＣ−ＭＳ−ＭＳ手順を用いて、ＣＥＤＲＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のオキシコドン、ノルオキシコドン、及びオキシモルホンに関して血漿サンプルを分析した。オキシコドンでは０．２５０〜１２５ｎｇ／ｍＬ、ノルオキシコドンでは０．５００〜２５０ｎｇ／ｍＬ、オキシモルホンでは０．０５００〜２５．０ｎｇ／ｍＬの範囲で、方法の妥当性を検証した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ中のノンコンパートメント法によりデータを解析した。データ要約及び記述統計では、定量限界未満（ＢＬＱ）の濃度−時間データをゼロ（０．００ｎｇ／ｍＬ）として扱った。薬動学的分析では、時間ゼロから最初に定量可能な濃度が観測された時間までのＢＬＱ濃度をゼロとして扱い、埋込み及び／又は末端のＢＬＱ濃度を「欠落」として扱った。
試験で使用した耐乱用性オキシコドン経口製剤は、次の原料を用いて調製された。オキシコドン塩基、マイクロナイズド（「ＯＸＹ」）；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；及びセルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）。商業スケールの製造方法（以上に記載のプロセススキーム４又は５）を用いて配合物を作製し、次に、サイズ００号の白色不透明ジェルキャップシェルに充填して５、１０、２０、３０、及び４０ｍｇ製剤を作製し、これを試験カプセルとして使用した。実施例７ａ〜７ｆの試験で使用した配合物及び配合物を含有する製剤の詳細な内容を以下の表６５及び６６中に開示する。
Figure 2015071628
Figure 2015071628
実施例７ａ：
本発明に従って調製されかつ臨床試験に供給すべく使用された２種の耐乱用性オキシコドン製剤、すなわち、プロセススキーム４の方法を用いて作製された配合物（実施例２参照）対プロセススキーム５の方法を用いて作製された配合物（実施例２参照）、の生物学的同等性を実証するために、次のヒト臨床試験は、単一施設二方向交差登録ＰＫ試験であった。この試験を４８名の健常な成人男性及び成人女性のボランティア（摂食状態）で行った。配合物は、４０ｍｇ製剤試験カプセルとして提供され、以上で述べたように調製された。単回用量の２種の各配合物を９６時間の間隔をあけて投与した。オピオイド関連有害事象を防止するために、被験者にナルトレキソン遮断を施した。
試験におけるオキシコドンの平均線形血漿中濃度−時間曲線を図１９に示す。平均血漿中オキシコドン濃度−時間値に基づくＣｍａｘ及びＴｍａｘの値を以下の表６７に示し、一方、試験における個別データのノンコンパートメント分析からの平均（ＳＤ）オキシコドンＰＫパラメーターを以下の表６８に示す。
Figure 2015071628
Figure 2015071628
データからわかるように、対数変換されたＣｍａｘ及びＡＵＣパラメーターの統計解析から、プロセススキーム４及び５により製造された配合物は生物学的に同等であることが実証された。
実施例７ｂ：
絶食状態の時、低脂肪食の摂取後、及び高脂肪食の摂取の後に投与したときの耐乱用性経口製剤の４０ｍｇオキシコドン塩基の吸収の速度及び程度を調べるために、この次のヒト臨床試験は、単一施設三方向交差食物効果ＰＫ試験であった。この試験を４８名の健常な成人男性及び成人女性のボランティアで行った。オピオイド関連有害事象を防止するために、被験者にナルトレキソン遮断を施した。４６名の被験者はすべて、試験製剤を３回摂取した。
試験からの平均線形及び片対数血漿中オキシコドン濃度−時間曲線を図２１に示す。平均血漿中オキシコドン濃度−時間値に基づくＣｍａｘ及びＴｍａｘの値を以下の表６９に示し、試験における個別データのノンコンパートメント分析からの平均オキシコドンＰＫパラメーターを以下の表７０に示す。
Figure 2015071628
Figure 2015071628
対数変換されたパラメーターを最大暴露（Ｃｍａｘ）並びに全暴露（ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆ）に関して計算し、統計解析で使用した。対数変換されたデータ及び２つの片側ｔ検定の手順を用いた３つのパラメーターの治療比（試験対参照）に対する９０％信頼区間から、低脂肪摂食状態又は高脂肪摂食状態のいずれに対してもオキシコドン暴露パラメーターは絶食状態の８０〜１２５％限界の範囲内にないことが示唆される。したがって、食物は、試験用耐乱用性経口製剤からのオキシコドンの吸収の速度及び程度の両方に有意な効果を及ぼし、経口生物学的利用能は、絶食状態での製剤の投与に対して摂食状態では増大される。低脂肪又は高脂肪の朝食（low or high fed breakfast）から得られた暴露の程度には有意差がなかった。
実施例７ｃ：
本発明に従って作製されかつ単回用量条件下で投与された５、１０、２０、及び４０ｍｇ耐乱用性経口製剤の用量比例性を実証するために、次のヒト臨床試験は、単一施設四方向交差ＰＫ試験であった。この試験を４８名の健常な成人男性及び成人女性のボランティア（摂食状態）で行った。オピオイド関連有害事象を防止するために、被験者にナルトレキソン遮断を施した。４６名の被験者はすべて、試験製剤を４回摂取した。試験で得られた平均線形及び片対数血漿中オキシコドン濃度−時間曲線を図２２に示す。平均血漿中オキシコドン濃度−時間値に基づくこの実施例７ｃ試験からのＣｍａｘ及びＴｍａｘの値を以下の表７１に示す。この実施例７ｃ試験における個別データのノンコンパートメント分析からの平均オキシコドンＰＫパラメーターを表７２に示し、図２３に図示する。以上からわかるように、統計解析から、試験製剤は、用量の全範囲にわたり用量比例性であることが示唆される。
Figure 2015071628
Figure 2015071628
実施例７ｄ：
次のヒト臨床試験は、単一施設定常状態ＰＫ試験であった。この試験では、被験者は、標準化朝食試験の開始３０分後に耐乱用性経口製剤（オキシコドン遊離塩基４０ｍｇを含有する試験カプセル「ＯＸＹ」）をＢＩＤで５日間摂取した。オピオイド関連有害事象を防止するために、被験者にナルトレキソン遮断を施した。３６名の被験者がこの試験に登録された（２２名の男性及び１４名の女性）。２名の女性及び１名の男性は、試験を終了しなかった。３３名の被験者がＰＫ分析に登録された。
平均血漿中オキシコドン濃度−時間値に基づくこの実施例７ｄ試験からのＣｍａｘ及びＴｍａｘの値を以下の表７４に示し、この試験における個別データのノンコンパートメント分析からの平均オキシコドンＰＫパラメーターを以下の表７３に示す。
Figure 2015071628
Figure 2015071628
この試験では、定常状態でのオキシコドンのＣｍａｘ及びＴｍａｘに関して有意な性別効果が観測された。しかしながら、試験を終了した男性の数と対比して、試験を終了した女性の数は、少なかった。ＡＮＯＶＡにより、試験の検出力は低いこと判明した。したがって、代わりの定常状態試験を以下の実施例７ｅに記載する。試験の１、２、３、４、及び５日目における試験製剤の初回投与後のトラフ（投与前）血漿中濃度の比較に基づいて、オキシコドンの定常状態濃度は、平均で２日目に達成された。連続して５日間にわたり１２時間ごとに４０ｍｇ試験製剤を投与した後、初回投与後の暴露と対比してオキシコドン、ノルオキシコドン、及びオキシモルホンへのピーク及び全体の全身暴露に有意な増加がみられた。この試験における対数変換されたＡＵＣ０−１２値に基づいて、パーセント比（５日目／１日目）は、オキシコドンでは１６８．４６％、ノルオキシコドンでは３０６．２４％、オキシ及びモルホンでは１９２．３３％であった。個々の被験者でのＡＵＣ０−τ（５日目）／ＡＵＣ０−１２（１日目）比に基づいて、連続して５日間にわたり１２時間ごとに４０ｍｇ試験製剤を投与する投与レジメントでオキシコドン暴露に１．７５倍の増加がみられる。ノルオキシコドン及びオキシモルホンでの蓄積比は、それぞれ３．２２及び２．００である。
実施例７ｅ：
次のヒト臨床試験は、単一施設定常状態ＰＫ試験であった。この試験では、被験者は、耐乱用性経口製剤（オキシコドン遊離塩基３０ｍｇを含有する試験カプセル「ＯＸＹ試験カプセル」又はＯＸＹ）を摂取した。オピオイド関連有害事象を防止するために、被験者にナルトレキソン遮断を施した。それに加えて、被験者は、試験カプセル（ＯＸＹ）の各投与前に食事を摂取した。４８名の被験者がこの試験に登録された（２８名の男性及び２０名の女性）。３名の被験者は、試験を終了しなかった。また、３名の他の被験者は、嘔吐を呈し、最終結果として、４２名の被験者がＰＫ分析を終了した（２５名の男性及び１７名の女性）。
平均血漿中オキシコドン濃度−時間値に基づく、試験カプセル（ＯＸＹ）を摂取した被験者（プールされた男性及び女性）からのＣｍａｘ及びＴｍａｘの値を以下の表７５に示し、個別データのノンコンパートメント分析からの平均オキシコドンＰＫパラメーターを以下の表７６に示す。
Figure 2015071628
Figure 2015071628
試験の１、２、３、４、及び５日目における試験カプセルの初回投与後のトラフ（投与前）血漿中濃度の比較に基づいて、オキシコドンの定常状態濃度は、平均で２日目に達成された。連続して５日間にわたり１２時間ごとに３０ｍｇ試験カプセルを投与した後、初回投与後の暴露と対比してオキシコドン、ノルオキシコドン、及びオキシモルホンへのピーク及び全体の全身暴露に有意な増加がみられた。
さらなる分析として、試験カプセルの単回投与後及びＢＩＤで５日間投与する試験カプセルの定常状態複数回投与レジメンの後の試験カプセルの薬動学的プロファイルに及ぼす性別の影響の可能性を調べる。試験カプセルの単回投与後のオキシコドンの薬動学的パラメーターを以下の表７７に報告し、試験カプセルの複数回用量投与後５日目のオキシコドンの薬動学的パラメーターを以下の表７８に報告する。この性別分析からの男性及び女性の試験グループの平均データを以上の表７５に報告する。
Figure 2015071628
Figure 2015071628
これらの性別結果からわかるように、男性でのピークオキシコドン濃度は、女性での最大オキシコドン濃度と対比してより低くかつより早期に生じる。女性で観測されるより高い血漿中オキシコドン濃度はまた、ＡＵＣ値にも反映された。
実施例７ｆ：
次のヒト臨床試験は、臀部又は膝の骨関節炎が原因の中等度〜重度の慢性疼痛の患者における多施設ランダム化二重盲検プラセボ対照第ＩＩＩ相試験であった。試験では、１２週間の二重盲検治療期間にわたりプラセボと対比して耐乱用性経口製剤（オキシコドン塩基を含有しかつ本発明に従って調製されたカプセル）の有効性及び安全を調べた。
試験で使用した試験用耐乱用性経口製剤は、次の原料を用いて調製された。オキシコドン塩基、マイクロナイズド（「ＯＸＹ」）；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；及びセルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）。商業スケールの製造方法（以上に記載のプロセススキーム４又は５）を用いて配合物を作製し、次に、サイズ００号の白色不透明ジェルキャップシェルに充填して５、１０、２０、３０、及び４０ｍｇ製剤を作製し、これを試験カプセルとして使用した。この実施例７ｆの配合物の詳細な内容を以下の表７９及び８０に開示する。
Figure 2015071628
Figure 2015071628
試験では、適格性基準を満たす患者は、２週間のオープンラベル用量設定期に入った。この時期に、すべての患者に５ｍｇ ＢＩＤから２０ｍｇ ＢＩＤまでの試験用耐乱用性経口製剤を投与した。２０ｍｇ ＢＩＤの試験用耐乱用性経口製剤に耐えうる患者を１：１の比でランダム化し、ＢＩＤの試験用耐乱用性経口製剤又はＢＩＤのプラセボを摂取するようにした。合計５５８名の患者が登録されて試験のオープンラベル用量設定期に入り、合計４１２名の患者がランダム化された。二重盲検治療期間の最初の４週間にわたり用量調整を許容した。
患者は、休薬期間の最後の２日間にわたる日誌疼痛強度スコア（ＰＩ）の平均値（ベースラインＰＩ）が≧５である場合、ＩＶＲＳ日誌遵守が≧７５％であった場合、かつ患者が継続してすべての選択／除外基準を満たした場合、２週間のオープンラベル用量設定期間に入った。これらの２週間にわたり５ｍｇ ＢＩＤ〜２０ｍｇ ＢＩＤの試験用耐乱用性経口製剤から患者の用量設定を行った。
オープンラベル用量設定期間の終了時、患者が２０ｍｇ ＢＩＤの試験用耐乱用性経口製剤に耐えることができた場合（許容できない有害事象なし）かつＩＶＲＳ日誌遵守が≧７５％であった場合、患者は二重盲検プラセボ対照試験に登録された。合計４１２名の患者は、１：１の比でランダム化されて試験用耐乱用性経口製剤ＢＩＤ又はプラセボを摂取した。ベースラインＰＩ（＜７．５ ｖｓ ≧７．５）及びオープンラベル用量設定期間の最後の２日間にわたる平均ＰＩ（＜５ ｖｓ ≧５）の両方によりランダム化の層別化を行った。このようにして患者を次のように分けた。すなわち、グループＡでは、２００名の患者は、１２週間の二重盲検治療期間にＢＩＤで試験用耐乱用性経口製剤を摂取し、グループＢでは、２００名の患者は、１２週間の二重盲検治療期間にＢＩＤでプラセボを摂取した。二重盲検治療期間の最初の４週間にわたり、鎮痛効果に対して患者の用量設定（増量又は減量）を行った。４週間の終了時、さらに８週間にわたり用量を固定した。
この実施例７ｆの臨床試験に対する主要エンドポイントは、１２週間の治療期間にわたりＢＩＤで投与された試験用耐乱用性経口製剤（試験カプセル）とＢＩＤで投与されたプラセボとの間での疼痛強度（ＡＵＣ）の減少であった。試験カプセルをＢＩＤで摂取した被験者では、プラセボをＢＩＤで摂取した被験者と比較して、その疼痛強度−ＡＵＣが統計学的に有意な減少を示した。したがって、試験は、プロスペクティブに規定されたその主要エンドポイントを満たした（ｐ＝０．００７）。主要エンドポイントの結果（分析集団：意図的治療集団の１２週間の二重盲検期間にわたる疼痛強度−ＡＵＣ）を以下の表８１に報告する。
Figure 2015071628
以上で述べた表８１に示される結果に関して、意図的治療集団は、いずれもいずれかの試験医薬を摂取しかつランダム化後の疼痛強度測定を少なくとも１回受けたランダム化患者であった。それに加えて、ランダム化前の疼痛強度スコアからの変化を用いて線形台形法により曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。以上で報告したｐ値は、主効果として治療及び共変量としてランダム化前の疼痛強度を含むＡＮＣＯＶＡモデルから得たものであった。
臨床試験に対する副次エンドポイントは、疼痛強度（週単位での疼痛強度の変化）、鎮痛の質、総合評価、Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ １２ Ｑｕｅｓｔｉｏｎ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ（ＳＦ−１２）、及びＷｅｓｔｅｒｎ Ｏｎｔａｒｉｏ ａｎｄ ＭａｃＭａｓｔｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｉｎｄｅｘ（ＷＯＭＡＣ）を含んでいた。疼痛強度の結果では、ＢＩＤで試験カプセルを摂取したグループは、ＢＩＤでプラセボを摂取したグループと比較して、１２週間の臨床試験時の各週で常により低い疼痛強度スコアを有していた（１２週目でｐ＝０．０２４）。鎮痛の質では、ＢＩＤで試験カプセルを摂取したグループは、ＢＩＤでプラセボを摂取したグループと比較して、１２週間の臨床試験時の各週で鎮痛の質の一貫性のあるより大きな改善を示した（１２週目でｐ＝０．００４）。総合評価では、ＢＩＤで試験カプセルを摂取したグループは、ＢＩＤでプラセボを摂取したグループと比較して、１２週間の臨床試験時の各週で常により良好な総合評価を示した（１２週目でｐ＝０．００７）。ＳＦ−１２では、ＢＩＤで試験カプセルを摂取したグループは、ＢＩＤでプラセボを投与したグループと比較して、ＳＦ−１２の身体的要素のスコア（１２週目でｐ＝０．００３）及びＳＦ−１２の精神的要素のスコア（１２週目でｐ＝０．０５５）に関してより高い値を有していた。この場合、より高い値は、より良好な健康又は機能に対応する。ＷＯＭＡＣの硬直及び身体的機能のサブスケールでは、予想どおり、ＢＩＤで試験カプセルを投与したグループのほうが、ＢＩＤでプラセボを投与したグループと比較して、値はより低かったが、差は有意でなかった（１２週目で硬直サブスケールｐ＝０．３６６及び１２週目で身体的機能サブスケールｐ＝０．２２１）。ＷＯＭＡＣの疼痛サブスケールでは、値（１２週目までのベースラインからの変化％）は、ＢＩＤでプラセボを投与したグループと比較して、ＢＩＤで試験カプセルを投与したグループのほうが有意に低かった（１２週目でｐ＝０．０２３）。この場合、より低い値は、より良好な健康又は機能に対応する。この試験では薬剤関連の安全上の問題は認められなかった。
実施例７ｇ：
３種の異なる高用量（８０ｍｇ含量）の耐乱用性オキシコドン配合物の安全性及び薬動学的挙動を評価するために及び以上の実施例７ａ〜７ｆの試験で使用した２種のより低含量（４０ｍｇ）の耐乱用性オキシコドン製剤（総称してＯＸＹ試験カプセル）と対比してこれらの性能を評価するために、このヒト臨床試験は、単一施設ランダム化オープンラベル第Ｉ相試験であった。
この実施例７ｇで使用した耐乱用性オキシコドン経口製剤は、次の原料を用いて調製された。オキシコドン塩基、マイクロナイズド（「ＯＸＹ」）；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；ナトリウムラウリルスルフェート（「ＳＬＳ」）；Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ２１２５ ＣＳ（「ＬＡＢ」）；及びセルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）。商業スケールの製造方法（以上に記載のプロセススキーム４又は５）を用いて配合物を作製し、次に、サイズ＃００の硬質ゼラチンキャップシェルに充填して８０ｍｇ製剤を作製し、これを試験カプセルとして使用した。配合物の詳細な内容を以下の表８２に開示する。
Figure 2015071628
４種の治療はすべて、少なくとも１０時間にわたる一晩の絶食の後でそれに続く標準的朝食（８オンスのオレンジジュース、２個の目玉焼き、並びにバター及びジャムの付いた２枚のトースト）の開始３０分間後に投与を受けるものであった。投与日を３日間の休薬期間だけ離した。オピオイド関連有害事象を防止するために、すべての被験者にナルトレキソン遮断を施した。１６名の健常男性被験者が試験に登録され、１５名が試験の４つの治療期間を終了した。妥当性の検証されたＬＣ−ＭＳ−ＭＳ手順を用いてオキシコドンに関して血漿サンプルを分析した。
この実施例７ｇの試験結果の薬動学的分析の結果を以下の表８３に示す。それに加えて、２×４０ｍｇ試験カプセルと対比して３種の８０ｍｇ ＯＸＹ試験カプセルのオキシコドンの経口生物学的利用能を以下の表８４に示す。
Figure 2015071628
Figure 2015071628
これらの結果からわかるように、３種の異なる高含量の試験カプセル製剤（ＯＸＹ１〜ＯＸＹ３）の薬動学的プロファイルは、４．３５〜４．６８時間で観測されたピークオキシコドン濃度に関して同程度であった。３種の高含量の試験カプセル配合物の平均Ｃｍａｘ値は、２×４０ｍｇ試験カプセル（ＯＸＹ１０）の投与後の平均Ｃｍａｘよりも２９％〜４６％低かった。同様に、３種の８０ｍｇの試験カプセル配合物（ＯＸＹ１〜ＯＸＹ３）の投与後のオキシコドンへの全体的全身暴露は、２×４０ｍｇ試験カプセル（ＯＸＹ１０）の投与後よりも（１０％〜１７％）低かった。最終的に、３種の８０ｍｇの試験カプセル配合物（ＯＸＹ１〜ＯＸＹ３）のＡＵＣｌａｓｔに基づく相対的生物学的利用能は、非常に良好であった（８３．３９％〜９０．２７％の範囲内で＞８０％）。
実施例７ｈ：
３種の異なる高用量（８０ｍｇ含量）の耐乱用性オキシコドン配合物の安全性及び薬動学的挙動を評価するために及び以上の実施例７ａ〜７ｆの試験で使用した２種のより低含量（４０ｍｇ）の耐乱用性オキシコドン製剤（総称してＯＸＹ試験カプセル）と対比してこれらの性能を評価するために、このヒト臨床試験は、単一施設ランダム化オープンラベル第Ｉ相試験であった。
この実施例７ｈで使用した耐乱用性オキシコドン経口製剤は、次の原料を用いて調製された。オキシコドン塩基、マイクロナイズド（「ＯＸＹ」）；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；ナトリウムラウリルスルフェート（「ＳＬＳ」）；Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ２１２５ ＣＳ（「ＬＡＢ」）；及びセルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）。商業スケールの製造方法（以上に記載のプロセススキーム４又は５）を用いて配合物を作製し、次に、サイズ＃００の硬質ゼラチンキャップシェルに充填して８０ｍｇ製剤を作製し、これを試験カプセルとして使用した。配合物の詳細な内容を以下の表８５に開示する。
Figure 2015071628
４種の治療はすべて、少なくとも１０時間にわたる一晩の絶食の後でそれに続く標準的朝食（８オンスのオレンジジュース、２個の目玉焼き、並びにバター及びジャムの付いた２枚のトースト）の開始３０分間後に投与を受けるものであった。投与日を３日間の休薬期間だけ離した。オピオイド関連有害事象を防止するために、すべての被験者にナルトレキソン遮断を施した。１６名の健常男性被験者が試験に登録され、試験の４つの治療期間を終了した。妥当性の検証されたＬＣ−ＭＳ−ＭＳ手順を用いてオキシコドンに関して血漿サンプルを分析した。
この実施例７ｈの試験結果の薬動学的分析の結果を以下の表８６に示す。それに加えて、２×４０ｍｇ試験カプセルと対比して３種の８０ｍｇ ＯＸＹ試験カプセルのオキシコドンの経口生物学的利用能を以下の表８７に示す。
Figure 2015071628
Figure 2015071628
これらの結果からわかるように、３種の異なる高含量の試験カプセル製剤（ＯＸＹ４〜ＯＸＹ６）の薬動学的プロファイルは、４．４４〜４．５５時間で観測されたピークオキシコドン濃度に関して同程度であった。３種の高含量の試験カプセル配合物の平均Ｃｍａｘ値は、２×４０ｍｇ試験カプセル（ＯＸＹ１０）の投与後の平均Ｃｍａｘよりも１７％〜２８％低かった。しかしながら、３種の８０ｍｇの試験カプセル配合物（ＯＸＹ４〜ＯＸＹ６）の投与後のオキシコドンへの全体的全身暴露は、２×４０ｍｇ試験カプセル（ＯＸＹ１０）の投与後と同程度であった。最終的に、３種の８０ｍｇの試験カプセル配合物（ＯＸＹ４〜ＯＸＹ６）のＡＵＣｌａｓｔに基づく相対的生物学的利用能は、ほぼ完全であり、９８．７４％〜１０５．８８％の範囲内であった。
実施例８：配合物のｉｎ ｖｉｖｏ耐乱用性評価
ヒト薬剤嗜好試験から、報酬は、血中薬剤レベルの上昇速度と共に増大することが実証された。この場合、血液中への薬剤の流入が速いほど、より良好なラッシュ状態又はハイ状態が提供される。Savage et al. (2008) Addict Sci Clin Pract 4(2):4-25；Marsch et al. (2001) J Pharmacol Exp Ther 2001 299(3):1056-1065。処方オピオイドのどの性質が乱用目的に対してより誘引的であるかを調べる試験では、出現速度が重要な因子として裏付けられた。Butler et al. (2006) Harm Reduct J 2006 3:5。
処方薬剤乱用者は、所望のハイ状態を達成するために、活性剤を用量ダンピング（迅速放出）させて上昇速度を増大させるように持続放出性（「ＳＲ」）オピオイド配合物を操作する。ＳＲオピオイド乱用の一般的方法は、噛砕き、破砕、及び抽出、次に、ハイ状態を達成するためのオピオイド活性剤の経口摂取、経鼻吸入、又は注入である。経験を積んだ無頓着な乱用者は、ＳＲオピオイドを噛み砕くか又は破砕し、操作された薬剤をアルコールと混合する可能性がある。無頓着な乱用者は、一般的には、薬剤耐性を有していないので、オピオイド活性剤の用量ダンピングにより、健康上かなりのリスクがかかり、偶発的に致死の可能性のある過量をもたらす可能性さえもある。
現在入手可能なオキシコドンのＳＲ配合物（ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ、これ以降では「ＳＲ対照」）の物理的操作後に生じる用量ダンピングの程度を調べるために、次の第Ｉ相試験を５名の健常男性ボランティアで行った。ボランティアに対する安全性を最適化すべく最低ＳＲ対照用量（１０ｍｇ）を選択した。乳鉢及び乳棒を用いてＳＲ対照錠剤を破砕し、操作された製剤を水又は４０プルーフのアルコールと共にボランティアに投与し、そしてまるごと嚥下したＳＲ対照錠剤及び１０ｍｇ用量の即時放出性オキシコドン配合物（Ｒｏｘｙｃｏｄｏｎｅ、２×５ｍｇ）と比較した。
試験の結果を以下の表８８に提供し、図２４に図示する。
Figure 2015071628
これらの結果からわかるように、ＳＲ対照錠剤を破砕して水又はアルコールと共に摂取したところ、オキシコドンの吸収の速度及び程度は両方とも有意に増大した（図２４参照）。
特定的には、Ｃｍａｘは、水又はアルコールでは、それぞれ、ＳＲ対照に対して６．８２ｎｇ／ｍＬから２１．８及び２１．０ ｎｇ／ｍＬに増大した。このＣｍａｘは、オキシコドンＩＲ錠剤で得られたＣｍａｘ（１８．９ｎｇ／ｍＬ）と非常に類似していた。同様に、Ｔｍａｘは、破砕後、水又はアルコールでは、それぞれ、１．９１時間から０．９０及び０．９５時間に減少した。これらのＴｍａｘ値は、ＩＲ錠剤で得られたＴｍａｘ（１．３５時間）よりも小さかった。
全ＡＵＣは、吸収された活性剤の全量を表す薬理学的測定基準である。特定の時間までのＡＵＣすなわち累積ＡＵＣは、その時間までに吸収された活性剤の量を表し、暴露の増大速度の評価を可能にする。これは、生物学的利用能の差を自動補正し、治療間及び／又は配合物間の真の比較を可能にする。ＳＲ対照錠剤の物理的操作後の速い吸収速度及び制御放出機序の喪失は、吸収速度が有意に増大されることを示す図２４から明らかである。
乱用指数又はＡＱは、配合物／製剤の乱用への誘引性を表す方法として使用可能である。Ｗｅｂｓｔｅｒ ＬＲ （２００７） Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｏｐｉｏｉｄ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ： ａｂｕｓｅ ｄｅｔｅｒｒｅｎｔ ｏｒ ａｂｕｓｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ？ ［Ｉｎｔｅｒｎｅｔ］ Ａｖａｉｌａｂｌｅ ｆｒｏｍ： ｈｔｔｐ：ｗｗｗ．ｅｍｅｒｇｉｎｇｓｏｌｕｔｉｏｎｓｉｎｐａｉｎ．ｃｏｍ／ｏｐｅｎｃｍｓ／ｅｓｐ／ｃｏｍｍｅｎｔａｒｉｅｓ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ。ＡＱは、Ｃｍａｘの増大及びＴｍａｘの減少により乱用への特定の製剤の誘引性が増大されるという観測結果を考慮に入れている。式ＡＱ＝Ｃｍａｘ／Ｔｍａｘとして表される。本試験において、ＡＱは、そのままに摂取したＳＲ対照では３．５７及び即時放出性錠剤では１４．０であった。水又はエタノールと共にＳＲ対照を破砕した後、ＳＲ対照のＡＱは、それぞれ、２４．２及び２２．２に増大したことから、乱用へのＳＲ対照の誘引性は、物理的操作後に大幅に増大されたことが示される。ＡＱは、Ｃｍａｘが用量により変化する場合、用量依存的測定基準である。この初期の試験と４０ｍｇの用量レベルでの本発明に係る耐乱用性製剤の後続のｉｎ ｖｉｖｏ耐乱用性評価との比較を容易にするために、用量調整後の等価なＡＱは、そのままに摂取したＳＲ対照（４０ｍｇ）では１４．３及び即時放出（４０ｍｇ）では５６．０であろう。水又はアルコールと共にＳＲ対照を破砕した後では、用量調整されたＡＱは、それぞれ、９６．８及び８８．８に増大するであろう。
したがって、用量ダンピング効果又は即時放出効果を含むように試みるべく、４種の第Ｉ相ｉｎ ｖｉｖｏ耐乱用性評価試験を行い、物理的及び化学的な操作を用いて本発明に係る耐乱用性製剤を検証した。適合する製剤を用いた食物効果試験では、食物と共に投与すると耐乱用性製剤からのオキシコドンの吸収の速度及び程度が有意に増大することが示唆されたので、この実施例８に記載のすべてのＰＫ試験では、食物と共に試験カプセルを投与し、一方、オキシコドンの最も迅速な吸収に対するベンチマークとして参照オキシコドンＩＲ経口溶液を絶食状態下で投与した。オピオイド関連副作用を最小限に抑えるために、すべてのＰＫ試験で被験者をナルトレキソンで前治療した。
以下に記載のすべてのｉｎ ｖｉｖｏ耐乱用性評価試験で、妥当性の検証されたＬＣ−ＭＳ−ＭＳ手順を用いて、ＣＥＤＲＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のオキシコドン、ノルオキシコドン、及びオキシモルホンに関して血漿サンプルを分析した。オキシコドンでは０．２５０〜１２５ｎｇ／ｍＬ、ノルオキシコドンでは０．５００〜２５０ｎｇ／ｍＬ、オキシモルホンでは０．０５００〜２５．０ｎｇ／ｍＬの範囲で、方法の妥当性を検証した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ中のノンコンパートメント法によりデータを解析した。データ要約及び記述統計では、定量限界未満（ＢＬＱ）の濃度−時間データをゼロ（０．００ｎｇ／ｍＬ）として扱った。薬動学的分析では、時間ゼロから最初に定量可能な濃度が観測された時間までのＢＬＱ濃度をゼロとして扱い、埋込み及び／又は末端のＢＬＱ濃度を「欠落」として扱った。
試験で使用した耐乱用性オキシコドン経口製剤は、次の原料を用いて調製された。オキシコドン塩基、マイクロナイズド（「ＯＸＹ」）；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；及びセルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）。商業スケールの製造方法（以上に記載のプロセススキーム４又は５）を用いて配合物を作製し、次に、サイズ００号の白色不透明ジェルキャップシェルに充填して５、１０、２０、３０、及び４０ｍｇ製剤を作製し、これをＯＸＹ試験カプセルとして使用した。この実施例８の配合物及び配合物を含有する製剤の詳細な内容を以下の表８９及び９０に開示する。
Figure 2015071628
Figure 2015071628
実施例８ａ：
本発明に従って作製された耐乱用性経口製剤からのオキシコドン活性剤の放出に及ぼす制御放出性担体系の物理的破壊の影響を評価するために、次のｉｎ ｖｉｖｏ耐乱用性評価試験は、単一施設四方向交差ＰＫ試験であった。試験製剤（オキシコドン遊離塩基４０ｍｇを含有するカプセル）（「ＯＸＹ」試験カプセル）をそのままで又はアルコールと共に破砕して投与した（摂食状態）。比較のために、オキシコドン持続放出性（ＳＲ）錠剤（ＯｘｙＣｏｎｔｉｎブランドの持続放出性オキシコドン錠剤、４０ｍｇ、Ｐｕｒｄｕｅ Ｐｈａｒｍａ）（「ＳＲ対照」）をそのままで又はアルコールと共に破砕して投与し（絶食状態）、さらには「最悪のシナリオ」を呈するように即時放出の対照（「ＩＲ対照」）としてオキシコドンＨＣｌの４０ｍｇ経口溶液を投与した（絶食状態）。オピオイド関連有害事象を防止するために、被験者にナルトレキソン遮断を施した。５０名の被験者がこの試験に登録された（２７名の男性及び２３名の女性）。１名の男性は、試験を終了せず、もう１名の男性は、投与の１２時間以内に嘔吐を起こした。４８名の被験者がＰＫ分析に組み込まれた。
この実施例８ａの試験で得られた平均線形及び片対数血漿中オキシコドン濃度−時間曲線を図２６に示す。平均血漿中オキシコドン濃度−時間値に基づくＣｍａｘ及びＴｍａｘの値を以下の表９１に示し、実施例８ａの試験で得られた個別データのノンコンパートメント分析からの平均オキシコドンＰＫパラメーターを以下の表９２に示す。
Figure 2015071628
Figure 2015071628
Figure 2015071628
Figure 2015071628
これらの結果からわかるように、次の比較及び結論を導出することが可能である。
１．治療Ａ ｖｓ． Ｂ：（ＯＸＹ試験カプセル４０ｍｇカプセル（まるごと） ｖｓ． ＯＸＹ試験カプセル４０ｍｇカプセル（破砕）、４０％エタノールで抽出）。ｌｎ（Ｃｍａｘ）に基づく最大暴露の比較に対する９０％信頼区間は、オキシコドンに対して必要とされる８０％〜１２５％限界の範囲外であった。破砕された試験カプセルのＣｍａｘ値は、そのままの試験カプセルのＣｍａｘ値のほぼ２倍であり、最大濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）は、破砕された試験カプセルのほうが速かった（２．９７時間 ｖｓ． ５．１５時間）。ｌｎ（ＡＵＣｌａｓｔ）及びｌｎ（ＡＵＣｉｎｆ）に基づく合計全身暴露の比較に対する９０％信頼区間は、オキシコドンに対して許容された８０％〜１２５％限界の範囲内であった。より速い段階での全身暴露ｌｎ（ＡＵＣ０−２）、ｌｎ（ＡＵＣ０−４）、ｌｎ（ＡＵＣ０−６）、及びｌｎ（ＡＵＣ０−１２）と、より後の段階の暴露ｌｎ（ＡＵＣ０−２４）と、の比較に対する９０％信頼区間は、オキシコドンに対する８０％〜１２５％限界の範囲外であった。しかしながら、ｌｎ（ＡＵＣ０−４８）は、８０％〜１２５％の範囲内であった。
２．治療Ｄ ｖｓ． Ｅ：（ＳＲ対照（ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ）４０ｍｇ錠剤（破砕、４０％エタノールで抽出） ｖｓ． ＩＲ対照（オキシコドンＨＣｌ）経口溶液４０ｍｇ）。ｌｎ（Ｃｍａｘ）に基づくＳＲ対照の最大暴露の比較に対する９０％信頼区間は、ＩＲ対照（オキシコドン）に対して必要とされる８０％〜１２５％限界の範囲内であった。ｌｎ（ＡＵＣｌａｓｔ）に基づく合計全身暴露の比較に対する９０％信頼区間は、ＩＲ対照に対して許容された８０％〜１２５％限界の範囲内であった。より早い段階の全身暴露ｌｎ（ＡＵＣ０−４）、ｌｎ（ＡＵＣ０−６）、及びｌｎ（ＡＵＣ０−１２）と、より後の段階の全身暴露ｌｎ（ＡＵＣ０−２４）と、の比較に対する９０％信頼区間もまた、ＩＲ対照に対して８０％〜１２５％限界の範囲内であった。
３．治療Ｂ ｖｓ． Ｅ：（ＯＸＹ試験カプセル４０ｍｇカプセル（破砕、４０％エタノールで抽出） ｖｓ． ＩＲ対照（オキシコドンＨＣｌ）経口溶液４０ｍｇ）。ｌｎ（Ｃｍａｘ）に基づく破砕された試験カプセルの最大暴露の比較に対する９０％信頼区間は、ＩＲ対照に対して必要とされる８０％〜１２５％限界の範囲内であった。最大濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）は、ＩＲ対照よりも破砕された試験カプセルのほうがより長くかかった（２．９７時間 ｖｓ． ０．９７時間）。ｌｎ（ＡＵＣｌａｓｔ）及びｌｎ（ＡＵＣｉｎｆ）に基づく合計全身暴露の比較に対する９０％信頼区間は、ＩＲ対照に対して許容された８０％〜１２５％限界の範囲外であった。より早い段階の全身暴露ｌｎ（ＡＵＣ０−２）、ｌｎ（ＡＵＣ０−４）、及びｌｎ（ＡＵＣ０−１２）と、より後の段階の全身暴露ｌｎ（ＡＵＣ０−２４）及びｌｎ（ＡＵＣ０−４８）と、の比較に対する９０％信頼区間もまた、ＩＲ対照に対して８０％〜１２５％限界の範囲外であった。
４．治療Ｂ ｖｓ． Ｄ：（ＯＸＹ試験カプセル４０ｍｇカプセル（破砕、４０％エタノールで抽出） ｖｓ． ＳＲ対照４０ｍｇ錠剤（破砕、４０％エタノールで抽出））。ｌｎ（Ｃｍａｘ）に基づくＯＸＹ試験カプセル及びＳＲ対照の両者の最大暴露の比較に対する９０％信頼区間は、ＩＲ対照に対して必要とされる８０％〜１２５％限界の範囲内であった。しかしながら、最大濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）は、破砕された試験カプセルではＳＲ対照の２倍かかった（２．９７時間 ｖｓ． １．４８時間）。ｌｎ（ＡＵＣｌａｓｔ）に基づく合計全身暴露の比較に対する９０％信頼区間は、ＩＲ対照に対して許容された８０％〜１２５％限界の範囲外であった。両試験組成物のより早い段階の全身暴露ｌｎ（ＡＵＣ０−２）、ｌｎ（ＡＵＣ０−４）、及びｌｎ（ＡＵＣ０−６）の比較に対する９０％信頼区間は、必要とされる８０％〜１２５％限界の範囲内であった。しかしながら、全身暴露の中間値ｌｎ（ＡＵＣ０−１２）及びより後の段階の全身暴露ｌｎ（ＡＵＣ０−２４）は、両組成物に対して必要とされる８０％〜１２５％限界の範囲外であった。
５．治療Ｃ ｖｓ． Ｄ：（ＳＲ対照４０ｍｇ錠剤（まるごと） ｖｓ． ＳＲ対照４０ｍｇ錠剤（破砕、４０％エタノールで抽出された））。ｌｎ（Ｃｍａｘ）に基づく最大暴露の比較に対する９０％信頼区間は、ＩＲ対照に対して必要とされる８０％〜１２５％限界の範囲外であった。最大濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）は、ＳＲ対照破砕錠剤に対してそのままのＳＲ対照錠剤のほうがわずかに長かった（２．０９時間 ｖｓ． １．４８時間）。ｌｎ（ＡＵＣｌａｓｔ）に基づくより後の段階の全身暴露ｌｎ（ＡＵＣ０−２４）及び合計全身暴露の比較に対する９０％信頼区間は、許容された８０％〜１２５％限界の範囲内であった。より早い段階の全身暴露ｌｎ（ＡＵＣ０−２）、ｌｎ（ＡＵＣ０−４）、及びｌｎ（ＡＵＣ０−６）と、全身暴露の中間値ｌｎ（ＡＵＣ０−１２）と、の比較に対する９０％信頼区間は、８０％〜１２５％限界の範囲外であった。
さらに、単回用量の４０ｍｇＯＸＹ試験カプセル（まるごと又は破砕して４０％エタノールで抽出）及びまるごと又は破砕して４０％エタノールで抽出して嚥下される４０ｍｇＳＲ対照錠剤及び単一の４０ｍｇオキシコドン溶液ＩＲ対照の経口投与後のオキシコドンの累積ＡＵＣ（０〜６時間）を図２７に示す。この図及び以上の表にまとめられたＰＫ結果を参照すればからわかるように、ＯＸＹ試験カプセルのＣｍａｘは、４３．８±１８．４ｎｇ／ｍＬから７８．８±１０．５ｎｇ／ｍＬまで増大し、Ｔｍａｘは、５．１５±２．２４ｈから２．９７の±０．９７ｈまで減少した。しかしながら、ＯＸＹ試験カプセルを破砕して４０％エタノールで抽出しても、全吸収の程度は、影響を受けず、本耐乱用性製剤の操作に使用された手段にかかわらず、吸収は、ＩＲ対照の投与後の１／３に低減された（平均Ｔｍａｘは０．９７±０．２５ｈであった）。ＯＸＹ試験カプセルを破砕して４０％エタノールで抽出した後の吸収速度及びオキシコドンへのピーク暴露もまた、ＳＲ対照錠剤よりも低かった（Ｔｍａｘは１．４８であり、一方、Ｃｍａｘは８８．４ｎｇ／ｍＬであった）。投与の１時間後、ＯＸＹ試験カプセルを破砕して４０％エタノールで抽出した後での血漿中オキシコドン濃度は、ＳＲ対照をそのまま摂取した後のものよりも低かったことが注目すべき点であった。試験製剤のそれぞれについて、血漿中オキシコドン濃度ｖｓ．時間の結果の下側全面積に対する累積パーセントを図２８に示す。以上からわかるように、図２８は、全ＡＵＣに対する累積パーセントに基づいて、破砕及び抽出（４０％エタノール）の後のＯＸＹ試験カプセルでの暴露速度が、破砕及び抽出の後のＳＲ対照錠剤及びＩＲ対照溶液のいずれよりも実質的に低い状態を保持し、投与後の初期の時間では特に顕著な差を呈することを示している。
最終的に、この実施例８Ａの試験でのＡＱ計算は、次の通りであった。ＯＸＹ試験カプセル（そのまま）、ＡＱ＝８．５、及びＯＸＹ試験カプセル（破砕して抽出）、ＡＱ＝２６．５；ＳＲ対照（そのまま）、ＡＱ＝２０．２、ＳＲ対照（破砕して抽出）、ＡＱ＝５９．７；並びにＩＲ対照、ＡＱ＝９４．３。
実施例８ｂ：
試験用耐乱用性経口製剤（オキシコドン遊離塩基４０ｍｇを含有するカプセル、「ＯＸＹ」試験カプセル）を健常ボランティアの頬側口腔内で溶解した後のオキシコドンの放出速度を調べるために、次のｉｎ ｖｉｖｏ耐乱用性評価試験は、単一施設三方向交差ＰＫ試験であった。そのまま投与される４０ｍｇ試験製剤（摂食状態）と、「最悪のシナリオ」を呈するようにすべく即時放出（ＩＲ）オキシコドンＨＣｌの４０ｍｇ経口溶液（「ＩＲ対照」）（絶食状態）と、を比較するために、４０ｍｇ試験製剤を投与し（摂食状態）、頬側口腔内で１０分間溶解させた。オピオイド関連有害事象を防止するために、被験者にナルトレキソン遮断を施した。合計４８名の健常な成人男性及び成人女性のボランティアが登録された。第１の試験に登録された４８名の被験者のうちの４２名は、試験を終了した（３名の被験者は、投与の１２時間以内に嘔吐を起こし、３名の被験者は、所要の治療を終了せず、したがって、全部で６名がＰＫ分析から除外された）。第２の試験に登録された４８名の被験者のうちの４４名は、試験を終了した。しかしながら、試験を終了した２名の被験者は、投与の１２時間以内に嘔吐を起こし、したがって、ＰＫ分析から排除された。
第１の実施例８ｂのｉｎ ｖｉｖｏ耐乱用性試験から得られた平均血漿中オキシコドン濃度（０〜６時間）を図２９に示す。平均血漿中オキシコドン濃度−時間値に基づく第１及び第２の実施例８ｂの試験からのＣｍａｘ及びＴｍａｘの値を、それぞれ、以下の表９３及び９４に示す。
Figure 2015071628
Figure 2015071628
これらの結果からわかるように、ＯＸＹ試験カプセルを頬側口腔内に１０分間保持しても、頬腔内治療とまるごと治療との間にごく初期のサンプリング時間点で平均血漿中濃度の差がないことから示唆される通り、オキシコドンの迅速な経粘膜吸収は起こらなかった。それに加えて、オキシコドンへの全体的な暴露の程度は、ＯＸＹ試験カプセルを頬側口腔内に保持することによる影響を受けなかった。
この試験でそのまま投与されたＯＸＹ試験カプセルのＡＱは７．５であり、一方、頬側口腔内に保持した後のＯＸＹ試験カプセルのＡＱは２４．６であった。しかしながら、ＩＲ対照のＡＱはかなり大きかったことから（７５．４）、本耐乱用性製剤の誘引性は、オキシコドンの経口溶液の乱用よりもかなり小さいことが示唆された。
実施例８ｃ：
耐乱用性経口製剤中の４０ｍｇオキシコドン塩基の吸収の速度及び程度に及ぼす激しい咀嚼の影響を、まるごと嚥下される同一の製剤（両方とも摂食状態下）及び絶食状態下でのオキシコドン即時放出溶液と比較して、評価するために、次のｉｎ ｖｉｖｏ耐乱用性評価試験は、単一施設ランダム化交差試験であった。合計４８名の健常被験者（２９名の男性及び１９名の女性）が試験に登録された。オピオイド関連の影響を阻止するために、被験者にナルトレキソン遮断を施した。４名の被験者（各２名の男性及び女性）は、試験を終了せず、したがって、合計４４名の被験者がＰＫ分析に組み込まれた。
この実施例８ｃの試験からのＰＫ結果を以下の表９５に報告する。それに加えて、血漿中オキシコドン濃度ｖｓ．時間曲線データの下側全面積に対する累積パーセント（平均）を図３０に示す。
Figure 2015071628
以上からわかるように、ＯＸＹ試験カプセルの激しい咀嚼（噛砕き）により平均Ｃｍａｘは４０．５ｎｇ／ｍＬから８２．３ｎｇ／ｍＬに増大された。しかしながら、ＩＲ対照経口溶液と対比して、噛み砕かれた試験カプセルのＣｍａｘは、有意に低くかつ有意により後の段階で生じた。ＩＲ対照経口溶液の１．０７と比較して、噛み砕かれたＯＸＹ試験カプセルの平均Ｔｍａｘは、５．５２時間から２．６７時間に短縮された。全体的な吸収の程度は、ＯＸＹ試験カプセルを噛み砕くことによる影響を受けなかった。これらのデータから、本発明に係る耐乱用性製剤の噛砕き（通常の乱用形態）は、用量ダンピングがないこと及び広いプラトーを保持した血漿中濃度のプロファイルから明らかな通り、配合物の制御放出機序を無効にしなかったことが示唆される。
最終的に、試験カプセル（そのまま）のＡＱは７．３であり、噛み砕かれた試験カプセルのＡＱは３０．８であった。しかしながら、対照経口溶液のＡＱは９５．３であった。
実施例８ｄ：
２４０ｍＬの水と比較して、２４０ｍＬの４％エタノール、２０％エタノール、及び４０％エタノールと共に同時投与したときの耐乱用性経口製剤中の４０ｍｇオキシコドン塩基の吸収の速度及び程度を調べるために、次のｉｎ ｖｉｖｏ耐乱用性評価試験は、単一施設四方向交差ＰＫ試験であった（摂食状態）。合計３７名の健常な成人男性及び成人女性のボランティアは、少なくとも１回用量の試験製剤を摂取した。オピオイド関連の影響を阻止するために、被験者にナルトレキソン遮断を施した。多量のアルコールが投与されたので、多くの被験者は嘔吐を起こした。被験者の約２５％は、２０％エタノールを摂取した後に嘔吐し、被験者の３８％は、４０％エタノールを摂取した後に嘔吐した。嘔吐後、所与の治療期間にわたる薬動学的血液サンプリングを中断した。試験の第２の治療期間の後、いずれのさらなる女性被験者も、４０％エタノールと共に試験製剤を摂取させないように決定した。なぜなら、この治療を受けているすべての女性被験者が嘔吐したからである。したがって、４０％エタノール治療のデータは、１８名の被験者で入手可能であるにすぎない。
この試験では、試験製剤の投与と共に与えられた液体の全体積は、前の（第Ｉ相）試験時の２４０ｍＬと比較して、４８０ｍＬであった。前の試験で見られたものよりも短いＴｍａｘにより実証される通り、アルコールの不在下では、比較的大量の水が急速な胃内容物排出の生理学的応答を引き起こしたものと思われる。
この実施例８ｄの試験からの平均線形及び片対数血漿中オキシコドン濃度−時間曲線を図３１に示す。平均血漿中オキシコドン濃度−時間値に基づくＣｍａｘ及びＴｍａｘの値を以下の表９６に示し、この実施例８ｄの試験の個別データのノンコンパートメント分析からの平均オキシコドンＰＫパラメーターを以下の表９７に示す。
Figure 2015071628
Figure 2015071628
この実施例８ｄの統計解析では、最大暴露（Ｃｍａｘ）及び全暴露（ＡＵＣｌａｓｔ）に関してアルコールとの同時摂取と水との同時摂取との比を計算し、これらのデータを以下の表９８に示す。以上からわかるように、最大暴露及び本発明に係る耐乱用性経口製剤からのオキシコドン吸収の程度に及ぼすアルコールの同時摂取による有意な影響は存在しなかった。
Figure 2015071628
水、４％ ＥｔＯＨ、２０％ ＥｔＯＨ、及び４０％ ＥｔＯＨと共に単一の４０ｍｇ ＯＸＹ試験カプセルを投与した後のオキシコドンの累積ＡＵＣ（０〜６時間）のデータを図３２に示す。以上からわかるように、すべての治療グループにわたる平均血漿中濃度プロファイルは、類似しており、典型的な制御放出パターンを呈したことから、種々の含量のアルコールとの同時摂取の結果として用量ダンピングは存在しないことが示唆される。それに加えて、各エタノール処理と水との間のＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔの比較から、影響なし（４％ ＥｔＯＨ）、Ｃｍａｘの少しの減少（２０％ ＥｔＯＨ）、及び試験した最大アルコール含量でのみＣｍａｘの１０％増加（４０％ ＥｔＯＨ）が実証された。
実施例９：配合物のｉｎ ｖｉｖｏ分析
（ヒト臨床追跡、薬動学的試験）
本発明に従って調製された耐乱用性ヒドロモルフォン経口製剤のｉｎ ｖｉｖｏ制御放出性能を評価するために、次のヒト臨床追跡を行った。以下に記載の試験では、妥当性の検証されたＬＣ−ＭＳ−ＭＳ手順を用いてヒドロモルフォンに関して血漿サンプルを分析した。
実施例９ａ：
この試験で使用した耐乱用性ヒドロモルフォン経口製剤は、次の原料を用いて調製された。ヒドロモルフォンＨＣｌ、（「ＨＭＨ」）；イソプロピルミリステート、ＮＦ（ＩＰＭ）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；及びセルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）。商業スケールの製造方法（以上に記載のプロセススキーム４又は５）を用いて配合物を作製し、次に、サイズ００号の白色不透過性ジェルキャップシェルに充填して１６ｍｇ製剤を作製し、これを試験カプセルとして使用した。この実施例９ａのＨＭＨ試験カプセル製剤の詳細な内容を以下の表９９に開示する。
Figure 2015071628
絶食状態時及び食事摂取後に投与したときの１６ｍｇ含量耐乱用性経口製剤からのヒドロモルフォンの吸収の速度及び程度を調べるために、このヒト臨床試験は、単一施設食物効果ＰＫ試験であった。比較は、絶食状態時に投与された１回用量８ｍｇのＤｉｌａｕｄｉｄブランドのヒドロモルフォンＨＣｌ経口溶液に対するものであった。健常な成人男性及び成人女性のボランティアで試験を行った。各試験グループに１２名の被験者が存在した（摂食時及び絶食時）。オピオイド関連有害事象を防止するために、被験者にナルトレキソン遮断を施した。摂食グループには、８ｏｚのオレンジジュース、２個の目玉焼き、並びにバター及びジャムの付いた２枚のトーストよりなる「標準」食が与えられた。
この実施例９ａの試験からの平均ＰＫを以下の表１００に示す。薬動学的分析からの結果を以下の表１０１に報告する。
Figure 2015071628
Figure 2015071628
これらの結果からわかるように、食物は、試験用耐乱用性経口製剤からのヒドロモルフォンの吸収の速度及び程度の両方に影響を及ぼす。この場合、経口生物学的利用能は、絶食状態時の製剤投与と対比して摂食状態下では増大される。
実施例９ｂ：
この実施例９ｂで使用した耐乱用性ヒドロモルフォン経口製剤は、次の原料を用いて調製された。ヒドロモルフォンＨＣｌ（「ＨＭＨ」）；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ２１２５ ＣＳ（「ＬＡＢ」）；及びセルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）。以上の実施例１ｄのＧＭＰ製造方法（プロセススキーム８）を用いて配合物を作製し、次に、サイズ＃２のジェルキャップシェルに充填して８及び１６ｍｇ製剤を作製し、これをＨＭＨ試験カプセルとして使用した。この実施例９ｂの配合物を含有する配合物と製剤の詳細な内容を以下の表１０２に開示する。
Figure 2015071628
ＱＩＤ（６時間ごと）で投与したＩＲ対照（Ｄｉｌａｕｄｉｄ）経口溶液のプロファイルと対比してＨＭＨ試験カプセルＨＭＨ１〜ＨＭＨ３の３種の異なるＨＭＨ配合物（２種はＱＤ、１種はＢＩＤ）の薬動学的プロファイルを調べるために、このヒト臨床試験は、単一施設ランダム化交差試験であった。各試験グループに１５名の健常男性被験者が存在した。１名の被験者は、ＩＲ対照グループから脱落したので、ＰＫ結果は、そのグループだけ１４名の被験者から得た。オピオイド関連有害事象を防止するために、被験者にナルトレキソン遮断を施した。妥当性の検証されたＬＣ−ＭＳ−ＭＳ手順を用いてヒドロモルフォンに関して血漿サンプルを分析した。この試験９ｂの薬動学的分析からの結果を以下の表１０３に報告する。
Figure 2015071628
実施例１０：配合物のｉｎ ｖｉｖｏ分析
（ヒト臨床追跡、薬動学的試験）
本発明に従って調製された耐乱用性ヒドロコドン経口製剤のｉｎ ｖｉｖｏ制御放出性能を評価するために、次のヒト臨床追跡を行った。
この実施例１０で使用した耐乱用性ヒドロコドン経口製剤は、次の原料を用いて調製された。重酒石酸ヒドロコドン（「ＨＣＢ」）；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（「ＧＥＬ」）；及びセルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）。以上の実施例１ｅのＧＭＰ製造方法（プロセススキーム９）を用いて配合物を作製し、次に、サイズ３号のジェルキャップシェルに充填して製剤を作製し、これを試験カプセルとして使用した。配合物の詳細な内容を以下の表１０４に開示する。
Figure 2015071628
薬動学的プロファイルを調べるために、さらには本発明に従って作製された１５ｍｇ含量耐乱用性経口製剤からのヒドロコドンの吸収の速度及び程度に及ぼす食物の影響を記述するために、このヒト臨床試験は、単一施設ランダム化活性剤制御交差試験であった。被験者は、３つの治療グループのうちの１つにランダムに割り当てられた。摂食時治療グループは、少なくとも８時間にわたる一晩の絶食の後でそれに続く標準的朝食（８オンスのオレンジジュース、２個の目玉焼き、並びにバター及びジャムの付いた２枚のトースト）の開始３０分後に治療を受けた。２つの絶食グループは、少なくとも８時間にわたる一晩の絶食の後で治療を受けた。オピオイド関連有害事象を防止するために、すべての被験者にナルトレキソン遮断を施した。活性対照は、３０ｍＬ用量のＬｏｒｔａｂ Ｅｌｉｘｉｒ（１５ｍＬあたり重酒石酸ヒドロコドン／アセトアミノフェン７．５ｍｇ／５００ｍｇ）、「ＩＲ対照」であった。２４名の健常男性被験者が試験に参加し、ＰＫ分析は、試験を終了した２２名の被験者で行われた。妥当性の検証されたＬＣ−ＭＳ−ＭＳ手順を用いてヒドロコドンに関して血漿サンプルを分析した。
この試験１０ｂの薬動学的分析からの結果を以下の表１０５に報告する。
Figure 2015071628
これらの結果からわかるように、ＨＣＢ試験カプセルの投与後のヒドロコドン暴露の平均の速度及び程度は、絶食状態と対比して摂食状態下で増大した。ＨＣＢ試験カプセルの投与後の暴露の速度及び暴露のピークは、経口ヒドロコドンエリキシル（ＩＲ対照）でみられたものほど高くなかった。
実施例１１：配合物のｉｎ ｖｉｖｏ分析
（ヒト臨床追跡、薬動学的試験）
本発明に従って調製された耐乱用性アンフェタミン経口製剤のｉｎ ｖｉｖｏ制御放出性能を評価するために、次のヒト臨床追跡を行った。
この実施例１１の試験で使用した耐乱用性アンフェタミン経口製剤は、次の原料を用いて調製された。硫酸ｄ−アンフェタミン（Ｃａｍｂｒｅｘ）（「ＡＭＰ」）；イソプロピルミリステート、ＮＦ（「ＩＰＭ」）；コロイド二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ）（「ＳｉＯ２」）；ブチル化ヒドロキシルトルエン、ＮＦ（「ＢＨＴ」）；ヒドロキシエチルセルロース、ＮＦ（「ＨＥＣ」）；スクロースアセテートイソブチレート（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、（「ＳＡＩＢ」）；トリアセチンＵＳＰ（「ＴＡ」）；セルロースアセテートブチレート、グレード３８１−２０ ＢＰ、エタノール洗浄（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（「ＣＡＢ」）；カプリロカプロイルポリオキシグリセリド（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（「ＣＰＧ」）；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）（「ＧＥＬ」）；及びポリエチレングリコール８０００（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）（「ＰＥＧ ８０００」）。ＧＭＰ製造プロセス（以上の実施例１ａに記載のプロセススキーム６）を用いて配合物を作製し、次に、サイズ＃１のジェルカプセルに充填して製剤を作製し、これをＡＭＰ試験カプセルとして使用した。配合物の詳細な内容を以下の表１０６及び１０７に開示する。
Figure 2015071628
Figure 2015071628
３種の耐乱用性アンフェタミン配合物の安全性及び薬動学的挙動を評価するために、及び摂食状態下の健常な成人男性及び成人女性のボランティアで、市販の参照の１５ｍｇ含量制御放出性硫酸ｄ−アンフェタミン錠剤（Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ）（これ以降では（ＳＲ対照））と対比して、これらの試験カプセルの性能を評価するために、このヒト臨床試験は、単一施設ランダム化オープンラベル第Ｉ相試験であった。１２名の評価可能な健常被験者で試験を行った。少なくとも７日間だけ離して単回用量の４種の各試験配合物を被験者に投与した。標準的な４×４ラテン方格法を用いて被験者を治療に割り当てた。妥当性の検証されたＬＣ−ＭＳ−ＭＳ手順を用いて血漿サンプル中のアンフェタミンレベルを測定した。
試験の結果を図３３に示す。この図には、アンフェタミンの平均血漿中濃度−時間曲線が示されている。それに加えて、血漿中濃度−時間値に基づく平均薬動学的値を以下の表１０８に示す。
Figure 2015071628
すべてのＰＫプロファイルで、約６〜７時間持続する吸収相がはっきりと認められた。この後に分布相及び排出相が続いた。試験配合物はすべて、同一用量のアンフェタミンを送達したが、ＡＭＰ１試験カプセルは、すべての４種の試験配合物のうちで最小の平均プロファイルを示し、かつアンフェタミン濃度の大きな個人差を示したことは注目に値する。
濃度変化の時間経過は、４つの治療グループにわたり非常に類似していた。ピーク近傍濃度は、すべての治療グループで約６時間で生じ、それらのピーク近傍濃度は、さらに約２４時間にわたり維持される。このプロファイルは、個体間で一貫性がある。最小Ｃｍａｘを有する配合物（ＡＭＰ１試験カプセル）は、Ｔｍａｘの遅延を呈する傾向があった。平均最終排出半減期は、投与した配合物にかかわらず一貫性を維持した。
単回用量の１５ｍｇアンフェタミン市販品と比較してＡＭＰ試験カプセルの相対的生物学的利用能を計算したところ、ＡＭＰ２及びＡＭＰ３試験カプセルは、類似の相対的生物学的利用能を有することが判明した。ＳＲ対照と比較した各ＡＭＰ試験カプセルの相対的生物学的利用能は、次の通りであった。
・ＡＭＰ１（ｎ＝１４）：８３．７±２５．４
・ＡＭＰ２（ｎ＝１４）：９９．０±１７．８
・ＡＭＰ３（ｎ＝１３）：１０９．０±１３．６
この試験は、ＡＭＰ試験カプセル配合物の生物学的同等性を評価するためにデザインされたものではなかったが、ＡＵＣｔ（表１０９）、ＡＵＣｉ（表１１０）、及びＣｍａｘ（表１１１）のｌｎ変換比に対して生物学的同等性区間を構築した。
Figure 2015071628
Figure 2015071628
Figure 2015071628
本明細書中に開示された実施形態は、単なる例示にすぎず、本発明を限定しようとするものではない。本発明は、特許請求の範囲に照らしてのみ解釈されなければならない。

Claims (35)

  1. 薬理活性剤と、
    ・高粘度液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）、
    ・網状構造形成剤、
    ・レオロジー調整剤、
    ・親水性剤、及び
    ・溶媒、
    を含む制御放出性担体系と、を含む経口医薬製剤。
  2. 前記薬理活性剤が、オピオイド、中枢神経系（ＣＮＳ）抑制剤、又はＣＮＳ刺激剤である、請求項１に記載の製剤。
  3. 前記薬理活性剤が、遊離塩基形又はその製薬上許容される塩形のいずれかの、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォンから選択される、請求項２に記載の製剤。
  4. 前記薬理活性剤が、アンフェタミン、メチルフェニデート、及びそれらの製薬上許容される塩から選択される、請求項２に記載の製剤。
  5. 前記制御放出性担体系が、粘度増強剤をさらに含む、請求項１〜４のいずれかに記載の製剤。
  6. 前記粘度増強剤が、二酸化ケイ素である、請求項５に記載の製剤。
  7. 薬理活性剤と、
    ・ＨＶＬＣＭ、
    ・網状構造形成剤、
    ・第１の粘度増強剤、
    ・親水性溶媒、及び
    ・疎水性溶媒、
    を含む制御放出性担体系と、を含む経口医薬製剤。
  8. 前記薬理活性剤が、オピオイド、中枢神経系（ＣＮＳ）抑制剤、又はＣＮＳ刺激剤である、請求項７に記載の製剤。
  9. 前記薬理活性剤が、遊離塩基形又はその製薬上許容される塩形のいずれかの、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォンから選択される、請求項８に記載の製剤。
  10. 前記薬理活性剤が、アンフェタミン、メチルフェニデート、及びそれらの製薬上許容される塩から選択される、請求項１０に記載の製剤。
  11. 薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む経口医薬製剤であって、
    ・該医薬製剤が耐乱用性であり、かつ
    ・該製剤が１日２回（ＢＩＤ）の投与に適している、
    上記製剤。
  12. 前記活性剤が、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、又はヒドロモルフォンである、請求項１１に記載の製剤。
  13. 前記オピオイドがオキシコドンである、請求項１２に記載の製剤。
  14. 前記活性剤が遊離塩基形で存在する、請求項１１〜１３のいずれかに記載の製剤。
  15. 前記活性剤が塩形で存在する、請求項１１〜１３のいずれかに記載の製剤。
  16. 前記制御放出性担体系が、さらに誤用又は乱用の低減された危険性を提供する、請求項１１〜１５のいずれかに記載の製剤。
  17. 前記誤用又は乱用の低減された危険性が、前記製剤からの活性剤の低いｉｎ ｖｉｔｒｏ溶媒抽出率により特徴付けられる、請求項１６に記載の製剤。
  18. 前記誤用又は乱用の低減された危険性が、被験者が前記製剤とアルコールとを同時摂取したときに前記製剤からの活性剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことにより特徴付けられる、請求項１６に記載の製剤。
  19. 前記誤用又は乱用の低減された危険性が、被験者が前記製剤とアルコールとを同時摂取したときに前記製剤からの活性剤の吸収にいかなる有意な影響も及ぼさないことによりさらに特徴付けられる、請求項１７に記載の製剤。
  20. 前記製剤からの活性剤のｉｎ ｖｉｖｏ吸収が、食物と共に製剤を投与したときに増強される、請求項１１〜１９のいずれかに記載の製剤。
  21. 薬理活性剤と制御放出性担体系とを含む経口医薬製剤であって、
    ・該制御放出性担体系が、ＨＶＬＣＭと、網状構造形成剤と、レオロジー調整剤と、親水性剤と、を含み、かつ
    ・該製剤が耐乱用性である、
    上記製剤。
  22. 前記制御放出性担体系が、粘度増強剤をさらに含む、請求項２１に記載の製剤。
  23. 前記親水性剤が、第２の粘度増強剤としても機能する、請求項２２に記載の製剤。
  24. 前記親水性剤が、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）である、請求項２１〜２３のいずれかに記載の製剤。
  25. 前記ＨＶＬＣＭが、スクロースアセテートイソブチレート（ＳＡＩＢ）である、請求項２１〜２４のいずれかに記載の製剤。
  26. 溶媒がさらに含まれる、請求項２１〜２５のいずれかに記載の製剤。
  27. 前記溶媒が、トリアセチンである、請求項２６に記載の製剤。
  28. 前記粘度増強剤が、二酸化ケイ素である、請求項２２に記載の製剤。
  29. 前記網状構造形成剤が、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）である、請求項２１〜２８のいずれかに記載の製剤。
  30. 前記レオロジー調整剤が、イソプロピルミリステート（ＩＰＭ）である、請求項２１〜２９のいずれかに記載の製剤。
  31. 安定化剤がさらに含まれる、請求項２１〜３０のいずれかに記載の製剤。
  32. 前記安定化剤が、ブチルヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）である、請求項３１に記載の製剤。
  33. 前記薬理活性剤が、オピオイド、中枢神経系（ＣＮＳ）抑制剤、又はＣＮＳ刺激剤である、請求項２１〜３２のいずれかに記載の製剤。
  34. 前記薬理活性剤が、遊離塩基形又はその製薬上許容される塩形のいずれかの、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォンから選択される、請求項３３に記載の製剤。
  35. 前記薬理活性剤が、アンフェタミン、メチルフェニデート、及びそれらの製薬上許容される塩から選択される、請求項３３に記載の製剤。
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