JP2014518614A - 変異体キャプシドを有するアデノ関連ウイルスビリオンおよびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、2011年4月22日に出願された米国仮特許出願第61/478,355号の利益を主張するものであり、この出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、アメリカ国立衛生研究所の国立眼研究所によって授与された助成金番号EY016994−02およびEY1018241の政府支援下で行われた。アメリカ政府は、本発明においてある特定の権利を有する。
「網膜細胞」という用語は、本明細書において、網膜神経節細胞、アマクリン細胞、水平細胞、双極細胞、ならびに桿体および錐体を含む光受容体細胞、ミュラーグリア細胞、および網膜色素上皮等の網膜を含む細胞型のうちのいずれかを指し得る。
Tm=81.5+16.6log[X+]+0.41(%G/C)−0.61(%F)−600/L
ミスマッチペナルティ:1.00、
ギャップペナルティ:1.00、
ギャップサイズペナルティ:0.33、
接合ペナルティ:30.0。
本開示は、改変キャプシドタンパク質を有するアデノ関連ウイルス(AAV)ビリオンを提供し、AAVビリオンは、硝子体内注入を介して投与されるときに、野生型AAVと比較してより高い網膜細胞の感染性を呈する。本開示は、遺伝子産物を個体の網膜細胞に送達する方法、および眼疾患を治療する方法をさらに提供する。
本開示は、変異体AAVキャプシドタンパク質を提供し、この変異体AAVキャプシドタンパク質は、対応する親AAVキャプシドタンパク質に対するキャプシドタンパク質GHループまたはループIVにおける挿入部位での約5個のアミノ酸〜約11個のアミノ酸の挿入を含み、その変異体キャプシドタンパク質は、AAVビリオンに存在するとき、対応する親AAVキャプシドタンパク質を含むAAVビリオンによる網膜細胞の感染性と比較して、増加した網膜細胞の感染性を付与する。ある場合には、網膜細胞は、光受容体細胞(例えば、桿体、錐体)である。他の場合には、網膜細胞は、RGCである。他の場合には、網膜細胞は、RPE細胞である。他の場合には、網膜細胞は、ミュラー細胞である。他の網膜細胞には、アマクリン細胞、双極細胞、および水平細胞が含まれる。「約5個のアミノ酸〜約11個のアミノ酸の挿入」は、本明細書において、「ペプチド挿入」(例えば、異種ペプチド挿入)とも称される。「対応する親AAVキャプシドタンパク質」は、ペプチド挿入なしの同一のAAV血清型のAAVキャプシドタンパク質を指す。
上述のように、約5アミノ酸長〜約11アミノ酸長のペプチドは、AAVキャプシドのGHループに挿入される。挿入ペプチドは、5アミノ酸長、6アミノ酸長、7アミノ酸長、8アミノ酸長、9アミノ酸長、10アミノ酸長、または11アミノ酸長である。
Y1Y2X1X2X3X4X5X6X7Y3Y4
式中、
Y1〜Y4はそれぞれ、存在する場合、Ala、Leu、Gly、Ser、およびThrから独立して選択され、
X1は、存在する場合、Leu、Asn、およびLysから選択され、
X2は、Gly、Glu、Ala、およびAspから選択され、
X3は、Glu、Thr、Gly、およびProから選択され、
X4は、Thr、Ile、Gln、およびLysから選択され、
X5は、ThrおよびAlaから選択され、
X6は、Arg、Asn、およびThrから選択され、
X7は、存在する場合、ProおよびAsnから選択される。
Y1〜Y4はそれぞれ、存在する場合、Ala、Leu、Gly、Ser、およびThrから独立して選択され、
X1〜X4はそれぞれ、任意のアミノ酸であり、
X5は、Thrであり、
X6は、Argであり、
X7は、Proである。
Y1〜Y4はそれぞれ、存在する場合、Ala、Leu、Gly、Ser、およびThrから独立して選択され、
X1は、存在する場合、LeuおよびAsnから選択され、
X2は、存在する場合、GlyおよびGluから選択され、
X3は、GluおよびThrから選択され、
X4は、ThrおよびIleから選択され、
X5は、Thrであり、
X6は、Argであり、
X7は、Proである。
Y1〜Y4はそれぞれ、存在する場合、Ala、Leu、Gly、Ser、およびThrから独立して選択され、
X1は、存在する場合、Lysであり、
X2は、AlaおよびAspから選択され、
X3は、GlyおよびProから選択され、
X4は、GlnおよびLysから選択され、
X5は、ThrおよびAlaから選択され、
X6は、AsnおよびThrから選択され、
X7は、存在する場合、Asnである。
Y1〜Y4はそれぞれ、存在する場合、Ala、Leu、Gly、Ser、およびThrから独立して選択され、
X1は、存在する場合、正に荷電したアミノ酸もしくは荷電していないアミノ酸であるか、またはLeu、Asn、Arg、Ala、Ser、およびLysから選択され、
X2は、負に荷電したアミノ酸もしくは荷電していないアミノ酸であるか、またはGly、Glu、Ala、Val、Thr、およびAspから選択され、
X3は、負に荷電したアミノ酸もしくは荷電していないアミノ酸であるか、またはGlu、Thr、Gly、Asp、もしくはProから選択され、
X4は、Thr、Ile、Gly、Lys、Asp、およびGlnから選択され、
X5は、極性アミノ酸、アルコール(遊離ヒドロキシル基を有するアミノ酸)、もしくは疎水性アミノ酸であるか、または、Thr、Ser、Val、およびAlaから選択され、
X6は、正に荷電したアミノ酸もしくは荷電していないアミノ酸であるか、またはArg、Val、Lys、Pro、Thr、およびAsnから選択され、
X7は、存在する場合、正に荷電したアミノ酸もしくは荷電していないアミノ酸であるか、またはPro、Gly、Phe、Asn、およびArgから選択される。
本開示は、組換えアデノ関連ウイルス(rAAV)ビリオンを提供し、a)変異体AAVキャプシドタンパク質であって、該変異体AAVキャプシドタンパク質は、対応する親AAVキャプシドタンパク質に対するキャプシドタンパク質GHループまたはループIVにおける挿入部位において約5個のアミノ酸〜約11個のアミノ酸の挿入を含み、該変異体キャプシドタンパク質は、対応する親AAVキャプシドタンパク質を含むAAVビリオンによる網膜細胞の感染性と比較して、増加した網膜細胞の感染性を付与する、変異体AAVキャプシドタンパク質、およびb)遺伝子産物をコードするヌクレオチド配列を含む異種核酸を含む。ある場合には、網膜細胞は、光受容体細胞(例えば、桿体および/または錐体)である。他の場合には、網膜細胞は、RGC細胞である。他の場合には、網膜細胞は、RPE細胞である。他の場合には、網膜細胞は、ミュラー細胞である。他の場合には、網膜細胞は、アマクリン細胞、双極細胞、および水平細胞を含み得る。「約5個のアミノ酸〜約11個のアミノ酸の挿入」は、本明細書において、「ペプチド挿入」(例えば、異種ペプチド挿入)とも称される。「対応する親AAVキャプシドタンパク質」は、ペプチド挿入なしの同一のAAV血清型のAAVキャプシドタンパク質を指す。
上述のように、主題のrAAVビリオンは、AAVキャプシドのGHループに挿入される約5アミノ酸長〜約11アミノ酸長のペプチドを含む。挿入ペプチドは、5アミノ酸長、6アミノ酸長、7アミノ酸長、8アミノ酸長、9アミノ酸長、10アミノ酸長、または11アミノ酸長である。
Y1〜Y4はそれぞれ、存在する場合、Ala、Leu、Gly、Ser、およびThrから独立して選択され、
X1は、存在する場合、Leu、Asn、およびLysから選択され、
X2は、Gly、Glu、Ala、およびAspから選択され、
X3は、Glu、Thr、Gly、およびProから選択され、
X4は、Thr、Ile、Gln、およびLysから選択され、
X5は、ThrおよびAlaから選択され、
X6は、Arg、Asn、およびThrから選択され、
X7は、存在する場合、ProおよびAsnから選択される。
Y1〜Y4はそれぞれ、存在する場合、Ala、Leu、Gly、Ser、およびThrから独立して選択され、
X1〜X4はそれぞれ、任意のアミノ酸であり、
X5は、Thrであり、
X6は、Argであり、
X7は、Proである。
Y1〜Y4はそれぞれ、存在する場合、Ala、Leu、Gly、Ser、およびThrから独立して選択され、
X1は、存在する場合、LeuおよびAsnから選択され、
X2は、存在する場合、GlyおよびGluから選択され、
X3は、GluおよびThrから選択され、
X4は、ThrおよびIleから選択され、
X5は、Thrであり、
X6は、Argであり、
X7は、Proである。
Y1〜Y4はそれぞれ、存在する場合、Ala、Leu、Gly、Ser、およびThrから独立して選択され、
X1は、存在する場合、Lysであり、
X2は、AlaおよびAspから選択され、
X3は、存在する場合、GlyおよびProから選択され、
X4は、GlnおよびLysから選択され、
X5は、ThrおよびAlaから選択され、
X6は、AsnおよびThrから選択され、
X7は、存在する場合、Asnである。
Y1〜Y4はそれぞれ、存在する場合、Ala、Leu、Gly、Ser、およびThrから独立して選択され、
X1は、存在する場合、正に荷電したアミノ酸もしくは荷電していないアミノ酸であるか、またはLeu、Asn、Arg、Ala、Ser、およびLysから選択され、
X2は、負に荷電したアミノ酸もしくは荷電していないアミノ酸であるか、またはGly、Glu、Ala、Val、Thr、およびAspから選択され、
X3は、負に荷電したアミノ酸もしくは荷電していないアミノ酸であるか、またはGlu、Thr、Gly、Asp、もしくはProから選択され、
X4は、Thr、Ile、Gly、Lys、Asp、およびGlnから選択され、
X5は、極性アミノ酸、アルコール(遊離ヒドロキシル基を有するアミノ酸)、または疎水性アミノ酸であるか、または、Thr、Ser、Val、およびAlaから選択され、
X6は、正に荷電したアミノ酸もしくは荷電していないアミノ酸であるか、またはArg、Val、Lys、Pro、Thr、およびAsnから選択され、
X7は、存在する場合、正に荷電したアミノ酸もしくは荷電していないアミノ酸であるか、またはPro、Gly、Phe、Asn、およびArgから選択される。
主題のrAAVビリオンは、遺伝子産物をコードするヌクレオチド配列を含む異種核酸を含む。いくつかの実施形態において、遺伝子産物は、干渉RNAである。いくつかの実施形態において、遺伝子産物は、アプタマーである。いくつかの実施形態において、遺伝子産物は、ポリペプチドである。いくつかの実施形態において、遺伝子産物は、遺伝子機能の部位特異的ノックダウンをもたらす部位特異的ヌクレアーゼである。
遺伝子産物が干渉RNA(RNAi)である場合、好適なRNAiは、細胞中のアポトーシス因子または血管新生因子のレベルを低下させるRNAiである。例えば、RNAiは、細胞におけるアポトーシスを誘導または促進する遺伝子産物のレベルを低減させるshRNAもしくはsiRNAであり得る。遺伝子であって、その遺伝子産物がアポトーシスを誘導または促進する遺伝子は、本明細書で「プロアポトーシス遺伝子」と称され、それらの遺伝子の産物(mRNA、タンパク質)は、「プロアポトーシス遺伝子産物」と称される。プロアポトーシス遺伝子産物は、例えば、Bax、Bid、Bak、およびBad遺伝子産物を含む。例えば、米国特許第7,846,730号を参照されたい。
遺伝子産物がアプタマーである場合、目的とする例示のアプタマーは、血管内皮成長因子(VEGF)に対するアプタマーを含む。例えば、Ng et al.(2006)Nat.Rev.Drug Discovery5:123、およびLee et al.(2005)Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:18902を参照されたい。例えば、VEGFアプタマーは、ヌクレオチド配列5’−cgcaaucagugaaugcuuauacauccg−3’(配列番号17)を含み得る。PDGF特異的アプタマー、例えば、E10030も使用に好適であり、例えば、Ni and Hui(2009)Ophthalmologica223:401、およびAkiyama et al.(2006)J.Cell Physiol.207:407)を参照されたい。
遺伝子産物がポリペプチドである場合、ポリペプチドは、概して、網膜細胞の機能、例えば、桿体もしくは錐体光受容体細胞、網膜神経節細胞、ミュラー細胞、双極細胞、アマクリン細胞、水平細胞、網膜色素上皮細胞の機能を高めるポリペプチドである。例示のポリペプチドは、神経保護ポリペプチド(例えば、GDNF、CNTF、NT4、NGF、およびNTN)、抗血管新生ポリペプチド(例えば、可溶性血管内皮成長因子(VEGF)受容体、VEGF結合抗体、VEGF結合抗体断片(例えば、一本鎖抗VEGF抗体)、エンドスタチン、タムスタチン、アンギオスタチン、可溶性Fltポリペプチド(Lai et al.(2005)Mol.Ther.12:659)、可溶性Fltポリペプチドを含むFc融合タンパク質(例えば、Pechan et al.(2009)Gene Ther.16:10を参照のこと)、色素上皮由来因子(PEDF)、可溶性Tie−2受容体等)、メタロプロテイナーゼ−3(TIMP−3)の組織阻害剤、光応答性オプシン、例えば、ロドプシン、抗アポトーシスポリペプチド(例えば、Bcl−2、Bcl−Xl)等を含む。好適なポリペプチドには、グリア由来神経栄養因子(GDNF)、線維芽細胞増殖因子2、ニュールツリン(NTN)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、神経成長因子(NGF)、ニューロトロフィン−4(NT4)、脳由来神経栄養因子(BDNF、例えば、図11に示されるアミノ酸配列(配列番号11)の一続きの約200個のアミノ酸〜247個のアミノ酸に対して少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチド)、上皮成長因子、ロドプシン、アポトーシスのX結合阻害剤、およびソニックヘッジホッグが含まれるが、これらに限定されない。
ある場合には、目的とする遺伝子産物は、例えば、エンドヌクレアーゼが網膜疾患に関連する対立遺伝子をノックアウトする場合、遺伝子機能の部位特異的ノックダウンをもたらす部位特異的エンドヌクレアーゼである。例えば、優性対立遺伝子が、網膜構造タンパク質であり、かつ/または正常な網膜機能を提供する遺伝子(野生型の場合)の欠陥のあるコピーをコードする場合、部位特異的エンドヌクレアーゼは、欠陥のある対立遺伝子を標的とし、かつその欠陥のある対立遺伝子をノックアウトすることができる。
いくつかの実施形態において、目的とする遺伝子産物をコードするヌクレオチド配列は、構成的プロモーターに動作可能に結合される。他の実施形態において、目的とする遺伝子産物をコードするヌクレオチド配列は、誘導性プロモーターに動作可能に結合される。ある場合には、目的とする遺伝子産物をコードするヌクレオチド配列は、組織特異的または細胞型特異的調節因子に動作可能に結合される。例えば、ある場合には、目的とする遺伝子産物をコードするヌクレオチド配列は、光受容体特異的調節因子(例えば、光受容体特異的プロモーター)、例えば、光受容体細胞における動作可能に結合された遺伝子の選択的発現をもたらす調節因子に動作可能に結合される。好適な光受容体特異的調節因子には、例えば、ロドプシンプロモーター、ロドプシンキナーゼプロモーター(Young et al.(2003)Ophthalmol.Vis.Sci.44:4076)、βホスホジエステラーゼ遺伝子プロモーター(Nicoud et al.(2007)J.Gene Med.9:1015)、網膜色素変性遺伝子プロモーター(Nicoud et al.(2007)上記参照)光受容体間レチノイド結合タンパク質(IRBP)遺伝子エンハンサー(Nicoud et al.(2007)上記参照)、IRBP遺伝子プロモーター(Yokoyama et al.(1992)Exp Eye Res.55:225)が含まれる。
本開示は、a)上述の主題のrAAVビリオン、およびb)薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または緩衝液を含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または緩衝液は、ヒトにおける使用に好適である。
本開示は、遺伝子産物を個体の網膜細胞に送達する方法を提供し、該方法は、個体に、上述の主題のrAAVビリオンを投与することを含む。この遺伝子産物は、上に記載されるように、ポリペプチドもしくは干渉RNA(例えば、shRNA、siRNA等)、アプタマー、または、部位特異的エンドヌクレアーゼであり得る。遺伝子産物を網膜細胞に送達することで、網膜疾患の治療をもたらし得る。網膜細胞は、光受容体、網膜神経節細胞、ミュラー細胞、双極細胞、アマクリン細胞、水平細胞、網膜色素上皮細胞であり得る。ある場合には、網膜細胞は、光受容体細胞、例えば、桿体または錐体細胞である。
本開示は、上述の主題の変異体アデノ関連ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む単離核酸を提供し、この変異体AAVキャプシドタンパク質は、対応する親AAVキャプシドタンパク質に対するそのGHループまたはループIVにおける約5個のアミノ酸〜約11個のアミノ酸挿入を含み、変異体キャプシドタンパク質は、AAVビリオンに存在するとき、対応する親AAVキャプシドタンパク質を含むAAVビリオンによる網膜細胞の感染性と比較して、増加した網膜細胞の感染性をもたらす。主題の単離核酸は、AAVベクター、例えば、組換えAAVベクターであり得る。
主題の核酸によってコードされる変異体AAVキャプシドタンパク質は、AAVキャプシドのGHループに挿入される約5アミノ酸長〜約11アミノ酸長の挿入ペプチドを有する。挿入ペプチドは、5アミノ酸長、6アミノ酸長、7アミノ酸長、8アミノ酸長、9アミノ酸長、10アミノ酸長、または11アミノ酸長である。
Y1〜Y4はそれぞれ、存在する場合、Ala、Leu、Gly、Ser、およびThrから独立して選択され、
X1は、存在する場合、Leu、Asn、およびLysから選択され、
X2は、Gly、Glu、Ala、およびAspから選択され、
X3は、Glu、Thr、Gly、およびProから選択され、
X4は、Thr、Ile、Gln、およびLysから選択され、
X5は、ThrおよびAlaから選択され、
X6は、Arg、Asn、およびThrから選択され、
X7は、存在する場合、ProおよびAsnから選択される。
Y1〜Y4はそれぞれ、存在する場合、Ala、Leu、Gly、Ser、およびThrから独立して選択され、
X1〜X4はそれぞれ、アミノ酸であり、
X5は、Thrであり、
X6は、Argであり、
X7は、Proである。
Y1〜Y4はそれぞれ、存在する場合、Ala、Leu、Gly、Ser、およびThrから独立して選択され、
X1は、存在する場合、LeuおよびAsnから選択され、
X2は、存在する場合、GlyおよびGluから選択され、
X3は、GluおよびThrから選択され、
X4は、ThrおよびIleから選択され、
X5は、Thrであり、
X6は、Argであり、
X7は、Proである。
Y1〜Y4はそれぞれ、存在する場合、Ala、Leu、Gly、Ser、およびThrから独立して選択され、
X1は、存在する場合、Lysであり、
X2は、AlaおよびAspから選択され、
X3は、GlyおよびProから選択され、
X4は、GlnおよびLysから選択され、
X5は、ThrおよびAlaから選択され、
X6は、AsnおよびThrから選択され、
X7は、存在する場合、Asnである。
Y1〜Y4はそれぞれ、存在する場合、Ala、Leu、Gly、Ser、およびThrから独立して選択され、
X1は、存在する場合、正に荷電したアミノ酸もしくは荷電していないアミノ酸であるか、またはLeu、Asn、Arg、Ala、Ser、およびLysから選択され、
X2は、負に荷電したアミノ酸もしくは荷電していないアミノ酸であるか、またはGly、Glu、Ala、Val、Thr、およびAspから選択され、
X3は、負に荷電したアミノ酸もしくは荷電していないアミノ酸であるか、またはGlu、Thr、Gly、Asp、もしくはProから選択され、
X4は、Thr、Ile、Gly、Lys、Asp、およびGlnから選択され、
X5は、極性アミノ酸、アルコール(遊離ヒドロキシル基を有するアミノ酸)、もしくは疎水性アミノ酸であるか、または、Thr、Ser、Val、およびAlaから選択され、
X6は、正に荷電したアミノ酸もしくは荷電していないアミノ酸であるか、またはArg、Val、Lys、Pro、Thr、およびAsnから選択され、
X7は、存在する場合、正に荷電したアミノ酸もしくは荷電していないアミノ酸であるか、またはPro、Gly、Phe、Asn、およびArgから選択される。
網膜細胞の形質導入が改善されたAAV変異体
ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)突然変異誘発により、一意のAvrII部位をアミノ酸587と588との間の野生型AAV2ゲノムに導入することによってペプチド表示ライブラリを作製する手段を用いた。アンチセンスプライマー7mer Revに加えて、ランダム21ヌクレオチド挿入物7mer Forを用いて、dsDNA挿入物を合成した。結果として生じたdsDNA挿入物を、NheIでの消化後にゲノムのAvrII部位にクローニングし、様々な7mer表示ライブラリを産生し、その後、これをパッケージングした(Perabo et al.,2003、Muller et al.,2003)。ウイルスを、それぞれのウイルスゲノムがそのゲノムがコードしたキャプシドタンパク質変異体内にパッケージングまたはキャプシド形成されるように生成した。この点において、選択を介して識別された機能改善を、ウイルスキャプシド内に含有されたこの改善された機能をコードするゲノム配列に結合することができる。
網膜分離症の治療
発現構築物7m8−rho−RS1を用いて、機能的レチノスキシン(RS1)タンパク質をレチノスキシン欠損マウス(Rs1h欠損マウス、Rs1hは、ヒトRS1のマウスホモログである)に送達した。ベクターは、ロドプシンプロモーターの転写制御下で機能的レチノスキシンタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む。図13A〜Cを参照して、太字および下線を引いたヌクレオチド配列(ヌクレオチド4013〜4851)は、ロドプシンプロモーターであり、ヌクレオチド4866〜5540(太字で示される開始atgおよび終止tga配列)は、ヒトRS1タンパク質をコードする。
タンパク質をマカクにおける網膜細胞に送達するために使用されるAAV変異体
組換えAAV2ビリオン(コネキシン36プロモーターの制御下でGFPを担持する7m8)を生成した。組換えAAV2ビリオンは、AAV2キャプシドのアミノ酸587とアミノ酸588との間にLALGETTRPAペプチドが挿入されたAAV2キャプシド変異体、および介在ニューロンにおいて発現するコネキシン36プロモーターの転写制御下のGFPを含んだ。このrAAV2ビリオンをマカクの眼内に硝子体内注入した。データが図18に示される。
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Claims (27)
- 以下を含む、組換えアデノ関連ウイルス(rAAV)ビリオン:
a)変異体AAVキャプシドタンパク質であって、前記変異体AAVキャプシドタンパク質は、対応する親AAVキャプシドタンパク質に対する前記キャプシドタンパク質GHループにおける約5個のアミノ酸〜約11個のアミノ酸の挿入を含み、前記変異体キャプシドタンパク質は、網膜細胞の感染性であって、前記対応する親AAVキャプシドタンパク質を含むAAVビリオンによる前記網膜細胞の前記感染性と比較して、増加した網膜細胞の感染性を付与する、変異体AAVキャプシドタンパク質と、
b)遺伝子産物をコードするヌクレオチド配列を含む異種核酸。 - 前記挿入は、式I、式IIa、式III、または式IVのペプチドである、請求項1に記載のrAAVビリオン。
- 前記挿入は、LGETTRP(配列番号13)、NETITRP(配列番号14)、KAGQANN(配列番号15)、KDPKTTN(配列番号16)、KDTDTTR(配列番号57)、RAGGSVG(配列番号58)、AVDTTKF(配列番号59)、およびSTGKVPN(配列番号60)から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項2に記載のrAAVビリオン。
- 前記網膜細胞は、光受容体、網膜神経節細胞、ミュラー細胞、双極細胞、アマクリン細胞、水平細胞、または網膜色素上皮細胞である、請求項1に記載のrAAVビリオン。
- 前記挿入部位は、AAV2のアミノ酸587と588との間、AAV1のアミノ酸590と591との間、AAV5のアミノ酸575と576との間、AAV6のアミノ酸590と591との間、AAV7のアミノ酸589と590との間、AAV8のアミノ酸590と591との間、AAV9のアミノ酸588と589との間、またはAAV10のアミノ酸588と589との間である、請求項1に記載のrAAVビリオン。
- 前記rAAVビリオンは、網膜細胞の感染性であって、前記対応する親AAVキャプシドタンパク質を含むAAVビリオンによる前記網膜細胞の前記感染性と比較して、少なくとも10倍の網膜細胞の感染性の増加を呈する、請求項1に記載のrAAVビリオン。
- 前記rAAVビリオンは、網膜細胞の感染性であって、前記対応する親AAVキャプシドタンパク質を含むAAVビリオンによる前記網膜細胞の前記感染性と比較して、少なくとも50倍の網膜細胞の感染性の増加を呈する、請求項1に記載のrAAVビリオン。
- 遺伝子産物は、干渉RNAまたはアプタマーである、請求項1に記載のrAAVビリオン。
- 前記遺伝子産物は、ポリペプチドである、請求項1に記載のrAAVビリオン。
- 前記ポリペプチドは、神経保護ポリペプチド、抗血管新生ポリペプチド、または網膜細胞の機能を高めるポリペプチドである、請求項7に記載のrAAVビリオン。
- 以下を含む、薬学的組成物:
a)請求項1に記載の組換えアデノ関連ウイルスビリオンと、
b)薬学的に許容される賦形剤。 - 遺伝子産物を個体の網膜細胞に送達する方法であって、前記個体に、請求項1に記載の組換えアデノ関連ウイルス(rAAV)ビリオンを投与することを含む、方法。
- 前記遺伝子産物は、ポリペプチドである、請求項12に記載の方法。
- 前記遺伝子産物は、短干渉RNAまたはアプタマーである、請求項12に記載の方法。
- 前記ポリペプチドは、神経保護因子、抗血管新生ポリペプチド、抗アポトーシス因子、または網膜細胞の機能を高めるポリペプチドである、請求項13に記載の方法。
- 前記ポリペプチドは、グリア由来神経栄養因子、線維芽細胞成長因子2、ニュールツリン、毛様体神経栄養因子、神経成長因子、脳由来神経栄養因子、上皮細胞成長因子、ロドプシン、アポトーシスのX連鎖阻害剤、レチノスキシン、RPE65、網膜色素変性GTPase相互作用タンパク質−1、ペリフェリン、ペリフェリン−2、ロドプシン、またはソニックヘッジホッグである、請求項13に記載の方法。
- 網膜疾患を治療する方法であって、それを必要とする個体に、有効な量の請求項1に記載の組換えアデノ関連ウイルス(rAAV)ビリオンを投与することを含む、方法。
- 前記投与は、眼内注入による、請求項17に記載の方法。
- 前記投与は、硝子体内注入による、請求項17に記載の方法。
- 眼疾患は、緑内障、網膜色素変性症、黄斑変性症、網膜分離症、レーバー先天黒内障、糖尿病性網膜症、赤緑色盲、または色覚異常である、請求項17に記載の方法。
- 変異体アデノ関連ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む単離核酸であって、前記変異体AAVキャプシドタンパク質は、対応する親AAVキャプシドタンパク質に対する前記キャプシドタンパク質GHループにおける約5個のアミノ酸〜約11個のアミノ酸の挿入を含み、前記変異体キャプシドタンパク質は、AAVビリオン中に存在するとき、網膜細胞の前記AAVビリオンの感染性の増加をもたらす、単離核酸。
- 前記挿入部位は、AAV2のアミノ酸587と588との間、AAVlのアミノ酸590と591との間、AAV5のアミノ酸575と576との間、AAV6のアミノ酸590と591との間、AAV7のアミノ酸589と590との間、AAV8のアミノ酸590と591との間、AAV9のアミノ酸588と589との間、またはAAV10のアミノ酸588と589との間である、請求項21に記載の単離核酸。
- 請求項21に記載の核酸を含む、単離された遺伝子改変宿主細胞。
- 変異体アデノ関連ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質であって、前記変異体AAVキャプシドタンパク質は、約5個のアミノ酸〜約11個のアミノ酸の挿入を含み、前記アミノ酸挿入は、天然AAVキャプシドのGHループ中にあり、前記挿入は、式I、式IIa、式III、または式IVのペプチドである、変異体アデノ関連ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質。
- 前記挿入は、LGETTRP(配列番号13)、NETITRP(配列番号14)、KAGQANN(配列番号15)、KDPKTTN(配列番号16)、KDTDTTR(配列番号57)、RAGGSVG(配列番号58)、AVDTTKF(配列番号59)、およびSTGKVPN(配列番号60)から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項24に記載の変異体AAVキャプシドタンパク質。
- 前記挿入部位は、AAV2のアミノ酸587と588との間、AAV1のアミノ酸590と591との間、AAV5のアミノ酸575と576との間、AAV6のアミノ酸590と591との間、AAV7のアミノ酸589と590との間、AAV8のアミノ酸590と591との間、AAV9のアミノ酸588と589との間、またはAAV10のアミノ酸588と589との間である、請求項24に記載の変異体AAVキャプシドタンパク質。
- 請求項24に記載の変異体AAVキャプシドタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸。
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