JP2019518458A - アデノ関連ウイルス変異キャプシドおよびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
配列表は、2017年5月12日に作成された、サイズが198KBのテキストファイル「4D_ST25.txt」として本明細書と共に提供される。テキストファイルの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
(技術分野)
本明細書および参照された特許文書に引用される全ての文書および参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての科学用語および技術用語は、この技術が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
[発明を実施するための形態]
Y1Y2X1X2X3X4X5X6X7Y3
式中、Y1〜Y3の各々は、存在する場合、独立して、Ala、Leu、Gly、Ser、Thr、Proから選択され、
X1は、Gln、Asn、His、Ile、およびAlaから選択され、
X2は、Ala、Gln、Asp、Ser、Lys、およびProから選択され、
X3は、Asp、Ile、Thr、およびAsnから選択され、
X4は、Thr、Ser、Tyr、Gln、Glu、およびAlaから選択され、
X5は、Thr、Lys、およびAsnから選択され、
X6は、Lys、Asn、およびGluから選択され、
X7は、Asn、Thr、Ile、His、Asp、およびAlaから選択される。
Y1Y2X1X2X3X4X5X6X7Y3
式中、Y1〜Y3の各々は、存在する場合、独立して、Ala、Leu、Gly、Ser、Thr、Proから選択され、
X1は、Gln、Asn、His、およびIleから選択され、
X2は、Ala、Gln、Asp、およびSerから選択され、
X3は、AspおよびIleから選択され、
X4は、Thr、Tyr、およびGlnから選択され、
X5は、ThrおよびLysから選択され、
X6は、LysおよびAsnから選択され、
X7は、Asn、Thr、Ile、およびHisから選択される。
Y1Y2X1X2AspX3ThrLysX4Y3
式中、Y1〜Y3の各々は、存在する場合、独立して、Ala、Leu、Gly、Ser、Thr、Proから選択され、
X1は、Gln、Asn、His、およびIleから選択され、
X2は、Ala、Gln、およびSerから選択され、
X3は、Thr、Tyr、およびGlnから選択され、
X4は、Asn、Thr、およびHisから選択される。
Y1Y2X1X2AspX3ThrThrX4Y3
式中、Y1〜Y3の各々は、存在する場合、独立して、Ala、Leu、Gly、Ser、Thr、Proから選択され、
X1は、GlnおよびIleから選択され、
X2は、AlaおよびSerから選択され、
X3は、ThrおよびGlnから選択され、
X4は、AsnおよびHisから選択される。
Y1Y2X1X2AsnX3AsnGluX4Y3
式中、Y1〜Y3の各々は、存在する場合、独立して、Ala、Leu、Gly、Ser、Thr、Proから選択され、
X1は、GlnおよびIleから選択され、
X2は、AlaおよびSerから選択され、
X3は、GluおよびAlaから選択され、
X4は、AsnおよびHisから選択される。
Y1Y2X1X2DX3TKX4Y3
式中、Y1〜Y3の各々は、存在する場合、独立して、Ala、Leu、Gly、Ser、Thr、Proから選択され、
X1は、Q、N、A、H、およびIから選択され、
X2は、Q、A、P、およびSから選択され、
X3は、T、Y、S、およびQから選択され、
X4は、T、N、A、およびHから選択される。
Y1Y2X1X2DX3TKX4Y3
X1は、N、A、およびHから選択され、
X2は、Q、P、およびSから選択され、
X3は、T、Y、およびSから選択され、
X4は、T、N、およびAから選択される。
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表1。網膜の1つ以上の細胞の感染性の増加をもたらすAAV VP1キャプシドタンパク質に対するアミノ酸配列修飾。第2欄に列挙される置換は、野生型AAV2のアミノ酸配列、すなわち、挿入されたペプチドの非存在下のアミノ酸配列に基づく。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
(項目1)
変異アデノ関連ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質であって、前記キャプシドタンパク質のGHループにペプチド挿入を含み、前記挿入が、AAV2、またはAAV2以外の野生型AAV血清型もしくはAAV変異体のキャプシド部分の対応する位置にあり、前記ペプチド挿入が、ISDQTKH(配列番号14)、QADTTKN(配列番号13)、ASDSTKA(配列番号15)、NQDYTKT(配列番号16)、HDITKNI(配列番号17)、HPDTTKN(配列番号18)、HQDTTKN(配列番号19)、NKTTNKD(配列番号20)、ISNENEH(配列番号21)、QANANEN(配列番号22)、GKSKVID(配列番号23)、TNRTSPD(配列番号24)、PNSTHGS(配列番号25)、KDRAPST(配列番号26)、LAQADTTKNA(配列番号27)、LAISDQTKHA(配列番号28)、LGISDQTKHA(配列番号29)、LAASDSTKAA(配列番号30)、LANQDYTKTA(配列番号31)、LAHDITKNIA(配列番号32)、LAHPDTTKNA(配列番号33)、LAHQDTTKNA(配列番号34)、LANKTTNKDA(配列番号35)、LPISNENEHA(配列番号36)、LPQANANENA(配列番号37)、LAGKSKVIDA(配列番号38)、LATNRTSPDA(配列番号39)、LAPNSTHGSA(配列番号40)、およびLAKDRAPSTA(配列番号41)からなる群から選択される、変異アデノ関連ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質。
(項目2)
前記キャプシドタンパク質が、AAV2に対する1つ以上の点変異または他の野生型AAV血清型もしくはAAV変異体に対する1つ以上の対応する点変異を含む、項目1に記載の変異AAV。
(項目3)
前記1つ以上の点変異が、M1L、L15P、P34A、N57D、N66K、R81Q、Q101R、S109T、R144K、R144M、Q164K、T176P、L188I、S196Y、G226E、G236V、I240T、P250S、N312K、P363L、D368H、N449D、T456K、S463Y、D472N、R484C、A524T、P535S、N551S、A593E、I698V、V708I、V719M、S721L、およびL735Qからなる群から選択される、項目2に記載の変異AAV。
(項目4)
前記ペプチド挿入が、AAV2のVP1の570〜671位のアミノ酸のうちのいずれか、または別の野生型AAV血清型もしくはAAV変異体の対応する位置の後に挿入される、項目1に記載の変異AAV。
(項目5)
前記ペプチド挿入が、AAV2のVP1のアミノ酸587、または別のAAV血清型の対応する位置の後に挿入される、項目4に記載の変異AAV。
(項目6)
(a)項目1に記載の変異AAVキャプシドタンパク質、および異種核酸を含む、感染性組換えアデノ関連ウイルス(rAAV)ビリオン。
(項目7)
前記異種核酸が、RNA干渉剤またはポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、項目6に記載のrAAV。
(項目8)
異種核酸を標的細胞に送達する方法であって、前記標的細胞を項目7に記載のrAAVビリオンと接触させることを含む、方法。
(項目9)
前記標的細胞が網膜細胞である、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記標的細胞がインビトロである、項目8に記載の方法。
(項目11)
前記標的細胞がインビボである、項目8に記載の方法。
(項目12)
変異アデノ関連ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸であって、前記キャプシドタンパク質のGHループにペプチド挿入を含み、前記挿入が、AAV2、またはAAV2以外の野生型AAV血清型もしくはAAV変異体のキャプシド部分の対応する位置にあり、前記ペプチド挿入が、ISDQTKH(配列番号14)、QADTTKN(配列番号13)、ASDSTKA(配列番号15)、NQDYTKT(配列番号16)、HDITKNI(配列番号17)、HPDTTKN(配列番号18)、HQDTTKN(配列番号19)、NKTTNKD(配列番号20)、ISNENEH(配列番号21)、QANANEN(配列番号22)、GKSKVID(配列番号23)、TNRTSPD(配列番号24)、PNSTHGS(配列番号25)、KDRAPST(配列番号26)、LAQADTTKNA(配列番号27)、LAISDQTKHA(配列番号28)、LGISDQTKHA(配列番号29)、LAASDSTKAA(配列番号30)、LANQDYTKTA(配列番号31)、LAHDITKNIA(配列番号32)、LAHPDTTKNA(配列番号33)、LAHQDTTKNA(配列番号34)、LANKTTNKDA(配列番号35)、LPISNENEHA(配列番号36)、LPQANANENA(配列番号37)、LAGKSKVIDA(配列番号38)、LATNRTSPDA(配列番号39)、LAPNSTHGSA(配列番号40)、およびLAKDRAPSTA(配列番号41)からなる群から選択される、単離された核酸。
(項目13)
項目12に記載の核酸を含む、単離された宿主細胞。
(項目14)
AAV2のVP1のアミノ酸570と611との間の位置にある2つの隣接するアミノ酸に対応する親AAVキャプシドタンパク質に対してペプチド挿入を含む変異アデノ関連ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質であって、前記挿入が、アミノ酸配列X1X2DX3TKX4を含み、X1が、N、A、およびHから選択され、X2が、Q、P、およびSから選択され、X3が、T、Y、およびSから選択され、X4が、T、N、およびAから選択される、変異アデノ関連ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質。
(項目15)
前記ペプチド挿入が、ASDSTKA(配列番号15)、NQDYTKT(配列番号16)、HQDTTKN(配列番号19)、およびHPDTTKN(配列番号18)からなる群から選択される、項目14に記載の変異AAV。
(項目16)
前記ペプチド挿入が、N末端アミノ酸LAおよびC末端アミノ酸Aに隣接している、項目15に記載の変異AAV。
(項目17)
前記ペプチド挿入が、AAV2のVP1のアミノ酸587と588との間、または別の野生型AAV血清型もしくはAAV変異体の対応する位置にある、項目15に記載の変異AAV。
(項目18)
(a)項目15に記載の変異AAVキャプシドタンパク質、および異種核酸を含む、感染性組換えアデノ関連ウイルス(rAAV)ビリオン。
(項目19)
前記異種核酸が、RNA干渉剤またはポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、項目18に記載のrAAV。
(項目20)
異種核酸を標的細胞に送達する方法であって、前記標的細胞を項目18に記載のrAAVビリオンと接触させることを含む、方法。
(項目21)
前記標的細胞が網膜細胞である、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記標的細胞がインビトロまたはインビボである、項目21に記載の方法。
(項目23)
AAV2のVP1のアミノ酸570と611との間の位置にある2つの隣接するアミノ酸の間の親AAVキャプシドタンパク質に対してペプチド挿入を含む変異アデノ関連ウイルス(AAV)をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸であって、前記挿入が、アミノ酸配列X1X2DX3TKX4を含み、X1が、N、A、およびHから選択され、X2が、Q、P、およびSから選択され、X3が、T、Y、およびSから選択され、X4が、T、N、およびAから選択される、単離された核酸。
(項目24)
項目23に記載の核酸を含む、単離された宿主細胞。
(項目25)
AAV2のVP1のアミノ酸570と611との間の位置にある2つの隣接するアミノ酸に対応する親AAVキャプシドタンパク質に対してペプチド挿入を含む変異アデノ関連ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質であって、前記挿入が、HDITKNI(配列番号17)、TNRTSPD(配列番号24)、PNSTHGS(配列番号25)、NKTTNKD(配列番号20)、PISNENEH(配列番号64)、およびPQANANEN(配列番号63)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、変異アデノ関連ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質。
(項目26)
i)配列番号1〜10および11からなる群より選択される野生型AAVと少なくとも90%同一であるAAVアミノ酸配列と、(ii)P34A、S109T+V708I、P34A+R484S、A593E+N596D、V708I+V719M、S109T+A493V+A593E+V708I、V708I+R733C、Q164K、およびI698Vからなる群から選択される1つ以上のアミノ酸置換と、を含み、前記1つ以上の置換が、AAV2に対するものか、または他のAAV血清型に対する前記1つ以上の対応する置換である、変異アデノ関連ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質。
(項目27)
前記キャプシドタンパク質がペプチド挿入を含む、項目26に記載の変異AAV。
(項目28)
前記ペプチド挿入が、ISDQTKH(配列番号14)、QADTTKN(配列番号13)、ASDSTKA(配列番号15)、NQDYTKT(配列番号16)、HDITKNI(配列番号17)、HPDTTKN(配列番号18)、HQDTTKN(配列番号19)、NKTTNKD(配列番号20)、ISNENEH(配列番号21)、QANANEN(配列番号22)、GKSKVID(配列番号23)、TNRTSPD(配列番号24)、PNSTHGS(配列番号25)、KDRAPST(配列番号26)、LAQADTTKNA(配列番号27)、LAISDQTKHA(配列番号28)、LGISDQTKHA(配列番号29)、LAASDSTKAA(配列番号30)、LANQDYTKTA(配列番号31)、LAHDITKNIA(配列番号32)、LAHPDTTKNA(配列番号33)、LAHQDTTKNA(配列番号34)、LANKTTNKDA(配列番号35)、LPISNENEHA(配列番号36)、LPQANANENA(配列番号37)、LAGKSKVIDA(配列番号38)、LATNRTSPDA(配列番号39)、LAPNSTHGSA(配列番号40)、およびLAKDRAPSTA(配列番号41)からなる群から選択される、項目27に記載の変異AAV。
(項目29)
前記AAVアミノ酸配列が、前記野生型AAVと少なくとも95%同一である、項目26に記載の変異AAV。
(項目30)
前記AAVアミノ酸配列が、前記野生型AAVと少なくとも99%同一である、項目26に記載の変異AAV。
(項目31)
前記キャプシドタンパク質が祖先キャプシドタンパク質である、項目26に記載の変異AAV。
(項目32)
(a)項目27に記載の変異AAVキャプシドタンパク質、および異種核酸を含む、感染性組換えアデノ関連ウイルス(rAAV)ビリオン。
(項目33)
前記異種核酸が、RNA干渉剤またはポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、項目32に記載のrAAV。
(項目34)
異種核酸を標的細胞に送達する方法であって、前記標的細胞を項目32に記載のrAAVビリオンと接触させることを含む、方法。
(項目35)
前記標的細胞が網膜細胞である、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記網膜細胞が、網膜神経節細胞、アマクリン細胞、水平細胞、双極細胞、光受容細胞、ミュラーグリア細胞、ミクログリア細胞、および網膜色素上皮からなる群から選択される、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記標的細胞がインビトロである、項目34に記載の方法。
(項目38)
前記標的細胞がインビボである、項目34に記載の方法。
(項目39)
配列番号1〜12からなる群から選択される野生型AAVまたはAAV変異体と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列と、(ii)P34A、S109T+V708I、P34A+R484S、A593E+V708I、A593E+N596D、V708I+V719M、V708I+G727D、S109T+A493V+A593E+V708I、V708I+R733C、Q164K、およびI698Vからなる群から選択される1つ以上のアミノ酸置換と、を含む、変異アデノ関連ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸。
(項目40)
項目39に記載の核酸を含む、単離された宿主細胞。
(項目41)
変異アデノ関連ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質であって、a)前記キャプシドタンパク質のGHループにおけるペプチド挿入と、b)1つ以上の点変異と、を含み、前記ペプチド挿入が、ISDQTKH(配列番号14)およびLAISDQTKHA(配列番号28)からなる群から選択され、前記1つ以上の点変異のうちの少なくとも1つが、P34Aである、変異AAVキャプシドタンパク質。
(項目42)
変異アデノ関連ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質であって、a)前記キャプシドタンパク質のGHループにおけるペプチド挿入と、b)1つ以上の点変異と、を含み、前記ペプチド挿入が、ISDQTKH(配列番号14)およびLAISDQTKHA(配列番号28)からなる群から選択され、前記1つ以上の点変異が、M1L、L15P、P34A、N57D、N66K、R81Q、Q101R、S109T、R144K、R144M、Q164K、T176P、L188I、S196Y、G226E、G236V、I240T、P250S、N312K、P363L、D368H、N449D、T456K、S463Y、D472N、R484C、A524T、P535S、N551S、A593E、I698V、V719M、S721L、およびL735Qからなる群から選択される、変異AAVキャプシドタンパク質。
(項目43)
変異AAVキャプシドタンパク質であって、a)前記キャプシドタンパク質のGHループにおけるペプチド挿入と、b)2つ以上の点変異と、を含み、前記ペプチド挿入が、ISDQTKH(配列番号14)およびLAISDQTKHA(配列番号28)からなる群から選択される、変異AAVキャプシドタンパク質。
(項目44)
前記2つ以上の点変異の少なくとも1つが、V708Iである、項目43に記載の変異AAVキャプシド。
(項目45)
変異AAVキャプシドタンパク質であって、a)配列番号2のアミノ酸587と588との間のLAISDQTKHA(配列番号28)ペプチド挿入と、b)前記配列番号2のアミノ酸配列と比較したP34Aアミノ酸置換と、を有し、前記AAVキャプシドタンパク質の前記アミノ酸配列が、それ以外の点では配列番号2と同一である、変異AAVキャプシドタンパク質。
(項目46)
変異AAVキャプシドタンパク質であって、a)前記キャプシドタンパク質のGHループにおけるペプチド挿入と、b)1つ以上の点変異と、を含み、前記ペプチド挿入が、QADTTKN(配列番号13)およびLAQADTTKNA(配列番号27)からなる群から選択され、前記1つ以上の点変異が、M1L、L15P、P34A、N57D、N66K、R81Q、Q101R、R144K、R144M、Q164K、T176P、L188I、S196Y、G226E、G236V、I240T、P250S、N312K、P363L、D368H、N449D、T456K、S463Y、D472N、R484C、A524T、P535S、N551S、A593E、I698V、V719M、S721L、およびL735Qからなる群から選択される、変異AAVキャプシドタンパク質。
(項目47)
変異AAVキャプシドタンパク質であって、a)前記キャプシドタンパク質のGHループにおけるペプチド挿入と、b)2つ以上の点変異と、を含み、前記ペプチド挿入が、QADTTKN(配列番号13)およびLAQADTTKNA(配列番号27)からなる群から選択される、変異AAVキャプシドタンパク質。
(項目48)
前記2つ以上の点変異のうちの少なくとも1つが、S109TおよびV708Iからなる群から選択される、項目47に記載の変異AAVキャプシドタンパク質。
(項目49)
前記2つ以上の点変異のうちの少なくとも2つが、S109TおよびV708Iである、項目47に記載の変異AAVキャプシドタンパク質。
(項目50)
アミノ酸配列LAQADTTKNA(配列番号27)を含む、変異AAVキャプシドタンパク質。
(項目51)
変異AAVキャプシドタンパク質であって、a)前記キャプシドタンパク質のGHループにおけるペプチド挿入と、b)1つ以上の点変異と、を含み、前記ペプチド挿入が、LATNRTSPDA(配列番号39)およびTNRTSPD(配列番号24)からなる群から選択され、前記1つ以上の点変異が、M1L、L15P、P34A、N57D、N66K、R81Q、Q101R、R144K、R144M、Q164K、T176P、L188I、S196Y、G226E、G236V、I240T、P250S、N312K、P363L、D368H、N449D、T456K、S463Y、D472N、R484C、A524T、P535S、N551S、A593E、I698V、V719M、S721L、L735Q、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、変異AAVキャプシドタンパク質。
(項目52)
変異AAVキャプシドタンパク質であって、a)前記キャプシドタンパク質のGHループにおけるペプチド挿入と、b)2つ以上の点変異と、を含み、前記ペプチド挿入または突然変異が、AAV2、または前記AAV2以外のAAV血清型のキャプシド部分における対応する位置にあり、前記ペプチド挿入が、TNRTSPD(配列番号24)およびLATNRTSPDA(配列番号39)からなる群から選択される、変異AAVキャプシドタンパク質。
(項目53)
前記2つ以上の点変異のうちの少なくとも1つが、V708Iである、項目52に記載の変異AAVキャプシドタンパク質。
(項目54)
アミノ酸配列LATNRTSPDA(配列番号39)を含む、変異AAVキャプシドタンパク質。
(項目55)
変異AAVキャプシドタンパク質であって、a)前記キャプシドタンパク質のGHループにおけるペプチド挿入と、b)1つ以上の点変異と、を含み、前記ペプチド挿入が、GKSKVID(配列番号23)およびLAGKSKVIDA(配列番号38)からなる群から選択される、変異AAVキャプシドタンパク質。
(項目56)
前記1つ以上の点変異が、M1L、L15P、P34A、N57D、N66K、R81Q、Q101R、S109T、R144K、R144M、Q164K、T176P、L188I、S196Y、G226E、G236V、I240T、P250S、N312K、P363L、D368H、N449D、T456K、S463Y、D472N、R484C、A524T、P535S、N551S、A593E、I698V、V708I、V719M、S721L、およびL735Qからなる群から選択される、項目55に記載の変異AAVキャプシドタンパク質。
(項目57)
アミノ酸配列LAGKSKVIDA(配列番号38)を含む、変異AAVキャプシドタンパク質。
(項目58)
変異AAVキャプシドタンパク質であって、前記キャプシドタンパク質のGHループにおけるペプチド挿入を含み、前記ペプチド挿入が、NQDYTKT(配列番号16)およびLANQDYTKTA(配列番号31)からなる群から選択される、変異AAVキャプシドタンパク質。
(項目59)
前記タンパク質が、AAV2、またはAAV2以外のAAV血清型のキャプシド部分における対応する位置に対する、M1L、L15P、P34A、N57D、N66K、R81Q、Q101R、S109T、R144K、R144M、Q164K、T176P、L188I、S196Y、G226E、G236V、I240T、P250S、P363L、D368H、N449D、T456K、S463Y、D472N、R484C、A524T、P535S、N551S、A593E、I698V、V708I、V719M、S721L、およびL735Qからなる群から選択される1つ以上の点変異をさらに含む、項目58に記載の変異AAVキャプシドタンパク質。
(項目60)
前記タンパク質が、2つ以上の点変異をさらに含み、前記ペプチド挿入が、NQDYTKT(配列番号16)およびLANQDYTKTA(配列番号31)からなる群より選択される、項目58に記載の変異AAVキャプシドタンパク質。
(項目61)
前記2つ以上の点変異のうちの少なくとも1つが、N312Kである、項目60に記載の変異AAVキャプシドタンパク質。
(項目62)
変異AAVキャプシドタンパク質であって、前記キャプシドタンパク質のGHループにおけるペプチド挿入を含み、前記ペプチド挿入が、HDITKNI(配列番号17)およびLAHDITKNIA(配列番号32)からなる群から選択される、変異AAVキャプシドタンパク質。
(項目63)
前記タンパク質が、AAV2、またはAAV2以外のAAV血清型のキャプシド部分における対応する位置に対する、M1L、L15P、P34A、N57D、N66K、R81Q、Q101R、S109T、R144K、R144M、Q164K、T176P、L188I、S196Y、G226E、G236V、I240T、P250S、P363L、D368H、N449D、T456K、S463Y、D472N、R484C、A524T、P535S、N551S、A593E、I698V、V719M、S721L、およびL735Qからなる群から選択される1つ以上の点変異をさらに含む、項目62に記載の変異AAVキャプシドタンパク質。
(項目64)
前記タンパク質が、2つ以上の点変異を含み、前記挿入または突然変異が、AAV2、またはAAV2以外のAAV血清型のキャプシド部分の対応する位置にある、項目62に記載の変異AAVキャプシドタンパク質。
(項目65)
前記2つ以上の点変異のうちの少なくとも1つが、V708Iである、項目64に記載の変異AAVキャプシドタンパク質。
(項目66)
変異アデノ関連ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質であって、配列番号58の配列と、264のアラニン(A)、266のアラニン(A)、268のセリン(S)、448のアラニン(A)、459のトレオニン(T)、460のアルギニン(R)、467のアラニン(A)、470のセリン(S)、471のアスパラギン(N)、474のアラニン(A)、495のセリン(S)、516のアスパラギン(D)、533のアスパラギン(D)、547のグルタミン(Q)、551のアラニン(A)、555のアラニン(A)、557のグルタミン酸(E)、561のメチオニン(M)、563のセリン(S)、577のグルタミン(Q)、583のセリン(S)、593のバリン(V)、596のトレオニン(T)、661のアラニン(A)、662のバリン(V)、664のトレオニン(T)、665のプロリン(P)、710のトレオニン(T)、717のアスパラギン酸(D)、718のアスパラギン(N)、719のグルタミン酸(E)、および723のセリン(S)からなる群から選択される、1つ以上のアミノ酸残基と、を含む、変異アデノ関連ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質。
Claims (66)
- 変異アデノ関連ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質であって、前記キャプシドタンパク質のGHループにペプチド挿入を含み、前記挿入が、AAV2、またはAAV2以外の野生型AAV血清型もしくはAAV変異体のキャプシド部分の対応する位置にあり、前記ペプチド挿入が、ISDQTKH(配列番号14)、QADTTKN(配列番号13)、ASDSTKA(配列番号15)、NQDYTKT(配列番号16)、HDITKNI(配列番号17)、HPDTTKN(配列番号18)、HQDTTKN(配列番号19)、NKTTNKD(配列番号20)、ISNENEH(配列番号21)、QANANEN(配列番号22)、GKSKVID(配列番号23)、TNRTSPD(配列番号24)、PNSTHGS(配列番号25)、KDRAPST(配列番号26)、LAQADTTKNA(配列番号27)、LAISDQTKHA(配列番号28)、LGISDQTKHA(配列番号29)、LAASDSTKAA(配列番号30)、LANQDYTKTA(配列番号31)、LAHDITKNIA(配列番号32)、LAHPDTTKNA(配列番号33)、LAHQDTTKNA(配列番号34)、LANKTTNKDA(配列番号35)、LPISNENEHA(配列番号36)、LPQANANENA(配列番号37)、LAGKSKVIDA(配列番号38)、LATNRTSPDA(配列番号39)、LAPNSTHGSA(配列番号40)、およびLAKDRAPSTA(配列番号41)からなる群から選択される、変異アデノ関連ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質。
- 前記キャプシドタンパク質が、AAV2に対する1つ以上の点変異または他の野生型AAV血清型もしくはAAV変異体に対する1つ以上の対応する点変異を含む、請求項1に記載の変異AAV。
- 前記1つ以上の点変異が、M1L、L15P、P34A、N57D、N66K、R81Q、Q101R、S109T、R144K、R144M、Q164K、T176P、L188I、S196Y、G226E、G236V、I240T、P250S、N312K、P363L、D368H、N449D、T456K、S463Y、D472N、R484C、A524T、P535S、N551S、A593E、I698V、V708I、V719M、S721L、およびL735Qからなる群から選択される、請求項2に記載の変異AAV。
- 前記ペプチド挿入が、AAV2のVP1の570〜671位のアミノ酸のうちのいずれか、または別の野生型AAV血清型もしくはAAV変異体の対応する位置の後に挿入される、請求項1に記載の変異AAV。
- 前記ペプチド挿入が、AAV2のVP1のアミノ酸587、または別のAAV血清型の対応する位置の後に挿入される、請求項4に記載の変異AAV。
- (a)請求項1に記載の変異AAVキャプシドタンパク質、および異種核酸を含む、感染性組換えアデノ関連ウイルス(rAAV)ビリオン。
- 前記異種核酸が、RNA干渉剤またはポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、請求項6に記載のrAAV。
- 異種核酸を標的細胞に送達する方法であって、前記標的細胞を請求項7に記載のrAAVビリオンと接触させることを含む、方法。
- 前記標的細胞が網膜細胞である、請求項8に記載の方法。
- 前記標的細胞がインビトロである、請求項8に記載の方法。
- 前記標的細胞がインビボである、請求項8に記載の方法。
- 変異アデノ関連ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸であって、前記キャプシドタンパク質のGHループにペプチド挿入を含み、前記挿入が、AAV2、またはAAV2以外の野生型AAV血清型もしくはAAV変異体のキャプシド部分の対応する位置にあり、前記ペプチド挿入が、ISDQTKH(配列番号14)、QADTTKN(配列番号13)、ASDSTKA(配列番号15)、NQDYTKT(配列番号16)、HDITKNI(配列番号17)、HPDTTKN(配列番号18)、HQDTTKN(配列番号19)、NKTTNKD(配列番号20)、ISNENEH(配列番号21)、QANANEN(配列番号22)、GKSKVID(配列番号23)、TNRTSPD(配列番号24)、PNSTHGS(配列番号25)、KDRAPST(配列番号26)、LAQADTTKNA(配列番号27)、LAISDQTKHA(配列番号28)、LGISDQTKHA(配列番号29)、LAASDSTKAA(配列番号30)、LANQDYTKTA(配列番号31)、LAHDITKNIA(配列番号32)、LAHPDTTKNA(配列番号33)、LAHQDTTKNA(配列番号34)、LANKTTNKDA(配列番号35)、LPISNENEHA(配列番号36)、LPQANANENA(配列番号37)、LAGKSKVIDA(配列番号38)、LATNRTSPDA(配列番号39)、LAPNSTHGSA(配列番号40)、およびLAKDRAPSTA(配列番号41)からなる群から選択される、単離された核酸。
- 請求項12に記載の核酸を含む、単離された宿主細胞。
- AAV2のVP1のアミノ酸570と611との間の位置にある2つの隣接するアミノ酸に対応する親AAVキャプシドタンパク質に対してペプチド挿入を含む変異アデノ関連ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質であって、前記挿入が、アミノ酸配列X1X2DX3TKX4を含み、X1が、N、A、およびHから選択され、X2が、Q、P、およびSから選択され、X3が、T、Y、およびSから選択され、X4が、T、N、およびAから選択される、変異アデノ関連ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質。
- 前記ペプチド挿入が、ASDSTKA(配列番号15)、NQDYTKT(配列番号16)、HQDTTKN(配列番号19)、およびHPDTTKN(配列番号18)からなる群から選択される、請求項14に記載の変異AAV。
- 前記ペプチド挿入が、N末端アミノ酸LAおよびC末端アミノ酸Aに隣接している、請求項15に記載の変異AAV。
- 前記ペプチド挿入が、AAV2のVP1のアミノ酸587と588との間、または別の野生型AAV血清型もしくはAAV変異体の対応する位置にある、請求項15に記載の変異AAV。
- (a)請求項15に記載の変異AAVキャプシドタンパク質、および異種核酸を含む、感染性組換えアデノ関連ウイルス(rAAV)ビリオン。
- 前記異種核酸が、RNA干渉剤またはポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、請求項18に記載のrAAV。
- 異種核酸を標的細胞に送達する方法であって、前記標的細胞を請求項18に記載のrAAVビリオンと接触させることを含む、方法。
- 前記標的細胞が網膜細胞である、請求項20に記載の方法。
- 前記標的細胞がインビトロまたはインビボである、請求項21に記載の方法。
- AAV2のVP1のアミノ酸570と611との間の位置にある2つの隣接するアミノ酸の間の親AAVキャプシドタンパク質に対してペプチド挿入を含む変異アデノ関連ウイルス(AAV)をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸であって、前記挿入が、アミノ酸配列X1X2DX3TKX4を含み、X1が、N、A、およびHから選択され、X2が、Q、P、およびSから選択され、X3が、T、Y、およびSから選択され、X4が、T、N、およびAから選択される、単離された核酸。
- 請求項23に記載の核酸を含む、単離された宿主細胞。
- AAV2のVP1のアミノ酸570と611との間の位置にある2つの隣接するアミノ酸に対応する親AAVキャプシドタンパク質に対してペプチド挿入を含む変異アデノ関連ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質であって、前記挿入が、HDITKNI(配列番号17)、TNRTSPD(配列番号24)、PNSTHGS(配列番号25)、NKTTNKD(配列番号20)、PISNENEH(配列番号64)、およびPQANANEN(配列番号63)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、変異アデノ関連ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質。
- i)配列番号1〜10および11からなる群より選択される野生型AAVと少なくとも90%同一であるAAVアミノ酸配列と、(ii)P34A、S109T+V708I、P34A+R484S、A593E+N596D、V708I+V719M、S109T+A493V+A593E+V708I、V708I+R733C、Q164K、およびI698Vからなる群から選択される1つ以上のアミノ酸置換と、を含み、前記1つ以上の置換が、AAV2に対するものか、または他のAAV血清型に対する前記1つ以上の対応する置換である、変異アデノ関連ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質。
- 前記キャプシドタンパク質がペプチド挿入を含む、請求項26に記載の変異AAV。
- 前記ペプチド挿入が、ISDQTKH(配列番号14)、QADTTKN(配列番号13)、ASDSTKA(配列番号15)、NQDYTKT(配列番号16)、HDITKNI(配列番号17)、HPDTTKN(配列番号18)、HQDTTKN(配列番号19)、NKTTNKD(配列番号20)、ISNENEH(配列番号21)、QANANEN(配列番号22)、GKSKVID(配列番号23)、TNRTSPD(配列番号24)、PNSTHGS(配列番号25)、KDRAPST(配列番号26)、LAQADTTKNA(配列番号27)、LAISDQTKHA(配列番号28)、LGISDQTKHA(配列番号29)、LAASDSTKAA(配列番号30)、LANQDYTKTA(配列番号31)、LAHDITKNIA(配列番号32)、LAHPDTTKNA(配列番号33)、LAHQDTTKNA(配列番号34)、LANKTTNKDA(配列番号35)、LPISNENEHA(配列番号36)、LPQANANENA(配列番号37)、LAGKSKVIDA(配列番号38)、LATNRTSPDA(配列番号39)、LAPNSTHGSA(配列番号40)、およびLAKDRAPSTA(配列番号41)からなる群から選択される、請求項27に記載の変異AAV。
- 前記AAVアミノ酸配列が、前記野生型AAVと少なくとも95%同一である、請求項26に記載の変異AAV。
- 前記AAVアミノ酸配列が、前記野生型AAVと少なくとも99%同一である、請求項26に記載の変異AAV。
- 前記キャプシドタンパク質が祖先キャプシドタンパク質である、請求項26に記載の変異AAV。
- (a)請求項27に記載の変異AAVキャプシドタンパク質、および異種核酸を含む、感染性組換えアデノ関連ウイルス(rAAV)ビリオン。
- 前記異種核酸が、RNA干渉剤またはポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、請求項32に記載のrAAV。
- 異種核酸を標的細胞に送達する方法であって、前記標的細胞を請求項32に記載のrAAVビリオンと接触させることを含む、方法。
- 前記標的細胞が網膜細胞である、請求項34に記載の方法。
- 前記網膜細胞が、網膜神経節細胞、アマクリン細胞、水平細胞、双極細胞、光受容細胞、ミュラーグリア細胞、ミクログリア細胞、および網膜色素上皮からなる群から選択される、請求項35に記載の方法。
- 前記標的細胞がインビトロである、請求項34に記載の方法。
- 前記標的細胞がインビボである、請求項34に記載の方法。
- 配列番号1〜12からなる群から選択される野生型AAVまたはAAV変異体と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列と、(ii)P34A、S109T+V708I、P34A+R484S、A593E+V708I、A593E+N596D、V708I+V719M、V708I+G727D、S109T+A493V+A593E+V708I、V708I+R733C、Q164K、およびI698Vからなる群から選択される1つ以上のアミノ酸置換と、を含む、変異アデノ関連ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸。
- 請求項39に記載の核酸を含む、単離された宿主細胞。
- 変異アデノ関連ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質であって、a)前記キャプシドタンパク質のGHループにおけるペプチド挿入と、b)1つ以上の点変異と、を含み、前記ペプチド挿入が、ISDQTKH(配列番号14)およびLAISDQTKHA(配列番号28)からなる群から選択され、前記1つ以上の点変異のうちの少なくとも1つが、P34Aである、変異AAVキャプシドタンパク質。
- 変異アデノ関連ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質であって、a)前記キャプシドタンパク質のGHループにおけるペプチド挿入と、b)1つ以上の点変異と、を含み、前記ペプチド挿入が、ISDQTKH(配列番号14)およびLAISDQTKHA(配列番号28)からなる群から選択され、前記1つ以上の点変異が、M1L、L15P、P34A、N57D、N66K、R81Q、Q101R、S109T、R144K、R144M、Q164K、T176P、L188I、S196Y、G226E、G236V、I240T、P250S、N312K、P363L、D368H、N449D、T456K、S463Y、D472N、R484C、A524T、P535S、N551S、A593E、I698V、V719M、S721L、およびL735Qからなる群から選択される、変異AAVキャプシドタンパク質。
- 変異AAVキャプシドタンパク質であって、a)前記キャプシドタンパク質のGHループにおけるペプチド挿入と、b)2つ以上の点変異と、を含み、前記ペプチド挿入が、ISDQTKH(配列番号14)およびLAISDQTKHA(配列番号28)からなる群から選択される、変異AAVキャプシドタンパク質。
- 前記2つ以上の点変異の少なくとも1つが、V708Iである、請求項43に記載の変異AAVキャプシド。
- 変異AAVキャプシドタンパク質であって、a)配列番号2のアミノ酸587と588との間のLAISDQTKHA(配列番号28)ペプチド挿入と、b)前記配列番号2のアミノ酸配列と比較したP34Aアミノ酸置換と、を有し、前記AAVキャプシドタンパク質の前記アミノ酸配列が、それ以外の点では配列番号2と同一である、変異AAVキャプシドタンパク質。
- 変異AAVキャプシドタンパク質であって、a)前記キャプシドタンパク質のGHループにおけるペプチド挿入と、b)1つ以上の点変異と、を含み、前記ペプチド挿入が、QADTTKN(配列番号13)およびLAQADTTKNA(配列番号27)からなる群から選択され、前記1つ以上の点変異が、M1L、L15P、P34A、N57D、N66K、R81Q、Q101R、R144K、R144M、Q164K、T176P、L188I、S196Y、G226E、G236V、I240T、P250S、N312K、P363L、D368H、N449D、T456K、S463Y、D472N、R484C、A524T、P535S、N551S、A593E、I698V、V719M、S721L、およびL735Qからなる群から選択される、変異AAVキャプシドタンパク質。
- 変異AAVキャプシドタンパク質であって、a)前記キャプシドタンパク質のGHループにおけるペプチド挿入と、b)2つ以上の点変異と、を含み、前記ペプチド挿入が、QADTTKN(配列番号13)およびLAQADTTKNA(配列番号27)からなる群から選択される、変異AAVキャプシドタンパク質。
- 前記2つ以上の点変異のうちの少なくとも1つが、S109TおよびV708Iからなる群から選択される、請求項47に記載の変異AAVキャプシドタンパク質。
- 前記2つ以上の点変異のうちの少なくとも2つが、S109TおよびV708Iである、請求項47に記載の変異AAVキャプシドタンパク質。
- アミノ酸配列LAQADTTKNA(配列番号27)を含む、変異AAVキャプシドタンパク質。
- 変異AAVキャプシドタンパク質であって、a)前記キャプシドタンパク質のGHループにおけるペプチド挿入と、b)1つ以上の点変異と、を含み、前記ペプチド挿入が、LATNRTSPDA(配列番号39)およびTNRTSPD(配列番号24)からなる群から選択され、前記1つ以上の点変異が、M1L、L15P、P34A、N57D、N66K、R81Q、Q101R、R144K、R144M、Q164K、T176P、L188I、S196Y、G226E、G236V、I240T、P250S、N312K、P363L、D368H、N449D、T456K、S463Y、D472N、R484C、A524T、P535S、N551S、A593E、I698V、V719M、S721L、L735Q、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、変異AAVキャプシドタンパク質。
- 変異AAVキャプシドタンパク質であって、a)前記キャプシドタンパク質のGHループにおけるペプチド挿入と、b)2つ以上の点変異と、を含み、前記ペプチド挿入または突然変異が、AAV2、または前記AAV2以外のAAV血清型のキャプシド部分における対応する位置にあり、前記ペプチド挿入が、TNRTSPD(配列番号24)およびLATNRTSPDA(配列番号39)からなる群から選択される、変異AAVキャプシドタンパク質。
- 前記2つ以上の点変異のうちの少なくとも1つが、V708Iである、請求項52に記載の変異AAVキャプシドタンパク質。
- アミノ酸配列LATNRTSPDA(配列番号39)を含む、変異AAVキャプシドタンパク質。
- 変異AAVキャプシドタンパク質であって、a)前記キャプシドタンパク質のGHループにおけるペプチド挿入と、b)1つ以上の点変異と、を含み、前記ペプチド挿入が、GKSKVID(配列番号23)およびLAGKSKVIDA(配列番号38)からなる群から選択される、変異AAVキャプシドタンパク質。
- 前記1つ以上の点変異が、M1L、L15P、P34A、N57D、N66K、R81Q、Q101R、S109T、R144K、R144M、Q164K、T176P、L188I、S196Y、G226E、G236V、I240T、P250S、N312K、P363L、D368H、N449D、T456K、S463Y、D472N、R484C、A524T、P535S、N551S、A593E、I698V、V708I、V719M、S721L、およびL735Qからなる群から選択される、請求項55に記載の変異AAVキャプシドタンパク質。
- アミノ酸配列LAGKSKVIDA(配列番号38)を含む、変異AAVキャプシドタンパク質。
- 変異AAVキャプシドタンパク質であって、前記キャプシドタンパク質のGHループにおけるペプチド挿入を含み、前記ペプチド挿入が、NQDYTKT(配列番号16)およびLANQDYTKTA(配列番号31)からなる群から選択される、変異AAVキャプシドタンパク質。
- 前記タンパク質が、AAV2、またはAAV2以外のAAV血清型のキャプシド部分における対応する位置に対する、M1L、L15P、P34A、N57D、N66K、R81Q、Q101R、S109T、R144K、R144M、Q164K、T176P、L188I、S196Y、G226E、G236V、I240T、P250S、P363L、D368H、N449D、T456K、S463Y、D472N、R484C、A524T、P535S、N551S、A593E、I698V、V708I、V719M、S721L、およびL735Qからなる群から選択される1つ以上の点変異をさらに含む、請求項58に記載の変異AAVキャプシドタンパク質。
- 前記タンパク質が、2つ以上の点変異をさらに含み、前記ペプチド挿入が、NQDYTKT(配列番号16)およびLANQDYTKTA(配列番号31)からなる群より選択される、請求項58に記載の変異AAVキャプシドタンパク質。
- 前記2つ以上の点変異のうちの少なくとも1つが、N312Kである、請求項60に記載の変異AAVキャプシドタンパク質。
- 変異AAVキャプシドタンパク質であって、前記キャプシドタンパク質のGHループにおけるペプチド挿入を含み、前記ペプチド挿入が、HDITKNI(配列番号17)およびLAHDITKNIA(配列番号32)からなる群から選択される、変異AAVキャプシドタンパク質。
- 前記タンパク質が、AAV2、またはAAV2以外のAAV血清型のキャプシド部分における対応する位置に対する、M1L、L15P、P34A、N57D、N66K、R81Q、Q101R、S109T、R144K、R144M、Q164K、T176P、L188I、S196Y、G226E、G236V、I240T、P250S、P363L、D368H、N449D、T456K、S463Y、D472N、R484C、A524T、P535S、N551S、A593E、I698V、V719M、S721L、およびL735Qからなる群から選択される1つ以上の点変異をさらに含む、請求項62に記載の変異AAVキャプシドタンパク質。
- 前記タンパク質が、2つ以上の点変異を含み、前記挿入または突然変異が、AAV2、またはAAV2以外のAAV血清型のキャプシド部分の対応する位置にある、請求項62に記載の変異AAVキャプシドタンパク質。
- 前記2つ以上の点変異のうちの少なくとも1つが、V708Iである、請求項64に記載の変異AAVキャプシドタンパク質。
- 変異アデノ関連ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質であって、配列番号58の配列と、264のアラニン(A)、266のアラニン(A)、268のセリン(S)、448のアラニン(A)、459のトレオニン(T)、460のアルギニン(R)、467のアラニン(A)、470のセリン(S)、471のアスパラギン(N)、474のアラニン(A)、495のセリン(S)、516のアスパラギン(D)、533のアスパラギン(D)、547のグルタミン(Q)、551のアラニン(A)、555のアラニン(A)、557のグルタミン酸(E)、561のメチオニン(M)、563のセリン(S)、577のグルタミン(Q)、583のセリン(S)、593のバリン(V)、596のトレオニン(T)、661のアラニン(A)、662のバリン(V)、664のトレオニン(T)、665のプロリン(P)、710のトレオニン(T)、717のアスパラギン酸(D)、718のアスパラギン(N)、719のグルタミン酸(E)、および723のセリン(S)からなる群から選択される、1つ以上のアミノ酸残基と、を含む、変異アデノ関連ウイルス(AAV)キャプシドタンパク質。
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