SA518400418B1 - القفيصات المتغيرة للفيروس الغدي وطرق استخدامها - Google Patents

القفيصات المتغيرة للفيروس الغدي وطرق استخدامها Download PDF

Info

Publication number
SA518400418B1
SA518400418B1 SA518400418A SA518400418A SA518400418B1 SA 518400418 B1 SA518400418 B1 SA 518400418B1 SA 518400418 A SA518400418 A SA 518400418A SA 518400418 A SA518400418 A SA 518400418A SA 518400418 B1 SA518400418 B1 SA 518400418B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
amino acid
aav
rrr
sequence
protein
Prior art date
Application number
SA518400418A
Other languages
English (en)
Inventor
اتش. كيرن ديفيد
شافيـر ديفيد
كوتيرمان ميليسا
Original Assignee
فور دي موليكولار ثيرابيوتيكس إنك.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by فور دي موليكولار ثيرابيوتيكس إنك. filed Critical فور دي موليكولار ثيرابيوتيكس إنك.
Publication of SA518400418B1 publication Critical patent/SA518400418B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/235—Adenoviridae
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/0008—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition
    • A61K48/0016—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the nucleic acid is delivered as a 'naked' nucleic acid, i.e. not combined with an entity such as a cationic lipid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/0008—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/0008—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition
    • A61K48/0025—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
    • A61K48/0058—Nucleic acids adapted for tissue specific expression, e.g. having tissue specific promoters as part of a contruct
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/0075—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the delivery route, e.g. oral, subcutaneous
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/86—Viral vectors
    • C12N15/864—Parvoviral vectors, e.g. parvovirus, densovirus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
    • C12N2750/14121—Viruses as such, e.g. new isolates, mutants or their genomic sequences
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
    • C12N2750/14122—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
    • C12N2750/14141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2750/14143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي ببروتينات القفيصات المتغيرة للفيروس الغدي adeno-associated virus (AAV)التي تتضمن واحدًا أو أكثر من التعديلات في متوالية الحمض الأميني amino acid sequence بالنسبة لبروتين قفيصة AAV أم، والذي، عندما يوجد في فيريون AAV، يمنح عدوى متزايدة confer increased infectivity لواحد أو أكثر من أنواع خلايا الشبكية retinal cells مقارنةً بعدوى خلايا الشبكية بواسطة فيريون AAV الذي يتضمن بروتين قفيصة AAV الأم غير المعدل. كما يتم تقديم فيريونات AAV ناتجة عن عودة الاتحاد الجيني وتركيبات صيدلية منها تشتمل على بروتين قفيصة AAV متغير طبقًا لما هو مبين هنا، طرق لتحضير بروتينات قفيصة وفيريونات AAV ناتجة عن عودة الاتحاد الجيني recombinant adeno associated virus (rAAV) هذه، وطرق لاستخدام بروتينات قفيصة وفيريونات AAV ناتجة عن عودة الاتحاد الجيني recombinant adeno associated virus (rAAV) هذه في الأبحاث والممارسة السريرية، على سبيل المثال، في، على سبيل المثال توصيل متواليات الحمض النووي إلى واحدة أو أكثر من خلايا الشبكية لعلاج اضطرابات وأمراض الشبكية retinal disorders and diseases. شكل 1.

Description

‏القفيصات المتغيرة للفيروس الغدي وطرق استخدامها‎
Adeno-Associated Virus Variant Capsids and Methods of Use Thereof ‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي الذي يتم الكشف عنه هنا بشكل عام بمجال فيريونات الفيروس الغدي ‎(AAV) adeno-associated virus‏ التي تشتمل على بروتينات قفيصة مختلفة وتوليد هذه القفيصات المتغيرة باستخدام تقنيات التطور الموجه. تشمل أمراض الشبكية الوراثية مجموعة كبيرة من الأمراض الوراثية غير المتجانسة التي تصيب ما يقرب من 1 في كل 3000 شخص (فهناك أكثر من 2 مليون مصاب في جميع أنحاء العالم) وتشكل مصدرًا رئيسيًا لفقدان البصر الشديد أو العمى. بل إن أمراض الشبكية المعقدة متعددة العوامل مثل الضمور البقعي المرتبط بالعمر ‎wet age related macular degeneration‏ ‎(WAMD)‏ واعتلال الشبكية السكري ‎(DR) diabetic retinopathy‏ تصيب عددًا أكبر من 0 الأفراد؛ حيث يعاني 1.7 مليون أمريكي ‎Wa‏ من فقدان حاد في الرؤية المركزية مرتبط بمرض ‎Slasg WAMD‏ ما يقارب من ثلث البالغين فوق سن الأربعين المصابين بالسكري من خلل في البصر. ترتبط هذه الأمراض عادة بالخلل الوظيفي أو موت أحد أنواع خلايا الشبكية أو أكثر؛ وفي بعض الحالات يرجع ذلك إلى عدم وجود تعبير عن البروتين الرئيسي أو فقدان وظيفته؛ على سبيل ‎RPEGS Juul‏ في ‎LCA2‏ في حالات أخرى يرجع ذلك إلى طفرات جينية تخلق منتجات جينية سامة؛ على سبيل المثال طفرات سائدة تؤثر على طي بروتين رودويسين ‎«rhodopsin‏ أو في حالات أخرى بسبب التغيرات في فسيولوجيا الشبكية الناجمة عن التعبير خارج الرحم عن بروتين؛ على سبيل المثال ‎VEGF‏ في مرض ‎WAMD‏ ‏هناك طريقة واحدة لتلبية هذه الحاجة العميقة غير الطبية تتمثل في العلاج المرتبط بالفيروس الغدي ‎((AAV) adeno-associated virus‏ والذي يُستخدم فيها فيروس غدي ناتج عن عودة 0 الاتحاد الجيني ‎(FAAV) recombinant adeno associated virus‏ لتوصيل جين إلى واحد أو أكثر من أنواع الخلايا في شبكية العين؛ على سبيل المثال لاستبدال جين مفقود؛ لتصحيح جين
معيب ساتئد؛ أو لتوفير قالب للعلاج البروتيني المستمر. وبينما حقق العلاج الجيني السريري القائم على ‎AAV‏ نجاحًا متزايدًاء فإنه لا يزال محاطًا بأوجه قصور فيما يتعلق بخصائص نواقل الفيروسات؛ بما في ذلك؛ على سبيل المثال؛ استهداف الخلايا المطلوية للشبكية بكفاءة عالية. على سبيل المثال؛ تم التعرف على العديد من الأنماط المصلية ‎AAV‏ المتجانسة لرتبة الرئيسيات وتم
التعرف على العديد من الأنماط المصلية للرئيسيات غير البشرية وتم تحديد خصائصها؛ مع كون 2 هي الأفضل من حيث الخصائص من بين الأنماط المصلية ‎AAV‏ وأول ما تم تهيئته كناقل توصيل جيني في العين. ومع ذلك؛ لم يتم وصف هذه ‎AAVS‏ (بما في ذلك ‎(AAV2‏ بأنها فعالة في نقل أنواع الخلايا الأعمق لشبكية العين عند توصيلها عبر الإعطاء بالحقن في السائل الزجاجي. بناء على ذلك؛ هناك حاجة في المجال للتوصل إلى صور متغيرة جديدة من ‎AAV‏ ذات
0 قدرات تحوير وراثي فائقة توفر المزيد من التوصيل الفعال للجينات إلى خلايا الشبكية لعلاج مرض بالعين. هناك حاجة في المجال لمثل هذه الصور متغيرة من ‎AAV‏ التي تبدي خصائص تحوير وراثي محسّن في شبكية العين- في بعض الحالات على نطاق واسع؛ في حالات أخرى مفضلة لأنواع معينة من خلايا الشبكية- بالمقارنة ب ‎AAVS‏ غير المعالجة وصور متغيرة من ‎AAV‏ كما هو معروف في المجال.
5 إن فيروس ‎AAV‏ الطبيعي ‎Ble‏ عن فيروس حمض نووي مفرد الجديلة يحتوي على ثلاث إطارات قراءة مفتوحة هي 60" ‎CaP‏ و880. وبشفر الجين الأول» ‎rep‏ أربعة بروتينات ضرورية للنسخ الجينومي ‎(Repd0 5 (Rep52 (Rep68 (Rep78)‏ ويعبر الثاني» ‎cap‏ عن ثلاث بروتينات ‎(VP1-3) daly‏ تتجمع لتكوين قفيصة الفيروس؛ ويعبر الثالث عن بروتين تنشيج التجميعة ‎(AAP)‏ اللازمة لتجميعة القفيصة. يتوقف ‎AAV‏ على وجود فيروس مساعد مثل فيروس غدي أو
0 فيروس هربسيء للنسخ النشط. في غياب فيروس مساعد؛ يحدد ‎AAV‏ حالة كامنة يتم فيها الاحتفاظ بالجينوم الخاص به على نحو إبيسومي أو ‎Bade‏ في الكروموسوم العائل في موقع ‎AAVS]‏ ‏يمكن استخدام تقنيات التطور الموجّه في المعمل وفي جسم الكائن الحي لانتقاء صور متغيرة من ‎AAV‏ توفر ‎Buns‏ يفوق نواقل توصيل الجين الحالية التي أساسها ‎AAV‏ إن ‎Jie‏ تقنيات التطور
5 الموجّه هذه معروفة في المجال وبتم وصفهاء على سبيل المثال؛ في المنشور الدولي لمعاهدة
التعاون بشأن البراءات ‎PCT‏ رقم 2014/194132 والمرجع ‎Kotterman & Schaffer‏ ‎(Nature Review Genetics, AOP, published online 20 May 2014; doi:‏ ‎Cua (10.1038 2‏ يتم تضمينهما هنا كمرجعين في مجملهما. والتطور الموجّه طريقة لهندسة القفيصات وراثيًا تحاكي التطور الطبيعي من خلال دورات متكررة للتنوع الجيني وعمليات
الانتقاء» وبالتالي تمكين تراكم الطفرات المفيدة التي تحسن على نحو متقدم وظيفة جزيء حيوي ‎Jie‏ فيرون أساسه ‎AAV‏ وفي هذه الطريقة يتم تنويع جينات ‎AAV cap‏ غير المعالجة ‎slay‏ ‏مجموعات جينية كبيرة يتم تجميعها لتوليد مجموعات من الجسيمات الفيروسية؛ ويتم تطبيق الضغط الانتقائي لعزل المتغيرات الفريدة ذات الأنماط الظاهرية الفائقة التي يمكنها التغلب على حواجز توصيل الجينات.
0 .لقد تم الكشف عن صور متغيرة من ‎AAV‏ في على سبيل المثال البراءات الأمريكية رقم ¢9/193.956 ¢9/186.419 ¢8/632.764 1663.624 ؛ ¢8/927.514 ¢8/628.966 ¢8/263.396 ¢8/734.809 ¢8/889.641 ¢8/632.764 ¢8/691.948 ¢8/299.295
¢8/802.440 ¢8/445.267 ¢8/906.307 ¢88/574.583 ¢8/067.015 ¢7/588.772 ¢7/867.484 ¢8/163.543 ¢8/283.151 ¢8/999.678 ¢7/892.809 ¢7/906.111 ¢7/259.151 ¢7/629.322 ¢7/220.577 ¢8/802.080 ¢7/198.951 ¢8/318.480 2 7/790.449؛ 7282.199 8/906.675 524.446 ¢7/712.893 ¢6/491.907 ¢8/637.255 ¢7/186.522 7/105.345؛ 6/7159.237؛ ¢6/984.517 ¢6/962.815 ¢7/749.492 ¢7/259.151 5 £6/156.303 البراءات الأمريكية المنشورة رقم ¢2013/029614 ¢2015/0065562 ¢2014/0364338 ¢2013/0323226 0 ¢2014/0359799 ¢2013/0059732 ¢2014/0037585 £2014/0056854 ¢2013/0296409 2013/0195801« ¢2013/0195801 ¢2012/0070899 ¢2011/0275529 ¢2011/0171262 ¢2009/0215879 ¢2010/0297177 ¢2010/0203083 ¢2009/0317417 ¢2009/0202490 ¢2012/0220492 7 و2004/0002159؛ البراءات الأوروبية المنشورة رقم 2/692.731 أ1؛ 5 2/383.346 ب1؛ 2/359.865 ب1؛ 2/359.866 ب1؛ 2/359.867 ب1؛
و2/357.010 ب1؛ 1/791.858 ب1؛ 1/668.143 ب1؛ 1/660.678 ب1؛ 4 ب1؛ 1/496.944 ب1؛ 1/456.383 ب1؛ 2/341.068 ب1؛ 2/338.900 ب1؛ 1/456.419 ب1؛ 1/310.571 ب1؛ 1/456.383 ب1؛ 1/633.772 ب1؛ و1/135.468 ب1؛ والبراءات الدولية لمعاهدة التعاون بشأن البراءات ‎(PCT)‏ المنشورة رقم ¢2014/124282 ¢2013/170078 2014/160092؛ 2014/103957؛ ¢2014/052789 ¢2013/174760 ¢2013/123503 ¢2011/038187 ¢2008/124015 £2003/054197 ومع ذلك فلا تكشف أي منها عن تجسيدات و/أو خصائص و/أو تركيبة للبنيات قيد البحث للصور المتغيرة من ‎AAV‏ يتم الكشف عنها هنا. يتم تضمين جميع الوثائق والمراجع المذكورة هناء ووثائق براءات الاختراع المشار ‎cll]‏ هنا كمراجع. 0 الوصف العام للاختراع يتعلق الاختراع الحالي بالكشف عن بروتينات القفيصات المتغيرة للفيروس الغدي ‎adeno—‏ ‎(AAV) associated virus‏ التي تتضمن واحدًا أو أكثر من التعديلات في متوالية الحمض الأميني بالنسبة لبروتين قفيصة ‎AAV‏ أم؛ والذي؛ عندما يوجد في فيربون ‎AAV‏ يمنح عدوى متزايدة لواحد أو أكثر من أنواع خلايا الشبكية مقارنة بعدوى خلايا الشبكية بواسطة فيريون ‎AAV‏ ‏5 الذي يتضمن بروتين قفيصة ‎AAV‏ الأم غير المعدل. كما يتم تقديم فيريونات ‎AAV‏ ناتجة عن عودة الاتحاد الجيني وتركيبات صيدلية منها تشتمل على بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير طبقًا لما هو مبين هناء طرق لتحضير بروتينات قفيصة وفيريونات ( ‎recombinant adeno associated‏ ‎FAAV (Virus‏ هذه؛ وطرق لاستخدام بروتينات قفيصة وفيريونات ‎FAAV‏ هذه في الأبحاث والممارسة السريرية؛ على سبيل المثال؛ في؛ على سبيل المثال توصيل متواليات الحمض النووي 0 إلى واحدة أو أكثر من خلايا الشبكية لعلاج اضطرابات وأمراض الشبكية. في بعض جوانب الكشف؛ يتم تقديم بروتينات القفيصات المتغيرة للفيروس الغدي ‎(AAV)‏ ‏بروتينات القفيصات المتغيرة ‎AAV‏ هذه تتضمن واحد أو أكثر من التعديلات في متوالية حمض أميني بالنسبة إلى قفيصة ‎col AAV‏ والتي؛ عندما تكون موجودة في فيريون ‎AAV‏ تمنح عدوى زائدة لواحد أو أكثر من أنواع خلايا الشبكية (على سبيل المثال خلية مستقبلة للضوء (على سبيل
المثال ‎LIA‏ نبوتية؛ خلايا مخروطية)ء خلية عقدية شبكية ‎«(RGC) retinal ganglion cell‏ خلية دبقية (على سبيل المثال خلية مولر الدبقية؛ خلية دبقية دقيقة)؛ خلية ثنائية القطب؛ خلية أماكرين» خلية أفقية؛ و/أو خلية ظهارة مصطبغة شبكية ‎retinal pigmented epithelium‏ ‎(RPE)‏ بالمقارنة بعدوى من الخلية الشبكية بواسطة فيريون ‎AAV‏ يشتمل على بروتين قفيصة ‎AAV 5‏ أم لا يتضمّن تعديل متوالية الحمض الأميني.
في بعض جوانب الكشف؛ يتم تقديم فيروسات ‎AAV‏ ناتجة عن عودة الاتحاد الجيني ‎«(rAAV) recombinant adeno associated virus‏ وهذه ال ‎TAAV lig pd‏ تشتمل على بروتين قفيصة متغير كما هو موصوف هناء حيث أن فيريونات ‎TAAV‏ تبدي عدوى زائدة لواحد أو أكثر من أنواع خلايا الشبكية (على سبيل المثال خلية مستقبلة للضوء (على سبيل المثال خلايا
0 نبوتية؛ خلايا ‎(hay ae‏ خلية عقدية شبكية ‎((RGC) retinal ganglion cell‏ خلية ديقية (على سبيل المثال خلية مولر الدبقية؛ خلية دبقية دقيقة)؛ خلية ثنائية القطب؛ خلية أماكرين؛ خلية أفقية؛ و/أو خلية ظهارة مصطبغة شبكية ‎(RPE) retinal pigmented epithelium‏ بالمقارنة بعدوى من إحدى ‎WAY‏ الشبكية بواسطة فيريون ‎AAV‏ يشتمل على بروتين قفيصة ‎AAV‏ أم غير معدل مقابل. في بعض التجسيدات»؛ يبدي الفيريون ‎TAAV‏ عدوى متزايدة لكل خلايا الشبكية
بالنسبة للفيريون /اه/ الذي يشتمل على بروتين قفيصة ‎AAV‏ الأم. في تجسيدات أخرى؛ يُظهر الفيريون ‎TAAV‏ عدوى متزايدة لأنواع معينة من خلايا الشبكية ولكن ليس غيرها بالنسبة للفيربون ‎AAV‏ الذي يشتمل على بروتين قفيصة ‎AAV‏ الأم. بعبارة أخرى» يُظهر ‎TAAV (pill‏ عدوى متزايدة تفضيلية لأنواع معينة من خلايا الشبكية وليس غيرهاء على سبيل المثال يبدي ‎TAAV‏ زيادة عدوى تفضيلية لواحد أو أكثر من أنواع الخلايا المختارة من الخلايا المستقبلة للضوء؛ الخلايا
0 العقدية الشبكية؛ الخلايا الدبقية؛ الخلايا ثنائية القطب؛ خلايا أماكرين الأفقية؛ و/أو الخلايا الظهارية الصبغية الشبكية ‎(RPE) retinal pigmented epithelium‏ ولكنه لا يبدي زيادة عدوى لجميع أنواع الخلايا. في بعض التجسيدات؛ يحتوي الفيريون ‎TAAV‏ على حمض نووي غير متجانس. في بعض ‎Jie‏ ‏هذه التجسيدات؛ تشفر متوالية الحمض النووي غير المتجانسة حمض ‎RNA)‏ يشفر بولي ببتيد.
5 في البعض الآخر من هذه التجسيدات؛ تشفر متوالية الحمض النووي غير المتجانسة حمض
‎RNA‏ الذي لا يشفر بولي ‎cain‏ على سبيل المثال فإن متوالية الحمض النووي تشفر عامل متداخل مع ‎RNA (RNA‏ دليلي لنوكلياز» إلخ. كما يتم هنا تقديم تركيبات صيدلية تتضمن فيريونات ‎FAAV‏ المُعدية موضوع البحث ومادة حاملة مقبولة صيدليًا.
كما يتم تقديم استخدام فيريون ‎TAAV‏ يشتمل على بروتين قفيصة متغير كما هو موصوف هنا في طريقة لتوصيل حمض نووي غير متجانس إلى خلية مستهدفة (مثل إحدى خلايا الشبكية) عن طريق توصيل الخلية المستهدفة بالفيريون ‎TAAV‏ في بعض تجسيدات؛ تكون الخلية المستهدفة في جسم الكائن الحي؛ كما هو الحال في عين الفرد الذي يحتاج إلى علاج لمرض بالعين. في تجسيدات أخرى؛ تكون الخلية المستهدفة في المعمل.
0 كما يتم تقديم طرق لعلاج مرض بالعين عن طريق إعطاء خاضع للعلاج في حاجة إلى مثل هذا العلاج كمية فعالة من فيريونات ‎TAAV‏ تشتمل على بروتين قفيصة متغير كما هو موصوف هنا أو تركيبة صيدلية تشتمل على كمية فعالة من فيريونات ‎TAAV‏ ‏كما يتم تقديم حمض نووي معزول يشتمل على متوالية تشفر بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير كما هو موصوف هنا وخلية عائل تضم الحمض النووي المعزول. في تجسيدات أخرى أيضًاء؛ يشتمل
5 الحمض المعزول النووي المعزول و/أو خلية عائل معزولة على ‎TAAV‏ ‏في بعض الجوانب؛ يشتمل بروتين القفيصة ‎AAV‏ المتغير على غرز من حوالي 5 أحماض أمينية إلى حوالي 20 حمضًا أمينيًا (يُدعى ‎aid‏ غير متجانس" أو "غرز ‎("pain‏ في حلقة ‎GH‏ لبروتين ‎dail‏ بالنسبة إلى بروتين قفيصة ‎AAV‏ أم ‎cilia‏ حيث إن بروتين القفيصة المتغير؛ عندما يكون موجودًا في فيريون ‎AAV‏ يمنح عدوى متزايدة لإحدى خلايا الشبكية مقارنة بعدوى من أحد
0 خلايا الشبكية بواسطة فيريون ‎AAV‏ يشتمل على بروتين قفيصة ‎AAV‏ أم. في بعض التجسيدات؛ يشتمل الببتيد على المتوالية التي يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎QADTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية: 13)» ‎ISDQTKH‏ (رقم تعريف المتوالية: 14(« ‎ASDSTKA‏ (رقم تعريف المتوالية: 15( ‎NQDYTKT‏ (رقم تعريف المتوالية: 16( ‎HDITKNI‏ (رقم تعريف المتوالية: ‎HPDTTKN (17‏ (رقم تعريف المتوالية: 18(¢ ‎HQDTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية: 19)؛
‎NKTTNKD‏ (رقم تعريف المتوالية: 20( ‎ISNENEH‏ (رقم تعريف المتوالية: 21( ‎QANANEN‏ (رقم تعريف المتوالية: 22(¢ ‎GKSKVID‏ (رقم تعريف المتوالية: 23)؛ ‎TNRTSPD‏ (رقم تعريف المتوالية: 24( ‎PNSTHGS‏ (رقم تعريف المتوالية: 25)؛ ‎KDRAPST‏ (رقم تعريف المتوالية: 26( ‎LAQADTTKNA‏ (رقم تعريف المتوالية: 27)؛
‎LAISDQTKHA 5‏ (رقم تعريف المتوالية: 28)» ‎LGISDQTKHA‏ (رقم تعريف المتوالية: 29)؛ ‎LAASDSTKAA‏ (رقم تعري فواز: 30) ‎LANQDYTKTA‏ (رقم تعريف المتوالية: 31)؛ ‎LAHDITKNIA‏ (رقم تعريف المتوالية: 32)؛ ‎LAHPDTTKNA‏ (رقم تعريف المتوالية: 33)؛ ‎LAHQDTTKNA‏ (رقم تعريف المتوالية: 34( ‎LANKTTNKDA‏ (رقم تعريف المتوالية: 35)؛ ‎LPISNENEHA‏ (رقم تعريف المتوالية: 36( ‎LPQANANENA‏ (رقم تعريف المتوالية: 37)؛
‎LAGKSKVIDA 0‏ (رقم تعريف المتوالية: 38)» ‎LATNRTSPDA‏ (رقم تعريف المتوالية: 39)؛ ‎LAPNSTHGSA‏ (رقم تعريف المتوالية: 40( 5 ‎LAKDRAPSTA‏ (رقم تعريف المتوالية: 41). في بعض تجسيدات؛ يتكون الببتيد أساسًا من التسلسل المختار من المجموعة المكونة من ‎QADTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية: 13( ‎ISDQTKH‏ (رقم تعريف المتوالية: 14)؛ ‎ASDSTKA‏ (رقم تعريف المتوالية: 15) ‎NQDYTKT‏ (رقم تعريف المتوالية: 16)؛
‎HDITKNI 5‏ (رقم تعريف المتوالية: 17)» ‎HPDTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية: 18)؛ ‎HQDTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية: 19))؛ ‎NKTTNKD‏ (رقم تعريف المتوالية: 20)؛ ‎ISNENEH‏ (رقم تعريف المتوالية: 21))؛ ‎QANANEN‏ ( رقم تعريف المتوالية: 22)؛ ‎GKSKVID‏ (رقم تعريف المتوالية: 23( ‎TNRTSPD‏ (رقم تعريف المتوالية: 24)؛ ‎PNSTHGS‏ (رقم تعريف المتوالية: 25( ‎KDRAPST‏ (رقم تعريف المتوالية: 26)؛
‎LAQADTTKNA 0‏ (رقم تعريف المتوالية: 27 ) ‎LAISDQTKHA‏ (رقم تعريف المتوالية: 28)؛ ‎LGISDQTKHA‏ (رقم تعريف المتوالية: 29(( ‎LAASDSTKAA‏ ( قم تعريف المتوالية: 30)؛ ‎LANQDYTKTA‏ (رقم تعريف المتوالية: 31( ‎LAHDITKNIA‏ (رقم تعريف المتوالية: 32)؛ ‎LAHPDTTKNA‏ (رقم تعريف المتوالية: 33( ‎LAHQDTTKNA‏ (رقم تعريف المتوالية: 34)؛ ‎LANKTTNKDA‏ (رقم تعريف المتوالية: 35 (( ‎LPISNENEHA‏ (رقم تعريف المتوالية: 36)؛
‎LPQANANENA 5‏ (رقم تعريف المتوالية: 37( ‎LAGKSKVIDA‏ (رقم تعريف المتوالية: 38)؛ ‎LATNRTSPDA‏ (رقم تعريف المتوالية: 39)) ‎LAPNSTHGSA‏ (رقم تعريف المتوالية: 40)
‎LAKDRAPSTA 4‏ (رقم تعريف المتوالية: 41). في بعض الجوانب؛ يشتمل بروتين القفيصة ‎AAV‏ المتغير على واحد أو أكثر من استبدالات الحمض الأميني بالنسبة إلى بروتين قفيصة ‎(Julia of AAV‏ حيث أن بروتين القفيصة المتغير؛ عند وجوده في فيربون ‎AAV‏ يمنح عدوى متزايدة لإحدى الخلايا الشبكية مقارنة بالعدوى من إحدى الخلايا الشبكية بواسطة فيريون ‎AAV‏ ‏5 يشتمل على بروتين قفيصة /اظم الأم المقابل.
في الجوانب ذات الصلة؛ يشتمل بروتين القفيصة ‎AAV‏ المتغير على غرز ببتيدي واحد أو أكثر من بدائل الأحماض الأمينية بالنسبة إلى بروتين قفيصة ‎ol AAV‏ مقابل» حيث أن بروتين القفيصة المتغير؛ عندما يوجد في فيريون ‎AAV‏ يمنح عدوى متزايدة بخلايا الشبكية مقارنة بعدوى لأحد خلايا الشبكية بواسطة فيريون ‎AAV‏ يضم بروتين قفيصة ‎AAV‏ المقابل.
0 يتم الكشف هنا أيضًا عن بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير يشتمل على الببتيد غير المتجانس ‎LAISDQTKHA‏ (رقم تعريف المتوالية:28) واستبدال 034/7 بالنسبة ل ‎AAV2‏ ‏يتم الكشف هنا ‎Lad‏ عن بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير يشتمل على الببتيد غير المتجانس ‎LAISDQTKHA‏ (رقم تعريف المتوالية:28) واستبدالات الحمض الأميني ‎(N449D (N312K‏ ‎L735Q 5 (1698V (N551S‏ بالنسبة ل ‎AAV2‏
5 .يتم الكشف هنا أيضًا عن طرق لتصنيع و/أو توصيل ‎TAAV‏ يشتمل على صورة متغيرة من قفيصة ‎AAV‏ طبقًا لما يتم الكشف ‎die‏ هنا. بالإضافة إلى ذلك؛ في هذه الوثيقة؛ يتم تقديم أطقم تضم ‎TAAV‏ تشتمل على صورة متغيرة من قفيصة ‎AAV‏ طبقًا لما يتم الكشف عنه هنا وللاستخدام في الطرق الموصوفة هنا. في تجسيدات أخرى؛ قد يشتمل الفيريون ‎AAV‏ الذي يشتمل على بروتين القفيصة المتغير في
0 الفقرات السابقة على أي من التجسيدات السابقة أو التي تم الكشف عنها لاحقًا. في الواقع؛ من المقدر أن يتم تقديم خصائص معينة للاختراع؛ والتي يتم وصفهاء من أجل الوضوح؛ في سياق التجسيدات المنفصلة؛ وذلك في توليفة مع تجسيد مفرد. وعلى العكس؛ يمكن ‎Lal‏ تقديم خصائص مختلفة للاختراع؛ والتي؛ ‎«Glad‏ يتم توضيحها في سياق تجسيد مفرد؛ وذلك بشكل منفصل أو في توليفة فرعية مناسبة. إن جميع توليفات التجسيدات المتعلقة بالاختراع يتم تضمينها بشكل محدد في
— 0 1 — الاختراع ويتم الكشف عنها هنا كما لو تم الكشف عن كل توليفة بشكل فردي وصريح. بالإضافة إلى ذلك؛ فإن جميع التوليفات الفرعية لمختلف التجسيدات وعناصرها قد يتم تضمينها بشكل محدد في الاختراع ويتم الكشف عنها هنا كما لو تم الكشف عن كل توليفة فرعية بشكل فردي وصريح هنا . ليس المقصود من ملخص الاختراع تحديد عناصر الحماية ولا تقييد نطاق الاختراع بأي شكل من
الأشكال. ستظهر خصائص ومزايا الاختراع التي تم الكشف عنها هنا من الأشكال والوصف التفصيلي وعناصر الحماية فيما يلى. شرح مختصر للرسومات
0 من الأفضل فهم الاختراع من الوصف التفصيلي التالي عندما ‎Da‏ جنبا إلى جنب مع الرسومات المرفقة. يحتوي ملف براءة الاختراع أو الطلب على لوحة رسومية واحدة على الأقل بالألوان. سيقدم المكتب ‎Eo‏ من هذه البراءة أو طلب البراءة المنشور برسم(رسومات) ملونة عند الطلب وسداد الرسوم اللازمة. يتم التأكيد على أنه وفقًا للممارسة الشائعة؛ فإن السمات المختلفة للرسومات ليست مرسومة بمقياس رسم معين. على العكس من ذلك؛ يتم تكبير أبعاد السمات المختلفة أو تقليلها
5 بشكل اختياري من أجل الوضوح. يتم تضمين الأشكال التالية في الرسومات. يصور الشكل 1 تجسيدات لطريقة التطور الموجّة. تبين الخطوة (أ) إنشاء مجموعة قفيصة فيروسية تضم توليفات من تقنيات تطفير الحمض النووي وجينات م08. تبين الخطوة (ب) تغليف الفيروسات بحيث يتكون كل جسيم فيروسي من قفيصة طافرة محيطة بالجين ‎cap‏ الذي يشفر القفيصة وتثقيته. بعد ذلك يتم وضع مجموعة القفيصة تحت ضغط انتقائي في المعمل أو في جسم
0 الكائن الحي. في هذا الجانب من تكنولوجيا التطور الموج؛ يتم حصاد الأنسجة أو المواد الخلوية ذات الأهمية لعزل صور متغيرة من ‎AAV‏ التى نجحت فى إصابة هذا الهدف بعدوى؛ وبتم استعادة الفيروسات الناجحة. تبين الخطوة (ج) تخصيب المرحلة الأولى للنسائل الناجحة من خلال الاختيار المتكرر. تبين الخطوة (د) عملية تخصيب المرحلة الثانية لجينات ‎cap‏ المختارة التي تخضع لإعادة التنويع والمزيد من خطوات الاختيار لزيادة اللياقة الفيروسية بشكل متكرر. توضح
الخطوة (ه) الصور المتغيرة؛ التي تم تحديدها كدرجات خلال مرحلتي الانتقاء 1 و2؛ والتي سيتم تصنيعها على أنها نواقل ‎AAV‏ الناتجة عن عودة الاتحاد الجيني والمميزة بمستوى تحوير وراثي لمختلف أنواع ‎LAY‏ والأهداف النسيجية. حسب طبيعة عملية تطور الموجّه ل ‎AAV‏ فإن الصور المتغيرة التي يتم الكشف عنها هنا قد أثبتت بالفعل القدرة على تحويل الخلايا الشبكية وتوصيل جينوم (الجينوم الذي يشفر جين م08 المتغير) أثناء عملية الانتقاء .
يوضح الشكل 2 مخططًا شبكيًا مسلْحًا يُظهر أين يتم تجميع العينات؛ التي يتم تضخيم الجينومات الفيروسية فيهاء عبر مساحة واسعة من الشبكية. يوضح الشكل 3 تضخيم ‎POR‏ للجينومات الفيروسية من طبقة الخلايا العقدية ‎ganglion cell‏ ‎layer‏ (601)؛ الطبقة النووية الداخلية ‎¢(INL) inner nuclear layer‏ المستقبلات
0 الضوتئية/الطبقة النووية الخارجية ‎(ONL) photoreceptor/outer nuclear layer‏ والنسيج الشبكي لطبقة ظهارة صبغ الشبكية ‎(RPE) retinal pigment epithelia‏ من دورة ممثلة للانتقاء. تم حقن كل من العين اليمنى (الصورة العليا) والعين اليسرى (الصورة السفلى) بمجموعة. وأخذت عينات من الشبكية الداخلية ‎(in) Inner retina‏ شبكية العين الوسطى ‎middle retina‏ ‎(mid)‏ الشبكية الخارجية/المحيطية (خارج). تمثل الأشرطة داخل الصناديق الحمراء تضخيمًا
‎Ball 5‏ للجينومات الفيروسية. يوضح الشكل 4-14 تكرار التتابعات التنظيمية داخل تحليل إنشاء المتواليات. يقدم الشكل 4 تحليل إنشاء متواليات للدورة 3. يقدم الشكل لحب تحليل متواليات للدورة الرابعة. يقدم الشكل 4ج تحليل إنشاء متواليات للدورة الخامسة. يقدم الشكل 4د تحليل إنشاء متواليات للدورة السادسة. يوضح الشكل 5 نموذجًا تمثيليًا ثلاثي الأبعاد ل 021/2 يحتوي على هبتامير عشوائي بعد الحمض
‏20 الأميني 587 يوضح الشكل 6 محاذاة ‎AAV‏ غير معالج بأرقام تعريف المتواليات : 11-1 حيث تبين مواقع الأحماض الأمينية بين وعبر الأنماط المصلية غير المعالجة (الطبيعية) ‎AAV2 5 AAV]‏ ‎AAV3A,‏ و35 /اخلط 4 ‎AAV4-10‏
يوضح الشكل 7 صور فلورية لقاع العين مأخوذة ب ‎Heidelberg SpectralisTM‏ لشبكية العين من النسناس الأفريقي الأخضر بعد الإعطاء بالحقن في السائل الزجاجي باستخدام 1110*2 جينوم فيروسي لناقل من ‎AAVZ‏ الذي يوصل الجين المتحور وراثيًا ‎GFP‏ تحت سيطرة المعزز ‎(AAV2.CMV.GFP)‏ /1/ا©. تم التقاط الصور عند الخط القاعدي (أ) وبعد الحقن ب 14 يوم (ب) و28 يوم (ج) و7 يوم (د). يوضح الشكل 8 صور فلورية لقاع العين مأخوذة ب ‎Heidelberg SpectralisTM‏ لشبكية العين من النسناس الأفريقي الأخضر بعد الإعطاء بالحقن في السائل الزجاجي باستخدام 1110*2 جينوم فيروسي لناقل من صورة متغيرة جديدة من ‎AAV LAISDQTKHA+P34A‏ الذي يوصل الجين المتحور ‎GFP Gils‏ تحت سيطرة المعزز ‎CMV‏ ‎(LAISDQTKHA+P34A.CMV.GFP) 0‏ .5 التقاط الصور عند ‎ball‏ القاعدي (أ) ‎aa‏ الحقن ب 14 يوم (ب) 285 يوم (ج) و7 يوم (د). يوضح الشكل 9 صور فلورية لقاع العين تم التقاطها بواسطة ‎Heidelberg SpectralisTM‏ لشبكية العين من النسناس الرياح بعد الإعطاء بالحقن في السائل الزجاجي للصور المتغيرة الجديدة من ‎AAV LAISDQTKHA+P34A‏ الذي يوصل جين متحور وراثيًا ‎GFP‏ تحت سيطرة المعزز ‎(LAISDQTKHA+P34A.CAG.EGFP) 5‏ 086. )1( شبكية نسناس حُقن في السائل الزجاجي باستخدام 1110*2 جينوم فيروسي ‎(BU‏ حيث الثقطت بعد الحقن ب 14 يوم (أ1) و21 يوم (أ2)» و28 يوم (أ3). (ب) شبكية نسناس حُقن في السائل الزجاجي باستخدام 1110*2 جينوم فيروسي لناقل» حيث الثقطت بعد الحقن ب 14 يوم (ب1) و21 يوم (ب2). توضح الأشكال 210-110 نتائج التحليل المناعي النسيجي الكيميائي لشبكية نسناس محقون في 0 السائل الزجاجي باستخدام 121071 ‎agin‏ فيروسي لناقل للصور المتغيرة الجديدة من ‎AAV‏ ‎LAISDQTKHA+P34A‏ الذي يوصل جين متحور وراثيًا ‎GFP‏ تحت سيطرة المعزز ‎(CAG‏ ‏الذي تم تحليله بعد الحقن بثلاثة أسابيع. يتم تقديم الكيمياء المناعية النسيجية جنبا إلى جنب مع صورة متألقة مقابلة لقاع العين» مع ‎ape‏ أحمر ‎ANA‏ على المكان الذي تم فيه إجراء التحليل داخل شبكية العين تقريبا. الشكل 10 أ: تم ملاحظة تحوير وراثي قوي بالمستقبل الضوئي وظهارة 5 الصبغ الشبكي ‎RPE‏ باستخدام جسم مضاد خاص ب ‎GFP‏ (الأحمر). يتم بيان الصبغ المناعي
لمستقبل ضوئي مخروطي باستخدام جسم مضاد ‎MUL‏ أبسين باللون الأبيض. يبين الشكلين 10ب و10ج تحوير وراثي قوي في مستقبل ضوئي (الشكل 10ب) نبوتي ومخروطي ‎RPE‏ عن طريق الفلورة ‎EGFP‏ المباشرة (أخضر) وبالكيمياء المناعية النسيجية باستخدام جسم مضاد خاص ب ‎GFP‏ (الأحمر). تظهر الأجسام الميلانينية في ‎RPE‏ باللون الأسود في الصورة. الشكل 10د:
تحوير وراثي في المستقبلات الضوئية المخروطية (المحددة بواسطة ‎M/L‏ أبسين؛ الأبيض) والخلايا العقدية الشبكية ‎(RGC) retinal ganglion cell‏ في وحول النقرة الملاحظة بواسطة فلورة ‎EGFP‏ المباشرة (الأخضر) وبواسطة الكيمياء المناعية النسيجية باستخدام جسم مضاد خاص ب ‎GFP‏ (الأحمر). إن الصور الموجودة في اللوحات الوسطى عبارة عن تكبير ‎Sel‏ ‎(X63)‏ المساحة المشار إليها بالمريع الأبيض في اللوحة اليسرى. الشكل 10ه: تم ملاحظة تحوير
0 وراثي في الخلايا العقدية الشبكية ‎(RGC) retinal ganglion cell‏ وطبقة الخلية العقدية الشبكية بواسطة فلورة ‎EGFP‏ مباشرة (اللوحات ‎ad)‏ الاخضر؛ واللوحة اليمنى السفلية ‎Ble‏ عن تكبير ‎X63‏ للوحة اليمنى الكبرى)؛ تبين اللوحة اليسرى العلوية المنطقة تحت الومضان الساطع. توفر الأشكال 511-111 البيانات المتعلقة بالتحوير الوراثي لخلايا ظهارية شبكية مصطبغة ‎(RPE) retinal pigmented epithelium‏ في المعمل بواسطة فيروس ‎AAV‏ الناتج عن ‎sage‏
5 الاتحاد الجيني الذي يشتمل على الصور المتغيرة الجديدة من قفيصة ‎AAV‏ ‎LAISDQTKHA+P34A‏ والجين المتحور وراثيًا ‎GFP‏ تحت سيطرة المعزز ‎.CAG‏ إن ‎Wall‏ ‏التي تتمايز إلى خلايا ‎RPE‏ من سلالة خلية جذعية جنينية (الشكل 111 والشكل 11ج) أو من خلايا جذعية بشرية وافرة القوة مستحثة مشتقة من خلايا ليفية ‎fibroblast-derived adsl‏ ‎(FB-IPSC) induced pluripotent stem cells‏ (الشكل 11ب و11د) قد تم تحويرها
0 بواسطة صورة متغيرة جديدة من ‎AAV LAISDQTKHA+P34A.CAG.GFP‏ أو ‎due‏ مقارنة غير معالجة ‎AAV2.CAG.GFP‏ الشكلان 11آ و11ب: إن التألق المناعي الذي يصور مستنبتات الخلايا بعد سبعة أيام من التحوير ‎hall‏ عند ‎MOI‏ بقيمة 500 يدل على أن الصور المتغيرة الجديدة من قفيصة ‎AAV‏ (اللوحات اليسرى) تحور خلايا ‎RPE‏ وراثيًا بصورة أفضل من قفيصة ‎AAV‏ من النوع غير المعالجة (اللوحات اليمنى). الشكلان 11ج و11د: القياس الكمي
5 للنسبة المئوية لخلايا ‎RPE‏ الموجبة ل ‎GFP‏ في كل مستنبت بواسطة العد الخلوي للتدفق يكشف
عن أن الصور المتغيرة الجديدة من قفيصة ‎AAV‏ توفر تحسن كبير يتوقف على الجرعة في عدد الخلايا المحورة وراثيًا مقارنة بقفيصة 81/2// من النوع غير المعالج بغض النظر عن مصدر الخلايا. الأشكال 11ه و11و: القياس الكمي لكمية ‎GFP‏ في كل مستنبت بواسطة ‎day‏ ويسترن يكشف عن أن الصور المتغيرة الجديدة من ‎AAV‏ توفر تحسنا كبيرا في التعبير عن الجين المتحور ‎Why 5‏ مقارنة بالقفيصة من النوع غير المعالج بغض النظر عن مصدر الخلايا.
الوصف التفصيلي: قبل وصف الطرق والتركيبات الحالية؛ يجب أن يكون مفهوما أن هذا الاختراع لا يقتصر على طريقة أو تركيبة معينة موصوفة؛ وبالتالي قد تختلف. ومن المفهوم ‎Wail‏ أن المصطلحات المستخدمة هنا هي لغرض وصف تجسيدات معينة ‎dah‏ وليس المقصود منها أن تكون ‎Bie‏
0 للاختراع؛ نظرًا لأن نطاق الاختراع الحالي لا يكون مقيِّدا إلا بعناصر الحماية الملحقة. تم توضيح الاختراع المبين هنا في الأشكال والوصف. ومع ذلك؛ في حين أن تجسيدات معينة هي الموضحة في الأشكال؛ فلا توجد نية لتقييد الاختراع بالتجسيد المحدد أو التجسيدات الموضحة و/أو الموصوفة. بدلا من ذلك؛ فإن الاختراع الذي تم الكشف عنه هنا يهدف إلى تغطية جميع التعديلات والبنيات البديلة والمكافئات التي تدخل في نطاق وروح الاختراع. على هذا النحو؛ تهدف
الأشكال إلى توضيح الاختراع وليس تقييده. عندما يتم تقديم مجموعة من القيم؛ من المفهوم أنه يتم بشكل محدد الكشف عن كل ‎dad‏ متداخلة؛ إلى ‎jie‏ وحدة الحد الأدنى ما لم يحدد السياق خلاف ذلك بوضوح؛ ما بين الحدود العليا والدنيا لهذا النطاق. كل نطاق أصغر بين أي قيمة مذكورة أو قيمة متداخلة في نطاق محدد وأي قيمة مذكورة أو متداخلة في ذلك النطاق المذكور يتم تضمينها ضمن الاختراع. يمكن أن تُدرج أو
0 تستثنى الحدود العليا والدنيا لهذه النطاقات الأصغر بشكل مستقل»؛ ويتضمن الاختراع أيضًا كل نطاق تم فيه تضمين أي من الحدين أو كليهما أو عدم تضمين أي منهما في النطاقات ‎aa)‏ ‏مع مراعاة أي حد مستبعد تحديدًا في النطاق المذكور. عندما يشتمل النطاق المذكور على واحد أو كل من الحدين؛ يتم أيضًا تضمين النطاقات التي تستبعد أي من هذين الحدين أو كليهما في الاختراع.
ما لم يتم تحديد غير ذلك؛ فإن جميع المصطلحات التقنية والعلمية المستخدمة هنا لها نفس المعنى الذي يفهمه عادة أصحاب المهارة العادية في المجال الذي ينتمي إليه هذا الاختراع. على الرغم من أنه يمكن استخدام أي طرق ومواد مماثلة أو مكافئة لتلك الموصوفة هنا في ممارسة أو اختبار الاختراع الحالي؛ يتم الآن وصف بعض الطرق والمواد المحتملة والمفضلة. يتم تضمين جميع المنشورات المذكورة في هذه الوثيقة هنا كمرجع للكشف عن ووصف الطرق و/أو المواد التي تتعلق
بها المنشورات. من المفهوم أن الكشف الحالي يحل محل أي كشف لمنشور مدمج إلى الحد الذي يوجد فيه تناقض. كما سيكون واضحا لأولئك المهرة في المجال عند قراءة هذا الكشف؛ فإن كل التجسيدات الفردية الموصوفة والموضحة هنا تحتوي على مكونات وخصائص منفصلة يمكن فصلها بسهولة عن
0 خصائص أي من التجسيدات العديدة الأخرى أو دمجها معها دون الخروج عن نطاق أو روح الاختراع الحالي. يمكن تنفيذ أي طريقة تم ذكرها حسب ترتيب الأحداث أو أي ترتيب آخر ممكن من الملاحظ أنه طبقًا للاستخدام هنا وفي عناصر الحماية الملحقة؛ تتضمن صيغ المفرد الإشارة إلى الجمع ما لم يملي السياق خلاف ذلك بوضوح. من هناء على سبيل المثال؛ تتضمن الإشارة
5 إلى 'فيريون ‎AAV‏ ناتج عن عودة الاتحاد الجيني" مجموعة من هذه الفيريونات وتتضمن الإشارة إلى "خلية مستقبلة للضوء” الإشارة إلى واحد أو أكثر من ‎WAN‏ المستقبلة للضوء ومكافئاتها المعروفة للمهرة في المجال؛ وهكذا دواليك. ويلاحظ كذلك أنه يمكن صياغة عناصر الحماية لاستبعاد أي عنصر اختياري. على هذا ‎gall‏ يُقصد من هذا البيان أن يكون بمثابة أساس سابق لاستخدام المصطلحات الحصرية مثل 'فقط"؛ "بمفرده” وما شابههما في ما يتعلق بذكر 'عناصر
0 الحماية"؛ أو استخدام قيود 'سلبية". يتم تقديم المنشورات التي نوقشت هنا للكشف عنها فقط قبل تاريخ تقديم الطلب الحالي. ولا يوجد هنا ما يمكن تفسيره على أنه اعتراف بأن الاختراع الحالي غير مؤهل بأن يسبق زمنيا مثل هذا النشر بموجب اختراع مسبق. علاوة على ذلك؛ قد تختلف تواريخ النشر المقدمة عن تواريخ النشر الفعلية وهو ما يحتاج إلى تأكيد مستقل.
التعريفات ما لم يتم تحديد غير ذلك؛ فإن جميع المصطلحات العلمية والتقنية المستخدمة هنا لها نفس المعنى الذي يفهمه عادة أصحاب المهارة العادية في المجال الذي تنتمي إليه هذه التقنية. إن الفيروس الغدي فيروس صغير لا يسبب العدوى يتكون من جينوم حمض نووي أحادي الجديلة 4.7 كيلو قاعدة في داخل قفيصة غير مغلفة عشرينية الأوجه. يحتوي الجينوم على ثلاثة إطارات
للقراءة المفتوحة ‎(ORF) open reading frames‏ يحيط بها تكرارات طرفية مقلوية ‎inverted‏ ‎(ITR) terminal repeats‏ تعمل كمصدر فيروسي لإشارة النسخ والتعبئة. يشفر ‎rep ORF‏ أربعة بروتينات غير بنيوية تلعب أدوارًا في النسخ الفيروسي؛ والتنظيم النسخي؛ والتكامل الخاص ‎alga‏ محدد؛ وتجميع الفيريون. يقوم ‎cap ORF‏ بتشفير ثلاثة بروتينات بنائية (1-3 ‎(VP‏ تتجمع
0 تتشكيل قفيصة فيروسية 60 وحدة. وأخيرًاء فإن ‎ORF‏ الموجود كإطار قراءة بديلة داخل ‎cap da‏ ينتج بروتين تنشيط التجميع ‎activating protein‏ -/ا85560070 ‎(AAP)‏ وهو بروتين فيروسي يقوم بترجمة بروتينات قفيصة ‎AAV‏ وراثيًا إلى النواة ويعمل في عملية تجميع القفيصة. هناك العديد من الأنماط المصلية التي تحدث بشكل طبيعي (”من النوع غير المعالج") وأكثر من 0 نوع معروف من ‎(AAV‏ يختلف كل منها في متوالية الحمض الأميني؛ خصوصًا داخل
5 المناطق ‎sand‏ التنوع لبروتينات القفيصة؛ وبالتالي في خصائص توصيل الجينات الخاصة بها. لم يرتبط ‎AAV‏ بأي مرض بشري؛ مما يجعل ‎AAV‏ الناتج عن عودة الاتحاد الجيني جذابًا للتطبيقات السريرية. لأغراض الكشف هناء فإن المصطلح ‎terminal repeats AAV"‏ 10761160 ' اختصار للفيروس المرتبط بالغدة؛ بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصرء الفيروس نفسه ومشتقاته. ما لم يُذكر
0 خلاف ذلك؛ تشير المصطلحات إلى جميع الأنواع الفرعية أو المصلية والأشكال الداعمة للنسخ والناتجة عن عودة الاتحاد الجيني. يشمل المصطلح /51//"؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ ‎Vo‏ من النوع 1 ‎AAV-1)‏ أى 1/اهظ) ‎AAV‏ من النوع 2 (2-/اهح أى ‎AAV (AAV2‏ من النوع ‎3A‏ ‎AAV-3A)‏ أى ‎AAV ((AAV3A‏ من النوع ‎(AAV-3B) 3B‏ أى ‎AAV ((AAV3B‏ من النوع 4 ‎AAV-4)‏ أى 4/اهظ) ‎AAV‏ من النوع 5 ‎AAV-5)‏ أى 5/اهط) ‎AAV‏ من النرع 6 ‎AAV-)‏
‏أو‎ AAV=8) 8 ‏من النوع‎ AAV ((AAVT ‏أو‎ AAV-T) 7 ‏من النوع‎ AAV ((AAVG ‏أى‎ 6
SAAV-10) 10 ‏من النوع‎ AAV (AAV ‏أى‎ AAV-9) 9 ‏من النوع‎ AAV ((AAVS
AAV ‏للماعن‎ AAV ‏للكلاب؛‎ AAV ‏للبقن‎ AAV ‏للطيون‎ AAV ((AAVTh10 ‏أو‎ 0 ‏للرئيسيات"‎ AAV" ‏للأغنام. المصطلح‎ AAV 5 ‏لغير الرئيسيات؛‎ AAV ‏للرئيسيات؛‎ AAV ‏للخيول»‎ ‏تصيب‎ AAV ‏لغير الرئيسيات " تشير إلى‎ AAV ‏تصيب الرئيسيات؛‎ IAA ‏يشير إلى‎ 5 ‏تصيب الثدبيات البقرية؛ الخ.‎ AAV ‏للأبقار" يشير إلى‎ AAV ‏الثدييات غير الرئيسيات؛‎ ‏وكذلك متوالية التكرار الطرفي‎ (AAV ‏تُعرف المتواليات الجينومية من الأنواع المصلية المختلفة ل‎ ‏ووحدات القفيصة الفرعية في‎ (Rep ‏وبروتينات‎ ¢(TRs) native terminal repeats ‏الأصلي‎ ‎Jie ‏المجال. يمكن الوصول إلى هذه المتواليات في المراجع أو في قواعد البيانات العامة‎
NC_002077.1 ‏التالية:‎ GenBank ‏انظر على سبيل المثال؛ أرقام قيد‎ .GenBank 0
AF043303.1 «NC_001401.2 (AAV2) (AF063497.1 (AAV1) (AAV1) «NC_001729.1 (AAV3A) U48704.1 (AAV3A) JO1901.1 (AAV2) (AAV2)
U89790.1 (AAV4) (NC_001829.1 (AAV4) AF(028705.1 (AAV3B) «AF028704.1 (AAV6) AF085716.1 (AAV-5) (NC_006152.1 (AAS)
AF513852.1 (AAVS) (AF513851.1 (AAVT) (NC_006260.1 (AAVT) 5 ‏اخلط)‎ 46337 (AAV10 AY530579.1 (AAV9) (NC_006261.1 (AAV-8)
AAV ‏حيث يتم تضمين كشوفها هنا كمرجع لتدررس حمض نووي‎ ¢(AAO88208 (AAVIN10
Srivistava et al. (1983) J. : ‏ومتواليات الحمض الأميني. انظر أيضًا المراجع التالية‎
Virology 45:555; Chiorini et al. (1998) J. Virology 71:6823; Chiorini et al. (1999) J. Virology 73: 1309; Bantel-Schaal et al. (1999) J. Virology 20 73:939; Xiao et al. (1999) J. Virology 73:3994; Muramatsu et al. (1996)
Virology 221:208; Shade et. al. (1986) J. Virol. 58:921; Gao et al. (2002) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 99: 11854; Moris et al. (2004) 99/61601 00/28061 ‏طلبات البراءات الدولية رقم‎ Virology 33:375-383 .6/156.303 ‏والبراءة الأمريكية رقم‎ $98/11244 5
إن متواليات بروتينات ‎cap‏ (القفيصة 680510) الموجودة في الطبيعة المرتبطة بالأنماط المصلية ‎AAV‏ معروفة في المجال وتتضمن تلك التي يتم الكشف عنها هنا في صورة ‎AAV]‏ (رقم تعريف المتوالية:1) ‎AAV‏ (رقم تعريف المتوالية:2)) ‎AAVIA‏ (رقم تعريف المتوالية:3) ‎AAV3B‏ ‏(رقم تعريف المتوالية:4)؛ 4/اظ. (رقم تعريف المتوالية:5)؛ ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية:6)؛
‎AAVE 5‏ (رقم تعريف المتوالية:7)» ‎AAVT‏ (رقم تعريف المتوالية:8)؛ ‎AAVE‏ (رقم تعريف المتوالية:9)» ‎AAVO‏ (رقم تعريف المتوالية:10)» ‎AAVIO‏ (رقم تعريف المتوالية: 11)؛ و8/21/0010 (رقم تعريف المتوالية:12). يشير المصطلح 'بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير" أو 'صورة متغيرة من /01/" إلى بروتين قفيصة ‎AAV‏ يشتمل على حمض أميني تحتوي على تعديل أو استبدال واحد على الأقل (بما في ذلك الحذف»؛ الغرز» طفرة نوكليوتيد واحد» إلخ) بالنسبة متواليات
‏0 بروتين قفيصة ‎AAV‏ طبيعية أو من النوع غير المعالج على سبيل المثال كما هو مذكور في رقم تعريف المتوالية: 12-1 هنا. قد يتضمن بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير حوالي 9680 أو أكثر من التطابق مع متوالية الحمض الأميني لبروتين قفيصة من نوع غير معالج؛ على سبيل المثال؛ من التطابق أو ‎«SST‏ 9690 من التطابق أو أكثر؛ أو 9695 من التطابق أو أكثر مع متوالية الحمض الأميني لبروتين القفيصة من النوع غير المعالج؛ على سبيل المثال» 9698 أو
‏5 1699 من التطابق مع بروتين القفيصة من النوع غير المعالج. قد لا يكون بروتين قفيصة ‎AAV‏ ‏متغير عبارة عن بروتين قفيصة من النوع غير المعالج. لأغراض الكشف هناء يشير 'فيريون /ال/" أو "جسيم فيروسي ‎(AAV‏ جسيم فيروسي مكون من بروتين قفيصة ‎AAV‏ وبولي نوكليوتيد ل ‎AAV‏ مغلف. لأغراض الكشف هناء فإن المصطلح ‎recombinant adeno associated virus) rAAV"‏ )'
‏0 اختصار يشير إلى فيروس غدي ناتج عن عودة الاتحاد الجيني. وبشير وصف ‎gl‏ عن عودة الاتحاد ‎all‏ كما هو مستخدم مع بولي نوكليوتيد؛ إلى أن البولي نوكليوتيد نتاج توليفات مختلفة من خطوات الاستنساخ أو التقييد أو الريطء وغيرها من الإجراءات التي تؤدي إلى ‎Lie ga‏ يختلف عن بولي نوكليوتيد موجود في الطبيعة. والفيروس الناتج عن عودة الاتحاد الجيني عبارة عن جسيم فيروسي يشتمل على بولي نوكليوتيد ناتج عن عودة الاتحاد الجيني. تتضمن
المصطلحات بشكل مقابل نسحًا مكررة من الجزءٍ المنشاً الأصلي للبولي نوكليوتيد وذرية ‎all‏ ‏المنشاً للفيروس الأصلي. ‎Jad‏ المصطلح ‎TAA‏ ناقل" فيريونات ‎FAAV‏ (أي جسيمات ‎TAAV‏ فيروسية) (على سبيل المثال» عدوى فيريون ‎Allg ((FAAY‏ تتضمن بالتعريف بولي نوكليوتيد /8//ا؛ وتشمل ‎Load‏ بولي نوكليوتيدات مشفرة ل ‎Je) TAAV‏ سبيل المثال» بولي نوكليوتيد مفرد الجديلة ‎AAV )65- edn‏ ‎¢rAAV)‏ بولي نوكليوتيد مزدوج الجدائل يشفر ‎double stranded polynucleotide‏ ‎rAAV) encoding rAAV‏ -05) /اغل»؛ على سبيل المثال؛ بلازميدات تشفر /احلظا؛ وما شابه). إذا كان الفيريون ‎AAV‏ يحتوي على بولي نوكليوتيد غير متجانس (أي بولي نوكليوتيد غير الجينوم ‎AAV 10‏ من النوع غير المعالج؛ على سبيل المثال؛ جين متحول سيتم توصيله إلى خلية مستهدفة؛ عامل ‎RNAI‏ أو عامل ‎CRISPR‏ سيتم توصيله إلى هدف الخلية؛ وما إلى ذلك)؛ وعادة ما يشار إليه باسم ‎AAV (and‏ ناتج عن ‎sage‏ الاتحاد الجيني ‎"(rAAV)‏ أو "جسيم فيروسي ‎SAAV‏ ‏بشكل عام؛ يحيط البولي نوكليوتيد غير المتجانس بواحد على ‎(JT‏ وعمومًا اثنين» من متواليات تكرار طرفي مقلوب ‎(ITRs) inverted terminal repeat sequences‏ ل ‎AAV‏ ‏15 بشير المصطلح 'تغليف تعبئة إلى سلسلة من الأحداث داخل الخلايا التي تؤدي إلى التجميع والتغليف لجسيم ‎AAV‏ تشير جينات ‎rep‏ و80 ل ‎AAV‏ إلى متواليات بولي نوكليوتيد تشفر بروتينات تغليف للفيروس الغدي. يُشار إلى م16 و0680 ل ‎AAV‏ هنا باسم "جينات تعبئة" ل ‎AAV‏ ‏يشير المصطلح 'فيروس مساعد" ل ‎AAV‏ إلى فيروس يسمح بنسخ وتعبئة ‎lo) AAV‏ سبيل المثال ‎AAV‏ من النوع غير المعالج) بواسطة خلية ثدييات. ومن المعروف مجموعة متنوعة من 0 هذه الفيروسات المساعدة ل ‎AAV‏ في المجال؛ بما في ذلك الفيروسات الغدية؛ فيروسات القوباء وفيروسات الجدري مثل 78061018. تشمل الفيروسات الغدية عددًا من المجموعات الفرعية ‎cilia‏ على الرغم من أن النوع الخامس من الفيروس الغدي للمجموعة الفرعية © هو الأكثر استخدامًا. يُعرف العديد من الفيروسات الغدية البشرية من أصل ثديي وطيري للبشر وغير البشر وهي متوفرة من مستودعات مثل ‎AATCC‏ تتضمن فيروسات عائلة الهريس؛ على سبيل المثال؛
فيروسات الهريس البسيط ‎(HSV) herpes simplex viruses‏ وفيروسات ابشتاين بار ‎(EBV) Epstein-Barr viruses‏ وكذلك الفيروسات المضخمة للخلايا ‎(CMV) cytomegaloviruses‏ والفيروسات الكاذبة ‎¢(PRV) 056100185165 viruses‏ والتي تتوفر أيضًا من مستودعات ‎ATCC Jie‏ يشير المصطلح 'وظيفة (وظائف) الفيروس المساعد" إلى وظيفة (وظائف) مشفرة في جينوم فيروس مساعد والذي يسمح بتكرار ‎AAV‏ وتعبئته (بالاقتران مع متطلبات أخرى للتكرار والتعبئة الموصوفة هنا). كما هو موصوف ‎(Ld‏ يمكن توفير 'وظيفة الفيروس المساعد" بعدد من الطرق؛ بما في ذلك عن طريق توفير فيروس مساعد أو توفير؛ على سبيل المثال؛ متوالية بولي نوكليوتيد لتشفير الوظيفة (الوظائف) المطلوبة إلى خلية منتج في ‎Alla‏ ترانس. على سبيل المثال» يتم نقل 0 البلازميدة أو ناقل تعبير ‎AT‏ يشتمل على متواليات نوكليوتيد تشفر واحدًا أو أكثر من البروتينات الغدية إلى خلية منتجة ‎Lis‏ إلى جنب مع ناقل ‎AAV‏ ‏المصطلح فيروس 'مُعدي" أو جسيم فيروسي هو مصطلح يشتمل على قفيصة فيروسية مجمعة بكفاءة وقادرة على إيصال عنصر بولي نوكليوتيد إلى خلية تكون فيها الأنواع الفيروسية مؤثرة في نشاط الغدة. لا يعني المصطلح بالضرورة وجود أي قدرة نسخ للفيروس. تم وصف اختبارات ‎Sad‏ ‏5 الجسيمات الفيروسية المُعدية في مكان ‎AT‏ في هذا الكشف وفي المجال. يمكن التعبير عن عدوى فيروسية كنسبة من الجسيمات الفيروسية المُعدية إلى إجمالي الجسيمات الفيروسية. ومن المعروف في المجال وجود طرق لتحديد نسبة الجسيمات الفيروسية المُعدية إلى إجمالي الجسيمات الفيروسية. انظر؛ على سبيل المثال» 5337 :11 ‎Grainger et al. (2005) Mol.
Ther.‏ ‎¢(describing a 101050 infectious titer assay)‏ و )1999( ‎Zolotukhin et al.‏ ‎.Gene Ther. 6:973 0‏ انظر أيضًا الأمثلة. يشير مصطلح "لتأثير في نشاط ‎"sae‏ طبقًا للاستخدام هنا إلى الاستهداف التفضيلي بواسطة فيروس (على سبيل المثال؛ ‎(AAV‏ لخلايا من نوع ‎ile‏ معيّن أو أنواع خلوية معينة ضمن نوع العائل. على سبيل المثال؛ فإن الفيروس الذي يمكن أن يصيب خلايا القلب والرئة والكبد والعضلات لديه تأثير في نشاط الغدة أوسع (أي زائد) بالنسبة لفيروس يمكن أن يصيب خلايا الرئة 5 والعضلات فقط. يمكن أن يشمل التأثير في نشاط الغدة أيضًا اعتماد فيروس على أنواع معينة من
جزيئات سطح الخلية للعائل. على سبيل المثال» يمكن لبعض الفيروسات أن تصيب فقط الخلايا التي تحتوي على جليكوز أمينو جليكان سطحي؛ في حين أن الفيروسات الأخرى يمكن أن تصيب فقط الخلايا التي تحتوي على حمض السياليك (يمكن اختبار مثل هذه الارتباطات باستخدام سلالات خلايا مختلفة لديها نقص في فئات معينة من الجزيئات مثل الخلايا العائلة المحتملة ‎gall 5‏ الفيروسية). في بعض الحالات؛ يصف التأثير الغدي للفيروس تفضيلات الفيروسات
النسبية. على سبيل المثال؛ يمكن للفيروس الأول أن يصيب جميع أنواع الخلايا ولكنه أكثر نجاحًا في إصابة تلك الخلايا ذات جليكوز امينو جليكان عند السطح. يمكن اعتبار أن فيروس ثاني له تأثير غدي مشابه (أو مطابق) للفيروس الأول إذا كان الفيروس الثاني يفضل نفس الخصائص (على سبيل المثال؛ الفيروس الثاني أكثر نجاحًا أيضًا في إصابة تلك الخلايا التي تتضمن وحدات
0 جليكوز امينو جليكان عند السطح)؛ حتى إذا كانت كفاءة التحوير الوراثي المطلق ليست مشابهة. على سبيل ‎(Jd)‏ قد يكون الفيروس الثاني أكثر فاعلية من الفيروس الأول الذي يصيب كل نوع من الخلايا المعينة؛ ولكن إذا كانت التفضيلات النسبية متشابهة (أو متطابقة)؛ فيمكن اعتبار الفيروس الثاني مشابه (أو مطابق) للفيروس الأول من حيث التأثير الغدي. في بعض التجسيدات؛ لا يتم تغيير التأثير الغدي للفيريون الذي يشتمل على بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير وفقًا لموضوع
البحث بالنسبة إلى فيريون يحدث بشكل طبيعي. في بعض التجسيدات؛ يتم توسيع التأثير الغدي للفيربون الذي يشتمل على بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير وفقًا لموضوع بالنسبة إلى ‎Og‏ يحدث بشكل طبيعي. في بعض التجسيدات؛ يقل التأثير الغدي للفيريون الذي يشتمل على بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير بالنسبة إلى فيريون يحدث بشكل طبيعي. يشير المصطلح 'فيروس النسخ المتماثل - الاختصاص” ‎lo)‏ سبيل المثال -/اهم
‎(replication—competent 0‏ إلى فيروس من النمط البري ‎phenotypically‏ والذي يكون ‎Bask‏ ‏ويمكن أيضًا أن يتكرر في خلية مصابة (أي في حالة وجود مساعد الفيروسات أو الفيروسات المساعدة. في حالة ‎AAV‏ تتطلب كفاءة النسخ المتمائل بشكل عام وجود جينات تغليف ‎AAV‏ ‏وظيفية. بشكل عام؛ إن نواقل ‎WSTAAV‏ هو موصوف هنا غير كفو في النسخ داخل خلايا الثدييات (خاصة في الخلايا البشرية) بسبب نقص واحد أو أكثر من جينات تعبئة ‎AAV‏ عادة؛
‏5 تفتقر ‎Jie‏ نواقل ‎FAAV‏ إلى أي متواليات جينات تعبئة ‎AAV‏ لتقليل احتمالية نسخ ‎AAV‏ المختص
عن طريق التحوير الوراثي بين جينات تعبئة ‎AAV‏ وناقل ‎TAAV‏ وارد. في العديد من تجسيدات؛
تعد مستحضرات ناقل ‎TAAV‏ على النحو الموصوف هنا هي تلك التي تحتوي على عدد قليل إن
لم يكن منعدم من ‎AAV‏ التنافسي للنسخ (/81//© والذي يشار إليه ‎La‏ ب ‎(RCA‏ (على سبيل
المثال» أقل من حوالي 1 لاحلظه» لكل 210 جسيم /اهلظ»؛ ‎Jil‏ من حوالي 1 /اطظه» لكل 410 ‎TAAV 5‏ جسيمات؛ أقل من حوالي 1 ‎JSIRCAAV‏ 10 جسيمات ‎rAAV‏ أقل من حوالي 1
(TCAAV ‏دم وجرد‎ ol TAAV ‏لكل 1210 جسيمات‎ RCAAV
يشير مصطلح 'بولي نوكليوتيد" إلى شكل بوليمري من النوكليوتيدات بأي طول بما في ذلك
ديوكسي ريبو نوكليوتيدات أو ‎guy‏ نوكليوتيدات أو نظائر منها. يمكن أن يحتوي بولي نوكليوتيد
على نوكليوتيدات معدلة؛ ‎Jie‏ نوكليوتيدات ممثيلة ونظائر نوكليوتيد؛ ويمكن أن تنقطع بواسطة
0 مكونات غير نوكليوتيد. إذا كانت موجودًا؛ قد يتم إدخال تعديلات على بنية نوكليوتيد قبل تجميع البوليمر أو بعده. يشير المصطلح بولي نوكليوتيد؛ ‎Gils‏ للاستخدام هناء بشكل متبادل إلى جزيئات مزدوجة ووحيدة الجديلة. ما لم ‎(ah‏ على خلاف ذلك يُطلب؛ فإن أي تجسيد هنا يشتمل على بولي نوكليوتيد يتضمن كلا من الصورة مزدوجة الجديلة وكل من الصورتين المكملتين مفردي الجديلة أو المتوقع أن يشكّلا صورة مزدوجة الجديلة.
يحتوي بولي نوكليوتيد أو بولي ببتيد على نسبة معينة من "التطابق بين المتواليات" مع بولي نوكليوتيد أو بولي ببتيد ‎AT‏ وهذا يعني أنه عند المحاذاة تكون هذه النسبة المئوية من القواعد أو الأحماض الأمينية هي نفسها عند المقارنة بين المتواليين. يمكن تحديد التشابه بين المتواليات بعدد من الطرق المختلفة. لتحديد التطابق بين المتواليات» يمكن محاذاة المتواليات باستخدام طرق وبرامج حاسوب؛ بما في ذلك ‎BLAST‏ متاحة عبر شبكة الإنترنت العالمية على
‎.nebi.nim.nih.gov/BLAST/ 0‏ هناك خوارزمية محاذاة أخرى هي ‎(FASTA‏ وهي متوفرة في حزمة مجموعة الحاسبات الوراثية ‎Genetics Computing Group‏ (606)؛ من ‎«Ogle‏ ‏وسكونسن» الولايات المتحدة الأمريكية؛ وهي شركة فرعية مملوكة بالكامل لمجموعة أكسفورد ‎.Oxford Molecular Group «dal‏ وقد تم وصف تقنيات أخرى للمحاذاة في المرجع ‎Methods in Enzymology, vol. 266: Computer Methods for Macromolecular‏
‎Sequence Analysis (1996), ed.
Doolittle, Academic Press, Inc., a division 5
‎Harcourt Brace & Co., San Diego, California, USA‏ 01. من المثير للاهتمام يبشكل
‏خاص البرامج المتعلقة بالمحاذاة التي تسمح بفجوات في المتواليات. وعد برنامج ‎Smith—‏
‎Meth. ‏من الخوارزميات التي تسمح بفجوات في محاذاة المتواليات. انظر‎ legs Waterman
‎.Mol.
Biol. 70: 173-187 (1997)‏ يمكن استخدام برنامج ‎GAP‏ باستخدام طريقة محاذاة
‎J.
Mol.
Biol. 48: 443- ‏من أجل محاذاة المتواليات. أنظر‎ Wunsch | Needleman 5
‎.453 )1970(
‏يشير مصطلح "جين" إلى بولي نوكليوتيد يؤدي وظيفة من نوع ما في الخلية. على سبيل ‎(Jal‏
‏يمكن أن يحتوي الجين على إطار قراءة مفتوح قادر على تشفير منتج جيني. أحد الأمثلة لأحد
‏منتجات الجينات هو البروتين؛ الذي يتم نسخه وترجمته وراثيًا من الجين. مثال آخر على منتج 0 الجين هو ‎(RNA‏ على سبيل المثال. هناك مثال آخر لمنتج جيني هو ‎(RNA‏ على سبيل المثال؛
‏أبتامير؛ يشير مصطلح "الجين" إلى بولي نوكليوتيد الذي يؤدي وظيفة من نوع ما في الخلية. على
‏سبيل المثال» يمكن أن يحتوي الجين على إطار قراءة مفتوح قادر على ترميز منتج جيني. أحد
‏الأمثلة على ‎aa‏ منتجات الجينات هو البروتين؛ الذي يتم نسخه وترجمته من الجين. مثال آخر
‏على منتج الجين هو ‎(RNA‏ على سبيل المثال منتج ‎RNA‏ وظيفي؛ على سبيل المثال؛ أبتامير؛ ‎RNA 5‏ متداخل ‎RNA‏ رببوسومي ‎RNA (rRNA) ribosomal RNA‏ ناقل ‎transfer RNA‏
‎RNA (tRNA)‏ غير ‎RNA (ncRNA) non-coding RNA ede‏ دليلي لنوكليازات» الخ
‏والذي يتم نسخه دون ترجمته وراثيًا.
‏المصطلح ‎iid‏ تعبير جيني" أو 'منتج جيني" هو جزيء ناتج عن التعبير عن جين معين؛ كما
‏هو موضح أعلاه. تشمل منتجات التعبير الجيني؛ على سبيل المثال؛ بولي ببتيد؛ أبتامين ‎RNA‏ ‏0 مداخل ‎RNA 5 RNA 5 a'RNA (MRNA) messenger RNA (Lu), RNA‏ غير ‎edie‏
‎«(NcRNA) non-coding RNA‏ وما شابه.
‏مصطلح "عامل ‎Jala’) "siRNA‏ صغير ‎interfering‏ ال908 " أو ‎RNA"‏ متداخل قصير
‎"short interfering‏ (أو ‎((SIRNA‏ هو مزدوج ‎RNA‏ من نوكليوتيدات مستهدفة لمصلحة الجين
‎call)‏ المستهدف"). يشير £535 ‎URNA‏ البنية التي بشكلها الإقران التكميلي بين منطقتين لجزيء ‎(RNA‏ لتشكيل منطقة ذات ‎RNA‏ مزدوج الجدائل ‎double stranded RNA‏
(8ل055). إن ‎SIRNA‏ "موجه" لجين بحيث أن متوالية التوكليوتيد للجزء المزدروج ل ‎SIRNA‏ ‏تكون متممة لمتوالية نوكليوتيد للجين المستهدف. في بعض التجسيدات؛ يكون طول المزدوج ‎SIRNAS‏ أقل من 30 نوكليوتيد. في بعض التجسيدات؛ يمكن أن يكون المزدوج بطول 29 أو 28 أو 27 أو 26 أو 25 أو 24 أو 23 أو 22 أو 21 أو 20 أو 19 أو 18 أو 17 أو 16 أو 15 أو 14 أو 13 أو 12 أو 11 أو 10 نوكليوتيدات. في بعض تجسيدات؛ يبلغ طول المزدوج 19- 5 نوكليوتيد. في بعض تجسيدات؛ يتم إجراء استهداف الجين بوساطة ‎SIRNA‏ من خلال استخدام تداخل ‎RNA‏ موجه بالحمض النوروي ‎DNA-directed RNA interference‏ ((8/ل!!00)؛ وهو تقنية تثبيط عن تعبير جيني تستخدم أجزاء منشأة للحمض النووي لتنشيط مسارات تداخل ‎RNA‏ ذاتية المنشاً ‎RNAI‏ للخلية الحيوانية. ضممت ‎(Jie‏ هذه الأجزاء ‎sland‏ ‏0 للحمض النووي للتعبير عن ‎RNAS‏ المزدوج الجدائل المتمم ‎(Ld‏ والذي ‎Bale‏ ما يكون عبارة عن ‎RNAS‏ قصيرة الدبوس ‎Ally ((ShRNA) short-hairpin RNAs‏ عند معالجتها تؤدي إلى تثبيط التعبير عن جين أو جينات مستهدفة. يمكن إسكات أي ‎(RNA‏ بما في ذلك ‎MRNAS‏ ‏الذاتية أو ‎RNAS‏ الفيروسية؛ من خلال تصميم أجزاء منشأة للتعبير عن ‎RNA‏ مزدوج الجدائل الذي المكمل للهدف ‎MRNA‏ المرغوب. على هذا النحوء يمكن أن يكون الجزء المزدوج من ‎RNA‏ ‏5 لعامل ‎SIRNA‏ جزءًا لبنية دبوسية قصيرة يشار إليها باسم ‎ShRNA‏ بالإضافة إلى ‎gia‏ المزدوج؛ قد تحتوي البنية الدبوسية على ‎gia‏ على شكل حلقة يتم وضعه بين اثنين من المتواليات التي تشكل المزدوج. يمكن أن تتباين الحلقة من حيث الطول. في بعض التجسيدات؛ يبلغ طول الحلقة 5؛ 6؛ 7 9 0 ¢11 12 أو 13 نوكليوتيد. يمكن أن تحتوي بنية دبوسية أيضًا على أجزاء متراكبة من 3 أو 5'. في بعض التجسيدات؛ يكون التراكب عبارة عن أجزاء متراكبة من 3' أو 5' طولها 0 صفر أو 1 أو 2 أو 3 أو 4 أو 5 نوكليوتيد. بشكل عام؛ يتم تقليل مستوى منتج التعبير (على سبيل ‎MRNA (Jal)‏ بولي ببتيد؛ الخ) من جينة مستهدفة بواسطة عامل ‎SIRNA‏ (على سبيل المثال» ‎<ShRNA (siRNA‏ الخ) التي تحتوي على متوالية نوكليوتيد محددة مزدوجة الجديلة محددة متممة لمقطع طوله 25-19 نوكليوتيد على الأقل (على سبيل المثال» متوالية بطول 20- 1 نوكليوتيد) من نسخة الجينات المستهدفة؛ بما في ذلك المنطقة 5 غير المترجمة (1لا)؛ أو ‎«ORF 5‏ أو المنطقة 3 ‎UT‏ في بعض التجسيدات؛ يبلغ طول ‎RNAS‏ المتداخلة القصيرة حوالي 25-5. انظر التطبيقات الدولية لمعاهدة التعاون بشأن البراءات ‎PCT‏ المنشورة التالية
00/44895 99/32619 01/75164 01/92513 01/29058 01/89304« 02/16620< 5 €02/29858 ومنشور البراءة الأمريكي رقم 2004/0023390 للحصول على مواصفات تقنية ‎SIRNA‏ يمكن تشفير ‎SIRNA‏ و/أو ‎ShRNA‏ بواسطة متوالية حمض نووي؛ ويمكن أيضًا أن يتضمّن ‎(Sie‏ الحمض النووي نووي ‎Dine‏ كما يمكن أن تشتمل متوالية الحمض النووي على إشارة تذييل بعديد الأدينيلات. في بعض التجسيدات؛ تكون إشارة التذييل بعديد الأدينيلات إشارة تخليقية دنيا للتذييل بعديد الأدينيلات. يشتمل المصطلح ‎RNA‏ مضاد لاتجاه النسخ” على ‎RNA‏ مكمل لمنتج التعبير الجيني. على سبيل المثال» يكون ‎RNA‏ مضاد لاتجاه النسخ موجّه إلى ‎MRNA‏ معين عبارة عن عامل أساسه ‎RNA‏ (أو يمكن أن يكون ‎RNA‏ معدل) مكمل ل 8/ل070؛ حيث أن التهجين لذ ‎RNA‏ المضاد 0 الاتجاه النسخ في ‎MRNA‏ يغير التعبير عن ‎MRNA‏ (على سبيل المثال» عن طريق تغيير استقرار ‎(RNA‏ تغيير الترجمة الوراثية ل ‎(RNA‏ إلخ). كما يتم تضمين أحماض نووية مشفرة ل ‎alias RNA‏ لاتجاه النسخ في ‎RNA"‏ مضاد لاتجاه النسخ" فيما يتعلق "بعوامل ‎CRISPR/Cas9‏ "؛ يشمل المصطلح 'كرسبر" ‎“CRISPR™‏ على تكرارات بليندروميك قصيرة متقاطعة بانتظام مجمعة/أنظمة أساسها ‎CRISPR‏ اختصارا (كريس) التي 5 تطورت لتوفير البكتيريا والعتائق مع المناعة التكيفية ضد الفيروسات والبلازميدات باستخدام كررسبر ‎CRISPR RNAs (crRNAS)‏ لتوجيه إسكات الحمض النووي الاختراقي. يحتوي بروتين 9 (أو مكافئ وظيفي و/أو متغير منه؛ أي بروتين شبيه 0859) بشكل طبيعي على نشاط ‎DNA‏ نوكلياز داخلي يتوقف على ارتباط البروتين مع جزيئي ‎RNA‏ طبيعيين أو تخليقيين يسميان ‎tracrRNA 4 crRNA‏ (وسميان أيضًا ‎(RNAS‏ في بعض الحالات؛ يرتبط ‎glial‏ تساهميًا لتشكيل جزيء واحد (يسمى أيضًا ‎RNA‏ دليلي واختصارًا ‎-(("sgRNA") single guide RNA‏ وبالتالي؛ ‎old‏ البروتين 0859 أو شبيه 06859 يرتبط بال ‎RNA‏ المستهدف للحمض النووي (والذي يشمل كلا من تكوين ‎RNA‏ دليلي مكون من جزيئين وتكوين 8/ل]4ا دليلي مكون من جزيء واحد)؛ الذي ينشط بروتين 0859 أو شبيه 0859 وبوجه البروتين إلى متوالية حمض نووي مستهدفة. إذا احتفظ البروتين 0859 أو شبيه 0859 بوظاتئفه الإنزيمية الطبيعية؛ فسوف ينشطر الحمض 5 اننووي المستهدف لإحداث كسر مزدوج الجدائل؛ مما قد يؤدي إلى تغيير الجينوم (أي: التحرير:
الحذف» الغرز (عندما يوجد بولي نوكليوتيد ‎«(mile‏ والاستبدال؛ إلخ)؛ وبالتالي تغيير التعبير الجيني. تم تغيير بعض الصور المتغيرة ل 0859 ‎Cus)‏ يتم تضمين هذه الصور المتغيرة بواسطة المصطلح ‎awd’‏ 0859') بحيث يكون لها نشاط شطر ناقص للحمض النووي (في بعض الحالات؛ فإنها تشطر جديلة مفردة بدلا من جديلتي الحمض النووي المستهدف؛ بينما في الحالات؛ تنخفض بشدة بحيث لا يكون هناك أي نشاط لفصل الحمض النووي). لا يزال من الممكن توجيه بروتينات شبه 0859 ذي نشاط شطر حمض نووي ناقص (حتى بدون نشاط شطر ‎(DNA‏ ‎DNA‏ مستهدف لمنع نشاط ‎RNA‏ بوليميراز. بدلا من ‎cell‏ يمكن تعديل بروتين 0859 أو شبه 9 عن طريق دمج نطاق تنشيط النسخ 7/064 بالبروتين ‎Cas9‏ وتشفير بروتين الاندماج باستخدام بروتين مساعد ‎RNA g MS2-P65-HSF1‏ مفرد الجديلة يضم ‎MS2 RNA‏ 0 أبتاميرات عند الحلقة الرباعية وحلقة الخلية الجذعية لتشكيل معقد وسيط تنشيط تأزري ‎Synergistic Activation (Cas9-SAM)‏ في الخلية التي تنشط النسخ. وهكذا يمكن توجيه البروتينات الشبيهة ب 859 غير النشط بشكل إنزيمي إلى موقع محدد في ‎DNA‏ بواسطة ‎RNA‏ ‏مستهدف ‎DNA J‏ من أجل منع أو تنشيط نسخ ‎DNA‏ المستهدف. يشمل مصطلح "عوامل ‎"CRISPR/Cas9‏ طبقًا للاستخدام هنا جميع أشكال ‎CRISPR/Cas9‏ كما هو موضح أعلاه أو 5 كما هو معروف في المجال. يمكن العثور على معلومات تفصيلية بخصوص عوامل كريسبر» على سبيل المثال في (أ) المرجع ‎Jinek et. al., Science. 2012 Aug 17:337)6096(:816-21: "A programmable‏ ‎¢dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity”‏ (ب)
Qi et al., Cell. 2013 Feb 28; 152(5): 1173-83: 'Repurposing ‏المرجع‎ ‎CRISPR as an RNA- guided platform for sequence- specific control of 20 ‏(ج) طلب البراءة الأمريكي رقم 13/842.859 وطلب البراءة الدولي‎ «gene expression’ لمعاهدة التعاون بشأن البراءات ‎PCT‏ رقم بي سي تي/يو اس 32589/13؛ حيث يتم تضمين كل منها كمرجع في مجمله. وبالتالي؛ فإن المصطلح "عامل ‎CRISPR‏ " أو "عامل كريسبر” طبقًا للاستخدام هنا يشمل أي عامل (أو حمض نووي يشفر مثل هذا العامل)؛ يشتمل على متواليات 5 طيعية و/أو تخليقية؛ والتي يمكن استخدامها في النظام الذي أساسه 0859 (على سبيل المثال؛
بروتين 06859 أو شبه 0859؛ أي مكون من الحمض النووي الرببي المستهيف للحمض النووي؛ على سبيل المثال؛ الحمض النووي ‎all‏ الشبيه ب ‎rRNA‏ الحمض النووي الريبي الشبيه ب ‎ctracrRNA‏ الحمض النووي الرببي مفرد الجديلة؛ إلخ؛ بولي نوكليوتيد مانح؛ وما شابه). يُقصد من المصطلح "إنزيمات نوكلياز إصبع زنك" ‎Zinc—finger nucleases‏ (5ل271) الإشارة إلى إنزيمات نوكلياز داخلية صناعية لحمض نووي تم توليدها بدمج نطاق ريط حمض نووي لإصبع زنك بنطاق شطر حمض نووي. يمكن تصميم 25115 وراثيًا لاستهداف متواليات الحمض النووي المرغوية؛ وهذا يساعد إصبع الزنك على شطر المتواليات المستهدفة الفريدة. عند إدخالها إلى خلية؛ يمكن استخدام 27145 لتحرير ‎DNA‏ المستهدف في الخلية (على سبيل المثال؛ جينوم الخلية) عن طريق المستهدف في الخلية (على سبيل ‎(JO‏ جينوم الخلية) عن طريق إحداث 0 فواصل مزدوجة الجديلة. لمزيد من المعلومات حول استخدام 5ل2]1؛ انظر؛ على سبيل المثال: ‎Asuri et al., Mol Ther. 2012 Feb;20(2):329-38; Bibikova et al.
Science.‏ ‎May 2;300(5620):764; Wood et al.
Science. 2011 Jul‏ 2003 ‎Ochiai et al.
Genes Cells. 2010 Aug;15(8):875-85;‏ ;15:;333(6040):307 ‎Takasu et. al., Insect Biochem Mol Biol. 2010 Oct;40(10):759-65; Ekker‏ ‎et al, Zebrafish 2008 Summer;5(2): 121-3; Young et al, Proc Natl Acad 15‏ ‎Sci US A. 2011 Apr 26;108(17):7052-7; Goldberg et al, Cell. 2010 Mar‏ ‎Geurts et al, Science. 2009 Jul 24;325(5939):433;‏ ;5;140(5):678-91 ‎Flisikowska et al, PLoS One. 2011;6(6):€21045. doi:‏ ‎/journal.pone.0021045. Epub 2011 Jun 13; Hauschild et al, Proc‏ 10.1371 ‎Yu et al, Cell 5 «Natl Acad Sci U 5 A. 2011 Jul 19;108(29): 12013-7 0‏ ‎Res. 2011 107:21) 1): 1638-40‏ حيث يتم تضمين كل منها في هذه الوثيقة كمرجع للوصول إلى تعليمات بخصوص ‎ZENS‏ يتضمن مصطلح "عامل 251" نوكلياز إصبع زنك و/أو بولي نوكليوتيد يشتمل على متوالية نوكليوتيد تشفر نوكلياز إصبع زنك. يشير المصطلحان " إنزيم نوكلياز خلية مؤثرة شبيهه بمنشط نسخ ‎Transcription activator—‏ ‎like effector nuclease 5‏ " أو اختصارًا عوامل ‎"TALEN"‏ أو" إنزيمات نوكليازات خلية مؤثرة
شبيهه بمنشط نسخ” أو اختصارًا "1815118" إلى إنزيمات نوكلياز ‎Lelia DNA‏ داخلية تم توليدها عن طريق دمج مجال نطاق ربط ‎DNA‏ خلية مؤثرة ل ‎TAL‏ (شبيهه بمنشط نسخ) بنطاق انقسام حمض نووي. يمكن تصميم ‎TALENS‏ وراثيًا بسرعة لربط أي متوالية ‎DNA‏ مرغوبة من الناحية العملية وعندما يتم إدخالها في خلية؛ يمكن استخدام ‎TALENS‏ لتحرير ‎DNA‏ المستهدف في الخلية (على سبيل ‎Jal)‏ جينوم الخلية) عن طريق حث فواصل مزدوجة الجدائل. لمزيد من المعلومات حول استخدام ‎«TALENS‏ انظرء على سبيل المثال: ‎Hockemeyer et al.
Nat‏ ‎Biotechnol. 2011 Jul 7:29(8):731-4; Wood et al.
Science. 2011 Jul‏ ‎Tesson et al.
Nat Biotechnol. 2011 Aug 5;29(8):695-‏ ;15:;333(6040):307 ‎¢Huang et. al., Nat Biotechnol. 2011 Aug 5;29(8):699-700 5 «6‏ حيث يتم
تضمين كل منها في هذه الوثيقة كمرجع للوصول إلى تعليمات بخصوص ‎TALENS‏ يتضمن مصطلح "عامل ‎TALEN " TALEN‏ و/أو بولي نوكليوتيد يشتمل على متوالية نوكليوتيد تشفر ‎.TALEN‏ ‏يشير المصطلح "عنصر تحكم" أو " متوالية تحكم” إلى متوالية نوكليوتيد مشاركة في تفاعل الجزيئات التي تساهم في التنظيم الوظيفي للبولي نوكليوتيد؛ بما في ذلك النسخ المتمائل؛
5 الازدواجية؛ النسخ؛ الربط الترجمة الوراثية أو انحلال البولي نوكليوتيد. قد يؤثر التنظيم في تواتر العملية أو سرعتها أو خصوصيتها؛ وقد تكون ذات طبيعة تعزيزية أو مثبطة. تشمل عناصر التحكم المعروفة في المجال؛ على سبيل المثال؛ المتواليات التنظيمية النسخية للمعززات والمحسنات. إن المعزز أو العنصر المعزز عبارة عن منطقة حمض نووي قادرة في ظل ظروف معينة على ربط بوليميراز الحمض النووي الريبي ويدء نسخ منطقة التشفير التي توجد عادة بعد
0 المعزز (في الاتجاه 3). يمكن أن تعمل المعززات بشكل شامل؛ بمعنى أكثر تحديدًا معززات ‎i CAG‏ /1/ا0؛ أو أنسجة أو خلايا محددة؛ على سبيل المثال المعزز ‎rho‏ الذي يكون ‎tai‏ ‏في الخلايا النبوتية؛ أو معزز أبسين؛ الذي يكون نشطًا في ‎LAY‏ المخروطية. يشير المصطلح 'مرتبط بفاعلية' أو 'مرتبط بشكل فعال" أو 'مرتبط وظيفيًا" أو 'مرتبط تشغيليًا" أو 'مرتبط ‎"Glee‏ إلى محاذاة العناصر الجينية؛ حيث تكون العناصر في علاقة تسمح لها بالعمل
5 بالطريقة المتوقعة. على سبيل المثال؛ يرتبط معزز ‎Glee‏ بمنطقة تشفير إذا كان المعزز يساعد
على بدء نسخ متوالية التشفير. قد تكون هناك وحدات بنائية متداخلة بين المعزز ومنطقة التشفير طالما أن هذه العلاقة الوظيفية يتم الحفاظ عليها. يشتمل المصطلح 'ناقل تعبير" على ناقل ‎(ging‏ على منطقة بولي نوكليوتيد والتي تشفر بولي ببتيد محل اهتمام؛ ويتم استخدامه للتأثير في تعبير البروتين في الخلية المستهدفة المقصودة. قد يشتمل _ناقل تعبير ‎Lal‏ على عناصر تحكم مرتبطة عمليًا بمنطقة التشفير لتسهيل التعبير عن البروتين في الهدف. ‎Bla lady‏ إلى توليفة عناصر التحكم وجين أو جينات مرتبطة بها ‎Glee‏ للتعبير ‎ll‏ باسم 'طقم تعبير”؛ وهناك عدد كبير منها معروف ومتوفر في المجال أو يمكن تصميمه بسهولة من المكونات المتاحة في المجال. يعني مصطلح "غير متجانس” أنه مشتق من كيان منفصل بشكل جيني عن بقية الكيان الذي تتم 0 مقارنته به؛ على سبيل المثال» يتصف بولي نوكليوتيد تم إدخاله بتقنيات الهندسة الوراثية إلى بلازميدة أو ناقل مشتق من نوع مختلف بأنه بولي نوكليوتيد غير متجانس. يتصف معزز تم إزالته من متوالية تشفيره الأصلية ويرتبط ‎Glee‏ بمتوالية تشفير لا يُرى أنه يرتبط بها بشكل طبيعي بأنه معزز غير متجانس. وبالتالي؛ على سبيل المثال؛ فإن ‎TAAV‏ الذي يتضمن متوالية حمض أميني تشفر منتج جين متغاير هو ‎TAAV‏ يشتمل على بولي نوكليوتيد غير مضمّن عادة في ‎AAV‏ ‏5 طبيعي؛ من النوع غير المعالج؛ ويكون المنتج الجيني المشفر غير المتجانس عبارة عن منتج ديني ‎jade‏ بشكل طبيعي بواسطة ‎AAV‏ طبيعي من النوع غير المعالج. يتم استخدام المصطلح "التغيير الجيني” و"التعديل الجيني" (والتنويعات النحوية المتعلقة بهما)؛ بشكل ‎als‏ هنا للإشارة إلى عملية يتم فيها إدخال عنصر جيني ‎Jie)‏ بولي نوكليوتيد) إلى خلية أخرى غير الانقسام الفتيلي. قد يكون العنصر غير متجانس مع الخلية؛ أو قد يكون نسخة إضافية 0 أو نسخة محسنة من عنصر موجود بالفعل في الخلية. يمكن أن يحدث التحوير الوراثي» على سبيل المثال» عن طريق نقل خلية ذات بلازميدة ناتجة عن عودة الاتحاد الجيني أو بولي نوكليوتيد مختلف من خلال أي عملية معروفة في المجال؛ مثل النقل الكهريائي؛ ترسيب فوسفات الكالسيوم؛ أو التلامس مع معقد مكون من بولي نوكليوتيد-ليبوسوم. يمكن أن يحدث التحوير الوراثي؛ على سبيل المثال؛ بواسطة تحوير وراثي أو عدوى بفيروس ‎DNA‏ أو الحمض ‎RNA‏ أو ناقل فيروسي.
بشكل عام,؛ يتم إدخال العنصر الوراثي إلى كروموسوم أو كروموسوم صغير في الخلية؛ ولكن يتم تضمين أي تغيير ‎jay‏ النمط الظاهري و/أو النمط الوراثي للخلية وذريتها في هذا المصطلح. فيما يتعلق بتعديل الخلية؛ يشير المصطلح "معدل وراثيًا" أو "محل" أو 'متحور" أو 'محور" بواسطة ‎DNA‏ خارجي (على سبيل المثال عن طريق فيروس ناتج عن عودة الاتحاد الجيني) إلى متى تم إدخال مثل هذا الحمض النووي داخل الخلية. يؤدي وجود الحمض النووي الخارجي إلى تغير جيني دائم أو عابر. قد يتم أو لا يتم دمج ال ‎DNA‏ المتحول (مرتبطة تساهميًا) في جينوم الخلية. يشير مصطلح "نسيلة" إلى مجموعة من الخلايا المشتقة من خلية مفردة أو سلف مشترك لانقسام فتيلي. يشير مصطلح ‎ADL‏ خلية" إلى نسيلة لخلية أولية قادرة على النمو الثابت في المعمل لعدة أجيال.
طبقًا للاستخدام هناء يُقال أن الخلية متغيرة؛ أو محورة ‎(Wg‏ أو معدلة ‎Gy‏ أو متحولة بمتوالية جينية "على نحو ثابت" إذا كان المتوالية متاحة لأداء وظيفتها خلال المستنبت الممتدة للخلية في المعمل و/أو لفترة ممتدة من الزمن في جسم الكائن الحي. بشكل ‎ple‏ تكون هذه الخلية متغيرة (معدلة ‎(Lily‏ "على نحو وراثي بحيث يتم إدخال تغيير وراثي يكون أيضًا ‎SE‏ للوراثة بواسطة ذرية الخلية المتغيرة.
5 .يتم استخدام المصطلحات "بولي ببتيد" و"الببتيد" و"البروتين" بالتبادل هنا للإشارة إلى بوليمرات الأحماض الأمينية بأي طول. تشمل المصطلحات ‎Wal‏ بوليمر حمض أميني تم تعديله؛ على سبيل المثال» تكوين رابطة ثنائي سلفيد؛ ارتباط بالجليكوزيل» ارتباط بالدهون» الفسفرة» أو اقتران بمكون لوضع علامات. إن مثل هذه البولي ببتيدات؛ على سبيل المثال البولي ببتيدات المضادة لتكوين الأوعية؛ البولي ببتيدات الحامية للأعصاب؛ وما شابه؛ عند مناقشتها في سياق توصيل
منتج جيني إلى خاضع للعلاج ثديي؛ وتركيبات منه؛ تشير إلى البولي ببتيد السليم المقابل؛ أو شظية أو مشتق معدل ‎cate hy‏ حيث يحتفظ بالوظيفة الحيوية الكيميائية المرغوية للبروتين السليم. بالمثل؛ فإن الإشارات إلى الأحماض النووية التي تشفر البولي ببتيدات المضادة لتكوين الأوعية؛ الأحماض النووية التي تشفر بولي ببتيدات حامية ‎calmed‏ وأحماض نووية أخرى للاستخدام في توصيل منتج جيني لخاضع للعلاج ثديي (يمكن الإشارة إليه باسم ‎Clim’‏ متحورة
‎"Gil‏ المراد توصيلها إلى خلية مستقبلة)؛ تتضمن بولي نوكليوتيدات تشفر البولي ببتيد السليم أو أي شظية أو مشتق معدل وراتيًا يعالج الوظيفة الحيوية الكيميائية المرغوية. طبقًا للاستخدام هناء تشير بلازميدة "معزولة'» حمض نووي» ‎(BU‏ فيروس» فيريون؛ خلية ‎eile‏ ‏بروتين أو أي مادة أخرى إلى مستحضر للمادة الخالية من بعض المكونات الأخرى التي قد تكون أيضًا موجودة حيث تحدث المادة أو مادة مشابهة بشكل طبيعي أو يتم تحضيرها في البداية منها. ويالتالي؛ على سبيل المثال؛ يمكن تحضير ‎Sale‏ معزولة باستخدام تقنية تنقية لتحصينها من خليط مصدر. يمكن قياس التحسين على أساس مطلق؛ ‎ie‏ الوزن لكل حجم من المحلول؛ أو يمكن قياسه بالنسبة إلى مادة ‎cdl‏ يمكن أن تكون متداخلة موجودة في خليط المصدر. يتم على نحو زائد عزل التحسينات الزائدة لتجسيدات هذا الكشف. يتم تنقية بلازميدة. حمض نووي؛ ناقل؛ 0 فيروس» خلية عائل» أو ‎ale‏ أخرى معزولة؛ على سبيل المثال» بنسبة تتراوح من حوالي 1680 إلى حوالي 9690؛ حوالي 9690 على الأقل» حوالي 9695 على ‎(JAY)‏ حوالي 9698 على أقل؛ أو حوالي 9699 على الأقل؛ أو أكثر. طبقًا للاستخدام ‎cba‏ تشير مصطلحات 'علاج” و'معالجة' وما شابه إلى الحصول على تأثير دوائي و/أو فسيولوجي مرغوب. قد يكون التأثير وقائيا من حيث الوقاية الكلية أو الجزئية من مرض أو 5 أعراضه و/أو قد يكون علاجا من حيث الشفاء الجزئي أو الكامل لمرض و/أو تأثير ضار يُعزى إلى المرض. ويغطي "العلاج”"؛ ‎Gla‏ للاستخدام هناء أي علاج لمرض في الثدييات؛ خاصة في الإنسان» وبشمل: )1( الوقاية من المرض (و/أو الأعراض التي يسببها المرض) من الحدوث في خاضع للعلاج قد يكون عرضة للمرض أو معرض خطر الإصابة بالمرض ولكن لم يتم تشخيص حالته على أنه مصاب به؛ (ب) تثبيط المرض (و/أو الأعراض التي يسببها المرض)؛ أي إيقاف 0 تطوره؛ (ج) تخفيف المرض (و/أو الأعراض التي يسببها المرض)؛ أي التسبب في تراجع المريض (و/أو الأعراض التي يسببها المرض)؛ أي تخفيف المرض و/أو واحد أو أكثر من أعراض المرض. على سبيل المثال؛ قد يتم توجيه التركيبات والطرق وفقًا لموضوع البحث نحو علاج مرض شبكية العين. تتضمن الطرق غير الحصرية لتقييم أمراض الشبكية وعلاجها قياس وظيفة الشبكية وتغييراتهاء على سبيل المثال التغيرات في حدة البصر (مثل حدة البصر الأفضل تصحيحًا ‎best—‏ ‎(BCVA) corrected visual acuity 5‏ التجول؛ الملاحة؛ واكتشاف الأشياء والتمييز)؛ التغيرات
في المجال البصري (مثل محيط المجال البصري الساكن والحركي)؛ الفحص السريري (مثل فحص مصباح ‎hall AS‏ الأمامي و ‎al)‏ الخلفي للعين)؛ الاستجابة الكهربية الفسيولوجية لجميع الأطوال الموجية للضوء والظلام ‎Ji)‏ جميع أشكال تخطيط كهربية الشبكية ‎(ERG) electroretinography‏ [كامل المجال؛ متعدد البؤر؛ والنمط]؛ جميع أشكال الإمكانات المحرّضة البصرية ‎((VEP) visual evoked potential‏ تصوير العين الكهربي ‎«(EOG) electrooculography‏ رؤية اللون؛ التكيف مع الظلام و/أو حساسية التباين؛ قياس التغيرات في علم التشريح أو الصحة باستخدام مقاييس تشريحية و/أو تصويرية؛ مثل التصوير المقطعي بالالتصاق البصري ‎(OCT) Optical Conherence Tomography‏ تصوير قاع العين؛ البصريات التكيفية؛ قياس العين بمسح ليزري؛ التألق الفلوري و/أو التألق الفلوري ذاتي؛
0 قياس تحرك العين وحركات العين (مثل الرأرأة وتفضيل التثبيت والثبات)؛ وقياس النتائج المبلغ عنها (التغيرات التي أبلغ عنها المريض في سلوكيات وأنشطة موجهة بشكل بصري وبشكل غير بصري)؛ النتائج المبلغ عنها من قبّلَ المريض ‎«[PRO] patient-reported outcomes‏ تقييمات تستند إلى الاستبيانات لجودة الحياة؛ الأنشطة اليومية ومقاييس الوظائف العصبية (على سبيل المثال؛ التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي ‎Magnetic Resonance Imaging‏
‎((MRIy 5‏ يتم استخدام المصطلحات ‎"ile 5 "gad‏ و"خاضع للعلاج”" و"مريض" بالتبادل هناء وبشير إلى كائن ثديي؛ بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصرء البشر؛ الرئيسيات غير البشرية؛ بما في ذلك ‎cag yall‏ الحيوانات الرياضية الثديية ‎Jie)‏ الخيول)؛ حيوانات المزارع الثديية (مثل الأغنام والماعز وغيرها)؛ الحيوانات الأليفة الثدييات (الكلاب والقطط» وما إلى ذلك)؛ والقوارض (مثل
‏0 القفتران والجرذان وما إلى ذلك). في بعض التجسيدات؛ يكون الفرد إنسانًا سبق له أن تعرض بشكل طبيعي ل ‎AAV‏ ونتيجة لذلك فإنه يحتوي على أجسام مضادة ل ‎AAV‏ (بمعنى الأجسام المضادة المتعادلة ‎(AAV‏ في بعض التجسيدات»؛ يكون الفرد عبارة عن إنسان سبق أن تم إعطاؤه ناقل ‎AAV‏ (ونتيجة لذلك قد يحتوي على أجسام مضادة ل ‎(AAV‏ ويحتاج إلى إعادة إعطاء ‎Jil‏ لعلاج حالة مختلفة لمزيد من العلاج
‏25 للحالة نفسها. استنادا إلى النتائج الإيجابية في التجارب السريرية التي تنطوي على توصيل الجينات
‎(AAV‏ على سبيل المثال؛ الكبد والعضلات والشبكية - جميع الأنسجة المتأثرة من خلال تعادل الأجسام المضادة ضد هذا الناقل - هناك العديد من هذه التطبيقات/أهداف العلاج. إن المصطلح 'كمية فعالة' طبقًا للاستخدام هنا يشير إلى كمية كافية للتأثير على النتائج السريرية المفيدة أو المرغوية. يمكن إعطاء كمية فعالة في واحدة أو أكثر من الإعطاءات. لأغراض هذا الكشف؛ تشير كمية فعالة من المركب ‎Jo)‏ سبيل المثال؛ فيريون ‎TAAV‏ مُعدي) إلى كمية كافية لتخفيف أو تحسين أو تثبيت أو عكس أو منع أو إبطاء أو تأخير تقدم حالة مرضية معينة (على سبيل المثال» مرض شبكية العين) (و/أو الأعراض المرتبطة بهذه الحالة). بناءً عليه؛ فإن كمية فعالة من فيريون ‎TAAV‏ مُعدي عبارة عن كمية من فيريون ‎TAAV‏ مُعدي قادر على توصيل حمض نووي غير متجانس إلى خلية مستهدفة (أو خلايا مستهدفة) للفرد. يمكن تحديد الكميات 0 الفعالة من خلال؛ على سبيل المثال؛ الكشف في الخلية أو النسيج عن منتج الجين ‎RNA)‏ ‏البروتين) الذي يتم تشفيره بواسطة متوالية الحمض النووي غير المتجانسة باستخدام تقنيات تم فهمها بشكل جيد في المجال؛ على سبيل المثال ‎RT-PCR‏ بقعة ويسترن» ‎(ELISA‏ ومضان أو قراءات مُرسلات أخرى؛ وما شابه. يمكن تحديد الكميات الفعالة سريريًا عن طريق؛ على سبيل ‎(Jal‏ الكشف عن تغيير في بداية أو تقدم المرض باستخدام الطرق المعروفة في المجال؛ على سيل ‎(Jal)‏ التألق الذاتي لقاع العين» تصوير الأوعية بالفلوريسين» ‎OCT‏ قياس المجال البصري الدقيق؛ والبصريات التكيفية؛ وما إلى ذلك؛ كما هو موضح هنا وكما هو معروف في المجال. يشير المصطلح "إحدى خلايا الشبكية' هنا إلى أي نوع من أنواع الخلايا التي تشتمل على شبكية العين» على سبيل المثال لا الحصرء الخلايا العقدية الشبكية ‎(RG) retinal ganglion‏ خلايا ‎op SU‏ الخلايا الأفقية؛ الخلايا ثنائية القطب؛ الخلايا المستقبلة للضوء؛ الخلايا الدبقية ‎gal‏ ¢ 0 الخلايا الدبقية الدقيقة؛ والظهارة مصطبغة الشبكية ‎.(RPE) retinal pigmented epithelium‏ يشير المصطلح ‎WA‏ مستقبلة للضوء" هناء على سبيل المثال لا الحصرء إلى ‎WA‏ نبوتية أو ‎DIS‏ مخروطية. يشير مصطلح "خلايا مولر" أو ‎LIAN‏ الدبقية لمولر" إلى ‎WIA‏ دبقية تدعم الخلايا العصبية في شبكية الفقاريات. يشير المصطلح "التطور الموجّه' إلى طريقة هندسة قفيصة وراثيًا؛ في المعمل و/أو في جسم 5 الكائن ‎(al‏ والتي تحاكي التطور الطبيعي من خلال جولات تكرارية لعمليات التنويع والانتقاء
الجيني؛ وبالتالي تراكم الطفرات المفيدة التي تحسن بشكل تدريجي وظيفة جزيء حيوي. وغالبا ما ينطوي التطّر الموجّه على طربقة في جسم الكائن الحي ويشار إليها باسم "التدوير الحيوي" لانتقاء صور متغيرة من ‎AAV‏ من مكتبة تحتوي على صور متغيرة من مجموعة تمتلك فيها الصور المتغيرة مستوى أكثر فاعلية لعدوى خلوية أو نسيجية محل الاهتمام.
إن الفيروسات الغدية ‎(AAVS) Adeno-associated viruses‏ طائفة من ‎Glug jill‏ الصغيرة التي لها جينوم حمض نووي مفرد الجديلة يبلغ طوله 4.7 كيلو قاعدة متضمّن داخل قفيصة غير مغلفة. يشتمل الجينوم الفيروسي ل ‎AAV‏ الذي يحدث بشكل طبيعي على تكرارات طرفية مقلوية
‎(ITR) inverted terminal repeats‏ - والتي تعمل كمصدر فيروسي لإشارة التضاعف والتعبئة - يحيط بها 2 من إطارات القراءة المفتوحة الأولية ‎(ORF) open reading frames‏ : 0 © (تشفر بروتينات تعمل في النسخ الفيروسي؛ التنظيم النسخي؛ الدمج الخاص بموقع معين؛ وتجميع فيريون) و080. إن ‎cap ORF‏ تشفر 3 بروتينات بنائية تتجمع لتكوين قفيصة فيروسية من 60 وحدة. تم عزل صور ‎AAV‏ متغيرة طبيعية عديدة؛ ولم يتم ربط أيا منها بمرض بشري. يمكن استخدام نسخ ناتجة عن عودة الاتحاد الجيني ل ‎AAV‏ كنواقل توصيل جيني» حيث يتم إدراج علامة أو جين علاجي محل اهتمام بين ‎ITRS‏ في ‎cap grep‏ وقد ثبت أن هذه النواقل تنقل ‎SS‏ ‏5 من الخلايا المنقسمة وغير المنقسمة في المعمل وفي جسم الكائن الحي؛ ويمكن أن تؤدي إلى تعبير جين متحور ‎Gly‏ مستقر لسنوات في الأنسجة ما بعد الانقسام الخيطي. انظر على سبيل المثال & ‎Knipe DM, Howley PM.
Fields’ Virology.
Lippincott Williams‏ ا ‎Wilkins, Philadelphia, PA, USA, 2007; Gao G-P, Alvira MR, Wang‏ ‎Calcedo R, Johnston J, Wilson JM.
Novel adeno-associated viruses from‏ ‎rhesus monkeys as vectors for human gene therapy.
Proc Natl Acad Sci 20‏ ‎US A 2002; 99: 11854-9;Atchison RW, Casto BC, Hammon WM.‏ ‎Adenovirus—Associated Defective Virus Particles.
Science 1965; 149:‏ ‎Hoggan MD, Blacklow NR, Rowe WP.
Studies of small DNA‏ ;754-6 ‎viruses found in various adenovirus preparations: physical, biological,‏ 5 و :55 ;1966 ‎A‏ 5 لا ‎immunological characteristics.
Proc Natl Acad Sci‏
‎Blacklow NR, Hoggan MD, Rowe WP.
Isolation of adenovirus—‏ :1467-74 ‎A 1967; 58: 1410-‏ 5 لا ‎associated viruses from man.
Proc Natl Acad Sci‏ ‎zur Hausen H.
Characterization of the DNA of a‏ ,لا ‎Bantel-Schaal‏ :5 ‎defective human parvovirus isolated from a genital site.
Virology 1984;‏ ‎Mayor HD, Melnick JL.
Small deoxyribonucleic acid— 5‏ ;52-63 :134 ‎containing viruses (picodnavirus group). Nature 1966; 210: 331-2; Mori‏ ‎Takeuchi T, Kanda T.
Two novel adeno-associated viruses‏ ما ‎Wang‏ ,5 ‎from cynomolgus monkey: pseudotyping characterization of capsid‏ ‎protein.
Virology 2004; 330: 375-83; Flotte TR.
Gene therapy progress‏ 0 و ‎prospects: recombinant adeno-associated virus (rAAV) vectors.
Gene‏ ‎.Ther 2004; 11: 805-10‏ أعطى ‎AAV‏ الناتج عن عودة الاتحاد الجيني (المشار إليه هنا ببساطة باسم ‎("AAV‏ نتائج واعدة في عدد متزايد من التجارب السريرية. ومع ذلك؛ هناك عوائق تحول دون توصيل الجينات التي قد تحد من فائدة ‎Jie AAV‏ الاستجابات المناعية المضادة للقفيصة؛ وانخفاض التحوير الوراثي لبعض الأنسجة؛ وعدم القدرة على التسليم المستهدف لأنواع خلايا معينة وقدرة تحمل منخفضة نسبيًا. في العديد من الحالات؛ لا توجد معرفة حركية كافية لتمكين التصميم العقلاني بشكل فعال مع القدرة على تحسين ‎AAV‏ وكبديل» برز التطور الموجّه كإستراتيجية لخلق صور متغيرة من ‎AAV‏ جديدة تلبي الاحتياجات الطبية الحيوية المحددة. تعمل استراتيجيات التطوّر على تسخير عمليات التنويع والانتقاء الجيني لتمكين تراكم الطفرات المفيدة التي تحسن بشكل تدريجي وظيفة 0 الجزيء الحيوي. في هذه العملية؛ يتم تنويع جينات ‎AAV CBP‏ من النوع غير المعالج من خلال عدة طرق لإنشاء مجموعات جينية كبيرة يتم تجميعها لتوليد مجموعات من الجسيمات الفيروسية؛ ثم يتم تطبيق الضغط الانتقائي لعزل المتغيرات الجديدة التي يمكن أن تتغلب على حواجز توصيل الجينات. والأهم من ذلك؛ أن الأساس الميكانيكي الذي يكمن وراء مشكلة توصيل الجينات لا يحتاج إلى أن يكون معروفًا للتطور الموجّه للوظيفة؛ مما يمكن بالتالي أن يعجل بتطوير نواقل 5 معززة.
‎(sale‏ تم إنشاء متغيرات تم الكشف عنها هنا من خلال استخدام مجموعة و/أو مجموعات ‎AAV‏ ‏يتم إنشاء مثل هذه المجموعة أو المجموعات ‎AAV‏ عن طريق تطفير ‎ccap‏ وهو الجين الذي يشفر البروتينات البنائية لقفيصة ‎(AAV‏ من خلال مجموعة من تقنيات التطور الموجة المعروفة والمتاحة بسهولة للحرفيين المهرة في مجال هندسة الجينوم الفيروسي. انظر على سبيل المثال» ‎Bartel et al. Am. Soc. Gene Cell Ther. 15th Annu. Meet. 20, S140 5‏ (2012); Bowles, D. et al. J. Virol. 77, 423-432 (2003); Gray et al. Mol.
Ther. 18, 570-578 (2010); Grimm, D. et al. J. Virol. 82, 5887-5911;
Koerber, J. T. et al. Mol. Ther. 16, 1703-1709 (2008); Li W. et al. Mol.
Ther. 16, 1252-1260 (2008); Koerber, J. T. et al. Methods Mol. Biol. 434, 161-170 (2008); Koerber, J. T. et al. Hum. Gene Ther. 18, 367- 10 ‏هذه‎ .Koerber, J. T. et al. Mol. Ther. 17, 2088-2095 (2009) 5 ¢378 (2007) ‏المعض‎ (PCR) ‏التقنيات؛ على سبيل المثال لا الحصرء تتمثل في: )1( تفاعل البلمرة المتسلسل‎ للخطأً لإدخال طفلة نوكليوتيد عشوائية في إطار القراءة المفتوحة ‎open reading frame‏ ‎(ORF)‏ ل ‎AAV cap‏ بمعدل محدد سلفا قابل للتعديل؛ (2) التوليف الفيروسي في المعمل أو في 15 جسم الكائن ‎all‏ أو 'بادل الحمض النووي” لتوليد خيمرات عشوائية من جينات ‎AAV cap‏ للحصول على مجموعة جينية تتضمن أنماط مصلية متعددة ‎(AAV‏ (3) الغرز الببتيدي العشوائي في مواقع محددة من القفيصة عن طريق ربط الأوليجو نوكليتيدات المنحلة ‎.cap ORF‏ (4) الإدخالات المتكررة لمتواليات تشفير الببتيد في مواقع محددة من ‎AAV cap ORF‏ باستخدام طفرات الينقول؛ 5) استبدال الحلقات السطحية لقفيصات ‎AAV‏ بمجموعات من المتواليات الببتيدية 0 المصممة بطريقة معلوماتية حيوية على أساس مستوى الحفاظ على كل موقع من الأحماض الأمينية بين الأنماط المصلية ‎AAV‏ الطبيعية والمتغيرات لتوليد المجموعات "حلقة-تبادل"؛ (6) استبدال الأحماض الأمينية العشوائية في مواقع الانحلال بين الأنماط المصلية ‎AAV‏ لتوليد مجموعات من المتغيرات الأجداد (2015 ‎et al.,‏ 5801890-0112)؛ وتوليفة من هذه التقنيات. ‎dy‏ إعادة توزيع الحمض النووي خيمرات تجمع بين خصائصها الأبوية بطرق فريدة؛ وغالبًا مفيدة. ومع ذلك؛ قد يكون البعض غير قادر على التعبئة الذي؛ في الواقع؛ يقلل من تنوع مجموعة
المتواليات. يتم تحقيق تركيز التنوع في مجموعة المتواليات من خلال تقنيات غرز ببتيدي مثل؛ على سبيل المثال لا الحصر»ء 4-3) أعلاه. وبتركز تنوع مجموعة المتواليات ‎Wal‏ على تقنيات مثل (4) أعلاه؛ ويتم توجيه هذا التركيز إلى مناطق متعددة متغيرة للغاية؛ ‎Ally‏ تقع على حلقات مكشوفة السطح؛ من قفيصة /8/. في حين أن العديد من التقنيات تولد قفيصات متغيرة مع وجود مساحة صغيرة فقط للقفيصة المطفرة؛ فإن هذه التفنيات يمكن إقرانها مع استراتيجيات تكاثر إضافية لتعديل القفيصة الكاملة. ويمجرد أن يتم إنشاء مجموعة أو مجموعات متواليات ‎AAV‏ يتم تعبئة الفيروسات؛ بحيث يتكون كل جسيم ‎AAV‏ من قفيصة طافرة تحيط بجين ‎CAP‏ تشفر القفيصة؛ وبتم تنقيتها. بعد ذلك يتم عرض أشكال مختلفة من مجموعة المتواليات في المعمل و/أو في جسم الكائن الحي؛ وهي تقنيات 0 الضغط الانتقائي المعروفة والمتاحة بسهولة للحرفيين المهرة في مجال ‎AAV‏ انظر على سبيل ‎Maheshri, N. et al.
Nature Biotech. 24, 198-204 (2006); Dalkara, «Jal‏ ‎D. et al.
Sci.
Transl.
Med. 5, 189ra76 (2013); Lisowski, L. et al.
Nature.‏ ‎Yang, L. et al.
PNAS. 106, 3946-3951 (2009);‏ ;)2013( 382-286 ,506 ‎«Gao, 6. et al.
Mol.
Ther. 13, 77-87 (2000)‏ و ‎Bell, ©. et al.
Hum.
Gene.‏ ‎JTher. 22, 985-997 (2011) 5‏ على سبيل المثال لا الحصر؛ يمكن اختيار صور متغيرة من ‎AAV‏ باستخدام 1) أعمدة ألفة تؤدي فيها التصفية التتابعية للأجزاء المختلفة إلى الحصول على متغيرات بخصائص ربط معدلة؛ 2) الخلايا الأولية - المعزولة من عينات الأنسجة أو سلالات الخلايا القابلة للاحتفاظ حية التي تحاكي سلوك الخلايا في جسم الإنسان - التي تنتج صورًا متغيرة من ‎AAV‏ مع زيادة الكفاءة و/أو نوعية الأنسجة؛ 3) النماذج الحيوانية - التي تحاكي بيئة العلاج 0 الجيني السريرية - التي تنتج صورًا متغيرة من ‎AAV‏ التي نجحت في إصابة الأنسجة المستهدفة؛ (4) نماذج طعم أجنبي بشري التي تنتج صورًا متغيرة من ‎AAV‏ التي أصيبت بالخلايا البشرية المطعمة؛ و/أو مزيج من تقنيات الاختيار الخاصة بها. بمجرد اختيار الفيروسات؛ يمكن استعادتها من خلال تقنيات معروفة ‎(Jie‏ على سبيل المثال لا الحصرء النسخ بوساطة الفيروسات الغدية؛. تضخيم ‎(PCR‏ إنشاء متواليات ونسائل من الجيل ‎(Jul 5‏ وما شابه. ثم يتم تحسين نسائل الفيروسات من خلال جولات متكررة من تقنيات الانتقاء
ويتم ‎DNA AAV Jie‏ لاستعادة جينات ‎cAP‏ متغيرة ذات أهمية. يمكن أن تخضع مثل هذه المتغيرات المختارة لمزيد من التعديل أو الطفرة؛ وبذلك تكون بمثابة نقطة انطلاق جديدة لمزيد من خطوات الاختيار لزيادة التكرار الفيروسي للقدرة ‎AAV‏ ومع ذلك؛ في بعض الحالات؛ تم إنشاء قفيصات ناجحة دون طفرة إضافية.
تم توليد الصور المتغيرة من ‎AAV‏ التي تم الكشف عنها هنا على الأقل جزئيًا من خلال استخدام منهج التطور الموجّه في جسم الكائن الحي؛ مثل التقنيات الموضحة أعلاه؛ التي تنطوي على استخدام شاشات شبكية في الرئيسيات عقب الإعطاء بالحقن في السائل الزجاجي. على هذا النحو؛ فإن الصورة المتغيرة من قفيصات ‎AAV‏ التي تم الكشف عنها هنا تشتمل على تعديل أو أكثر في متوالية الحمض الأميني يضفي تحوير وراثي أكثر كفاءة لخلايا الشبكية للرئيسيات عن بروتين
0 قفيصة ‎of AAV‏ مقابل. طبقًا للاستخدام هناء يشير "'بروتين قفيصة ‎AAV‏ أم مقابل” إلى بروتين قفيصة ‎AAV‏ من نفس النوع غير المعالج أو صورة متغيرة من النمط المصلي ل ‎AAV‏ باعتباره بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير وفقاً لموضوع البحث ولكن هذا لا يشتمل على واحدة أو أكثر من تعديلات متوالية الحمض الأميني لبروتين القفيصة ‎AAV‏ المتغير موضوع البحث. في بعض التجسيدات؛ يشتمل بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير وفقًا لموضوع البحث على ببتيد غير
5 متجانس به من حوالي 5 أحماض أمينية إلى حوالي 20 حمضًا ‎Gud‏ تم إدخالها عن طريق ربط تساهمي في حلقة بروتين قفيصة ‎AAV GH‏ أو الحلقة ‎IV‏ بالنسبة إلى بروتين قفيصة ‎AAV‏ أم مقابل. يُقصد بالمصطلح "الحلقة ‎GH‏ " أو الحلقة ‎dV‏ لبروتين قفيصة ‎AAV‏ الإشارة إلى الجزء القابل للوصول بالمذيب المشار إليه في المجال بالحلقة ‎(GH‏ أو الحلقة ‎(IV‏ لبروتين قفيصة ‎AAV‏ للإطلاع على ‎dala‏ 1ا6/الحلقة ‎IV‏ للقفيصة ‎AAV‏ انظر على سبيل المثال المرجع
‎Vliet et al. (2006) Mol.
Ther. 14:809; Padron et al. (2005) J.
Virol. 0‏ 7 و15:1955 ‎.Shen et al. (2007) Mol.
Ther.‏ من هناء على سبيل المثال» يمكن أن يكون موقع الغرز ضمن الأحماض الأمينية 650-411 لبروتين قفيصة ‎AAV VP‏ على سبيل المثال» يمكن أن يكون موقع الغرز ضمن الأحماض الأمينية 612-571 ل ‎AAV]‏ ‎VPI‏ والأحماض الأمينية 1611-570 1/01 ‎AAV2‏ ضمن الأحماض الأمينية 612-571
‎AAV3A 1/01 31 5‏ ضمن الأحماض الأمينية 612-571 ل 1/01 1/38 ضمن الأحماض
الأمينية 1610-569 1/01 4/اهلطل, ضمن الأحماض الأمينية 601-560 ل ‎VP1‏ 5/لاطحطل ضمن الأحماض الأمينية 571 إلى 612 ل 1/01 ‎AAVE‏ ضمن الأحماض الأمينية 572 إلى ‎(AAVT VP] 1613‏ ضمن الأحماض الأمينية 573 إلى 614 ل 1/01 ‎AAV‏ ضمن الأحماض الأمينية من 571 إلى 1612 1/01 ‎AAVO‏ أو ضمن الأحماض الأمينية 573 إلى 1614 701 0810/10؛ أو الأحماض الأمينية المقابلة لأي نوع منها. سيعرف أولئك الماهرون في المجال بناءً على مقارنة متواليات الحمض الأميني لبروتينات قفيصة للأنماط المصلية المختلفة ‎AAV‏ حيث يكون موقع الغرز ‎all‏ للأحماض الأمينية ل 2/2/2" في بروتين قفيصة من أي نمط مصلي ‎AAV‏ معطى. انظر أيضًا الشكل 6 للاطلاع على محاذاة لأرقام تعريف المتواليات ل ‎AAV‏ من نوع غير معالج: 11-1 التي توفر مواقع الأحماض الأمينية بين وعبر الأنماط المصلية 0 .من النوع غير المعالج (التي تحدث بشكل طبيعي) ‎AAV]‏ ر2/اهط 5 ‎AAV3B 5 AAV3A‏ ‎AAV4-10‏ ‏في بعض التجسيدات؛ يكون موقع الغرز عبارة عن موقع إدراج واحد بين اثنين من الأحماض الأمينية المتجاورة الواقعة بين الأحماض الأمينية 614-570 ل ‎VPT‏ لأي نمط مصلي ‎AAV‏ من النوع غير المعالج أو صورة متغيرة ل ‎AAV‏ على سبيل ‎JE‏ موقع الغرز بين اثنين الأحماض 5 الأمينية المتاخمة الموجودة في الأحماض الأمينية 610-570؛ الأحماض الأمينية 600-580؛ الأحماض الأمينية 575-570( الأحماض الأمينية 580-575( الأحماض الأمينية 585-580 الأحماض الأمينية 590-585( الأحماض الأمينية 600-590« أو الأحماض الأمينية 600- 1614 01/ من أي نوع مصلي ‎AAV‏ أو بديل. على سبيل المثال» يمكن أن يكون موقع الغرز بين الأحماض الأمينية 580 و581 والأحماض الأمينية 581 و582 والأحماض الأمينية 583 0 و584 والأحماض الأمينية 584 و585 والأحماض الأمينية 585 و586 والأحماض الأمينية 6 و587 والأحماض الأمينية 587 و588؛ والأحماض الأمينية 588 5 589( أو الأحماض الأمينية 589 و590. يمكن أن يكون موقع الغرز بين الأحماض الأمينية 575 و576؛ والأحماض الأمينية 576 و577؛ والأحماض الأمينية 577 و578؛ والأحماض الأمينية 578 و579؛ أو الأحماض الأمينية 579 و580 يمكن أن يكون موقع الغرز بين الأحماض الأمينية 5 590 و591 والأحماض الأمينية 591 و592 والأحماض الأمينية 592 و 593 والأحماض
الأمينية 593 و594 والأحماض الأمينية 594 و595 والأحماض الأمينية 595 و596 والأحماض الأمينية 596 و597 والأحماض الأمينية الأحماض 597 و598؛ والأحماض الأمينية 598 و599؛ أو الأحماض الأمينية 599 و600. على سبيل المثال؛ يمكن أن يكون موقع الغرز بين الأحماض الأمينية 587 و588 ل ‎(AAV2‏ بين الأحماض الأمينية 590 و 1591 ‎AAV]‏ ‏5 بين الأحماض الأمينية 588 و589 ل 3/8/اطظطل بين الأحماض الأمينية 588 و589 ل
8ه بين الأحماض الأمينية 584 و585 ل 4/الل؛ بين الأحماض الأمينية 575 و57 6 ل ‎(AAVS‏ بين الأحماض الأمينية 590 و 1591 ‎(AAVE‏ بين الأحماض الأمينية 589 و590 ل ‎ou (AAVT‏ الأحماض الأمينية 590 و 591 ل 1/8. بين الأحماض الأمينية 588 و589 ل 9 أو بين الأحماض الأمينية 588 و589 ل ‎AAV10‏
0 في بعض تجسيدات؛ يحتوي غرز ببتيدي مذكور هنا على 5 أحماض أمينية؛ 6 أحماض أمينية؛ 7 أحماض أمينية؛ 8 أحماض أمينية؛ 9 أحماض أمينية؛ 10 أحماض أمينية؛ 11 حمض أميني؛ 2 حمض أميني؛ 13 حمض أميني؛ 14 حمض أميني؛ 15 حمض أميني؛ 16 حمض أميني؛ 7 حمض أميني؛ 18 حمض أميني؛ 19 حمض أميني؛ أو 20 حمض أميني. في تجسيد ‎OAT‏ ‏يتكون غرز ببتيدي تم الكشف ‎die‏ هنا من 1 إلى 4 أحماض أمينية فاصلة في الطرف الأميني ‎N‏
(طرف-ل8) و/أو في نهاية الكريوكسيل © (طرف-6) لأي من الغرز الببتيدي الموضح هنا. وتشمل الأحماض الأمينية الفاصلة النموذجية؛ على سبيل المثال لا الحصرء ليسين (ا)؛ ألانين (م)؛ جليسين (©)؛ سيرين )8( ثريونين (7)؛ وبرولين (9©). في بعض التجسيدات؛ يحتوي غرز ببتيدي على 2 أحماض أمينية فاصلة في المحطات الطرف لاا و2 حمض أميني في الطرف ©. في تجسيدات أخرى؛ يحتوي غرز ببتيدي على أحماض أمينية فاصلة في الطرف ‎N‏ و1 حمض
0 أميني فاصل في الطرف ©. لم يتم وصف و/أو إدراج الغرز الببتيدي المبين في هذه الوثيقة في قفيصة ‎Gong AAV‏ الرغبة في التقيد بنظرية؛ فإن وجود أي من الغرزات التي تم الكشف عنها قد يعمل على خفض ‎ll‏ ‏القفيصة المتغيرة لسلفات الهيبارين التي تقلل على الأرجح من الارتباط بالمصفوفة خارج الخلوية في مقدمة شبكية الرئيسيات. بالإضافة إلى ذلك؛ فإن التتابعات التنظيمية للغرز الببتيدي التي تم
— 1 4 — الكشف عنها هنا يمكن أن تمنح تحوير وراثي من خلايا الشبكية للرئيسيات من خلال إضافة نطاق ريط مستقبل سطح الخلية. في بعض التجسيدات المفضلة؛ يشتمل ببتيد الغراز على إدراج متوالية حمض أميني لأي واحد من الصيغ أدناه. في بعض الجوانب؛ يمكن أن يكون ببتيد الغرز عبارة عن ببتيد مكون من 7 إلى 10 أحماض أمينية؛ له الصيغة 18: 1/3 حيث يتم اختيار كل واحدة من 11-73 إن وجدت؛ بشكل مستقل من ‎«Ser (Gly (Leu (Ala‏ ‎Pro (Thr‏
Ala lle s His 3 Asn 5 GIn ‏يتم اختيارها من‎ 621 10
Pro Lys 3 Ser Asp y Gln gy Ala ‏يتم اختيارها من‎ X2
Asn Thr g lle g Asp ‏يتم اختيارها من‎ X3
Ala 5 Glu 5 Gln 5 Tyr 3 Ser g Thr ‏نيتم اختيارها من‎
Asn g Lys 5 Thr ‏اختيارها من‎ 2X5 ‎aX6 5‏ اختيارها من ‎Asn 5 Lys‏ وناك نيتم اختيارها من ‎Ala g Asp 5 His 5 lle Thr g Asn‏ في بعض التجسيدات؛ يشتمل ببتيد الغرز ذي الصيغة 18 على متوالية حمض أمينى يتم اختيارها من ‎QADTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية: 13(¢ ‎ISDQTKH‏ (رقم تعريف المتوالية: 14)؛ ‎ASDSTKA‏ (رقم تعريف المتوالية: 15)» ‎NQDYTKT‏ (رقم تعريف المتوالية: 16)؛ ‎HDITKNI 20‏ (رقم تعريف المتوالية: 17)؛ ‎HPDTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية: 18)؛
— 2 4 — ‎HQDTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية: 19( ‎NKTTNKD‏ (رقم تعريف المتوالية: 20(« ‎ISNENEH‏ (رقم تعريف المتوالية: 21)؛ و ‎QANANEN‏ (رقم تعريف المتوالية: 22). في جوانب ‎coal‏ يكون ببتيد الغرز عبارة عن ببتيد بطول يتراوح من 7 إلى 10 حمض أميني؛ له الصيغة ‎1b‏ ‎Y1Y2X1X2X3X4X5X6XTY3 5‏ حيث أن كل 71-73 إن جدت؛ يتم اختيارها بشكل مستقل من ‎Pro (Thr (Ser (Gly (Leu (Ala‏ 1 يتم اختيارها من 60 ‎lle y (His Asn‏ 2 يتم اختيارها من ‎(Ala‏ دا ‎Ser 5 «Asp‏ ‎X3 0‏ يتم اختيارها من ‎lle s Asp‏ ‎X4‏ يتم اختيارها من ‎Gln 5 (Tyr (Thr‏ ‎XS‏ يتم اختيارها من ‎Lys 5 Thr‏ 6 يتم اختيارها من 5لا ‎Asn‏ ‎XT‏ يتم اختيارها من 50 نط عال وكأ في تجسيدات معينة؛ يشتمل الغرز الببتيدي الذي له الصيغة 15 على متوالية حمض أميني يتم اختيارها من ‎QADTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:13)» 1510611411 (رقم تعريف المتوالية:14)؛ ‎NQDYTKT‏ (رقم تعريف المتوالية: 16)؛ ‎HDITKNI‏ (رقم تعريف المتوالية:17)؛ ‎HQDTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:19). في جوانب أخرى؛ يكون ببتيد الغرز عبارة عن ببتيد بطول يتراوح من 7 إلى 10 حمض أميني؛ له الصيغة ‎lc‏ ‎Y1Y2X1X2AspX3ThrLysX4Y3‏
‎Gua‏ أن كل من 71-73 إن ؤجدت؛ يتم اختيارها بشكل مستقل من ‎«Ser (Gly Leu (Ala‏ ‎Pro (Thr‏ 1 يتم اختيارها من ‎lle 5 (His (Asn «Gln‏ 2 يتم اختيارها من ‎Ser; «GIn Ala‏ 123 يتم اختيارها من ‎Gln (Tyr Thr‏ 4 يتم اختيارها من قث ‎His 5 (Thr‏ في تجسيدات معينة؛ يشتمل الغرز الببتيدي الذي له الصيغة 16 على متوالية حمض أميني يتم اختيارها من ‎QADTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:13)» 1510611411 (رقم تعريف المتوالية:14)؛ ‎NQDYTKT‏ (رقم تعريف المتوالية: 16(¢ 5 ‎HQDTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:19). 0 في جوانب أخرى؛ يكون ببتيد الغرز عبارة عن ببتيد بطول يتراوح من 7 إلى 10 حمض أميني؛ له الصيغة 10: ‎Y1Y2X1X2AspX3ThrThrX4Y3‏ ‏حيث أن كل من ‎Y1-Y3‏ إن ؤجدت؛ يتم اختيارها بشكل مستقل من ‎«Ser (Gly Leu (Ala‏ ‎Pro (Thr‏ ‎XI 5‏ يتم اختيارها من ‎lle ys Gin‏ ‎X2‏ يتم اختيارها من ‎Ala‏ و5861 3 يتم اختيارها من ‎Gln 3 Thr‏ 4 يتم اختيارها من ‎Asn‏ و15 في تجسيدات معينة؛ يشتمل الغرز الببتيدي الذي له الصيغة 10 على متوالية حمض أميني يتم 0 اختيارها من ‎QADTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:13) و ‎ISDQTKH‏ (رقم تعريف المتوالية:14).
في جوانب ‎coal‏ يكون ببتيد الغرز عبارة عن ببتيد بطول يتراوح من 7 إلى 11 حمض أميني؛ له الصيغة ‎le‏ ‎Y1Y2X1X2AsnX3AsnGluX4Y3‏ ‏حيث أن كل من ‎Y1-Y3‏ إن ؤجدت؛ يتم اختيارها بشكل مستقل من ‎«Ser (Gly Leu (Ala‏ ‎Pro Thr 5‏ 1 يتم اختيارها من ‎lle y GIn‏ 2 يتم اختيارها من ‎Ala‏ و5861 3 يتم اختيارها من ‎Alas Glu‏ 4 يتم اختيارها من ‎Asn‏ و15 0 في تجسيدات أخرى؛ يشتمل غرز ببتيدي له الصيغة 16 على متوالية حمض أميني يتم اختيارها من ‎ISNENEH‏ (رقم تعريف المتوالية:21)؛ و ‎QANANEN‏ (رقم تعريف المتوالية:22). في تجسيد آخر ‎(Lal‏ يكون ببتيد الغرز عبارة عن ببتيد بطول يتراوح من 7 إلى 11 حمض أميني؛ له الصيغة ‎lia‏ ‏3 مم0 م حيث يتم اختيار كل من ‎Y1-Y3‏ إن ؤجدت؛ بشكل مستقل من ‎«Thr Ser (Gly Leu Ala‏ ‎Pro‏ ‏1 يتم اختيارها من ‎dH AN Q‏ وا؛ ‎X2‏ يتم اختيارها من ل ‎PA‏ و5؛ 3 يتم اختيارها من ‎SY (T‏ و©؛ و 0 للايتم اختيارها من ‎Hy A NT‏
— 4 5 —
في تجسيد لغرز ببتيدي لمتوالية حمض أميني له الصيغة ‎XIX2DX3TKX4‏ يتم اختيار الغرز الببتيدي من المجموعة المكونة من ‎QADTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:13)؛ ‎ISDQTKH‏ (رقم تعريف المتوالية:14)؛ ‎NQDYTKT (ASDSTKA‏ (رقم تعريف المتوالية: 16)؛ ‎HQDTTKN‏ ‏(رقم تعريف المتوالية:19)؛ 5 ‎HPDTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:18).
في بعض هذه التجسيدات؛ يكون ببتيد الغرز عبارة عن ببتيد بطول يتراوح من 7 إلى 11 حمض أمينى» له الصيغة ‎:lib‏ ‎Y1Y2X1X2DX3TKX4Y3‏ ‏حيث كل من ‎Y1-Y3‏ إن وجدت؛ يتم اختيارها بشكل مستقل من ‎Thr (Ser (Gly Leu (Ala‏ ‎Pro‏
‎X1 10‏ يتم اختيارها من ‎tH AN‏ 2 يتم اختيارها من ‎PQ‏ و5؛ ‎X3‏ يتم اختيارها من .3 24 و5؛ و ‎X4‏ يتم اختيارها من ‎A NT‏ في تجسيد لغرز ببتيدي لمتوالية حمض أميني له الصيغة ‎XIX2DX3TKX4‏ يتم اختيار الغرز
‏5 الببتيدي من المجموعة المكونة من ‎NQDYTKT (ASDSTKA‏ (رقم تعريف المتوالية: 16)؛ ‎HQDTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:19)؛ 5 ‎HPDTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:18). في تجسيدات أخرى؛ يشتمل ببتيد الغرز على متوالية حمض أميني يتم اختيارها من ‎KDRAPST‏ ‏(رقم تعريف المتوالية:26)؛ ‎TNRTSPD‏ (رقم تعريف المتوالية:24)» ‎PNSTHGS‏ (رقم تعريف المتوالية:25) و ‎GKSKVID‏ (رقم تعريف المتوالية:23).
‏0 في بعض تجسيدات؛ يشتمل ببتيد الغرز على متوالية حمض أميني يتم اختيارها من ‎ASDSTKA‏ ‏(رقم تعريف المتوالية:15)»؛ ‎QANANEN‏ (رقم تعريف المتوالية:22)؛ ‎QADTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:13)؛ ‎ISDQTKH‏ (رقم تعريف المتوالية:14) ‎NQDYTKT‏ (رقم تعريف
المتوالية:16)» ‎HDITKNI‏ (رقم تعريف المتوالية:17)» ‎HPDTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:18)؛ ‎HQDTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:19) ‎NKTTNKD‏ (رقم تعريف المتوالية:20)؛ ‎ISNENEH‏ (رقم تعريف المتوالية:21)» ‎GKSKVID‏ (رقم تعريف المتوالية:23)؛ ‎TNRTSPD‏ ‏(رقم تعريف المتوالية:24)» ‎PNSTHGS‏ (رقم تعريف المتوالية:25) 5 ‎KDRAPST‏ (رقم تعريف المتوالية:26). في تجسيدات أخرى مفضلة؛ يتضمن الغرز الببتيدي من 1 إلى 3 أحماض أمينية فاصلة ‎Y1-)‏ ‎(Y3‏ لطرف الأمينو و/أو الكريوكسيل لمتوالية حمض أميني يتم اختيارها من ‎QADTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:13)؛ ‎ISDQTKH‏ (رقم تعريف المتوالية:14)؛ ‎ASDSTKA‏ (رقم تعريف المتوالية:15)» ‎NQDYTKT‏ (رقم تعريف المتوالية:16)؛ ‎HDITKNI‏ (رقم تعريف المتوالية:17)؛ ‎HPDTTKN 0‏ (رقم تعريف المتوالية:18)» ‎HQDTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:19)؛ ‎NKTTNKD‏ (رقم تعريف المتوالية:20)» ‎ISNENEH‏ (رقم تعريف المتوالية:21)؛ ‎QANANEN‏ (رقم تعريف المتوالية:22)؛ ‎GKSKVID‏ (رقم تعريف المتوالية:23)؛ ‎TNRTSPD‏ (رقم تعريف المتوالية:24)» ‎PNSTHGS‏ (رقم تعريف المتوالية:25) ‎KDRAPST‏ (رقم تعريف المتوالية:26). في تجسيدات معينة من ذلك؛ ؛ يتم اختيار ببتيد الغرز من المجموعة المكونة من : ‎LAQADTTKNA‏ (رقم تعريف المتوالية:27) ‎LAISDQTKHA‏ ‏(رقم تعريف المتوالية:28)» ‎LGISDQTKHA‏ (رقم تعريف المتوالية:29) ‎LAASDSTKAA‏ ‏(رقم تعريف المتوالية:30)» ‎LANQDYTKTA‏ (رقم تعريف المتوالية: 31) ‎LAHDITKNIA‏ ‏(رقم تعريف المتوالية:32)؛ ‎LAHPDTTKNA‏ (رقم تعريف المتوالية:33) ‎LAHQDTTKNA‏ ‏(رقم تعريف المتوالية:34)؛ ‎LANKTTNKDA‏ (رقم تعريف المتوالية:35) ‎LPISNENEHA‏ ‏0 (قم تعريف المتوالية:36)؛ ‎LPQANANENA‏ (رقم تعريف المتوالية:37) ‎LAGKSKVIDA‏ ‏(رقم تعريف المتوالية:38)؛ ‎LATNRTSPDA‏ (رقم تعريف المتوالية:39) ‎LAPNSTHGSA‏ ‏(رقم تعريف المتوالية:40) 5 ‎LAKDRAPSTA‏ (رقم تعريف المتوالية: 41). في بعض التجسيدات؛ لا يشتمل بروتين القفيصة ‎AAV‏ المتغير وفقًا لموضوع البحث على أي تعديلات متوالية حمض أميني أخرى غير غرز ببتيدي من حوالي 5 أحماض أمينية إلى حوالي 5 20 حمصًا أمينيًا في حلقة ‎GH‏ أو الحلقة الرابعة. على سبيل المثال» في بعض التجسيدات؛
يشتمل بروتين القفيصة ‎AAV‏ المتغير وفقًا لموضوع البحث على غرز ببتيدي يشتمل على متوالية حمض أميني يتم اختيارها من المجموعة المكونة ‎QADTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية: 13)؛ ‎ISDQTKH‏ (رقم تعريف المتوالية: 14( ‎ASDSTKA‏ ( رقم تعريف المتوالية: 15)؛ ‎NQDYTKT‏ (رقم تعريف المتوالية: 16)؛ ‎HDITKNI‏ (رقم تعريف المتوالية: 17)؛
‎HPDTTKN 5‏ (رقم تعريف المتوالية: 18)» ‎HADTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية: 19)؛ ‎NKTTNKD‏ (رقم تعريف المتوالية: 20 )؛ ‎ISNENEH‏ (رقم تعريف المتوالية: 21)؛ ‎QANANEN‏ (رقم تعريف المتوالية: 22)؛ ‎GKSKVID‏ (رقم تعريف المتوالية: 23)؛ ‎TNRTSPD‏ (رقم تعريف المتوالية: 24( ‎PNSTHGS‏ (رقم تعريف المتوالية: 25)؛ ‎KDRAPST‏ (رقم تعريف المتوالية: 26( ‎LAQADTTKNA‏ (رقم تعريف المتوالية: 27)؛
‎LAISDQTKHA 0‏ (رقم تعريف المتوالية: 28(( ‎LGISDQTKHA‏ (رقم تعريف المتوالية: 29)؛ ‎LAASDSTKAA‏ (رقم تعريف المتوالية: 30) ‎LANQDYTKTA‏ (رقم تعريف المتوالية: 31)؛ ‎LAHDITKNIA‏ (رقم تعريف المتوالية: 32)» ‎LAHPDTTKNA‏ (رقم تعريف المتوالية : 33)؛ ‎LAHQDTTKNA‏ (رقم تعريف المتوالية: 34( ‎LANKTTNKDA‏ (رقم تعريف المتوالية: 35)؛ ‎LPISNENEHA‏ (رقم تعريف المتوالية: 36) ‎LPQANANENA‏ (رقم تعريف المتوالية: 37)؛
‎LAGKSKVIDA 5‏ (رقم تعريف المتوالية: 38( ‎LATNRTSPDA‏ (رقم تعريف المتوالية: 39)؛ ‎LAPNSTHGSA‏ (رقم تعريف المتوالية: 40( 5 ‎LAKDRAPSTA‏ (رقم تعريف المتوالية: 41)؛ لا تتضمن الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ أي استبدالات»؛ إدراج؛ أو حذف ‎gal‏ للحمض الأميني (على سبيل المثال؛ يشتمل بروتين القفيصة ‎AAV‏ المتغير على الغرز المذكور وهو مطابق ل بروتين قفيصة ‎AAV‏ المقابل). بعبارة ‎«AT‏ بروتين القفيصة ‎AAV‏ المتغير الذي يشتمل
‏0 على الإدراج المذكور مطابق لبروتين قفيصة ‎AAV‏ الأم حيث تم إدخال الببتيد. كمثال ‎OA‏ ‏يشتمل بروتين القفيصة ‎AAV‏ المتغير وفقًا لموضوع البحث على غرز ببتيدي يتضمن متوالية حمض أميني يتم اختيارها من : ‎QADTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية: 13)؛ ‎ISDQTKH‏ (رقم تعريف المتوالية: 14( ‎ASDSTKA‏ (رقم تعريف المتوالية: 15) ‎NQDYTKT‏ (رقم تعريف المتوالية: 16)؛ ‎HDITKNI‏ (رقم تعريف المتوالية: 17)؛ ‎HPDTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:
‏5 18)؛ ‎HQDTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية: 19( ‎NKTTNKD‏ (رقم تعريف المتوالية: 20)؛ ‎ISNENEH‏ (رقم تعريف المتوالية : 21( ‎QANANEN‏ (رقم تعريف المتوالية: 22)؛
‎GKSKVID‏ (رقم تعريف المتوالية: 23)) ‎TNRTSPD‏ (رقم تعريف المتوالية: 24)؛ ‎PNSTHGS‏ (رقم تعريف المتوالية: 25) ‎KDRAPST‏ (رقم تعريف المتوالية: 26)؛ ‎LAQADTTKNA‏ (رقم تعريف المتوالية: 27( ‎LAISDQTKHA‏ (رقم تعريف المتوالي : 28)؛ ‎LGISDQTKHA‏ (رقم تعريف المتوالية: 29( ‎LAASDSTKAA‏ (رقم تعريف المتوالية: 30)؛ ‎LANQDYTKTA 5‏ (رقم تعريف المتوالية: 31(¢ ‎LAHDITKNIA‏ (رقم تعريف المتوالية: 32)؛ ‎LAHPDTTKNA‏ (رقم تعريف المتوالية: 33(¢ ‎LAHQDTTKNA‏ (رقم تعريف المتوالية: 34)؛ ‎LANKTTNKDA‏ (رقم تعريف المتوالية: 35)) ‎LPISNENEHA‏ (رقم تعريف المتوالية: 36)؛ ‎LPQANANENA‏ (رقم تعريف المتوالية: 37( ‎LAGKSKVIDA‏ (رقم تعريف المتوالية: 38)؛ ‎LATNRTSPDA‏ (رقم تعريف المتوالية: 39)» ‎LAPNSTHGSA‏ (رقم تعريف المتوالية: 40) ‎LAKDRAPSTA 0‏ (رقم تعريف المتوالية: 41)؛ حيث يقع الغرز الببتيدي بين الأحماض الأمينية 7 و588 من 1/01 ل قفيصة ‎AAV2‏ أو الأحماض الأمينية المقابلة لذ 1/51 ل ‎AAV‏ أم ‎AT‏ ‏على سبيل المثال بين الأحماض الأمينية 588 و589 ل 11/01 1/اطل ‎AAV3B (AAV3A‏ 6/اهح أو 9/اغلل؛ بين الأحماض الأمينية 586 و587 ل 1/01 ل ‎(AAV4‏ بين الأحماض الأمينية 577 15784 1/01 ل 5/اظطل بين الأحماض الأمينية 589 5 1590 ‎VP1 AAVT‏ 15 بين الأحماض الأمينية 590 إلى 1591 1/01 ل ‎AAVE‏ أو ‎AAVIO‏ وما إلى ذلك ‎Gua‏ ‏تتطابق متوالية بروتين القفيصة ‎AAV‏ المتغير غير ذلك مطابق لبروتين قفيصة ‎AAV‏ الأم المقابل لمتوالية» على سبيل المثال أي واحد من أرقام تعريف المتواليات: 12-1. في تجسيدات أخرى؛ إن بروتين القفيصة ‎AAV‏ المتغير وفقًا لموضوع البحث؛ بالإضافة إلى أنه يشتمل على غرز ببتيدي؛ على سبيل المثال طبقًا لما يتم الكشف عنه هنا أو كما هو معروف في 0 المجال؛ في الحلقة ‎«GH‏ يشتمل على حوالي 1 إلى حوالي 100 استبدال أو حذف للأحماض الأمينية. على سبيل المثال؛ من 1 إلى حوالي 5؛ من حوالي 2 إلى حوالي 4؛ من حوالي 2 إلى حوالي 5؛ من حوالي 5 إلى حوالي 10؛ من حوالي 10 إلى حوالي 15؛ من حوالي 15 إلى حوالي 20 من حوالي 20 إلى حوالي 25؛ من حوالي 25 -50؛ من حوالي 100-50 استبدال أو استبدال للأحماض الأمينية مقارنة بروتين قفيصة ‎AAV‏ الأم. وهكذاء في بعض التجسيدات؛ يشتمل بروتين قفيصة متغير موضوع البحث على متوالية حمض أميني بها نسبة تطابق بين
المتواليات تبلغ 9685 أو ‎jist‏ « 9690 أو أكثر» 9695 أو أكثرء أو 9698 أو أكثرء على سبيل المثال أو 9699 مع القفيصة ‎AAV‏ الأم المقابلة. على سبيل المثال بروتين قفيصة من النوع غير المعالج على النحو المبين في أرقام التعريف المتواليات: 12-1. في تجسيد ‎OAT‏ يكون واحد أو أكثر من استبدالات الحمض الأميني عند وحدة (وحدات) بنائية للحمض الأميني 1 15 34 57 66« 81« 101 109 144 164 176 188< 196« 6 5 236 و240 و250 و312 و363 5 368 و449 و456 5 463 و472 و484 و524 5515535 و593 و698 و708 و719 و721 و/أو 735 لبروتين قفيصة ‎AAV2 VP1‏ كما هو مرقّم قبل إدخال الببتيد؛ أو الوحدة (الوحدات) البنائية المقابلة للحمض الأميني لبروتين قفيصة ‎AAV‏ آخر. في بعض هذه التجسيدات؛ يتم اختيار واحد أو أكثر من بدائل الأحماض (R81Q ‏كا6علا‎ (N57D (P34A (L15P (MIL ‏الأمينية من المجموعة المكونة من‎ 0 51967 ‏>ا164 1766 ا188ا‎ (R144M (R144K (S109T 101
N449D ‏و‎ D368H 5 P363L 3 N312K 5 ‏و2505‎ ١12401 ‏و‎ G236V » 62266
A593E ys N551S 5 P535S 5 A524T ‏و‎ R484C s 047201 S463Y 5 T456K ‏كما تم‎ AAV2 1/01 ‏لبروتين قفيصة‎ L735Q 5 ‏و5721‎ VI19M 5 ‏وا708/‎ 1698V 5 تقيمها قبل إدراج الببتيد؛ أو الوحدة (الوحدات) البنائية المقابلة للحمض الأميني لبروتين قفيصة ‎AT AAV‏ . في اختبار تجسيد مفضل؛ يتم تقديم بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير يشتمل على )1( غرز ببتيدي في ‎GH dala‏ لبروتين القفيصة؛ حيث يشتمل الغرز الببتيدي على متوالية حمض أميني يتم اختيارها من ‎ISDQTKH‏ (رقم تعريف المتوالية: 14)؛ ‎LGISDQTKHA‏ (رقم تعريف المتوالية: 29) ‎LAISDQTKHA, 0‏ (رقم تعريف المتوالية: 28)؛ ب) واحد أو أكثر من استبدال الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV2‏ (رقم تعريف المتوالية: 2) أو الاستبدال المقابل في النمط المصلي الوراثي ‎AAV‏ الأم (بمعنى ‎AT‏ خلاف ‎((AAV2‏ حيث أن الأحماض الأمينية التي بها استبدال لا تحدث بشكل طبيعي في المواضع المقابلة: ‎P34A (L15P MIL‏ 570لا ‎L188I 1176© «Q164K (R144M (R144K S109T «Q101R (R81Q 4‏ ‎D368H 5 P363L s N312K 3 P250S 5 1240T ‏و‎ G236V 5s G226E 5 S196Y 5
و ‎N449D‏ و>ا1456 5 ‎D472N 5 S463Y‏ و4846 4 ‎A524T‏ و05355 و15 ‎N55‏ ‎LT35Q 5 ST21L 5 VTI9M 5 VT08I 5 1698V 5 AS93E‏ وتوليفة منها. في بعض التجسيدات؛ يتم اختيار واحد أو أكثر من استبدالات الأحماض الأمينية من المجموعة المكونة من: ‎(R81Q (N66K (N57D (P34A + 587211 (P34A (MIL + L15P + 5‏ ‎T176P 5 Q164K + ١/708١ «Q164K (R144M (R144K S109T «Q101R 5‏ ‎1240T 5 G236V 3 G226E 3 S196Y 5 L188 4‏ و1312 و + ‎N312K + N449D‏ ‎P363L 5 D472N + N5518 + 1698V + L735Q‏ وا708/ + ‎T456K 3 R484C‏ ‎VT08I‏ يفضل أن يكون موقع الغرز الببتيدي بين الأحماض الأمينية 587 5 588 لقفيصة 2 أو الموضع المقابل في بروتين قفيصة لنموذج مصلي ‎AT‏ ل ‎AAV‏ ‏0 في تجسيد مفضل بشكل خاص؛ تحتوي الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على غرز ببتيدي يتضمن متوالية الحمض الأميني ‎ISDQTKH‏ (رقم تعريف المتوالية: 14) أو ‎Calls‏ بشكل أساسي من أو تتكون من متوالية الحمض الأميني ‎LAISDQTKHA‏ (رقم تعريف المتوالية: 28 ) أو ‎LGISDQTKHA‏ (رقم تعريف المتوالية: 29) بين الأحماض الأمينية 587 و588 ل 1/01 ل 2 أو الأحماض الأمينية المقابلة ل ‎AV‏ أخرى؛ وتتكون كذلك من استبدال الحمض الأميني 0348 في المادة 34 بالنسبة إلى متوالية الحمض الأميني للقفيصة ‎AAV‏ ( رقم تعريف المتوالية: 2) أو الوحدات البنائية لقفيصة ‎AAV‏ أخرى. يمكن أن تتضمن الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ نسبة تطابق بين المتواليات تبلغ على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698؛ أو على الأقل حوالي 9699؛ أو أكثر؛ مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المنصوص عليها في رقم تعريف المتوالية: 2 أو القفيصة ‎AAV 0‏ الأم المقابلة. في تجسيد مفضل بشكل ‎(ald‏ تتضمن الصورة المتغيرة من قفيصة متوالية الحمض الأميني ل ‎AAV‏ بها نسبة تطابق بين المتواليات تبلغ على الأقل حوالي 9685 على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698؛ أو بنسبة 96100 من التطابق مع متوالية الحمض الأميني التالية: ‎MAADGYLPDWLEDTLSEGIRQWWKLKPGPPPPKAAERHKDDSRGLVLPG‏ ‎YKYLGPFNGLDKGEPVNEADAAALEHDKAYDRQLDSGDNPYLKYNHADA 5‏
‎EFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRVLEPLGLVEEPVKTAPGKKRPVEH‏ ‎SPVEPDSSSGTGKAGQQPARKRLNFGQTGDADSVPDPQPLGQPPAAPS‏ ‎GLGTNTMATGSGAPMADNNEGADGVGNSSGNWHCDSTWMGDRVITTS‏ ‎TRTWALPTYNNHLYKQISSQSGASNDNHYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFS‏ ‎PRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTQNDGTTTIANNLTSTVQV 5‏ ‎FTDSEYQLPYVLGSAHQGCLPPFPADVFMVPQYGYLTLNNGSQAVGRSS‏ ‎FYCLEYFPSQMLRTGNNFTFSYTFEDVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQY‏ ‎LYYLSRTNTPSGTTTQSRLQFSQAGASDIRDQSRNWLPGPCYRQQRVSK‏ ‎TSADNNNSEYSWTGATKYHLNGRDSLVNPGPAMASHKDDEEKFFPQSG‏ ‎VLIFGKQGSEKTNVDIEKVMITDEEEIRTTNPVATEQYGSVSTNLQRGNLAI 0‏ ‎SDQTKHARQAATADVNTQGVLPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGHF‏ ‎HPSPLMGGFGLKHPPPQILIKNTPVPANPSTTFSAAKFASFITQYSTGQVS‏ ‎VEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYNKSVNVDFTVDTNGVYSEPRPIGTR‏ ‎YLTRNL‏ (رقم تعريف المتوالية:42) في تجسيد آخر مفضل بشكل خاص؛ تحتوي الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على غرز ببتيدي يتضمن متوالية الحمض الأميني 1506711411 (رقم تعريف المتوالية: 14) أو يتضمن؛ يتكون بشكل أساسي من أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎LAISDQTKHA‏ (رقم تعريف المتوالية: 8 ) أو ‎LGISDQTKHA‏ (رقم تعريف المتوالية: 29) بين الأحماض الأمينية 587 و588 لبروتين قفيصة ‎AAV‏ أو الموضع المقابل في بروتين قفيصة لنمط مصلي ‎AT‏ ل ‎AAV‏ ويتكون 0 .من استبدال الحمض الأميني ‎N312K‏ مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة ‎AAV‏ ( رقم تعريف المتوالية: 2) أو الاستبدال المقابل في النمط المصلي الأم الآخر ‎AAV‏ ويشتمل بشكل اختياري ‎Lad‏ على استبدالات الحمض الأميني ‎N449D‏ 047211 5515ل ‎1698V‏ و/أو ا مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة 0/2/2 أو استبدالات مقابلة في نمط مصلي أم آخر ‎LAAV‏ في تجزئة ‎AT‏ مفضل بشكل ‎(ald‏ تتكون الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ من 5 غرز ببتيدي يتضمن متوالية الحمض الأميني ‎ISDQTKH‏ (رقم تعريف المتوالية: 14) أو
‎aay‏ يتكون بشكل أساسي من أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎LAISDQTKHA‏ (رقم تعريف المتوالية: 28) أو ‎LGISDQTKHA‏ (رقم تعريف المتوالية: 29) بين الأحماض الأمينية 587 5 588 لقفيصة ‎AAV2‏ أو الموضع المقابل في بروتين قفيصة لنمط مصلي آخر ل ‎AAV‏ ‏ويتضمن استبدالات الحمض الأميني ‎N312K‏ و ‎1698V 5 N551S 5 D4T2N 5 N449D‏ ‎L735Q5 5‏ مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة ‎AAV‏ (رقم تعريف المتوالية: 2( أو استبدالات في الوحدات البنائية المقابلة في نمط مصلي ‎AAV‏ أم آخر. قد تتضمن الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ نسبة تطابق تبلغ على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690 على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698؛ أو ‎AST‏ ¢ مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المنصوص عليها في رقم تعريف المتوالية: 2. في تجسيد مفضل بشكل خاص؛ تتضمن 0 الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ نسبة تطابق بين المتواليات تبلغ على الأقل حوالي 9685 على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695 على الأقل حوالي 9698 أو 96100 مع متوالية الحمض الأميني التالية: ‎MAADGYLPDWLEDTLSEGIRQWWKLKPGPPPPKPAERHKDDSRGLVLPG‏ ‎YKYLGPFNGLDKGEPVNEADAAALEHDKAYDRQLDSGDNPYLKYNHADA‏ ‎EFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRVLEPLGLVEEPVKTAPGKKRPVEH 5‏ ‎SPVEPDSSSGTGKAGQQPARKRLNFGQTGDADSVPDPQPLGQPPAAPS‏ ‎GLGTNTMATGSGAPMADNNEGADGVGNSSGNWHCDSTWMGDRVITTS‏ ‎TRTWALPTYNNHLYKQISSQSGASNDNHYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFS‏ ‎PRDWQRLINNNWGFRPKRLKFKLFNIQVKEVTQNDGTTTIANNLTSTVQV‏ ‎FTDSEYQLPYVLGSAHQGCLPPFPADVFMVPQYGYLTLNNGSQAVGRSS 0‏ ‎FYCLEYFPSQMLRTGNNFTFSYTFEDVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQY‏ ‎LYYLSRTDTPSGTTTQSRLQFSQAGASDIRNQSRNWLPGPCYRQQRVSK‏ ‎TSADNNNSEYSWTGATKYHLNGRDSLVNPGPAMASHKDDEEKFFPQSG‏ ‎VLIFGKQGSEKTSVDIEKVMITDEEEIRTTNPVATEQYGSVSTNLQRGNLAI‏ ‎SDQTKHARQAATADVNTQGVLPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGHF ~~ 25‏
HPSPLMGGFGLKHPPPQILIKNTPVPANPSTTFSAAKFASFITQYSTGQVS
VEIEWELQKENSKRWNPEVQYTSNYNKSVNVDFTVDTNGVYSEPRPIGT
‎RYLTRNQ‏ (رقم تعريف المتوالية:43) في تجسيد آخرء يتم تقديم بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير يشتمل على أ) غرز ببتيدي يقع بين الأحماض الأمينية 588 و589 ل ‎VP1‏ من ‎AAVE AAV3B (AAV3A AAV]‏ أى ولاططل الأحماض الأمينية 586 و587 من 4/اطلط؛ الأحماض الأمينية 577 و578 من ‎AAVS‏ ‏الأحماض الأمينية 589 و590 من ‎AAAVT‏ أو الأحماض الأمينية 590 إلى 591 من 8/أطحط أو 81/10/ل؛ الغرز الببتيدي المتكونة من متوسيّة أمينيّة مختارة من ‎ISDQTKH‏ (رقم تعريف المتوالية: 14(( ‎LGISDQTKHA‏ (رقم تعريف المتوالية: 29 ) 5 ‎LAISDQTKHA‏ (رقم تعريف 0 المتوالية: 28(¢ و(ب) استبدال قالين إلى أيزو لوسين في الحمض الأميني 709 من ‎AAV3A‏ أو 8ه. استبدال ألانين إلى أيزولوسين في الموضع 709 من ‎AAV‏ أو ‎(AAVG‏ استبدال أسباراجين إلى أيزولوسين في الحمض الأميني ‎TOT‏ من 51/4 أو حمض أميني 709 من 9ه أو ثريونين إلى أيزولوسين في الحمض الأميني 710 من ‎AAVT‏ أو الحمض الأميني 1 من ‎AAVS‏ أو ‎AAVIO‏ أو استبدال جلوتامين إلى أيزولوسين في الحمض الأميني 697 5 من ‎AAVS‏ ومتطابق بشكل اختياري مع أي من أرقام تعريف المتواليات: 1 و12-3. في تجسيدات مفضلة؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على (أ) غرز ببتيدي يشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎ISDQTKH‏ (رقم تعريف المتوالية: 14) أو يتألف بشكل أساسي من؛ أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎LAISDQTKHA‏ (رقم تعريف المتوالية: 28( أو ‎LGISDQTKHA‏ ‏(رقم تعريف المتوالية: 29) بين الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة ‎AAV2‏ و(ب) واستبدال 0 حمض أميني قالين إلى أيزولوسين عند الحمض الأميني 708 مقارنةٌ بمتوالية الحمض الأميني 2م حيث يشتمل بروتين القفيصة المتغيرة من 2 إلى 5؛ من 5 إلى 10؛ أو من 10 إلى 15 استبدال حمض أميني. في تجسيد مفضل أيضًاء يشتمل بروتين القفيصة المتغير على (أ) غرز ببتيدي يشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎ISDQTKH‏ (رقم تعريف المتوالية:14) أو يتضمن؛ يتكون بشكل أساسي من؛ 5 أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎LAISDQTKHA‏ (رقم تعريف المتوالية:28) أو
‎LGISDQTKHA‏ (رقم تعريف المتوالية:29) بين الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة 2 و(ب) استبدال حمض أميني من قالين إلى لوسين في الحمض الأميني 708 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV‏ وبخلاف ذلك يتطابق مع متوالية الحمض الأميني المذكورة في رقم تعريف المتوالية: 2.
في تجسيد ‎Lal AT‏ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على (أ) غرز ببتيدي يشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎ISDQTKH‏ (رقم تعريف المتوالية:14) أو يتضمن؛ يتكون بشكل أساسي من؛ أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎LAISDQTKHA‏ (رقم تعريف المتوالية:28) أو ‎LGISDQTKHA‏ (رقم تعريف المتوالية:29) بين الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة 2 ويتطابق خلاف ذلك مع متوالية الحمض الأميني المذكورة في رقم تعريف المتوالية:2. في
0 بعض التجسيدات»؛ تشتمل الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على متوالية حمض أميني تتضمن على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690 على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 8 من التطابق أو 96100 من التطابق مع متوالية الحمض الأميني التالية: ‎MAADGYLPDWLEDTLSEGIRQWWKLKPGPPPPKPAERHKDDSRGLVLPG‏ ‎YKYLGPFNGLDKGEPVNEADAAALEHDKAYDRQLDSGDNPYLKYNHADA‏ ‎EFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRVLEPLGLVEEPVKTAPGKKRPVEH 5‏ ‎SPVEPDSSSGTGKAGQQPARKRLNFGQTGDADSVPDPQPLGQPPAAPS‏ ‎GLGTNTMATGSGAPMADNNEGADGVGNSSGNWHCDSTWMGDRVITTS‏ ‎TRTWALPTYNNHLYKQISSQSGASNDNHYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFS‏ ‎PRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTQNDGTTTIANNLTSTVQV‏ ‎FTDSEYQLPYVLGSAHQGCLPPFPADVFMVPQYGYLTLNNGSQAVGRSS 0‏ ‎FYCLEYFPSQMLRTGNNFTFSYTFEDVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQY‏ ‎LYYLSRTNTPSGTTTQSRLQFSQAGASDIRDQSRNWLPGPCYRQQRVSK‏ ‎TSADNNNSEYSWTGATKYHLNGRDSLVNPGPAMASHKDDEEKFFPQSG‏ ‎VLIFGKQGSEKTNVDIEKVMITDEEEIRTTNPVATEQYGSVSTNLQRGNLGI‏ ‎SDQTKHARQAATADVNTQGVLPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGHF ~~ 25‏
‎HPSPLMGGFGLKHPPPQILIKNTPVPANPSTTFSAAKFASFITQYSTGQVS‏ ‎VEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYNKSVNVDFTVDTNGVYSEPRPIGTR‏ ‎YLTRNL‏ (رقم تعريف المتوالية:44) في تجسيد مفضل؛ يتم تقديم بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير يشتمل على (أ) غرز ببتيدي في حلقة 62 لبروتين القفيصة؛ حيث يشتمل الغرز الببتيدي على متوالية حمض أميني يتم اختيارها من
‎QADTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:13) 5 ‎LAQADTTKNA‏ (رقم تعريف المتوالية:27)؛ و(ب) واحدة أو أكثر من استبدالات الحمض الأميني التالية مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV2‏ ‏(رقم تعريف المتوالية:2) أو الاستبدال المقابل في نمط مصلي أم آخر ل ‎AAV‏ (بمعنى أكثر تحديدًا خلاف ‎((AAV2‏ حيث لا يحدث الحمض (الأحماض) الأمينية التي بها استبدال بشكل
‎«Q101R 816 ‏>ا66لا‎ (N57D (P34A (L15P (MIL ‏طبيعي عند المواضع المقابلة:‎ 0 «G226E 819617 (L188I 1760 «Q164K R144M (R144K 1 «S463Y 1456 ‏4490لا‎ D368H P363L (N312K ©2505 ‏2401ل‎ «G236V «ST21L VT19M 698V (A593E (N551S (P535S (A524T (R484C 0472 ‏5241م‎ P2508 51091 ‏وتوليفات منهاء يتم اختيارها بشكل مفضل من‎ 0
‎(I698V 85935 5‏ 1/708 و/أو ‎VTIOM‏ يوجد موقع الغرز الببتيدي بشكل مفضل بين الأحماض الأمينية 587 5 588 لقفيصة ‎AAV2‏ أو الموضع المقابل في بروتين القفيصة لنمط مصلي ‎AT‏ ل /اه/ظ. في تجسيد مفضل بوجه خاص؛ تشتمل الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ ‏على غرز ببتيدي يشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎QADTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:13) أو يتضمن؛ يتكون بشكل أساسي من؛ أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎LAQADTTKNA‏
‏0 (قم تعريف المتوالية:27) بين الأحماض الأمينية 587 5 588 لقفيصة ‎AAV‏ أو الموضع المقابل في بروتين ‎deal‏ لنمط مصلي ‎AT‏ ل ‎AAV‏ ويشتمل على استبدال الحمض الأميني /17 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV2‏ أو الاستبدال المقابل في نمط مصلي أم آخر ل ‎Cus AAV‏ لا يحدث الحمض (الأحماض) الأمينية التي بها استبدال بشكل طبيعي عند الموضع المقابل. يمكن أن تتضمن الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل
‏5 حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698؛ أو أكثر؛ من التطابق بين
متواليات الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في بعض التجسيدات؛ يكون استبدال الحمض الأميني المقابل عبارة عن استبدال الحمض الأميني /6991| مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV3B AAV3A‏ أى ونأامط قفيصة؛ استبدال ‎168TV‏ مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAVS‏ قفيصة؛ استبدال ‎١7001/‏ مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAVT‏ استبدال ‎1701V‏ مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل 68 أو ‎.AAVIO‏ في تجسيد مفضل بوجه خاص؛ تشتمل الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ ‏على متوالية حمض أميني تتضمن على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695 على الأقل حوالي 9698 من التطابق أو 96100 من التطابق مع متوالية الحمض الأميني التالية:
MAADGYLPDWLEDTLSEGIRQWWKLKPGPPPPKPAERHKDDSRGLVLPG 0
YKYLGPFNGLDKGEPVNEADAAALEHDKAYDRQLDSGDNPYLKYNHADA
EFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRVLEPLGLVEEPVKTAPGKKRPVEH
SPVEPDSSSGTGKAGQQPARKRLNFGQTGDADSVPDPQPLGQPPAAPS
GLGTNTMATGSGAPMADNNEGADGVGNSSGNWHCDSTWMGDRVITTS
TRTWALPTYNNHLYKQISSQSGASNDNHYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFS 5
PRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTQNDGTTTIANNLTSTVQV
FTDSEYQLPYVLGSAHQGCLPPFPADVFMVPQYGYLTLNNGSQAVGRSS
FYCLEYFPSQMLRTGNNFTFSYTFEDVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQY
LYYLSRTNTPSGTTTQSRLQFSQAGASDIRDQSRNWLPGPCYRQQRVSK
TSADNNNSEYSWTGATKYHLNGRDSLVNPGPAMASHKDDEEKFFPQSG 0
VLIFGKQGSEKTNVDIEKVMITDEEEIRTTNPVATEQYGSVSTNLQRGNLA
QADTTKNARQAATADVNTQGVLPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGHF
HPSPLMGGFGLKHPPPQILIKNTPVPANPSTTFSAAKFASFITQYSTGQVS
VEIEWELQKENSKRWNPEVQYTSNYNKSVNVDFTVDTNGVYSEPRPIGT
‎RYLTRNL 5‏ (رقم تعريف المتوالية:45)
في تجسيدات ‎AT‏ مفضلة؛ تشتمل الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على غرز ببتيدي يشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎QADTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:13) أو يتضمن؛ يتكون بشكل أساسي من؛ أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎LAQADTTKNA‏ (رقم تعريف المتوالية:27) بين الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة ‎AAV2‏ أو الموضع المقابل في بروتين القفيصة لنمط مصلي ‎AT‏ ل ‎AAV‏ ويشتمل على ‎VTIOM‏ استبدال الحمض الأميني واختياريًا استبدال ‎1/708١‏
مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV2‏ أو الاستبدال المقابل في نمط مصلي أم آخر ل ‎AAV‏ ‏حيث لا يحدث الحمض (الأحماض) الأمينية التي بها استبدال بشكل طبيعي عند الموضع المقابل. في تجسيد آخرء يتم تقديم بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير يشتمل على (أ) غرز ببتيدي يوجد بين الأحماض الأمينية 588 و589 ل ‎AAVG (AAV3B (AAV3A (AAV] IVP]‏ أى ولاطحل
0 الأحماض الأمينية 586 و587 ل 4/اطلل الأحماض الأمينية 577 و578 ل 5/اظطللل الأحماض الأمينية 589 و590 ل ‎(AAVT‏ أو الأحماض الأمينية 590 إلى 1591 8/اهلح أى 10 /اطحل الغرز الببتيد الذي يشتمل على متوالية حمض أميني يتم اختيارها من ‎QADTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:13) 5 ‎LAQADTTKNA‏ (رقم تعريف المتوالية:27)؛ و(ب) استبدال فالين إلى لوسين في الحمض الأميني 709 ل ‎AAV3A‏ أو 0/81/38؛ استبدال ألانين إلى لوسين في الموضع
5 2709 1/ا8م أو 6/اظل؛ استبدال أسباراجين إلى لوسين في الحمض الأميني 707 ل ‎AAV4‏ ‏أو الحمض الأميني 709 ل ‎AAVO‏ أو استبدال ثريونين إلى لوسين في الحمض الأميني 710 ل 7 أو الحمض الأميني 711 ل ‎AAV‏ أو ‎AAVIO‏ أو استبدال جلوتامين إلى لوسين في الحمض الأميني 697 ل 21/5. في تجسيد آخرء يتم تقديم بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير يشتمل على (أ) غرز ببتيدي يوجد بين الأحماض الأمينية 588 و589 ل 11/01 ‎AAV3A AAV]‏
‎AAV6 (AAV3B 0‏ أو 9/اطلل الأحماض الأمينية 586 و587 ل 4/اطلل الأحماض الأمينية ‎(AAVS 1578 5 577‏ الأحماض الأمينية 589 و590 ل 7/اهلل؛ أو الأحماض الأمينية 590 إلى 591 ل 8/8 أو ‎AAVIO‏ الغرز الببتيد الذي يشتمل على متوالية حمض أميني يتم اختيارها من ‎QADTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:13) 5 ‎LAQADTTKNA‏ (رقم تعريف المتوالية:27)؛ و(ب) سيرين إلى ثريونين استبدال الحمض الأميني في الموضع 109 مقارنة
‏5 بمتوالية الحمض الأميني ل ‎(AAVS (AAVT AAV4 AAV3B (AAV3A AAVL‏ و/اطل
أو ‎AAVIQ‏ أو في الموضع 108 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAVS‏ أو ‎-AAVE‏ في تجسيدات مفضلة؛ تشتمل الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على غرز ببتيدي يشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎QADTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:13) أو يتضمن؛ يتكون بشكل أساسي من؛ أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎LAQADTTKNA‏ (رقم تعريف المتوالية:27) بين الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة ‎AAV2‏ ويشتمل على استبدال سيرين إلى ثريونين في
الحمض الأميني 109 ‎(T1098)‏ أو استبدال حمض أميني من فالين إلى لوسين في الحمض الأميني 708 (ا708//) مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV2‏ حيث يشتمل بروتين القفيصة المتغير على من 1 إلى 5؛ من 5 إلى 10« أو من 10 إلى 15 استبدالات الحمض الأميني وعلى نحو مفضل على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695 على
0 الأقل حوالي 9698؛ أو أكثر من التطابق بين متواليات الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في تجسيدات أخرى مفضلة؛ تشتمل الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على غرز ببتيدي يشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎QADTTKN‏ ‏(رقم تعريف المتوالية:13) أو يتضمن؛ يتكون بشكل أساسي منء أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎LAQADTTKNA‏ (رقم تعريف المتوالية:27) بين الأحماض الأمينية 587 و588
5 ل لقفيصة ‎AAV2‏ أو الموضع المقابل في بروتين القفيصة لنمط مصلي آخر ل ‎AAV‏ ويشتمل على استبدال سيرين إلى ثربونين في الحمض الأميني 109 واستبدال حمض أميني من قالين إلى لوسين في الحمض الأميني 708 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV‏ ‏في تجسيد آخر أيضًاء يشتمل بروتين القفيصة المتغير على )1( غرز ‎gain‏ يشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎QADTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:13) أو يتضمن؛ يتكون بشكل أساسي من؛
0 أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎LAQADTTKNA‏ (رقم تعريف المتوالية:27) بين الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة ‎AAV‏ و(ب) على الأقل استبدال حمض أميني واحد؛ حيث لا تشتمل متوالية الحمض الأميني للصورة المتغيرة من القفيصة على استبدال حمض أميني من قالين إلى لوسين في الحمض الأميني 708 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV2‏ ولا تشتمل على استبدال سيرين إلى ثريونين في الحمض الأميني 109 مقارنة بمتوالية الحمض
5 الأميني ل ‎AAV2‏
في تجسيد آخر أيضًاء يشتمل بروتين القفيصة المتغير على )1( غرز ببتيدي يشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎QADTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:13) أو يتضمن؛ يتكون بشكل أساسي من؛ أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎LAQADTTKNA‏ (رقم تعريف المتوالية:27) بين الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة 01/2 ويتطابق خلاف ذلك مع متوالية الحمض الأميني المذكورة في رقم تعريف المتوالية:2.
في تجسيد مفضل آخرء يتم تقديم بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير يشتمل على (أ) غرز ببتيدي في ‎GH dala‏ لبروتين القفيصة؛ حيث يشتمل الغرز الببتيدي على متوالية حمض أميني يتم اختيارها من ‎HDITKNI‏ (رقم تعريف المتوالية:17)» ‎IAHDITKNIA‏ (رقم تعريف المتوالية:60) ‎LAHDITKNIA‏ (رقم تعريف المتوالية:32)؛ و(ب) واحدة أو أكثر من استبدالات الحمض
0 الأميني التالية مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV2‏ (رقم تعريف المتوالية:2) أو الاستبدال المقابل في نمط مصلي أم آخر ل ‎AAV‏ (بمعنى أكثر تحديدًا خلاف ‎((AAV2‏ حيث لا يحدث الحمض (الأحماض) الأمينية التي بها استبدال بشكل طبيعي عند المواضع المقابلة: ‎MIL‏ ‎(N66K (N57D (P34A (L15P‏ ف1قى 1018 1091ي ‎(R144M (R144K‏ ‎«G236V G226E S196Y (L188! (T176P «Q164K‏ 2401ا 2505 ‎(N312K‏
‎D472N (S463Y T456K (N449D (R389S D368H P363L 5‏ 4846 ‎L735Q ST721L VT19M V708I (1698V AS93E (N551S (P535S (A524T‏ وتوليفات منها. في بعض التجسيدات؛ يشتمل بروتين قفيصة ‎AAV‏ على واحد أو أكثر من استبدالات الحمض الأميني المختارة من ‎AS93E 43895 (S109T‏ و/أو ا708/. على نحو مفضل؛ يوجد الغرز الببتيدي بين الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة ‎AAV‏ أو الموضع
‏0 المقابل في بروتين القفيصة لنمط مصلي آخر ل ‎AAV‏ في أحد التجسيدات المفضلة؛ تشتمل الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على غرز ببتيدي يشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎HDITKNI‏ (رقم تعريف المتوالية:17) أو يتضمن؛ يتكون بشكل أساسي منء أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎IAHDITKNIA‏ (رقم تعريف المتوالية:60) أو ‎LAHDITKNIA‏ (رقم تعريف المتوالية:32) بين الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة ‎AAV2‏ وبشتمل على 51091
‏5 استبدال الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة 0/21/2 أو الاستبدال المقابل في
نمط مصلي أم ‎AT‏ ل /اه/ظ. يمكن أن تتضمن الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690 على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698؛ أو أكثر من التطابق بين متواليات الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2.
في تجسيد آخر ‎(Lad‏ تشتمل الصورة المتغيرة من القفيصة على أ) غرز ‎gain‏ يشتمل على متوالية الحمض الأميني ال1011140! (رقم تعريف المتوالية:17) أو يتضمن؛ يتكون بشكل أساسي من» أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎IAHDITKNIA‏ (رقم تعريف المتوالية:60) أو ‎LAHDITKNIA‏ (رقم تعريف المتوالية:32) بين الأحماض الأمينية 587 5 588 لقفيصة ‎AAV?2‏ ‏ويتطابق خلاف ذلك مع متوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في بعض
0 التجسيدات» تشتمل الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على متوالية حمض أميني تتضمن على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695 على الأقل حوالي 9698 من التطابق أو 96100 من التطابق مع متوالية الحمض الأميني التالية: ‎MAADGYLPDWLEDTLSEGIRQWWKLKPGPPPPKPAERHKDDSRGLVLPG‏ ‎YKYLGPFNGLDKGEPVNEADAAALEHDKAYDRQLDSGDNPYLKYNHADA‏ ‎EFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRVLEPLGLVEEPVKTAPGKKRPVEH 5‏ ‎SPVEPDSSSGTGKAGQQPARKRLNFGQTGDADSVPDPQPLGQPPAAPS‏ ‎GLGTNTMATGSGAPMADNNEGADGVGNSSGNWHCDSTWMGDRVITTS‏ ‎TRTWALPTYNNHLYKQISSQSGASNDNHYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFS‏ ‎PRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTQNDGTTTIANNLTSTVQV‏ ‎FTDSEYQLPYVLGSAHQGCLPPFPADVFMVPQYGYLTLNNGSQAVGRSS 0‏ ‎FYCLEYFPSQMLRTGNNFTFSYTFEDVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQY‏ ‎LYYLSRTNTPSGTTTQSRLQFSQAGASDIRDQSRNWLPGPCYRQQRVSK‏ ‎TSADNNNSEYSWTGATKYHLNGRDSLVNPGPAMASHKDDEEKFFPQSG‏ ‎VLIFGKQGSEKTNVDIEKVMITDEEEIRTTNPVATEQYGSVSTNLQRGNLA‏ ‎HDITKNIARQAATADVNTQGVLPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGHFH ~~ 25‏
‎PSPLMGGFGLKHPPPQILIKNTPVPANPSTTFSAAKFASFITQYSTGQVSV‏ ‎EIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYNKSVNVDFTVDTNGVYSEPRPIGTRY‏ ‎LTRNL‏ (رقم تعريف المتوالية:46) في تجسيدات أخرى؛ تشتمل الصورة المتغيرة من القفيصة على أ) غرز ببتيدي يشتمل ‎ele‏ يتكون بشكل أساسي منء أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎LAHDITKNIA‏ بين الأحماض الأمينية
7 و588 لقفيصة ‎AAV2‏ و(ب) على الأقل استبدال حمض أميني واحد؛ حيث لا تشتمل متوالية الحمض الأميني للصورة المتغيرة من القفيصة على استبدال حمض أميني من فالين إلى لوسين في الحمض الأميني 708 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV2‏ في تجسيدات أخرى ‎(Lad‏ تشتمل الصورة المتغيرة من القفيصة على أ) غرز ببتيدي يشتمل على متوالية الحمض
0 الأميني ‎DITKNIA‏ (رقم تعريف المتوالية:61) أو تشتمل على؛ تتكون بشكل أساسي من؛ أو تتكون من متوالية الحمض الأميني متوالية ‎IAHDITKNIA‏ (رقم تعريف المتوالية:60) أو ‎LAHDITKNIA‏ (رقم تعريف المتوالية:32) بين الأحماض الأمينية 587 5 588 لقفيصة ‎AAV?2‏ ‏و(ب) استبدال ‎708١‏ مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV2‏ في تجسيدات أخرى؛ تشتمل الصورة المتغيرة من القفيصة على أ) غرز ببتيدي يشتمل على؛ يتكون بشكل أساسي من؛ أو
5 يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎LAHDITKNIA‏ (رقم تعريف المتوالية:32) بين الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة ‎AAV‏ و(ب) اثنين أو أكثر من استبدالات الحمض الأميني؛ حيث تشتمل متوالية الحمض الأميني للصورة المتغيرة من القفيصة على استبدال حمض أميني من قالين إلى لوسين في الحمض الأميني 708 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV2‏ ‏في تجسيد مفضل آخرء يتم تقديم بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير يشتمل على (أ) غرز ببتيدي في
0 حلقة ‎GH‏ لبروتين القفيصة؛ ‎Cus‏ يشتمل الغرز الببتيدي على متوالية حمض أميني يتم اختيارها من ‎NQDYTKT‏ (رقم تعريف المتوالية:16) 5 ‎LANQDYTKTA‏ (رقم تعريف المتوالية:31)؛ و(ب) واحدة أو أكثر من استبدالات الحمض الأميني التالية مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل 2 (رقم تعريف المتوالية:2) أو الاستبدال المقابل في نمط مصلي أم آخر ل ‎AAV‏ (بمعنى أكثر تحديدًا خلاف ‎((AAV2‏ حيث لا يحدث الحمض (الأحماض) الأمينية التي بها استبدال
5 بشكل طبيعي عند المواضع المقابلة: ‎(P34A (L15P (MIL‏ 570لا ‎(N66K‏ 816
51967 ‏ا188ا‎ 1760 «Q164K (R144M (R144K ¢S109T 101 546317 (T456K ‏4490لا‎ D368H P363L 2505 ‏/236ى 2401ا‎ 62266
VTI9M VT08I (1698V (A593E (N551S (P535S (A524T (R484C 0472 ‎L735Q ST21L‏ وتوليفات منها. في بعض التجسيدات؛ يشتمل بروتين القفيصة ‎AAV‏ على واحد أو أكثر من استبدالات الحمض الأميني المختارة من 51091؛ ‎S109T+8463Y‏ ‏03681 وا708/. على نحو مفضل؛ يوجد الغرز الببتيدي بين الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة ‎AAV2‏ أو الموضع المقابل في بروتين القفيصة لنمط مصلي ‎AT‏ ل ‎AAV‏ في أحد التجسيدات المفضلة؛ تشتمل الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على غرز ببتيدي يشتمل على متوالية الحمض الأميني 1100771141 (رقم تعريف المتوالية:16) أو يتضمن؛ يتكون بشكل ‏0 أساسي منء أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎LANQDYTKTA‏ (رقم تعريف المتوالية:31) بين الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة ‎AAV2‏ ويشتمل على ا708/ استبدال الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة ‎AAV‏ أو الاستبدال المقابل في نمط مصلي أم آخر ل ‎AAV‏ يمكن أن تتضمن الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698,؛ أو أكثر من التطابق بين ‏5 - متواليات الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في تجسيد ‎AT‏ أيضًاء تشتمل الصورة المتغيرة من القفيصة على أ) غرز ببتيدي يشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎NQDYTKT‏ (رقم تعريف المتوالية:16) أو يتضمن؛ يتكون بشكل أساسي من؛ أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎LANQDYTKTA‏ (رقم تعريف المتوالية:31) بين الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة ‎AAV2‏ ويتطابق خلاف ذلك مع ‏0 - متوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في بعض التجسيدات؛ تشتمل الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على متوالية حمض أميني تتضمن على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698 من التطابق أو 96100 من التطابق مع متوالية الحمض الأميني التالية: ‎MAADGYLPDWLEDTLSEGIRQWWKLKPGPPPPKPAERHKDDSRGLVLPG‏ ‎YKYLGPFNGLDKGEPVNEADAAALEHDKAYDRQLDSGDNPYLKYNHADA 5
EFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRVLEPLGLVEEPVKTAPGKKRPVEH
SPVEPDSSSGTGKAGQQPARKRLNFGQTGDADSVPDPQPLGQPPAAPS
GLGTNTMATGSGAPMADNNEGADGVGNSSGNWHCDSTWMGDRVITTS
TRTWALPTYNNHLYKQISSQSGASNDNHYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFS
PRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTQNDGTTTIANNLTSTVQV 5
FTDSEYQLPYVLGSAHQGCLPPFPADVFMVPQYGYLTLNNGSQAVGRSS
FYCLEYFPSQMLRTGNNFTFSYTFEDVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQY
LYYLSRTNTPSGTTTQSRLQFSQAGASDIRDQSRNWLPGPCYRQQRVSK
TSADNNNSEYSWTGATKYHLNGRDSLVNPGPAMASHKDDEEKFFPQSG
VLIFGKQGSEKTNVDIEKVMITDEEEIRTTNPVATEQYGSVSTNLQRGNLA 0
NQDYTKTARQAATADVNTQGVLPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGHF
HPSPLMGGFGLKHPPPQILIKNTPVPANPSTTFSAAKFASFITQYSTGQVS
VEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYNKSVNVDFTVDTNGVYSEPRPIGTR
‏(رقم تعريف المتوالية:47)‎ YLTRNL في تجسيدات أخرى» تشتمل الصورة المتغيرة من القفيصة على أ) غرز ‎gain‏ يشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎NQDYTKT‏ (رقم تعريف المتوالية:16) أو يتضمن؛ يتكون بشكل أساسي من؛ أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎LANQDYTKTA‏ (رقم تعريف المتوالية:31) بين الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة ‎AAV2‏ و(ب) 51091 استبدال الحمض الأميني مقارنة بالمتوالية رقم تعريف المتوالية:2 واختياريًا 54631 استبدال الحمض الأميني؛ حيث تكون الصورة 0 المتغيرة من القفيصة على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 5. على الأقل حوالي 9698 من التطابق مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في تجسيدات ذات صلة؛ تشتمل الصورة المتغيرة من القفيصة على أ) غرز ببتيدي يشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎NQDYTKT‏ (رقم تعريف المتوالية:16) أو يتضمن؛ يتكون بشكل أساسي منء أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎LANODYTKTA‏ (رقم 5 تعريف المتوالية:31) بين الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة ‎AAV2‏ و(ب) 51091
استبدال الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل رقم تعريف المتوالية:2 ويتطابق خلاف ذلك مع متوالية الحمض الأميني المذكورة في رقم تعريف المتوالية:2. في تجسيد آخرء يتم تقديم بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير يشتمل على (أ) غرز ببتيدي يوجد بين الأحماض الأمينية 588 و589 ل ‎AAVG (AAV3B (AAV3A (AAV] IVP]‏ أى ولاطحل الأحماض الأمينية 586 و587 ل 4/اطلل الأحماض الأمينية 577 و578 ل 5/اظطللل الأحماض الأمينية 589 و590 ل ‎(AAVT‏ أو الأحماض الأمينية 590 إلى 1591 8/اهلح أى 10 /اطحل الغرز الببتيد الذي يشتمل على متوالية حمض أميني يتم اختيارها من ‎NQDYTKT‏ (رقم تعريف المتوالية:16) 5 ‎LANQDYTKTA‏ (رقم تعريف المتوالية:31)؛ و(ب) أسباراجين إلى ليسين استبدال الحمض الأميني في الموضع 313 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل 0/2/1 أو ‎AAV 0‏ أو في الموضع 314 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل 0/7/9 أو سيرين إلى ليسين استبدال في الموضع 1312 ‎AAV3A‏ أو ‎AAV3B‏ أو في الموضع 315 ل 8/ال/ أو ‎AAAVIO‏ 5 أرجينين إلى ليسين استبدال في الموضع 1303 4/اهلظ أو ‎AAVS‏ أو في الموضع 314 ل 21/7//. في تجسيد آخرء تشتمل الصورة المتغيرة من القفيصة على أ) غرز ببتيدي يشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎NQDYTKT‏ (رقم تعريف المتوالية:16) أو يتضمن؛ 5 يتكون بشكل أساسي من؛ أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎LANQDYTKTA‏ (رقم تعريف المتوالية:31) بين الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة ‎AAV2‏ و(ب) ‎N312K‏ استبدال الحمض الأميني؛ حيث يشتمل بروتين القفيصة المتغير على من 1 إلى 5؛ من 5 إلى 10؛ أو من 0 إلى 15 استبدالات الحمض الأميني. في تجسيد آخرء يتم تقديم بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير يشتمل على (أ) غرز ببتيدي في حلقة ‎GH‏ ‏20 لبروتين القفيصة؛ حيث يشتمل الغرز الببتيدي على متوالية حمض أميني يتم اختيارها من ‎PNSTHGS‏ (رقم تعريف المتوالية:25) 5 ‎LAPNSTHGSA‏ (رقم تعريف المتوالية:40)؛ و(ب) واحدة أو ‎ST‏ من استبدالات الحمض الأميني التالية مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV2‏ ‏(رقم تعريف المتوالية:2) أو الاستبدال المقابل في نمط مصلي أم آخر ل ‎AAV‏ (بمعنى أكثر تحديدًا خلاف ‎((AAV2‏ حيث لا يحدث الحمض (الأحماض) الأمينية التي بها استبدال بشكل 5 طبيعي عند المواضع المقابلة: ‎(N57D (P34A (L15P (MIL‏ >ا66لا 816 ‎«Q101R‏
«G226E 819617 (L188I 1760 «Q164K R144M (R144K 1 5463١7 1456 ‏4490لا‎ D368H P363L «(N312K 2505 ‏2401ا‎ G236V
VT19M ‏/ا698ل ا708/ل‎ (A593E (N551S (P535S (A524T (R484C 0472 ‎L735Q (ST21L‏ وتوليفات منها. على نحو مفضل؛ يوجد الغرز الببتيدي بين الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة ‎AAV‏ أو الموضع المقابل في بروتين القفيصة لنمط مصلي آخر ل ‎AAV‏ في أحد التجسيدات المفضلة؛ تشتمل الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على غرز ببتيدي يشتمل على متوالية الحمض الأميني 0181571165 (رقم تعريف المتوالية:25) أو يتضمن؛ يتكون بشكل أساسي منء أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎LAPNSTHGSA‏ (رقم تعريف المتوالية:40) بين الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة ‎AAV2‏ ويشتمل على ا708/ استبدال ‏0 الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة 2/21/2 أو الاستبدال المقابل في نمط مصلي أم ‎AT‏ ل ‎AAV‏ يمكن أن تتضمن الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على الأقل حوالي 5. على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698 أو أكثر من التطابق بين متواليات الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في تجسيد آخر أيضًاء تشتمل الصورة المتغيرة من القفيصة على أ) غرز ‏5 ببتيدي يشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎PNSTHGS‏ (رقم تعريف المتوالية:25) أو يتضمن؛ يتكون بشكل أساسي منء أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎LAPNSTHGSA‏ (رقم تعريف المتوالية:40) بين الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة ‎AAV2‏ ويتطابق خلاف ذلك مع متوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في بعض التجسيدات؛ تشتمل الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على متوالية حمض أميني تتضمن على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل ‏0 حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698 من التطابق أو 96100 من التطابق مع متوالية الحمض الأميني التالية: ‎MAADGYLPDWLEDTLSEGIRQWWKLKPGPPPPKPAERHKDDSRGLVLPG‏ ‎YKYLGPFNGLDKGEPVNEADAAALEHDKAYDRQLDSGDNPYLKYNHADA‏ ‎EFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRVLEPLGLVEEPVKTAPGKKRPVEH‏ ‎SPVEPDSSSGTGKAGQQPARKRLNFGQTGDADSVPDPQPLGQPPAAPS 5
GLGTNTMATGSGAPMADNNEGADGVGNSSGNWHCDSTWMGDRVITTS
TRTWALPTYNNHLYKQISSQSGASNDNHYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFS
PRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTQNDGTTTIANNLTSTVQV
FTDSEYQLPYVLGSAHQGCLPPFPADVFMVPQYGYLTLNNGSQAVGRSS
FYCLEYFPSQMLRTGNNFTFSYTFEDVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQY 5
LYYLSRTNTPSGTTTQSRLQFSQAGASDIRDQSRNWLPGPCYRQQRVSK
TSADNNNSEYSWTGATKYHLNGRDSLVNPGPAMASHKDDEEKFFPQSG
VLIFGKQGSEKTNVDIEKVMITDEEEIRTTNPVATEQYGSVSTNLQRGNLA
PNSTHGSARQAATADVNTQGVLPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGHF
HPSPLMGGFGLKHPPPQILIKNTPVPANPSTTFSAAKFASFITQYSTGQVS 0
VEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYNKSVNVDFTVDTNGVYSEPRPIGTR
(48:SEQ IDNO) YLTRNL
GH ‏متغير يشتمل على (أ) غرز ببتيدي في حلقة‎ AAV ‏في تجسيد آخرء يتم تقديم بروتين قفيصة‎ ‏لبروتين القفيصة؛ حيث يشتمل الغرز الببتيدي على متوالية حمض أميني يتم اختيارها من‎ ‎NKTTNKDA 5‏ (رقم تعريف المتوالية:62) 5 ‎LANKTTNKDA‏ (رقم تعريف المتوالية:35)؛ و(ب) واحدة أو أكثر من استبدالات الحمض الأميني التالية مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل 2 (رقم تعريف المتوالية:2) أو الاستبدال المقابل في نمط مصلي أم آخر ل ‎AAV‏ (بمعنى أكثر تحديدًا خلاف ‎((AAV2‏ حيث لا يحدث الحمض (الأحماض) الأمينية التي بها استبدال بشكل طبيعي عند المواضع المقابلة: ‎(L15P (MIL‏ 34ص 570لا 66لا 816 ‏0 1016© 1091ي ‎«Q164K (R144M (R144K‏ ©1176 ا188ا ‎«S196Y‏ ‏ع226ي ‎(G236V‏ 2401ا 2505 ‎D368H P363L «(N312K‏ 4490لا ‎T456K‏ ‎(1698V (A593E (N551S (P535S (A524T (R484C (D472N (S463Y‏ ا708/ا ‎L735Q (ST721L VTIOM‏ وتوليفات منها. على نحو مفضل؛ يوجد الغرز الببتيدي بين الأحماض الأمينية 587 5 588 لقفيصة ‎AAV2‏ أو الموضع المقابل في بروتين القفيصة لنمط ‏5 مصلي ‎AT‏ ل ‎AAV‏ في أحد التجسيدات المفضلة؛ تشتمل الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏
على غرز ببتيدي يشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎NKTTNKDA‏ (رقم تعريف المتوالية:62) أو ‎aay‏ يتكون بشكل أساسي من» أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎LANKTTNKDA‏ ‏(رقم تعريف المتوالية:35) بين الأحماض الأمينية 587 5 588 لقفيصة ‎AAV2‏ ويشتمل على ‎N449D‏ استبدال الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة ‎AAV‏ أو الاستبدال المقابل في نمط مصلي أم آخر ل ‎AAV‏ يمكن أن تتضمن الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ ‏على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690 على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 8 أو أكثر من التطابق بين متواليات الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في تجسيد ‎AT‏ أيضًاء تشتمل الصورة المتغيرة من القفيصة على أ) غرز ببتيدي يشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎NKTTNKDA‏ (رقم تعريف 0 المتوالية:62) أو يتضمن؛ يتكون بشكل أساسي منء أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎LANKTTNKDA‏ (رقم تعريف المتوالية:35) بين الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة 2 ويتطابق خلاف ذلك مع متوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في بعض التجسيدات؛ تشتمل الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على متوالية حمض أميني تتضمن على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690 على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 5 %98 من التطابق أو 96100 من التطابق مع متوالية الحمض الأميني التالية: ‎MAADGYLPDWLEDTLSEGIRQWWKLKPGPPPPKPAERHKDDSRGLVLPG‏ ‎YKYLGPFNGLDKGEPVNEADAAALEHDKAYDRQLDSGDNPYLKYNHADA‏ ‎EFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRVLEPLGLVEEPVKTAPGKKRPVEH‏ ‎SPVEPDSSSGTGKAGQQPARKRLNFGQTGDADSVPDPQPLGQPPAAPS‏ ‎GLGTNTMATGSGAPMADNNEGADGVGNSSGNWHCDSTWMGDRVITTS 0‏ ‎TRTWALPTYNNHLYKQISSQSGASNDNHYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFS‏ ‎PRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTQNDGTTTIANNLTSTVQV‏ ‎FTDSEYQLPYVLGSAHQGCLPPFPADVFMVPQYGYLTLNNGSQAVGRSS‏ ‎FYCLEYFPSQMLRTGNNFTFSYTFEDVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQY‏ ‎LYYLSRTNTPSGTTTQSRLQFSQAGASDIRDQSRNWLPGPCYRQQRVSK 5‏
TSADNNNSEYSWTGATKYHLNGRDSLVNPGPAMASHKDDEEKFFPQSG
VLIFGKQGSEKTNVDIEKVMITDEEEIRTTNPVATEQYGSVSTNLQRGNLA
NKTTNKDARQAATADVNTQGVLPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGHF
HPSPLMGGFGLKHPPPQILIKNTPVPANPSTTFSAAKFASFITQYSTGQVS
VEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYNKSVNVDFTVDTNGVYSEPRPIGTR 5 ‏(رقم تعريف المتوالية:49)‎ YLTRNL
GH ‏متغير يشتمل على (أ) غرز ببتيدي في حلقة‎ AAV ‏في تجسيد آخرء يتم تقديم بروتين قفيصة‎ ‏لبروتين القفيصة؛ حيث يشتمل الغرز الببتيدي على متوالية حمض أميني يتم اختيارها من‎ ‏(رقم تعريف المتوالية:39)؛ و(ب)‎ LATNRTSPDA 5 ‏(رقم تعريف المتوالية:24)‎ TNRTSPD
AAV2 ‏واحدة أو أكثر من استبدالات الحمض الأميني التالية مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لذ‎ 0 ‏(بمعنى أكثر‎ AAV ‏(رقم تعريف المتوالية:2) أو الاستبدال المقابل في نمط مصلي أم آخر ل‎ ‏حيث لا يحدث الحمض (الأحماض) الأمينية التي بها استبدال بشكل‎ ((AAV2 ‏تحديدًا خلاف‎ «Q101R 816 N66K (N57D (P34A (L15P (MIL ‏طبيعي عند المواضع المقابلة:‎ «G226E (S196Y (L188I T176P «Q164K R144M (R144K 1 «S463Y 14564 ‏4490لا‎ D368H P363L «(N312K 2505 2401 «G236V 5 «ST21L VT19M 698V (A593E (N551S (P535S (A524T 4840 0472 587 ‏ا وتوليفات منها. على نحو مفضل؛ يوجد الغرز الببتيدي بين الأحماض الأمينية‎ ]/ 0 ‏ل /اهلظ. في‎ AT ‏أو الموضع المقابل في بروتين القفيصة لنمط مصلي‎ AAV2 ‏لقفيصة‎ 588 ‏متغير يشتمل على (أ) غرز ببتيدي يوجد بين‎ AAV ‏تجسيد ذي صلة؛ يتم تقديم بروتين قفيصة‎
AAV ‏أى‎ AAV6 AAV3B (AAV3A AAV] 11/01 ‏الأحماض الأمينية 588 و589 ل‎ 0 ‏الأحماض‎ (AAVS ‏الأحماض الأمينية 586 و587 ل 4/اظلل الأحماض الأمينية 577 و578 ل‎ ‏أو الأحماض الأمينية 590 إلى 1591 8/اهلح أى 10 /اطحل‎ (AAVT ‏الأمينية 589 و590 ل‎ ‏(رقم تعريف‎ TNRTSPD ‏الغرز الببتيد الذي يشتمل على متوالية حمض أميني يتم اختيارها من‎ ‏(رقم تعريف المتوالية:39)؛ و(ب) استبدال فالين إلى لوسين‎ LATNRTSPDA 5 ‏المتوالية:24)‎ ‏أو 2/81/38؛ استبدال ألانين إلى لوسين في الموضع‎ AAV3A ‏في الحمض الأميني 709 ل‎ 5
‎AAV] 1709‏ أو 6/اظل؛ استبدال أسباراجين إلى لوسين في الحمض الأميني 707 ل ‎AAV4‏ ‏أو الحمض الأميني 709 ل ‎AAVO‏ أو استبدال ثريونين إلى لوسين في الحمض الأميني 710 ل 7 أو الحمض الأميني 711 ل ‎AAV‏ أو ‎AAVIO‏ أو استبدال جلوتامين إلى لوسين في الحمض الأميني 697 ل ‎AAVS‏ في تجسيدات ‎«(aT‏ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على )1( غرز ببتيدي يشتمل على؛ يتكون بشكل أساسي منء أو يتكون من متوالية الحمض الأميني
‎LATNRTSPDA‏ (رقم تعريف المتوالية:39) بين الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة 2 و(ب) استبدال حمض أميني من قالين إلى لوسين في الحمض الأميني 708 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV2‏ حيث يشتمل بروتين القفيصة المتغير على من 1 إلى 5؛ من 5إلى 10 أو من 10 إلى 15 استبدالات الحمض الأميني. في تجسيد ‎(Waal AT‏ يشتمل
‏0 _بروتين القفيصة المتغير على (أ) غرز ببتيدي يشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎TNRTSPD‏ ‏(رقم تعريف المتوالية:24) بين الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة ‎AAV2‏ و(ب) استبدال حمض أميني من قالين إلى لوسين في الحمض الأميني 708 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل 2. يمكن أن تتضمن الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698 أو أكثر من التطابق بين
‏5 - متواليات الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في تجسيد آخر أيضًاء يشتمل بروتين القفيصة المتغير على )1( غرز ‎gain‏ يشتمل على متوالية الحمض الأميني 18041500 (رقم تعريف المتوالية:24) أو ‎(aay‏ يتكون بشكل أساسي من؛ أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎LATNRTSPDA‏ (رقم تعريف المتوالية:39) بين
‏0 الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة ‎AAV2‏ ويتطابق خلاف ذلك مع متوالية الحمض الأميني المذكورة في رقم تعريف المتوالية:2. في بعض التجسيدات؛ تشتمل الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على متوالية حمض أميني تتضمن على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698 من التطابق أو 96100 من التطابق مع متوالية الحمض الأميني التالية:
‎MAADGYLPDWLEDTLSEGIRQWWKLKPGPPPPKPAERHKDDSRGLVLPG‏ ‎YKYLGPFNGLDKGEPVNEADAAALEHDKAYDRQLDSGDNPYLKYNHADA‏ ‎EFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRVLEPLGLVEEPVKTAPGKKRPVEH‏ ‎SPVEPDSSSGTGKAGQQPARKRLNFGQTGDADSVPDPQPLGQPPAAPS‏ ‎GLGTNTMATGSGAPMADNNEGADGVGNSSGNWHCDSTWMGDRVITTS 5‏ ‎TRTWALPTYNNHLYKQISSQSGASNDNHYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFS‏ ‎PRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTQNDGTTTIANNLTSTVQV‏ ‎FTDSEYQLPYVLGSAHQGCLPPFPADVFMVPQYGYLTLNNGSQAVGRSS‏ ‎FYCLEYFPSQMLRTGNNFTFSYTFEDVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQY‏ ‎LYYLSRTNTPSGTTTQSRLQFSQAGASDIRDQSRNWLPGPCYRQQRVSK 10‏ ‎TSADNNNSEYSWTGATKYHLNGRDSLVNPGPAMASHKDDEEKFFPQSG‏ ‎VLIFGKQGSEKTNVDIEKVMITDEEEIRTTNPVATEQYGSVSTNLQRGNLAT‏ ‎NRTSPDARQAATADVNTQGVLPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGHFH‏ ‎PSPLMGGFGLKHPPPQILIKNTPVPANPSTTFSAAKFASFITQYSTGQVSV‏ ‎EIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYNKSVNVDFTVDTNGVYSEPRPIGTRY 5‏ ‎LTRNL‏ (رقم تعريف المتوالية:50) في تجسيد آخرء يتم تقديم بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير يشتمل على (أ) غرز ببتيدي في حلقة ‎GH‏ ‏لبروتين القفيصة؛ حيث يشتمل الغرز الببتيدي على متوالية حمض أميني يتم اختيارها من ‎GKSKVID‏ (رقم تعريف المتوالية:23) 5 ‎LAGKSKVIDA‏ (رقم تعريف المتوالية:38)؛ و(ب) 0 واحدة أو أكثر من استبدالات الحمض الأميني التالية مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV2‏ ‏(رقم تعريف المتوالية:2) أو الاستبدال المقابل في نمط مصلي أم آخر ل ‎AAV‏ (بمعنى أكثر تحديدًا خلاف ‎((AAV2‏ حيث لا يحدث الحمض (الأحماض) الأمينية التي بها استبدال بشكل طبيعي عند المواضع المقابلة: ‎(P34A (L15P (MIL‏ 570لا >ا66لا 4816 ‎«Q101R‏ ‎«G226E 819617 (L188I 1760 «Q164K R144M (R144K 1‏ ‎D368H P363L «(N312K 2505 2401 «G236V 5‏ 4490لا 14564 ‎«S463Y‏
‎(A593E (N551S (P535S (A524T (R484C 0472‏ /ا698ل ا708/ل ‎VT19M‏ ‎L735Q (ST21L‏ وتوليفات منها. على نحو مفضل؛ يوجد الغرز الببتيدي بين الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة ‎AAV2‏ أو الموضع المقابل في بروتين القفيصة لنمط مصلي آخر ل ‎LAAV‏ يمكن أن تتضمن الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل ‎ga‏ 9698,؛ أو أكثر من التطابق بين متواليات الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في بعض التجسيدات؛ تشتمل الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على غرز ببتيدي يوجد بين الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة ‎AAV2‏ تشتمل علي متوالية الحمض الأميني ‎GKSKVID‏ (رقم تعريف المتوالية:23) أو ‎(Gana‏ يتكون بشكل أساسي من؛ أو يتكون من 0 متالية الحمض الأميني ‎LAGKSKVIDA‏ (رقم تعريف المتوالية:38) ويتطابق خلاف ذلك مع متوالية الحمض الأميني المذكورة في رقم تعريف المتوالية:2. في تجسيدات أخرى؛ تشتمل الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على أ) غرز ببتيدي يشتمل على؛ يتكون بشكل أساسي منء أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎LAGKSKVIDA‏ (رقم تعريف المتوالية:38) بين الأحماض الأمينية 587 5 588 لقفيصة ‎AAV2‏ ويشتمل على الأقل استبدال حمض أميني واحد. 5 في بعض التجسيدات؛ تشتمل الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على متوالية حمض أميني تتضمن على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698 من التطابق أو 96100 من التطابق مع متوالية الحمض الأميني التالية: ‎MAADGYLPDWLEDTLSEGIRQWWKLKPGPPPPKPAERHKDDSRGLVLPG‏ ‎YKYLGPFNGLDKGEPVNEADAAALEHDKAYDRQLDSGDNPYLKYNHADA‏
EFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRVLEPLGLVEEPVKTAPGKKRPVEH 0
SPVEPDSSSGTGKAGQQPARKRLNFGQTGDADSVPDPQPLGQPPAAPS
GLGTNTMATGSGAPMADNNEGADGVGNSSGNWHCDSTWMGDRVITTS
TRTWALPTYNNHLYKQISSQSGASNDNHYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFS
PRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTQNDGTTTIANNLTSTVQV
FTDSEYQLPYVLGSAHQGCLPPFPADVFMVPQYGYLTLNNGSQAVGRSS 5
FYCLEYFPSQMLRTGNNFTFSYTFEDVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQY
LYYLSRTNTPSGTTTQSRLQFSQAGASDIRDQSRNWLPGPCYRQQRVSK
TSADNNNSEYSWTGATKYHLNGRDSLVNPGPAMASHKDDEEKFFPQSG
VLIFGKQGSEKTNVDIEKVMITDEEEIRTTNPVATEQYGSVSTNLQRGNLA
GKSKVIDARQAATADVNTQGVLPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGHF ~~ 5
HPSPLMGGFGLKHPPPQILIKNTPVPANPSTTFSAAKFASFITQYSTGQVS
VEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYNKSVNVDFTVDTNGVYSEPRPIGTR
‎YLTRNL‏ (رقم تعريف المتوالية:51) في تجسيد آخرء يتم تقديم بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير يشتمل على (أ) غرز ببتيدي في حلقة ‎GH‏ ‏0 _ لبروتين القفيصة؛ حيث يشتمل الغرز الببتيدي على متوالية حمض أميني يتم اختيارها من ‎ASDSTKA‏ (رقم تعريف المتوالية:15) 5 ‎LAASDSTKAA‏ (رقم تعريف المتوالية:30)؛ و(ب) واحدة أو ‎ST‏ من استبدالات الحمض الأميني التالية مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV2‏ ‏(رقم تعريف المتوالية:2) أو الاستبدال المقابل في نمط مصلي أم آخر ل ‎AAV‏ (بمعنى أكثر تحديدًا خلاف ‎((AAV2‏ حيث لا يحدث الحمض (الأحماض) الأمينية التي بها استبدال بشكل ‎«Q101R 816 ‏>ا66لا‎ (N57D (P34A (L15P (MIL ‏طبيعي عند المواضع المقابلة:‎ 5 «G226E 819617 (L188I 1760 «Q164K R144M (R144K 1 «S463Y 1456 ‏4490لا‎ D368H P363L (N312K ©2505 ‏2401ل‎ «G236V
VT19M V708I (1698V (A593E (N551S (P535S (A524T (R484C 0472 ‏وتوليفات منها. على نحو مفضل؛ يوجد الغرز الببتيدي بين الأحماض‎ L735Q (ST21L ‏0 الأمينية 587 و588 لقفيصة ‎AAV2‏ أو الموضع المقابل في بروتين القفيصة لنمط مصلي آخر ل ‎LAAV‏ يمكن أن تتضمن الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698 أو أكثر من التطابق بين متواليات الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في تجسيد آخر أيضًاء تشتمل الصورة المتغيرة من القفيصة على غرز ببتيدي يشتمل ‏5 على متوالية الحمض الأميني ‎ASDSTKA‏ (رقم تعريف المتوالية:15) أو يتضمن؛ يتكون بشكل
أساسي من؛ أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎LAASDSTKAA‏ (رقم تعريف المتوالية:30) بين الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة ‎AAV2‏ ويتطابق خلاف ذلك مع متوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في بعض التجسيدات»؛ تشتمل الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على متوالية حمض أميني تتضمن على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690,؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698 من التطابق أو 96100 من التطابق مع متوالية الحمض الأميني التالية: ‎MAADGYLPDWLEDTLSEGIRQWWKLKPGPPPPKPAERHKDDSRGLVLPG‏ ‎YKYLGPFNGLDKGEPVNEADAAALEHDKAYDRQLDSGDNPYLKYNHADA‏ ‎EFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRVLEPLGLVEEPVKTAPGKKRPVEH‏
SPVEPDSSSGTGKAGQQPARKRLNFGQTGDADSVPDPQPLGQPPAAPS 0
GLGTNTMATGSGAPMADNNEGADGVGNSSGNWHCDSTWMGDRVITTS
TRTWALPTYNNHLYKQISSQSGASNDNHYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFS
PRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTQNDGTTTIANNLTSTVQV
FTDSEYQLPYVLGSAHQGCLPPFPADVFMVPQYGYLTLNNGSQAVGRSS
FYCLEYFPSQMLRTGNNFTFSYTFEDVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQY 5
LYYLSRTNTPSGTTTQSRLQFSQAGASDIRDQSRNWLPGPCYRQQRVSK
TSADNNNSEYSWTGATKYHLNGRDSLVNPGPAMASHKDDEEKFFPQSG
VLIFGKQGSEKTNVDIEKVMITDEEEIRTTNPVATEQYGSVSTNLQRGNLA
ASDSTKAARQAATADVNTQGVLPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGHF
‎HPSPLMGGFGLKHPPPQILIKNTPVPANPSTTFSAAKFASFITQYSTGQVS 0‏ ‎VEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYNKSVNVDFTVDTNGVYSEPRPIGTR‏ ‎YLTRNL‏ (رقم تعريف المتوالية:52) في تجسيد آخرء يتم تقديم بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير يشتمل على (أ) غرز ببتيدي في حلقة ‎GH‏ ‏لبروتين القفيصة؛ حيث يشتمل الغرز الببتيدي على متوالية حمض أميني يتم اختيارها من ‎KDRAPST 5‏ (رقم تعريف المتوالية:26) 5 ‎LAKDRAPTSA‏ (رقم تعريف المتوالية:41)؛ و(ب)
واحدة أو ‎ST‏ من استبدالات الحمض الأميني التالية مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV2‏ ‏(رقم تعريف المتوالية:2) أو الاستبدال المقابل في نمط مصلي أم آخر ل ‎AAV‏ (بمعنى أكثر تحديدًا خلاف ‎((AAV2‏ حيث لا يحدث الحمض (الأحماض) الأمينية التي بها استبدال بشكل طبيعي عند المواضع المقابلة: ‎«Q101R 816 N66K (N57D (P34A (L15P (MIL‏ ‎«G226E 519617 (L188I 1760 «Q164K (R144M (R144K S109T 5‏ ‎G236V‏ 2401ا 2505 ‎D368H P363L «(N312K‏ 4490لا 1456 ‎5463١7‏ ‎(A593E (N551S (P535S (A524T (R484C 0472‏ /ا698ل ا708/ل ‎VT19M‏ ‎L735Q (ST21L‏ وتوليفات منها. على نحو مفضل؛ يوجد الغرز الببتيدي بين الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة ‎AAV2‏ أو الموضع المقابل في بروتين القفيصة لنمط مصلي آخر ل ‎AAV 0‏ يمكن أن تتضمن الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698 أو أكثر من التطابق بين متواليات الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في تجسيد آخر أيضًاء تشتمل الصورة المتغيرة من القفيصة على غرز ببتيدي يشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎KDRAPST‏ (رقم تعريف المتوالية:26) أو يتضمن؛ يتكون بشكل أساسي منء أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎LAKDRAPTSA‏ (رقم تعريف المتوالية:41) بين الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة ‎AAV2‏ ويتطابق خلاف ذلك مع متوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في بعض التجسيدات؛ تشتمل الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على متوالية حمض أميني تتضمن على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 0. على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698 من التطابق أو 96100 من التطابق 0 مع متوالية الحمض الأميني التالية: ‎MAADGYLPDWLEDTLSEGIRQWWKLKPGPPPPKPAERHKDDSRGLVLPG‏ ‎YKYLGPFNGLDKGEPVNEADAAALEHDKAYDRQLDSGDNPYLKYNHADA‏ ‎EFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRVLEPLGLVEEPVKTAPGKKRPVEH‏ ‎SPVEPDSSSGTGKAGQQPARKRLNFGQTGDADSVPDPQPLGQPPAAPS‏ ‎GLGTNTMATGSGAPMADNNEGADGVGNSSGNWHCDSTWMGDRVITTS 5‏
‎TRTWALPTYNNHLYKQISSQSGASNDNHYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFS‏ ‎PRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTQNDGTTTIANNLTSTVQV‏ ‎FTDSEYQLPYVLGSAHQGCLPPFPADVFMVPQYGYLTLNNGSQAVGRSS‏ ‎FYCLEYFPSQMLRTGNNFTFSYTFEDVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQY‏ ‎LYYLSRTNTPSGTTTQSRLQFSQAGASDIRDQSRNWLPGPCYRQQRVSK 5‏ ‎TSADNNNSEYSWTGATKYHLNGRDSLVNPGPAMASHKDDEEKFFPQSG‏ ‎VLIFGKQGSEKTNVDIEKVMITDEEEIRTTNPVATEQYGSVSTNLQRGNLA‏ ‎KDRAPSTARQAATADVNTQGVLPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGHF‏ ‎HPSPLMGGFGLKHPPPQILIKNTPVPANPSTTFSAAKFASFITQYSTGQVS‏ ‎VEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYNKSVNVDFTVDTNGVYSEPRPIGTR 0‏ ‎YLTRNL‏ (رقم تعريف المتوالية:53) في تجسيد آخرء يتم تقديم بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير يشتمل على (أ) غرز ببتيدي في حلقة ‎GH‏ ‏لبروتين القفيصة؛ حيث يشتمل الغرز الببتيدي على متوالية حمض أميني يتم اختيارها من ‎HQDTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:19) 5 ‎LAHQDTTKNA‏ (رقم تعريف المتوالية:34)؛ و(ب)
واحدة أو أكثر من استبدالات الحمض الأميني التالية مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV2‏ ‏(رقم تعريف المتوالية:2) أو الاستبدال المقابل في نمط مصلي أم آخر ل ‎AAV‏ (بمعنى أكثر تحديدًا خلاف ‎((AAV2‏ حيث لا يحدث الحمض (الأحماض) الأمينية المستبدلة بشكل طبيعي عند واحد أو أكثر من المواضع المقابلة: ‎(P34A (L15P (MIL‏ 570لا ‎(R81Q (N66K‏ ‎«Q164K (R144M (R144K S109T ©101٠‏ ©1176 ا188ا ‎S196Y‏
‎«G236V «G226E 0‏ 2401ل 2505© ‎D368H P363L «(N312K‏ 4490لا ‎«T456K‏ ‎(1698V (A593E (N551S (P535S «A524T (R484C (D472N S463Y‏ ا708/ا ‎L735Q (ST721L VTIOM‏ وتوليفات منها. على نحو مفضل؛ يوجد الغرز الببتيدي بين الأحماض الأمينية 587 5 588 لقفيصة ‎AAV2‏ أو الموضع المقابل في بروتين القفيصة لنمط مصلي ‎AT‏ ل ‎AAV‏ يمكن أن تتضمن الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على الأقل حوالي
‏5 %85 على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698 أو أكثر من
التطابق بين متواليات الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في تجسيد آخر ‎(Lad‏ تشتمل الصورة المتغيرة من القفيصة على غرز ببتيدي يشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎HADTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:19) أو يتضمن؛ يتكون بشكل أساسي منء أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎LAHQDTTKNA‏ (رقم تعريف المتوالية:34) بين الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة ‎AAV2‏ ويتطابق خلاف ذلك مع متوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في بعض التجسيدات؛ تشتمل الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على متوالية حمض أميني تتضمن على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698 من التطابق أو 96100 من التطابق مع متوالية الحمض الأميني التالية:
MAADGYLPDWLEDTLSEGIRQWWKLKPGPPPPKPAERHKDDSRGLVLPG 0
YKYLGPFNGLDKGEPVNEADAAALEHDKAYDRQLDSGDNPYLKYNHADA
EFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRVLEPLGLVEEPVKTAPGKKRPVEH
SPVEPDSSSGTGKAGQQPARKRLNFGQTGDADSVPDPQPLGQPPAAPS
GLGTNTMATGSGAPMADNNEGADGVGNSSGNWHCDSTWMGDRVITTS
TRTWALPTYNNHLYKQISSQSGASNDNHYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFS 5
PRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTQNDGTTTIANNLTSTVQV
FTDSEYQLPYVLGSAHQGCLPPFPADVFMVPQYGYLTLNNGSQAVGRSS
FYCLEYFPSQMLRTGNNFTFSYTFEDVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQY
LYYLSRTNTPSGTTTQSRLQFSQAGASDIRDQSRNWLPGPCYRQQRVSK
TSADNNNSEYSWTGATKYHLNGRDSLVNPGPAMASHKDDEEKFFPQSG 0
VLIFGKQGSEKTNVDIEKVMITDEEEIRTTNPVATEQYGSVSTNLQRGNLA
HQDTTKNARQAATADVNTQGVLPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGHF
HPSPLMGGFGLKHPPPQILIKNTPVPANPSTTFSAAKFASFITQYSTGQVS
VEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYNKSVNVDFTVDTNGVYSEPRPIGTR
‎YLTRNL 5‏ (رقم تعريف المتوالية:54)
في تجسيد آخرء يتم تقديم بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير يشتمل على (أ) غرز ببتيدي في حلقة ‎GH‏ ‏لبروتين القفيصة؛ حيث يشتمل الغرز الببتيدي على متوالية حمض أميني يتم اختيارها من ‎ISNENEH‏ (رقم تعريف المتوالية:21) 5 ‎LPISNENEHA‏ (رقم تعريف المتوالية:36)؛ و(ب) واحدة أو أكثر من استبدالات الحمض الأميني التالية مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV2‏ ‏5 (زقم تعريف المتوالية:2) أو الاستبدال المقابل في نمط مصلي أم آخر ل ‎AAV‏ (بمعنى أكثر
تحديدًا خلاف ‎((AAV2‏ حيث لا يحدث الحمض (الأحماض) الأمينية المستبدلة بشكل طبيعي عند واحد أو أكثر من المواضع المقابلة: ‎(P34A (L15P (MIL‏ 570لا ‎(R81Q (N66K‏ ‎«Q164K (R144M (R144K (S109T 101‏ 1760 ا188ا 51967 ع226ي ‎(G236V‏ 2401ا 2505 ‎D368H P363L «(N312K‏ 4490لا ‎T456K‏
‎(1698V (A593E (N551S (P535S (A524T (R484C (D472N (S463Y 0‏ ا708/ا ‎L735Q (ST721L VTIOM‏ وتوليفات منها. على نحو مفضل؛ يوجد الغرز الببتيدي بين الأحماض الأمينية 587 5 588 لقفيصة ‎AAV2‏ أو الموضع المقابل في بروتين القفيصة لنمط مصلي ‎AT‏ ل ‎AAV‏ يمكن أن تتضمن الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على الأقل حوالي 5. على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698 أو أكثر من
‏5 التطابق بين متواليات الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في تجسيد آخر ‎(Lad‏ تشتمل الصورة المتغيرة من القفيصة على غرز ببتيدي يشتمل على متوالية الحمض الأميني ‎ISNENEH‏ (رقم تعريف المتوالية:21) أو يتضمن؛ يتكون بشكل أساسي من أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎LPISNENEHA‏ (رقم تعريف المتوالية:36) بين الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة ‎AAV2‏ ويتطابق خلاف ذلك مع
‏20 متوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في بعض التجسيدات؛ تشتمل الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على متوالية حمض أميني تتضمن على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698 من التطابق أو 96100 من التطابق مع متوالية الحمض الأميني التالية: ‎MAADGYLPDWLEDTLSEGIRQWWKLKPGPPPPKPAERHKDDSRGLVLPG‏
‎YKYLGPFNGLDKGEPVNEADAAALEHDKAYDRQLDSGDNPYLKYNHADA 5
EFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRVLEPLGLVEEPVKTAPGKKRPVEH
SPVEPDSSSGTGKAGQQPARKRLNFGQTGDADSVPDPQPLGQPPAAPS
GLGTNTMATGSGAPMADNNEGADGVGNSSGNWHCDSTWMGDRVITTS
TRTWALPTYNNHLYKQISSQSGASNDNHYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFS
PRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTQNDGTTTIANNLTSTVQV 5
FTDSEYQLPYVLGSAHQGCLPPFPADVFMVPQYGYLTLNNGSQAVGRSS
FYCLEYFPSQMLRTGNNFTFSYTFEDVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQY
LYYLSRTNTPSGTTTQSRLQFSQAGASDIRDQSRNWLPGPCYRQQRVSK
TSADNNNSEYSWTGATKYHLNGRDSLVNPGPAMASHKDDEEKFFPQSG
VLIFGKQGSEKTNVDIEKVMITDEEEIRTTNPVATEQYGSVSTNLQRGNLPI 0
SNENEHARQAATADVNTQGVLPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGHF
HPSPLMGGFGLKHPPPQILIKNTPVPANPSTTFSAAKFASFITQYSTGQVS
VEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYNKSVNVDFTVDTNGVYSEPRPIGTR
‏(رقم تعريف المتوالية:55)‎ YLTRNL في تجسيد آخرء يتم تقديم بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير يشتمل على (أ) غرز ببتيدي في حلقة ‎GH‏ ‏لبروتين القفيصة؛ حيث يشتمل الغرز الببتيدي على متوالية حمض أميني يتم اختيارها من ‎QANANEN‏ (رقم تعريف المتوالية:22) ‎LPQANANENA‏ (رقم تعريف المتوالية:37)؛ و(ب) واحدة أو ‎ST‏ من استبدالات الحمض الأميني التالية مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV2‏ ‏(رقم تعريف المتوالية:2) أو الاستبدال المقابل في نمط مصلي أم آخر ل ‎AAV‏ (بمعنى أكثر تحديدًا خلاف ‎((AAV2‏ حيث لا يحدث الحمض (الأحماض) الأمينية التي بها استبدال بشكل طبيعي عند المواضع المقابلة: ‎(P34A (L15P (MIL‏ 570لا >ا66لا 4816 ‎«Q101R‏ ‎«G226E 819617 (L188I 1760 «Q164K R144M (R144K 1‏ ‎«G236V‏ 2401ل 2505© ‎D368H P363L (N312K‏ 4490لا 1456 ‎«S463Y‏ ‎VT19M V708I (1698V (A593E (N551S (P535S (A524T (R484C 0472‏ ‎L735Q (ST21L 5‏ وتوليفات منها. على نحو ‎(diate‏ يوجد الغرز الببتيدي بين الأحماض
الأمينية 587 و588 لقفيصة ‎AAV2‏ أو الموضع المقابل في بروتين القفيصة لنمط مصلي آخر ل ‎LAAV‏ يمكن أن تتضمن الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698 أو أكثر من التطابق بين متواليات الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في تجسيد آخر أيضًاء تشتمل الصورة المتغيرة من القفيصة على غرز ببتيدي يشتمل على متوالية الحمض الأميني 2/0/8111 (رقم تعريف المتوالية:22) أو يتضمن؛ يتكون بشكل أساسي من؛ أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎LPQANANENA‏ (رقم تعريف المتوالية:37) بين الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة ‎AAV2‏ ويتطابق خلاف ذلك مع متوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في بعض التجسيدات»؛ تشتمل الصورة المتغيرة من 0 قفيصة ‎AAV‏ على متوالية حمض أميني تتضمن على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 0. على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698 من التطابق أو 96100 من التطابق مع متوالية الحمض الأميني التالية: ‎MAADGYLPDWLEDTLSEGIRQWWKLKPGPPPPKPAERHKDDSRGLVLPG‏ ‎YKYLGPFNGLDKGEPVNEADAAALEHDKAYDRQLDSGDNPYLKYNHADA‏ ‎EFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRVLEPLGLVEEPVKTAPGKKRPVEH 5‏ ‎SPVEPDSSSGTGKAGQQPARKRLNFGQTGDADSVPDPQPLGQPPAAPS‏ ‎GLGTNTMATGSGAPMADNNEGADGVGNSSGNWHCDSTWMGDRVITTS‏ ‎TRTWALPTYNNHLYKQISSQSGASNDNHYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFS‏ ‎PRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTQNDGTTTIANNLTSTVQV‏ ‎FTDSEYQLPYVLGSAHQGCLPPFPADVFMVPQYGYLTLNNGSQAVGRSS 0‏ ‎FYCLEYFPSQMLRTGNNFTFSYTFEDVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQY‏ ‎LYYLSRTNTPSGTTTQSRLQFSQAGASDIRDQSRNWLPGPCYRQQRVSK‏ ‎TSADNNNSEYSWTGATKYHLNGRDSLVNPGPAMASHKDDEEKFFPQSG‏ ‎VLIFGKQGSEKTNVDIEKVMITDEEEIRTTNPVATEQYGSVSTNLQRGNLP‏ ‎QANANENARQAATADVNTQGVLPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGH ~~ 25‏
‎FHPSPLMGGFGLKHPPPQILIKNTPVPANPSTTFSAAKFASFITQYSTGQV‏ ‎SVEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYNKSVNVDFTVDTNGVYSEPRPIGT‏ ‎RYLTRNL‏ (رقم تعريف المتوالية:56) في تجسيد آخرء يتم تقديم بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير يشتمل على (أ) غرز ببتيدي في حلقة ‎GH‏ ‏5 لبروتين القفيصة؛ حيث يشتمل الغرز الببتيدي على متوالية حمض أميني يتم اختيارها من ‎HPDTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:18) 5 ‎LAHPDTTKNA‏ (رقم تعريف المتوالية:33)؛ و(ب) واحدة أو ‎ST‏ من استبدالات الحمض الأميني التالية مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV2‏ ‏(رقم تعريف المتوالية:2) أو الاستبدال المقابل في نمط مصلي أم آخر ل ‎AAV‏ (بمعنى أكثر تحديدًا خلاف ‎((AAV2‏ حيث لا يحدث الحمض (الأحماض) الأمينية التي بها استبدال بشكل ‎«Q101R 816 ‏>ا66لا‎ (N57D (P34A (L15P (MIL ‏طبيعي عند المواضع المقابلة:‎ 0 «G226E 819617 (L188I 1760 «Q164K R144M (R144K 1 5463١7 1456 ‏4490لا‎ D368H P363L «(N312K 2505 ‏2401ا‎ G236V
VT19M ‏/ا698ل ا708/ل‎ (A593E (N551S (P535S (A524T (R484C 0472 ‏وتوليفات منها. على نحو مفضل؛ يوجد الغرز الببتيدي بين الأحماض‎ L735Q (ST21L ‏15 الأمينية 587 و588 لقفيصة ‎AAV‏ أو الموضع المقابل في بروتين القفيصة لنمط مصلي آخر ل ‎LAAV‏ يمكن أن تتضمن الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698 أو أكثر من التطابق بين متواليات الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في تجسيد آخر أيضًاء تشتمل الصورة المتغيرة من القفيصة على غرز ببتيدي يشتمل ‏0 على متوالية الحمض الأميني ‎HPDTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:18) أو يتضمن؛ يتكون بشكل أساسي من؛ أو يتكون من متوالية الحمض الأميني ‎LAHPDTTKNA‏ (رقم تعريف المتوالية:33) بين الأحماض الأمينية 587 و588 لقفيصة ‎AAV2‏ ويتطابق خلاف ذلك مع متوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في بعض التجسيدات؛ تشتمل الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على متوالية حمض أميني تتضمن على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي
0. على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698 من التطابق أو 96100 من التطابق مع متوالية الحمض الأميني التالية: ‎MAADGYLPDWLEDTLSEGIRQWWKLKPGPPPPKPAERHKDDSRGLVLPG‏ ‎YKYLGPFNGLDKGEPVNEADAAALEHDKAYDRQLDSGDNPYLKYNHADA‏ ‎EFQERLKEDTSFGGNLGRAVFQAKKRVLEPLGLVEEPVKTAPGKKRPVEH 5‏ ‎SPVEPDSSSGTGKAGQQPARKRLNFGQTGDADSVPDPQPLGQPPAAPS‏ ‎GLGTNTMATGSGAPMADNNEGADGVGNSSGNWHCDSTWMGDRVITTS‏ ‎TRTWALPTYNNHLYKQISSQSGASNDNHYFGYSTPWGYFDFNRFHCHFS‏ ‎PRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTQNDGTTTIANNLTSTVQV‏ ‎FTDSEYQLPYVLGSAHQGCLPPFPADVFMVPQYGYLTLNNGSQAVGRSS 0‏ ‎FYCLEYFPSQMLRTGNNFTFSYTFEDVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLIDQY‏ ‎LYYLSRTNTPSGTTTQSRLQFSQAGASDIRDQSRNWLPGPCYRQQRVSK‏ ‎TSADNNNSEYSWTGATKYHLNGRDSLVNPGPAMASHKDDEEKFFPQSG‏ ‎VLIFGKQGSEKTNVDIEKVMITDEEEIRTTNPVATEQYGSVSTNLQRGNLA‏ ‎HPDTTKNARQAATADVNTQGVLPGMVWQDRDVYLQGPIWAKIPHTDGHF 5‏ ‎HPSPLMGGFGLKHPPPQILIKNTPVPANPSTTFSAAKFASFITQYSTGQVS‏ ‎VEIEWELQKENSKRWNPEIQYTSNYNKSVNVDFTVDTNGVYSEPRPIGTR‏ ‎YLTRNL‏ (رقم تعريف المتوالية:57). في جوانب عديدة؛ يتم تقديم بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير يشتمل على واحد أو أكثر من استبدالات 0 الحمض الأميني بالنسبة إلى بروتين قفيصة ‎of AAV‏ مقابل؛ حيث يضفي بروتين القفيصة المتغير؛ عندما يوجد في فيريون ‎AAV‏ عدوى متزايدة لإحدى خلايا الشبكية مقارنة بعدوى إحدى خلايا الشبكية بواسطة فيريون ‎AAV‏ يشتمل على بروتين قفيصة /اه/م الأم المقابل. في بعض التجسيدات؛ يشتمل بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير على استبدال ‎P34A‏ الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة ‎AAV2‏ (رقم تعريف المتوالية:2) أو استبدال الحمض الأميني 033/8 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAVS‏ قفيصة (رقم تعريف المتوالية:6). في
بعض التجسيدات المفضلة؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على متوالية حمض أميني تتضمن على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690 على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 8 أو على الأقل حوالي 9699؛ أو ‎SST‏ من التطابق بين متواليات الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2 أو رقم تعريف المتوالية:6 ويشتمل على استبدال الحمض الأميني ‎P34A‏ أو ‎P33A‏ مقارنة بمتوالية الحمض
الأميني ل ‎AAV‏ أو ‎AAVS‏ قفيصة على التوالي. في بعض التجسيدات المفضلة؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على متوالية حمض أميني تتضمن استبدال الحمض الأميني 034/8 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية 2 ويتطابق خلاف ذلك مع متوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في تجسيدات ذات صلة؛ يشتمل بروتين
0 القفيصة المتغير على استبدال الحمض الأميني ‎P34A‏ مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل رقم تعريف المتوالية:2؛ حيث يشتمل بروتين القفيصة المتغير على من 1 إلى 5؛ من 5 إلى 10 أو من 10 إلى 15 استبدالات الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لبروتين قفيصة 2 في رقم تعريف المتوالية:2. في تجسيدات أخرى يشتمل بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير على استبدال الحمض الأميني في
5 الحمض الأميني 164 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة 21/2// (رقم تعريف المتوالية:2) أو الموضع المقابل في نمط مصلي ‎AAV‏ أم آخر (بمعنى أكثر تحديدًا خلاف ‎((AAV2‏ حيث لا يحدث الحمض الأميني الذي به استبدال بشكل طبيعي عند الموضع المقابل. في بعض التجسيدات المفضلة؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على متوالية حمض أميني تتضمن على الأقل ‎isa‏ 9685؛ على الأقل حوالي 9690 على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي
0 9698؛ أو على الأقل حوالي 9699 أو ‎IST‏ من التطابق بين متواليات الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية 2 وبشتمل على استبدال حمض أميني في الحمض الأميني 164 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة ‎AAV2‏ (رقم تعريف المتوالية:2). في بعض التجسيدات؛ يشتمل الفيريون ‎recombinant adeno ( rAAV‏ ‎(associated virus‏ على جلوتامين إلى ليسين استبدال الحمض الأميني في الحمض الأميني
5 164 مقارنة بمتوالية حمض أميني ل ‎AAV2 AAV]‏ أو ‎AAVGE‏ أو في الحمض الأميني 165
مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV AAVT‏ أو 51/10/؛ أو يشتمل على استبدال سيرين إلى ليسين في الحمض الأميني 160 ل ‎AAVS‏ أو يشتمل على استبدال ألانين إلى ليسين في الحمض الأميني 164 ل 9//. في تجسيدات ذات صلة؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على استبدال حمض أميني في الحمض الأميني 164 (على سبيل المثال ‎(QL64K‏ مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة ‎AAV2‏ (رقم تعريف المتوالية:2)؛ حيث يشتمل بروتين القفيصة المتغير
على من 1 إلى 5؛ من 5 إلى 10؛ أو من 10 إلى 15 استبدالات الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل بروتين قفيصة 021/2 مذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في بعض التجسيدات المفضلة؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على متوالية حمض أميني تتضمن >ا9164© استبدال الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2
0 وبتطابق خلاف ذلك مع متوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في تجسيدات أخرى يشتمل بروتين القفيصة المتغير على ‎Q164K‏ وا708/ استبدالات الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة 2/2/2 (رقم تعريف المتوالية:2) أو الاستبدالات المقابلة في نمط مصلي ‎AAV‏ أم ‎AT‏ (بمعنى أكثر تحديدًا خلاف ‎(AAV‏ وتكون على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690 على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698؛ أو
5 على الأقل حوالي 9699,؛ أو أكثر؛ من التطابق بين متواليات الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في تجسيدات أخرى يشتمل بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير على استبدال حمض أميني في الحمض الأميني 698 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة ‎AAV‏ (رقم تعريف المتوالية:2) أو الموضع المقابل في نمط مصلي ‎AAV‏ أم آخر (بمعنى أكثر تحديدًا خلاف ‎((AAV2‏ حيث لا
يحدث الحمض الأميني الذي به استبدال بشكل طبيعي عند الموضع المقابل. في بعض التجسيدات المفضلة؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على متوالية حمض أميني تتضمن على الأقل ‎isa‏ 9685؛ على الأقل حوالي 9690 على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 8 أو على الأقل حوالي 9699,؛ أو ‎SST‏ من التطابق بين متواليات الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية 2 وبشتمل على استبدال
5 حمض أميني في الحمض الأميني 698 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة ‎AAV2‏ (رقم
تعريف المتوالية:2). في بعض التجسيدات؛ يشتمل الفيريون ‎TAAV‏ على أيزو لوسين إلى فالين استبدال الحمض الأميني في الحمض الأميني 698 مقارنة بمتوالية حمض أميني ل ‎AAV‏ أو في الحمض الأميني 699 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV3B AAV3A‏ أى ‎AAV‏ ‏أو في الحمض الأميني 687 ل ‎AAAVS‏ أو في الحمض الأميني 700 ل ‎AAVT‏ أو في الحمض الأميني 1701 281/8 أو 10/. في تجسيدات ذات صلة؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على استبدال حمض أميني في الحمض الأميني 699 ‎Ae)‏ سبيل المثال ‎(VOB!‏ مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة ‎AAV2‏ (رقم تعريف المتوالية:2)؛ حيث يشتمل بروتين القفيصة المتغير على من 1 إلى 5؛ من 5 إلى 10؛ أو من 10 إلى 15 استبدالات الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل بروتين قفيصة 021/2 مذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في بعض 0 التجسيدات المفضلة؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على متوالية حمض أميني تتضمن ‎1698V‏ ‏استبدال الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2 ويتطابق خلاف ذلك مع متوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في تجسيدات أخرى يشتمل بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير على استبدال حمض أميني في الحمض الأميني 109 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة ‎AAV‏ (رقم تعريف المتوالية:2) أو 5 الموضع المقابل في نمط مصلي ‎AAV‏ أم آخر (بمعنى أكثر تحديدًا خلاف ‎(AAV‏ بعض التجسيدات المفضلة؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على متوالية حمض أميني تتضمن على الأقل ‎isa‏ 9685؛ على الأقل حوالي 9690 على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 8 أو على الأقل حوالي 9699,؛ أو ‎GIST‏ من التطابق بين متواليات الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية 2 وبشتمل على استبدال 0 حمض أميني في الحمض الأميني 109 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة ‎AAV2‏ (رقم تعريف المتوالية:2). في بعض التجسيدات؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على سيرين إلى ثريونين استبدال الحمض الأميني في الموضع 109 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV]‏ ‎(AAVO (AAVS (AAVT (AAV4 (AAV3B (AAV3A‏ أو ‎AAVIO‏ أو في الموضع 108 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAVS‏ أو ‎AAVGE‏ في تجسيدات ذات صلة؛ يشتمل بروتين 5 القفيصة المتغير على 51097 استبدال الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني
2.,م حيث يشتمل بروتين القفيصة المتغير على من 1 إلى 5؛ من 5 إلى 10؛ أو من 10 إلى 15 استبدالات الحمض الأميني. في تجسيدات أخرى ذات صلة؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على 51091 استبدال الحمض الأميني 5 ‎ASO3E‏ استبدال الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV‏ في بعض التجسيدات يشتمل بروتين القفيصة المتغير على ‎A493V 5 51091 5‏ واختياريًا 0593 و/أو ا708/ استبدالات الحمض الأميني مقارنة بمتوالية
الحمض الأميني لقفيصة 0/2/2 (رقم تعريف المتوالية:2) أو الاستبدالات المقابلة في نمط مصلي ‎AAV‏ أم ‎AT‏ (بمعنى أكثر تحديدًا خلاف ‎(AAV‏ وبتضمن على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698؛ أو على الأقل حوالي 9699؛ أو أكثر؛ من التطابق بين متواليات الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني
0 المذكور في رقم تعريف المتوالية 2. في بعض التجسيدات المفضلة يشتمل بروتين القفيصة المتغير على 11095 ‎V493A‏ 05931 وا708/ استبدالات الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة ‎AAV2‏ (رقم تعريف المتوالية:2) أو الاستبدالات المقابلة في نمط مصلي ‎AAV‏ أم آخر (بمعنى أكثر تحديدًا خلاف ‎(AAV2‏ وتكون على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698؛ أو على الأقل حوالي 9699؛
أو أكثر؛ من التطابق بين متواليات الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية 2. في تجسيدات أخرى مفضلة؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على 51091 وا708/ استبدالات الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة 2 ويتضمن على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698؛ أو على الأقل حوالي 9699؛ أو أكثر؛ من التطابق بين متواليات
0 الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية 2 أو يكون خلاف ذلك متطابقا مع متوالية الحمض الأميني برقم تعريف المتوالية:2. في تجسيدات أخرى يشتمل بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير على استبدال حمض أميني في الحمض الأميني 593 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة ‎AAV‏ (رقم تعريف المتوالية:2) أو الموضع المقابل في نمط مصلي ‎AAV‏ أم آخر (بمعنى أكثر تحديدًا خلاف ‎(AAV‏ بعض
5 التجسيدات المفضلة؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على متوالية حمض أميني تتضمن على
الأقل ‎isa‏ 9685؛ على الأقل حوالي 9690 على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 8 أو على الأقل حوالي 9699,؛ أو ‎GIST‏ من التطابق بين متواليات الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية 2 ويشتمل على استبدال حمض أميني في الحمض الأميني 593 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة ‎AAV2‏ (رقم تعريف المتوالية:2). في بعض التجسيدات؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على جليسين إلى
جلوتامات استبدال الحمض الأميني في الحمض الأميني 594 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎(AAVE (AAV3A (AAV‏ أو 9لا أو في الحمض الأميني 583 ل ‎AAVS‏ أو في الحمض الأميني 596 ل ‎AAVB‏ أو ‎AAVIO‏ أو أرجينين إلى جلوتامات استبدال الحمض الأميني في الحمض الأميني 594 ل 08/38 أو أسبارتات إلى جلوتامات استبدال الحمض
0 الأميني في الحمض الأميني 592 ل 281/4 أو جلوتامين إلى جلوتامات استبدال الحمض الأميني في الموضع 595 ل ‎AAVT‏ في تجسيدات أخرى؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على ‎AS93E‏ ‏استبدال الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV2‏ ولا يشتمل على واحدة أو أكثر من استبدالات الحمض الأميني التالية مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV: 119V‏ ‎VA6A 63555 012150 (K26R 1/3698‏ و51965. في تجسيدات ذات صلة؛ يشتمل
5 بروتين القفيصة المتغير على ]8593 5 5960ل" استبدالات الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV2‏ ويتضمن على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690 على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698 أو على الأقل حوالي 9699 من التطابق مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية 2. في تجسيدات أخرى؛ تشتمل الصورة المتغيرة من القفيصة على 859318 و 5960ل استبدالات الحمض الأميني مقارنة بمتوالية
0 الحمض الأميني ل ‎AAV2‏ ويتطابق خلاف ذلك مع متوالية الحمض الأميني ل 81/2. في تجسيدات ‎«(gal‏ تشتمل الصورة المتغيرة من القفيصة على 85931 وا708/ استبدالات الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV2‏ وبتضمن على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698 أو على الأقل حوالي 1699 من التطابق مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية 2. في
5 تجسيدات أخرى» تشتمل الصورة المتغيرة من القفيصة على ‎AS93E‏ وا708/ استبدالات الحمض
الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV‏ ويتطابق خلاف ذلك مع متوالية الحمض الأميني ل ‎AAV2‏ ‏في تجسيدات أخرى يشتمل بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير على استبدال حمض أميني في الحمض الأميني 708 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة ‎AAV‏ (رقم تعريف المتوالية:2) أو الموضع المقابل في نمط مصلي ‎AAV‏ أم آخر (بمعنى أكثر تحديدًا خلاف ‎(AAV2‏ حيث لا
يحدث الحمض الأميني الذي به استبدال بشكل طبيعي عند الموضع المقابل. على نحو مفضل؛ لا يشتمل الفيربون ‎TAAV‏ على استبدال برولين إلى سيرين في الحمض الأميني 250 مقارنة ب 2 أو حمض أميني مقابل في نمط مصلي ‎AAV‏ أم آخر. في بعض التجسيدات؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على متوالية حمض أميني تتضمن على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل
0 حوالي %90 على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698؛ أو على الأقل حوالي 9699؛ أو أكثر؛ من التطابق بين متواليات الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية 2 ويشتمل على استبدال حمض أميني في الحمض الأميني 708 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة 0/2/2 (رقم تعريف المتوالية:2). في تجسيدات مفضلة؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على استبدال قالين إلى لوسين (ا708/) في الحمض الأميني
5 708 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة ‎AAV‏ ويتضمن على الأقل حوالي 9685 على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698؛ أو على الأقل حوالي 9 أو ‎«EST‏ من التطابق بين متواليات الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية 2 أو يكون خلاف ذلك متطابقا مع متوالية الحمض الأميني برقم تعريف المتوالية:2؛ حيث لا يشتمل بروتين القفيصة المتغير على استبدال حمض
0 أميني 02505. في بعض التجسيدات؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على استبدال فالين إلى لوسين في الحمض الأميني 1709 ‎AAV3A‏ أو ‎AAV3B‏ استبدال ألانين إلى لوسين في الموضع 1709 ‎AAV‏ أو ‎(AAVE‏ استبدال أسباراجين إلى لوسين في الحمض الأميني 707 ل 4 أو الحمض الأميني 709 ل ‎AAVO‏ أو استبدال ثريونين إلى لوسين في الحمض الأميني ‎AAVT 1710‏ أو الحمض الأميني 711 ل ‎AAV‏ أو ‎AAVIO‏ أو استبدال جلوتامين إلى
5 الوسين في الحمض الأميني 697 ل ‎AAVS‏ في تجسيدات ذات صلة؛ يشتمل بروتين القفيصة
المتغير على ا708/ استبدال الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV‏ حيث يشتمل بروتين القفيصة المتغير على من 2 إلى 5؛ من 5 إلى 10؛ أو من 10 إلى 15 استبدالات الحمض الأميني وحيث لا يشتمل بروتين القفيصة المتغير على استبدال حمض أميني ‎P2508‏ ‏في تجسيدات أخرى؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على ا708/ استبدال الحمض الأميني وشتمل ‎Lad‏ على ‎AS93E‏ و/أو 51091 استبدال الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض
الأميني ل 0/1/2. في تجسيدات أخرى ذات صلة؛ تشتمل الصورة المتغيرة من القفيصة على ا708/ 5 ‎AS93E‏ استبدالات الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV‏ حيث يتطابق بروتين القفيصة المتغير خلاف ذلك مع متوالية الحمض الأميني ل ‎AAV‏ في تجسيدات أخرى ذات صلة؛ تشتمل الصورة المتغيرة من القفيصة على ا1/708 و51091 استبدالات
0 الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل 81/2//؛ حيث يتطابق بروتين القفيصة المتغير خلاف ذلك مع متوالية الحمض الأميني ل 81/2//. في تجسيدات أخرى»؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على ا708/ و ‎VIIOM‏ استبدالات الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل 2 ويتضمن على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698؛ أو على الأقل حوالي 9699؛ أو أكثر؛ من التطابق بين متواليات
5 الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية 2 أو يكون خلاف ذلك متطابقا مع متوالية الحمض الأميني برقم تعريف المتوالية:2. في تجسيدات أخرى؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على ا1/708 5 ‎R733C‏ استبدالات الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل 81/2 وبتضمن على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 0 على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698؛ أو على الأقل حوالي 9699 أو أكثر؛
0 -من التطابق بين متواليات الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية 2 أو يكون خلاف ذلك متطابقا مع متوالية الحمض الأميني برقم تعريف المتوالية:2. في تجسيدات أخرى؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على ا708/ و 672700 استبدالات الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV2‏ ويتضمن على الأقل حوالي 5. على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698؛ أو على
5 الأقل حوالي 9699,؛ أو أكثر؛ من التطابق بين متواليات الحمض الأميني مع الطول الكامل
لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية 2 أو يكون خلاف ذلك متطابقا مع متوالية الحمض الأميني برقم تعريف المتوالية:2. في تجسيدات أخرى يشتمل بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير على استبدال حمض أميني في الحمض الأميني 196 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة 2/2/2 (رقم تعريف المتوالية:2) أو الموضع المقابل في نمط مصلي ‎AAV‏ أم آخر (بمعنى أكثر تحديدًا خلاف ‎((AAV2‏ حيث لا
يحدث الحمض الأميني الذي به استبدال بشكل طبيعي عند الموضع المقابل ويكون خلاف ذلك برولين بشكل اختياري. في بعض التجسيدات المفضلة؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على متوالية حمض أميني تتضمن على الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698؛ أو على الأقل حوالي 9699؛ أو ‎SST‏ من التطابق بين
متاليات الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية 2 ويشتمل على استبدال حمض أميني في الحمض الأميني 196 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة ‎AAV2‏ (رقم تعريف المتوالية:2) ويكون خلاف ذلك ‎Glas)‏ عبارة عن استبدال ‎.S196P‏ في تجسيدات مفضلة؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على استبدال حمض أميني من تيروسين إلى سيرين في الحمض الأميني 196 ل 2/8/2 أو ‎AAVO‏ أو في الحمض الأميني
‎AAVB (AAVT 1197 5‏ أو 8/10 أو في الحمض الأميني 186 ل 81/5/؛ أو استبدال ألانين إلى تيروسين في الحمض الأميني 1196 ‎AAV‏ أو ‎SAAVE‏ أو استبدال ميثيونين إلى تيروسين في الحمض الأميني 191 ل 81/4/؛ أو استبدال ثريونين إلى تيروسين في الحمض الأميني 196 ل ‎AAV3A‏ أو 21/38. في تجسيد ذي صلة؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على متوالية حمض أميني تتضمن 51967 استبدال الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض
‏0 الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2 ويتطابق خلاف ذلك مع متوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في تجسيدات ذات صلة؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على استبدال حمض أميني في الحمض الأميني 196 خلاف استبدال ©5196 (على سبيل المثال يشتمل على استبدال ‎(S196Y‏ مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة ‎AAV2‏ (رقم تعريف المتوالية:2)؛ حيث يشتمل بروتين القفيصة المتغير على من 1 إلى 5؛ من 5 إلى 10,؛ أو من 10
إلى 15 استبدالات الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل بروتين قفيصة ‎AAV2‏ ‏مذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في تجسيدات أخرى يشتمل بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير على استبدال حمض أميني في الحمض الأميني 175 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة ‎AAV‏ (رقم تعريف المتوالية:2) أو
الموضع المقابل في نمط مصلي ‎AAV‏ أم آخر (بمعنى أكثر تحديدًا خلاف ‎((AAV2‏ حيث لا يحدث الحمض الأميني الذي به استبدال بشكل طبيعي عند الموضع المقابل. في بعض التجسيدات المفضلة؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على متوالية حمض أميني تتضمن على الأقل ‎isa‏ 9685؛ على الأقل حوالي 9690 على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 8 أو على الأقل حوالي 9699,؛ أو ‎GIST‏ من التطابق بين متواليات الحمض الأميني مع
0 الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية 2 وبشتمل على استبدال حمض أميني في الحمض الأميني 175 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة ‎AAV2‏ (رقم تعريف المتوالية:2). في بعض التجسيدات؛ تشتمل الصورة المتغيرة من القفيصة على 417511 استبدال الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل 21/2 كما هو مذكور في رقم ‎Chapel‏ ‏المتوالية:2 أو استبدال جلوتامين إلى هيستيدين في الموضع المقابل في نمط مصلي ‎AAV‏
آخر. في تجسيدات ذات صلة؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على استبدال حمض أميني في الحمض الأميني 175 (على سبيل المثال 217511) مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة 2 (رقم تعريف المتوالية:2)؛ حيث يشتمل بروتين القفيصة المتغير على من 1 إلى 5؛ من 5 إلى 10؛ أو من 10 إلى 15 استبدالات الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل بروتين قفيصة 81/2// مذكور في رقم تعريف المتوالية:2.
0 في تجسيدات أخرى يشتمل بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير على استبدال حمض أميني في الحمض الأميني 64 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة 2/2/2 (رقم تعريف المتوالية:2) أو الموضع المقابل في نمط مصلي ‎AAV‏ أم ‎AT‏ (بمعنى أكثر تحديدًا خلاف ‎((AAV2‏ حيث لا يحدث الحمض الأميني الذي به استبدال بشكل طبيعي عند الموضع المقابل. في بعض التجسيدات المفضلة؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على متوالية حمض أميني تتضمن على الأقل حوالي
5 %85 على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698؛ أو على
الأقل حوالي 9699؛ أو أكثرء من التطابق بين متواليات الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية 2 ويشتمل على استبدال حمض أميني في الحمض الأميني 64 مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة ‎AAV2‏ (رقم تعريف المتوالية:2). في بعض التجسيدات؛ يشتمل الفيريون ‎TAAV‏ على 0645 استبدال الحمض
الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل 21/2// كما هو مذكور في رقم تعريف المتوالية:2 أو استبدال برولين إلى سيرين في الموضع المقابل في نمط مصلي ‎AAV‏ أم آخر. في تجسيدات ذات صلة؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على استبدال حمض أميني في الحمض الأميني 64 (على سبيل ‎Jal)‏ 0645) مقارنة بمتوالية الحمض الأميني لقفيصة ‎AAV‏ (رقم تعريف المتوالية:2)؛ حيث يشتمل بروتين القفيصة المتغير على من 1 إلى 5؛ من 5 إلى 10؛ أو من 10 إلى 15
0 استبدالات الحمض الأميني مقارنة بمتوالية الحمض الأميني ل بروتين قفيصة 81/2 مذكور في رقم تعريف المتوالية:2. في تجسيدات أخرى؛ يشتمل بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير على متوالية حمض أميني بها على الأقل 5. على ‎JN‏ 9690؛ على الأقل 9695 أو على الأقل 9698 من التطابق مع متوالية قفيصة ‎AAV‏ من النوع غير المعالج التي يتم اختيارها من المجموعة المكونة من أرقام تعريف المتواليات:
5 43261 5؛ 6؛ 7 8؛ 10 11 و12 وبيشتمل أيضًا على 1) واحد أو أكثر من استبدالات الحمض الأميني التي يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎S109T+VT08I P34A‏ ‎V7081+G727D V708I+V719M A593E+N596D‏ ‎sl/51698V 5 «Q164K VTO8I+RT33C S109T+A493V+A593E+VT08]‏ )2( غرز ببتيدي يتم اختياره من المجموعة المكونة من ‎QADTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:13)؛
‎ISDQTKH 0‏ (رقم تعريف المتوالية:14)» ‎ASDSTKA‏ (رقم تعريف المتوالية:15) ‎NQDYTKT‏ ‏(رقم تعريف المتوالية:16)؛ ‎HDITKNI‏ (رقم تعريف المتوالية:17) ‎PQANANEN‏ (رقم تعريف المتوالية:63)» ‎TNRTSPD‏ (رقم تعريف المتوالية:24)» ‎PNSTHGS‏ (رقم تعريف المتوالية:25)» ‎KDRAPST‏ (رقم تعريف المتوالية:26)»؛ ‎HQDTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:19)» ‎HPDTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:18)» ‎NKTTNKD‏ (رقم تعريف
‏5 المتوالية:20)» ‎GKSKVID‏ (رقم تعريف المتوالية:23)؛ ‎PISNENEH‏ (رقم تعريف
المتوالية:64)؛ ‎LAQADTTKNA‏ (رقم تعريف المتوالية:27)؛ ‎LAISDQTKHA‏ (رقم تعريف المتوالية:28)؛ ‎LGISDQTKHA‏ (رقم تعريف المتوالية:29)؛ ‎LAASDSTKAA‏ (رقم تعريف المتوالية:30)؛ ‎LAHDITKNIA‏ (رقم تعريف المتوالية:32)؛ ‎LPQANANENA‏ (رقم تعريف المتوالية:37)» ‎LANQDYTKTA‏ (رقم تعريف المتوالية:31)) ‎LATNRTSPDA‏ (رقم تعريف المتوالية:39)» ‎LAPNSTHGSA‏ (رقم تعريف المتوالية:40) ‎LAKDRAPSTA‏ (رقم تعريف المتوالية: 41)؛ ‎LAHQDTTKNA‏ (رقم تعريف المتوالية:34)؛ ‎LAHPDTTKNA‏ (رقم تعريف المتوالية:33)؛ ‎LANKTTNKDA‏ (رقم تعريف المتوالية:35)؛ ‎LAGKSKVIDA‏ (رقم تعريف المتوالية:38)؛ 5 ‎LPISNENEHA‏ (رقم تعريف المتوالية:36). في بعض التجسيدات؛ تشتمل الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على الواحد أو أكثر المحدد من استبدالات الحمض الأميني 0 و/أو غرزات ببتيدية ويتطابق خلاف ذلك مع متوالية يتم اختيارها من المجموعة المكونة من أرقام تعريف المتواليات: 12-1. في بعض التجسيدات»؛ يكون بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير عبارة عن بروتين قفيصة سلفي. يشير مصطلح بروتين القفيصة السلفي إلى سلف متطور لبروتين قفيصة يوجد في الطبيعة ‎aod)‏ على سبيل المثالء ‎AAVS AAV4 AAV3 AAV2 AAV]‏ 6/احطح ‎AAVS (AAVT‏ ‎(AAVI3 (AAVI2 (AAVIT (AAVIHIO AAV 5‏ حيث يتم توليده حوسبيًا بواسطة الاستبدال العشوائي للحمض الأميني في مواضع تحلل بين بروتينات قفيصة ‎AAV‏ توجد في الطبيعة اليوم. في أحد الأمثلة غير الحصرية؛ يتم تقديم قفيصة سلف أدناه؛ حيث يتم وسم مواضع الانحلال (الوحدات البنائية 264 266 268 448 459 460 467 470 471 474 5 516 533 547 551 555 557« 561 563 577 583 593 596« 0 661« 662« 664« 665 110 117 718( 719( 723( بالرمز ‎SX‏ ‎MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWDLKPGAPKPKANQQKQDDGRGLVLP‏ ‎GYKYLGPFNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLRYNHAD‏ ‎AEFQERLQEDTSFGGNLGRAVFQAKKRVLEPLGLVEEGAKTAPGKKRPV‏ ‎EPSPQRSPDSSTGIGKKGQQPAKKRLNFGQTGDSESVPDPQPLGEPPAG‏ ‎PSGLGSGTMAAGGGAPMADNNEGADGVGNASGNWHCDSTWLGDRVIT 5‏
‎TSTRTWALPTYNNHLYKQISSXSXGXTNDNHYFGYSTPWGYFDFNRFHC‏ ‎HFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTTNDGVTTIANNLTSTV‏ ‎QVFSDSEYQLPYVLGSAHQGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNNGSQAVGR‏ ‎SSFYCLEYFPSQMLRTGNNFTFSYTFEDVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLID‏ ‎QYLYYLXRTQSTGGTAGXXELLFSQXGPXXMSXQAKNWLPGPCYRQQR 5‏ ‎VSKTLXQNNNSNFAWTGATKYHLNGRXSLVNPGVAMATHKDDEXRFFPS‏ ‎SGVLIFGKXGAGXNNTXLXNVMXTXEEEIKTTNPVATEXYGVVAXNLQSSN‏ ‎TAPXTGXVNSQGALPGMVWQNRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMG‏ ‎GFGLKHPPPQILIKNTPVPANPPXXFXXAKFASFITQYSTGQVSVEIEWELQ‏ ‎KENSKRWNPEIQYTSNYAKSXNVDFAVXXXGVYXEPRPIGTRYLTRNL 0‏ (رقم تعريف المتوالية:58) في بعض التجسيدات؛ يشتمل بروتين القفيصة السلفي على متوالية حمض أميني تتضمن على الأقل ‎isa‏ 9685؛ على الأقل حوالي 9690 على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 8 أو على الأقل حوالي 9699,؛ أو ‎GIST‏ من التطابق بين متواليات الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني المذكور في رقم تعريف المتوالية:58. في بعض التجسيدات؛ يشتمل بروتين القفيصة السلفي على متوالية حمض أميني تتضمن على الأقل حوالي 5. على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 9698؛ أو على الأقل حوالي 9699؛ أو أكثرء من التطابق بين متواليات الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني ل ‎AAV2‏ على سبيل المثال كما هو مذكور في رقم تعريف المتوالية 2. 0 في بعض التجسيدات؛ يشتمل بروتين القفيصة السلفي على متوالية حمض أميني تتضمن على الأقل ‎isa‏ 9685؛ على الأقل حوالي 9690 على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 8 أو على الأقل حوالي 9699,؛ أو ‎GIST‏ من التطابق بين متواليات الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني للمتوالية السلفية المبينة في رقم تعريف المتوالية:58 أو في رقم تعريف المتوالية:2 ويشتمل على واحدة أو أكثر من الوحدات البنائية للحمض الأميني التي يتم 5 اختيارها من المجموعة المكونة من: ألانين ‎(A)‏ عند 264 ألانين ‎(A)‏ عند 266؛ سيرين (5)
عند 268 ألانين ‎(A)‏ عند 448؛ ثريونين (1) عند 459؛ أرجينين ‎(R)‏ عند 460 ألانين ‎(A)‏ ‏عند 467؛ سيرين (5) عند 470؛ أسباراجين ‎(N)‏ عند 471؛ ألانين ‎(A)‏ عند 474؛ سيرين (5) عند 495 أسباراجين (0) عند 516( أسباراجين (0) عند 533؛ جلوتامين (©) عند 547؛ ألانين ‎(A)‏ عند 551 ألانينا ‎(A)‏ عند 555؛ حمض جلوتاميك ‎(E)‏ عند 557؛ ميثيونين ‎(M)‏ ‏5 عند 561؛ سيرين (5) عند 563؛ جلوتامين (©) عند 577؛ سيرين (5) عند 583؛ قالين ‎(V)‏ ‏عند 593؛ ثريونين (1) عند 596 ألانين ‎(A)‏ عند 661؛ قالين ‎(V)‏ عند 662؛ ثربونين ‎(T)‏ ‏عند 664؛ برولين ‎(P)‏ عند 665؛ ثريونين (1) عند 710؛ حمض الأسبارتيك (0) عند 717 أسباراجين ‎(N)‏ عند 718( حمض جلوتاميك ‎(BE)‏ عند 719؛ وسيرين (5) عند 723. في بعض التجسيدات المفضلة؛ يشتمل بروتين القفيصة المتغير على متوالية حمض أميني تتضمن على 0 الأقل حوالي 9685؛ على الأقل حوالي 9690؛ على الأقل حوالي 9695؛ على الأقل حوالي 8 أو على الأقل حوالي 9699؛ في بعض الحالات 96100 من التطابق بين متواليات الحمض الأميني مع الطول الكامل لمتوالية الحمض الأميني التالية ويشتمل على واحدة أو أكثر من الوحدات البنائية للحمض الأميني التي يتم اختيارها من المجموعة المكونة من: ألانين ‎(A)‏ عند 264 ألانين ‎(A)‏ عند 266؛ سيرين ‎(S)‏ عند 268 ألانين ‎(A)‏ عند 448؛ ثريونين (1) عند 459؛ أرجينين ‎(R)‏ عند 460 ألانين ‎(A)‏ عند 467؛ سيرين (5) عند 470؛ أسباراجين ‎(N)‏ ‏عند 471 ألانين ‎(A)‏ عند 474؛ سيرين (5) عند 495 أسباراجين ‎(D)‏ عند 516( أسباراجين ‎(D)‏ عند 533؛ جلوتامين (©) عند 547 ألانين ‎(A)‏ عند 551 ألانين ‎(A)‏ عند 555 حمض جلوتاميك ‎(E)‏ عند 557؛ ميثيونين ‎(M)‏ عند 561؛ سيرين (5) عند 563؛ جلوتامين ‎(Q)‏ عند 7,) سيرين (5) عند 583؛ قالين ‎(V)‏ عند 593 ثريونين (1) عند 596 ألانين ‎(A)‏ عند 0 661؛ فالين ‎(V)‏ عند 662؛ ‎(T) isn‏ عند 664؛ برولين ‎(P)‏ عند 665؛ ثريونين (1) عند 710( حمض الأسبارتيك (0) عند 717( أسباراجين ‎(N)‏ عند 718( حمض جلوتاميك ‎(E)‏ عند 719« وسيرين (5) عند 723: ‎MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWDLKPGAPKPKANQQKQDDGRGLVLP‏ ‎GYKYLGPFNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLRYNHAD‏ ‎AEFQERLQEDTSFGGNLGRAVFQAKKRVLEPLGLVEEGAKTAPGKKRPV 5‏
‎EPSPQRSPDSSTGIGKKGQQPAKKRLNFGQTGDSESVPDPQPLGEPPAG‏ ‎PSGLGSGTMAAGGGAPMADNNEGADGVGNASGNWHCDSTWLGDRVIT‏ ‎TSTRTWALPTYNNHLYKQISSASAGSTNDNHYFGYSTPWGYFDFNRFHC‏ ‎HFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTTNDGVTTIANNLTSTV‏ ‎QVFSDSEYQLPYVLGSAHQGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNNGSQAVGR 5‏ ‎SSFYCLEYFPSQMLRTGNNFTFSYTFEDVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLID‏ ‎QYLYYLARTQSTGGTAGTRELLFSQAGPSNMSAQAKNWLPGPCYRQQR‏ ‎VSKTLSQNNNSNFAWTGATKYHLNGRDSLVNPGVAMATHKDDEDRFFPS‏ ‎SGVLIFGKQGAGANNTALENVMMTSEEEIKTTNPVATEQYGVVASNLQSS‏ ‎NTAPVTGTVNSQGALPGMVWQNRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMG 0‏ ‎GFGLKHPPPQILIKNTPVPANPPAVFTPAKFASFITQYSTGQVSVEIEWELQ‏ ‎KENSKRWNPEIQYTSNYAKSTNVDFAVDNEGVYSEPRPIGTRYLTRNL‏ (رقم تعريف المتوالية:39). في تجسيدات أخرى؛ يشتمل بروتين قفيصة ‎AAV‏ متغير على متوالية حمض أميني بها على الأقل 9685 على الأقل 9690؛ على الأقل 9695 أو على الأقل 9698 من التطابق مع متوالية قفيصة ‎AAV‏ من النوع غير المعالج التي يتم اختيارها من المجموعة المكونة من الصورة المتغيرة السلفية المبينة هنا في رقم تعريف المتوالية:58؛ يشتمل على واحدة أو أكثر من وحدات الحمض الأميني البنائية التي يتم اختيارها من المجموعة المكونة من : ألانين ‎(A)‏ عند 264 ألانين ‎(A)‏ عند 6. سيرين (5) عند 268 ألانين ‎(A)‏ عند 448؛ ثريونين (1) عند 459؛ أرجينين ‎(R)‏ عند 0 460 ألانين ‎(A)‏ عند 467؛ سيرين (5) عند 470؛ أسباراجين ‎(NY‏ عند 471. ألانين ‎(A)‏ عند 4 سيرين (5) عند 495؛ أسباراجين (0) عند 516؛ أسباراجين ‎(D)‏ عند 533؛ جلوتامين (©) عند 547 ألانين ‎(A)‏ عند 551 ألانين ‎(A)‏ عند 555؛ حمض جلوتاميك ‎(E)‏ عند 557 ميثيونين ‎(M)‏ عند 561؛ سيرين (5) عند 563؛ جلوتامين (©) عند 577؛ سيرين (5) عند 3. فقالين ‎(V)‏ عند 593؛ ثريونين (1) عند 596 ألانين ‎(A)‏ عند 661؛ قالين ‎(V)‏ عند 5 662؛ ثريونين (1) عند 664؛ برولين ‎(P)‏ عند 665؛ تريونين (1) عند 710 حمض
الأسبارتيك ‎(D)‏ عند 717؛ أسباراجين ‎(N)‏ عند 718( حمض جلوتاميك ‎(EB)‏ عند 719؛ وسيرين (5) عند 723؛ ويشتمل أيضًا على 1) واحد أو أكثر من استبدالات الحمض الأميني التي يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎(P34A‏ ا1091+7/708ي 5935+115960م ‎VT081+G727D VT081+VT19M‏ ١593-41/708+/51091+4931؛‏ ‎1698V 5 «Q164K VT08I+R733C 5‏ و/أو )2( غرز ببتيدي يتم اختياره من المجموعة
المكونة من ‎QADTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:13)؛ ‎ISDQTKH‏ (رقم تعريف المتوالية:14)؛ ‎ASDSTKA‏ (رقم تعريف المتوالية:15)» ‎NQDYTKT‏ (رقم تعريف المتوالية:16))؛ ‎HDITKNI‏ ‏(رقم تعريف المتوالية:17)؛ ‎PQANANEN‏ (رقم تعريف المتوالية:63) ‎TNRTSPD‏ (رقم تعريف المتوالية:24)) ‎PNSTHGS‏ (رقم تعريف المتوالية:25)) ‎KDRAPST‏ (رقم تعريف
0 المتوالية:26)» ‎HQDTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:19)؛ ‎HPDTTKN‏ (رقم تعريف المتوالية:18)» ‎NKTTNKD‏ (رقم تعريف المتوالية:20)؛ ‎GKSKVID‏ (رقم تعريف المتوالية:23)» ‎PISNENEH‏ (رقم تعريف المتوالية:64) ‎LAQADTTKNA‏ (رقم تعريف المتوالية:27) ‎LAISDQTKHA‏ (رقم تعريف المتوالية:28)؛ ‎LGISDQTKHA‏ (رقم تعريف المتوالية:29)؛ ‎LAASDSTKAA‏ (رقم تعريف المتوالية:30)؛ ‎LAHDITKNIA‏ (رقم تعريف
المتوالية:32)» ‎LPQANANENA‏ (رقم تعريف المتوالية:37)» ‎LANQDYTKTA‏ (رقم تعريف المتوالية:31)) ‎LATNRTSPDA‏ (رقم تعريف المتوالية:39)» ‎LAPNSTHGSA‏ (رقم تعريف المتوالية:40)؛ ‎LAKDRAPSTA‏ (رقم تعريف المتوالية:41)؛ ‎LAHQDTTKNA‏ (رقم تعريف المتوالية:34)» ‎LAHPDTTKNA‏ (رقم تعريف المتوالية:33) ‎LANKTTNKDA‏ (رقم تعريف المتوالية:35)» ‎LAGKSKVIDA‏ (رقم تعريف المتوالية:38)؛ 5 ‎LPISNENEHA‏ (رقم تعريف
0 المتوالية:36). في بعض التجسيدات؛ تشتمل الصورة المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ على الواحد أو أكثر من استبدالات الحمض الاميني المحددة و/أو غرزات ببتيدية ويتطابق خلاف ذلك مع رقم تعريف المتوالية:59. تم إنشاء الصور المتغيرة من ‎AAV‏ تم الكشف عنها من خلال استخدام التطور الموجّه في جسم الكائن الحي الذي يتضمن استخدام شاشات شبكية للرئيسيات بعد الإعطاء بالحقن في السائل
5 الزجاجي. في بعض التجسيدات؛ تمنح بروتينات القفيصة المتغيرة التي تم الكشف عنها ‎(ba‏ عند
تواجدها في فيريون ‎AAV‏ تحوير وراثي متزايد لإحدى خلايا الشبكية مقارنة بالتحوير ‎Shall‏ ‏لإحدى خلايا الشبكية بواسطة فيريون ‎AAV‏ الذي يشتمل على بروتين قفيصة ‎AAV‏ أم متغير أو بروتين ‎AAV‏ من النوع غير المعالج. على سبيل المثال» في بعض التجسيدات؛ تمنح بروتينات القفيصة المتغيرة التي تم الكشف عنها ‎(lia‏ عند تواجدها في فيريون ‎AAV‏ تحوير وراثي أكثر فعالية للخلايا الشبكية للرئيسيات من فيربونات ‎AAV‏ التي تشتمل على بروتين قفيصة ‎AAV‏ أم
متغير أو بروتين ‎AAV‏ من النوع غير المعالج؛ على سبيل المثال تعالج خلايا الشبكية المزيد من فيريونات ‎AAV‏ التي تشتمل على بروتين قفيصة ‎AAV‏ المتغير للخاضع للعلاج من فيريونات ‎ARV‏ التي تشتمل على بروتين قفيصة ‎ARV‏ أو بروتين قفيصة ‎AAV‏ من النوع غير المعالج. في بعض ‎Jie‏ هذه التجسيدات» توضح الصورة المتغيرة من فيريون ‎AAV‏ أو الصورة
0 المتغيرة من ‎FAAV‏ زيادة في التحوير الوراثي لإحدى ‎WIA‏ الشبكية بمقدار ضعفين على ‎di‏ 5 أضعاف على الأقل؛ 10 أضعاف على الأقل» 15 ضعفًا ر 20 ‎lan‏ على ‎laa 25 «BY‏ على ‎«JY‏ 50 ضعفًا على الأقل؛ أو أكثر من 50 ضعفًا على الأقل مقارنة بالتحوير الوراثي لإحدى ‎LIAN‏ الشبكية بواسطة فيريون /اه/ من النوع غير المعالج أو ‎TAAV‏ الذي يشتمل على بروتين قفيصة ‎AAV‏ الأم المقابل. في مثل هذه التجسيدات المعينة؛ تمنح بروتينات القفيصة
5 المتغيرة التي تم الكشف عنها ‎(lia‏ عند تواجدها في فيريون ‎AAV‏ تحوير وراثي أوسع لخلايا الرئيسيات الشبكية من فيريونات ‎AAV‏ التي تشتمل على بروتين قفيصة ‎AAV‏ الأم المقابل؛ أو بروتين قفيصة ‎AAV‏ من النوع غير المعالج. بمعنى آخر؛ يقوم فيريون ‎AAV‏ المتغير بتحويل أنواع الخلية غير المُحوّرَة ‎Ug‏ بواسطة الفيريونات التي تشتمل على بروتين قفيصة /اه/م الأم المقابل؛ وبالتالي أنواع خلايا في الشبكية أكثر من فيريون ‎AAV‏ الأم المقابل. في بعض
0 التجسيدات؛ تقوم صورة متغيرة من فيريون/51// بشكل تفضيلي بتحوير إحدى الخلايا الشبكية؛ على سبيل ‎(Jia‏ يصيب فيريون ‎TAAV‏ لخاضع للعلاج إحدى خلايا الشبكية بزيادة ضعفين» 5 أضعاف»؛ 10 أضعاف» 15 أضعاف»؛ 20 أضعاف» 25 أضعاف»؛ 50 أضعاف» أو أكثر من 50 أضعاف؛ عن إحدى خلايا الشبكية الأخرى أو إحدى خلايا غير الشبكية؛ على سبيل المثال خلية خارج العين. في بعض التجسيدات؛ تعتبر إحدى خلايا الشبكية المحورة وراثيًا عبارة عن خلية
5 مستقبلة للضوء ‎lo)‏ سبيل المثال؛ خلايا نبوتية؛ خلايا مخروطية). في بعض التجسيدات؛ تعتبر إحدى خلايا الشبكية عبارة عن خلية عقدية شبكية ‎retinal ganglion cell‏ (60+ا). في بعض
التجسيدات؛ تعتبر إحدى خلايا الشبكية عبارة عن خلية شبكية ظهارية (خلية ‎(RPE‏ في بعض التجسيدات؛ تعتبر إحدى خلايا الشبكية عبارة عن خلية مولر الدبقية. في بعض التجسيدات؛ تكون إحدى خلايا الشبكية عبارة عن خلية دبقية صغيرة. في بعض التجسيدات؛ تكون إحدى خلايا الشبكية عبارة عن خلية امعائية. في بعض التجسيدات؛ تكون إحدى الخلايا الشبكية عبارة عن خلية ثنائية القطب. في بعض التجسيدات؛ تكون إحدى خلايا الشبكية عبارة عن خلية أفقية. يمكن
بسهولة تقييم زيادة التحوير الوراثي لإحدى خلايا الشبكية؛ على سبيل المثال كفاءة التحوير الوراثي المتزايدة؛ التحوير الوراثي الأوسع؛ تحوير وراثي أكثر تفضيلًا؛ إلخ في المعمل أو في جسم الكائن الحي بأي عدد من الطرق في المجال لقياس التعبير الجيني. على سبيل المثال؛ قد يتم تغليف ‎AAV‏ بجينوم يشتمل على غلاف تعبير يحتوي على جين مراسل؛ على سبيل المثال بروتين
0 فلوري؛ تحت تحكم معزز معين في كل مكان أو نسيج معين؛ ومدى التحوير الوراثي ‎pall‏ عن طريق الكشف عن البروتين الفلوري بواسطة؛ على سبيل المثال؛ الفحص المجهري الفلوري. وكمثال آخرء قد يتم تغليف ‎AAV‏ بالجينوم الذي يشتمل على غلاف تعبير يشتمل على عامل علاجي لعلاج مرض الشبكية؛ ومدى التحوير الوراثي ‎al)‏ عن طريق الكشف عن متوالية حمض نووي؛ على سبيل ‎PCR (JU‏ كمثال ‎AT‏ يمكن تعبئة ‎AAV‏ بجينوم يشتمل على غلاف تعبير
5 يتضمن جين علاجي لعلاج المرض الشبكي؛ ومدى التحوير وراثي الذي تم تقييمه من خلال الكشف عن علاج مرض الشبكية في مريض مصاب كان يتم إعطاؤه ‎AAV‏ ‏تشتمل الأمراض البصرية التي يمكن علاجها باستخدام فيريون أو ناقل ‎AAV‏ متغير و/أو طريقة تم الكشف عنها هناء على سبيل المثال لا الحصرء على الأمراض أحادية الجين والأمراض الوراثية المعقدة والأمراض المكتسبة والإصابات المؤلمة. هناك أمثلة على الأمراض أحادية الجين تتضمنء
0 على سبيل المثال لا الحصرء؛ متلازمة بارديت- بيدل؛ مرض باتن؛ الحثل البلوري البيتي؛ تنكس المشيمية؛ الضمور المشيمي الشبكي؛ الانحلال المشيمي الشبكي؛ الحثل المخروطي أو المخروطي النبوتي ‎dia)‏ صبغية جسدية سائدة؛ صفة صبغية جسدية متنحية؛ مرتبطة ب 76)؛ اضطرابات في رؤية الألوان» بما في ذلك الوها (بما في ذلك ‎(ACHM4 (ACHM3 (ACHM2‏ و6111/5م)؛ أغطش الأخضر والأحمر؛ عمى الأخضر والأحمر؛ وعمى الأزرق؛ رنح فريدريك؛ كُمنة ليبر
5 الخلقية (صفة صبغية جسدية سائدة وصفة صبغية جسدية متنحية)؛ ‎Lay‏ في ذلك؛ على سبيل
المثال لا الحصنء ‎(LCA2 (LCAI‏ قمعا ‎(LCAT (LCA6 LCA4‏ قمعا ‎«(LCA12‏ ‎sLCALS‏ اعتلال ليبر العصبي البصري الوراثي؛ الحثل البقعي (صفة صبغية جسدية سائدة وصفة صبغية جسدية متنحية)؛ بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصرء التنكس البقعي الحاد؛ الحثل البقعي المحي الشكل لبيست؛ ضمور النمط» الحثل البقعي في كارولينا الشمالية؛ البراريان الموروث؛ حثل قاع سورسبيء فقدان البصر الوراثي التقدمي غير المعكوسء اعتلال الشبكية
المحدد ‎Gg‏ عند الأطفال الخدج؛ المرض الشبكي البصري المتطور؛ المهق البصري؛ ضمور العصب البصري (صفة صبغية جسدية سائدة وصفة صبغية جسدية متنحية؛ ومرتبطة ب ل)؛ التهاب الشبكية الصبغي (صفة صبغية جسدية سائدة وصفة صبغية جسدية متنحية؛ مرتبطة ب ‎X‏ ‏وصفات ميتوكوندريا موروثة)؛ توجد هناك أمثلة على ذلك تتضمن ‎(RP10 (RP3 (RP2 (RP1‏
‎(RP40 8038 (RP20 0‏ و43©؛ انشقاق الشبكية المرتبط ب *؛ مرض ستارجاردت؛ ومتلازمة أوشر؛ ‎Lay‏ في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحضن ‎(USHID (USHIC USHI1B‏ ]5111لا ‎(USH2D (USH2C (USH2A 06‏ و5113لا. هناك أمثلة على الأمراض الوراثية المعقدة تشتمل؛ على سبيل المثال لا الحصرء الجلوكوما (الزاوية المفتوحة؛ الإغلاق الزاوي؛ التوتر المنخفض؛ التوتر الطبيعي؛ الخلقية؛ الأوعية الدموية؛ الصباغية؛ التصنع الزائف)؛ الأشكال
‏5 المرتبطة بالعمر وغير ذلك من أشكال التنكس البقعي؛ كل من الأشكال نضحيّة وغير نضحيّة (صفة صبغية جسدية سائدة وصفة صبغية جسدية متنحية)؛ مثل التنكس البقعي الحادً؛ ‎oS‏ ‏البقعي محي الشكل؛ اعتلال الشبكية من الولادة المبكرة؛ ومتلازمة فوغت كوباناغي هارادا ‎(VKH)‏ ‏هناك أمثلة على الأمراض المكتسبة تتضمن» على سبيل المثال لا الحصرء اعتلال القرص البصري والشبكية البقعي الحاد؛ اعتلال الأعصاب البصرية الإقفارية الأمامية والاعتلال العصبي
‏0 البصري الإقفاري؛ مرض بهجت؛ انسداد الوريد الشبكي المتفرع؛ اتساع الأوعية الدموية المشيمية؛ اعتلال الشبكية السكري؛ بما في ذلك اعتلال الشبكية السكري التكاثري والمضاعفات المرتبطة به؛ التهاب القزحية السكري؛ الاستسقاء؛ مثل الوذمة البقعية؛ وذمة البقعة الصفراء والوذمة البقعية السكرية؛ اضطرابات غشاء الشبكية؛ توسع الشعيرات البقعي؛ التهاب المشيمية متعدد البؤر؛ الاختلال الوظيفي الشبكي غير السكري؛ الأورام البصرية؛ الضمور البصري؛ انفصال الشبكية؛
‏5 اضطرابات شبكية العين؛ ‎Jie‏ انسداد الوريد الشبكي المركزي؛ مضاعفات انفصال الشبكية ترشمي المنشاً ‎proliferative vitreoretinopathy‏ (4ا/اا)؛ مرض انسداد الشرايين وشرايين شبكية
‎pall‏ انسداد الأوعية الدموية؛ مرض شبكية العين متعلق بالتهاب العنبية؛ انصباب عنبي؛ مرض
‏شبكية العين وعدوى الارتشاح؛ أمراض العصب البصري مثل ضمور العصب البصري. تشمل
‏أمثلة الإصابات الرضية؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ على داء النوسجات؛ صدمة العصب
‏البصري؛ الصدمة البصرية التي تؤثر على موضع أو موقع بصري خلفي؛ صدمة الشبكية؛ عدوى فيروسية في العين؛ عدوى فيروسية من العصب البصري؛ ‎Als‏ بصرية خلفية ناجمة عن أو تتأثر
‏بعلاج البصر بالليزر؛ حالات البصر الخلفية الناجمة عن أو المتأثرة بعلاج ضوئي ديناميكي؛
‏التخثير الضوئي؛ واعتلال الشبكية الإشعاعي؛ والرمد التعاطفي.
‏في تجسيد ‎HAT‏ تشتمل صورة متغيرة من القفيصة تم الكشف عنها في هذه الوثيقة على حمض
‏نووي غير متجانس يشتمل على متوالية نوكليوتيد تشفر ناتج جين مثل؛ على سبيل المثال لا
‏0 الحصرء ‎RNA‏ مسبب للتداخل؛ ‎RNA‏ متداخل؛ ‎RNA‏ طويل غير ‎RNA aa‏ قصير غير مُشفر؛ ‎RNA‏ مضاد لاتجاه النسخ؛ أبتامير؛ بولي ببتيد؛ جسم مضاد مفرزء جسم مضاد ذو سلسلة مفردة؛ نطاق ‎VHH‏ مستقبل قابل للذويان» جسم ‎Call‏ الارتباط نوتين» ‎(DARPIN‏ سنتورنين؛ مرافق؛ نوكلياز خاص بالموقع الذي يوفر وصف وظيفة ‎pall‏ الخاصة بالموقع أو النوكلياز الخاص بموقع مُعدّل الذي يوفر تنشيط نسخ خاص بالجين.
‏5 تشتمل صورة متغيرة من 508 ‎TAAV‏ التي تم الكشف عنها هنا على حمض نووي غير متجانس يتضمن متوالية نوكليوتيد تشفر منتج الجين. في بعض التجسيدات؛ يكون منتج الجين عبارة عن ‎RNA‏ متداخل. في بعض التجسيدات؛ يكون منتج الجين عبارة عن ‎RNA‏ طويل غير مُشْفر. في بعض التجسيدات؛ يكون منتج الجين عبارة عن ‎RNA‏ قصير غير مُشفُر. في بعض التجسيدات؛ يكون منتج الجين عبارة عن ‎RNA‏ مضاد لاتجاه النسخ. في بعض التجسيدات؛ يكون منتج الجين
‏0 عبارة عن أبتامير. في بعض التجسيدات؛ يكون منتج الجين ‎Ble‏ عن بولي ببتيد. في بعض التجسيدات؛ يكون منتج الجين عبارة عن جسم مضاد مفرز. في بعض التجسيدات؛ يكون منتج الجين ‎Ble‏ عن جسم مضاد أحادي السلسلة. في بعض التجسيدات؛ يكون منتج الجين عبارة عن نطاق ‎VHH‏ 8 بعض التجسيدات؛ يكون منتج الجين عبارة عن مستقبل قابل للذويان. في بعض التجسيدات؛ يكون منتج الجين ‎Ble‏ عن جسم أليف الارتباط. في بعض التجسيدات؛ يكون منتج
‏5 الجين عبارة عن كوتين. في بعض التجسيدات؛ يكون منتج الجين هو ‎DARPIN‏ في بعض
التجسيدات؛ يكون منتج الجين عبارة عن سنتيورين. في بعض التجسيدات؛ يكون منتج الجينات عبارة عن مرافق. في بعض التجسيدات؛ يكون منتج الجينات عبارة عن نوكلياز خاص بالموقع يوفر وظيفة محددة للجين. تشتمل استخدامات المنتج الجيني؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ على تحسين مستوى عامل في الخلية؛ مما يحسن من مستوى عامل في خلية مجاورة من خلال إفراز عامل؛ مما يقلل من مستوى عامل في خلية؛ أو يخفض مستوى عامل في خلية مجاورة من خلال إفراز عامل. يمكن تعيين منتج الجين لاستكمال مستوى خلل منتج الجين المفقود؛ وتقليل مستوى خلل منتج الجين المفقود؛ وإدخال منتج جين داعم جديد؛ واستكمال مستوى منتج جين ‎ach)‏ وخفض مستوى إعاقة منتج الجين؛ أو خفض مستوى منتج الجين المُحتجّز؛ وإدخال أو استكمال مستوى منتج جيني داعم. 0 يمكن استخدام منتجات الجين الموصّلَّة بواسطة الصورة المتغيرة من ‎AAV‏ للخاضع للعلاج لتبديل مستوى منتجات الجين أو نشاط منتجات الجين المرتبطة بشكل مباشر أو غير مباشر بالصدمة والأمراض الشبكية. تحتوي الجينات التي يتم ربط منتجات الجين الخاص بها بشكل مباشر أو غير مباشر بالأمراض الوراثية؛ على سبيل المثال» على عامل مماثل 6 لإضافة ريبوسوم ‎ADP‏
BBSome ‏؛ بروتين التفاعل 1 ل‎ (ARLO) ADP-ribosylation factor-like 6
BBSome BBSome ‏بروتين 1 ل‎ ¢BBSome interacting protein 1 (BBIP1) 5 4 ‏بروتين‎ « (BBS2) BBSome protein 2 BBSome 12 ‏بروتين‎ ¢ (BBS1) protein 1
BBSome BBSome 15 ‏؛ بروتين‎ (BBS4) BBSome protein 4 BBSome ‏ل‎ 9 ‏بروتين‎ ¢ (BBST) BBSome protein 7 BBSome 17 ‏بروتين‎ ¢ (BBSS) protein 5
BBSome BBSome ‏؛ بروتين 10 ل‎ (BBS9) BBSome protein 9 BBSome ‏ذل‎ ¢(BBS12) BBSome protein 12 BBSome 112 ‏بروتين‎ ¢(BBS10) protein 10 20 ¢(CEP290) centrosomal protein 290 kDa ‏بروتين سنتروزومي 290 كيلو دالتون‎ intraflagellar transport protein 172 172 ‏ضد سوطي بيني‎ alge ‏بروتين نقل‎ intraflagellar transport protein 27 27 ‏ضد سوطي بيني‎ alge ‏بروتين نقل‎ ¢(IFT172) inositol polyphosphate—5- ‏بولي فوسفات إينوزيتول -5- فوسفاتيز‎ ¢(IFT27) ‎¢E (INPPSE) phosphatase << 5‏ عضو ‎«J‏ 13( للفصيلة الفرحية لقناة البوتاسيوم المُصحَحَة inwardly-rectifying potassium channel subfamily J member 13 ‏تللداخل‎ ‎leucine zipper 1 ‏عامل انتساخ زمام الليوسين المنزلق المشابه ل‎ ¢(KCNJ13)
McKusick-Kaufman ‏بروتين متلازمة‎ ¢(LZTFL1) transcription factor like—1 nephronophthisis 3 protein 3 ‏بروتين سحاف الكلية‎ ¢(MKKS) syndrome protein serologically— ‏مولد ضد سرطان قولون 8 محدد بشكل يتعلق بعلم الأمصال‎ ¢(NPHP1) 5 ‏بروتين 32 يحتوي على حافز ثلاثي‎ ¢(SDCCAGS) defined colon cancer antigen 8 8 ‏نطاق تكرار تترا تراي ببتيد‎ ¢(TRIM32) tripartite motif-containing protein 32
Batten disease ‏بروتبن مرض النمط‎ ¢(TTCB) tetratricopeptide repeat domain 8 ‏؛ بروتين 13 يحتوي‎ 0450 41/2 (CYP4V2) cytochrome ‏سيتوكروم‎ ¢(CLN3) protein domain—containing 13 protein (positive regulatory ‏(منظم موجب‎ PR ‏على نطاق‎ 0
RPE-retinal G protein— RPE 6 ‏مستقبل مقترن ببروتين الشبكية‎ ¢(PRDM13)
TEA domain family 1 TEA ‏عضو من فصلية نطاق‎ ¢(RGR) coupled receptor ‏شبيه البروتين 1 لمُستقبل يتفاعل مع آريل هيدروكريون‎ ¢(TEADL) member 1 ‏عامل انتساخ علبة‎ ¢(AIPLI) arylhydrocarbon-interacting receptor protein-like 1 cone-rod otx-like photoreceptor ‏للنبوت المخروطي‎ OX ‏مثية لمستقبل ضوئي يشبه‎ 15
TA ‏بروتين تنشيط سيكيلاز جوانيلات‎ ¢(CRX) homeobox transcription factor ‏سيكيلاز جوانيلات خاص‎ ¢ (GUCATA) guanylate cyclase activating protein 1A ‏عضو فصيلة مرتبط بغشاء‎ ¢(GUCY2D) retinal-specific guanylate cyclase ‏بالشبكية‎ ‎phosphatidylinositol transfer membrane-associated 3 ‏تحويل فسفاتيديل إينوزيتول‎ ‏بيريغيرين‎ (PROMI) prominin 1 1 ‏برومينين‎ ¢(PITPNM3) family member 3 0 ‏بروتين إيماس للغشاء الخلوي‎ ¢(PRPH2) peripherin 2 2 ‏بيريفيرين‎ ¢(PRPH) peripherin ‏سيمافورين‎ ¢(RIMST) regulating synaptic membrane exocytosis protein 1 ‏المنظم‎ ‎C. elegans uncl19 ‏التجانس البشري لبروتين‎ «4A (SEMA4A) semaphorin ‏شبكية ناقل لطقم‎ ¢(UNC119) human homolog of C. elegans unc119 protein ¢ (ABCA4) ATP-binding cassette transporter — retinal ATP ‏علاجي مرتبط ب‎ 25 ‏تنشيط عامل‎ ¢((ADAM9) ADAM metallopeptidase domain 9 9 ‏نطاق ميتالوبيبتيداز‎
الانتساخ 6 6 ‎¢(ATF6) activating transcription factor‏ إطار القراءة المفتوح 2 للكروموسوم 21 2 ‎¢(C21orf2) chromosome 21 open reading frame‏ إطار القراءة المفتوح 37 للكروموسوم 8 37 ‎¢(C8orf37) chromosome 8 open reading frame‏ قناة الكالسيوم؛ متوقف على الجهد الكهربائي؛ وحدة ألفا دالتا/2 الثانوية 4 ‎voltage-dependent;‏ ‎¢(CACNA2D4) alpha 2/delta subunit 4 5‏ عضو الفصيلة المتعلق بالكادهيرين 1 ‎cadherin-related family member 1‏ (بروتوكادهيرين ‎protocadherin‏ 21( ‎¢(CDHR1)‏ بروتين مشابه لسيراميد كيناز ‎¢(CERKL) ceramide kinase-like protein‏ وحدة ألفا الثانوية لقناة كاتيون ذات أبواب ‎CGMP‏ للمستقبل الضوئي المخروطي؛ وحدة بيتا 3 الثانوية لقناة كاتيون ذات بوابة نوكليوتيد حلقية مخروطية -6651/10 ‎cone photoreceptor‏ ‎¢(CNGB3) gated cation channel alpha subunit 0‏ سيكلين ‎tM4 (CNNM4) cyclin‏ بروتين ربط جوانين النوكليوتيد ‎¢(G protein) guanine nucleotide binding protein‏ بولي ببتيد 2 لنشاط انتقال ‎¢(GNAT2) alpha transducing activity polypeptide 2 al‏ عضو 2 على شكل ‎V‏ لفصيلة قناة البوتاسيوم الثانوية / ‎potasium channel subfamily‏ ‎¢(KCNV2) member 2‏ فسفوديستيراز ‎¢6C (PDEGC)‏ فسفوديستيراز ‎¢6H (PDEGH) Phosphodiesterase 5‏ بروتيوم البروتين ب المريكزي للمريكز 1 ‎¢(POCIB) proteome of centriole 1 centriolar protein 8‏ عضو ‎RAB28‏ لفصيلة الجين الورمي ‎$(RAB28) RAS‏ عامل انتساخ العلبة المثلية المضاعفة العصبية الشبكية والأمامية 2 ‎retina and anterior neural fold homeobox 2 transcription factor‏ ‎¢(RAX2)‏ 11- سيس داي هيدروجيناس ربتينول 5 5 ‎retinol dehydrogenase‏ 11-015 ‎¢(RDHS) 0‏ بروتين تفاعل- تنظيم ‎RP GTPase regulator- 1 RP GTPase‏ ‎¢(RPGRIP1) interacting protein 1‏ عضو فصيلة يشبه تيوييولين تيروسين ليغاز 5 ‎sas ¢(TTLLS) tubulin tyrosine ligase-like family member 5‏ ألفا-1 الثانوية لقناة كالسيوم محكومة ببوابة بالجهد الكهربي من النوع ا ‎L-type voltage-gated calcium‏ ‎(CACNALF) channel 8008-1 subunit‏ ؛ مُنظم ‎GTPase‏ لإلتهاب الشبكية الصباغي ‎¢(RPGR) retinitis pigmentosa GTPase regulator 5‏ وحدة ‎Wl‏ ترانسوديسين نبوتية ثانوية ‎¢(GNATI) rod transducin alpha subunit‏ وحدة بيتا فسفو داي إسترات ‎cGMP‏ للخلية
النبوتية ‎¢(PDE6B) rod cGMP phosphodiesterase beta subunit‏ رودوسين ‎¢(RHO) rhodopsin‏ بروتين ريط الكالسيوم 4 4 ‎¢(CABP4) calcium binding protein‏ المستقبل المرتبط ببروتين © 179 179 ‎¢(GPR179) © protein—coupled receptor‏ رودويسين كيناز ‎¢(GRKIT) rhodopsin kinase‏ مُستقبل جلوتامات ميتابوتريك 6 ‎¢(GRM6) metabotropic glutamate receptor 6 5‏ بروتين نطاقات عبر غشائي 3 مشابه للجلوبيولين المناعي المتكرر الثري بالليوسين ‎leucine-rich repeat immunoglobulin—‏ ‎¢(LRIT3) like transmembrane domains protein 3‏ أردستين 7 (مولد ضد ‎(S‏ ‎(SAG)‏ فصيلة حامل نقي 24 ‎¢(SLC24AL)‏ قناة كاتيون محتملة لمُستقبل انتقالي؛ فصيلة ثانوية اا عضو 1 ‎¢(TRPM1)‏ نيكتالوبين (1!726)؛ أوسين مخروطي أخضر ‎¢((OPNILW)‏ ‏0 أوسين مخروطي أحمر (//051111/1)؛ أوسين مخروطي أزرق ‎((OPNISW)‏ فراتاكسين ‎¢(FXN)‏ داي هيدرو جيناس مونو فوسفات إينوزين 1 (0/000111!)؛ بروتين علبة أورثودينتيكل المثلية 2 ‎¢(OTX2)‏ تجانس فتات ‎¢(CRBI1)1‏ بروتين يحتوي على نطاق موت 1 (011101)؛ عامل تمايز نمو 6 ‎¢(GDF6)‏ بروتين المتلحفة المتجانس لنقل مولد ضد سوط بيني ‎¢(IFT140)‏ ‏بروتين 81 يحتوي على موضوع ‎¢(IQCB1) 1Q‏ ليبيرسيلين ‎Jil ¢(LCAS)‏ أسيل ربتينول ليسيثين ‎¢(LRAT)‏ أدينيليل ترانسفيراز نوكليوتيد نيكوتين أميد 1 (101/0871)؛ بروتين ‎RD3‏ ‎(sha ¢(RD3)‏ هيدرو جيناس ربتينول 12 ‎(RDH12)‏ بروتين 65 كيلو دالتون خاص بالظهارة الخلوية الشبكية ‎¢(RPEGS)‏ بروتين مرتبط بالإنطاف 7 ‎¢(SPATAT)‏ بروتين يشبه الأبجر 1 (01ال1)؛ الجينات الخاصة بالميتوكتدريا ‎(MT-ATP6 (LHON (KSS)‏ 1-1 ال ‎MT-‏ ‎gh 11-152 (MT-TP (TL1‏ هيدرو جيناس ‎NADH‏ المُشفر ميتوكوندريًا ([0ل]-1/1]؛ بيستروفين 1 ‎¢(BESTI)‏ كولاجين بروتين متعلق بنخر الورم ‎¢(C1QTNFS) 5 Clay‏ بروتين مصفوفة خارج الخلية ‎Jie‏ الفيبريلين الذي يحتوي على ‎EGF‏ 1 (1/01])؛ استطالة بروتين أحماض دهنية طويلة جدًا (01/1-4-ا)؛ تجانس فاسين شبكي 2؛ بروتين تجمع الأكتين ‎¢(FSCN2)‏ بروتين تنشيط سيكيلاز جوانتيلات 1ب (0/818ل61)؛ هيميسينتين 1 ‎¢(FSCN2)‏ ‏بروتيوجليكان مصفوفة مستقبل ضوئي داخلي 1 ‎((IMPGL)‏ بروتين مشابه لإلتهاب الشبكية 5 الصباغي 1 (40111)؛ مثبط نسيج ميتالو بروتيناز -3 ‎¢(TIMP3)‏ عامل الاستكمال ‎H‏ ‎¢(CFH)‏ عامل استكمال ‎¢(CFD) D‏ عامل استكمال 2 (02))؛ مكون استكمال 3 ‎¢(C3)‏ عامل
استكمال ‎(CFB)‏ 8؛ مُنظِم الإلتهام الذاتي المُنظّم بتلف ‎¢(DRAM2) 2 DNA‏ بروتيوجليكان سلفات الكوندرتن 2 ‎¢((VCAN)‏ ميتوفيوجن 2 ‎¢(MFEN2)‏ عضو في المجموعة ا لفصيلة المستقبل النووي 2 ‎¢(NR2FT)‏ ضمور دماغي بصري 1 ‎(OPAL)‏ بروتين عبر الغشاء ‎¢126A (TMEM126A)‏ مركب متجانس ‎A‏ لترانسولوكاز غشاء ميتكوندوري داخلي 8
‎¢(TIMMBA) 5‏ أنهيدراز كربونية ‎¢IV (CAG)‏ هكسو كيناز 1 ‎(HKD)‏ بروتين يشبه الكلتش 7 ‎¢(KLHL7)‏ مجموعة ‎E3‏ لفصيلة المُستقبل النووي الثانوية 2 ‎¢(NR2E3)‏ زمام الليوسين المنزلق للشبكية العصبية ‎¢(NRL)‏ عضو فصيلة ثانوية /ا/ا 3 لفصيلة مُستقبل شمي ‎((OR2W3)‏ عامل ‎dallas‏ مسبق ل ‎¢(PRPF3) 3 MRNA‏ عامل معالجة مسبق ل ‎¢(PRPF4) 4 mRNA‏ عامل ‎dallas‏ مسبق ل ‎¢(PRPF6) 6 MRNA‏ عامل معالجة مسبق ل ‎¢(PRPF8) 8 MRNA‏ عامل
‏0 معالجة مسبق ل ‎¢(PRPF31) 31 MRNA‏ بروتين غشاء للجزءِ الخارجي الشبكي 1 ‎((ROM1)‏ ‏بروتين إلتهاب الشبكية الصناعي 1 (401)؛ بروتين مرتبط بكيناز ‎PIM1‏ 1 (9>)؛ رببونيوكليو بروتين نووي صغير 200 كيلو دالتون؛ فيسفو بروتين مخفي 2 (5002)؛ بروتين غني بالسيرين/الأرجنين المرتبط بالتوبو أيزو ميراز 1 (10008)؛ بروتين ربط مشابه لعامل رببوزيل ‎ADP‏ 2؛ إطار 71 قراءة كروموسوم مفتوح 2 (6201771)؛ وحدة ألفا ثانوية لقناة بها
‏5 بوابات ‎cGMP‏ نبوتية ‎¢(CNGAL)‏ وحدة بيتا ثانوية لقناة بها بوابات ‎cGMP‏ نبوتية ‎(CNG‏ ‏(81؛ السيتوكروم ‎¢P450 41/2 (CYP4V2)‏ سينيثيتاز داي فوسفات دي هيدرو دوليسيل ‎¢(DHDDS)‏ بولي ‎¢(DHX38) 38 DEAH dual any‏ الوحدة الثانوية لمركب بروتين غشاء ‎¢(EMCT) 1 ER‏ مركب متجانس ‎gual‏ المسافة/إغلاق العين (75)؛ فصيلة بها عضو تشابه متوالية ‎tA (FAM161A)‏ مُستقبل مقترن ببروتين © 125 ‎¢(GPR125)‏ هيبارين- ألفا-جلوكوز
‏0 أمينيد ل١-‏ أسيتيل ترانسفيراز (1651187))؛بيتا داي هيدرو جيناز أيزو سترات محددة -(+)0ا8ل! 3 ‎¢(IDH3B)‏ بروتيوجليكان مصفوفة مستقبل ضوئي داخلي 2 ‎((IMPG2)‏ بروتين
‎kizuna centrosomal protein ‏بروتين كيزونا سنتروزومي‎ ¢(KIAALS49)KIAALS49 ¢(MAK) male germ—cell associated kinase ‏كيناز مرتبط بخلية موجبة الجرام‎ ¢(KIZ) c—mer protooncogene receptor ‏كيناز التيروسين لمُستقبل مير بروتوكوجين‎ -C
‎2 ‏كيناز‎ ¢(MVK) mevalonate kinase ‏كيناز ميفالونات‎ ¢(MERTK) tyrosine kinase 5
‏متعلق ب ‎NIMA‏ (لا توجد أبدًا في الجين ‎A‏ المنقسم بالتساوي) ‎¢(NEK2)‏ بروتين التمايز العصبي
‎¢(NEURODI) 1‏ وحدة ‎Wl‏ الثانوية لفوسفوديستيراز ‎«CGMP (PDEGA)‏ أشعة جام النبوتية الخاصة بفوسفوديستيراز ‎¢6G 09000 (PDEGG)‏ بروتين انحطاط مخروطي-نبوتي تقدمي ‎¢(PRCD) progressive rod—cone degeneration protein‏ بروتين ريط ريتينول ‎¢(RBP3)‏ بروتين ربط ريتان ألدهيد 1 ‎((RLBPI)‏ عضو 14 به فصيلة حاملة ذائبة 14
(5107814)؛ أوشرين ‎((USH2A)‏ بروتين إصبع زنك 408 ‎$(ZNF408)‏ بروتين إصبع الزنك ‎¢(ZNF513) 513‏ بروتين متلازمة رقمية- تجميلية للوجه-فموية 1 ‎¢(OFDI)‏ إلتهاب الشبكية الصباغية 2 (002)؛ ربتينوشيشين ‎(RST)‏ بروتين يحتوي على نطاق أبهيدرولاز 12 ‎¢(ABHD12)‏ جين يشبه كادهيرين 23 ‎¢(CDH23)‏ بروتين سنتروزومي 250 كيلو دالتون ‎¢((CEP250)‏ عضو فصيلة ربط كالسيوم وإنتجرين 2 ‎¢(CIB2)‏ ويرلين ‎¢(DENB31)‏ المركب
0 المتجانس للاستجابة السمعية أحادية الجين ‎¢(GPRIS)‏ سينيثتاز ‎tRNA‏ هيستيديل ‎¢(HARS)‏ ‏ميوسين ‎(MYOTA)‏ 8/اا/ا؛ بروتوكادهيرين 15 ‎¢(PCDHILS)‏ هارمونين ‎¢(USHIC)‏ المركب المتجانس البشري لبروتين السقالة الفردي الذي يحتوي على تكرارات أنكيرين ونطاق ‎SAM‏ ‎¢((USH1G)‏ ديستروفين ‎¢(DMD) dystrophin‏ نورين ‎¢(NDP) norrin‏ كيناز فسفوجليسيريت ‎¢(PGK1)‏ كالبين 5 ‎¢(CAPNS)‏ المركب المتجانس لمُستقبل ‎¢frizzled—4 Wnt (FZD4)‏
5 _بروتين الغشاء المتكامل 2ب ‎¢(ITM2B)‏ بروتين متعلق بِمُستقبل بروتين شحمي ذو كثافة منخفضة 5 ‎RNA ¢(LRP5)‏ صغير 204 (1/14204)؛ بروتين ورم أرومي شبكي 1 ‎(RBI)‏ ‏تتراسبانين 12 (150/81112)؛ إطار 65 قراءة فتحة كروموسوم 12 ‎¢(MFRP)‏ ناقلة أمين الأورنيثين (0/7)؛ مجموعة فسفوليباز ‎١/ (PLA2GS)‏ 82؛ بروتين 4 مرتبط بالربتينول (8©4»)؛ مُنظم إشارة بروتين © 9 (659»)؛ ‎alain‏ البروتين المرتبط بإصدار إشارة للبروتين ‎G‏
‎¢ARMS2 ¢(RGS9BP) 9 20‏ بروتين مجموعة استكمال عدم كفاءة إصلاح قوارض الاصلاح العرضي لإصلاح الاستتصال (4006+ا)؛ فيبيولين 5 ‎¢(FBLNS)‏ ببتيداز سيرين ‎HtrA‏ 1 ‎¢(HTRAT)‏ مُستقبل بروتيني لتنشيط المناعة 3 ‎¢(TLR3)‏ ومُستقبل بروتيني لتنشيط المناعة 4 ‎.(TLR4)‏ ‏يُشار إلى الجينات التي تُحييث أو تعزز للموت المُبرمّج في تلك الوثيقة على أنها "جينات معززة
‏5 لللموت المُبرمّج” ‎aig‏ الإشارة إلى منتجات تلك الجينات ‎(MRNA)‏ البروتين) على أنها 'منتجات
جين معززة للموت المُبرمّج". تشتمل الأهداف المعززة للموت المُبرمّج؛ على سبيل المثال» على منتجات جين ‎Bax‏ منتجات جين 810؛ منتجات جين ا88؛ منتجات جين 880؛ 801-2؛ 801-1. تشتمل منتجات الجين المضادة للموت المُبرمّج على مثبط مرتبط ب # للموت المُبرمّج. يُشار إلى الجينات التي تُحيث أو تعزز للموت المُبرمّج في تلك الوثيقة على أنها ‎lia’‏ معززة للموت المُبرمّج” وبتم الإشارة إلى منتجات تلك الجينات ‎tmRNA)‏ البروتين) على أنها 'منتجات
جين معززة للموت المُبرمّج". تشتمل الأهداف المعززة للموت المُبرمّج؛ على سبيل المثال» على عامل نمو بطانة الأوعية الدموية ‎¢(VEGFd (VEGFc (VEGFb (VEGFa)‏ مُستقبل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية 1 ‎¢(VEGFRI)‏ مُستقبل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية 2 ‎¢(VEGFR2)‏ كيناز تيروسين مرتبط ب 005 1 (1]1)؛ عامل نمو المشيمة ‎placenta‏
‎¢(PGF) growth factor 0‏ عامل نمو مُستخْلّص من الصفائح الدموية ‎Platelet-derived‏ ‎«(PDGF growth factor‏ أنجيوبيوتينات؛ القنفذ سونيك. يُشار إلى الجينات التي يقوم منتجها بتثبيط توالد الأوعية على أنها ‎clin‏ مضادة لتوالد الأوعية" ويتم الإشارة إلى منتجات تلك الجينات (5/ل!4!”؛ البروتين) على أنها 'منتجات مضادة للجين وعائي المنشاً". تشتمل المنتجات المضادة للجين وعائي المنشاً على إندوستاتين؛ تومستاتين؛ أنجيوستاتين؛ عامل مُستخلّص من الظهارة
‏5 الخلوية ‎«(PEDF) pigment epithelium—derived factor‏ وبروتينات الاندماج أو الأجسام المضادة الخاصة بالمستهدفات وعائية المنشاً المعززة و/أو مستقبلاتهاء على سبيل المثالء ‎Eylea‏ ‏أو 551-11 لبروتينات الاندماج المضادة ل ‎VEGF‏ الأجسام المضادة ‎LucentisTM‏ ‎AvastinTM‏ الخاصة ب "-ااحا/اء وما إلى ذلك. ‎sll‏ على الجينات التي تعمل منتجاتها كمعدلات مناعية؛ على سبيل المثال؛ عوامل استكمال؛
‏20 مستقبلات بروتينية لتنشيط المناعة؛ "جينات التعديل المناعي”. تشتمل جينات التعديل المناعي التوضيحية على مركبات السيتوكين والكيموكين؛ وبروتينات الإندماج والأجسام المضادة الخاصة بها و/أو مستقبلاتهاء على سبيل المثال؛ بروتين الإندماج ‎RilonaceptTM‏ المضاد ل 6-ااء الجسم المضاد لامباميزوماب الخاص ب ‎H‏ لعامل الاستكمال؛ إلخ. تعمل منتجات الجين كعوامل حماية عصبية؛ على سبيل المثال؛ مستقبل عامل نمو مستخلص من الصفائح الدموية ‎platelet‏
‎¢(PDGFR) derived growth factor receptor 5‏ العامل العصبي المستخلص من الخلايا
العصبية ‎(GDNF) glial derived neurotrophic factor‏ عامل اختلاف قضيبي مستخلص من النبوت ‎¢(RACVF) rod—derived con viability factor‏ عامل نمو الخلايا الليفية ‎¢(FGF) fibroblast growth factor‏ نيوترين ‎(NTN) neurturin‏ عامل الهضم العصبي الهدبي ‎¢(CNTF) ciliary neurotrophic factor‏ عامل نمو الأعصاب ‎nerve growth‏ ‎¢(NGF) factor 5‏ نيوتروفين -4 ‎¢(NT-4) neurotrophin—4‏ عامل تغذوي عصبي مستخلص من المخ ‎¢(BDNF) brain derived neurotrophic factor‏ عامل نمو جلدي. تعمل منتجات الجين كأوسينات مستجيبة للضوء؛ على سبيل المثال؛ أوسين؛ رودوسين؛ رودويسين قناة؛ هالو رودوسين. في بعض الحالات؛ يكون منتج الجين موضع الاهتمام عبارة عن نوكلياز داخلي محدد للموقع يوفر 00 فصل خاص بالموقع لوظيفة الجين؛ على سبيل المثال» حيث يفصل النوكلياز الداخلي أليلًا مرتبطا بمرض شبكية العين. على سبيل المثال؛ عندما يقوم الأليل السائد بتشفير نسخة معيبة من الجين الذي؛ عندما يكون غير ‎allah‏ يكون عبارة عن بروتين بنيوي شبكي و/أو يوفر وظيفة شبكية طبيعية؛ يمكن استهداف نوكلياز داخلي خاص بالموقع بالأليل المعيب وفصل الأليل المعيب. بالإضافة إلى فصل أليل ‎came‏ يمكن ‎Wal‏ استخدام نوكلياز محدد الموقع لتحفيز عودة الاتحاد الجيني المتجانسة ب ‎DNA‏ لمتبرع يقوم بتشفير نسخة وظيفية من البروتين المشفر بواسطة الأليل المعيب. وهكذاء على سبيل المثال؛ يمكن استخدام فيريون ‎TAAV‏ للخاضع للعلاج لتوصيل كل إندونوكلياز خاص بالموقع يفصل الأليل المعيب؛ ويمكن استخدامه لتقديم نسخة وظيفية من الأليل المعيب؛ مما يؤدي إلى إصلاح الأليل المعيب» وبالتالي توفيره لإنتاج بروتين شبكي وظيفي (على سبيل المثال» ريتينوشيزين وظيفي» ‎RPEGS‏ وظيفي؛ بيريفيرين وظيفي؛ إلخ). أنظر؛ على سبيل 0 المثال» 475:217 ‎Li ©] al. (2011) Nature‏ في بعض النماذج؛ يشتمل فيريون ‎AAV‏ ‏الذي تم الكشف عنه هنا على متوالية نوكليوتيد غير متجانسة تقوم بتشفير إنزيم القيد الخاص بالموقع؛ ومتوالية نوكليوتيد غير متجانسة تقوم بتشفير نسخة وظيفية من الألي المعيب؛ حيث تقوم النسخة الوظيفية بتشفير بروتين الشبكية الوظيفي. تشتمل بروتينات الشبكية الوظيفية؛ على سبيل المثال» على ربتينوشيسين» ‎RPE6S‏ بروتين التفاعل -1 ‎JB‏ إلتهاب الشبكية الصباغي ‎(GTPase (RGPR) 5‏ بيربفيرين؛ بيربفيرين 2؛ وما شابه.
تشتمل إنزيمات القيد الخاصة بالموقع والتي تكون مناسبة للاستخدام؛ على سبيل المثال» على وحدات الميجا نيوكليازات؛ نوكلياز إصبع الزنك ‎¢(ZFNs) zine finger nucleases‏ نوكليازات مؤثرة تشبه منشط الانتساخ ‎transcription activator-like effector nucleases‏ ‎¢(TALENS)‏ وتجمّع بانتظام تكرارات قصيرة متناغمة قصيرة/متلازمة ‎CRISPR-associated‏ ‎(Cas) 5‏ حيث تكون ‎Jie‏ إنزيمات القيد هذه الخاصة بالموقع لا تنتج بشكل طبيعي وبتم تعديلها لاستهداف جين معين. يمكن تصميم هذه النوكليوتيدات الخاصة بالمواقع لفصل مواقع محددة داخل الجينوم» ويمكن بعد ذلك قيام رابطة طرفية غير متجانسة بإصلاح الفاصل أثناء إدخال أو حذف النوكليوتيدات العديدة. تقوم إنزيمات قيد خاصة بالموقع كهذه (يُشار إليها أيضًا على أنها ‎(“INDELS’‏ بعد ذلك بإخراج البروتين خارج الإطار وفصل الجين بشكل فعال. انظرء على 0 سبيل المثال» رقم منشور البراءة الأمريكية رقم 2011/0301073. في بعض النماذج للصورة المتغيرة من ناقل ‎FAAV‏ الذي تم الكشف ‎die‏ هناء يتم ربط منتج جين متوالية نوكليوتيد التشفير ذات الأهمية بشكل تشغيلي بمعزز تكويني. تشتمل المعززات التكوينية المناسبة على؛ على سبيل ‎(Jl‏ معززات فيروسات مضخمة للخلايا ‎cytomegalovirus‏ ‎(Stinski et al. (1985) Journal of Virology 55(2): 431- (CMV) promoter‏ 15 441) إنترون بيتا جلوبين لأرنب/معزز بيتا أكتين للدجاج/محسن ‎CMV‏ مبكرًا ‎CMV‏ ‎(Miyazaki et al. (1989) Gene 79(2): 269-277, 0858 (Jacobson et al.‏ ‎Molecular Therapy 13(6): 1074-1084‏ )2006( معزز عامل الاستطالة البشري ‎(la (EF1a) (Kim et al. (1990) Gene 91(2): 217-223‏ معزز ‎JUS‏ فسفوجليسرات بشري ,409-417 :)32(3 ‎(PGK) (Singer-Sam et al. (1984) Gene‏ ‎mitochondrial heavy—strand promoter (Loderio et al. (2012) PNAS 0‏ 6513-6518 :)109(17(¢ معزز جديلة ثقيل خاص بالميتوكندريا ‎(Loderio et al.‏ ‎PNAS 109(17): 6513-6518), ubiquitin promoter (Wulff et al.‏ )2012( ‎FEBS Letters 261: 101-105‏ (1990)). في بعض التجسيدات؛ يتم ربط متوالية النوكليوتيد التي تشفر منتج الجين ذي الأهمية بشكل تشغيلي بمعزز قابل للتولد. في بعض الحالات؛ يتم ربط متوالية النوكليوتيد التي تشفر منتج الجين ذي الأهمية بشكل تشغيلي بعنصر
منظم خاص بالنسيج أو نوع الخلية. على سبيل المثال؛ في بعض الحالات؛ يتم ربط متوالية النوكليوتيد التي تشفر منتج الجين ذي الأهمية بشكل تشغيلي بعنصر منظم خاص ‎Jind‏ ضوئي (على سبيل ‎(JOA)‏ معزز خاص بمُستقبل ضوئي)؛ على سبيل ‎(JU‏ عنصر منظم يمنح تعبير انتقائي لجين مرتبط بشكل تشغيلي في خلية مُستقبل ضوئي. تشتمل العناصر المنظمة الخاصة بالمُستقبل الضوئي؛ على سبيل المثال؛ على معزز رودويسين؛ معزز كيناز رودويسين ‎(Nicoud‏ ‎¢(et al. (2007) J.
Gene 5‏ معزز جين إلتهاب الشبكية الصباغي ‎(Nicoud‏ ‎lens tet al. (2007) supra)‏ جين بروتين ربط شبيه راتنج لمُستقبل ضوئي داخلي ‎(IRBP)‏ ‎¢(Nicoud et al. (2007) supra)‏ معزز جين ‎IRBP (Tucker et al. (1994) PNAS‏ 91:2611-5)؛ معزز جين أوسين -91:2611 ‎(Tucker et al. (1994) PNAS‏ 00 2615(« معزز جين ربتينوشيسين -916 :)16(7 ‎(Park et al. (2009) Gene Therapy‏ 926( معزز جين بروتين لنطاق ‎CRX‏ غير متجانس ‎(Furukawa et al. (2002) The‏ ‎(Journal of Neuroscience 22(5): 1640-1647‏ معزز جين لبولي ببتيد نشاط انتقال ألفا بروتين المرتبط بنوكليوتيد جوانين 1 ‎(GNAT1) (Lee et al. (2010) Gene Therapy‏ 17:1390-1399(¢ معزز جين بروتين لببتيد ربط الليوسين الخاص بالشبكية العصبية ‎(NRL)‏ ‎o((Akimoto et al. (2006) PNAS 103(10): 3890-3895 5‏ معزز أررستين لمخروط بشري :43 ‎(hCAR) (Li et al. (2002) Biochemistry and Molecular Biology‏ 1375-1383(« ومعززات ‎<PR1.5 (PR1.7 (PR2.1‏ و )2016( ‎PRI1.1 (Ye etal.‏ ‎(Human Gene Therapy 27(1): 72-82)‏ في بعض الحالات؛ يتم ربط متوالية النوكليوتيد التي تشفر منتج الجين موضع الاهتمام بشكل تشغيلي بعنصر مُنظظم خاص بالخلية لظهارة الصباغ 0 الشبكية ‎(RPE)‏ (على سبيل المثال؛ معزز خاص ب ‎(RPE‏ على سبيل المثال؛ عنصر مُنظم يمنح تعبير انتقائي لجين مرتبط بشكل تشغيلي في خلية ‎RPE‏ تشتمل العناصر ‎Lal)‏ المناسبة الخاصة ب ا40ا؛ على سبيل ‎JE‏ على معزز جين )2007( ‎RPEGS (Meur et al.‏ ‎«(Gene Therapy 14: 292-303‏ معزز جين لبروتين ربط ربتينالد هيد خلوي ‎(CRALBP)‏ ‎«(Kennedy et al. (1998) Journal of Biological Chemistry 273: 5591-5598‏ جين معزز لعامل مُستخلَص من الظهارة الخلوية ‎(PEDF aka serpin F1) (Kojima et al.‏ ‎Molecular and Cellular Biochemistry 293(1-2): 63-69‏ (2006))؛ ومعزز سوءٍ
تغذية بقعي محي الشكل ‎(VMD2) (Esumi et al. (2004) The Journal of Biological‏ ‎(Chemistry 279(18): 19064-19073‏ في بعض الحالات؛ يتم ربط متوالية النوكليوتيد التي تشفر منتج الجين بشكل تشغيلي بعنصر منظم خاص بخلية الدبق العصبي لمولر (على سبيل ‎Jbl)‏ معزز دبقي خاص)؛ على سبيل المثال؛ عنصر منظم يمنح تعبير ‎(AE)‏ لجين مرتبط بشكل تشغيلي في خلية ‎daa‏ شبكية. تشتمل العناصر المنظمة المناسبة الخاصة بالخلية الدبقية؛
على سبيل المثال» على معزز بروتين حمضي ليفي دبقي )1991( ‎(Besnard et al.‏ ‎(Journal of Biological Chemistry 266(28): 18877-18883‏ بعض الحالات؛ يتم ربط متوالية النوكليوتيد التي تشفر منتج الجين موضع الاهتمام بشكل تشغيلي بعنصر منظم خاص بالخلية ثنائية الأقطاب (على سبيل ‎(Jal‏ معزز خاص بالخلية ثنائية الأقطاب)؛ على
0 _سبيل ‎(Jal‏ عنصر منظم يمنح تعبير انتقائي لجين مرتبط بشكل تشغيلي في خلية ثنائية الأقطاب. تشتمل العناصر المنظمة المناسبة الخاصة بالخلية ثنائية القطب على؛ على سبيل ‎«Jill‏ معزز :(6)9 ‎GRM6 (Cronin et al. (2014) EMBO Molecular Medicine‏ 1175-1190( لغرض الاختراع يوفر الكشف هنا حمض نووي معزول يشتمل على متوالية نوكليوتيد يقوم بتشفير
5 الصورة المتغيرة من بروتين قفيصة ‎AAV‏ كما هو موصوف اعلاه. قد يكون الحمض النووي المعزول عبارة عن ناقل ‎AAV‏ على سبيل ‎(JU‏ ناقل ‎AAV‏ ناتج عن ‎sage‏ الاتحاد الجيني. يوفر الكشف الحالي هنا طريقة لعلاج مرض شبكي؛ حيث تتضمن الطريقة إعطاء فرد يحتاج إلى كمية فعالة من الصورة المتغيرة من فيريون /881» التي تشتمل على جينات متحورة ‎Gils‏ مثيرة للاهتمام كما هو موضح أعلاه ويتم الكشف عنها هنا. سيكون ذو المهارة العادية في المجال قادرًا
0 على تحديد كمية فعالة من فيريون ‎AAV‏ للخاضع للعلاج وأن المرض قد عولج عن طريق اختبار لتغيير واحد أو أكثر من المتغيرات الوظيفية أو التشريحية؛ على سبيل المثال؛ حدة البصرء المجال البصري؛ الاستجابة الكهربية للضوء والظلام؛ رؤية اللون» حساسية التباين؛ التشريح؛ الصحة الشبكية والأوعية الدموية؛ الحركة البصرية؛ تفضيل التثبيت؛ والاستقرار. تشتمل الطرق غير الحصرية لتقييم الوظيفة الشبكية وتغييرها على تقييم حدة الرؤية (مثل: حدة
5 البصر الأفضل تصحيكحًا ‎[BCVA] best-corrected visual acuity‏ التمحيص» الملاحة؛
والكشف عن الأهداف وتمييزها)؛ وتقييم المجال البصري (على سبيل المثال؛ المحيط البصري الساكن والمتحرك)؛ إجراء فحص سريري ‎(Jie)‏ فحص مصباح الشق للقطبين الأمامي والخلفي للعين)؛ وتقييم الاستجابة الكهربية لجميع الأطوال الموجية للضوء والظلام (على سبيل المثال جميع أشكال تخطيط كهربية الشبكية ‎(ERG) electroretinography‏ [كامل المجال؛ متعدد البؤر والنمط]؛ جميع أشكال الاستطاعة البصرية ‎((VEP) visual evoked potential‏ والتصوير
الكهريائي ‎«(EOG) electrooculography‏ ورؤية الألوان» والتكيف مع الظلام و/أو حساسية التباين). تشتمل الطرق غير المُعدية لتقييم التشريح والصحة شبكي وتغييراتها على التصوير المقطعي بالالتصاق البصري ‎(OCT) Optical Conherence Tomography‏ والتصوير الفوتوغرافي لقاع العين والبصريات التكيّفية التي تُجري مسحًا لتنظير العين بالليزر ‎adaptive‏
‎((AO-SLO) optics scanning laser ophthalmoscopy 0‏ الومضان ‎Ss‏ الفلورة؛ قياس الحركة العينية وحركات العين (على سبيل المثال الرأرأة وتفضيل التثبيت والثبات)؛ وقياس النتائج المبلغ عنها (التغيرات التي أبلغ عنها المريض في السلوكيات والأنشطة البصرية وغير الموجهة بصريًاء والنتائج المُعلنة من قبل المريض ‎[PRO] patient-reported outcomes‏ وتقييمات الاستبيانات المستندة إلى الاستبيان نوعية الحياة؛ الأنشطة اليومية ومقاييس وظيفة الجهاز العصبي
‏5 (مثل التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي ‎-((MRI) Magnetic Resonance Imaging‏ في بعض التجسيدات؛ ينتج عن كمية فعالة من فيريون ‎TAAV‏ للخاضع للعلاج انخفاضًا في معدل فقدان الوظيفة الشبكية؛ السلامة التشربحية؛ الصحة الشبكية؛ على سبيل المثال بمقدار ضعفين» 3 أضعاف؛ 4 أضعاف؛ 5 أضعاف أو أكثر في معدل الخسارة وبالتالي تطور المرض؛ على سبيل المثال» انخفاض 10 أضعاف أو أكثر في معدل الخسارة وبالتالي تطور المرض. في بعض
‏0 التجسيدات» تؤدي الكمية الفعالة من فيريون ‎AAV‏ للخاضع للعلاج إلى زيادة الوظيفة البصرية؛ الوظيفة الشبكية؛ تحسن التشريح الشبكي أو الصحة الشبكية؛ و/أو تحسن حركة العين و/أو تحسن الوظيفة العصبية؛ على سبيل ‎(JU‏ تحسن بنسبة ضعف؛ ضعفين» 3 أضعاف» 4 أضعاف» أو 5 أضعاف أو أكثر في وظيفة الشبكية؛ التشريح الشبكي أو الصحة الشبكية؛ و/أو تحسين حركة ‎opal‏ على سبيل المثال» تحسين 10 أضعاف أو أكثر في وظيفة الشبكية؛ التشريح الشبكي أو
‏5 الصحة ‎Aad)‏ و/أو تحسين حركة العين. وفقًا لما سيتم تقديره هنا بواسطة ذوي المهارة العادية
في المجال؛ ‎Bale‏ ما تكون الجرعة المطلوية لتحقيق تأثير العلاج المطلوب في نطاق يتراوح من 1 إلى حوالي 151071 فيربون ناتج عن عودة الاتحاد الجيني؛ وعادة ما يشار إليها بواسطة ذوي المهارة العادية في المجال؛ على سبيل المثال؛ في نطاق يتراوح من ‎XT‏ 5810 إلى حوالي 1 ‎x‏ 1510 "جينومات الناقل".
يمكن إعطاء مادة فيريون ‎TAAV‏ للخاضع للعلاج عن طريق الحقن داخل العين؛ على سبيل المثال عن طريق الحقن في السائل الزجاجي؛ عن طريق الحقن تحت الشبكية؛ عن طريق الحقن فوق الشفهي؛ أو بأي طريقة ملائمة أخرى أو أي مسار إعطاء ملائم آخر مما ينتج ‎die‏ توصيل الفيريون ‎TAAV‏ إلى العين. تشتمل مسارات أو طرق الإعطاء الأخرى المناسبة؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ على الحقن في الوريد؛ داخل الشرايين» محيط ‎Gad)‏ داخل الجمجمة؛ تحت الملتحمة؛
0 وتحت اللسان وموضعي وفي الأنف. عند الإعطاء عبر حقن في السائل الزجاجي؛ يكون فيريون ‎FAAV‏ للخاضع للعلاج قادر على التحرك عبر الجسم الزجاجي ويجتاز الغشاء الداخلي المحدد (يشار ‎ad)‏ أيضًا هنا باسم غشاء محدد داخلي؛ أو "/1اا"؛ غشاء خلوي داخلي رقيق وشفاف على سطح الشبكية الذي يشكل الحدود بين الشبكية والجسم الزجاجيء المُكوّن بواسطة الخلايا النجمية والبراعم النهائية من خلايا مولر)؛ و/أو يتحرك من خلال طبقات الشبكية بشكل أكثر كفاءة؛ مقارنة
5 بقدرة الفيريون ‎AAV‏ الذي يشتمل على بروتين قفيصة ‎AAV‏ أم. تم عزل صورة متغيرة من بروتين قفيصة تم الكشف ‎die‏ هناء على سبيل المثال؛ تم تنقيته. في بعض التجسيدات؛ يتم تضمين صورة متغيرة من بروتين قفيصة تم الكشف ‎die‏ هنا في ناقل ‎AAV‏ ‏أو فيريون ‎AAV (TAAV)‏ ناتج عن عودة الاتحاد الجيني. في تجسيدات أخرى؛ تُستخدم الصورة المتغيرة من نواقل ‎AAV‏ أو الصورة المتغيرة من فيريونات ‎AAV (FAAV)‏ هذه بطريقة في جسم
0 الكائن الحي أو طريقة خارج جسم الكائن الحي لعلاج أمراض العين في شبكية الرئيسيات. يوفر الكشف هنا كذلك ‎WIA‏ عائل ‎(fie‏ على سبيل المثال لا الحصرء ‎WIA‏ العائل المعزولة (معدلة وراثيًا) التي تشتمل على حمض نووي خاضع. قد تكون خلية العائل وفقًا للاختراع الذي تم الكشف ‎die‏ هنا خلية معزولة؛ مثل خلية من مُستنبّت الخلية في المعمل. تكون خلية عائل كهذه ‎Bie‏ لإنتاج صورة متغيرة من فيريون ‎TAAV‏ لخاضع للعلاج؛ كما هو موصوف هنا. في أحد
5 التجسيدات؛ يتم تعديل خلية عائل كهذه وراثيًا بشكل ثابت باستخدام حمض نووي. في تجسيدات
أخرى؛ يتم تعديل خلية عائل ‎Wh‏ بشكل عابر بالحمض النووي. يتم إدخال مثل هذا الحمض النووي بشكل ثابت أو عابر في خلية عائل؛ وذلك باستخدام التقنيات المعمول بهاء؛ بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصرء التثقيب الكهربائي» ترسيب فوسفات الكالسيوم؛ التحويل الوراثي بوساطة جسيم شحمي؛ وما شابه. بالنسبة للتحول المستقر؛ سيشتمل الحمض النووي بشكل عام واسم قابل للاختيار» على سبيل المثال» أي من الواسمات المختلفة القابلة للاختيار المعروفة جيدًا ‎Jie‏ مقاومة النيوميسين؛ وما شابه. يتم إنشاء خلية ‎dile‏ كهذه عن طريق إدخال حمض نووي في أي مجموعة من ‎(WAN‏ على سبيل المثال؛ ‎WIA‏ الثدييات؛ بما في ذلك؛ على سبيل المثال؛ خلايا الفئران» ‎WA‏ الرئيسيات (على سبيل المثال؛ الخلايا البشرية). تشتمل الخلايا الثديية التوضيحية؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ على الخلايا الأولية وسلالات ‎AN‏ حيث تتضمن سلالات الخلية التوضيحية؛ على سبيل المثال لا الحصرء 293 خلية؛ ‎(COS WIA‏ خلايا ‎(Hel a‏ خلايا ‎Vero‏ خلايا ليفية فأرية 313 خلايا ليفية 03111011/2؛ خلايا ‎«CHO‏ وما شابه. تشتمل خلايا العائل التوضيحية؛ على سبيل المثال لا الحصرء على خلايا ‎Hela‏ (على سبيل ‎«(American Type Culture Collection (ATCC) No.
CCL-2 «Jill‏ خلايا ‎CHO‏ (على سبيل المثال» ‎((CRL9096 «CCL61 «CRLI618 (ATCC Nos‏ 293 خلية 5 (على سبيل المثال» ‎((ATCC No.
CRL-1573‏ خلايا ‎Vero‏ خلايا 313 ‎NIH‏ (على سبيل المثال» 6541-1658© ‎(ATCC No.‏ خلايا ‎(Huh=7‏ خلايا ‎BHK‏ (على سبيل المثال» ‎(ATCC No.
CCL10‏ خلايا ‎(PC12 (ATCC No.
CRL1721‏ خلايا ‎«COS‏ خلايا ‎(ATCC No.
CRL1651) COS-7‏ خلايا ‎(RAT1‏ خلايا ‎L‏ الفأرية ‎(ATCC No.‏ ‎(CCLL3)‏ خلايا كلى جنينية بشرية ‎(((HEK) (ATCC No.
CRL1573‏ خلايا ‎(HLHepG2‏ ‏20 وما شابه. يمكن أيضًا تكوين خلية ‎Ble‏ باستخدام الفيروسات ‎Ligand)‏ لإصابة الخلايا الحشرية مثل خلايا ‎SFO‏ التي تنتج ‎AAV‏ (انظرء؛ على سبيل المثال؛ البراءة الأمريكية رقم 7/271.002؛ طلب نشر البراءة الأمريكية رقم 12/297.958). في بعض التجسيدات؛ تشتمل خلية عائل مُعذَلَة وراثيًا؛ بالإضافة إلى حمض نووي يتضمن متوالية نوكليوتيد تشفر صورة متغيرة من بروتين قفيصة ‎AAV‏ كما هو موضح ‎ole]‏ على حمض نووي يتضمن متوالية نوكليوتيد تشفر واحد أو أكثر من 5 بروتينات ‎AAV rep‏ في تجسيدات ‎ga]‏ تشتمل خلية عائل كذلك على صورة متغيرة من ناقل ‎.Raav‏ يمكن إنشاء صورة متغيرة من فيرون ‎TAAV‏ باستخدام ‎WIA‏ عائل كهذه. تم وصف طرق
تكوين فيريون ‎TAAV‏ في؛ على سبيل المثال» منشور براءات الاختراع الأمريكية رقم 2005/0053922 5 2009/0202490. يوفر الكشف هنا بشكل إضافي تركيبة صيدلية تشتمل على: أ) صورة متغيرة من فيريون ‎TARY‏ ‏كما هو موضح أعلاه ويتم الكشف عنها هنا؛ و(ب) حامل أو مادة مخففة أو سواغ أو محلول مُنظم مقبول صيدليًا. في بعض التجسيدات؛ يكون الناقل أو المخفف أو السواغ أو المحلول المنظم المقبول صيدليًا مناسبًا للاستخدام للمرضى البشر أو فصائل أخرى. تشتمل السواغات؛ النواقل؛ المخففات؛ والمحاليل المنظمة على أي عامل صيدلي يمكن إعطاؤه بدون سمية لا مبرر لها. تشتمل السواغات المقبولة ‎(Bana‏ على سبيل ‎JE‏ لا الحصر؛ على سوائل مثل الماء؛ المحلول الملحي؛ الجلسرين والإيثانول. يمكن تضمين الأملاح المقبولة صيدليًا ‎cle‏ على سبيل المثال؛ 0 أملاح الحمض المعدني مثل الهيدروكربونات؛ الهيدروبروميدات؛ مركبات الفوسفات؛ السلفات؛ وما شابه؛ وأملاح أحماض عضوية ‎Jie‏ الأسيتات؛ البروبيونات؛ المالونات؛ والبنزوات وما شابه. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن تواجد مواد مساعدة؛ مثل عوامل الترطيب أو الاستحلاب؛ المواد الخافضة للتوتر السطحي؛ مواد تنظيم الرقم الهيدروجيني؛ وما شابه في مثل هذه النواقل. هناك مجموعة واسعة من السواغات المقبولة صيدليًا معروفة في المجال ولا تكون هناك حاجة لمناقشتها 5 بالتفصيل هنا. تم وصف السواغات المقبولة صيدليًا بشكل واسع في مجموعة من المنشورات؛ بما في ذلك؛ على سبيل المثال» ‎A.
Gennaro (2000) “Remington: The Science and‏ ‎Practice of Pharmacy,” 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins;‏ ‎Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.
C.‏ ‎Handbook of sAnsel et al., eds., 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins‏ ‎Pharmaceutical Excipients (2000) A.
H.
Kibbe et al., eds., 3rd ed.
Amer. 0‏ ‎.Pharmaceutical Assoc‏ في بعض جوانب الاختراع الحالي» يوفر الاختراع الحالي تركيبة صيدلية تشتمل على ما يتراوح من حوالي 5810*1 إلى حوالي 1510*1 من الفيروسات الناتجة عن عودة الاتحاد الجيني أو ما يتراوح من حوالي 810%1 إلى حوالي 151071 من الجينومات ‎(JEU‏ حيث يشتمل كل من الفيروسات الناتجة عن عودة الإتحاد الجيني المذكورة أعلاه على 5 جينوم يقوم بتشفير واحد أو أكثر من منتجات الجين.
يتم تقديم الأمثلة التالية لتزويد الممارسين ذوي المهارة العادية بكشف ووصف كامل للإرشادات المتعلقة بكيفية تكوين واستخدام الصور المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ المكتشفة في هذه الوثيقة؛ ولا يقصد منها تقييد نطاق الاختراع الذي تم الكشف ‎die‏ بهذه الوثيقة. بالإضافة إلى ذلك؛ ليس من المقرر أن تقوم الأمثلة التالية بتمثيل التجارب الواردة أدناه كلها أو التجارب الوحيدة التي تم إجراؤها. الأمثلة يتم تقديم الأمثلة التالية لتزويد أصحاب المهارة العادية بكشف ووصف كاملين للإرشادات المتعلقة بكيفية تكوين واستخدام الصور المتغيرة من قفيصة ‎AAV‏ المكتشفة في هذه الوثيقة؛ ولا يقصد منها تقييد نطاق الاختراع الذي تم الكشف عنه بهذه الوثيقة. بالإضافة إلى ذلك؛ ليس من المقرر أن 0 تقوم الأمثلة التالية بتمثيل التجارب الواردة أدناه كلها أو التجارب الوحيدة التي تم إجراؤها. تم بذل جهود لضمان الدقة فيما يتعلق بالأعداد المستخدمة ‎Jie)‏ الكميات؛ درجة الحرارة وما إلى ذلك)؛ ولكن ينبغي الوضع في الحسبان بعض الأخطاء التجريبية والانحرافات. ما لم يُذكر خلاف ذلك؛ تكون الأجزاء عبارة عن أجزاء حسب الوزن ويكون الوزن الجزيئي هو متوسط الوزن الجزيئي؛ وتكون درجة الحرارة بالدرجة المئوية؛ ويكون الضغط في أو بالقرب من الغلاف الجوي. ‎(Say 5‏ العثور على الطرق العامة الموجودة في الكيمياء الحيوية الجزيئية والخلوية في مثل تلك الكتب النصية القياسية ‎Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd Ed. Jie‏ ‎(Sambrook et al., Harbor Laboratory Press 2001); Short Protocols in‏ ‎Molecular Biology, 4th Ed. (Ausubel et al. eds., John Wiley & Sons‏ ‎Protein Methods (Bollag et al., John Wiley & Sons 1996); Nonviral‏ ;)1999 ‎Vectors for Gene Therapy (Wagner et al. eds., Academic Press 1999); 0
Viral Vectors (Kaplift & Loewy eds., Academic Press 1995); Immunology
Cell and ‏و‎ «Methods Manual (I . Lefkovits ed., Academic Press 1997)
Tissue Culture: Laboratory Procedures in Biotechnology (Doyle & Griffiths, ‏حيث يتم تضمين تلك الكشوف هنا كمراجع. تكون المواد‎ ¢(John Wiley 8 Sons 1998
الكاشفة ونواقل الانتساخ والأطقم الدوائية للعلاج الوراثي المُشار إليها في هذا الكشف متوفرة من الشركات التجارية ‎.ClonTech «Invitrogen (Stratagene (BioRad (fix‏ المثال 1 الحقن في السائل الزجاجي وحصد النسيج. تم حقن نسناس سينومولوجوس ‎(Macaca‏
(815ان85010]؛ ذكر واحد يتراوح عمره من 4 إلى عشر سنوات ووزنه 4 كيلو جرام على الأقل؛ بجرعة في السائل الزجاجي من خلال الطبقة الصلبة لمقلة العين )3 مل ‎jie‏ تقريبًا وراء الحاجب باستخدام إجراء وجهاز توصيل مناسب للاستخدام البشري). تم تخدير الحيوان وإعطاؤه مخدرًً موضعيًا 100 ميكرو لتر من مجموعة المتواليات ‎JS‏ عين. تم القيام بعملية القتل الرحيم بواسطة طاقم طبي بيطري ‎GOs‏ بإجراء عملية حقن 100 مل
0 جرام/كجم من ‎sale‏ البنتوباربيترال الصوديوم لمدة 3+14 يومًا. تم إضافة نوكليوتيد إلى العين وتخزينها في 4 درجة مئوية حتى يتم التشريح. تشريح الأنسجة. تم قطع العيون بطول الحاشية المشرشرة للشبكية باستخدام مشرط» وتمت إزالة ‎gall‏ الأمامي. تم إجراء عمليات قطع الشبكية حول النقرة للتمكن من التثبيت المستوي للشبكية؛ وتمت إزالة الجسم الزجاجي. تم جمع ست عينات من الشبكية من كل ‎dias)‏ (أعلى؛ أدنى» أنفي؛
5 وزماني)؛ كما هو موضح في الشكل 2 وتم عزل ‎salad)‏ الخلوية المقابلة لخلايا ‎(RPE‏ المستقبل الضوئيء الخلايا القطبية الحيوية؛ ‎dane WA‏ الاستطالة؛ خلايا أفقية؛ و/أو ‎WIA‏ عقدية. التطور الموجّه. يتم توضيح عملية التطوّر الموجه في الأشكال 1أ- 1ه. باختصارء يتم إنشاء مجموعة متواليات قفيصة فيروسية تضم 20+ التوليفات المُسَجَلة المِلكِيَّة من تقنية طفرة ‎DNA‏ ‏وجينات ‎cap‏ (الشكل 1آ). يتم بعد ذلك تغليف الفيروسات (الشكل 1ب)- بحيث يتكون كل جسيم
0 .من قفيصة طفرة محيطة بجين ‎CAP‏ الذي ‎jel‏ تلك القفيصة- وتنقيتها. يتم وضع مجموعة متواليات القفيصة تحت ضغط انتقائي في جسم الكائن الحى. يتم حصد الأنسجة أو المادة الخلوية ذات الأهمية لعزل الصور المتغيرة من ‎AAV‏ التي نجحت في إصابة هذا الهدف؛ وبتم استعادة الفيروسات الناجحة. يتم إثراء النسائل الناجحة من خلال الاختيار المتكرر (المرحلة الأولى- الشكل 1د). بعد ذلك؛ تخضع جينات م08 بعد ذلك لعملية ‎sale]‏ تشكيل الملكية ويتم إثراؤها من
خلال خطوات اختيار إضافية لزيادة التوافق الفيروسي (المرحلة 2 - الشكل 1د). أظهرت الصور
المتغيرة التي تم تحديدها أثناء مرحلتئ اختيار الناقل 1 و2 القدرة على نقل ‎WIA‏ شبكية الرئيسيات
(الشكل 1ه).
الاسترداد الناجح لجينومات القفيصة ‎LAAV‏ الدورات 6-1. تم استخدام القفيصات المسترجعة من كل دورة اختيار لتغليف مجموعة المتواليات التي تم حقنها لبدء دورة الاختيار التالية. إن استرجاع
جينات القفيصة من النسيج تمثل تدخلًا ‎ASL‏ لنواقل مجموعة المتواليات في الأنسجة ذات
الأهمية. بعد الدورة 4؛ تم دمج إعادة التشكيل الإضافي لمجموعة المتواليات قبل تغليف مجموعة
المتواليات والحقن للدورة الخامسة. يتم توضيح استرجاع الجينومات الفيروسية من النسيج الشبكي ل
‎(PR (RPE‏ الطبقة النووية الداخلية ‎(INL)‏ وطبقة الخلايا الشبكية ‎(GCL)‏ من الدورة التمثيلية
‏0 في الشكل 3. تمثل الأشرطة الموجودة داخل الصناديق الاسترجاع الناجح للجينومات الفيروسية. تحليل المتوالية: الدورات 6-3. خلال الدورات 6-3؛ تم إجراء المتوالية على النسائل المفردة داخل مجموعة المتواليات لتحديد تكرار الصور المتغيرة داخل المجموعة. تم تقييم الصور المتغيرة لوجود تتابعات تنظيمية داخل بيانات المتوالية. تم تجميع الصور المتغيرة في تتابعات تنظيمية بناءًة على وجود تباين موحّد (على سبيل المثال» طفرة نقطية محددة أو متوالية غرز ببتيدي محددة في موقع
‏5 ثابت داخل القفيصة) تم حدوثه في متواليات متعددة. يتم تمثيل التتابعات التنظيمية التي تمثل 765 على الأقل من مجموعة المتوالية في دورتين أو أكثر من الانتقاء أو 9610 على الأقل من المجموعة المتوالية في دورة واحدة أو أكثر من الاختيار في الشكل 14 (تحليل متوالية الدورة الثالثة)» الشكل لب (تحليل متوالية الدورة الرابعة)» 4ج (تحليل متوالية الدورة الخامسة)؛ 4د (تحليل متوالية الدورة السادسة).
‏0 يتم إدراج النسائل التوضيحية المختلفة التي يتم تحديدها على أنها تعطي زيادة عدوى للخلايا الشبكية (يتم إدراج كل نسيلة تحتوي على الاستبدال (الاستبدالات) المحدد و/أو الغرز الببتيدي ويخلاف ذلك تكون مطابقة لرقم تعريف المتوالية: 2؛ دورة الانتقاء وعدد المتواليات والتكرارات (بين قوسين) لكل نسيلة):
الجدول 1. تعديلات متوالية الحمض الأميني على بروتين القفيصة ‎AAV VPT‏ الذي يمنح زيادة عدوى لخلية واحدة أو أكثر من الشبكية. تستند الاستبدالات المدرجة في العمود 2 إلى متوالية الحمض الأميني ل ‎AAV2‏ من النوع غير المعالج؛ أي في ‎Alla‏ عدم وجود الببتيد المغروز. الغرز الاستبدال شبكي شامل | ‎RPE‏ | مستقبل الا ‎ ~LAISDQTKHA~588‏ الا يوجد الدورة 4 5؛ | الدورات | الدورتين 4 (رقم تعريف المتوالية: 28) 6 3 او5 6 ‎+M1L+L15P | ~LAISDQTKHA~588‏ | الدورة 6 (رقم تعريف المتوالية: 28( | ‎+P5358‏ )%1.61( ‎+P34A| ~LAISDQTKHA~588‏ الدورة 5 (رقم تعريف المتوالية: 28( )%1.98( ‎+P34A+S73 | ~LAISDQTKHA~58S‏ الدورة 5 (رقم تعريف المتوالية: 28) |11 1 (961.82 ( ‎+N57D | ~LAISDQTKHA~588‏ الدورة 4 (رقم تعريف المتوالية: 28( )%1.33(
‎+N66K ١ ~LAISDQTKHA~588‏ الدورة 5 (رقم تعريف المتوالية: 28( (961.82 ( ‎+R81Q| ~LAISDQTKHA~588‏ الدورة 6 (رقم تعريف المتوالية: 28( (961.61) ‎~LAISDQTKHA~588‏ |01018+ الدورة 4 (رقم تعريف المتوالية: 28) (962.27 ( ‎+S109T | ~LAISDQTKHA~588‏ الدورة 3 (رقم تعريف المتوالية: 28( (961.85) ‎+R144K| ~LAISDQTKHA~588‏ الدورة 5 (رقم تعريف المتوالية: 28( (961.82 ( ‎+R144M | ~LAISDQTKHA~588‏ الدورة 5 ‎Te‏
(961.82 ( ‎+Q164K | ~LAISDQTKHA~588‏ الدورة 4 (رقم تعريف المتوالية: 28( )%2.27 ( ‎+Q164K+V7 | ~LAISDQTKHA~588‏ | الدورة 3 و4 (رقم تعريف المتوالية: 28) ]081 2 )%3.7 1 (961.33) ‎+T176P | ~LAISDQTKHA~588‏ الدورة 4 (رقم تعريف المتوالية: 28( (961.33) ‎+L1881| ~LAISDQTKHA~588‏ الدورة 5 (رقم تعريف المتوالية: 28( )2.27
‎~LAISDQTKHA~588‏ 717+ (رقم تعريف المتوالية: 28( 5 4 ورة
1
)%1.33( ‎+G226E ~LAISDQTKHA~588‏ الدورة 4 )3 تعريف المتوالية: 28( %2.217) (
4 ‏الدورة‎ +G236V ~LAISDQTKHA~588 (28 ‏تعريف المتوالية:‎ 3)
)%1.33( ‎+1240T ~LAISDQTKHA~588‏ الدورة 3 )3 تعريف المتوالية: 28( )%1.85( ‎+N312K ~LAISDQTKHA~588‏ الدورة 4 )3 تعريف المتوالية: 28( )%1.33( ‎+P363L ~LAISDQTKHA~588‏ (رقم تعريف المتوالية: 28( الدورة 6
ورة
‎١ ّ | °‏ 0 م ‎+T456K ~LAISDQTKHA~588‏ الدورة 6 (رقم تعريف المتوالية: 28( 1 )%1.61( ‎~LAISDQTKHA~588‏ /698+ الدورة 5 (رقم تعريف المتوالية: 28( 1 )%1.89(
‎+7708(١ ~LAISDQTKHA~588‏ الدورة 4< 5< | الدورات | الدورتان (رقم تعريف المتوالية: 28( 6 3 4 ‎5d‏
‏5 ‎+VT081+R4 ~LAISDQTKHA~588‏ الدورة 5 (رقم تعريف المتوالية: 28) | ‎84C‏ 1
‎2.27(
‏%( ‎N312K+N44 ~LAISDQTKHA~588‏ | معدلة وراثيًا معدل (رقم تعريف المتوالية: 28( | ‎Gil), OD+NSSIS+‏
‎1698V+L735 ‎Q ‎5 ‏لا يوجد الدورة‎ ~LGISDQTKHA~588 (29 ‏(رقم تعريف المتوالية:‎
‎Td 1‏ ‎~LAQADTTKNA~588‏ .الا يوجد الدورات 3( | الدورة 3( | الدورتان ‎mE‏ ‎+E36D | ~LAQADTTKNA~588‏ الدورة 5 (رقم تعريف المتوالية: 27( 2.27( (% 6 ‏الدورة‎ +P250S | ~LAQADTTKNA~588 (27 ‏(رقم تعريف المتوالية:‎ (961.61) ‎+A524T | ~LAQADTTKNA~588‏ الدورة 3 (رقم تعريف المتوالية: 27( (961.85) ‎+AS593E | ~LAQADTTKNA~588‏ الدورة 4 (رقم تعريف المتوالية: 27( )961.33( ‏الدورتان‎ +1698V | ~LAQADTTKNA~588
TE
(961.61) 1 (961.89) ‎+V708I ~LAQADTTKNA~588‏ الدورات 3 ‎١‏ الدورات (رقم تعريف المتوالية: 27( 4 43
‎+V7081+V71 | ~LAQADTTKNA~588‏ الدورتان (رقم تعريف المتوالية: 27( | ‎OM‏ 43 1 )2.08 %( 2 )4.55 %( ‎~LAQADTTKNA~588‏ الدورة 4 قم تعرديف المتواللة: 27 (رقم تعريف المتوالية: 2/7 | زرورجن. 1 (2.27 6( ‎~LAHQDTTKNA~588‏ الا يوجد الدورة 5 (رقم تعريف المتوالية: 34)
(963.77) ‎~LANQDYTKTA~588‏ الا يوجد الدورات 3 | الدورات | الدورة 5 (رقم تعريف المتوالية: 31) 54 3 4 1
5 )%1.82 )%9.26( |2 ( 4.17 1 ) %( )%1.33( 2 3 )4.55 )%5.66( %( 2 )2.27 %( ‎+8109T+S4 | ~LANQDYTKTA~588‏ | الدورة 3 (رقم تعريف المتوالية: 31) | 637 1 )%1.85( ‎+D368H | ~LANQDYTKTA~588‏ الدورة 3 )5 تعريف المتوالية: 31) )%1.85( ‎+V708! | ~LANQDYTKTA~588‏ الدورة 4 الدورة 3 )5 تعريف المتوالية: 31)
1 1 )%1.33( |)2.08 %( ‎~LAHDITKNIA~588‏ الا يوجد الدورات 3 (رقم تعريف المتوالية: 32( 4 ‎6S‏ ‏1 ‏)%1.85( ‏1 ‏)%1.33( ‏3 ‏)%1.89( ‏2 ‏)%3.23( ‎+S109T ~LAHDITKNIA~588‏ الدورة 4 (رقم تعريف المتوالية: 32( (961.33) ‎~LAHDITKNIA~588‏ 5+ الدورة 5 (رقم تعريف المتوالية: 32( )%1.89( ‎+A593E ~LAHDITKNIA~588‏ الدورة 3 (رقم تعريف المتوالية: 32(
)%1.85( ‎~LAHDITKNIA~588‏ ا1/705+ الدورتان 4؛ (رقم تعريف المتوالية: 32( 5 ‎~IAHDITKNIA~588‏ (رقم | ا1/708+ الدورة 3 تعريف المتوالية: 60( (2.08 %( ‎+V708I | ~LAPNSTHGSA~588‏ الدورة 3 (رقم تعريف المتوالية: 40( )%1.85( ‎~LANKTTNKDA~588‏ | لا يوجد الدورة 5 (رقم تعريف المتوالية: 35) 1 (2.27 %( ‎+N449D | ~LANKTTNKDA~588‏ الدورة 4 (رقم تعريف المتوالية: 35) 1 )%2.17
‎~LAHPDTTKNA~588‏ 1 (رقم تعريف المتوالية: 33( )%1.61( ‎~LATNRTSPDA~588‏ الدورة 6 (رقم تعريف المتوالية: 39) 1 )%1.61( ‎~LPQANANENA~588‏ الدورة 5 (رقم تعريف المتوالية: 37) 1 )%1.89( ‎~LAASDSTKAA~588‏ الدورتان 3 (رقم تعريف المتوالية: 30( 4 1 )%1.85( 1 )%1.33( ‎~LAKDRAPSTA~588‏ الدورة 3 (رقم تعريف المتوالية: 41) 1 )%1.85( ‎~LPISNENEHA~588‏ الدورة 4 (رقم تعريف المتوالية: 36(
)%2.17 ( ‎~LAGKSKVIDA~588‏ الدورة 5 (رقم تعريف المتوالية: 38( )%1.82 ( لا يوجد ‎P34A‏ الدورة 5 الدورتان | الدورة 4 54 1 1 )%1.89( |3 )%2.17 )6.82 |( %( 1 )2.27 %( لا يوجد ‎P64S‏ الدورة 3 الدورة 4 1 1 )%1.85( | )2.27 %( لا يوجد 51091 الدورة 4 الدورات 3 4 2
)%2.67(
(8.33 %( 2.27)1 %( 1 )2.27 %( لا يوجد ‎S109T+PSL‏ الدورة 3 1 (2.08 %( لا يوجد ‎S109T+Q12‏ الدورة 3 ‎OR‏ ‏1 ‏)2.08 ‏%( ‏لا يوجد ‎S109T+A49‏ | لدورة 3 ‎3V‏ ‏1 ‎+A593E+V7‏ | )%1.85( ‎08l‏
لا يوجد ‎Q164K‏ الدورتان 4 | الدورة 4
و 1 2 (2.27 )%2.67( | %( 1 )%1.89( لا يوجد ‎Q175H‏ الدورة 3 الدورة 4 1 1 )%1.85( )%2.17 ( لا يوجد ‎S196Y‏ الدورة 3 الدورة 4 1 1 )%1.85( |(2.273 %( لا يوجد ‎A593E‏ الدورات 3 | الدورات ‎١‏ الدورة 4 54 3 4 1 5 3 )%2.17 )%5.56( 12 ( %25 , )%25( )%9.33(
1 7 )%1.89( |(15.9 %( 14 )31.8 %( لا يوجد ‎AS593E+Q46‏ الدورة 3 4 1 )2.08 %( لا يوجد ‎AS593E+N59‏ الدورة 4 ‎6D‏ ‏1 ‏)2.27 ‏%( ‏لا يوجد ‎AS593E+N59‏ الدورة 3 ‎6D‏ ‏2 ‎+T491A‏ )4.17
لا يوجد ‎AS93E+VT0‏ | الدورتان 3؛ | الدورات ‎al‏ 4 3 4
2 )%3.7( 4 2 )8.33 )%2.67( %( 1 )2.27 %( 1 )2.27 %( لا يوجد /6987) الدورة 5 الدورة 5 1 1 )%1.89( | )2.27 %( لا يوجد ‎V708lI‏ الدورتان 3( | الدورات 4 3 4 5 2 )%3.7( 5 )%6.67(
(2.08 %( 4 )9.09 %( 4 )9.09 %( لا يوجد ‎V708I+V719‏ الدورة 4 ‎M‏ ‏2 ‏)2.27 ‏%( ‏لا يوجد ‎V7081+G72‏ الدورة 5 ‎7D‏ ‏1 ‏)2.27 ‏%( ‏لا يوجد ‎V7081+R73‏ الدورة 4 ‎3C‏ ‏1 ‏)%2.17
يتم تعريف النسيلة أيضًا على أنها قفيصة بها ازدياد عدوى لخلية واحدة أو أكثر من الشبكية تتضمن متوالية القفيصة ‎VPT‏ الموروثة التالية: ‎MAADGYLPDWLEDNLSEGIREWWDLKPGAPKPKANQQKQDDGRGLVLP‏ ‎GYKYLGPFNGLDKGEPVNAADAAALEHDKAYDQQLKAGDNPYLRYNHAD‏ ‎AEFQERLQEDTSFGGNLGRAVFQAKKRVLEPLGLVEEGAKTAPGKKRPY 5‏ ‎EPSPQRSPDSSTGIGKKGQQPAKKRLNFGQTGDSESVPDPQPLGEPPAG‏ ‎PSGLGSGTMAAGGGAPMADNNEGADGVGNASGNWHCDSTWLGDRVIT‏ ‎TSTRTWALPTYNNHLYKQISSASAGSTNDNHYFGYSTPWGYFDFNRFHC‏ ‎HFSPRDWQRLINNNWGFRPKRLNFKLFNIQVKEVTTNDGVTTIANNLTSTV‏ ‎QVFSDSEYQLPYVLGSAHQGCLPPFPADVFMIPQYGYLTLNNGSQAVGR 0‏ ‎SSFYCLEYFPSQMLRTGNNFTFSYTFEDVPFHSSYAHSQSLDRLMNPLID‏ ‎QYLYYLARTQSTGGTAGTRELLFSQAGPSNMSAQAKNWLPGPCYRQQR‏ ‎VSKTLSQNNNSNFAWTGATKYHLNGRDSLVNPGVAMATHKDDEDRFFPS‏ ‎SGVLIFGKQGAGANNTALENVMMTSEEEIKTTNPVATEQYGVVASNLQSS‏ ‎NTAPVTGTVNSQGALPGMVWQNRDVYLQGPIWAKIPHTDGNFHPSPLMG 5‏ ‎GFGLKHPPPQILIKNTPVPANPPAVFTPAKFASFITQYSTGQVSVEIEWELQ‏ ‎KENSKRWNPEIQYTSNYAKSTNVDFAVDNEGVYSEPRPIGTRYLTRNL‏ (رقم تعريف المتوالية: 59). تطور هذا النوع من الصورة المتغيرة الموروثة للقفيصة من القفيصة الموروثة لرقم تعريف المتوالية: 0 58 حيث تطورت مواضع الانحلال ‎Li)‏ 264 266 268 448 459« 460 467 0 471 474 495 516 33ي 547 551 555 557 561« 563 717يى 583« 593 596« 661« 662 664« 665« 710 717 718( 719« 723( لتشتمل على ‎(A) oi‏ عند 264 ألانين ‎(A)‏ في 266« سيرين ‎(S)‏ في 268 ألانين ‎(A)‏ في 448 ثربونين ‎(T)‏ في 459 أرجينين ‎(R)‏ في 460 ألانين ‎(A)‏ في 467؛ سيرين ‎(S)‏ في 470؛ أسباراجين ‎(N)‏ في 471 ألانين ‎(A)‏ في 474؛ سيرين (5) في 495؛ أسباراجين (0) في
6. أسباراجين (0) في 533؛ جلوتامين (©) في 547 ألانين ‎(A)‏ في 551 ألانين ‎(A)‏ ‏5. جيلاتين الجلوتاميك ‎(BE)‏ في 557؛ ميثيونين (/ا) في 561؛ سيرين (5) في 563 جلوتامين (6©) في 577؛ سيرين (5) في 583؛ قالين ‎(V)‏ في 593؛ تريونين (1) عند 596؛ ألانين ‎(A)‏ في 661؛ قالين ‎(V)‏ في 662؛ تريونين (1) في 664؛ برولين ‎(P)‏ في 665؛
ثريونين (1) في 710( حمض الأسبارتيك (0) في 717( أسباراجين ‎(N)‏ في 718 حمض جلوتاميك ‎(BE)‏ في 719؛ وسيرين (5) في 723. قد تتضمن الصورة المتغيرة من فيريونات ‎AAV‏ التي تم الكشف عنها هنا متغيرات»؛ مزاياء تعديلات؛ خصائص؛ واختلافات تصميم منطقية معقولة تظهر بوضوح لذوي المهارة في مجال الهندسة الوراثية لنواقل ‎AAV‏ الفيروسية.
0 | المثال 2 تم استخدام التطور الموجّه لاكتشاف الصور المتغيرة الجديدة للفيروسات المرتبطة بالأدينو ‎(AAV) adeno-associated virus‏ مع توصيل الجين العلوي إلى الخلايا الشبكية في أعقاب إعطاء السائل الزجاجي ‎intravitreal‏ (1/ا)» مسار الإعطاء ذي المزايا الكبيرة على الطرق الأخرى لإيصال الجين إلى عين الإنسان (مثال 1). تم تقييم استجابات الخلية التالية لإعطاء
5 بالحقن في السائل الزجاجي الصورة المتغيرة من ‎AAV‏ التي تشتمل على استبدال ‎Ang P34A‏ ‎LAISDQTKHA‏ (رقم تعريف المتوالية: 28) المُدخَلَة إلى الحمض الأميني 588 ‎(LAISDQTKHA + P34A)‏ في جسم الكائن ‎all‏ في رئيسات غير البشر ‎non-human‏ ‎(NHP) primates‏ كمثال توضيحي لقدرة ‎ISDQTKH‏ (رقم تعريف المتوالية: 14)- التي تحتوي على الصور المتغيرة من ‎AAV‏ لنقل خلايا الشبكية.
0 "تم تصنيع فيريونات ‎AAV‏ الناتجة عن ‎sage‏ الإتحاد الجيني التي تشتمل على قفيصة 0/8/2 أو الصورة المتغيرة الجديدة من قفيصة ‎LAISDQTKHA+P34A‏ وجينوم يشتمل على جين متحور وراثي لبروتين وميضي أخضر ‎(GFP) green fluorescent protein‏ مرتبط بشكل تشغيلي بمعزز ‎(LAISDQTKHA+P34A.CMV.GFP j AAV2.CMV.GFP) CMV‏ على التوالي) أو معزز ‎AAV2.CAG.EGFP) CAG‏ و ‎(LAISDQTKHA+P34A.CAG.EGFP‏ على
التوالي) باستخدام الطرق القياسية. تم حقن النسانيس الخضراء الأفريقية (الأشكال 7 8) أو نسناس سينولوموجوس في السائل الزجاجي بجرعات مختلفة من ناقل يتراوح من 1010%4 فيكو جرام إلى 1210%1 فيكو ‎aha‏ لكل عين (انظر القائمة التفسيرية للأشكال بالتفصيل) وتم تقييم التحوير الوراثي للخلايا الشبكية في الحياة بواسطة التصوير الوميضي للقاع باستخدام ‎Heidelberg SpectralisTM 5‏ أدى توصيل إلى السائل الزجاجي مركبات ‎AAVS‏ التي تشتمل على الصورة المتغيرة الجديدة ل ‎LAISDQTKHA+P34A‏ إلى التعبير المتحور ‎Gls‏ بشكل أوسع وأكثر قوة عبر شبكية ‎NHP‏ ‏من ‎AAV2‏ (الأشكال 9-7). تكشف الصور أن الصورة المتغيرة الجديدة من قفيصة ‎AAV‏ توفر تعبيرًا قويًا داخل مركز النقرة (منطقة غنية بالخلايا المخروطية)؛ في حلقة مجاورة للنقرة (منطقة 0 غنية بالخلايا العقدية الشبكية)؛ وفي المحيط (منطقة غنية بالعديد من أنواع الخلايا بما في ذلك ‎WDA‏ نبوتية؛ دبق عصبي ‎WIA «loa‏ عديمة الاستطالات؛ الخلايا ثنائية القطب) في وقت مبكر لا يتجاوز أسبوعين من الحقن. في المقابل؛ ‎Lag‏ يتفق مع النتائج التي ورد بها تقارير من آخرون؛ يوفر ‎AAV2‏ من النوع غير المعالج ‎ust‏ أضعف بشكل أساسي في الحلقة المجاورة للنقرة ويمكن الكشف عنه فقط في نقاط زمنية لاحقة. أكد التحليل المناعى الكيميائى لمناطق الشبكية المختلفة بعد 3 أسابيع من الحقن أن أنواع عديدة من الخلايا الشبكية؛ بما في ذلك خلايا الظهارية الملونة الشبكية؛ والمستقبلات الضوئية للخلية المخروطية والنبوتية؛ والخلايا العقدية الشبكية؛ قد نجحت في وضع محورًا ‎Gh‏ في جميع أنحاء الشبكية (الأشكال 10أ- 10ه). توضح هذه الدراسة إيصال الجين العلوي بواسطة ‎ISDQTKH‏ الذي يشتمل على الصور المتغيرة التالية لمسار إعطاء مفضل سريريًا بالمقارنة مع ‎AAV‏ ذي الصلة سريريًا. يمكن الحصول على 0 فعالية مماثلة باستخدام الصور المتغيرة الأخرى التي تضم موضوع الغرز الببتيدي المذكور. ‎cially‏ يمكن تحقيق فعالية مماثلة باستخدام الصور المتغيرة الأخرى التي تم الكشف عنها هنا والتي تم تحديدها باستخدام نفس نهج التطور الموجّه. المثال 3
تم تقييم انتحاء خلية الصورة المتغيرة الجديدة من ‎AAV LAISDQTKHA+P34A‏ للخلايا الظهارية الملونة الشبكية ‎(RPE) retinal pigment epithelial‏ والمستقبل الضوئي في المعمل باستخدام خلايا ‎RPE‏ و08 ‎daa)‏ من ‎WAY‏ الجذعية وافرة الطاقة المستحثة بالخلايا البشرية المستخلصة من الخلية الليفية الأولية ‎fibroblast-derived human induced pluripotent‏ ‎(FB-IPSC) stem cells 5‏ أو الخلايا الجذعية الجنينية البشرية ‎human embryonic stem‏
(ESC) cells ‏أو الصورة المتغيرة الجديدة من‎ AAV ‏التي تشتمل على قفيصة‎ AAV ‏تم صناعة فيريونات‎ ‏لبروتين وميضي أخضر‎ Why ‏وجينوم يشتمل على جين محوّر‎ LAISDQTKHA+P34A ‏قفيصة‎ ‎CAG ‏المرتبط بشكل تشغيلي بمعزز‎ (EGFP) green fluorescent protein
‎(LAISDQTKHA+P34A.CAG.EGFP ; AAV2.CAG.EGFP) 0‏ على التوالي) باستخدام الطرق القياسية. تم توليد مستنبات خلية ‎RPE‏ البشرية من السلالة الخلوية الجذعية الجنينية البشرية 551-017 أو الخلايا الجذعية وافرة الطاقة المستحثة بالخلايا البشرية المستخلصة من الخلية الليفية الأولية ‎(‘FB-IPSCY)‏ باستخدام بروتوكول تمايز 45 يوم.تم التحقق من طفرة في خلايا ‎RPE‏ عن طريق الكشف عن التعبير عن واسمات ‎RPE‏ الناضجة التي تتضمن ‎RPEOGS‏
‎¢BEST1 3 5‏ تخليق ‎¢PEDF 3 VEGF‏ والقدرة على بلعمة الشظايا الخارجية لخلية النبويتة. تم توليد مستنبتات ‎PR‏ بواسطة نموذج تكوين قاع للعين متعدد الخطوات والتحقق منها لكي تشتمل على ‎PRs‏ عن طريق الكشف عن تعبير الريكوفيرين والأويسين 5 بعد 179 يومًا من الاستنبات. بالنسبة إلى ‎(AAV2‏ يتم تقديم ‎LAISDQTKHA+P34A‏ لرفع كفاءة التحوير الوراثي بشكل كبير للتعبير عن الجينات المتحورة وراثيًا في مستنبتات ‎RPE‏ البشرية بعد 7 أيام من الحقن كما هو
‏0 محدد بواسطة فلورة المناعية (الشكلان 11أ-ب)؛ تعداد الخلايا بالتدفق (بزيادة 2.7 ضعف؛ الشكلان 11ج-د) وتحليل مخطط ويسترن (الشكلان 11ه - و). يتم الحصول على التحوير الوراثي» وبالمثتل؛ التعبير ‎Shall‏ باستخدام ‎LAISDQTKHA+P34A.CAG.EGFP‏ في مستنبتات ‎PR‏ البشرية بعد 32 يوم من الحقن. توضح تلك الدراسة القدرة العلوية ل ‎ISDQTKH‏ ‏(رقم تعرف المتوالية: 14) التي تشتمل على الصور المتغيرة لتوصيل الجينات إلى الخلايا الشبكية.
يوضح المثال السابق فقط مبادئ الاختراع. سيتم تقدير أن أولئك المهرة في المجال سوف يكونوا قادرين على ابتكار ترتيبات مختلفة؛ والتى» رغم عدم وصفها صراحة أو إظهارها هناء تجسد مبادئ الاختراع وتندرج ضمن فحوى ونطاق الاختراع. علاوة على ذلك؛ فإن جميع الأمثلة واللغة الشرطية الموضحة هنا تهدف أساسًا لمساعدة القارئ في فهم مبادئ الاختراع والمفاهيم التي ساهم بها المخترعون في تعزيز المجال» ويجب تفسيرها على أنها لا تقتصر على ‎Jie‏ هذه الأمثلة والظروف
المذكورة بشكل محدد. علاوة على ذلك؛ فإن جميع البيانات التي قامت هنا بسرد المبادئ والجوانب وتجسيدات الاختراع بالإضافة إلى الأمثلة الخاصة المذكورة هناء تهدف إلى تضمين كل من المكافئات البنائية والوظيفية لها. بالإضافة إلى ذلك؛ من المقرر أن تشتمل هذه المعادلات على كل من المكافئ والمعادلات
0 المعروفة مؤخرًا المُطوّرة في المستقبل؛ بمعنى أي عناصر مطورة تؤدي نفس الوظيفة بغض النظر عن البنية. لذلك» ليس من المقرر أن يقتصر نطاق الاختراع على التجسيدات النموذجية الموضحة والموصوفة هنا. ‎You‏ من ذلك؛ يتم تجسيد نطاق وفحوى الاختراع الحالي في عناصر الحماية الملحقة. الإشارة المرجعية للرسومات
5 الشكل 1 = مجموعات ‎skal alias‏ 401/1 ‎=n)‏ +20( ب"- ‎Jal lan‏ فى جسم ‎call‏ الحى: المرحلة 1
0 9 ج"- انتقاء ناقل في جسم الكائن الحي: المرحلة 2 د"-تحديد درجات الناقل
ه"- الصور المتغيرة لقفيصة ‎AAV‏ ‏الشكل 2 أ-العين اليمنى ب-العين اليسرى ج-القوساء الوعائية الخارجية
د-محيطي وسطي ه-محيطي و- النقرة ز-القوساء الوعائية
0 الشكل 3 أ- في الوسط للخارج الشكل 4 أ دورة ب"-غرز ببتيدي 1#
‎jez 5‏ ببتيدي 2# ‎ile‏ نوكليوتيد واحد 1# ‎pila‏ نوكليوتيد واحد 2# و'-غرز ببتيدي 3# ز'-غيرها
الشكل 6 اللوحة 6 أ- ‎AAV‏ (رقم تعريف المتوالية: 1) ب- ‎AAV‏ (رقم تعريف المتوالية: 2) ج- ‎AAV3A‏ (رقم تعريف المتوالية: 3) ‎AAV3B <١ 5‏ (رقم تعريف المتوالية: 4)
ه- ‎AAVA‏ (رقم تعريف المتوالية: 5) و- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 6) ز- ‎AAVG‏ (رقم تعريف المتوالية: 7) ح- 081/7 (رقم تعريف المتوالية: 8)
0 ط- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 9) ي- ‎AAVO‏ (رقم تعريف المتوالية: 10) ك- 001/10 (رقم تعريف المتوالية: 11) الشكل 6 اللوحة 7 أ- ‎AAV‏ (رقم تعريف المتوالية: 1)
ب- ‎AAV2‏ (رقم تعريف المتوالية: 2) ج- ‎AAV3A‏ (رقم تعريف المتوالية: 3) د- ‎AAV3B‏ (رقم تعريف المتوالية: 4) ه- ‎AAVA‏ (رقم تعريف المتوالية: 5) و- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 6)
ز- ‎AAVG‏ (رقم تعريف المتوالية: 7( ح- ‎AAVT‏ (رقم تعريف المتوالية: 8( ط- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 9) ي- ‎AAV‏ (رقم تعريف المتوالية: 10) ك- ‎AAVIO‏ (رقم تعريف المتوالية: 11) الشكل 6 اللوحة 8 أ- ‎AAV]‏ (رقم تعريف المتوالية: 1) ب- 081/2 (رقم تعريف المتوالية: 2) ج- ‎AAV3A‏ (رقم تعريف المتوالية: 3) 0 د- ‎AAV3B‏ (رقم تعريف المتوالية: 4) ه- ‎AAVA‏ (رقم تعريف المتوالية: 5) و- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 6) ز- ‎AAVG‏ (رقم تعريف المتوالية: 7( ح- ‎AAVT‏ (رقم تعريف المتوالية: 8( 5 ط- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 9) ي- ‎AAV‏ (رقم تعريف المتوالية: 10) ك- ‎AAVIQ‏ (رقم تعريف المتوالية: 11) الشكل 6 اللوحة 9 أ- ‎AAV]‏ (رقم تعريف المتوالية: 1)
ب- 081/2 (رقم تعريف المتوالية: 2) ج- ‎AAV3A‏ (رقم تعريف المتوالية: 3) د- ‎AAV3B‏ (رقم تعريف المتوالية: 4) ه- ‎AAVA‏ (رقم تعريف المتوالية: 5) و- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 6)
ز- ‎AAVG‏ (رقم تعريف المتوالية: 7( ح- ‎AAVT‏ (رقم تعريف المتوالية: 8( ط- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 9) ي- ‎AAV‏ (رقم تعريف المتوالية: 10)
0 ك- ‎AAVIO‏ (رقم تعريف المتوالية: 11) الشكل 6 اللوحة 10 أ- ‎AAV]‏ (رقم تعريف المتوالية: 1) ب- 081/2 (رقم تعريف المتوالية: 2) ج- ‎AAV3A‏ (رقم تعريف المتوالية: 3)
5 د- ‎AAV3B‏ (رقم تعريف المتوالية: 4) ه- ‎AAVA‏ (رقم تعريف المتوالية: 5) و- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 6) ز- ‎AAVG‏ (رقم تعريف المتوالية: 7( ح- ‎AAVT‏ (رقم تعريف المتوالية: 8(
ط- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 9) ي- ‎AAVO‏ (رقم تعريف المتوالية: 10) ك- 001/10 (رقم تعريف المتوالية: 11) الشكل 6 اللوحة 11 أ- ‎AAVL‏ (رقم تعريف المتوالية: 1)
ب- ‎AAV‏ (رقم تعريف المتوالية: 2) ج- ‎AAV3A‏ (رقم تعريف المتوالية: 3) د- ‎AAV3B‏ (رقم تعريف المتوالية: 4) ه- ‎AAVA‏ (رقم تعريف المتوالية: 5)
0 و- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 6) ز- ‎AAVG‏ (رقم تعريف المتوالية: 7) ح- 081/7 (رقم تعريف المتوالية: 8) ط- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 9) ي- ‎AAVO‏ (رقم تعريف المتوالية: 10)
5 ك- ‎AAVI0‏ (رقم تعريف المتوالية: 11) الشكل 6 اللوحة 12 أ- ‎AAV‏ (رقم تعريف المتوالية: 1) ب- ‎AAV‏ (رقم تعريف المتوالية: 2) ج- ‎AAV3A‏ (رقم تعريف المتوالية: 3)
د- ‎AAV3B‏ (رقم تعريف المتوالية: 4) ه- ‎AAVA‏ (رقم تعريف المتوالية: 5) و- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 6) ز- ‎AAVG‏ (رقم تعريف المتوالية: 7) ح- ‎AAVT‏ (رقم تعريف المتوالية: 8)
ط- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 9) ي- ‎AAVO‏ (رقم تعريف المتوالية: 10) ك- 001/10 (رقم تعريف المتوالية: 11) الشكل 6 اللوحة 13
0 أ- ‎AAVI‏ (رقم تعريف المتوالية: 1) ب- ‎AAV‏ (رقم تعريف المتوالية: 2) ج- ‎AAV3A‏ (رقم تعريف المتوالية: 3) د- ‎AAV3B‏ (رقم تعريف المتوالية: 4) ه- ‎AAVA‏ (رقم تعريف المتوالية: 5)
5 و- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 6) ز- ‎AAVG‏ (رقم تعريف المتوالية: 7) ح- 081/7 (رقم تعريف المتوالية: 8) ط- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 9) ي- ‎AAVO‏ (رقم تعريف المتوالية: 10)
ك- ‎AAVIQ‏ (رقم تعريف المتوالية: 11) الشكل 6 اللوحة 14 أ- ‎AAV]‏ (رقم تعريف المتوالية: 1) ب- 081/2 (رقم تعريف المتوالية: 2) ج- ‎AAV3A‏ (رقم تعريف المتوالية: 3)
د- ‎AAV3B‏ (رقم تعريف المتوالية: 4) ه- ‎AAVA‏ (رقم تعريف المتوالية: 5) و- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 6) ز- ‎AAVG‏ (رقم تعريف المتوالية: 7(
0 ح- ‎AAVT‏ (رقم تعريف المتوالية: 8) ط- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 9) ي- ‎AAV‏ (رقم تعريف المتوالية: 10) ك- ‎AAVIQ‏ (رقم تعريف المتوالية: 11) الشكل 6 اللوحة 15
5 أ- 1لاظظ (رقم تعريف المتوالية: 1) ب- 081/2 (رقم تعريف المتوالية: 2) ج- ‎AAV3A‏ (رقم تعريف المتوالية: 3) د- ‎AAV3B‏ (رقم تعريف المتوالية: 4) ه- ‎AAVA‏ (رقم تعريف المتوالية: 5)
و- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 6) ز- 6/اهه (رقم تعريف المتوالية: 7) ح- ‎AAVT‏ (رقم تعريف المتوالية: 8( ط- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 9)
ي- ‎AAVO‏ (رقم تعريف المتوالية: 10) ك- ‎AAVIQ‏ (رقم تعريف المتوالية: 11) الشكل 6 اللوحة 16
أ- ‎AAV]‏ (رقم تعريف المتوالية: 1) ب- 081/2 (رقم تعريف المتوالية: 2) 0 ج- ‎AAV3A‏ (رقم تعريف المتوالية: 3) د- ‎AAV3B‏ (رقم تعريف المتوالية: 4( ه- ‎AAVA‏ (رقم تعريف المتوالية: 5) و- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 6) ز- ‎AAVG‏ (رقم تعريف المتوالية: 7( 5 ح- ‎AAVT‏ (رقم تعريف المتوالية: 8) ط- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 9) ي- ‎AAV‏ (رقم تعريف المتوالية: 10) ك- ‎AAVIQ‏ (رقم تعريف المتوالية: 11) الشكل 6 اللوحة 17
أ- ‎AAV]‏ (رقم تعريف المتوالية: 1) ب- 881/2 (رقم تعريف المتوالية: 2) ج- ‎AAV3A‏ (رقم تعريف المتوالية: 3) د- ‎AAV3B‏ (رقم تعريف المتوالية: 4) ‎—a 5‏ 4لاظلظ (رقم تعريف المتوالية: 5) و- 281/5 (رقم تعريف المتوالية: 6) ز- ‎AAVG‏ (رقم تعريف المتوالية: 7) ح- 081/7 (رقم تعريف المتوالية: 8) ط- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 9) 0 ي- ‎AAVO‏ (رقم تعريف المتوالية: 10) ك- ‎AAVIO‏ (رقم تعريف المتوالية: 11) الشكل 6 اللوحة 18 أ- ‎AAV]‏ (رقم تعريف المتوالية: 1) ب- 881/2 (رقم تعريف المتوالية: 2) ج- ‎AAV3A‏ (رقم تعريف المتوالية: 3) د- ‎AAV3B‏ (رقم تعريف المتوالية: 4) ه- ‎AAVY‏ (رقم تعريف المتوالية: 5) و- 281/5 (رقم تعريف المتوالية: 6) ز- ‎AAVG‏ (رقم تعريف المتوالية: 7)
ح- 081/7 (رقم تعريف المتوالية: 8) ط- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 9) ي- ‎AAVO‏ (رقم تعريف المتوالية: 10) ك- ‎AAVIO‏ (رقم تعريف المتوالية: 11) الشكل 6 اللوحة 19 أ- ‎AAV]‏ (رقم تعريف المتوالية: 1) ب- 881/2 (رقم تعريف المتوالية: 2) ج- ‎AAV3A‏ (رقم تعريف المتوالية: 3) د- ‎AAV3B‏ (رقم تعريف المتوالية: 4) ‎AAV4 —a 0‏ (رقم تعريف المتوالية: 5) و- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 6) ز- ‎AAVG‏ (رقم تعريف المتوالية: 7) ح- 081/7 (رقم تعريف المتوالية: 8) ط- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 9) 5 ي- 9ل/اظظ (رقم تعريف المتوالية: 10) ك- ‎AAVIO‏ (رقم تعريف المتوالية: 11) الشكل 6 اللوحة 20 أ- ‎AAV]‏ (رقم تعريف المتوالية: 1) ب- 881/2 (رقم تعريف المتوالية: 2)
ج- ‎AAV3A‏ (رقم تعريف المتوالية: 3) د- ‎AAV3B‏ (رقم تعريف المتوالية: 4) ه- ‎AAVA‏ (رقم تعريف المتوالية: 5) و- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 6( ز- 6ل/اظلظ (رقم تعريف المتوالية: 7)
ح- ‎AAVT‏ (رقم تعريف المتوالية: 8) ط- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 9) ي- ‎AAVO‏ (رقم تعريف المتوالية: 10) ك- ‎AAVIO‏ (رقم تعريف المتوالية: 11)
0 الشكل 6 اللوحة 21 أ- ‎AAV‏ (رقم تعريف المتوالية: 1) ب- 081/2 (رقم تعريف المتوالية: 2) ج- ‎AAV3A‏ (رقم تعريف المتوالية: 3) د- ‎AAV3B‏ (رقم تعريف المتوالية: 4)
‎—a 5‏ 4/اظلظ (رقم تعريف المتوالية: 5) و- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 6( ز- ‎AAVG‏ (رقم تعريف المتوالية: 7) ح- ‎AAVT‏ (رقم تعريف المتوالية: 8) ط- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 9)
ي- ‎AAVO‏ (رقم تعريف المتوالية: 10) ك- 001/10 (رقم تعريف المتوالية: 11) الشكل 6 اللوحة 22 أ- ‎AAV‏ (رقم تعريف المتوالية: 1) ب- ‎AAV2‏ (رقم تعريف المتوالية: 2)
ج- ‎AAV3A‏ (رقم تعريف المتوالية: 3) د- ‎AAV3B‏ (رقم تعريف المتوالية: 4) ه- ‎AAVA‏ (رقم تعريف المتوالية: 5) و- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 6)
0 ز<- 6لاظلظ (رقم تعريف المتوالية: 7) ح- 081/7 (رقم تعريف المتوالية: 8) ط- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 9) ي- ‎AAVO‏ (رقم تعريف المتوالية: 10) ك- 001/10 (رقم تعريف المتوالية: 11)
5 الشكل 6 اللوحة 23 أ- ‎AAV‏ (رقم تعريف المتوالية: 1) ب- ‎AAV‏ (رقم تعريف المتوالية: 2) ج- ‎AAV3A‏ (رقم تعريف المتوالية: 3) د- ‎AAV3B‏ (رقم تعريف المتوالية: 4)
ه- ‎AAVA‏ (رقم تعريف المتوالية: 5) و- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 6) ز- ‎AAVG‏ (رقم تعريف المتوالية: 7) ح- 081/7 (رقم تعريف المتوالية: 8) ط- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 9)
ي- ‎AAVO‏ (رقم تعريف المتوالية: 10) ك- 001/10 (رقم تعريف المتوالية: 11) الشكل 6 اللوحة 24 أ- ‎AAV‏ (رقم تعريف المتوالية: 1)
ب- ‎AAV2‏ (رقم تعريف المتوالية: 2) ج- ‎AAV3A‏ (رقم تعريف المتوالية: 3) د- ‎AAV3B‏ (رقم تعريف المتوالية: 4) ه- ‎AAVA‏ (رقم تعريف المتوالية: 5) و- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 6)
5 ز<- 6لاظظ (رقم تعريف المتوالية: 7) ح- 081/7 (رقم تعريف المتوالية: 8) ط- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 9) ي- ‎AAVO‏ (رقم تعريف المتوالية: 10) ك- 001/10 (رقم تعريف المتوالية: 11)
الشكل 6 اللوحة 25 أ- ‎AAV‏ (رقم تعريف المتوالية: 1) ب- ‎AAV‏ (رقم تعريف المتوالية: 2) ج- ‎AAV3A‏ (رقم تعريف المتوالية: 3) ‎AAV3B <١ 5‏ (رقم تعريف المتوالية: 4)
ه- ‎AAVA‏ (رقم تعريف المتوالية: 5) و- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 6) ز- ‎AAVG‏ (رقم تعريف المتوالية: 7) ح- 081/7 (رقم تعريف المتوالية: 8)
0 ط- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 9) ي- ‎AAVO‏ (رقم تعريف المتوالية: 10) ك- 001/10 (رقم تعريف المتوالية: 11) الشكل 6 اللوحة 26 أ- ‎AAV‏ (رقم تعريف المتوالية: 1)
ب- ‎AAV2‏ (رقم تعريف المتوالية: 2) ج- ‎AAV3A‏ (رقم تعريف المتوالية: 3) د- ‎AAV3B‏ (رقم تعريف المتوالية: 4) ه- ‎AAVA‏ (رقم تعريف المتوالية: 5) و- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 6)
ز- ‎AAVG‏ (رقم تعريف المتوالية: 7( ح- ‎AAVT‏ (رقم تعريف المتوالية: 8( ط- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 9) ي- ‎AAV‏ (رقم تعريف المتوالية: 10) ك- ‎AAVIO‏ (رقم تعريف المتوالية: 11) الشكل 6 اللوحة 27 أ- ‎AAV]‏ (رقم تعريف المتوالية: 1) ب- 081/2 (رقم تعريف المتوالية: 2) ج- ‎AAV3A‏ (رقم تعريف المتوالية: 3) 0 د- ‎AAV3B‏ (رقم تعريف المتوالية: 4) ه- ‎AAVA‏ (رقم تعريف المتوالية: 5) و- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 6) ز- ‎AAVG‏ (رقم تعريف المتوالية: 7( ح- ‎AAVT‏ (رقم تعريف المتوالية: 8( 5 ط- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 9) ي- ‎AAV‏ (رقم تعريف المتوالية: 10) ك- ‎AAVIQ‏ (رقم تعريف المتوالية: 11) الشكل 6 اللوحة 28 أ- ‎AAV]‏ (رقم تعريف المتوالية: 1)
ب- 081/2 (رقم تعريف المتوالية: 2) ج- ‎AAV3A‏ (رقم تعريف المتوالية: 3) د- ‎AAV3B‏ (رقم تعريف المتوالية: 4) ه- ‎AAVA‏ (رقم تعريف المتوالية: 5)
و- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 6( ز- 081/6 (رقم تعريف المتوالية: 7) ح- ‎AAVT‏ (رقم تعريف المتوالية: 8) ط- ‎AAVS‏ (رقم تعريف المتوالية: 9) ي- ‎AAVO‏ (رقم تعريف المتوالية: 10)
0 ك- ‎AAVIO‏ (رقم تعريف المتوالية: 11) الشكل 110 أ- مضاد ‎M=L/GFP‏ أبسين/ اطحرم ب- طبقة ‎RPE‏ ‏ج- فصل اصطناعي لطبقة ‎RPE‏ ‏5 د- 50 ميكرو مولار ه- طبقة ‎GC‏ ‏و- مضاد ‎GFP‏ ‏ز- 1-ا/ا أبسين الشكل 10[ب-ج
أ- خلايا نبوتية ب- خلية مخروطية ج- طبقة ‎PR‏ ‏د- مضاد ‎GFP‏ ‏5 ه- 10ميكرومولار
و-أجسام ميلانينية الشكل 10د ‎EGFP-]‏ إمضاد 6]76/ا-1/1 أبسين/ 0/80 ب- طبقة ‎RPE‏
0 — طبقة ‎RGC‏ ‏د- نقيرة ه- ‎M-L‏ أبسين و- مضاد ‎GFP‏ ‏ز- 50 ميكرومولار
ح- 10ميكرومولار ط- نقرة الشكل 210 طبقة ‎RGC‏ ‏ب- طبقة ‎RPE‏
ج- ‎GC dash‏ الشكل 11 ب ‎RPEs-|‏ مشتقة من ‎ESC‏ بشري ب-405] مشتقة من ‎FB-IPSC‏ بشري
ج-صورة متغيرة د- 50 ميكرومولار الشكل 11ج-د أ- النسبة المئوية ل ‎GFP-PMEILT‏ + خلايا ‎RPES-s‏ مشتقة من ‎ESC‏ بشري
0 ج- ‎RPEs‏ مشتقة من ‎FB-IPSC‏ بشري د- صورة متغيرة الشكل 11ه-و أ- صورة متغيرة ج- ‎MOI‏ بمقدار 5000 ‎MOI =a 5‏ بمقدار 500 قائمة المتواليات ‎4D Molecular Therapeutics, Inc.‏ >110< <120>القفيصات المتغيرة للفيروس الغدي وطرق استخدامها
<130> 090400-5001 WO <150> US 62/336,441 <151> 2016-05-13 <150> US 62/378,106 <151> 2016-08-22 5 <150> US 62/384,590 <151> 2016-09-07 <150> US 62/454,612 <151> 2017-02-03 <160> 64 10 3.5 ‏<170>الإصدار‎ Patentln <210> 1 <211> 1736 <212> PRT 1 ‏<213>فيروس غدي‎ 15 >400< 1
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15
Glu Gly lle Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro
Lys Ala Asn GIn Gin Lys ‏ماى‎ Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 60 5
Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80
Gln Gin Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 85 90 95
Asp Ala Glu Phe GIn Glu Arg Leu GIn Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 10 100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe GIn Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 15
Pro Val Glu GIn Ser Pro Gln Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly lle Gly 145 150 155 160
Lys Thr Gly GIn Gin Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly 60 Thr 165 170 175
Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gin Pro Leu Gly Glu Pro Pro 180 185 190
Ala Thr Pro Ala Ala Val Gly Pro Thr Thr Met Ala Ser Gly Gly Gly 195 200 205
Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ala 5 210 215 220
Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Leu Gly Asp Arg Val lle 225 230 235 240
Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 245 250 255 10
Tyr Lys GIn lle Ser Ser Ala Ser Thr Gly Ala Ser Asn Asp Asn His 260 265 270
Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe 275 280 285
His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp ‏ما‎ Arg Leu lle Asn Ash Asn 15 290 295 300
Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn lle Gin 305 310 315 320
Val Lys Glu Val Thr Thr Asn Asp Gly Val Thr Thr lle Ala Asn Asn
325 330 335
Leu Thr Ser Thr Val GIn Val Phe Ser Asp Ser Glu Tyr Gin Leu Pro 340 345 350
Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Gin Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala 355 360 365 5
Asp Val Phe Met lle Pro Gin Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly 370 375 380
Ser GIn Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro 385 390 395 400
Ser GIn Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr Phe Ser Tyr Thr Phe 10 405 410 415
Glu Glu Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser GIn Ser Leu Asp 420 425 430
Arg Leu Met Asn Pro Leu lle Asp Gin Tyr Leu Tyr Tyr Leu Asn Arg 435 440 445 15
Thr Gln Asn GIn Ser Gly Ser Ala Gln Asn Lys Asp Leu Leu Phe Ser 450 455 460
Arg Gly Ser Pro Ala Gly Met Ser Val Gin Pro Lys Asn Trp Leu Pro 465 470 475 480
Gly Pro Cys Tyr Arg Gln GIn Arg Val Ser Lys Thr Lys Thr Asp Asn 485 490 495
Asn Asn Ser Asn Phe Thr Trp Thr Gly Ala Ser Lys Tyr Asn Leu Asn 500 505 510
Gly Arg Glu Ser lle lle Asn Pro Gly Thr Ala Met Ala Ser His Lys 5 515 520 525
Asp Asp Glu Asp Lys Phe Phe Pro Met Ser Gly Val Met lle Phe Gly 530 535 540
Lys Glu Ser Ala Gly Ala Ser Asn Thr Ala Leu Asp Asn Val Met lle 545 550 555 560 10
Thr Asp Glu Glu Glu lle Lys Ala Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Arg 565 570 575
Phe Gly Thr Val Ala Val Asn Phe Gln Ser Ser Ser Thr Asp Pro Ala 580 585 590
Thr Gly Asp Val His Ala Met Gly Ala Leu Pro Gly Met Val Trp Gin 15 595 600 605
Asp Arg Asp Val Tyr Leu GIn Gly Pro lle Trp Ala Lys lle Pro His 610 615 620
Thr Asp Gly His Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu
625 630 65 640
Lys Asn Pro Pro Pro Gin lle Leu lle Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala 645 650 655
Asn Pro Pro Ala Glu Phe Ser Ala Thr Lys Phe Ala Ser Phe lle Thr 660 665 670 5
Gln Tyr Ser Thr Gly 60 Val Ser Val Glu lle Glu Trp Glu Leu Gin 675 680 685
Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Val GIn Tyr Thr Ser Asn 690 695 700
Tyr Ala Lys Ser Ala Asn Val Asp Phe Thr Val Asp Asn Asn Gly Leu 10 705 710 715 720
Tyr Thr Glu Pro Arg Pro lle Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Pro Leu 725 730 735 <210> 2 <211> 735 15 <212> PRT 2 ‏<213>فيروس غدي‎ <400> 2
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser
1 5 10 15
Glu Gly lle Arg GIn Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro
Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 5
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 60
Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80
Arg GIn Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 10 85 90 95
Asp Ala Glu Phe GIn Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gin Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125 15
Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140
Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 145 150 155 160
Lys Ala Gly 60 GIn Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gin Thr 165 170 175
Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gin Pro Leu Gly GIn Pro Pro 180 185 190
Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly Thr Asn Thr Met Ala Thr Gly Ser Gly 5 195 200 205
Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ser 210 215 220
Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Met Gly Asp Arg Val lle 225 230 235 240 10
Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 245 250 255
Tyr Lys ‏ماي‎ lle Ser Ser Gin Ser Gly Ala Ser Asn Asp Asn His Tyr 260 265 270
Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His 15 275 280 285
Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gin Arg Leu lle Asn Asn Asn Trp 290 295 300
Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn lle Gin Val
305 310 315 320
Lys Glu Val Thr GIn Asn Asp Gly Thr Thr Thr lle Ala Asn Asn Leu 325 330 335
Thr Ser Thr Val GIn Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr 60 Leu Pro Tyr 340 345 350 5
Val Leu Gly Ser Ala His GIn Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp 355 360 365
Val Phe Met Val Pro Gin Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly Ser 370 375 380
GIn Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser 10 385 390 395 400
Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr Phe Ser Tyr Thr Phe Glu 405 410 415
Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser GIn Ser Leu Asp Arg 420 425 430 15
Leu Met Asn Pro Leu lle Asp GIn Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser Arg Thr 435 440 445
Asn Thr Pro Ser Gly Thr Thr Thr Gin Ser Arg Leu GIn Phe Ser Gin 450 455 460
Ala Gly Ala Ser Asp lle Arg Asp 60 Ser Arg Asn Trp Leu Pro Gly 465 470 475 480
Pro Cys Tyr Arg Gln GIn Arg Val Ser Lys Thr Ser Ala Asp Asn Asn 485 490 495
Asn Ser Glu Tyr Ser Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His Leu Asn Gly 5 500 505 510
Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys Asp 515 520 525
Asp Glu Glu Lys Phe Phe Pro 0 Ser Gly Val Leu lle Phe Gly Lys 530 535 540 10
Gln Gly Ser Glu Lys Thr Asn Val Asp lle Glu Lys Val Met lle Thr 545 550 555 560
Asp Glu Glu Glu lle Arg Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu GIn Tyr 565 570 575
Gly Ser Val Ser Thr Asn Leu Gin Arg Gly Asn Arg Gin Ala Ala Thr 15 580 585 590
Ala Asp Val Asn Thr Gln Gly Val Leu Pro Gly Met Val Trp Gln Asp 595 600 605
Arg Asp Val Tyr Leu 60 Gly Pro lle Trp Ala Lys lle Pro His Thr
610 615 620
Asp Gly His Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu Lys 625 630 635 640
His Pro Pro Pro Gin lle Leu lle Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asn 645 650 655 5
Pro Ser Thr Thr Phe Ser Ala Ala Lys Phe Ala Ser Phe lle Thr 0 660 665 670
Tyr Ser Thr Gly GIn Val Ser Val Glu lle Glu Trp Glu Leu GIn Lys 675 680 685
Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu lle 60 Tyr Thr Ser Asn Tyr 10 690 695 700
Asn Lys Ser Val Asn Val Asp Phe Thr Val Asp Thr Asn Gly Val Tyr 705 710 715 720
Ser Glu Pro Arg Pro lle Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 725 730 735 5 <210> 3 <211> 1736 <212> PRT
A3 ‏<213>فيروس غدي‎
<400> 3
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15
Glu Gly lle Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Val Pro Gin Pro 5
Lys Ala Asn GIn Gin His Gln Asp Asn Arg Arg Gly Leu Val Leu Pro
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 60
Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 10 65 70 75 80
Gln Gin Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95
Asp Ala Glu Phe GIn Glu Arg Leu GIn Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 15
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gin Ala Lys Lys Arg lle Leu Glu Pro 115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Ala Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Gly 130 135 140
Ala Val Asp GIn Ser Pro GIn Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Val Gly 145 150 155 160
Lys Ser Gly Lys GIn Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly 60 Thr 165 170 175
Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gin Pro Leu Gly Glu Pro Pro 5 180 185 190
Ala Ala Pro Thr Ser Leu Gly Ser Asn Thr Met Ala Ser Gly Gly Gly 195 200 205
Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ser 210 215 220 10
Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser GIn Trp Leu Gly Asp Arg Val lle 225 230 235 240
Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 245 250 255
Tyr Lys GIn lle Ser Ser GIn Ser Gly Ala Ser Asn Asp Asn His Tyr 15 260 265 270
Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His 275 280 285
Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gin Arg Leu lle Asn Asn Asn Trp
290 295 300
Gly Phe Arg Pro Lys Lys Leu Ser Phe Lys Leu Phe Asn lle Gin Val 305 310 315 320
Arg Gly Val Thr Gln Asn Asp Gly Thr Thr Thr lle Ala Asn Asn Leu 325 330 335 5
Thr Ser Thr Val GIn Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr 60 Leu Pro Tyr 340 345 350
Val Leu Gly Ser Ala His GIn Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp 355 360 365
Val Phe Met Val Pro Gin Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly Ser 10 370 375 380
Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser 385 390 395 400
Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe GIn Phe Ser Tyr Thr Phe Glu 405 410 415 15
Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser GIn Ser Leu Asp Arg 420 425 430
Leu Met Asn Pro Leu lle Asp GIn Tyr Leu Tyr Tyr Leu Asn Arg Thr 435 440 445
Gln Gly Thr Thr Ser Gly Thr Thr Asn GIn Ser Arg Leu Leu Phe Ser 450 455 460
Gln Ala Gly Pro Gln Ser Met Ser Leu GIn Ala Arg Asn Trp Leu Pro 465 470 475 480
Gly Pro Cys Tyr Arg Gln GIn Arg Leu Ser Lys Thr Ala Asn Asp Asn 5 485 490 495
Asn Asn Ser Asn Phe Pro Trp Thr Ala Ala Ser Lys Tyr His Leu Asn 500 505 510
Gly Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys 515 520 525 10
Asp Asp Glu Glu Lys Phe Phe Pro Met His Gly Asn Leu lle Phe Gly 530 535 540
Lys Glu Gly Thr Thr Ala Ser Asn Ala Glu Leu Asp Asn Val Met lle 545 550 555 560
Thr Asp Glu Glu Glu lle Arg Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Gin 15 565 570 575
Tyr Gly Thr Val Ala Asn Asn Leu GIn Ser Ser Asn Thr Ala Pro Thr 580 585 590
Thr Gly Thr Val Asn His Gin Gly Ala Leu Pro Gly Met Val Trp 0
595 600 605
Asp Arg Asp Val Tyr Leu GIn Gly Pro lle Trp Ala Lys lle Pro His 610 615 620
Thr Asp Gly His Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu 625 630 635 640 5
Lys His Pro Pro Pro GIn lle Met lle Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala 645 650 655
Asn Pro Pro Thr Thr Phe Ser Pro Ala Lys Phe Ala Ser Phe lle Thr 660 665 670
GIn Tyr Ser Thr Gly ‏ماك‎ Val Ser Val Glu lle Glu Trp Glu Leu 0 10 675 680 685
Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu lle Gin Tyr Thr Ser Asn 690 695 700
Tyr Asn Lys Ser Val Asn Val Asp Phe Thr Val Asp Thr Asn Gly Val 705 710 715 720 5
Tyr Ser Glu Pro Arg Pro lle Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 725 730 735 <210> 4 <211> 1736
<212> PRT
B3 ‏<213>فيروس غدي‎ <400> 4
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15 5
Glu Gly lle Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Val Pro Gin Pro
Lys Ala Asn GIn Gin His Gln Asp Asn Arg Arg Gly Leu Val Leu Pro
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 10 60
Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80
Gln 0 Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95 15
Asp Ala Glu Phe GIn Glu Arg Leu GIn Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gin Ala Lys Lys Arg lle Leu Glu Pro 115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Ala Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140
Pro Val Asp GIn Ser Pro Gin Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Val Gly 145 150 155 160
Lys Ser Gly Lys GIn Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly GIn Thr 5 165 170 175
Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gin Pro Leu Gly Glu Pro Pro 180 185 190
Ala Ala Pro Thr Ser Leu Gly Ser Asn Thr Met Ala Ser Gly Gly Gly 195 200 205 10
Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ser 210 215 220
Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser GIn Trp Leu Gly Asp Arg Val lle 225 230 235 240
Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 15 245 250 255
Tyr Lys ‏ماي‎ lle Ser Ser Gin Ser Gly Ala Ser Asn Asp Asn His Tyr 260 265 270
Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His
275 280 285
Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gin Arg Leu lle Asn Asn Asn Trp 290 295 300
Gly Phe Arg Pro Lys Lys Leu Ser Phe Lys Leu Phe Asn lle Gin Val 305 310 315 320 5
Lys Glu Val Thr Gin Asn Asp Gly Thr Thr Thr lle Ala Asn Asn Leu 325 330 335
Thr Ser Thr Val GIn Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr 60 Leu Pro Tyr 340 345 350
Val Leu Gly Ser Ala His GIn Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp 10 355 360 365
Val Phe Met Val Pro Gin Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly Ser 370 375 380
Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser 385 390 395 400 15
Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe GIn Phe Ser Tyr Thr Phe Glu 405 410 415
Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu Asp Arg 420 425 430
Leu Met Asn Pro Leu lle Asp GIn Tyr Leu Tyr Tyr Leu Asn Arg Thr 435 440 445
Gln Gly Thr Thr Ser Gly Thr Thr Asn Gln Ser Arg Leu Leu Phe Ser 450 455 460
GIn Ala Gly Pro GIn Ser Met Ser Leu Gin Ala Arg Asn Trp Leu Pro 5 465 470 475 480
Gly Pro Cys Tyr Arg Gin GIn Arg Leu Ser Lys Thr Ala Asn Asp Asn 485 490 495
Asn Asn Ser Asn Phe Pro Trp Thr Ala Ala Ser Lys Tyr His Leu Asn 500 505 510 10
Gly Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys 515 520 525
Asp Asp Glu Glu Lys Phe Phe Pro Met His Gly Asn Leu lle Phe Gly 530 535 540
Lys Glu Gly Thr Thr Ala Ser Asn Ala Glu Leu Asp Asn Val Met lle 15 545 550 555 560
Thr Asp Glu Glu Glu lle Arg Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Gin 565 570 575
Tyr Gly Thr Val Ala Asn Asn Leu GIn Ser Ser Asn Thr Ala Pro Thr
580 585 590
Thr Arg Thr Val Asn Asp Gin Gly Ala Leu Pro Gly Met Val Trp 0 595 600 605
Asp Arg Asp Val Tyr Leu GIn Gly Pro lle Trp Ala Lys lle Pro His 610 615 620 5
Thr Asp Gly His Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu 625 630 635 640
Lys His Pro Pro Pro GIn lle Met lle Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala 645 650 655
Asn Pro Pro Thr Thr Phe Ser Pro Ala Lys Phe Ala Ser Phe lle Thr 10 660 665 670
Gln Tyr Ser Thr Gly 60 Val Ser Val Glu lle Glu Trp Glu Leu 0 675 680 685
Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu lle Gin Tyr Thr Ser Asn 690 695 700 15
Tyr Asn Lys Ser Val Asn Val Asp Phe Thr Val Asp Thr Asn Gly Val 705 710 715 720
Tyr Ser Glu Pro Arg Pro lle Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 725 730 735
>210< 5 <211> 734 <212> PRT 4 ‏غدي‎ ug i<213> <400> 5 5
Met Thr Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser Glu 1 5 10 15
Gly Val Arg Glu Trp Trp Ala Leu GIn Pro Gly Ala Pro Lys Pro Lys
Ala Asn ‏ماه مي‎ His GIn Asp Asn Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro Gly 10
Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro Val 60
Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 07 65 70 75 80 15
Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala Asp 85 90 95
Ala Glu Phe GIn GIn Arg Leu GIn Gly Asp Thr Ser Phe Gly Gly Asn 100 105 110
Leu Gly Arg Ala Val Phe Gin Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro Leu 115 120 125
Gly Leu Val Glu Gin Ala Gly Glu Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg Pro 130 135 140
Leu lle Glu Ser Pro Gln ‏ماي‎ Pro Asp Ser Ser Thr Gly lle Gly Lys 5 145 150 155 160
Lys Gly Lys 60 Pro Ala Lys Lys Lys Leu Val Phe Glu Asp Glu Thr 165 170 175
Gly Ala Gly Asp Gly Pro Pro Glu Gly Ser Thr Ser Gly Ala Met Ser 180 185 190 10
Asp Asp Ser Glu Met Arg Ala Ala Ala Gly Gly Ala Ala Val Glu Gly 195 200 205
Gly GIn Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ala Ser Gly Asp Trp His Cys 210 215 220
Asp Ser Thr Trp Ser Glu Gly His Val Thr Thr Thr Ser Thr Arg Thr 15 225 230 235 240
Trp Val Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu Tyr Lys Arg Leu Gly Glu 245 250 255
Ser Leu GIn Ser Asn Thr Tyr Asn Gly Phe Ser Thr Pro Trp Gly Tyr
260 265 270
Phe Asp Phe Asn Arg Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gin 275 280 285
Arg Leu lle Asn Asn Asn Trp Gly Met Arg Pro Lys Ala Met Arg Val 290 295 300 5
Lys lle Phe Asn lle Gin Val Lys Glu Val Thr Thr Ser Asn Gly Glu 305 310 315 320
Thr Thr Val Ala Asn Asn Leu Thr Ser Thr Val Gin lle Phe Ala Asp 325 330 335
Ser Ser Tyr Glu Leu Pro Tyr Val Met Asp Ala Gly 60 Glu Gly Ser 10 340 345 350
Leu Pro Pro Phe Pro Asn Asp Val Phe Met Val Pro Gin Tyr Gly Tyr 355 360 365
Cys Gly Leu Val Thr Gly Asn Thr Ser Gin GIn GIn Thr Asp Arg Asn 370 375 380 15
Ala Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser GIn Met Leu Arg Thr Gly 385 390 395 400
Asn Asn Phe Glu lle Thr Tyr Ser Phe Glu Lys Val Pro Phe His Ser 405 410 415
Met Tyr Ala His Ser GIn Ser Leu Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu lle 420 425 430
Asp GIn Tyr Leu Trp Gly Leu 60 Ser Thr Thr Thr Gly Thr Thr Leu 435 440 445
Asn Ala Gly Thr Ala Thr Thr Asn Phe Thr Lys Leu Arg Pro Thr Asn 5 450 455 460
Phe Ser Asn Phe Lys Lys Asn Trp Leu Pro Gly Pro Ser lle Lys 0 465 470 475 480
Gln Gly Phe Ser Lys Thr Ala Asn GIn Asn Tyr Lys lle Pro Ala Thr 485 490 495 10
Gly Ser Asp Ser Leu lle Lys Tyr Glu Thr His Ser Thr Leu Asp Gly 500 505 510
Arg Trp Ser Ala Leu Thr Pro Gly Pro Pro Met Ala Thr Ala Gly Pro 515 520 525
Ala Asp Ser Lys Phe Ser Asn Ser GIn Leu lle Phe Ala Gly Pro Lys 15 530 535 540
Gln Asn Gly Asn Thr Ala Thr Val Pro Gly Thr Leu lle Phe Thr Ser 545 550 555 560
Glu Glu Glu Leu Ala Ala Thr Asn Ala Thr Asp Thr Asp Met Trp Gly
565 570 575
Asn Leu Pro Gly Gly Asp GIn Ser Asn Ser Asn Leu Pro Thr Val Asp 580 585 590
Arg Leu Thr Ala Leu Gly Ala Val Pro Gly Met Val Trp Gln Asn Arg 595 600 605 5
Asp lle Tyr Tyr Gin Gly Pro lle Trp Ala Lys lle Pro His Thr Asp 610 615 620
Gly His Phe His Pro Ser Pro Leu lle Gly Gly Phe Gly Leu Lys His 625 630 635 640
Pro Pro Pro Gin lle Phe lle Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asn Pro 10 645 650 655
Ala Thr Thr Phe Ser Ser Thr Pro Val Asn Ser Phe lle Thr Gin Tyr 660 665 670
Ser Thr Gly Gin Val Ser Val GIn lle Asp Trp Glu lle Gin Lys Glu 675 680 685 15
Arg Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Val GIn Phe Thr Ser Asn Tyr Gly 690 695 700 ‏ماك‎ GIn Asn Ser Leu Leu Trp Ala Pro Asp Ala Ala Gly Lys Tyr Thr 705 710 715 720
Glu Pro Arg Ala lle Gly Thr Arg Tyr Leu Thr His His Leu 725 730 <210> 6 <211> 724 <212> PRT 5 ‏<213>فيروس غدي‎ <400> 6
Met Ser Phe Val Asp His Pro Pro Asp Trp Leu Glu Glu Val Gly Glu 1 5 10 15
Gly Leu Arg Glu Phe Leu Gly Leu Glu Ala Gly Pro Pro Lys Pro Lys 10
Pro Asn GIn GIn His GIn Asp GIn Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro Gly
Tyr Asn Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Arg Gly Glu Pro Val 60 15
Asn Arg Ala Asp Glu Val Ala Arg Glu His Asp lle Ser Tyr Asn Glu 65 70 75 80
Gln Leu Glu Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala Asp 85 90 95
Ala Glu Phe Gin Glu Lys Leu Ala Asp Asp Thr Ser Phe Gly Gly Asn 100 105 110
Leu Gly Lys Ala Val Phe Gin Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro Phe 115 120 125
Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Thr Gly Lys Arg lle 5 130 135 140
Asp Asp His Phe Pro Lys Arg Lys Lys Ala Arg Thr Glu Glu Asp Ser 145 150 155 160
Lys Pro Ser Thr Ser Ser Asp Ala Glu Ala Gly Pro Ser Gly Ser Gin 165 170 175 10
Gln Leu Gin lle Pro Ala Gln Pro Ala Ser Ser Leu Gly Ala Asp Thr 180 185 190
Met Ser Ala Gly Gly Gly Gly Pro Leu Gly Asp Asn Asn GIn Gly Ala 195 200 205
Asp Gly Val Gly Asn Ala Ser Gly Asp Trp His Cys Asp Ser Thr Trp 15 210 215 220
Met Gly Asp Arg Val Val Thr Lys Ser Thr Arg Thr Trp Val Leu Pro 225 230 235 240
Ser Tyr Asn Asn His GIn Tyr Arg Glu lle Lys Ser Gly Ser Val Asp
245 250 255
Gly Ser Asn Ala Asn Ala Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr 260 265 270
Phe Asp Phe Asn Arg Phe His Ser His Trp Ser Pro Arg Asp Trp Gin 275 280 285 5
Arg Leu lle Asn Asn Tyr Trp Gly Phe Arg Pro Arg Ser Leu Arg Val 290 295 300
Lys lle Phe Asn lle Gin Val Lys Glu Val Thr Val Gin Asp Ser Thr 305 310 315 320
Thr Thr lle Ala Asn Asn Leu Thr Ser Thr Val Gin Val Phe Thr Asp 10 325 330 335
Asp Asp Tyr Gin Leu Pro Tyr Val Val Gly Asn Gly Thr Glu Gly Cys 340 345 350
Leu Pro Ala Phe Pro Pro Gin Val Phe Thr Leu Pro Gin Tyr Gly Tyr 355 360 365 15
Ala Thr Leu Asn Arg Asp Asn Thr Glu Asn Pro Thr Glu Arg Ser Ser 370 375 380
Phe Phe Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser Lys Met Leu Arg Thr Gly Asn 385 390 395 400
Asn Phe Glu Phe Thr Tyr Asn Phe Glu Glu Val Pro Phe His Ser Ser 405 410 415
Phe Ala Pro Ser GIn Asn Leu Phe Lys Leu Ala Asn Pro Leu Val Asp 420 425 430
GIn Tyr Leu Tyr Arg Phe Val Ser Thr Asn Asn Thr Gly Gly Val GIn 5 435 440 445
Phe Asn Lys Asn Leu Ala Gly Arg Tyr Ala Asn Thr Tyr Lys Asn Trp 450 455 460
Phe Pro Gly Pro Met Gly Arg Thr Gin Gly Trp Asn Leu Gly Ser Gly 465 470 475 480 10
Val Asn Arg Ala Ser Val Ser Ala Phe Ala Thr Thr Asn Arg Met Glu 485 490 495
Leu Glu Gly Ala Ser Tyr Gln Val Pro Pro Gin Pro Asn Gly Met Thr 500 505 510
Asn Asn Leu GIn Gly Ser Asn Thr Tyr Ala Leu Glu Asn Thr Met lle 15 515 520 525
Phe Asn Ser GIn Pro Ala Asn Pro Gly Thr Thr Ala Thr Tyr Leu Glu 530 535 540
Gly Asn Met Leu lle Thr Ser Glu Ser Glu Thr Gln Pro Val Asn Arg
545 550 555 560
Val Ala Tyr Asn Val Gly Gly GIn Met Ala Thr Asn Asn 0 Ser Ser 565 570 575
Thr Thr Ala Pro Ala Thr Gly Thr Tyr Asn Leu GIn Glu lle Val Pro 580 585 590 5
Gly Ser Val Trp Met Glu Arg Asp Val Tyr Leu Gin Gly Pro lle Trp 595 600 605
Ala Lys lle Pro Glu Thr Gly Ala His Phe His Pro Ser Pro Ala Met 610 615 620
Gly Gly Phe Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Met Met Leu lle Lys Asn 10 625 630 635 640
Thr Pro Val Pro Gly Asn lle Thr Ser Phe Ser Asp Val Pro Val Ser 645 650 655
Ser Phe lle Thr Gin Tyr Ser Thr Gly GIn Val Thr Val Glu Met Glu 660 665 670 15
Trp Glu Leu Lys Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu lle Gin 675 680 685
Tyr Thr Asn Asn Tyr Asn Asp Pro Glin Phe Val Asp Phe Ala Pro Asp 690 695 700
Ser Thr Gly Glu Tyr Arg Thr Thr Arg Pro lle Gly Thr Arg Tyr Leu 705 710 715 720
Thr Arg Pro Leu <210> 7 5 <211> 1736 <212> PRT 6 ‏<213>فيروس غدي‎ <400> 7
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 10 1 5 10 15
Glu Gly lle Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro
Lys Ala Asn GIn Gin Lys Gin Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro 15
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 60
Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80
‏صا‎ 0 Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 85 90 95
Asp Ala Glu Phe GIn Glu Arg Leu GIn Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe GIn Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 5 115 120 125
Phe Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140
Pro Val Glu GIn Ser Pro Gln Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly lle Gly 145 150 155 160 10
Lys Thr Gly GIn Gin Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly 60 Thr 165 170 175
Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gin Pro Leu Gly Glu Pro Pro 180 185 190
Ala Thr Pro Ala Ala Val Gly Pro Thr Thr Met Ala Ser Gly Gly Gly 15 195 200 205
Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ala 210 215 220
Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Leu Gly Asp Arg Val lle
225 230 235 240
Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 245 250 255
Tyr Lys GIn lle Ser Ser Ala Ser Thr Gly Ala Ser Asn Asp Asn His 260 265 270 5
Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe 275 280 285
His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gin Arg Leu lle Asn Asn Asn 290 295 300
Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn lle 0 10 305 310 315 320
Val Lys Glu Val Thr Thr Asn Asp Gly Val Thr Thr lle Ala Asn Asn 325 330 335
Leu Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Ser Asp Ser Glu Tyr Gin Leu Pro 340 345 350 15
Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Gin Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala 355 360 365
Asp Val Phe Met lle Pro Gin Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly 370 375 380
Ser GIn Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro 385 390 395 400
Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr Phe Ser Tyr Thr Phe 405 410 415
Glu Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser GIn Ser Leu Asp 5 420 425 430
Arg Leu Met Asn Pro Leu lle Asp Gin Tyr Leu Tyr Tyr Leu Asn Arg 435 440 445
Thr Gln Asn GIn Ser Gly Ser Ala GIn Asn Lys Asp Leu Leu Phe Ser 450 455 460 10
Arg Gly Ser Pro Ala Gly Met Ser Val Gin Pro Lys Asn Trp Leu Pro 465 470 475 480
Gly Pro Cys Tyr Arg Gin GIn Arg Val Ser Lys Thr Lys Thr Asp Asn 485 490 495
Asn Asn Ser Asn Phe Thr Trp Thr Gly Ala Ser Lys Tyr Ash Leu Asn 15 500 505 510
Gly Arg Glu Ser lle lle Asn Pro Gly Thr Ala Met Ala Ser His Lys 515 520 525
Asp Asp Lys Asp Lys Phe Phe Pro Met Ser Gly Val Met lle Phe Gly
530 535 540
Lys Glu Ser Ala Gly Ala Ser Asn Thr Ala Leu Asp Asn Val Met lle 545 550 555 560
Thr Asp Glu Glu Glu lle Lys Ala Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Arg 565 570 575 5
Phe Gly Thr Val Ala Val Asn Leu GIn Ser Ser Ser Thr Asp Pro Ala 580 585 590
Thr Gly Asp Val His Val Met Gly Ala Leu Pro Gly Met Val Trp Gin 595 600 605
Asp Arg Asp Val Tyr Leu GIn Gly Pro lle Trp Ala Lys lle Pro His 10 610 615 620
Thr Asp Gly His Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu 625 630 635 640
Lys His Pro Pro Pro GIn lle Leu lle Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala 645 650 655 15
Asn Pro Pro Ala Glu Phe Ser Ala Thr Lys Phe Ala Ser Phe lle Thr 660 665 670
Gln Tyr Ser Thr Gly 60 Val Ser Val Glu lle Glu Trp Glu Leu 0 675 680 685
Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Val GIn Tyr Thr Ser Asn 690 695 700
Tyr Ala Lys Ser Ala Asn Val Asp Phe Thr Val Asp Asn Asn Gly Leu 705 710 715 720
Tyr Thr Glu Pro Arg Pro lle Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Pro Leu 5 725 730 735 <210> 8 <211> 7317 <212> PRT 7 ‏<213>فيروس غدي‎ 10 <400> 8
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15
Glu Gly lle Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 15
Lys Ala Asn GIn Gin Lys Gin Asp Asn Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 60
Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80
Gln Gin Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 85 90 95
Asp Ala Glu Phe GIn Glu Arg Leu GIn Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 5 100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe GIn Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Ala Lys Lys Arg 130 135 140 10
Pro Val Glu Pro Ser Pro Gin Arg Ser Pro Asp Ser Ser Thr Gly lle 145 150 155 160
Gly Lys Lys Gly 60 GIn Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gin 165 170 175
Thr Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gin Pro Leu Gly Glu Pro 15 180 185 190
Pro Ala Ala Pro Ser Ser Val Gly Ser Gly Thr Val Ala Ala Gly Gly 195 200 205
Gly Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn
210 215 220
Ala Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Leu Gly Asp Arg Val 225 230 235 240 lle Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His 245 250 255 5
Leu Tyr Lys Gin lle Ser Ser Glu Thr Ala Gly Ser Thr Asn Asp Asn 260 265 270
Thr Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg 275 280 285
Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu lle Asn Asn 10 290 295 300
Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Lys Leu Arg Phe Lys Leu Phe Asn lle 305 310 315 320
Gln Val Lys Glu Val Thr Thr Asn Asp Gly Val Thr Thr lle Ala Asn 325 330 335 15
Asn Leu Thr Ser Thr lle Gln Val Phe Ser Asp Ser Glu Tyr Gin Leu 340 345 350
Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Gin Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro 355 360 365
Ala Asp Val Phe Met lle Pro Gin Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn 370 375 380
Gly Ser GIn Ser Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe 385 390 395 400
Pro Ser GIn Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Glu Phe Ser Tyr Ser 5 405 410 415
Phe Glu Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser 60 Ser Leu 420 425 430
Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu lle Asp Gin Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ala 435 440 445 10
Arg Thr GIn Ser Asn Pro Gly Gly Thr Ala Gly Asn Arg Glu Leu 0 450 455 460
Phe Tyr GIn Gly Gly Pro Ser Thr Met Ala Glu Gln Ala Lys Asn Trp 465 470 475 480
Leu Pro Gly Pro Cys Phe Arg Gin Gin Arg Val Ser Lys Thr Leu Asp 15 485 490 495 ‏ماك‎ Asn Asn Asn Ser Asn Phe Ala Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His 500 505 510
Leu Asn Gly Arg Asn Ser Leu Val Asn Pro Gly Val Ala Met Ala Thr
515 520 525
His Lys Asp Asp Glu Asp Arg Phe Phe Pro Ser Ser Gly Val Leu lle 530 535 540
Phe Gly Lys Thr Gly Ala Thr Asn Lys Thr Thr Leu Glu Asn Val Leu 545 550 555 560 5
Met Thr Asn Glu Glu Glu lle Arg Pro Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu 565 570 575
Glu Tyr Gly lle Val Ser Ser Asn Leu GIn Ala Ala Asn Thr Ala Ala 580 585 590
GIn Thr GIn Val Val Asn Asn Gin Gly Ala Leu Pro Gly Met Val Trp 10 595 600 605
Gln Asn Arg Asp Val Tyr Leu GIn Gly Pro lle Trp Ala Lys lle Pro 610 615 620
His Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly 625 630 635 640 15
Leu Lys His Pro Pro Pro Gin lle Leu lle Lys Asn Thr Pro Val Pro 645 650 655
Ala Asn Pro Pro Glu Val Phe Thr Pro Ala Lys Phe Ala Ser Phe lle 660 665 670
Thr Gin Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu lle Glu Trp Glu Leu 675 680 685
Gln Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu lle Gin Tyr Thr Ser 690 695 700
Asn Phe Glu Lys Gln Thr Gly Val Asp Phe Ala Val Asp Ser GIn Gly 5 705 710 715 720
Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro lle Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn 725 730 735
Leu <210> 9 <211> 738 <212> PRT 8 ‏<213>فيروس غدي‎ <400> 9 5
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15
Glu Gly lle Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro
Lys Ala Asn GIn Gin Lys ‏ماى‎ Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 60
Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 5 65 70 75 80
Gln 0 Leu GIn Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 85 90 95
Asp Ala Glu Phe GIn Glu Arg Leu GIn Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 10
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe GIn Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140
Pro Val Glu Pro Ser Pro GIn Arg Ser Pro Asp Ser Ser Thr Gly lle 15 145 150 155 160
Gly Lys Lys Gly 60 GIn Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gin 165 170 175
Thr Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gin Pro Leu Gly Glu Pro
180 185 190
Pro Ala Ala Pro Ser Gly Val Gly Pro Asn Thr Met Ala Ala Gly Gly 195 200 205
Gly Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Ser 210 215 220 5
Ser Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Leu Gly Asp Arg Val 225 230 235 240 lle Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His 245 250 255
Leu Tyr Lys GIn lle Ser Asn Gly Thr Ser Gly Gly Ala Thr Asn Asp 10 260 265 270
Asn Thr Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn 275 280 285
Arg Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gin Arg Leu lle Asn 290 295 300 15
Asn Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Ser Phe Lys Leu Phe Asn 305 310 315 320 lle Gln Val Lys Glu Val Thr Gln Asn Glu Gly Thr Lys Thr lle Ala 325 330 335
Asn Asn Leu Thr Ser Thr lle Gln Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr 0 340 345 350
Leu Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His GIn Gly Cys Leu Pro Pro Phe 355 360 365
Pro Ala Asp Val Phe Met lle Pro Gin Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn 5 370 375 380
Asn Gly Ser Gin Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr 385 390 395 400
Phe Pro Ser GIn Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Gin Phe Thr Tyr 405 410 415 10
Thr Phe Glu Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser 60 Ser 420 425 430
Leu Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu lle Asp Gin Tyr Leu Tyr Tyr Leu 435 440 445
Ser Arg Thr Gin Thr Thr Gly Gly Thr Ala Asn Thr Gin Thr Leu Gly 15 450 455 460
Phe Ser Gin Gly Gly Pro Asn Thr Met Ala Asn Gin Ala Lys Asn Trp 465 470 475 480
Leu Pro Gly Pro Cys Tyr Arg Gin GIn Arg Val Ser Thr Thr Thr Gly
485 490 495 ‏ماك‎ Asn Asn Asn Ser Asn Phe Ala Trp Thr Ala Gly Thr Lys Tyr His 500 505 510
Leu Asn Gly Arg Asn Ser Leu Ala Asn Pro Gly lle Ala Met Ala Thr 515 520 525 5
His Lys Asp Asp Glu Glu Arg Phe Phe Pro Ser Asn Gly lle Leu lle 530 535 540
Phe Gly Lys Gin Asn Ala Ala Arg Asp Asn Ala Asp Tyr Ser Asp Val 545 550 555 560
Met Leu Thr Ser Glu Glu Glu lle Lys Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr 10 565 570 575
Glu Glu Tyr Gly lle Val Ala Asp Asn Leu GIn Gln Gln Asn Thr Ala 580 585 590
Pro Gin lle Gly Thr Val Asn Ser Gin Gly Ala Leu Pro Gly Met Val 595 600 605 15
Trp Gln Asn Arg Asp Val Tyr Leu GIn Gly Pro lle Trp Ala Lys lle 610 615 620
Pro His Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe 625 630 635 640
Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gin lle Leu lle Lys Asn Thr Pro Val 645 650 655
Pro Ala Asp Pro Pro Thr Thr Phe Asn GIn Ser Lys Leu Asn Ser Phe 660 665 670 lle Thr Gin Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu lle Glu Trp Glu 5 675 680 685
Leu GIn Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu lle Gin Tyr Thr 690 695 700
Ser Asn Tyr Tyr Lys Ser Thr Ser Val Asp Phe Ala Val Asn Thr Glu 705 710 715 720 0
Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro lle Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg 725 730 735
Asn Leu <210> 10 15 <211> 1736 <212> PRT 9 ‏<213>فيروس غدي‎ <400> 10
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15
Glu Gly lle Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Gin Pro
Lys Ala Asn GIn ‏ماه‎ His Glin Asp Asn Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro 5
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 60
Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 10
Gln 0 Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95
Asp Ala Glu Phe GIn Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe GIn Ala Lys Lys Arg Leu Leu Glu Pro 15 115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Ala Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140
Pro Val Glu GIn Ser Pro Gln Glu Pro Asp Ser Ser Ala Gly lle Gly
145 150 155 160
Lys Ser Gly Ala GIn Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly GIn Thr 165 170 175
Gly Asp Thr Glu Ser Val Pro Asp Pro Gin Pro lle Gly Glu Pro Pro 180 185 190 5
Ala Ala Pro Ser Gly Val Gly Ser Leu Thr Met Ala Ser Gly Gly Gly 195 200 205
Ala Pro Val Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Ser Ser 210 215 220
Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser 60 Trp Leu Gly Asp Arg Val lle 10 225 230 235 240
Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 245 250 255
Tyr Lys ‏ماي‎ lle Ser Asn Ser Thr Ser Gly Gly Ser Ser Asn Asp Asn 260 265 270 15
Ala Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg 275 280 285
Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu lle Asn Asn 290 295 300
Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn lle 305 310 315 320
Gln Val Lys Glu Val Thr Asp Asn Asn Gly Val Lys Thr lle Ala Asn 325 330 335
Asn Leu Thr Ser Thr Val Gin Val Phe Thr Asp Ser Asp Tyr Gin Leu 5 340 345 350
Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Glu Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro 355 360 365
Ala Asp Val Phe Met lle Pro Gin Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asp 370 375 380 10
Gly Ser GIn Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe 385 390 395 400
Pro Ser GIn Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Gin Phe Ser Tyr Glu 405 410 415
Phe Glu Asn Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser 60 Ser Leu 15 420 425 430
Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu lle Asp Gin Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser 435 440 445
Lys Thr lle Asn Gly Ser Gly 60 Asn 60 GIn Thr Leu Lys Phe Ser
450 455 460
Val Ala Gly Pro Ser Asn Met Ala Val Gin Gly Arg Asn Tyr lle Pro 465 470 475 480
Gly Pro Ser Tyr Arg Gln GIn Arg Val Ser Thr Thr Val Thr Gln Asn 485 490 495 5
Asn Asn Ser Glu Phe Ala Trp Pro Gly Ala Ser Ser Trp Ala Leu Asn 500 505 510
Gly Arg Asn Ser Leu Met Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys 515 520 525
Glu Gly Glu Asp Arg Phe Phe Pro Leu Ser Gly Ser Leu lle Phe Gly 10 530 535 540
Lys GIn Gly Thr Gly Arg Asp Asn Val Asp Ala Asp Lys Val Met lle 545 550 555 560
Thr Asn Glu Glu Glu lle Lys Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Ser 565 570 575 15
Tyr Gly Gln Val Ala Thr Asn His GIn Ser Ala Gin Ala Gin Ala 0 580 585 590
Thr Gly Trp Val Gln Asn GIn Gly lle Leu Pro Gly Met Val Trp 0 595 600 605
Asp Arg Asp Val Tyr Leu GIn Gly Pro lle Trp Ala Lys lle Pro His 610 615 620
Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Met 625 630 635 640
Lys His Pro Pro Pro GIn lle Leu lle Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala 5 645 650 655
Asp Pro Pro Thr Ala Phe Asn Lys Asp Lys Leu Asn Ser Phe lle Thr 660 665 670
Gln Tyr Ser Thr Gly 60 Val Ser Val Glu lle Glu Trp Glu Leu 0 675 680 685 10
Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu lle Gin Tyr Thr Ser Asn 690 695 700
Tyr Tyr Lys Ser Asn Asn Val Glu Phe Ala Val Asn Thr Glu Gly Val 705 710 715 720
Tyr Ser Glu Pro Arg Pro lle Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 15 725 730 735 <210> 11 <211> 738 <212> PRT
‏<213>فيروس غدي‎ >400< 1
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15
Glu Gly lle Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 5
Lys Ala Asn GIn Gin Lys Gin Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 60 10
Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80
Gln Gin Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 85 90 95
Asp Ala Glu Phe GIn Glu Arg Leu Gin Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 15 100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe GIn Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Ala Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg
130 135 140
Pro Val Glu Pro Ser Pro ‏ماه‎ Arg Ser Pro Asp Ser Ser Thr Gly lle 145 150 155 160
Gly Lys Lys Gly 60 GIn Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly GIn 165 170 175 5
Thr Gly Glu Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gin Pro lle Gly Glu Pro 180 185 190
Pro Ala Gly Pro Ser Gly Leu Gly Ser Gly Thr Met Ala Ala Gly Gly 195 200 205
Gly Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Ser 10 210 215 220
Ser Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Leu Gly Asp Arg Val 225 230 235 240 lle Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His 245 250 255 15
Leu Tyr Lys Gin lle Ser Asn Gly Thr Ser Gly Gly Ser Thr Asn Asp 260 265 270
Asn Thr Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn 275 280 285
Arg Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gin Arg Leu lle Asn 290 295 300
Asn Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Ser Phe Lys Leu Phe Asn 305 310 315 320 lle Gln Val Lys Glu Val Thr Gln Asn Glu Gly Thr Lys Thr lle Ala 5 325 330 335
Asn Asn Leu Thr Ser Thr lle Gln Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr 0 340 345 350
Leu Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His 60 Gly Cys Leu Pro Pro Phe 355 360 365 10
Pro Ala Asp Val Phe Met lle Pro Gin Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn 370 375 380
Asn Gly Ser Gin Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr 385 390 395 400
Phe Pro Ser Gin Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Glu Phe Ser Tyr 15 405 410 415
Thr Phe Glu Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser 60 Ser 420 425 430
Leu Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu lle Asp Gin Tyr Leu Tyr Tyr Leu
435 440 445
Ser Arg Thr GIn Ser Thr Gly Gly Thr Gin Gly Thr Gin ‏ها‎ Leu Leu 450 455 460
Phe Ser Gin Ala Gly Pro Ala Asn Met Ser Ala GIn Ala Lys Asn Trp 465 470 475 480 5
Leu Pro Gly Pro Cys Tyr Arg Gin GIn Arg Val Ser Thr Thr Leu Ser 485 490 495 ‏ماك‎ Asn Asn Asn Ser Asn Phe Ala Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His 500 505 510
Leu Asn Gly Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Val Ala Met Ala Thr 10 515 520 525
His Lys Asp Asp Glu Glu Arg Phe Phe Pro Ser Ser Gly Val Leu Met 530 535 540
Phe Gly Lys GIn Gly Ala Gly Arg Asp Asn Val Asp Tyr Ser Ser Val 545 550 555 560 15
Met Leu Thr Ser Glu Glu Glu lle Lys Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr 565 570 575
Glu 60 Tyr Gly Val Val Ala Asp Asn Leu Gln GIn Ala Asn Thr Gly 580 585 590
Pro lle Val Gly Asn Val Asn Ser Gin Gly Ala Leu Pro Gly Met Val 595 600 605
Trp Gln Asn Arg Asp Val Tyr Leu GIn Gly Pro lle Trp Ala Lys lle 610 615 620
Pro His Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe 5 625 630 635 640
Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gin lle Leu lle Lys Asn Thr Pro Val 645 650 655
Pro Ala Asp Pro Pro Thr Thr Phe Ser GIn Ala Lys Leu Ala Ser Phe 660 665 670 10 lle Thr Gin Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu lle Glu Trp Glu 675 680 685
Leu GIn Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu lle GIn Tyr Thr 690 695 700
Ser Asn Tyr Tyr Lys Ser Thr Asn Val Asp Phe Ala Val Asn Thr Glu 15 705 710 715 720
Gly Thr Tyr Ser Glu Pro Arg Pro lle Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg 725 730 735
Asn Leu
<210> 2 <211> 738 <212> PRT rh10ge ‏<213>فيروس‎ 5 <400> 12
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15
Glu Gly lle Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro 10
Lys Ala Asn GIn Gin Lys Gin Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 60
Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 15 65 70 75 80
Gln Gin Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 85 90 95
Asp Ala Glu Phe GIn Glu Arg Leu GIn Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly
100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe GIn Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 5
Pro Val Glu Pro Ser Pro Gin Arg Ser Pro Asp Ser Ser Thr Gly lle 145 150 155 160
Gly Lys Lys Gly 60 GIn Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly 0 165 170 175
Thr Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gin Pro lle Gly Glu Pro 10 180 185 190
Pro Ala Gly Pro Ser Gly Leu Gly Ser Gly Thr Met Ala Ala Gly Gly 195 200 205
Gly Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Ser 210 215 220 15
Ser Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Leu Gly Asp Gly Val 225 230 235 240 lle Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His 245 250 255
Leu Tyr Lys Gin lle Ser Asn Gly Thr Ser Gly Gly Ser Thr Asn Asp 260 265 270
Asn Thr Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn 275 280 285
Arg Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gin Arg Leu lle Asn 5 290 295 300
Asn Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Ser Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn 305 310 315 320 lle Gln Val Lys Glu Val Thr Gln Asn Glu Gly Thr Lys Thr lle Ala 325 330 335 10
Asn Asn Leu Thr Ser Thr lle Gln Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr Gin 340 345 350
Leu Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His 60 Gly Cys Leu Pro Pro Phe 355 360 365
Pro Ala Asp Val Phe Met lle Pro GIn Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn 15 370 375 380
Asn Gly Ser Gin Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr 385 390 395 400
Phe Pro Ser GIn Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Glu Phe Ser Tyr
405 410 415
Gln Phe Glu Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser 420 425 430
Leu Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu lle Asp Gin Tyr Leu Tyr Tyr Leu 435 440 445 5
Ser Arg Thr GIn Ser Thr Gly Gly Thr Ala Gly Thr Gln Gin Leu Leu 450 455 460
Phe Ser Gin Ala Gly Pro Asn Asn Met Ser Ala Gin Ala Lys Asn Trp 465 470 475 480
Leu Pro Gly Pro Cys Tyr Arg Gin GIn Arg Val Ser Thr Thr Leu Ser 10 485 490 495 ‏ماك‎ Asn Asp Asn Ser Asn Phe Ala Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His 500 505 510
Leu Asn Gly Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Val Ala Met Ala Thr 515 520 525 15
His Lys Asp Asp Glu Glu Arg Phe Phe Pro Ser Ser Gly Val Leu Met 530 535 540
Phe Gly Lys GIn Gly Ala Gly Lys Asp Asn Val Asp Tyr Ser Ser Val 545 550 555 560
Met Leu Thr Ser Glu Glu Glu lle Lys Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr 565 570 575
Glu 60 Tyr Gly Val Val Ala Asp Asn Leu Gln GIn Gin Asn Ala Ala 580 585 590
Pro lle Val Gly Ala Val Asn Ser Gin Gly Ala Leu Pro Gly Met Val 5 595 600 605
Trp Gln Asn Arg Asp Val Tyr Leu GIn Gly Pro lle Trp Ala Lys lle 610 615 620
Pro His Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe 625 630 635 640 10
Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gin lle Leu lle Lys Asn Thr Pro Val 645 650 655
Pro Ala Asp Pro Pro Thr Thr Phe Ser GIn Ala Lys Leu Ala Ser Phe 660 665 670 lle Thr Gin Tyr Ser Thr Gly ‏ماي‎ Val Ser Val Glu lle Glu Trp Glu 15 675 680 685
Leu GIn Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu lle GIn Tyr Thr 690 695 700
Ser Asn Tyr Tyr Lys Ser Thr Asn Val Asp Phe Ala Val Asn Thr Asp
705 710 715 720
Gly Thr Tyr Ser Glu Pro Arg Pro lle Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg 725 730 735
Asn Leu <210> 13 <211> 17 <212> PRT <213>متوالية اصطناعية <220> 10 >5,6<223 ببتيدي غير متجانس 3 <400>
Gln Ala Asp Thr Thr Lys Asn 1 5 <210> 14 15 <211> 17 <212> PRT <213>متوالية اصطناعية >220<
‏<3>غرز ببتيدي غير متجانس‎ >400< 4 lle Ser Asp GIn Thr Lys His 1 5 <210> 15 5 <211> 17 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220> ‏ببتيدي غير متجانس‎ 5,6<223> 10 >400< 5
Ala Ser Asp Ser Thr Lys Ala 1 5 <210> 16 <211> 7 15 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220> ‏ببتيدي غير متجانس‎ 5,6<223>
<400> 6
Asn GIn Asp Tyr Thr Lys Thr 1 5 <210> 17 <211> 7 5 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220> ‏ببتيدي غير متجانس‎ 5,6<223> >400< 17 0
His Asp lle Thr Lys Asn lle 1 5 <210> 18 <211> 17 <212> PRT 15 ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220> ‏ببتيدي غير متجانس‎ 5,6<223> <400> 18
His Pro Asp Thr Thr Lys Asn 1 5 <210> 19 <211> 17 <212> PRT 5 <213>متوالية اصطناعية >220< <223>غرز ببتيدي غير متجانس 19 >400<
His Gln Asp Thr Thr Lys Asn 10 1 5 <210> 20 <211> 17 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ 15 <220> <223>غرز ببتيدي غير متجانس >400<
Asn Lys Thr Thr Asn Lys Asp
1 5 <210> 1 <211> 7 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ 5 <220> ‏ببتيدي غير متجانس‎ 5,6<223> <400> 21 lle Ser Asn Glu Asn Glu His 1 5 10 <210> 22 <211> 17 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220> 5 ‏<3>غرز ببتيدي غير متجانس‎ >400< 2
GIn Ala Asn Ala Asn Glu Asn 1 5
<210> 3 <211> 7 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220> 5 ‏ببتيدي غير متجانس‎ 5,6<223> <400> 23
Gly Lys Ser Lys Val lle Asp 1 5 <210> 24 10 <211> 17 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220> ‏ببتيدي غير متجانس‎ 5,6<223> 15 <400> 4
Thr Asn Arg Thr Ser Pro Asp 1 5 <210> 25
<211> 7 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220> ‏ببتيدي غير متجانس‎ 5,6<223> 5 <400> 5
Pro Asn Ser Thr His Gly Ser 1 5 <210> 26 <211> 7 10 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220> ‏ببتيدي غير متجانس‎ 5,6<223> <400> 26 5
Lys Asp Arg Ala Pro Ser Thr 1 5 <210> 27 <211> 10
<212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220> ‏ببتيدي غير متجانس‎ 5,6<223> <400> 27 5
Leu Ala GIn Ala Asp Thr Thr Lys Asn Ala 1 5 10 <210> 28 <211> 10 <212> PRT 10 ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220> ‏ببتيدي غير متجانس‎ 5,6<223> <400> 28
Leu Ala lle Ser Asp Gin Thr Lys His Ala 15 1 5 10 <210> 29 <211> 10 <212> PRT
‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220> ‏ببتيدي غير متجانس‎ 5,6<223> <400> 29
Leu Gly lle Ser Asp GIn Thr Lys His Ala 5 1 5 10 <210> 30 <211> 10 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ 10 <220> ‏ببتيدي غير متجانس‎ 5,6<223> <400> 30
Leu Ala Ala Ser Asp Ser Thr Lys Ala Ala 1 5 10 15 <210> 31 <211> 10 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎
<220> ‏ببتيدي غير متجانس‎ 5,6<223> <400> 1
Leu Ala Asn Gin Asp Tyr Thr Lys Thr Ala 1 5 10 5 <210> 32 <211> 10 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220> 10 ‏ببتيدي غير متجانس‎ 5,6<223> <400> 2
Leu Ala His Asp lle Thr Lys Asn lle Ala 1 5 10 <210> 33 15 <211> 10 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220>
‏<3>غرز ببتيدي غير متجانس‎ <400> 3
Leu Ala His Pro Asp Thr Thr Lys Asn Ala 1 5 10 <210> 34 5 <211> 10 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220> ‏ببتيدي غير متجانس‎ 5,6<223> 10 >400< 4
Leu Ala His Gln Asp Thr Thr Lys Asn Ala 1 5 10 <210> 35 <211> 10 15 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220> ‏ببتيدي غير متجانس‎ 5,6<223>
>400< 5
Leu Ala Asn Lys Thr Thr Asn Lys Asp Ala 1 5 10 <210> 36 <211> 10 5 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220> ‏ببتيدي غير متجانس‎ 5,6<223> >400< 36 0
Leu Pro lle Ser Asn Glu Asn Glu His Ala 1 5 10 <210> 37 <211> 10 <212> PRT 15 ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220> ‏<223>غرز ببتيدي غير متجانس‎ <400> 7
Leu Pro Gin Ala Asn Ala Asn Glu Asn Ala 1 5 10 <210> 38 <211> 10 <212> PRT 5 <213>متوالية اصطناعية >220< <223>غرز ببتيدي غير متجانس <400> 38
Leu Ala Gly Lys Ser Lys Val lle Asp Ala 10 1 5 10 <210> 39 <211> 10 <212> PRT <213>متوالية اصطناعية >220< <223>غرز ببتيدي غير متجانس <400> 9
Leu Ala Thr Asn Arg Thr Ser Pro Asp Ala
1 5 10 <210> 40 <211> 10 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ 5 <220> ‏ببتيدي غير متجانس‎ 5,6<223> <400> 40
Leu Ala Pro Asn Ser Thr His Gly Ser Ala 1 5 10 10 <210> 41 <211> 10 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220> 5 ‏<3>غرز ببتيدي غير متجانس‎ >400< 1
Leu Ala Lys Asp Arg Ala Pro Ser Thr Ala 1 5 10
<210> 2 <211> 5 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220> 5
AAV ‏>القفيصات المتغيرة‎ 223< <400> 2
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15
Glu Gly lle Arg GIn Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 10
Lys Ala Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 60 15
Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80
Arg Gin Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95
Asp Ala Glu Phe GIn Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe GIn Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 5 130 135 140
Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 145 150 155 160
Lys Ala Gly Gln GIn Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly 60 Thr 165 170 175 10
Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gin Pro Leu Gly Gin Pro Pro 180 185 190
Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly Thr Asn Thr Met Ala Thr Gly Ser Gly 195 200 205
Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ser 15 210 215 220
Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Met Gly Asp Arg Val lle 225 230 235 240
Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu
245 250 255
Tyr Lys ‏ماي‎ lle Ser Ser 60 Ser Gly Ala Ser Asn Asp Asn His Tyr 260 265 270
Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His 275 280 285 5
Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gin Arg Leu lle Asn Asn Asn Trp 290 295 300
Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn lle Gin Val 305 310 315 320
Lys Glu Val Thr Gln Asn Asp Gly Thr Thr Thr lle Ala Asn Asn Leu 10 325 330 335
Thr Ser Thr Val GIn Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr 60 Leu Pro Tyr 340 345 350
Val Leu Gly Ser Ala His GIn Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp 355 360 365 15
Val Phe Met Val Pro Gin Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly Ser 370 375 380
Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser 385 390 395 400
‏داك‎ Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr Phe Ser Tyr Thr Phe Glu 405 410 415
Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser GIn Ser Leu Asp Arg 420 425 430
Leu Met Asn Pro Leu lle Asp GIn Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser Arg Thr 5 435 440 445
Asn Thr Pro Ser Gly Thr Thr Thr Gin Ser Arg Leu GIn Phe Ser Gin 450 455 460
Ala Gly Ala Ser Asp lle Arg Asp 60 Ser Arg Asn Trp Leu Pro Gly 465 470 475 480 10
Pro Cys Tyr Arg Gln GIn Arg Val Ser Lys Thr Ser Ala Asp Asn Asn 485 490 495
Asn Ser Glu Tyr Ser Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His Leu Asn Gly 500 505 510
Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys Asp 15 515 520 525
Asp Glu Glu Lys Phe Phe Pro 0 Ser Gly Val Leu lle Phe Gly Lys 530 535 540
Gln Gly Ser Glu Lys Thr Asn Val Asp lle Glu Lys Val Met lle Thr
545 550 555 560
Asp Glu Glu Glu lle Arg Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Gin Tyr 565 570 575
Gly Ser Val Ser Thr Asn Leu GIn Arg Gly Asn Leu Ala lle Ser Asp 580 585 590 5
Gln Thr Lys His Ala Arg Gin Ala Ala Thr Ala Asp Val Asn Thr GIn 595 600 605
Gly Val Leu Pro Gly Met Val Trp Gln Asp Arg Asp Val Tyr Leu GIn 610 615 620
Gly Pro lle Trp Ala Lys lle Pro His Thr Asp Gly His Phe His Pro 10 625 630 635 640
Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gin lle 645 650 655
Leu lle Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asn Pro Ser Thr Thr Phe Ser 660 665 670 15
Ala Ala Lys Phe Ala Ser Phe lle Thr Gin Tyr Ser Thr Gly GIn Val 675 680 685
Ser Val Glu lle Glu Trp Glu Leu Gin Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp 690 695 700
Asn Pro Glu lle GIn Tyr Thr Ser Asn Tyr Asn Lys Ser Val Asn Val 705 710 715 720
Asp Phe Thr Val Asp Thr Asn Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro lle 725 730 735
Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 5 740 745 <210> 43 <211> 745 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ 10 <220>
AAV ‏>القفيصات المتغيرة‎ 223< <400> 43
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15 15
Glu Gly lle Arg GIn Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro
Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 60
Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80
Arg Gin Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 5 85 90 95
Asp Ala Glu Phe GIn Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe GIn Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125 10
Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140
Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 145 150 155 160
Lys Ala Gly GIn ‏ماي‎ Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly 60 Thr 15 165 170 175
Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gin Pro Leu Gly Gin Pro Pro 180 185 190
Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly Thr Asn Thr Met Ala Thr Gly Ser Gly
195 200 205
Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ser 210 215 220
Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Met Gly Asp Arg Val lle 225 230 235 240 5
Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 245 250 255
Tyr Lys ‏ماي‎ lle Ser Ser Gin Ser Gly Ala Ser Asn Asp Asn His Tyr 260 265 270
Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His 10 275 280 285
Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gin Arg Leu lle Asn Asn Asn Trp 290 295 300
Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Lys Phe Lys Leu Phe Asn lle Gin Val 305 310 315 320 5
Lys Glu Val Thr GIn Asn Asp Gly Thr Thr Thr lle Ala Asn Asn Leu 325 330 335
Thr Ser Thr Val GIn Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr Gln Leu Pro Tyr 340 345 350
Val Leu Gly Ser Ala His GIn Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp 355 360 365
Val Phe Met Val Pro Gin Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly Ser 370 375 380
GIn Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser 5 385 390 395 400
Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr Phe Ser Tyr Thr Phe Glu 405 410 415
Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser GIn Ser Leu Asp Arg 420 425 430 10
Leu Met Asn Pro Leu lle Asp GIn Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser Arg Thr 435 440 445
Asp Thr Pro Ser Gly Thr Thr Thr Gin Ser Arg Leu GIn Phe Ser Gin 450 455 460
Ala Gly Ala Ser Asp lle Arg Asn Gin Ser Arg Asn Trp Leu Pro Gly 15 465 470 475 480
Pro Cys Tyr Arg Gln GIn Arg Val Ser Lys Thr Ser Ala Asp Asn Asn 485 490 495
Asn Ser Glu Tyr Ser Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His Leu Asn Gly
500 505 510
Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys Asp 515 520 525
Asp Glu Glu Lys Phe Phe Pro 0 Ser Gly Val Leu lle Phe Gly Lys 530 535 540 5
Gln Gly Ser Glu Lys Thr Ser Val Asp lle Glu Lys Val Met lle Thr 545 550 555 560
Asp Glu Glu Glu lle Arg Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu GIn Tyr 565 570 575
Gly Ser Val Ser Thr Asn Leu 60 Arg Gly Asn Leu Ala lle Ser Asp 10 580 585 590
Gln Thr Lys His Ala Arg Gin Ala Ala Thr Ala Asp Val Asn Thr Gin 595 600 605
Gly Val Leu Pro Gly Met Val Trp Gln Asp Arg Asp Val Tyr Leu GIn 610 615 620 15
Gly Pro lle Trp Ala Lys lle Pro His Thr Asp Gly His Phe His Pro 625 630 635 640
Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gin lle 645 650 655
Leu lle Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asn Pro Ser Thr Thr Phe Ser 660 665 670
Ala Ala Lys Phe Ala Ser Phe lle Thr GIn Tyr Ser Thr Gly Gin Val 675 680 685
Ser Val Glu lle Glu Trp Glu Leu Gin Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp 5 690 695 700
Asn Pro Glu Val GIn Tyr Thr Ser Asn Tyr Asn Lys Ser Val Asn Val 705 710 715 720
Asp Phe Thr Val Asp Thr Asn Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro lle 725 730 735 10
Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn 07 740 745 <210> 44 <211> 745 <212> PRT 15 ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220>
AAV ‏>القفيصات المتغيرة‎ 223< >400< 4
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15
Glu Gly lle Arg GIn Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro
Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 5
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 60
Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 10
Arg Gin Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95
Asp Ala Glu Phe GIn Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe GIn Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 15 115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140
Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly
145 150 155 160
Lys Ala Gly Gln GIn Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gin Thr 165 170 175
Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gin Pro Leu Gly Gin Pro Pro 180 185 190 5
Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly Thr Asn Thr Met Ala Thr Gly Ser Gly 195 200 205
Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ser 210 215 220
Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Met Gly Asp Arg Val lle 10 225 230 235 240
Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 245 250 255
Tyr Lys ‏ماي‎ lle Ser Ser Gin Ser Gly Ala Ser Asn Asp Asn His Tyr 260 265 270 15
Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His 275 280 285
Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gin Arg Leu lle Asn Asn Asn Trp 290 295 300
Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn lle Gin Val 305 310 315 320
Lys Glu Val Thr GIn Asn Asp Gly Thr Thr Thr lle Ala Asn Asn Leu 325 330 335
Thr Ser Thr Val GIn Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr 60 Leu Pro Tyr 5 340 345 350
Val Leu Gly Ser Ala His GIn Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp 355 360 365
Val Phe Met Val Pro Gin Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly Ser 370 375 380 10
Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser 385 390 395 400
Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr Phe Ser Tyr Thr Phe Glu 405 410 415
Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser 60 Ser Leu Asp Arg 15 420 425 430
Leu Met Asn Pro Leu lle Asp GIn Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser Arg Thr 435 440 445
Asn Thr Pro Ser Gly Thr Thr Thr Gin Ser Arg Leu GIn Phe Ser Gin
450 455 460
Ala Gly Ala Ser Asp lle Arg Asp 60 Ser Arg Asn Trp Leu Pro Gly 465 470 475 480
Pro Cys Tyr Arg Gln GIn Arg Val Ser Lys Thr Ser Ala Asp Asn Asn 485 490 495 5
Asn Ser Glu Tyr Ser Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His Leu Asn Gly 500 505 510
Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys Asp 515 520 525
Asp Glu Glu Lys Phe Phe Pro GIn Ser Gly Val Leu lle Phe Gly Lys 10 530 535 540
Gln Gly Ser Glu Lys Thr Asn Val Asp lle Glu Lys Val Met lle Thr 545 550 555 560
Asp Glu Glu Glu lle Arg Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Gin Tyr 565 570 575 15
Gly Ser Val Ser Thr Asn Leu GIn Arg Gly Asn Leu Gly lle Ser Asp 580 585 590
Gln Thr Lys His Ala Arg Gin Ala Ala Thr Ala Asp Val Asn Thr GIn 595 600 605
Gly Val Leu Pro Gly Met Val Trp Gln Asp Arg Asp Val Tyr Leu 0 610 615 620
Gly Pro lle Trp Ala Lys lle Pro His Thr Asp Gly His Phe His Pro 625 630 635 640
Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gin lle 5 645 650 655
Leu lle Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asn Pro Ser Thr Thr Phe Ser 660 665 670
Ala Ala Lys Phe Ala Ser Phe lle Thr Gin Tyr Ser Thr Gly GIn Val 675 680 685 10
Ser Val Glu lle Glu Trp Glu Leu Gin Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp 690 695 700
Asn Pro Glu lle GIn Tyr Thr Ser Asn Tyr Asn Lys Ser Val Asn Val 705 710 715 720
Asp Phe Thr Val Asp Thr Asn Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro lle 15 725 730 735
Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 740 745 <210> 45
<211> 5 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220>
AAVs pial ‏>القفيصات‎ 223< 5 <400> 45
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15
Glu Gly lle Arg GIn Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 10
Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 60
Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 15 65 70 75 80
Arg Gin Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95
Asp Ala Glu Phe GIn Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly
100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe GIn Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 5
Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 145 150 155 160
Lys Ala Gly Gln GIn Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gin Thr 165 170 175
Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gin Pro Leu Gly Gin Pro Pro 10 180 185 190
Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly Thr Asn Thr Met Ala Thr Gly Ser Gly 195 200 205
Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ser 210 215 220 15
Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Met Gly Asp Arg Val lle 225 230 235 240
Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 245 250 255
Tyr Lys GIn lle Ser Ser Gin Ser Gly Ala Ser Asn Asp Asn His Tyr 260 265 270
Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His 275 280 285
Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gin Arg Leu lle Asn Asn Asn Trp 5 290 295 300
Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn lle Gin Val 305 310 315 320
Lys Glu Val Thr GIn Asn Asp Gly Thr Thr Thr lle Ala Asn Asn Leu 325 330 335 10
Thr Ser Thr Val GIn Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr 60 Leu Pro Tyr 340 345 350
Val Leu Gly Ser Ala His GIn Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp 355 360 365
Val Phe Met Val Pro Gin Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly Ser 15 370 375 380
Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser 385 390 395 400
Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr Phe Ser Tyr Thr Phe Glu
405 410 415
Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser GIn Ser Leu Asp Arg 420 425 430
Leu Met Asn Pro Leu lle Asp GIn Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser Arg Thr 435 440 445 5
Asn Thr Pro Ser Gly Thr Thr Thr Gin Ser Arg Leu GIn Phe Ser Gin 450 455 460
Ala Gly Ala Ser Asp lle Arg Asp 60 Ser Arg Asn Trp Leu Pro Gly 465 470 475 480
Pro Cys Tyr Arg Gin GIn Arg Val Ser Lys Thr Ser Ala Asp Asn Asn 10 485 490 495
Asn Ser Glu Tyr Ser Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His Leu Asn Gly 500 505 510
Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys Asp 515 520 525 15
Asp Glu Glu Lys Phe Phe Pro 0 Ser Gly Val Leu lle Phe Gly Lys 530 535 540
Gln Gly Ser Glu Lys Thr Asn Val Asp lle Glu Lys Val Met lle Thr 545 550 555 560
Asp Glu Glu Glu lle Arg Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu GIn Tyr 565 570 575
Gly Ser Val Ser Thr Asn Leu GIn Arg Gly Asn Leu Ala GIn Ala Asp 580 585 590
Thr Thr Lys Asn Ala Arg ‏ماه‎ Ala Ala Thr Ala Asp Val Asn Thr Gin 5 595 600 605
Gly Val Leu Pro Gly Met Val Trp Gin Asp Arg Asp Val Tyr Leu 07 610 615 620
Gly Pro lle Trp Ala Lys lle Pro His Thr Asp Gly His Phe His Pro 625 630 635 640 10
Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gin lle 645 650 655
Leu lle Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asn Pro Ser Thr Thr Phe Ser 660 665 670
Ala Ala Lys Phe Ala Ser Phe lle Thr Gln Tyr Ser Thr Gly GIn Val 15 675 680 685
Ser Val Glu lle Glu Trp Glu Leu Gin Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp 690 695 700
Asn Pro Glu Val GIn Tyr Thr Ser Asn Tyr Asn Lys Ser Val Asn Val
705 710 715 720
Asp Phe Thr Val Asp Thr Asn Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro lle 725 730 735
Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 740 745 5 <210> 46 <211> 745 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220> 10
AAV ‏>القفيصات المتغيرة‎ 223< >400< 6
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15
Glu Gly lle Arg GIn Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 15
Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro
Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80
Arg Gin Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95 5
Asp Ala Glu Phe GIn Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe GIn Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 10 130 135 140
Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 145 150 155 160
Lys Ala Gly Gln GIn Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gin Thr 165 170 175 15
Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gin Pro Leu Gly Gin Pro Pro 180 185 190
Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly Thr Asn Thr Met Ala Thr Gly Ser Gly 195 200 205
Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ser 210 215 220
Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Met Gly Asp Arg Val lle 225 230 235 240
Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 5 245 250 255
Tyr Lys ‏ماي‎ lle Ser Ser Gin Ser Gly Ala Ser Asn Asp Asn His Tyr 260 265 270
Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His 275 280 285 10
Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gin Arg Leu lle Asn Asn Asn Trp 290 295 300
Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn lle Gin Val 305 310 315 320
Lys Glu Val Thr Gln Asn Asp Gly Thr Thr Thr lle Ala Asn Asn Leu 15 325 330 335
Thr Ser Thr Val GIn Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr 60 Leu Pro Tyr 340 345 350
Val Leu Gly Ser Ala His GIn Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp
355 360 365
Val Phe Met Val Pro Gin Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly Ser 370 375 380
Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser 385 390 395 400 5
Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr Phe Ser Tyr Thr Phe Glu 405 410 415
Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser GIn Ser Leu Asp Arg 420 425 430
Leu Met Asn Pro Leu lle Asp GIn Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser Arg Thr 10 435 440 445
Asn Thr Pro Ser Gly Thr Thr Thr Gin Ser Arg Leu GIn Phe Ser Gin 450 455 460
Ala Gly Ala Ser Asp lle Arg Asp 60 Ser Arg Asn Trp Leu Pro Gly 465 470 475 480 15
Pro Cys Tyr Arg Gln GIn Arg Val Ser Lys Thr Ser Ala Asp Asn Asn 485 490 495
Asn Ser Glu Tyr Ser Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His Leu Asn Gly 500 505 510
Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys Asp 515 520 525
Asp Glu Glu Lys Phe Phe Pro Gin Ser Gly Val Leu lle Phe Gly Lys 530 535 540
GIn Gly Ser Glu Lys Thr Asn Val Asp lle Glu Lys Val Met lle Thr 5 545 550 555 560
Asp Glu Glu Glu lle Arg Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Gin Tyr 565 570 575
Gly Ser Val Ser Thr Asn Leu GIn Arg Gly Asn Leu Ala His Asp lle 580 585 590 10
Thr Lys Asn lle Ala Arg Gin Ala Ala Thr Ala Asp Val Asn Thr Gin 595 600 605
Gly Val Leu Pro Gly Met Val Trp Gln Asp Arg Asp Val Tyr Leu GIn 610 615 620
Gly Pro lle Trp Ala Lys lle Pro His Thr Asp Gly His Phe His Pro 15 625 630 635 640
Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gin lle 645 650 655
Leu lle Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asn Pro Ser Thr Thr Phe Ser
660 665 670
Ala Ala Lys Phe Ala Ser Phe lle Thr Gin Tyr Ser Thr Gly 60 Val 675 680 685
Ser Val Glu lle Glu Trp Glu Leu Gin Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp 690 695 700 5
Asn Pro Glu lle GIn Tyr Thr Ser Asn Tyr Asn Lys Ser Val Asn Val 705 710 715 720
Asp Phe Thr Val Asp Thr Asn Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro lle 725 730 735
Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 10 740 745 <210> 47 <211> 745 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ 15 <220>
AAV ‏>القفيصات المتغيرة‎ 223< >400< 7
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser
1 5 10 15
Glu Gly lle Arg GIn Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro
Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 5
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 60
Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80
Arg GIn Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 10 85 90 95
Asp Ala Glu Phe GIn Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe GIn Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125 15
Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140
Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 145 150 155 160
Lys Ala Gly 60 GIn Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gin Thr 165 170 175
Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gin Pro Leu Gly Gin Pro Pro 180 185 190
Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly Thr Asn Thr Met Ala Thr Gly Ser Gly 5 195 200 205
Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ser 210 215 220
Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Met Gly Asp Arg Val lle 225 230 235 240 10
Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 245 250 255
Tyr Lys ‏ماي‎ lle Ser Ser Gin Ser Gly Ala Ser Asn Asp Asn His Tyr 260 265 270
Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His 15 275 280 285
Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gin Arg Leu lle Asn Asn Asn Trp 290 295 300
Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn lle Gin Val
305 310 315 320
Lys Glu Val Thr Gin Asn Asp Gly Thr Thr Thr lle Ala Asn Asn Leu 325 330 335
Thr Ser Thr Val GIn Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr 60 Leu Pro Tyr 340 345 350 5
Val Leu Gly Ser Ala His GIn Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp 355 360 365
Val Phe Met Val Pro Gin Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly Ser 370 375 380
Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser 10 385 390 395 400
Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr Phe Ser Tyr Thr Phe Glu 405 410 415
Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser GIn Ser Leu Asp Arg 420 425 430 15
Leu Met Asn Pro Leu lle Asp GIn Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser Arg Thr 435 440 445
Asn Thr Pro Ser Gly Thr Thr Thr Gin Ser Arg Leu GIn Phe Ser Gin 450 455 460
Ala Gly Ala Ser Asp lle Arg Asp 60 Ser Arg Asn Trp Leu Pro Gly 465 470 475 480
Pro Cys Tyr Arg Gln GIn Arg Val Ser Lys Thr Ser Ala Asp Asn Asn 485 490 495
Asn Ser Glu Tyr Ser Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His Leu Asn Gly 5 500 505 510
Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys Asp 515 520 525
Asp Glu Glu Lys Phe Phe Pro 0 Ser Gly Val Leu lle Phe Gly Lys 530 535 540 10
Gln Gly Ser Glu Lys Thr Asn Val Asp lle Glu Lys Val Met lle Thr 545 550 555 560
Asp Glu Glu Glu lle Arg Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu GIn Tyr 565 570 575
Gly Ser Val Ser Thr Asn Leu Gin Arg Gly Asn Leu Ala Asn GIn Asp 15 580 585 590
Tyr Thr Lys Thr Ala Arg Gin Ala Ala Thr Ala Asp Val Asn Thr 07 595 600 605
Gly Val Leu Pro Gly Met Val Trp Gln Asp Arg Asp Val Tyr Leu GIn
610 615 620
Gly Pro lle Trp Ala Lys lle Pro His Thr Asp Gly His Phe His Pro 625 630 635 640
Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gin lle 645 650 655 5
Leu lle Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asn Pro Ser Thr Thr Phe Ser 660 665 670
Ala Ala Lys Phe Ala Ser Phe lle Thr Gin Tyr Ser Thr Gly GIn Val 675 680 685
Ser Val Glu lle Glu Trp Glu Leu Gin Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp 10 690 695 700
Asn Pro Glu lle GIn Tyr Thr Ser Asn Tyr Asn Lys Ser Val Asn Val 705 710 715 720
Asp Phe Thr Val Asp Thr Asn Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro lle 725 730 735 15
Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 740 745 <210> 48 <211> 745
<212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220>
AAVs pial ‏>القفيصات‎ 223< <400> 48 5
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15
Glu Gly lle Arg GIn Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro
Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 10
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 60
Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80 15
Arg Gin Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95
Asp Ala Glu Phe GIn Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe GIn Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140
Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 5 145 150 155 160
Lys Ala Gly Gln GIn Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gin Thr 165 170 175
Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gin Pro Leu Gly Gin Pro Pro 180 185 190 10
Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly Thr Asn Thr Met Ala Thr Gly Ser Gly 195 200 205
Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ser 210 215 220
Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Met Gly Asp Arg Val lle 15 225 230 235 240
Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 245 250 255
Tyr Lys ‏ماي‎ lle Ser Ser Gin Ser Gly Ala Ser Asn Asp Asn His Tyr
260 265 270
Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His 275 280 285
Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gin Arg Leu lle Asn Asn Asn Trp 290 295 300 5
Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn lle Gin Val 305 310 315 320
Lys Glu Val Thr GIn Asn Asp Gly Thr Thr Thr lle Ala Asn Asn Leu 325 330 335
Thr Ser Thr Val Gin Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr Gin Leu Pro Tyr 10 340 345 350
Val Leu Gly Ser Ala His GIn Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp 355 360 365
Val Phe Met Val Pro Gin Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly Ser 370 375 380 15
Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser 385 390 395 400
Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr Phe Ser Tyr Thr Phe Glu 405 410 415
Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser GIn Ser Leu Asp Arg 420 425 430
Leu Met Asn Pro Leu lle Asp GIn Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser Arg Thr 435 440 445
Asn Thr Pro Ser Gly Thr Thr Thr Gin Ser Arg Leu GIn Phe Ser Gin 5 450 455 460
Ala Gly Ala Ser Asp lle Arg Asp 60 Ser Arg Asn Trp Leu Pro Gly 465 470 475 480
Pro Cys Tyr Arg Gln GIn Arg Val Ser Lys Thr Ser Ala Asp Asn Asn 485 490 495 10
Asn Ser Glu Tyr Ser Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His Leu Asn Gly 500 505 510
Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys Asp 515 520 525
Asp Glu Glu Lys Phe Phe Pro 60 Ser Gly Val Leu lle Phe Gly Lys 15 530 535 540
Gln Gly Ser Glu Lys Thr Asn Val Asp lle Glu Lys Val Met lle Thr 545 550 555 560
Asp Glu Glu Glu lle Arg Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu GIn Tyr
565 570 575
Gly Ser Val Ser Thr Asn Leu GIn Arg Gly Asn Leu Ala Pro Asn Ser 580 585 590
Thr His Gly Ser Ala Arg Gin Ala Ala Thr Ala Asp Val Asn Thr GIn 595 600 605 5
Gly Val Leu Pro Gly Met Val Trp Gln Asp Arg Asp Val Tyr Leu GIn 610 615 620
Gly Pro lle Trp Ala Lys lle Pro His Thr Asp Gly His Phe His Pro 625 630 635 640
Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gin lle 10 645 650 655
Leu lle Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asn Pro Ser Thr Thr Phe Ser 660 665 670
Ala Ala Lys Phe Ala Ser Phe lle Thr GIn Tyr Ser Thr Gly Gin Val 675 680 685 15
Ser Val Glu lle Glu Trp Glu Leu Gin Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp 690 695 700
Asn Pro Glu lle GIn Tyr Thr Ser Asn Tyr Asn Lys Ser Val Asn Val 705 710 715 720
Asp Phe Thr Val Asp Thr Asn Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro lle 725 730 735
Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 740 745 <210> 49 5 <211> 745 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220>
AAV ‏>القفيصات المتغيرة‎ 223< 10 <400> 9
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15
Glu Gly lle Arg GIn Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 15
Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 60
Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80
Arg Gin Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95
Asp Ala Glu Phe GIn Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 5 100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe GIn Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 10
Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 145 150 155 160
Lys Ala Gly Gln GIn Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gin Thr 165 170 175
Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gin Pro Leu Gly Gin Pro Pro 15 180 185 190
Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly Thr Asn Thr Met Ala Thr Gly Ser Gly 195 200 205
Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ser
210 215 220
Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Met Gly Asp Arg Val lle 225 230 235 240
Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 245 250 255 5
Tyr Lys ‏ماي‎ lle Ser Ser Gin Ser Gly Ala Ser Asn Asp Asn His Tyr 260 265 270
Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His 275 280 285
Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp ‏ماه‎ Arg Leu lle Asn Asn Asn Trp 10 290 295 300
Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn lle Gin Val 305 310 315 320
Lys Glu Val Thr Gin Asn Asp Gly Thr Thr Thr lle Ala Asn Asn Leu 325 330 335 15
Thr Ser Thr Val GIn Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr 60 Leu Pro Tyr 340 345 350
Val Leu Gly Ser Ala His Gin Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp 355 360 365
Val Phe Met Val Pro Gin Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly Ser 370 375 380
Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser 385 390 395 400
GIn Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr Phe Ser Tyr Thr Phe Glu 5 405 410 415
Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu Asp Arg 420 425 430
Leu Met Asn Pro Leu lle Asp GIn Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser Arg Thr 435 440 445 10
Asn Thr Pro Ser Gly Thr Thr Thr Gin Ser Arg Leu GIn Phe Ser Gin 450 455 460
Ala Gly Ala Ser Asp lle Arg Asp 60 Ser Arg Asn Trp Leu Pro Gly 465 470 475 480
Pro Cys Tyr Arg Gin GIn Arg Val Ser Lys Thr Ser Ala Asp Asn Asn 15 485 490 495
Asn Ser Glu Tyr Ser Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His Leu Asn Gly 500 505 510
Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys Asp
515 520 525
Asp Glu Glu Lys Phe Phe Pro 0 Ser Gly Val Leu lle Phe Gly Lys 530 535 540
Gln Gly Ser Glu Lys Thr Asn Val Asp lle Glu Lys Val Met lle Thr 545 550 555 560 5
Asp Glu Glu Glu lle Arg Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu GIn Tyr 565 570 575
Gly Ser Val Ser Thr Asn Leu GIn Arg Gly Asn Leu Ala Asn Lys Thr 580 585 590
Thr Asn Lys Asp Ala Arg Gin Ala Ala Thr Ala Asp Val Asn Thr 0 10 595 600 605
Gly Val Leu Pro Gly Met Val Trp Gln Asp Arg Asp Val Tyr Leu GIn 610 615 620
Gly Pro lle Trp Ala Lys lle Pro His Thr Asp Gly His Phe His Pro 625 630 635 640 15
Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gin lle 645 650 655
Leu lle Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asn Pro Ser Thr Thr Phe Ser 660 665 670
Ala Ala Lys Phe Ala Ser Phe lle Thr Gin Tyr Ser Thr Gly 60 Val 675 680 685
Ser Val Glu lle Glu Trp Glu Leu Gin Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp 690 695 700
Asn Pro Glu lle Gln Tyr Thr Ser Asn Tyr Asn Lys Ser Val Asn Val 5 705 710 715 720
Asp Phe Thr Val Asp Thr Asn Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro lle 725 730 735
Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 740 745 10 <210> 50 <211> 745 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220> 5
AAV ‏>القفيصات المتغيرة‎ 223< >400< 0
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15
Glu Gly lle Arg GIn Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro
Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 5 60
Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80
Arg Gin Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95 10
Asp Ala Glu Phe GIn Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe GIn Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 15 130 135 140
Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 145 150 155 160
Lys Ala Gly Gln GIn Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gin Thr
165 170 175
Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gin Pro Leu Gly Gin Pro Pro 180 185 190
Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly Thr Asn Thr Met Ala Thr Gly Ser Gly 195 200 205 5
Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ser 210 215 220
Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Met Gly Asp Arg Val lle 225 230 235 240
Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 10 245 250 255
Tyr Lys ‏ماي‎ lle Ser Ser Gin Ser Gly Ala Ser Asn Asp Asn His Tyr 260 265 270
Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His 275 280 285 15
Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gin Arg Leu lle Asn Asn Asn Trp 290 295 300
Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn lle Gin Val 305 310 315 320
Lys Glu Val Thr GIn Asn Asp Gly Thr Thr Thr lle Ala Asn Asn Leu 325 330 335
Thr Ser Thr Val GIn Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr 60 Leu Pro Tyr 340 345 350
Val Leu Gly Ser Ala His GIn Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp 5 355 360 365
Val Phe Met Val Pro Gin Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly Ser 370 375 380
Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser 385 390 395 400 10
Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr Phe Ser Tyr Thr Phe Glu 405 410 415
Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser GIn Ser Leu Asp Arg 420 425 430
Leu Met Asn Pro Leu lle Asp GIn Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser Arg Thr 15 435 440 445
Asn Thr Pro Ser Gly Thr Thr Thr Gin Ser Arg Leu GIn Phe Ser Gin 450 455 460
Ala Gly Ala Ser Asp lle Arg Asp 60 Ser Arg Asn Trp Leu Pro Gly
465 470 475 480
Pro Cys Tyr Arg Gln GIn Arg Val Ser Lys Thr Ser Ala Asp Asn Asn 485 490 495
Asn Ser Glu Tyr Ser Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His Leu Asn Gly 500 505 510 5
Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys Asp 515 520 525
Asp Glu Glu Lys Phe Phe Pro 0 Ser Gly Val Leu lle Phe Gly Lys 530 535 540
GIn Gly Ser Glu Lys Thr Asn Val Asp lle Glu Lys Val Met lle Thr 10 545 550 555 560
Asp Glu Glu Glu lle Arg Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu GIn Tyr 565 570 575
Gly Ser Val Ser Thr Asn Leu GIn Arg Gly Asn Leu Ala Thr Asn Arg 580 585 590 15
Thr Ser Pro Asp Ala Arg Gin Ala Ala Thr Ala Asp Val Asn Thr GIn 595 600 605
Gly Val Leu Pro Gly Met Val Trp Gin Asp Arg Asp Val Tyr Leu GIn 610 615 620
Gly Pro lle Trp Ala Lys lle Pro His Thr Asp Gly His Phe His Pro 625 630 635 640
Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gin lle 645 650 655
Leu lle Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asn Pro Ser Thr Thr Phe Ser 5 660 665 670
Ala Ala Lys Phe Ala Ser Phe lle Thr GIn Tyr Ser Thr Gly Gin Val 675 680 685
Ser Val Glu lle Glu Trp Glu Leu Gin Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp 690 695 700 10
Asn Pro Glu lle GIn Tyr Thr Ser Asn Tyr Asn Lys Ser Val Asn Val 705 710 715 720
Asp Phe Thr Val Asp Thr Asn Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro lle 725 730 735
Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 15 740 745 <210> 51 <211> 745 <212> PRT
‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220>
AAVs pial ‏>القفيصات‎ 223< <400> 1
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 5 1 5 10 15
Glu Gly lle Arg GIn Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro
Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 10
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 60
Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80
Arg GIn Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 15 85 90 95
Asp Ala Glu Phe GIn Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe GIn Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro
115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140
Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 145 150 155 160 5
Lys Ala Gly Gln GIn Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gin Thr 165 170 175
Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gin Pro Leu Gly Gin Pro Pro 180 185 190
Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly Thr Asn Thr Met Ala Thr Gly Ser Gly 10 195 200 205
Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ser 210 215 220
Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Met Gly Asp Arg Val lle 225 230 235 240 5
Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 245 250 255
Tyr Lys ‏ماي‎ lle Ser Ser Gin Ser Gly Ala Ser Asn Asp Asn His Tyr 260 265 270
Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His 275 280 285
Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gin Arg Leu lle Asn Asn Asn Trp 290 295 300
Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn lle Gin Val 5 305 310 315 320
Lys Glu Val Thr GIn Asn Asp Gly Thr Thr Thr lle Ala Asn Asn Leu 325 330 335
Thr Ser Thr Val GIn Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr 60 Leu Pro Tyr 340 345 350 10
Val Leu Gly Ser Ala His GIn Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp 355 360 365
Val Phe Met Val Pro Gin Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly Ser 370 375 380
GIn Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser 15 385 390 395 400
Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr Phe Ser Tyr Thr Phe Glu 405 410 415
Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser GIn Ser Leu Asp Arg
420 425 430
Leu Met Asn Pro Leu lle Asp GIn Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser Arg Thr 435 440 445
Asn Thr Pro Ser Gly Thr Thr Thr Gin Ser Arg Leu GIn Phe Ser Gin 450 455 460 5
Ala Gly Ala Ser Asp lle Arg Asp 60 Ser Arg Asn Trp Leu Pro Gly 465 470 475 480
Pro Cys Tyr Arg Gln GIn Arg Val Ser Lys Thr Ser Ala Asp Asn Asn 485 490 495
Asn Ser Glu Tyr Ser Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His Leu Asn Gly 10 500 505 510
Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys Asp 515 520 525
Asp Glu Glu Lys Phe Phe Pro Gin Ser Gly Val Leu lle Phe Gly Lys 530 535 540 15
Gln Gly Ser Glu Lys Thr Asn Val Asp lle Glu Lys Val Met lle Thr 545 550 555 560
Asp Glu Glu Glu lle Arg Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Gin Tyr 565 570 575
Gly Ser Val Ser Thr Asn Leu GIn Arg Gly Asn Leu Ala Gly Lys Ser 580 585 590
Lys Val lle Asp Ala Arg Gin Ala Ala Thr Ala Asp Val Asn Thr Gin 595 600 605
Gly Val Leu Pro Gly Met Val Trp ‏ماك‎ Asp Arg Asp Val Tyr Leu GIn 5 610 615 620
Gly Pro lle Trp Ala Lys lle Pro His Thr Asp Gly His Phe His Pro 625 630 635 640
Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gin lle 645 650 655 10
Leu lle Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asn Pro Ser Thr Thr Phe Ser 660 665 670
Ala Ala Lys Phe Ala Ser Phe lle Thr Gin Tyr Ser Thr Gly GIn Val 675 680 685
Ser Val Glu lle Glu Trp Glu Leu Gin Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp 15 690 695 700
Asn Pro Glu lle GIn Tyr Thr Ser Asn Tyr Asn Lys Ser Val Asn Val 705 710 715 720
Asp Phe Thr Val Asp Thr Asn Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro lle
725 730 735
Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 740 745 <210> 52 <211> 745 5 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220>
AAV ‏>القفيصات المتغيرة‎ 223< <400> 52 0
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15
Glu Gly lle Arg GIn Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro
Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 15
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 60
Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp
65 70 75 80
Arg Gln Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95
Asp Ala Glu Phe GIn Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 5
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gin Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140
Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 10 145 150 155 160
Lys Ala Gly Gln GIn Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gin Thr 165 170 175
Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gin Pro Leu Gly GIn Pro Pro 180 185 190 15
Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly Thr Asn Thr Met Ala Thr Gly Ser Gly 195 200 205
Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ser 210 215 220
Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Met Gly Asp Arg Val lle 225 230 235 240
Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 245 250 255
Tyr Lys GIn lle Ser Ser GIn Ser Gly Ala Ser Asn Asp Asn His Tyr 5 260 265 270
Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His 275 280 285
Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gin Arg Leu lle Asn Asn Asn Trp 290 295 300 10
Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn lle Gin Val 305 310 315 320
Lys Glu Val Thr GIn Asn Asp Gly Thr Thr Thr lle Ala Asn Asn Leu 325 330 335
Thr Ser Thr Val Gin Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr 60 Leu Pro Tyr 15 340 345 350
Val Leu Gly Ser Ala His GIn Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp 355 360 365
Val Phe Met Val Pro Gin Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly Ser
370 375 380
Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser 385 390 395 400
Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr Phe Ser Tyr Thr Phe Glu 405 410 415 5
Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser GIn Ser Leu Asp Arg 420 425 430
Leu Met Asn Pro Leu lle Asp GIn Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser Arg Thr 435 440 445
Asn Thr Pro Ser Gly Thr Thr Thr Gin Ser Arg Leu GIn Phe Ser Gin 10 450 455 460
Ala Gly Ala Ser Asp lle Arg Asp 60 Ser Arg Asn Trp Leu Pro Gly 465 470 475 480
Pro Cys Tyr Arg Gln GIn Arg Val Ser Lys Thr Ser Ala Asp Asn Asn 485 490 495 15
Asn Ser Glu Tyr Ser Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His Leu Asn Gly 500 505 510
Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys Asp 515 520 525
Asp Glu Glu Lys Phe Phe Pro 0 Ser Gly Val Leu lle Phe Gly Lys 530 535 540
Gln Gly Ser Glu Lys Thr Asn Val Asp lle Glu Lys Val Met lle Thr 545 550 555 560
Asp Glu Glu Glu lle Arg Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu GIn Tyr 5 565 570 575
Gly Ser Val Ser Thr Asn Leu GIn Arg Gly Asn Leu Ala Ala Ser Asp 580 585 590
Ser Thr Lys Ala Ala Arg GIn Ala Ala Thr Ala Asp Val Asn Thr Gin 595 600 605 10
Gly Val Leu Pro Gly Met Val Trp Gin Asp Arg Asp Val Tyr Leu GIn 610 615 620
Gly Pro lle Trp Ala Lys lle Pro His Thr Asp Gly His Phe His Pro 625 630 635 640
Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gin lle 15 645 650 655
Leu lle Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asn Pro Ser Thr Thr Phe Ser 660 665 670
Ala Ala Lys Phe Ala Ser Phe lle Thr GIn Tyr Ser Thr Gly Gin Val
675 680 685
Ser Val Glu lle Glu Trp Glu Leu Gin Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp 690 695 700
Asn Pro Glu lle GIn Tyr Thr Ser Asn Tyr Asn Lys Ser Val Asn Val 705 710 715 720 5
Asp Phe Thr Val Asp Thr Asn Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro lle 725 730 735
Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 740 745 <210> 53 10 <211> 745 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220>
AAV ‏>القفيصات المتغيرة‎ 223< 15 <400> 3
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15
Glu Gly lle Arg GIn Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro
Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 60 5
Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80
Arg Gin Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95
Asp Ala Glu Phe GIn Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 10 100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe GIn Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140 15
Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 145 150 155 160
Lys Ala Gly Gln GIn Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gin Thr 165 170 175
Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gin Pro Leu Gly Gin Pro Pro 180 185 190
Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly Thr Asn Thr Met Ala Thr Gly Ser Gly 195 200 205
Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Ash Ser 5 210 215 220
Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Met Gly Asp Arg Val lle 225 230 235 240
Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 245 250 255 10
Tyr Lys ‏ماي‎ lle Ser Ser 60 Ser Gly Ala Ser Asn Asp Asn His Tyr 260 265 270
Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His 275 280 285
Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp ‏ماه‎ Arg Leu lle Asn Asn Asn Trp 15 290 295 300
Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn lle Gin Val 305 310 315 320
Lys Glu Val Thr Gin Asn Asp Gly Thr Thr Thr lle Ala Asn Asn Leu
325 330 335
Thr Ser Thr Val GIn Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr Gln Leu Pro Tyr 340 345 350
Val Leu Gly Ser Ala His GIn Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp 355 360 365 5
Val Phe Met Val Pro Gin Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly Ser 370 375 380
Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser 385 390 395 400
GIn Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr Phe Ser Tyr Thr Phe Glu 10 405 410 415
Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser GIn Ser Leu Asp Arg 420 425 430
Leu Met Asn Pro Leu lle Asp GIn Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser Arg Thr 435 440 445 15
Asn Thr Pro Ser Gly Thr Thr Thr Gin Ser Arg Leu GIn Phe Ser Gin 450 455 460
Ala Gly Ala Ser Asp lle Arg Asp 60 Ser Arg Asn Trp Leu Pro Gly 465 470 475 480
Pro Cys Tyr Arg Gln GIn Arg Val Ser Lys Thr Ser Ala Asp Asn Asn 485 490 495
Asn Ser Glu Tyr Ser Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His Leu Asn Gly 500 505 510
Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys Asp 5 515 520 525
Asp Glu Glu Lys Phe Phe Pro 0 Ser Gly Val Leu lle Phe Gly Lys 530 535 540
Gln Gly Ser Glu Lys Thr Asn Val Asp lle Glu Lys Val Met lle Thr 545 550 555 560 10
Asp Glu Glu Glu lle Arg Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu GIn Tyr 565 570 575
Gly Ser Val Ser Thr Asn Leu GIn Arg Gly Asn Leu Ala Lys Asp Arg 580 585 590
Ala Pro Ser Thr Ala Arg Gin Ala Ala Thr Ala Asp Val Asn Thr Gin 15 595 600 605
Gly Val Leu Pro Gly Met Val Trp Gln Asp Arg Asp Val Tyr Leu GIn 610 615 620
Gly Pro lle Trp Ala Lys lle Pro His Thr Asp Gly His Phe His Pro
625 630 65 640
Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gin lle 645 650 655
Leu lle Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asn Pro Ser Thr Thr Phe Ser 660 665 670 5
Ala Ala Lys Phe Ala Ser Phe lle Thr Gin Tyr Ser Thr Gly GIn Val 675 680 685
Ser Val Glu lle Glu Trp Glu Leu Gin Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp 690 695 700
Asn Pro Glu lle Gln Tyr Thr Ser Asn Tyr Asn Lys Ser Val Asn Val 10 705 710 715 720
Asp Phe Thr Val Asp Thr Asn Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro lle 725 730 735
Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 740 745 5 <210> 54 <211> 745 <212> PRT <213>متوالية اصطناعية
<220>
AAVs pial ‏>القفيصات‎ 223< <400> 54
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15 5
Glu Gly lle Arg GIn Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro
Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 10 60
Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80
Arg Gln Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95 15
Asp Ala Glu Phe GIn Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gin Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140
Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 145 150 155 160
Lys Ala Gly GIn ‏ماي‎ Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly GIn Thr 5 165 170 175
Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gin Pro Leu Gly GIn Pro Pro 180 185 190
Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly Thr Asn Thr Met Ala Thr Gly Ser Gly 195 200 205 10
Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ser 210 215 220
Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Met Gly Asp Arg Val lle 225 230 235 240
Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 15 245 250 255
Tyr Lys ‏ماي‎ lle Ser Ser Gin Ser Gly Ala Ser Asn Asp Asn His Tyr 260 265 270
Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His
275 280 285
Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp ‏ماه‎ Arg Leu lle Asn Asn Asn Trp 290 295 300
Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn lle Gin Val 305 310 315 320 5
Lys Glu Val Thr GIn Asn Asp Gly Thr Thr Thr lle Ala Asn Asn Leu 325 330 335
Thr Ser Thr Val GIn Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr 60 Leu Pro Tyr 340 345 350
Val Leu Gly Ser Ala His GIn Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp 10 355 360 365
Val Phe Met Val Pro Gin Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly Ser 370 375 380
Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser 385 390 395 400 15
Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr Phe Ser Tyr Thr Phe Glu 405 410 415
Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser GIn Ser Leu Asp Arg 420 425 430
Leu Met Asn Pro Leu lle Asp GIn Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser Arg Thr 435 440 445
Asn Thr Pro Ser Gly Thr Thr Thr Gin Ser Arg Leu GIn Phe Ser Gin 450 455 460
Ala Gly Ala Ser Asp lle Arg Asp Gin Ser Arg Asn Trp Leu Pro Gly 5 465 470 475 480
Pro Cys Tyr Arg Gln GIn Arg Val Ser Lys Thr Ser Ala Asp Asn Asn 485 490 495
Asn Ser Glu Tyr Ser Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His Leu Asn Gly 500 505 510 10
Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys Asp 515 520 525
Asp Glu Glu Lys Phe Phe Pro 0 Ser Gly Val Leu lle Phe Gly Lys 530 535 540
GIn Gly Ser Glu Lys Thr Asn Val Asp lle Glu Lys Val Met lle Thr 15 545 550 555 560
Asp Glu Glu Glu lle Arg Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu GIn Tyr 565 570 575
Gly Ser Val Ser Thr Asn Leu GIn Arg Gly Asn Leu Ala His Gln Asp
580 585 590
Thr Thr Lys Asn Ala Arg Gin Ala Ala Thr Ala Asp Val Asn Thr 07 595 600 605
Gly Val Leu Pro Gly Met Val Trp Gin Asp Arg Asp Val Tyr Leu GIn 610 615 620 5
Gly Pro lle Trp Ala Lys lle Pro His Thr Asp Gly His Phe His Pro 625 630 635 640
Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gin lle 645 650 655
Leu lle Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asn Pro Ser Thr Thr Phe Ser 10 660 665 670
Ala Ala Lys Phe Ala Ser Phe lle Thr Gln Tyr Ser Thr Gly Gin Val 675 680 685
Ser Val Glu lle Glu Trp Glu Leu Gin Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp 690 695 700 15
Asn Pro Glu lle GIn Tyr Thr Ser Asn Tyr Asn Lys Ser Val Asn Val 705 710 715 720
Asp Phe Thr Val Asp Thr Asn Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro lle 725 730 735
Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 740 745 <210> 55 <211> 745 <212> PRT 5 ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220>
AAV ‏>القفيصات المتغيرة‎ 223< >400< 5
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 10 1 5 10 15
Glu Gly lle Arg GIn Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro
Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro 15
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 60
Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80
Arg Gin Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95
Asp Ala Glu Phe GIn Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe GIn Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 5 115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140
Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 145 150 155 160 10
Lys Ala Gly Gln GIn Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gin Thr 165 170 175
Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gin Pro Leu Gly Gin Pro Pro 180 185 190
Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly Thr Asn Thr Met Ala Thr Gly Ser Gly 15 195 200 205
Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ser 210 215 220
Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Met Gly Asp Arg Val lle
225 230 235 240
Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 245 250 255
Tyr Lys ‏ماي‎ lle Ser Ser 60 Ser Gly Ala Ser Asn Asp Asn His Tyr 260 265 270 5
Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His 275 280 285
Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gin Arg Leu lle Asn Asn Asn Trp 290 295 300
Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn lle Gin Val 10 305 310 315 320
Lys Glu Val Thr GIn Asn Asp Gly Thr Thr Thr lle Ala Asn Asn Leu 325 330 335
Thr Ser Thr Val GIn Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr 60 Leu Pro Tyr 340 345 350 15
Val Leu Gly Ser Ala His GIn Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp 355 360 365
Val Phe Met Val Pro Gin Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly Ser 370 375 380
Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser 385 390 395 400
Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr Phe Ser Tyr Thr Phe Glu 405 410 415
Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser 60 Ser Leu Asp Arg 5 420 425 430
Leu Met Asn Pro Leu lle Asp GIn Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser Arg Thr 435 440 445
Asn Thr Pro Ser Gly Thr Thr Thr Gin Ser Arg Leu GIn Phe Ser Gin 450 455 460 10
Ala Gly Ala Ser Asp lle Arg Asp 60 Ser Arg Asn Trp Leu Pro Gly 465 470 475 480
Pro Cys Tyr Arg Gln GIn Arg Val Ser Lys Thr Ser Ala Asp Asn Asn 485 490 495
Asn Ser Glu Tyr Ser Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His Leu Asn Gly 15 500 505 510
Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys Asp 515 520 525
Asp Glu Glu Lys Phe Phe Pro 0 Ser Gly Val Leu lle Phe Gly Lys
530 535 540
Gln Gly Ser Glu Lys Thr Asn Val Asp lle Glu Lys Val Met lle Thr 545 550 555 560
Asp Glu Glu Glu lle Arg Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu GIn Tyr 565 570 575 5
Gly Ser Val Ser Thr Asn Leu GIn Arg Gly Asn Leu Pro lle Ser Asn 580 585 590
Glu Asn Glu His Ala Arg Gin Ala Ala Thr Ala Asp Val Asn Thr Gin 595 600 605
Gly Val Leu Pro Gly Met Val Trp ‏ماك‎ Asp Arg Asp Val Tyr Leu GIn 10 610 615 620
Gly Pro lle Trp Ala Lys lle Pro His Thr Asp Gly His Phe His Pro 625 630 635 640
Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gin lle 645 650 655 15
Leu lle Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asn Pro Ser Thr Thr Phe Ser 660 665 670
Ala Ala Lys Phe Ala Ser Phe lle Thr Gin Tyr Ser Thr Gly GIn Val 675 680 685
Ser Val Glu lle Glu Trp Glu Leu Gin Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp 690 695 700
Asn Pro Glu lle GIn Tyr Thr Ser Asn Tyr Asn Lys Ser Val Asn Val 705 710 715 720
Asp Phe Thr Val Asp Thr Asn Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro lle 5 725 730 735
Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 740 745 <210> 56 <211> 745 10 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220>
AAV ‏>القفيصات المتغيرة‎ 223< <400> 56 5
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15
Glu Gly lle Arg GIn Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro
Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 60
Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 5 65 70 75 80
Arg Gin Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95
Asp Ala Glu Phe GIn Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110 10
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe GIn Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140
Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 15 145 150 155 160
Lys Ala Gly Gln GIn Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gin Thr 165 170 175
Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gin Pro Leu Gly Gin Pro Pro
180 185 190
Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly Thr Asn Thr Met Ala Thr Gly Ser Gly 195 200 205
Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ser 210 215 220 5
Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Met Gly Asp Arg Val lle 225 230 235 240
Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 245 250 255
Tyr Lys GIn lle Ser Ser GIn Ser Gly Ala Ser Asn Asp Asn His Tyr 10 260 265 270
Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His 275 280 285
Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gin Arg Leu lle Asn Asn Asn Trp 290 295 300 15
Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn lle Gin Val 305 310 315 320
Lys Glu Val Thr GIn Asn Asp Gly Thr Thr Thr lle Ala Asn Asn Leu 325 330 335
Thr Ser Thr Val GIn Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr Gln Leu Pro Tyr 340 345 350
Val Leu Gly Ser Ala His GIn Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp 355 360 365
Val Phe Met Val Pro Gin Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu ‏صفح‎ Asn Gly Ser 5 370 375 380
Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser 385 390 395 400
Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr Phe Ser Tyr Thr Phe Glu 405 410 415 10
Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser GIn Ser Leu Asp Arg 420 425 430
Leu Met Asn Pro Leu lle Asp GIn Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser Arg Thr 435 440 445
Asn Thr Pro Ser Gly Thr Thr Thr Gin Ser Arg Leu GIn Phe Ser Gin 15 450 455 460
Ala Gly Ala Ser Asp lle Arg Asp 60 Ser Arg Asn Trp Leu Pro Gly 465 470 475 480
Pro Cys Tyr Arg Gln GIn Arg Val Ser Lys Thr Ser Ala Asp Asn Asn
485 490 495
Asn Ser Glu Tyr Ser Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His Leu Asn Gly 500 505 510
Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys Asp 515 520 525 5
Asp Glu Glu Lys Phe Phe Pro 0 Ser Gly Val Leu lle Phe Gly Lys 530 535 540
Gln Gly Ser Glu Lys Thr Asn Val Asp lle Glu Lys Val Met lle Thr 545 550 555 560
Asp Glu Glu Glu lle Arg Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Gin Tyr 10 565 570 575
Gly Ser Val Ser Thr Asn Leu GIn Arg Gly Asn Leu Pro Gin Ala Asn 580 585 590
Ala Asn Glu Asn Ala Arg GIn Ala Ala Thr Ala Asp Val Asn Thr Gin 595 600 605 15
Gly Val Leu Pro Gly Met Val Trp Gln Asp Arg Asp Val Tyr Leu GIn 610 615 620
Gly Pro lle Trp Ala Lys lle Pro His Thr Asp Gly His Phe His Pro 625 630 635 640
Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gin lle 645 650 655
Leu lle Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asn Pro Ser Thr Thr Phe Ser 660 665 670
Ala Ala Lys Phe Ala Ser Phe lle Thr Gln Tyr Ser Thr Gly Gin Val 5 675 680 685
Ser Val Glu lle Glu Trp Glu Leu Gin Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp 690 695 700
Asn Pro Glu lle GIn Tyr Thr Ser Asn Tyr Asn Lys Ser Val Asn Val 705 710 715 720 0
Asp Phe Thr Val Asp Thr Asn Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro lle 725 730 735
Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 740 745 <210> 57 15 <211> 745 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220>
AAVs pial ‏>القفيصات‎ 223< <400> 7
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Thr Leu Ser 1 5 10 15
Glu Gly lle Arg GIn Trp Trp Lys Leu Lys Pro Gly Pro Pro Pro Pro 5
Lys Pro Ala Glu Arg His Lys Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Leu Pro
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 60 10
Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80
Arg Gin Leu Asp Ser Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 85 90 95
Asp Ala Glu Phe GIn Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 15 100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe GIn Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg
130 135 140
Pro Val Glu His Ser Pro Val Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Thr Gly 145 150 155 160
Lys Ala Gly Gln GIn Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gin Thr 165 170 175 5
Gly Asp Ala Asp Ser Val Pro Asp Pro Gin Pro Leu Gly Gin Pro Pro 180 185 190
Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly Thr Asn Thr Met Ala Thr Gly Ser Gly 195 200 205
Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ser 10 210 215 220
Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Met Gly Asp Arg Val lle 225 230 235 240
Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 245 250 255 15
Tyr Lys ‏ماي‎ lle Ser Ser Gin Ser Gly Ala Ser Asn Asp Asn His Tyr 260 265 270
Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe His 275 280 285
Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp ‏ماه‎ Arg Leu lle Asn Asn Asn Trp 290 295 300
Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn lle Gin Val 305 310 315 320
Lys Glu Val Thr Gin Asn Asp Gly Thr Thr Thr lle Ala Asn Asn Leu 5 325 330 335
Thr Ser Thr Val GIn Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr 60 Leu Pro Tyr 340 345 350
Val Leu Gly Ser Ala His GIn Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala Asp 355 360 365 10
Val Phe Met Val Pro Gin Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly Ser 370 375 380
Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro Ser 385 390 395 400
GIn Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr Phe Ser Tyr Thr Phe Glu 15 405 410 415
Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser GIn Ser Leu Asp Arg 420 425 430
Leu Met Asn Pro Leu lle Asp GIn Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser Arg Thr
435 440 445
Asn Thr Pro Ser Gly Thr Thr Thr Gin Ser Arg Leu GIn Phe Ser Gin 450 455 460
Ala Gly Ala Ser Asp lle Arg Asp 60 Ser Arg Asn Trp Leu Pro Gly 465 470 475 480 5
Pro Cys Tyr Arg Gln GIn Arg Val Ser Lys Thr Ser Ala Asp Asn Asn 485 490 495
Asn Ser Glu Tyr Ser Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His Leu Asn Gly 500 505 510
Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys Asp 10 515 520 525
Asp Glu Glu Lys Phe Phe Pro 0 Ser Gly Val Leu lle Phe Gly Lys 530 535 540
Gln Gly Ser Glu Lys Thr Asn Val Asp lle Glu Lys Val Met lle Thr 545 550 555 560 15
Asp Glu Glu Glu lle Arg Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu GIn Tyr 565 570 575
Gly Ser Val Ser Thr Asn Leu GIn Arg Gly Asn Leu Ala His Pro Asp 580 585 590
Thr Thr Lys Asn Ala Arg Gin Ala Ala Thr Ala Asp Val Asn Thr 07 595 600 605
Gly Val Leu Pro Gly Met Val Trp Gln Asp Arg Asp Val Tyr Leu GIn 610 615 620
Gly Pro lle Trp Ala Lys lle Pro His Thr Asp Gly His Phe His Pro 5 625 630 635 640
Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gin lle 645 650 655
Leu lle Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asn Pro Ser Thr Thr Phe Ser 660 665 670 10
Ala Ala Lys Phe Ala Ser Phe lle Thr Gin Tyr Ser Thr Gly GIn Val 675 680 685
Ser Val Glu lle Glu Trp Glu Leu Gin Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp 690 695 700
Asn Pro Glu lle Gln Tyr Thr Ser Asn Tyr Asn Lys Ser Val Asn Val 15 705 710 715 720
Asp Phe Thr Val Asp Thr Asn Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro lle 725 730 735
Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu
745 740 58 >210< 737 >211< ‎PRT‏ >212< <213بمتوالية اصطناعية >220< <23 >بروتين قفيصة سلفي >220< <221>خصائص متنوعة 0 )264)..(264( <222> 8 <223>يمكن أن يكون أي حمض أميني طبيعي >220< <221>خصائص متنوعة )266)..(266( <222> ‎Xaa 5‏ <223>يمكن أن يكون أي حمض أميني طبيعي >220< <221>خصائص متنوعة (268(..)268) <222> 8 <223>يمكن أن يكون أي حمض أميني طبيعي
>220< <221>خصائص متنوعة (448(..)448) <222> 8 <223>يمكن أن يكون أي حمض أميني طبيعي >220< <221>خصائص متنوعة (459(..)460) <222> 8 <223>يمكن أن يكون أي حمض أميني طبيعي >220< <221>خصائص متنوعة (467(..)467) <222> 8 <223>يمكن أن يكون أي حمض أميني طبيعي >220< <221>خصائص متنوعة )470)..(471( <222> 8 <223>يمكن أن يكون أي حمض أميني طبيعي >220< <221>خصائص متنوعة (474(..)474) <222>
8 <223>يمكن أن يكون أي حمض أميني طبيعي >220< <221>خصائص متنوعة (495(..)495) <222> 88لا <223>يمكن أن يكون أي حمض أميني طبيعي >220< <221>خصائص متنوعة )516)..(516( <222> 8 <223>يمكن أن يكون أي حمض أميني طبيعي >220< <221>خصائص متنوعة (533(..)533) <222> 8 <223>يمكن أن يكون أي حمض أميني طبيعي >220< <221>خصائص ‎de glia‏ )547)..(547( <222> 8 <223>يمكن أن يكون أي حمض أميني طبيعي >220< <221>خصائص متنوعة
)551)..(551( <222> 8 <223>يمكن أن يكون أي حمض أميني طبيعي >220< <221>خصائص متنوعة )555)..(555( >222< 8 <223>يمكن أن يكون أي حمض أميني طبيعي >220< <221>خصائص متنوعة )557)..(557( <222> ‎Xaa 0‏ <223>يمكن أن يكون أي حمض أميني طبيعي >220< <221>خصائص متنوعة (561(..)561) <222> 8 <223>يمكن أن يكون أي حمض أميني طبيعي 5 >220< <221>خصائص متنوعة (563(..)563) <222> 8 <223>يمكن أن يكون أي حمض أميني طبيعي >220<
<221>خصائص متنوعة (577(..)577) <222> 8 <223>يمكن أن يكون أي حمض أميني طبيعي >220< <221>خصائص ‎de glia‏ )583)..(583( <222> 8 <223>يمكن أن يكون أي حمض أميني طبيعي >220< <221>خصائص متنوعة 0 )593)..(593( >222< 8 <223>يمكن أن يكون أي حمض أميني طبيعي >220< <221>خصائص متنوعة (596(..)596) <222> ‎Xaa 5‏ <223>يمكن أن يكون أي حمض أميني طبيعي >220< <221>خصائص متنوعة (661(..)662) <222> 8 <223>يمكن أن يكون أي حمض أميني طبيعي
>220< <221>خصائص متنوعة )664)..(665( >222< 8 <223>يمكن أن يكون أي حمض أميني طبيعي >220< <221>خصائص متنوعة )710)..(710( >222< 8 <223>يمكن أن يكون أي حمض أميني طبيعي >220< <221>خصائص متنوعة )717)..(719( >222< 8 <223>يمكن أن يكون أي حمض أميني طبيعي >220< <221>خصائص متنوعة 5 )723)..(723( >222< 8 <223>يمكن أن يكون أي حمض أميني طبيعي 58 >400< ‎Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser‏ 10 5 1
Glu Gly lle Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro
Lys Ala Asn GIn Gin Lys Gin Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 5 60
Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80
Gln Gin Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 85 90 95 10
Asp Ala Glu Phe GIn Glu Arg Leu GIn Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe GIn Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro 115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 15 130 135 140
Pro Val Glu Pro Ser Pro Gin Arg Ser Pro Asp Ser Ser Thr Gly lle 145 150 155 160
Gly Lys Lys Gly 60 GIn Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly 0
165 170 175
Thr Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gin Pro Leu Gly Glu Pro 180 185 190
Pro Ala Gly Pro Ser Gly Leu Gly Ser Gly Thr Met Ala Ala Gly Gly 195 200 205 5
Gly Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn 210 215 220
Ala Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Leu Gly Asp Arg Val 225 230 235 240 lle Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His 10 245 250 255
Leu Tyr Lys Gin lle Ser Ser Xaa Ser Xaa Gly Xaa Thr Asn Asp Asn 260 265 270
His Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg 275 280 285 15
Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu lle Asn Asn 290 295 300
Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn lle 305 310 315 320
Gln Val Lys Glu Val Thr Thr Asn Asp Gly Val Thr Thr lle Ala Asn 325 330 335
Asn Leu Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Ser Asp Ser Glu Tyr Gin Leu 340 345 350
Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His 60 Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro 5 355 360 365
Ala Asp Val Phe Met lle Pro Gin Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn 370 375 380
Gly Ser GIn Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe 385 390 395 400 10
Pro Ser GIn Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr Phe Ser Tyr Thr 405 410 415
Phe Glu Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser 60 Ser Leu 420 425 430
Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu lle Asp 60 Tyr Leu Tyr Tyr Leu Xaa 15 435 440 445
Arg Thr Gin Ser Thr Gly Gly Thr Ala Gly Xaa Xaa Glu Leu Leu Phe 450 455 460
Ser Gln Xaa Gly Pro Xaa Xaa Met Ser Xaa GIn Ala Lys Asn Trp Leu
465 470 475 480
Pro Gly Pro Cys Tyr Arg Gin GIn Arg Val Ser Lys Thr Leu Xaa Gin 485 490 495
Asn Asn Asn Ser Asn Phe Ala Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His Leu 500 505 510 5
Asn Gly Arg Xaa Ser Leu Val Asn Pro Gly Val Ala Met Ala Thr His 515 520 525
Lys Asp Asp Glu Xaa Arg Phe Phe Pro Ser Ser Gly Val Leu lle Phe 530 535 540
Gly Lys Xaa Gly Ala Gly Xaa Asn Asn Thr Xaa Leu Xaa Asn Val Met 10 545 550 555 560
Xaa Thr Xaa Glu Glu Glu lle Lys Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu 565 570 575
Xaa Tyr Gly Val Val Ala Xaa Asn Leu GIn Ser Ser Asn Thr Ala Pro 580 585 590 15
Xaa Thr Gly Xaa Val Asn Ser Gin Gly Ala Leu Pro Gly Met Val Trp 595 600 605
Gln Asn Arg Asp Val Tyr Leu GIn Gly Pro lle Trp Ala Lys lle Pro 610 615 620
His Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly 625 630 635 640
Leu Lys His Pro Pro Pro Gin lle Leu lle Lys Asn Thr Pro Val Pro 645 650 655
Ala Asn Pro Pro Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Ala Lys Phe Ala Ser Phe lle 5 660 665 670
Thr Gin Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu lle Glu Trp Glu Leu 675 680 685
Gln Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu lle Gin Tyr Thr Ser 690 695 700 10
Asn Tyr Ala Lys Ser Xaa Asn Val Asp Phe Ala Val Xaa Xaa Xaa Gly 705 710 715 720
Val Tyr Xaa Glu Pro Arg Pro lle Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn 725 730 735
Leu 15 <210> 59 <211> 7317 <212> PRT
‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220> ‏<223>القفيصة السلفي المتغير‎ <400> 9
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 5 1 5 10 15
Glu Gly lle Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro
Lys Ala Asn GIn Gin Lys Gin Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro 10
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 60
Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80
GIn GIn Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 15 85 90 95
Asp Ala Glu Phe GIn Glu Arg Leu GIn Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe GIn Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro
115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140
Pro Val Glu Pro Ser Pro Gin Arg Ser Pro Asp Ser Ser Thr Gly lle 145 150 155 160 5
Gly Lys Lys Gly 60 GIn Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly 0 165 170 175
Thr Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gin Pro Leu Gly Glu Pro 180 185 190
Pro Ala Gly Pro Ser Gly Leu Gly Ser Gly Thr Met Ala Ala Gly Gly 10 195 200 205
Gly Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn 210 215 220
Ala Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Leu Gly Asp Arg Val 225 230 235 240 5 lle Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His 245 250 255
Leu Tyr Lys Gin lle Ser Ser Ala Ser Ala Gly Ser Thr Asn Asp Asn 260 265 270
His Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg 275 280 285
Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu lle Asn Asn 290 295 300
Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn lle 5 305 310 315 320
Gln Val Lys Glu Val Thr Thr Asn Asp Gly Val Thr Thr lle Ala Asn 325 330 335
Asn Leu Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Ser Asp Ser Glu Tyr 60 Leu 340 345 350 10
Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Gin Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro 355 360 365
Ala Asp Val Phe Met lle Pro Gin Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn 370 375 380
Gly Ser GIn Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe 15 385 390 395 400
Pro Ser GIn Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr Phe Ser Tyr Thr 405 410 415
Phe Glu Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser 60 Ser Leu
420 425 430
Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu lle Asp Gin Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ala 435 440 445
Arg Thr Gin Ser Thr Gly Gly Thr Ala Gly Thr Arg Glu Leu Leu Phe 450 455 460 5
Ser Gln Ala Gly Pro Ser Asn Met Ser Ala GIn Ala Lys Asn Trp Leu 465 470 475 480
Pro Gly Pro Cys Tyr Arg Gin Gin Arg Val Ser Lys Thr Leu Ser Gin 485 490 495
Asn Asn Asn Ser Asn Phe Ala Trp Thr Gly Ala Thr Lys Tyr His Leu 10 500 505 510
Asn Gly Arg Asp Ser Leu Val Asn Pro Gly Val Ala Met Ala Thr His 515 520 525
Lys Asp Asp Glu Asp Arg Phe Phe Pro Ser Ser Gly Val Leu lle Phe 530 535 540 15
Gly Lys Gin Gly Ala Gly Ala Asn Asn Thr Ala Leu Glu Asn Val Met 545 550 555 560
Met Thr Ser Glu Glu Glu lle Lys Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu 565 570 575
Gln Tyr Gly Val Val Ala Ser Asn Leu GIn Ser Ser Asn Thr Ala Pro 580 585 590
Val Thr Gly Thr Val Asn Ser Gin Gly Ala Leu Pro Gly Met Val Trp 595 600 605
Gln Asn Arg Asp Val Tyr Leu GIn Gly Pro lle Trp Ala Lys lle Pro 5 610 615 620
His Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly 625 630 635 640
Leu Lys His Pro Pro Pro Gin lle Leu lle Lys Asn Thr Pro Val Pro 645 650 655 10
Ala Asn Pro Pro Ala Val Phe Thr Pro Ala Lys Phe Ala Ser Phe lle 660 665 670
Thr Gin Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu lle Glu Trp Glu Leu 675 680 685
GIn Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu lle Gin Tyr Thr Ser 15 690 695 700
Asn Tyr Ala Lys Ser Thr Asn Val Asp Phe Ala Val Asp Asn Glu Gly 705 710 715 720
Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro lle Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn
725 730 735 ‏ناا‎ ‎<210> 60 <211> 10 5 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220> ‏ببتيدي غير متجانس‎ 5,6<223> <400> 60 10 lle Ala His Asp lle Thr Lys Asn lle Ala 1 5 10 <210> 1 <211> 17 <212> PRT 15 ‏<213>متوالية اصطناعية‎ <220> ‏ببتيدي غير متجانس‎ 5,6<223> >400< 1
Asp lle Thr Lys Asn lle Ala 1 5 <210> 62 <211> 8 <212> PRT 5 <213>متوالية اصطناعية >220< <223>غرز ببتيدي غير متجانس 2 <400>
Asn Lys Thr Thr Asn Lys Asp Ala 10 1 5 <210> 63 <211> 8 <212> PRT ‏<213>متوالية اصطناعية‎ 15 <220> <223>غرز ببتيدي غير متجانس 63 >400<
Pro Gin Ala Asn Ala Asn Glu Asn
4 >210< 8 >211< ‎PRT‏ >212< 5 <213>متوالية اصطناعية >220< >5,6<223 ببتيدي غير متجانس <400> 4
Pro lle Ser Asn Glu Asn Glu His 1 5 10

Claims (1)

  1. عناصر الحماية 1- بروتين قفيصة غير متجانس من فيروس غدي ‎(AAV) adeno-associated Virus‏ يشتمل على إدراج ببتيد في حلقة-1ا6 من بروتين قفيصة بالنسبة لبروتين قفيصة ‎AAV‏ الأساسي ‎«labial‏ حيث يشتمل إدراج الببتيد على متوالية حمض أميني ‎LAISDQTKHA‏ (متوالية بهوية رقم: 28) أو متوالية الحمض الأميني ‎LGISDQTKHA‏ (متوالية بهوية رقم: 29)؛ حيث يمنح بروتين القفيصة لفيربون فيروس غدي ناتج عن عودة الاتحاد الجيني 80600 ‎recombinant‏
    ‎associated virus‏ (/اهخلا) مُعدي قابلية عدوى زائدة لخلية شبكية مقارنةٌ بقابلية عدوى الخلية الشبكية بواسطة فيربون ‎AAV‏ يشتمل على بروتين القفيصة ‎AAV‏ الأصلي المناظرء حيث يتم وضع موقع الإدراج بين الأحماض الأمينية المناظرة للأحماض الأمينية 587 و588 من ‎٠/01‏ ‏من ‎AAV2‏ (متوالية بهوية رقم :2) أو الموضع المناظر في بروتين القفيصة لنمط ‎AAV Aas‏
    ‏0 أآخر. 2- بروتين القفيصة غير المتجانس من فيروس غدي ‎(AAV) adeno-associated Virus‏ ‎Tad‏ لعنصر الحماية 1؛ حيث يشتمل إدراج الببتيد على متوالية الحمض الأميني ‎LAISDQTKHA‏ (متوالية بهوية رقم: 28).
    ‏15 ‏3- بروتين القفيصة غير المتجانس من فيروس غدي ‎(AAV) adeno-associated Virus‏ ‎Gy‏ لعنصر الحماية 1؛ حيث يشتمل بروتين القفيصة على واحد أو أكثر من استبدالات الحمض الأميني بالنسبة ل ‎VPT‏ من ‎AAV2‏ (متوالية بهوية رقم :2) أو واحد أو أكثر من الاستبدالات المناظرة في بروتين القفيصة لنمط مصلي ‎ATAAVY‏
    ‏20 ‏4- بروتين القفيصة غير المتجانس من فيروس غدي ‎(AAV) adeno-associated Virus‏ وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يشتمل بروتين القفيصة على واحدة أو أكثر من استبدالات الحمض الأميني التالية بالنسبة ل 1/01 من ‎AAV‏ (متوالية بهوية رقم :2) أو الاستبدال (الاستبدالات) المناظرة في بروتين القفيصة لنمط مصلي ‎MIL, 150, P34A, N57D, : ATAAV‏
    ‎N66K, R81Q, Q101R, 51091, R144K, R144M, Q164K, 11760, 188١ 5
    519617, 6226, G236V, 2401, 02505, N312K, P363L, D368H, N449D, T456K, 546317, D472N, R484C, A524T, P5358, 15515, 593, 1698V, . L735Q, VT08I, VT19M, 5721
    5- بروتين القفيصة غير المتجانس من فيروس غدي ‎(AAV) adeno-associated Virus‏ ‎Gag‏ لعنصر الحماية ‎Cua of‏ يشتمل بروتين القفيصة على استبدال حمض أمينى ‎P34A‏ بالنسبة ل ‎VP]‏ من ‎AAV2‏ (متوالية بهوية رقم :2) أو الاستبدال المناظر في بروتين القفيصة لنمط مصلي ‎AAV‏ آخر.
    0 6- بروتين القفيصة غير المتجانس من فيروس غدي ‎(AAV) adeno-associated virus‏ وفقاً لعنصر الحماية 5 حيث يشتمل بروتين القفيصة بصورة أساسية على متوالية الحمض الأميني الموضحة بمتوالية بهوية رقم :42.
    7- بروتين القفيصة غير المتجانس من فيروس غدي ‎(AAV) adeno-associated Virus‏
    5 وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يمنح بروتين القفيصة لفيريون فيروس غدي ناتج عن عودة الاتحاد الجيني ‎recombinant adeno-associated virus (rAAV) virion‏ مُعدي قابلية عدوى زائدة بمقدار ضعفين لخلية شبكية مقارنةٌ بقابلية عدوى الخلية الشبكية بواسطة فيريون ‎AAV‏ يشتمل على بروتين القفيصة ‎AAV‏ الأصلى المناظر.
    0 8- حمض نووي معزول ‎isolated nucleic acid‏ يشتمل على متوالية نيوكليوتيد تُشفر بروتين القفيصة غير المتجانس من فيروس غدي ‎(AAV) adeno-associated Virus‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية 7-1.
    9- فيريون فيروس غدي ناتج عن عودة الاتحاد ‎recombinant adeno-associated wall‏
    ‎Virus (AAV) virion 5‏ مُعدي يشتمل على بروتين القفيصة غير المتجانس من فيروس غدي ‎(AAV) adeno-associated virus‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية 7-1.
    0- فيريون الفيروس الغدي الناتج عن عودة الاتحاد الجيني ‎recombinant adeno—‏ ‎(a; associated virus (rAAV) virion‏ لعنصر الحماية 9؛ يشتمل ‎Lad‏ على حمض نووي غير متجانس يشتمل على متوالية نيوكليوتيد تشفر منتج جين؛ حيث يكون منتج الجين عبارة عن بروتين و/أو حمض نووي رببي ‎(RNA) Ribonucleic acid‏ قصير متداخل.
    1- فيريون الفيروس الغدي الناتج عن عودة الاتحاد الجيني ‎recombinant adeno—‏ ‎associated virus (rAAV) virion‏ وفقاً لعنصر الحماية 10؛ حيث يشتمل الحمض النووي غير المتجانس على متوالية نيوكليوتيد تشفر بروتين-1 بروتين مرافق ‎Rab‏
    0 12- فيريون الفيروس الغدي الناتج عن عودة الاتحاد الجيني ‎recombinant adeno—‏ ‎associated virus (rAAV) virion‏ وفقاً لعنصر الحماية 11 حيث يشتمل بروتين القفيصة غير المتجانس من فيروس غدي ‎(AAV) adeno-associated Virus‏ على متوالية حمض أميني مذكورة برقم تعريف متوالية: 42 وحيث يتم ربط متوالية النيوكليوتيد التي تشفر بروتين-1 بروتين مرافق ‎Rab‏ بمعزز ‎.CAG‏
    3- فيريون ‎Lug pill‏ الغدي الناتج عن عودة الاتحاد الجيني ‎recombinant adeno—‏ ‎associated virus (rAAV) virion‏ وفقاً لعنصر الحماية 10؛ حيث يشتمل الحمض النووي غير المتجانس على متوالية نيوكليوتيد تشفر بروتين منظم لالتهاب الشبكية الصباغي ‎GTPase‏
    0 14- فيريون الفيروس الغدي الناتج عن عودة الاتحاد الجيني ‎recombinant adeno—‏ ‎associated virus (rAAV) virion‏ وفقاً لعنصر الحماية 13؛ حيث يتم بصورة فعالة ريط متوالية النيوكليوتيد التي تشفر البروتين المنظم لالتهاب الشبكية الصباغي ‎GTPase‏ بمعزز رودوبيسين كيناز ‎.rhodopsin kinase promoter‏
    5 15- فيربون الفيروس الغدي الناتج عن عودة الاتحاد الجيني ‎recombinant adeno—‏ ‎associated virus (rAAV) virion‏ وفقاً لعنصر الحماية 10؛ حيث يشتمل الحمض النووي
    غير المتجانس على متوالية نيوكليوتيد تشفر عديد ببتيد يعمل على تثبيط نشاط عامل نمو وعائي بطاني ‎.(VEGF) vascular endothelial growth factor‏ 6- فيريون الفيروس الغدي الناتج عن عودة الاتحاد الجيني ‎recombinant adeno—‏ ‎associated virus (AAV) virion 5‏ وفقاً لعنصر الحماية 15( حيث يكون عديد الببتيد عبارة عن بروتين اندماج أو جسم مضاد. 7- تركيبة صيدلانية تشتمل على فيريون الفيروس الغدي الناتج عن ‎sage‏ الاتحاد الجيني ‎recombinant adeno-associated virus (rAAV) virion‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية 10 من 10 إلى 16 وسواغ مقبول صيدلانياً. 8- التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية 17 للاستخدام في توصيل حمض نووي غير متجانس إلى خلية شبكية يتم اختيارها من المجموعة المكونة من خلايا عقدية شبكية؛ خلايا عديمة الاستطالة؛ خلايا أفقية؛ ‎WIA‏ تنائية ‎WIA cabal)‏ مستقبل ضوئى؛ ‎Millerglial WIA‏ خلايا دبقية وظهارة صباغية شبكية. 9- التركيبة الصيدلانية ‎ay‏ لعنصر الحماية 17 للاستخدام كدواء . 0- تركيبة صيدلانية تشتمل على فيريون الفيروس الغدي الناتج عن عودة الاتحاد الجيني ‎Gd recombinant adeno-associated virus (rAAV) virion 0‏ لعنصر الحماية 11 أو 12 للاستخدام في علاج تنكس المشيمة ‎.choroideremia‏ ‏1- فيريون الفيروس الغدي الناتج عن عودة الاتحاد الجيني ‎recombinant adeno—‏ ‎a associated virus (rAAV) virion‏ لعنصر الحماية 11 أو 12 للاستخدام في تصنيع 5 دواء لعلاج تنكس المشيمة ‎.choroideremia‏
    2- تركيبة صيدلانية تشتمل على فيريون الفيروس الغدي الناتج عن ‎sage‏ الاتحاد الجيني ‎Gy recombinant adeno-associated virus (rAAV) virion‏ لعنصر الحماية 13 أو 14( للاستخدام في علاج التهاب الشبكية الصباغي ‎retinitis pigmentosa‏ المرتبط ب ‎X‏ ‏5 23- فيريون الفيروس الغدي الناتج عن عودة الاتحاد الجيني ‎recombinant adeno—‏ ‎associated virus (rAAV) virion‏ وفقًا لعنصر الحماية 13 أو 14 للاستخدام في تصنيع دواء لعلاج التهاب الشبكية الصباغي ‎retinitis pigmentosa‏ المرتبط ب ‎X‏ ‏4- تركيبة صيدلانية تشتمل على فيريون الفيروس الغدي الناتج عن ‎sage‏ الاتحاد الجيني ‎Gd recombinant adeno-associated virus (rAAV) virion 0‏ لعنصر الحماية 15 أو 16( للاستخدام في علاج تنكس بقعي رطب مرتبط بالعمر ‎wet age-related macular‏ 0007 )) اعتلال شبكية ناتج عن السكري ‎«diabetic retinopathy‏ وذمة بقعية ناتجة عن السكري ‎«diabetic macular edema‏ أو تكوين الأوعية الجديدة المشيمية ‎choroidal‏
    ‎.neovascularization‏ ‏15 ‏5- فيريون الفيروس الغدي الناتج عن عودة الاتحاد الجيني ‎recombinant adeno—‏ ‎l&, associated virus (rAAV) virion‏ لعنصر الحماية 15 للاستخدام في تصنيع دواء لعلاج تنكس بقعى رطب مرتبط بالعمر ‎(wet age-related macular degeneration‏ اعتلال شبكية ناتج عن السكري ‎diabetic retinopathy‏ وذمة بقعية ناتجة عن السكري ‎diabetic‏ ‎«macular edema 0‏ أو تكون الأوعية الجديدة المشيمية ‎.choroidal neovascularization‏ 6- التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية 19 للاستخدام في علاج شخص بشري. 7- التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية 19 تتميز بأن التركيبة أو التركيبة الصيدلانية يتم ‏5 إعطاؤها بواسطة الحقن داخل الجسم الزجاجي ‎[intravitreal injection‏
    8- بروتين القفيصة غير المتجانس من فيروس غدي ‎(AAV) adeno-associated Virus‏ وفقًا لعنصر الحماية 5؛ حيث يشتمل بروتين القفيصة على متوالية الحمض الأمينى الموضحة بمتوالية بهوية رقم: 42. 29- فيريون الفيروس الغدي الناتج عن عودة الاتحاد الجيني ‎recombinant adeno—‏ ‎associated virus (rAAV) virion‏ 4 لأي من عناصر الحماية 11؛ 13 و15؛ ‎Cua‏ ‏يشتمل بروتين القفيصة غير المتجانس من فيروس غدي ‎(AAV) adeno-associated Virus‏ على متوالية الحمض الأميني الموضحة بمتوالية بهوية رقم: 42.
    jas Sos fg » : ‏ا‎ ‏أ‎ = 1" 0 ‏ا‎ 0. ‏ااا‎ 0 ‏ا اليب‎ : & a.
    Ce 1 0 Sl — | 0 ra | . 7 88 > ‏ض 0 : ض ا ل‎ | 1 SE RE : | . - 0 ‏ا اللا ا + ض ِ 0 ض‎ SW I : ‏لوس سا ٍ ْ ّم‎ 1 : E- SO a ‏ب‎ PR 8 ‏الخ ا‎ = NA ‏ل ض ض‎ Sal Doig 0 La a \ ‏ا‎ ue i : i 2X poss 8 88 5 ‏ا‎ TR WN AN SHEN 8 1 0 ' 0 1 ّ + ‏با مع‎ ¥® “ SEY 8 8 Nw.
    ENG MS ‏ذل “الب‎ Via x 1 8 : 8 ) Ea th Sa fa sane Fhe oe Ve Vad WEEN NR VB 5 Ne Ye . Nn ‏لأ‎ 0am Sa Sd Wa ‏ض الس ب 8 مح‎ 7) ia Nas HAW 8 FAS WN “ oF ‏م موا‎ ‏حلا‎ i FARE : NE Nay WR \ wT i \ N hod ‏ل‎ oa tele RY CE gee ‏مت ', الاج‎ = 20 Sor SE 9 ‏صم‎ ‎HI aN aw ْ ‏ض ض‎ ‏ب“ ا 3 ا 1 5 ا‎ Su ‏اا‎ Re a ٍ ٍ ‏ب‎ Si BEN a ‏ض : ; مجو حا جا‎ } altel . : "Eo - . i Sg Land I. 0006 0 a; 88! 7 ‏ض‎ : eae 8
    شكل ؟ 0 ‎Ed‏ ‏اليا ‎Ay‏ ‏» حت 8 ‎eg‏ 3 ‎RC‏ > 5 ‎TN‏ “المي 8 ‎XN‏ ‎oo one § 3 3‏ } ‎FAS A § § oe eed‏ يية اة 0 ؟ متها متاخ و ‎FOBT‏ § 3 ‎xX STR Se‏ § 5 ‎Y on wg § X Yi 3 I.)‏ ’ } تح ‎I gg‏ 3 5% 3 3 ا ‎x Yo NYY yoo‏ اسح ‎PRE ASL‏ ا - { 3 ا + ال ب تحال ال ‎Ea‏ 0 0 ‎oy TSI‏ ان ‎a S t 5 8 Sag sa‏ 3 ‎NE 3 3‏ اك 9 ‎RE Bre TEE Boat‏ ‎Tay WYONG al) SON 1 3 1‏ 7 3 ‎NY AE iy ra 3‏ تت ‎BAN‏ 55 ان * 3 ‎AR SN Crore‏ قي حل ‎OY‏ ا ‎on res SUN‏ § ‎Sy _ 8 3 Se 2 5‏ ال ‎TAL Ber oy 2 CR‏ 3 3 ا جا 8 5 ‎nr Ngee NI Noms‏ § ‎NaN REG we = X‏ جنع 0 لضي ‎Ei J ORE‏ 3 ‎Moe PLE Ta ey x‏ الت ا ايا 8 8 ’ ‎SF‏ 3 ‎١ Ei FREER‏ § ؟ 8 ‎oy‏ الي 3 ا خالا ا ا ‎N SR 5 Feat‏ اس ‎ER Se 3‏ اضيا % § 37 ‎vr | 1 NEN es &‏ ا ا 1 ‎TAN‏ ‏3 نا ‎Torey‏ 3 ا ‎oF § ya “8 8 Yh 7‏ ‎A‏ & 8 5 ¥ 3 ’ عا يخ 8 8 اد 8 8 § ف ‎YR YE x‏ 8 * الب 3 8 امم 3 § ال ل
    شكل '
    0 WNL ‏لاه‎ RE
    Co a > ‏ا ا‎ a ‏ض‎ ‏ا ا‎ ‏ااا سس‎
    GML ON RE
    ‏شكلل)‎ ‎0 ‏م‎ [w) § nl ‏أي‎ ‎ِ 07 Le A a . ‏ل‎ ‎+ Lal ‏ا ا ض‎ “ ‏ل ض‎ = bh ‏ض‎ ‏؟ ب‎ = A [4 {z) an (4 \ 8 A bh &o 1“ ] 0 ‏ااا ل ا‎ ee <A ‏آ‎ ‏لاب"‎ "rl "a "aN "i 8
    De AF Sha ‏ل الها‎ No NEE NR Re a AR SE Gd SARE Na RY CN D 8 Raa ‏الخ‎ ‎8 ‏ها ا‎ ‏اب‎ ‎AE ‎San ‎a a a a SER a. a Nan Sh La aR ‏ا‎ ‎EER aaa Waa La Daw Co Sa an ER Nan Sh Aa ee Aaa ‏ا‎ ‎To ‎Rr Th bE Raat TE Ree Se RA Er a RR a NE Aan RRR RN NN : ‏ا‎ ‏لاا ااا ااا‎ ‏ا ل‎ RR RRR Ae Le RN ‏ااا‎ ‎8 ‏مال‎ ‎TREN ‎OR SR
    ‎Wo > a Hw‏ ¢ ا 8 : ‎Re Ti 83 Wi‏ ‎HF a A‏ 1 ‎i $ 8 ws Sa‏ ‎AN x 03 1‏ = ‎Ja‏ باه ين : 8 : ‎Sal‏ : 5 ا ب 3 ‎I DERE‏ \ ان ‎Hii aa th‏ ‎REE‏ تك مده د ا ‎RR‏ ‏موص صا ‎FE‏ ‎i ie Ni Le TRIE‏ ‎i ERR hE Le a‏ 3 ‎Nita RARER 8‏ ; ا ‎RY‏ المت ال ‎VEER RENN‏ ل ا ا 8 5 ا 7 ب ييا اممو أ : 0 + ‎i fa Lae‏ سس ا ا 3 3 3 ا اس ا ‎١ 8 : SE‏ ا ‎r LL‏ ‎TH RNS 3 5 TT‏ ‎SR Ea‏ : : ال ا ا ا ا 1 باس ‎RRR SRR ERA‏ ل ‎IN Hy‏ ا ال الست العا ‎Si‏ 8 ‎Nea ANN AERA RN ER‏ ‎i i‏ دا الا الا 1 ‎RITE 8 EA es Nossa‏ ‎fi 3 — SER Naa‏ الام ل ال ال موي ع ‎٠‏ ‎saan 8‏ : ا 8 ‎SE‏ :8 ‎AEE REAR IR laa‏ ‎TR B NTE‏ ‎A Naas TENE IRAN CREAN‏ ا ا مج لات ‎RRR 0‏ الا ا ا :8 ا 1 ا السلا ‎THE RERRER IR £3 i RT‏ 3 ا ا 0 ‎INES‏ ¥ ‎SA SEA Lae‏ 3 ا ا 1 ان ‎SE SEN Nh 1 1‏ ‎Laan SRR 0 ea‏ ‎ATR A BY : EEE RAN‏ ‎Ren NRE RRR TRENT‏ 3 ل ا ا ال اس 8 ; ‎J‏ ‎i a SA SR 8‏ 4 1 ا ال اا ‎CN Rh ae‏ ‎C WERE Ea 0‏ ‎NER SRNR > SW i‏ . ‎SRN 8 > NL CRE‏ ا 8 ‎ER‏ ا ‎TN 8 of‏ ‎RR RRR Nae Sara‏ ب ب ‎a RPE EAR‏ — 3 8 8 ال ‎od LE‏ ا 0 ل اط ا 7 ‎SE‏ ا ااا الا ا ا ا 8 5# الع ‎So Le‏ > ‎i wk NR Ee 1‏ ‎a EES NE ne 2 REE EY ER =‏ 3 ‎Name a IE 3‏ ‎Law 0 2 {Te‏ ¢ ‎RENNER CAS Fi ES na‏ سس ا | ‎re‏ ‎i Sra NE ha RRR‏ ‎So in re SEE‏ ‎Nas TREN ea‏ ‎na SE‏ 8 ل ٍ
    3 ير ِ ا ‎eat RL |‏ ‎i 0 HE :‏ ‎te‏ 1 ; ‎Sa Si JE ie Shas‏ ا 3 لك سي ل ْ مم ص 0 : ا اا ممت ل أ ‎i‏ بج عي سد ا اا ‎HE SS 0 IN SROs un‏ ب صصص : ت- 0 ض 1 ا ا 0 #8 1 الإ ا 1 سس 5{ ‎Wass RAR RN SRR‏ ‎CANNY oy Nh 5% n )‏ ل ‎Da 3 = a‏ اج ‎lL La SR a‏ = ‎x Ea X Na aah 3‏ ا ‎is TREE Ja‏ ااا ا ا ا ‎IW‏ ¥ ا ‎Saas Eh RNR‏ ا ب" 5 ا ااا ا مي وت ا الأ ادا ‎a 0 SR SEE DR :‏ 0 - ‎a‏ ا 8 ‎x‏ ل ‎W SR 44 RR hing 53‏ ‎RET NEE 1 SERN R=‏ ¢ : 8 ا ال ا ‎AER 8 30 va‏ ا أ #8 ‎allie‏ ‎Si lan‏ 1 ات . 0 ا 8 8 ‎aa 8‏ 1 0 0 > ا : ‎SEES NE‏ ; اا 8 ل 0 0 8 ‎FR Tha‏ 8 ب لس 0 ‎FH NE on pi‏ ‎TAR W 1 ae Shahan XN‏ ٍ ا ااه ‎HR ve‏ ‎NN 0‏ بجع سا 0 ت" د : ‎RRR‏ ا : ا 1 08 ‎daa RY‏ ص : 8 سي لاد ‎FREER {& Sanaa‏ 3 ‎NN SS a Rw NE SEAR‏ ‎Naa 1 Ni 2 Ns ER HIG‏ ‎A :‏ وج ص ب 1 ‎aan N an 3 RE : -‏ ; م 8 8 ‎JRL‏
    ‏. } ) ] ض 0 8 ‎NY RRR‏ 8 اخ ا شيج ‎Ti se‏ الا لي ‎ad NY wo SR RRR DREN‏ ‎a bernie‏ ; ‎HER 2 DS TE RR 0‏ ن" 0 23 ‎A TRA‏ ا ب وود ‎NE v‏ ا ا ‎"١‏ ‎RENE RN SHEAR A he JA RE 5 a‏ ا ا ف : - 8 الى 1 . ا لا م ‎Ln 0 3‏ = سال ااا الل 5 ض = ‎AEE‏ ل ‎i Gos Ra‏ - ً ا 4 0 ‎Ee‏ ‏8 0 ب ل سلا : ‎EARN‏ ا ا 11 أ : * ) — الا لاسا ‎a Hii‏ ا ‎BR 8 PR LR 3‏ ‎a aE 1‏ ‎OI AN YER NR Wad‏ ‎Aa at‏ ‎dain‏ ‎PERERA RIA‏ {
    Ey : 1 ‏ا ع‎ ‏هت‎ 1 “IRL WN ‏يدبع‎ vo 8 0 8 ‏حا‎ gE 0 ‏ا‎ x x SE 8 jt ¥ # ox i aan 8 ‏بج لل لاا ا‎ 8 GE iv Lo ‏ا‎ ‎58 ‏اللا لل نا‎ Tad 8 TERR : ‏ل لل : ل ان‎ i ‏الا لاا‎ 8 Lae RETIRE x EE ERR RRA 1 ‏معن‎ SN Ra Nines ‏حي‎ ENE RY i RE RE oR AN SEE aR Ss Lae a A 0 5 ‏ا حب 0 الا‎ SEER Foy Ri Yo iin fe NERA #8 ‏ا اتا‎ + RE i cE ThE EAHA a EEA tay ARR Nan BRE SE 7 Rt Co ‏ا ا 1 ا د‎ & Nanas S A Lina ‏اجا‎ RN i Nia TE RRR PRR 8 RE radian RE ane 0 ‏ا ان‎ ‏سسا 8 ع‎ 3 ‏ا 78 ا‎ ‏لج‎ 5 = 8 EE ERR 8 1 = RX Hi J a nen SIRNA $3 rede Ee EEN 8 Nas laa 3 oa ‏اليس س د‎ HE 8 1 ‏ا‎ ‎oo dian x ‏م‎ ‎5 ‏ب ا نا ا‎ 1 a RR Sh WATER SEINE 8 NEY Da Sand HORNE ‏ل ا‎ RR TER a a TRE RRR NN RS SY : i Na 3 + SE Sha WE LAR RA a 8 33 ceva [EAN ERIE SUAS FX LE RT RR : J Sanaa 8 1 ‏ال ا سا‎ NOREEN 3 Figo RE ER ITE RS ١ 8 ma RES 8 SRR Ne Shhh aR a Se rE 8 ‏ا‎ 8 SRI : 0 0 ‏ا 8 5 ل ا الال‎ + ‏لا ا 0 ات اد‎ 3 TET 8 ‏يد ا الا ا‎ ‏مس ا 0 8 أي‎ En RE = AER ‏ال للا‎ La 2 Maa SAR 3 ‏الت ا‎ ‏ا‎ > Fg SEIN ‏سل‎ ‏وج ل لل ال 3 اي‎ ُ ing LE TE Co a © ‏ا‎ ‎FR La Re 5 ‏ال‎ ‏اج ا ال َي‎ hs Litman hasan i ‏اا اا لال‎ ‏ا ا بحو‎ TE RN ERED SIR iB Raa Nha > Sr Nira TAREE 8 ‏اج‎ ‎CE N RE Na RR ud CS EEE a 5 ‏ا‎ ': Ny ARES Maa 2 ‏لجيه‎ ‏ا وشلا ااا يِ‎ BRITE oT B® aR Sian Nag REN ‏اس الل ا 8 اننا‎ ‏الل ات اتا‎ HE ‏لوق‎
    = JEL xl 3 3 § 4 5 ‏م‎ : 8 8 13 8 0 7 0: ro od : 3 3 0# 8 1 8 3 8 ‏ل‎ a HE ‏اا اا اند اا ا‎ ‏ا ال لا ا‎ ‏الل‎ 8 1 3 ‏مخ ا الصا امه ابيا‎ olla TE IH 8 ‏ا‎ ‎a $38 Ld iW ‏ا‎ ae Ss Nosh HE ‏سا لات ل ا‎ NE Ne XR 3 ‏ا ا ا‎ ES 8 i Be ‏خخ‎ Srna SEERA ‏ا ا‎ Sd NN AE Va 5 ae aa ‏ا ا ل‎ 8 1 ifs 8 A Sessa ‏ة‎ EE A a re Ra 8 1 ‏يي‎ 8 Srna Nae hE 3 ‏أ لا تي اد‎ 8 HE 8 i PNY oe SEE STE wl Ly I ee SRR ST ‏ات‎ HW Fae Ee ME ‏في‎ Rl eae 8 {i iE 1 > a Na 8 ‏بي‎ ‎8 ‏ا‎ 3 nN ‏وج الل‎ NTH. £1 DE EE EE A A ER hE A a 4 SEE Aan £8 0 ‏ص1‎ 8 § ee IE oo 5 ee ‏.سم"‎ ‏ا الا اا ا‎ lle 1 1 18 5 8 ei ea se RT 5 ‏اا ال ا ل الا‎ ‏ا ا اه‎ on ol £304 tes ‏ا ال اي يف‎ ‏م‎ ‎ّ) 0 0" ‏جا‎ ‎SE cd 0 i ‏جم ا الت‎ RN 7 WE Aa : ‏ا‎ ‏بو بجا = اس‎ SRE : IIR IEEE 8 0 SAME ‏سس‎ we ‏تت الت تا‎ an STAs 1 eR RAR SRE RN 23 1 0 0 ّ ‏الج اا 5 _ ا‎ ; FAN ARR Na Grid Ares Ga NERA SHITE NR BE a TH EEE ‏وو‎ ‎HR A ‏م‎ ERR EEN ‏مس‎ ne NC TRAST ass a SEY RENE ‏ب‎ NEE ew . hE RR : 1 SEER Naan 8 i ‏ا‎ ‎0 LER SINR ‏لا‎ NE = ue SREY RARER RE ‏لضن‎ ee 8 ‏سس‎ ‎an LTE Na NEE ae SNE RNR OR SRN NEHER Sass 0 . SR IN Taare NR 3 NH ‏ب‎ red SET ‏ل ااا الا‎ ‏ا‎ 0 Eanes 8 ‏مسا‎ ‏اذ‎ A 1 7 1 ENE EES 1 ْ ‏ةا يد بالودو مجو‎ ‏بجع لل ل‎ Cog, TREE Sa ‏لعل ال 0 جا م‎ = oe 0 NERY ATA RT 5 SE L ‏مات تالالا‎ 0 8 En. 8 ‏بر ص‎ 0" Ri SRN ¥ : NW 1 ‏لال ا‎ Te SR 8 ‏ا ض‎ HE DEAR RAE RE L ‏بو ا‎ EME AER ERNE RUE SE 8 Se ‏بم‎ wy Sa RE Ff ‏مييق‎ * > Sa RE JE ‏بج لالجا 8 بج‎ RR AE ‏بسي الا‎ o£ NEE CEE ‏اج ”*|خ*>جج‎ 3 ORs ‏ا‎ RN AE a ArT AE 0 ‏ا‎ ‎1 ‏ا الت اللا‎ A TER WEN aR EEE RR ‏ا‎ 8 ‏ا‎ ‏ل ا‎
    PE I ‏م‎ 1a 5 ‏لمند#‎ % dee ‏مم ام‎ : ‏ا ا‎ ‏ب‎ fa 88 ‏م‎ po < Ww 158 fa i WET sg ! BR i Aver SE SAAR ENCE. § 5 SERENE NRA aE Jedd eR I RNR 0 ‏ل‎ RRR ‏ادر‎ 1 Su "ه١ ‏ا‎
    ‎. ‏ل‎ ces > KEE $d ‏ا ا ا توي‎ NEE er ‏ل ب‎ ERR ‏ا ال‎ x SERIO TUES TAN SON REE Jv She aE ws = SL RRR RRR By a Ra SE PROS Fd EERE a NS Ee ' PENNE NN Crea ‏اا‎ STURN ARR ee hE W ‏ال اا اللا الس ند جا‎ = a a Tm SERA 1 3 bet SER ene NE a 5 po EEE Wal EC ‏ل‎ LA 3 TREN A rR 2 ‏ال لا ال ل يع‎ 8 Tos RA RR REIS ‏ا‎ UR ‏ا‎ ‎8 He TE —— ‏الك‎ ‎ne a 5 wa WEE Ea REE Ss . EE SA Alas, e ‏اللي اتا ل‎ © ‏تا‎ mF 5 wo BEN RRR Alea QE 3 . REE i SUARER EE TEE ey ‏لاا‎ oo A ARERR ORE NE TR RRR ‏ل الصا متا‎ 88 8 ‏ا‎ ER Omar ‏ْم ال أ‎ 5 ‏مح الأ ا ا الجاع وي يوي‎ wh J ‏ا ا ا‎ a a Tie in ARR ‏الا‎ eats AN 8 8 ‏ب ست‎ > . ‏ل‎ AREA ARR RNE ERR Sas RRR SHR ‏ا‎ REE ERNE ‏ام ا ا‎ RY 1 8 02 ٠: I 8 ‏ا ل‎ ‏ل ا‎ RES ria NE NEE es EE STEARNS NERS BE Sala Nae led SRE ‏ال ل‎ RAR 0 AN i 8 Fr CT VERE > WY SAA A NEE : ‏ا ا‎ Na ‏م ان‎ 885038 NEN TES Thala Sa aE 8 ‏المت اه اسلا شا‎ i Ww = . . % A) LEW £ SHER a RI 1 ‏ل الا ا تا الى‎ A ‏ا‎ ‎a Nie 8 Nana EEE AaiTiase ATTEN YER SEE Ha SER HERTHA ENR SE SERRE
    & ‏ل‎ Fa & ‏(يتبع)‎ a HN 8 SE IJ i ‏ب‎ 3 8 ‏ا‎ she wi Sa HI 8 a8 26 ‏ل م‎ nda $s cs BE i ANNs sama ‏اا ا ا ااي‎ ‏ا ا‎ un DEE OR SRR EE 1 REN IR 38 IER SARE RNR So i ee I ‏ا‎ GE ‏وم‎ nd . ‏ا ا ع ال حا اا ل اي وي‎ fd SRE ROR en ae Llane SN 7 ‏ا‎ EDIRNE SRE ‏ا‎ ‎+ & 3 ‏ا تت ا‎ EE EN Erase ' EE sR ‏تتا‎ haa 8 SE SE SSRN ‏ل ل‎ RA ER SAR ARS YES Ns AN SW 0 i § 2 0 i i SONNE SEs 8 ‏ا ا ا و‎ Bas Nas ‏العامة‎ SEER ORE SEN a IAEA RRR STERNER ‏ا في‎ Tai B ‏ا‎ ‎Ta WRN AEX gaye 188 ‏ب‎ 8 aR 3 8 8 0: 1 8 ‏ل‎ TTT SEE = = SRR REN TY IE RS a TR 188 18 08 EN 3 3 : i 3 A Ta ON ‏ات ال ا ا ا ا ال ا‎ AA AR ‏ا اا ا‎ ‏اي ا ل ا ا ل وروي و‎ 4 RINE ER IN A A ‏ال‎ A ‏ا‎ RR ES ERA TEETER AN 3 SLANT ED RT HERE ERR : " SR NES ANN RH 8 A £28 : ‏ا ل‎ : 3 _ Eo eo el Es aaa SUC ' ‏للا سفوا‎ Beas ‏ا لا اا ف‎ EE EERER EERE 7 ‏ل‎ a AN NR 3 5 ine 6 3 SEIN SEN SEE SR ATR CH ee SOX
    ARE. ‏ا دا الا ال الات الات ا‎ SR AN AEE WRER RRA SHER Lae A DERN RR REE { ‏ا ا ل ا‎ 8 8 0 3 a ‏ل‎ AR RS SRA ‏اا ا‎ ‏ال ا أ لل ال ل ل جلا سس م‎ & ‏ايا ل لل ا‎ AER ‏ا لات ااا ااا‎ aE Sa FER Nag 1% SE 3 @ SE 5 PARR ss 83 ‏ا‎ RRR TA ‏م‎ RR RR eR RRR ‏ا مرت مرش ا ا‎ ‏لق ل ل ل اد د ي‎ ‏قي قط‎ 08 257 SE ‏ا ا ا‎ 3 Naas § Daan Nese aN HN ee ae ‏د ا اا‎ wu ‏ا‎ EE ERE ER HAE ‏لاق‎ SE ea
    > . CEE i : pk S ‏أل[‎ bland Ye a = 5 8 8 88 § 3 3 ak wie A he ‏و‎ IF
    + . 1 i 3 > ‏اا ات‎ ‏ا ا ا ا ات ا ا‎ EERE ERR ‏ا ا‎ SETTER ‏ا‎ a SAY ER INA ERA A A A NE RR Po DE ER TE I AR ERNE ‏ا‎ ‎3 0 0 TN : wn $e ei NE Er ER Es ‏الا الال‎ a ‏ا اا ال ا اا اله يع يب‎ REE LAURER AEN BE A a aa HEY RS AF SIE a SIN i" Ecco ‏تت ا م ا ا ا ا‎ > RE EE So a SEEGER TE ‏يا‎ EE ay aay Mes LS Lae ‏ا‎ ‎: wn aE 38 SN SYR LIN ¥ cs : ond ee ‏اا‎ ‎ssn Cn Sei ras SSRs 4 ‏ا ا ل لي‎ ra ‏ا‎ as ‏ل‎ REN RANA IANS 1 Sa Wn 8 8 i 8 . i RRR oll rrr RR Ra Nae SRE ‏ع ا وري‎ sr ‏ا ا ال‎ ‏ا‎ ae SURE AEN TREN ١ ‏ا‎ FE 8 ‏تاي‎ Sold 8 ‏ا‎
    ‎3 . ‏ا ا ا‎ ‏ا ا ا ا ا ا ا ا ا‎ ‏ال ل ل قي‎ sn nnn RRS TD TERRE SA REAR 0 ‏م‎ 28 5 i. en LR NB Cie J ‏اميت جو ا اا‎ ‏ال ا ا‎ ‏ا‎ ENTREE RATA ‏ا‎ ‎08 ‏ا ل لاط‎ Rees ‏ا ا‎ : TENS RR 3 8 8 3 1 ‏ا‎ RT a RE COE 2-0 EE ‏ا‎ Rie r Shot ‏لل ا‎ RRR aes WE ER BR : EE ‏تا‎ 8 in + 3 EE TE A ss REE ‏ا‎ ‏ل ال با‎ FEN aA TREE SET SERRE ER a AEN hb ATA > NE aE 8 MW ‏ا‎ ‎1 a es eR ona 0; NE SRR 8 CREE EEA RET od SEE ‏اا‎ SIE Nan ae Wo a 1 MW a 2 + ei in EE Ee & EEE Aa Eee Ne Ra i} SERRA RR RE TEAR EY ARNE RE RAN J LTE Rid RETR SN ‏ا‎ SEE
    8: * 1 5 ia ‏ين في‎ 1 ‏ا ل 5 أبند#‎ <> ‏ياب‎ ( ١ a 8 ‏ما‎ 8 0 3 ‏:2ض‎ ee TR on > 5 So ‏ال لق الى‎ A es sr rE EA NR Ri RRR SR » SE 5 ‏ل هي ا‎ ‏ل‎ i ‏عا ل‎ ENE AR rE EEE ERE ١ 8 i STITT RR TREE : FR Salinas Ne CARR ‏ال‎ ‎5 SRNR REE i ECR Ea Ninn SE A ‏ا‎
    ‎aN. ‏ااا : 8 ا‎ ‏امسا لا‎ RAY a SEE RE BR 7 EE EERE ‏ل ا‎ ‏؟‎ ME cin ‏ا‎ A wy Sia 0 Ba ‏ا لل الأ‎ iE SORES SEAR SE - 8 Sanna on Bo ne & Be ‏ا‎ RE HG RETR I FERRE 3 RE ‏ا‎ 1 ENG - 3S a 5 ‏ل‎ fa) wD Ci ETE Eaew 0 te RR SE SNE WE 8 ‏ا‎ Ten or > salina 3 Raw RRR 8 _ ‏ل‎ ‎88 A En SEE NER RR 0 i 0 ‏ا‎ NRW Fy on ‏الال‎ TER AR Ea Ra re UR REE SEAR UNAS ‏ا‎ ‎SERA RRA 88 REN = Sid SENT & naan Tas 8 Ta SE REE 8 RE RANE SR EET ‏و لات اللا ل ا‎ 2% FA ew SRR HEREIN rR INR YR ‏ا ا ا‎ SEY saa Shannen 0 8 Ss 3 Sanaa Tw Nera A SERA 2 RE ee ees FER EE 3 SORTER HE ARETE a SRR IE 1 seas BARRY SE ‏ا ل ا‎ NEAR > ‏ب‎ SR LTE Ra ona Sis ‏ا‎ SR ARR ‏ات الي‎ EINER EEE SBR __ SoNthiannnnnae i 0 ‏ا‎ ‏المت ؟‎ 0 RNY MR CR TES R ‏ل‎ EAE = Hae TA a ‏الى‎ Ha ‏لا ري ل‎ ; Dd ‏ا ا لات ااا ب‎ oil Nea SN HORE REE ERAN ER Ri CS 08 ‏ل اللو‎ a _ Nasa OW SERN TARE ‏ا ا م‎ ‏ل ا ال انعا‎ Ra FARR RN TRA 1 ‏ل‎ 35 3 ANE Se TES ‏ا‎ > LO Sh eee REN ERR ETA LR i Lh Brain TRE ‏ب‎ ‎x 8 ThE SERRE TER . ‏ب اتاد اا‎ 8 ‏ل م‎ " Ny rRNA 0 0 RR a8 NB wg sd Elena > Sa RR HR NR NE) RE - ‏أي اليا‎ ER 5 Re EAN RINE RR A aden ‏ا خط الا ال‎ Nan of ER RE HE £23 1 ‏ال ل اس‎ NC § SET 0 ‏ا‎ RR RRR iF Rat ES - ‏ا اج‎ RRR 3 ss EERE RR EE BO ‏ل‎ ‎0 SETTLE EE 5 ‏لمي ااا ل ام‎ ‏الت الا ال ف‎ i SEEN Ra HEAR
    Sn
    3% . i Sona hw bed ‏ا الا‎ : nw 3 i ; 2 : ar NEE - oo ‏ا 2 8 0 الي‎ ْ wd 8 aN . aan ; 5 Ny CEA 1 8 ‏اي‎ ‎, RE 9 0 NER RY SETA 8 = 1 ‏ا‎ SEE 2 WE Sa ae 8 8 Ra AER IN FINNS : 8 0 REE TREES 1: RE na Aad a . HE Hy 8 NH TREN I i in 1 ‏ل‎ - : ase i on a eh on nn = : | ‏ض ض‎ saa CB — ian 88 TNS 0 gE SEES aa . Us LIT NL Tah 1 EE & Co NEAR RINE IAB NE an ENS TREE RAE 3 0 ‏بي ا‎ ii ee 0 S38 : ‏ا‎ ‏ا‎ SN SERITHR HE i I . ? » ‏الا = سه‎ SER NaEs i ‏الا تا ا‎ 0
    0 . Cnr NRE CRIN ARENA VaR +E Wi 5 ‏اس‎ AR NE on Dal . - wn Nan wo n Re 3 Lan z TENN SE ‏ف‎ ie a L ee HERES ‏التق 1 ب‎ RRR 1 RRA: as RE AINA 2: 8 : ‏ا ا ل ل‎ i BERRIES 8 Nees WR : aa i . Sinan NRE Su 5 ‏ا‎ ae ne ‏ا ا لي‎ alia ? Te aN NNR IX REGS WN 8 : 0 SN aS ERAN 5 ‏ا خخ‎ 0 8 HR EEE 8 8 3 HH ‏نم‎ 8 ; A. He ; Cow ¥ EER ERR oh Fae 0 0 ‏لبور‎ ‏ل‎ 81 SEN EEE AE 8 SNES s EEA BER TURES BRR yo ‏اال لتاق‎ 3 z 3 1 RA 3 TaN ; I nha oh 0 0 8 ‏اا‎
    ‎. Laan ARE be Cana a on ‏ل م ض‎ haan 88 ‏ا ال‎ 3a, £3 RR SH a : 0 a ‏الت و‎ 3 ‏ا ا‎ CER RENN a 8 ‏ب" ام الات ااا‎ bE he a RRR Ld Nd XT go TN : 0 3 ‏الي‎ ‎a NERA > i iE a faa Wy i Ana Ne a i Sma = RE EE AER RRNA HER of 8 ‏ا ال ال‎ 0 i ‏الس حي‎ RNR 3 a AGED 3 A RRR) RR NTR Na a RY ; an : ‏مد‎ a Sinan RR 8 5 1 as SEE HR HERES ‏ل‎ ‏دس‎ i ER NE = pay Sa Aaa e aN SE ‏ا‎ 3 : 0 RENEE SEEN Ea SR + ‏ا‎ ‎1 Sis Na BN 0 ‏ا ض‎ ‏ل‎ Tha oo 1 ‏ا‎ > ‏ا‎ ERAS Ra NR RRR N a kh DRT =o i © . ’ ] HEN XR NOR x FEN ah 3 ne CER a N FERNS - LE 2 1 a = wk law Bo ‏د‎ ‏الي 1 ا‎ OR 1 ‏اح‎ Sonia : 2 8 AREER 2 . Shia a ‏لد سن‎ SX SEES FEE La a Pe ERR Hn aN d Daa
    WW 0 : fe Eg I 2 uy Bi ‏م‎ i { 5 ) Sonam 1 Nas SRY SS EARN pain § ِ FS 3 aaa Rx® Se 1 ‏لل ا‎ ‏ا الي‎ SRS SRR a ESE Ave - 3 i" rae 5 EY ‏ل 8 مسي‎ Sa ERR 8 a 2 ‏ا اس د اس ا لوج‎ ‏ا‎ Sp HEN ‏ل بس‎ ’ ‏ا 8 تست‎ be EE es CANE 8 NRE or Lens ‏ال سس 1 الا‎ si Maa 8 ‏ال‎ ‏ل : اا لبا‎ 8 FE ir Tale B88 + IA SNE NEE STEN Fa MR 1 ‏اس‎ nd Ra NN ‏ل‎ 8 RE NE 0 tan CW «6 alae RR HR RIN "3 ‏ب‎ WE 8 SERRE > z som Hala i WRENS A SE Ne Se Se ei x cosy AR AAR ST 8 EN ARE Nal WE clans " aaa Cy » a Alan Sar ns RE SN ‏تحن‎ 8 REAR ERE REA 3 La Trias RETF ‏م‎ TY SEE CRN LN aE MRE wo ‏ال‎ 7 W 8 fa lpn ARR CARRE nn Ey eal Nira 187 Bo.
    NH No Aran MEER 7 8 i Tae 8 ‏اس 0 الست‎ » 7 ‏ا الال‎ 2 0 ‏ا ا ا‎ ‏ال ئس ا ال لاس‎ 3 RNS 2 Thaw RS shan ‏اللا‎ + 1 ‏ل‎ IN Gio Shaan 5 ‏ل‎ IN So Naa 8 ‏الح‎ ‎FE ‏ا‎ Na oe 8 1 ‏ا‎ 0 SEL rire 3 2 ‏انا‎ ‎RR URED ‏ا‎ AAR AN i CN EN 2 MRE > \ ama Sa ( mo aaa wo Si NE NER lean Raa SRE TE ‏لا خخ‎ 0 ‏اا 8 ال لا‎ Ila . faa 8 ‏ا‎ RAE fe “ NE £2 NH ‏الا 0 ان‎ 7 : Fn ‏التي ا ا‎ NN is Sia a 0 ‏ااا‎ ‏ا‎ ARERR =r & Tala RR Ye [iw 5 Be 8 NE il MW i ‏ا ااا‎ ‏ل‎ oN ER ‏اخ‎ SEH NA Liana . 843 ‏ا ات‎ ‏ال ا ل 8 ااا ا‎ . Taina Ty pa an FUE Na ‏يي‎ i naan ¥ 6 ‏سس للا‎ AX oa RE ‏ا‎ SHIRA RE Na aaa Re Linn : REE RR i.
    Le 3 *% § » 2d : ga 1 Ee $m | ٍ 1 ‏تمي 0 حو ات‎ 8 Te 3 1 ‏تع‎ 2 I 5 0 8 1 327 FX 0" ‏ب‎ :: sri ERs APY LL EEE RN 8 To SAR AAS AA a I) ‏ا‎ IRR ‏اخ‎ N ale ‏ب ين‎ ae : aE ‏ل‎ 5 ‏ا‎ et CR SEE RH AEE ER oe a NEE aia 0 ‏الت ا‎ Fe 88 ‏ل‎ ‎DERI 3 RN ‏يات 5 تي ا‎ SEE HER Se Tees RRR SEA SRNR ETRE ER ‏اا الإ التي‎ FE \ SoA EE 4 ‏ادلم‎ in TN ‏وتو‎ ‎* 88 5 1 5 ‏ا‎ Saas © sli ‏ا ال ا‎ ‏ا‎ a £0: a SERENE SRY A aE Srila ‏ااا‎ INR ww FAR SEE SRR NERS 5 > 4 0 3 ‏ل جا‎ ‏ل مي ا ل‎ Sh - —— ase 0 ‏الو‎ aa Li ‏ا ا ا ا‎ ‏ا 8 ال ال اا ا ل‎ § Sam Nene aE RE EY : ‏ب‎ ‎a ‏ا 3 ا الت ا‎ 88 5 8 ‏اا‎ SE IN + SY bis A nen Sd i ‏ااا الا‎ RE SR CERNE 1 ‏ا‎ EE 0 nn Ee SEER ‏ا‎ CR RRR RA Nth RR RE ‏ا اا الإ ل‎ 0 0 EEA NAN y ‏ب‎ ‎WRN A = i rates End SN TT ‏لواف‎ aii en Ee RR ae AREA CARER EE ! EE Re RE i 3 Sohn Ev: 5 ‏ل"‎ ‎RE aa 38 3 sal als BE or Se wee a Na ‏با بس‎ ١ ‏الا‎ ‏ا ا‎ 1 ARNE 3 AE ‏السو‎ ana FR i HE ‏تين‎ ١ ‏لادة‎ Sa 3 * ‏خخخ ااا لا‎ a 8 ْ ‏اال ل‎ 8 x Sunt ‏ا‎ ERR 3% A 0 8 i 1 HER Naas Ze Fon RRS WE Naa 0 ١ So Wn ea EEE HEE TAIT AE 3 ‏ب الت الال الا موسا‎ « EE > > 0 ‏ل‎ EEE 0 wo NR re 8 1 ‏ل تح ايا‎ : ‏اا ات اللاي ن"‎ 3 py a San ‏م اد‎ Daa CEOTRRRR RR REN ER 8 ‏الست‎ OR Erne 7 Wn pre SRNR NN RAR 8 0 h Na EAA oe REE Co 4 TES 0 88 ci ‏مت‎ NR RS TRY Y ec HES Hale ‏ض‎ i Ses ‏اا اا‎ ‏الالال » - اال للست اس‎ SELENE ANE AEN |W 3 SEE ‏اا ا ل‎ we ‏ال د‎ IR 0 8 ‏ا‎ ‎Ly RN EERE RAE 8 8 ‏ا‎ ‎ْ 0 1 ٍ ‏ات اي‎ v Crag AER EAE SRN 9 Tals SSN. ‏ا‎ 8 ‏جا ا‎ RANA THR an BURR = BN Nr 8 ‏ال‎ ‎Sd ‏ا‎ ‎INNER RNR
    ULE 1 ha i 0 5 ‏بي‎ »[ ‏ا ا ل‎ 44 ‏لي‎ 4 3 i Si We 8 ‏م‎ ‏اح‎ RE "3 2 8 3 an ie Se ‏م ااا ؟‎ ce ‏ا ال‎ EE A Eee AEE Te Ts a Nae ‏ل‎ Nan NE TENT rw URE ‏ا‎ ‎1 BE a Aen FRR
    <. CE SES 3 $8 8 ‏نا ال‎ 0 © 3 3 1 ‏ل‎ ‏ع لل ال ع و ين ا‎ aE RRA TURE RARE SEES NER ‏الجا ّ . ب‎ bi 4 i To 8 : ‏اح ا‎ ‏ا ا ا أ ا ااا‎ EEE ‏ا‎ ‏ا الل ا ا ال اه ري ج‎ 1 ‏ا ا ا ل ل‎ I NE RO RR RY ‏ا‎ Rr a Ra Raa AIRES ON ‏ل‎ RETR RS TRIER fo 4 13 8 Wi 313 ¥ x + ‏بن‎ RS ce en TT ‏تيا تا لحا الا اا‎ a NN ER A ER ee SRNR EE NR Nn 4 ‏ل ا ل ير‎ ‏ا ل‎ ONS Foe 7 ‏ا ا‎ 0 18 we ] : . 0 oe i NRE Nhe EAE : ‏لع ل الأ ا اليه تت بيع‎ ‏ا 1 ا‎ EE SRA 8 8 ‏ا‎ ‎+ 3 En nn RR EE cain tras 3 ae ne NTN IRTRS ‏ا‎ ES A A ‏الا ل‎ a a RA a NN ‏ا ا ا‎ a SEN TE ie, 0 Ka IE aN i 5 >» 8 > 3 ne wh ee eT A EN Te CN a Te EE ‏ل‎ TR NN RET ‏الاج جاح‎ ‏ا ع اي ريع ا‎ pr RET RRR BREE 1 Ader Nin: A I ‏اج‎ oY RR ‏ال لي الال الا ا‎ ‏ل ا الا يد‎ CAE ER SERENE EINNS 7 1 x #0 Hix 3 conan ‏الم ات‎ NN ‏ا ا‎ ‏ا ا ا ال‎ SEN TY SAEs RN 0 RRR ER A RR Ar 1 ‏ةل ال د«‎ ta ‏لال م‎ fe ARRAN SARE ERR ” SEE FE Fh 8 HH 8 #8 3 oy ERE. 000 ‏لاا مه ااا ا ال‎ RR 2: 0 ‏ل‎ A A a A Se NR a SE ‏لل ا اه ا اع ال‎ & INT SIDI ‏ل‎ AEN NERS DEER TN CERI EERE 8 ‏ع‎ HB $5 ER, So 1 EA SEITE ae NE ‏ف‎ Ne 3 A SR AT RNR 150 A ‏لممحا‎ A A A ‏الدج‎ HER AA TN i$ Shin ‏ا ل‎ RENE EN ENR RN 8 0 i § 1: ‏ات ات اج جه ا ا اا ا‎ ‏ال ال ا ااا ا ا لا ا ال ا الج‎ EE ‏ا ا و ا‎ ‏ل ده يج‎ RN a ~ AR 5 8 be ‏ض ا‎ ‏ل 1 اا‎ X 380 Cad a EEE § 3 8 x AED SER ER SR 8 §R 3 5 2 ‏ال تا‎ Fla 2 4 48 ‏اللا‎ 0 ‏وا‎ HE ‏الي ووس‎ a Som SE hr SR SERA Tew RAN 1 3 3% a Nin, 4 0 ‏مو‎ ‎: ‏و اتا 5 ا لوو‎ ١ SEE ‏د‎ aa TERS ‏ل ا‎ 333 Ss SR Ri 5 ٍْ BENE 1 0 3 LE : “
    3 . ‏ا لاا‎ 4 ٍ an : SRE TERR Se aE RA ‏سس نا 0 4 7 ا الا‎ 0 5 Fo NA Nn ‏م‎ 445 ‏فيا‎ Ra Naa 0 § 3 A Nh ARSE a ‏وي‎ ‏وي 8 اتا لالد‎ 1 ‏ا‎ 88 Sinn TS FOE [3 ‏ال الا‎ > wo RR RRR 1 = NER > o . ‏الاش ا 0 نيا‎ 0" ‏ال 4 اا ب‎ 8 ‏ا‎ HN SoRaE 5 VL ei 3 ER TRY Syren 0 ‏ا‎ ‏ب الا‎ Ear 8 ‏ا‎ i NE IR 8 411 ‏ال الا لل‎ AER ‏مال الا ا الل ال ل‎ Ne ERY 8 ai Naan HR ‏ض‎ rh 1 0 ss Nana LEE $33 Ni " Sis - Naa RY Se sad SO 4 1 3 Hi RR Naa : a Waa A he Ee SERRE 8 ‏ا‎ A LE SE ia ‏الس ا‎ 5 ‏ض‎ i } 8 ‏ا ا ل‎ Ta ss Hina 3 8 ‏ا‎ RA Ca RE RE : 18 en Ee -" EE 0 ‏ل‎ ARN A a Nia
    3. Militant * to al ann ‏ل لد‎ EN RE ahaa j SAREE 5 ‏ل ال ل ل‎ 0 Se haan 8 ‏م‎ ‏يب‎ EN oe Seay Gv : ‏سكا ع‎ 0 aa >A EEE ES TR FRR ERE 8 ‏ال‎ a Nh MEER 28 ‏ا ال‎ 3 So = Lae 3 453 is 1 RA He TINT ANS 1 . We la SN oo Ne RR a Naa HR on ‏ب‎ 1 3 ‏اا‎ : Si Ni Nhe TNE ‏اال ا اس‎ ‏ا‎ he FERNS HE RR ARN 3 ER ais aa EAN : ٍ 3 5 83% NN 44 ‏ييا ا‎ NE RN SIRNA YE ng SEE NERA Sama IE 4 fan . 43% ade Sa a Ce WS a 8 Sn 8# 1 Nn 8 ْ 2 ‏ا ل‎ AE CR Na AN 1 SEER 8 ‏قي‎ ‎= 3 2 di oti ig ; wie fed ‏فشا أ لثنا‎ ‏ا‎ rar 48 Wm 8 i WH Si i 1 8 8 8 0 3 aan + REY ‏ا ل‎ ANE 3 0 1 Rs ERNE aa aN se ‏ات وي اللا ل لا‎ ‏اا ا ا ل‎ SR go RR Sh REE ‏ا‎ ‎a Fee SHER Sanna oS re ERAN ‏م‎ 3 SES ‏ا ا ل ا‎ ‏ا ال اع اب‎ ‏ا‎ RIERA ‏ا‎ ‏ا‎ a 3 ‏اس ل‎ 8 RRR ay 3 Chen Fe 3 3 aE SUE AR A 3 ‏ال ل ا ا و‎ ‏ايلا‎ 3 A A A RA RRR TR NE Ra SONAR ‏ا‎ a ‏ا‎ ‎8 8 8 1 a NN : 2 1 ‏ل‎ 3 8 AEE Was SRR SR ‏ا ا‎ 2 ‏ا لا ا ل‎ 8 ‏ل‎ ERE RN RR SMR 8 i Co 38 ‏ب‎ i = Ea ‏ا‎ ea Sen _ a. ‏ا‎ ‏ا ا ل‎ Ee sas a ANN SURREY silvia TR SSRN RN SINTRA TREN ‏ا‎ ‎AI Tan ia NN 8 45 48 ‏ل‎ 3 1 ! ‏م‎ ae a AE 3 i RR AIRE REE PRN RR a ONS \ ‏ا أي الما و ايج‎ EEE SORE Liisa ae 4 iH #8 2 NE RV ‏ا ب‎ 3 a x REESE SEA rN aE en 1 ‏الا ات ايا‎ Sa : RARER a A A ‏ا الج جا يح مجان امور‎ ‏ل ا‎ ee 8 $3 Ie 8 8 8 8 - > ‏ال‎ RS tn SR ; AEE ‏ل‎ sae r ‏اا ع ل الا ا توي‎ ّ a 53 ‏ل ل‎ TR ‏ا‎ ‏ل ب‎ JEN SNE oo kd 5% 8 < L S NE ‏ا ا‎ CR ‏ا ا‎ k ‏الا ا ا ويا‎ ‏أو‎ A ‏اي لماج‎ RL EAR RR a RNR NEAT RR 0: 2 # ‏ا 5 ل‎ 8 4 8 : 3 3 = an I ‏رت لم اذى‎ RRR ‏اا‎ ‏ل ااا الال ي‎
    >. HUD RW RRR AE pas SENN Wy 5 44 ‏ما‎ 8 + 1 ‏ا‎ SETHE ‏يح‎ ‏ل ا‎ ‏ل ا ا ل ل‎ SARTRE ARR RS SHINN RRR ER
    : ‏الب‎ i 3 3 1 5 ‏ا‎ ‎Lew he A SES 1 88 Mg QE 8 458 8 ok RR 8 \ RL ‏ب أ‎ ‏ا ا ل‎ ‏ا ا‎ ea ‏اه ل‎ Cra A SERN A SEEN UY ARE NR Ra RAEN RE SNS ERAN ENA S83 Ss RE RRR fe NE SE sd Waa Sadao 0 88 ‏ليع‎ NR A ‏ا ا الا‎ ene TY REA ONE ew Tite TS REE ENR 8 ‏ا‎ A A 8 TERR SR 3 ‏ال لا‎ ‏ا خم‎ A a : 8 3 SE = 3 WE 0 FETT, " 3 i RR ‏ا ا ا‎ i } ATA RR EEE NN a AERA NE A SERRA NNER 4 SRE RN NA SIRT RR AN RR TAR 1 Rea 8 ‏ل التو‎ 1 TRAE ‏ات ا ا‎ Es ‏ا‎ ‎88 1 8 ‏ا 0 ا‎ ‏ا 8 اووس اوري أ الت‎ ‏اسع‎ TIER LER Ra aes 7 a RR X ¥ a a eR HN 1 0 on MEER REE SAE EA RY ‏ا‎ REE FER Rn SETI SEC HENRR 0 BE CORRE EER ANE Ee 3 ARS 88 EY pe & a TN 3 ‏ا ا‎ 3 Slane relies sR ARR Na 3 Ean REE NEEae ATARI A AR AN Ra 1 ‏ا اا ا اد الت ا‎ 8 8 an RENE : : 3 88 Bm LE 8 ! ‏ااا‎ ‏ل‎ We ‏اتا ل الا م بام‎ ERE EE EE ARE Tins SRR Sa ERRATA Ra
    ] . Ee 8 HE fo TEER AR ee SLE ERR A NNN Re NEON RR rR oH = Ne REN ‏ل الاين أ جام اج انيما‎ SRA RR MRR ‏ا ا اسلا‎ 85 TER SULT ‏ل سد‎ 0 BB : 8 ‏ف‎ ‏ا‎ ae ‏ا‎ 1 at FREES nines £ NORTE LRN ee RR INNATE Ni ‏ا‎ ‎Ea Ln ‏ا ال‎ Tan 8 Pi RATER AES ARERR RR 0 ‏ا‎ 1 ‏ا‎ 1 8 A ‏ا 1 ةي‎ 3 ‏ا ا‎ RT * Shh ‏ميم‎ Ey Na ‏ا‎ inane 4 ‏ا بحت م‎ i 8 0 :
    ; . $ : 1 3 NEE on Aas co ‏ا جا‎ iE bn Says Na ‏ا‎ sara wok Nr 3 RRA ‏ا ال ال م ايع لم‎ SN ARR 3 > ‏ل‎ SRE URN NEHER ‏ا ا‎
    2 * سير ‎be ©‏ سورتم يخا “ مط ! : * 1% ‎TH‏ ‎Fa LES eds‏ ‎a FER 88 8‏ ام 2 ‎REE i‏ ‎i‏ " 8 3 ‎os ET 8 pS‏ تع 3 ‎RR Es obi FE‏ ا ‎TNE 3‏ ل ‎aE‏ ‏ال ل ا 0 ‎BR ER‏ ‎alas‏ و الس لا لا ال ااا ‎RE RTT CIR ET TaN‏ ‎AY DRESS 7 aA‏ فج ‎IEE 8 0‏ $ ‎x 3 4 a‏ ‎Ek . Ad Si‏ ا ا ‎REE‏ : ‎FR‏ ا ا و ‎Sud Nira‏ ا 0 ‎IRA ARN EEN nw A‏ ا ‎a‏ شا ا 8 ‎EE 8 9 ER ERIE‏ 8 ‎NEY cag WRENN‏ بسي ‎SEE a Tu Sit 8‏ ا« اح 4 ا ا ‎NE‏ 2 ‎RE TE‏ ا ا * ‎RE RR I‏ اخ ‎TN REA ANN NRA‏ تتا ا اس ا ~ ااا« ا اا 9 91 ‎SN Ml‏ ال المج جع ا + اا 35 ‎TAN‏ 8 8 حب 3 ام ان ا لمات ااا ‎i I‏ ا ان ‎WER‏ اا ا اا ال يي 4 ‎YN ARERR RETRAIN RR TREN 5 SER‏ ‎ME SETI TRESS “ARRAY‏ ‎EYE NF ps ERR‏ ‎re‏ خخ مي ل ‎Wy‏ مب ‎be‏ ادا ‎NE‏ ا ا = ‎ANNs re had ei =a‏ ‎ART EEE SNE SERIE ORE 3‏ ‎TARE AER HEA ah Sa aa ¥ AREER NR oii‏ ‎BE CERT Thabane.
    Sli‏ ‎i SY‏ ‎wa‏ ا احير 2 8 مب ‎NC x AER‏ ان ا ا ات لالس 3 1 ا ا ‎NE ase‏ : ‎a‏ ‎a RIN SET NPI RR NA RR RR RR‏ ‎i EE TNR ANSE a‏ ‎al 8‏ رن ‎AR AAR‏ & ‎LF‏ ا 8 1 ‎NNT‏ ‏لي :+ ‎NRE RNY RR Nr PIR‏ 5 ‎x‏ 0 ا ل ا ا ا ااا اله لسر 3 ‎FE DENIER A NS 33 SNRs‏ ‎Ba TEER SEERA aa 1‏ : ‎AR LE ARIS RENNER‏ ‎FH i NEE‏ 5 ‎Ws ana 3 i Aa LE‏ 2 ‎RRNA GEES EE a Ty‏ : : ‎ann 8 RA IEEE RE RHEE SME, ness Se‏ ‎C TRY ERT Wr Seen‏ ال ل ا ل ‎TER‏ ‎ORR‏ الل ا 88 8
    0" 0 اتات ‎RR ER 0 Ea‏ 8 ا ا ‎ae‏ اه الإ ال ا ا & ‎IN RRA RES A RR ERE Ro‏ ل :
    8 TE WE ‏اا‎ ‏ل كط‎ wig 7 38 Re Cook mE a Ea oR ‏حي ا ليع لل‎ 8 ‏ا‎ RRR ‏ل ا‎ . 3 x = Ra NATE NESE 0 comm ] aaah Tanna NNER AES EERE ‏ل‎ DUN NEE NRE aE Tol AER HEIR RRR RRA ‏ا‎ ‎8 aa RRR aia 8 ‏امت ا‎ 0 on A Wl Rn 3 SHEEN i ha SER ‏إن‎ Nan NORE oR 3 AR RATA SR RE Coe - 5 CAE INTER WE, Re STARA ARR SERRA RW NE “Shaws ER IRINA RR Se
    § . “ayy » ٠ ] 8: 17 0 Ahk * . LE 38% ‏ين‎ ‎0 3 HS
    ; i 5 8
    من الت ا ا ‎EEE RAR‏ الا ا ا ال اا ا ا ‎ade ae‏ الت ‎Al MH‏ لد الت تت a NN 8 ENE RE RRR EAR bao dan Tana Ran
    St ‏ب‎ i 3 3 Liens J ‏اح ا اا ا‎ aa ‏ا ل لا ال الس ا امال يا ل حل ا اح‎ of DEERE, Gi a ss a AHN EEE Ee ‏تا اا ا الا‎ i We 88
    ‎NN SE NE ea ah SRN REE <9 NE 0‏ ل
    ‏داتسا الإ 8 لام ا ا ,
    ‏ا ا ‎HL‏ ا ‎ES‏ سس الا ج
    ‎Ww 8‏ 8 الخو ااا الت ‎Rr‏ ا
    ‏م ا ال ا ا الا الى الال ور ل لا سس ال ا ‎NER RRR CASES REN RE‏ شت
    ‎8 $3 5
    ‎: 3 : 3 08 A SERN BEER SATE RRR RE CE AAR EERE oT RRS Hale Na SRR ‏ال سل = ا‎ nas ‏حي لت وت‎ Ea. 3 ‏اا لأ ام ا ا ل اتروع‎ Fe aaa CVE = EU
    ‎ji 8 8‏ ‎RANE SR‏ الج ‎rr ir RR i‏ لاما ات ‎aN‏ ‏اح ا ات تا ال وا ‎gE‏ ‏ا لا لا« ا ل ‎oF DREN‏
    ‏8 د با ا ات 1 ‎es EN.‏ ‎posure SURE‏ ‎fe MERERSSETTT SERN NINE TRIE aa‏
    ‎58 Wi WE
    ‎3 3 wv 3 RRA SAAN RR ‏ل‎ A ‏ون‎ NR 1 ‏ل‎ = bh NR SEE AERA SRR FETE DEE FART SRR
    ‎SN $3‏ م
    ‎§ by 8 8 ERE a Re AE SERA Si AE A WHEE Ny ¢ Sidhe. ‏اتا لاس ال لك‎ WET TRI ‏ل ا‎
    ‎NN We 77
    ‏3 ا + ‎A ara SIE NRE RR aE EAN RENN‏ ا ا ع الا و ‎Lae‏ للق ا ل لا الل ا عا الل نبي
    Er + ‏وا‎ 5 ; * aad ١ + : Vt * 8 ‏شت‎ Fi : 1 + da TR SRE 58% 8 8 i 3 : bm ‏اجا جا اج اي لو اا‎ AN ‏ا ا ااا ا اا ات الج‎ ‏ل ا‎ ANN RRs RR Ser NTE Ea ae 5 RRA i LL ‏ا‎ ‎88 TR Lae ME 2 Hs 1 3 5 ECE Es aa 0 ‏ا‎ RR a Sian ‏د ب‎ ma 0 Ww 0 ‘ 5 . A es ‏اا الا ا ا اال ا ل ا ا ا‎ ‏تت ا اا‎ ‏ءا‎ Raa SAY RT A RRR REINER & ‏ا ع اله له اله لس تيا‎ ‏ا ا اجا‎ : ‏ا الي‎ = Nana TR a < AEE Trae I SITES WN TRERE 8 ‏ل ااا‎ TR a TE RY TRY S83 NE ‏ع 8 5ج‎ 08 3 ed 3 ‏تم‎ RG CEE ‏ا‎ EE 8 ‏اع الا الت لاسا‎ ‏ل ا قن‎ ET a Tae ‏لالظ‎ ‏ل اج كع‎ NER hE ‏5ض‎ ‎% Ne TX LE re A ee Naess ‏حتت تتا‎ rE 0 ‏ا 3 ل‎ ِ ‏ا‎ INNER AHERN ‏ل‎ RY LA HS PO PEE We 5 ‏ش88‎ ‎+ ‏ا ل ل ل‎ ‏ا‎ EN a a Slee XY o ‏لا الا‎ ER TEAR ER DERN ‏ا احرج ماي‎ phi BS HN i ie Ee nena Re EN NEE Nanay Soon Saal nn Haase alan Sh Iona TER RRR ‏اال‎ ‎WY 87 BF ‏مم‎ cen x Soares EE NCSC 5 ‏ات ا ل‎ ‏ا‎ OEE ae SRE SEAR a RE EE EE TE AE AER ER hb ‏ل لع ا ال‎ WN 58 88 0 ‏ا تشع‎ RRR SES Nass ‏ا‎ a Nan ER i$ La Ta ‏ا تب‎ ER SHE IY HE 8 ‏و‎ x 2 0 ‏ل‎ a A A ‏معت أي ل ل لج الا ا‎ 2 ‏ل لاا‎ aE A ‏ل ا اق‎ ER I FR HRN
    ‏و‎ ‏ب‎ ١ 1 1 i ‏بجا‎ *!# i i 1 ‏ا‎ 4 ّ 8 ‏تي‎ ‎TE 5 fiat 8 َ i Pe : = SER =~ . SE a 8 ‏ال متا ا‎ : 0 0 aaa Cal aa 8 i Poa RA RA ‏ا ل ل‎ 1 0 ‏و ل ا‎ NER he RTI Nea RRS DEE ‏اا‎ ‏ا الا ا الا ا ب ب‎ 1 ‏ع 0 راج‎ Li CERNE eR ES oo SEE ‏ا‎ cid 0 8 * ٠ ARETE WARNER 1 A 3 + ‏لاس ال‎ ee ‏ل‎ 0 ‏ا د‎ Sal TER EERan SERRE x ARES EERE Dodie Ran 0 Ln SRE SOR ARES 22 AUER WW - 0 3 524 ‏ا‎ ‎Bodin ‏المت‎ i o 1 Ix Ara SiN Ye 8 i x EE RN ARR ‏الج‎ RR i : i ‏ا ا ا ا‎ a 3 LAER aa HORE RA FRA aR SRR Lo 0 ‏ا ا ا‎ 1 8 SEY ‏المح‎ SRR RENE RRS Sy . 5 ‏لا 3 1 شخ‎ © ‏ا د‎ 55% : = ‏ل ا«‎ RCE 8 0 3 Aen mn 5 ‏ا ا ا ا ب‎ Nias sd JAE ARRAN RRR LR rR NER FUN 0 8 SARA ‏اا‎ ‎0" ‏مع 0 ا‎ ANNAN 0 PRE SRNR a 5 0 5 8 0 ‏ل ا ل اللا‎ 0 ‏اتا الا‎ a RY Colinas i Lat Na Nanas ns TREN SEE 8 0 fa ‏ل‎ TERED i wr 15 SH TERETE SER mane > ‏ا ل‎ ٍْ ‏ل الع‎ { BN SR ‏ال‎ UREN 0 ‏خط‎ 3 0 ‏ا ل ل ا لز‎ TEE > 3 3 ‏ل ا لاا‎ | SN Sails 3 ONT RE RE IR SR a NRE SRN 8 MR NEY ERNE Nanny 33 FRY ETN HER SN 2 ea oe SNES ER SH " AEE E ‏را 8 ا‎ 1 Ta NEES FR i 8 ‏ا يا ا ال ا ل للا‎ - 3 8 ‏ا‎ 8 REE Arn BE ORR 8 ‏م‎ NR FRANSES ‏ل‎ ‏ل ع ا‎ Te LL one 5 i = 8 TEES RES RR = °F RE WEEE ‏ل‎ : 2 1 : ٍ : ‏ل 5 1 م اس اال ا‎ TE ‏اله ع ا للد‎ ae 0 ERR TI NE SE RR Ty ; ‏ب‎ A BN SR SREY J CN : ‏بس‎ ‎1 ‏ال مق ا‎ RR ‏ب‎ 8 8 0 1 ‏ا م لت ا ا‎ 3 Wh 1 : a Nae 3 Slane SORE nh LE 2 SHINER a a Ui 1: wd aa Ne NER SREY w= £8 FRI 1 WEE en 8 ‏و د ا 7 ال‎ . VR AR AEE : RS 0 + 8 dy SANE SERRE 1 = a Adnan 8 ‏ا‎ wl © DIENER ERE ‏ل ا‎ a § 0 Na REE Wa 0 BE ‏خخ‎ SRNR WER Ny _— 2 ERS a RE ARR : v REV i Rd Anal Ee RE Sa = _ ‏ال ا ل الي‎ 9 N AERA ‏ال‎ a AR EN BE ah oo Ns ne Nana Ny Side 3 1 ‏ا‎
    3 7% & cold j ‏ء‎ 0 5 “ i 8 ‏ب‎ 0 : 888 ss or a 85 . SRE LEE 8 SE SEN a : Tad : ‏ا‎ a } ‏ب‎ ‏لا‎ a IR Lilien S85 EN ES hae : BI & ® 8 ‏تت‎ CE Sn i 8 8 ‏تيع ال‎ RE Ns _ EIN ARAN Ta i ; REN Sindy 5 3 ‏ا‎ 1 : RR SRE os 9 EN WN 0 ‏ا‎ aR SRR ne Su : Sra . ERA wa 0. ‏ا‎ ‏د‎ REE a i ‏اي ا‎ 8 2 Ay Hd a Tele 0 NE 2 1 ‏ااا ا‎ 8 nN ER TE Sra Lan 88 ‏لي ; ب‎ =a «5 ‏الا ا‎ 88 8 Xa XS 8 0 ‏ل‎ INE i fos # 1 ‏الصو ل 0 الا 1 بت‎ ٍ 8 1 ‏ا‎ a an : TIES Ne x LN + RN A RT 1 ‏ا‎ 8 2 N EE ae a NINN Shan a aN Tan Saad : 7 ‏ا : ااا‎ 0 0 aE ‏اللا‎ My HE ne Neen ay Lane i A ‏د‎ nate 8 Eta 8 CA HERS aan Cy 3 Sri aE TR SNE ts 8 ERNE HR gS 88 ‏ا ا‎ SN 8 ‏مد ب انا ل‎ ّ a as ERR ERE i i 1 SR RE So ’ AEN 1 ‏ال ا التي‎ 8 Ea ok 1 ‏ا 8 5 ات‎ 0 i FH Danan gr ‏السلا‎ 8 1 £5 SEAN TOE ORES i RE REN SER fm HE Sonam ] Gian NR SER a. 3 REN RN FREER 5 Cie ‏لصي‎ = Sinn ‏ع‎ NE SNR SoEm TE en : 233 ww Tha a ES SNR EN a 5 ‏لال ا‎ 8 ١ ‏اساي‎ : ‏في‎ SOR a. ‏ل 5 الت‎ Tn HE JERE 8 = Tira ina ES ‏شا 3 0 اسه لس لصيس‎ ‏اا 5 ال ا‎ _ 0 : od a 7 ‏وي ال ا‎ 3 | a Tieng 1 : 5 nla « + BN NR ‏ل‎ NN SE A a SRE 8 ‏ا‎ uv rane . Sr Ia Ee divine 878 ‏ا‎ ‎5 dl NNR * EE - 3 DERE SEE 7 ‏ا‎ 2 a % ks EN 3 aan ‏ال سا ع‎ 3 : ‏الج‎ RN CR 3 A aE : & 8 NI 8 ‏ست : اص‎ RD TE p 8 ‏ا‎ oh SANE NEES Sh EE Su NR 32 aa RAN Tri 2 TRY SEER ne ‏8خ‎ 3 5 ‏ا ال اس‎ DER +X 5 an 0 ‏سي الع‎ ‏ا ا 5 ااا يا يي‎ : 5 AN Na Ww Trane Siam ‏الي‎ han or HN REFN Ta 1 + an g has ) 7 Haan . I Nan Ce ” va Sa gd 8 ‏ا‎ Wi ese 8 A Sain ae 0 ‏ااا‎ ‎= 1 ‏حي‎ NNN ER a: es RA RR: Ra Ci : aan oo Sra 3 ‏اتا‎ ‎5 ‏ل‎ 3 ٍ Taian 83 Sa Na HARRY Ns £3 RR nan aaa ‏ف‎ ‎FAR Saar a RRR Re Tan ) 5 ‏ب‎ ied ER Tay SE REE A 5 SER a ١ ‏ااي‎ ‎HE ‏ااي‎ - 2 ann hae es ue WE EER ann : 3 ‏ا‎ : RE Sn ‏ا‎ aN
    ال ‎od % i %‏
    ". فل > : 1 ‎Lb ®‏ ‎pd 2‏ 1 8 جرح 8 ‎iw‏ ‎ois ol‏ 8 "0 ‎ELE x 0‏ ‎a 1 0"‏ ا 1 ‎RR GR La =‏ ب امع الا الح التو ‎Lh‏ ‎RS LERNER SNRs‏ ‎RR Naa Medan‏ اش ا ال ‎a CR‏ ‎DRS oi GE EER‏ : ‎be Silman 0 :‏ ا اا م لل ل ااا ‎RR‏ 0 ا ‎Sh RRR RRR RE IRR‏ ‎a TERE SRNR EER NS a‏ ‎Jr A EE Laas RS NR‏ . ل ‎ccd Wy ١‏ التي ‎SEE‏ = ‎i Tha Naw NE Li w‏ ‎lana 0‏ ‎IRN HANES TR Ais idanas NE‏ ا 0 1 ل 8 0 ‎NER Sean a‏ ل 8 ‎J HEE 8 SE Ea AREA‏ اسن ال م ‎aw NN a RR RS‏ ات ا ‎aa a x 8‏ 6 0 اا ل م اش ا : 888 . ‎RE - SY ARM RARE :‏ ‎FREER‏ ا 8 0 ان ‎a 0 8 0‏ ما م ا ا ا ا لا ‎wh‏ ‏ا لوي ا ا ‎REA RA ay‏ ا 0 ا ‎IE‏ 8 883 88 8 3 ‎R Na cr HRS 0‏ 7 ٍ ما يي % ا اس الس ا ا ا ‎NAN RN Ra AR‏ ا اا ا ا 1 1 ‎EN‏ ‎TRS TRY‏ ف" يخ اتا * :ٍ 0 اا ال ا ؟ ‎a‏ ل 1 ا ل ل ا اللا 3 8 ا اا تا ‎Str RRNA OR‏ ‎Aa ERE We SEER‏ ااا ا 0 ‎a LEER‏ 5% ‎BR Tm‏ ا ‎Sana‏ ‎C SER EE‏ ‎Entiat NEAR REE EEN‏ اش د ‎SEER‏ 88 ‎ERSTE‏ 1 الج ‎Salim a. i 0 :‏ ‎h SE AL‏ ‎ER Sn RN Raa NN 5‏ ‎Sue MR 0 a nN NE a rE‏ ‎a TERRY Lian‏ 5 85 0 + ‎Tae THs 1 = 0‏ 8< ‎i‏ ا ل اا اللا في ال ا ‎NN IIR an‏ 0 ال 3 0
    ‎rr. 3 DS NN 1‏ ‎Toa le 8 : 0‏ 3 ل بذ ال اال ال ا ‎RRR RR NN‏ ‎SEER Uy‏ ‎ae Sina‏ i ‏نا‎ & j Ck PL LOT het) 138 ne IE i 3 yoy atv wha he EN 8 we & SL 3 3 ET RY or ERAN A ‏ين‎ AR { Hones asa SN 8 ‏ا ا ا ا لاا‎ a ‏اا الما ال ا‎ EAA 3 EE EE iY Ne 8 i i 3 ‏ا ا‎ A a COR ET ¥ ‏ا ا ايا‎ a ‏ل‎ ‏ل ا ل اخ لخ‎ Na ‏ل أ اق‎ NH i 8 i 5 i 1 ‏ا الا ا الاج اا اتش ل ا‎ RY ‏ات اا تس اا‎ ‏ا ل‎ ‏ال ا ا اا‎ ‏ا ج‎ in 08 8 +3 ‏ل ا‎ 2 8 3 ‏اا حر‎ A ‏ا ا وت ل‎ ‏ا د ا ل ا الا‎ ‏الل لل لان اا ا ا‎ 0 0 i reer Re ner _ 1 ‏ل‎ 3 SHITE Ess EE Wena, EEE EE a EE Ni DRENNAN NE ‏ا ل‎ i Ri I kein ci ‏طم ل‎ ‏ال ل ا ا ا‎ A ‏اب ل‎ BREN SR crane HHA RRR lade ; 5 ‏اا‎ STARA AR MINTER GER IE EEA SRNR Ee ‏احج ا‎ iE i iH 3 2 8 * HE 5 SRNR SRA ERR CEN ‏الل‎ aan o AERTS DRA RI TRE A RRR EEN " ae Sh re #3 $ 8 8 + 3 3 ‏اا اا الا الاي ال تا الات الا ا الج اا ا ا ا ا‎ ‏ا الل لاد م‎ ‏ل ل ا‎ EEN Rt 7 a £33 £44 SEF 8 3 8 . ‏ا الا ات لما ا اا ان ل‎ a I ‏ا ا ا‎ RN ‏ا ا‎ AR RR A NE SERA AA b a ‏لس‎ ‎’ WY VE WE $55 S32 3d 3 3 3 ENE ‏ل ل ا‎ ‏ار‎ NEE 3 Faia RE Se a NAN RAR Fd RE A A A AIRE 85 ‏ي‎ NEALE BRIE ‏لل‎ ‎7 87 i sn Yo 3 ‏ا ل‎ ‏ال ال ا‎ REE MAE Ey Naas SORES Ne 3 J ‏ل الأ قد‎ a v ‏شكل‎ ‎i V ‏نو‎ ‎ND XN A .
    A ‏شكل‎
    1 2١ ‏ض‎ © =~ oo
    NN Na . _ . Ts Fr.
    nl - oo a
    La Lo - ‏اا‎ oo
    شكل 4
    TN \ © ) Eh a.
    LL PS CR had © | ‏ا له‎ 0 ‏ا‎ ue . NL Ee = ro ‏اد‎ ‎/ ‏ا 083 ا عاد‎ _ LL Be << Im ‏ا‎
    ‎NHK 8 nN ِ XN 8‏ ا ا ال اا" ب ل 9
    ‎TT ‏ا‎ ‎a ah
    + : be 8 ٍْ شكل ‎Ye‏ ‏ا © ججح سس اا :0 ‎RR‏ 3 اج ‎a 5‏ 0 8 0 ‎NR 2 ah LL X .‏ ا 8 0 3 ا ااا سس ‎TS RN N‏ ‎a =‏ اا _— ‎ll, Ra NN‏ لمت ‎Le . a NL‏ ‎Naan Lae YN Nn‏ ‎i al‏ ا ‎Nh MESH aa ;kii sa; il ae Nay‏ = بل ‎LL‏ ‎a Nh Na \‏ ‎i LL 0 0‏ ا ‎RE 8 NR RR SOR‏ ’ ] ا ا ل ‎de‏ | : ‎SN AN . =. - . 4‏
    ‎om. 4‏ ‎Naa. NN > NN an nN‏ 3 اد ْ ا ‎oe‏ ‎NX ThE ٍ‏ ا ا ا - مال ا ‎aaa \‏ اا ‎AN‏ . ‎TTR. see AIR‏ ‎reat‏ ‎NN‏ ‏-
    ‎a .‏ ‎Lh‏ ‎LL . 0‏ od Ya ‏شكل‎ ‎Le‏ ا ‎dad re 0‏ ِ أله ل ‎SITY Nk‏ ا ا ‎NN‏ ; ‎RN =: NR 2 a RE Tr wd 8 : ‏اد‎ BB . Na La 8 NNR RNR NHN TN
    =. ‏ا‎ si oN a ae a nL . LL La =e TREAT ‏حا‎ ‏شكل ١٠ج‏ ‏ا ا
    ‎a . 3 \‏ 8 لا ‎AER kh’ RR. | HEE NT‏ ا ‎kK‏ ا 0 ا الا اد اا ‎LL Ee a‏ ‎NR *» : na 3 TERRE re: IMM ‏ا‎ N
    ‏ا‎ ‎3٠١ ‏شكل‎ ‏اد ٍ و د‎ ‏ال‎ NE ‏اح ا الس‎ ‏ا لشي‎ NN Sa Tain aay = La NN 0 \ . HSER REN TEER EE na Nh : ‏ا ا ا‎ ّ ‏ل 0 ل ا‎ i Le ' ‏ا‎ 0 ٍ NO x a a . hh R NN Lae RN 8 RN XX NHR
    ; . BERS LL Na LOT es a Tas MNF Baad Fir ‏نا‎ aS * sel So ‏ا‎ SN ted 3 h . a = : J ‏الس ل ا‎ Tha.
    sm . 1 as . nN Na Wn LL AA Nah Ne 88 NN re 3 N LL Nn : \ Lag ain ‏ال‎ 8 ‏اا ا‎ 0 0
    4 \ ٠ BL : > CE —_-.
    Co . ‏اا لش أي‎ ‏ا ا اب‎ EE nm = ‏اا‎ ‎CL . a Ee oe - le i BN ‏ااا ما "0 اد ااا‎ a. = NR LL Ne hs 0 bh ‏د‎ TTT TT HAR 3 : Nh TTS Na 1 EEE aa, NN 1 1 NIE Ns NN ‏اا‎ | = . \ | LL x NN . LN > ‏ا‎ ‎ES : : RRS 8 ‏ا‎ 8 ‏ا الا‎ hh ‏ض‎
    TR Ag . ars oT A nN : ‏اا ل‎ naan N se Ea ‏“ا ا‎ 0 ‏حتت‎ He ., 0 Lh an La aaa
    To . NR . N NN nN md LL NN A a LL _ Bo or oo. a | oo ea LL ‏ا‎ ‏ا ب ا ا‎ Le 5G . RATES RE RR Naa NN Na nn 3 an NN a ae Pe - Wana . LL os ‏الل‎ ‏ا ا‎ edd Nn a a Na La DN oe SIR = ee : LL RR NN -— J % CERRY a 3 NR ARG 3 RR با١‎ JS ‏ااا ببس‎ TN ee Le Ln Ce ‏ده‎ Bog RLY i aS, NARA Ns La Na a Tu ‏اط الي‎ ‏م ل ل‎ 1 ‏اد ا 0 اا‎ ‏اد ااا ا اي‎ ‏اا ال‎ Na nN NN
    NX . Na NN RRR NN oo Ll ND LL 2 Ls LL a =. LL LO LL
    La . a LL LN " Ge Naa oo a = 3 ae a aa Th 0" ‏اا‎ 4 - bo Le ee ‏الى‎ ‎"0 ‏اا لع ا‎ 8 8 ‏ا ا‎ LN 8 : 3 LL TR ; Hn 8 ‏ا‎ ‎3 : un 2
    ١١ ‏أل حك‎ ١ J 0 \ LB g ! 1! duel 8 « 1 opt] 2, ; EH XR ‏صو ول‎ 8“ a 3 . & o x : a ¥ x & 8 ّ ® & ¢ 0 & $a $ 0 ‏يني‎ * #8 wae Rg ¥ in I & ٍ 2 ‏ل ض‎ 5 / ; \ ; & ; : ¥ : 0 > ‏خا‎ Tx : OT E oP ee Ce ARE | ‏#مييرا‎ ANE 1s a oo SRN : ERE & 0 : BRA . ‏م & ال اللي‎ $i Po PU & & to HIRE ‏#ن‎ hgh oF ‏بي‎ ‎Io 1 3 3 : 1 .ِ ‏لقي‎ ‎3+ : ae tr a _ va A > 0" yi hi Fi $i Foss &s He * # 0 888 Ro ‏ابا‎ C
    دبا ‎Ak‏ ا شكل ١١و‏ شكل ‎AY‏ ‎ate‏ معد ‎RRA - wn i‏ اج 1 > ‎w= AEE‏ ا = 1 يع ‎fwd‏ ‎XY 1 &‏ ال ‎i oa:‏ د ‎ge‏ يالل الك لي 8 ا الا ‎ON 8‏ اس 0 ‎SE sa & x } 1 ٍ‏ 8 ا ا دج © ‎Y Y‏ 8 تلت تت ‎Ned 0 8 3 8 8‏ ٍ ‎aH i ¥ XN 8 X‏ © 8 8 3 ؟ يا 8 ‎RX NER‏ > ¥ ا 8 } & ؟ © ؟ ‎Sees NN‏ ‎NE‏ 2 } الي ‎SINC RE‏ ‎ERR AN LER 8 8 3 N N N 3‏ اج همجح يي ‎ON ¥ § |] ; 8‏ | : 1 > ‎NX § > ¥ 35 R} 3}‏ ¥ 2 3 ‎RY XR‏ ا 8 ‎k=‏ ‎Tray LLL‏ - ‎NNR sas‏ اح نااك ‎CONDE‏ الج 1 بس ‎i ARE‏ 8 ‎saa e ARAMA, SERINARARIART, : > : i i : 3 3‏ جاجح ‎RE‏ ‎RET Se de‏ د ‎FN‏ ا ‎Re‏ لاد ‎Ck re REEF Tg a‏ ‎i i i ; : : 3 :‏ : : ا ل ‎J‏ ‏اا ايه ا لال لاطا ا ليم ‎QR ov‏ من احج اجاج ‎OO SES‏ ا جر جب ‎SEEN he OER i‏ ‎TO 3 ARERR FRAN ER‏ مقا ‎HARA‏
    الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية ‎Swed Authority for intallentual Property pW‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < ‎Ne‏ ‎ge‏ ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام ‎TEE‏ ‏ببح ةا ‎Nase eg‏ + ‎Ed - 2 -‏ 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ uo‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA518400418A 2016-05-13 2018-11-12 القفيصات المتغيرة للفيروس الغدي وطرق استخدامها SA518400418B1 (ar)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662336441P 2016-05-13 2016-05-13
US201662378106P 2016-08-22 2016-08-22
US201662384590P 2016-09-07 2016-09-07
US201762454612P 2017-02-03 2017-02-03
PCT/US2017/032542 WO2017197355A2 (en) 2016-05-13 2017-05-12 Adeno-associated virus variant capsids and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA518400418B1 true SA518400418B1 (ar) 2022-12-20

Family

ID=60267403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA518400418A SA518400418B1 (ar) 2016-05-13 2018-11-12 القفيصات المتغيرة للفيروس الغدي وطرق استخدامها

Country Status (27)

Country Link
US (8) US11364308B2 (ar)
EP (3) EP4209501A1 (ar)
JP (1) JP6592208B2 (ar)
KR (1) KR102234930B1 (ar)
CN (3) CN116333057A (ar)
AU (1) AU2017261812B2 (ar)
BR (1) BR112018072849B1 (ar)
CA (1) CA3023592C (ar)
CL (1) CL2018003196A1 (ar)
CO (1) CO2018013255A2 (ar)
CR (1) CR20180589A (ar)
DK (1) DK3445773T3 (ar)
ES (1) ES2941502T3 (ar)
FI (1) FI3445773T3 (ar)
IL (1) IL262922B (ar)
MA (1) MA44740A (ar)
MX (2) MX2018013463A (ar)
NZ (1) NZ748395A (ar)
PE (1) PE20190129A1 (ar)
PH (1) PH12018502387A1 (ar)
PT (1) PT3445773T (ar)
RU (1) RU2725286C2 (ar)
SA (1) SA518400418B1 (ar)
SG (1) SG11201809684YA (ar)
UA (1) UA124343C2 (ar)
WO (1) WO2017197355A2 (ar)
ZA (2) ZA201807625B (ar)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8663624B2 (en) 2010-10-06 2014-03-04 The Regents Of The University Of California Adeno-associated virus virions with variant capsid and methods of use thereof
EP3693025B1 (en) 2011-04-22 2021-10-13 The Regents of The University of California Adeno-associated virus virions with variant capsid and methods of use thereof
US11136557B2 (en) 2013-05-31 2021-10-05 The Regents Of The University Of California Adeno-associated virus variants and methods of use thereof
EP3119798B1 (en) 2014-03-17 2020-08-05 Adverum Biotechnologies, Inc. Compositions and methods for enhanced gene expression in cone cells
EA201791939A1 (ru) 2015-03-02 2018-01-31 Адверум Байотекнолоджиз, Инк. Композиции и способы интравитреальной доставки полинуклеотидов в колбочки сетчатки
MX2017012097A (es) 2015-03-24 2018-06-15 Univ California Variantes de virus adenoasociado y métodos de uso de estas.
SG10202107733QA (en) 2015-09-28 2021-09-29 Univ North Carolina Chapel Hill Methods and compositions for antibody-evading virus vectors
MA44740A (fr) 2016-05-13 2019-02-27 4D Molecular Therapeutics Inc Variantes de capsides de virus adéno-associé et leurs procédés d'utilisation
MA44546B1 (fr) * 2016-06-15 2021-03-31 Univ California Virus adéno-associés variants et procédés d'utilisation
KR20230039779A (ko) 2016-07-29 2023-03-21 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 변이체 캡시드를 갖는 아데노-관련된 바이러스 비리온 및 이의 사용 방법
WO2018075798A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Adverum Biotechnologies, Inc. Modified aav capsids and uses thereof
KR20200022372A (ko) * 2017-06-30 2020-03-03 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 변이체 캡시드를 보유한 아데노-부속 바이러스 비리온 및 이의 사용 방법
KR20200042935A (ko) * 2017-08-25 2020-04-24 오비드 테라퓨틱스 인크. 재조합 아데노-관련된 벡터들
CN110709511A (zh) 2017-08-28 2020-01-17 加利福尼亚大学董事会 腺相关病毒衣壳变体及其使用方法
PT3684423T (pt) * 2017-09-20 2023-06-09 4D Molecular Therapeutics Inc Cápsides variantes de vírus adeno-associado e métodos de utilização das mesmas
WO2019077159A1 (en) * 2017-10-20 2019-04-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS OF EXPRESSING POLYNUCLEOTIDE OF INTEREST IN CONE PHOTORECCEPTORS OF A SUBJECT COMPRISING SUB-RETINAL ADMINISTRATION OF A THERAPEUTICALLY EFFECTIVE AMOUNT OF A RECOMBINANT AAV9 DERIVATIVE VECTOR
EP3717636B1 (en) * 2017-11-27 2023-03-08 4D Molecular Therapeutics Inc. Adeno-associated virus variant capsids and use for inhibiting angiogenesis
US20210087584A1 (en) * 2018-03-16 2021-03-25 Research Intitute at Nationwide Children's Hospital Increasing tissue specific gene delivery by capsid modification
WO2019195449A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Stridebio, Inc. Antibody-evading virus vectors
JP2021523702A (ja) * 2018-05-04 2021-09-09 オレゴン ヘルス アンド サイエンス ユニバーシティ ヒト抗ａａｖ２カプシドポリクローナル抗体エピトープ
GB201809588D0 (en) * 2018-06-12 2018-07-25 Univ Bristol Materials and methods for modulating intraocular and intracranial pressure
JP7451497B2 (ja) * 2018-08-21 2024-03-18 マサチューセッツ アイ アンド イヤー インファーマリー アデノ随伴ウイルスの形質導入効率を調節するための組成物および方法
EP3856913A4 (en) 2018-09-26 2022-10-26 California Institute Of Technology ADENO-ASSOCIATED VIRUS COMPOSITIONS FOR TARGETED GENE THERAPY
JOP20210067A1 (ar) * 2018-10-10 2023-01-30 Wisconsin Alumni Res Found ناقلات العلاج الجيني kir 7.1 وطرق استخدامها
US20220073905A1 (en) * 2018-12-28 2022-03-10 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Methods and materials for single cell transcriptome-based development of aav vectors and promoters
US20230193315A1 (en) 2019-01-31 2023-06-22 Oregon Health & Science University Methods for using transcription-dependent directed evolution of aav capsids
TW202045529A (zh) 2019-02-15 2020-12-16 美商聖加莫治療股份有限公司 用於生產重組aav之組合物及方法
MX2021011468A (es) 2019-03-21 2021-12-15 Vectores de virus adenoasociados recombinantes.
CN114450411A (zh) * 2019-04-01 2022-05-06 特纳亚治疗股份有限公司 具有工程化衣壳的腺相关病毒
AU2020271052A1 (en) * 2019-04-08 2021-10-28 The Children's Hospital Of Philadelphia Treatment of lysosomal storage disease in the eye through administration of AAVs expressing TPP1
EP3959325A2 (en) * 2019-04-23 2022-03-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New adeno-associated virus (aav) variants and uses thereof for gene therapy
BR112021017603A2 (pt) * 2019-04-24 2021-11-16 Takara Bio Inc Vírus adenoassociado (aav) mutante tendo propriedade de direcionamento para o cérebro
TW202106699A (zh) * 2019-04-26 2021-02-16 美商愛德維仁生物科技公司 用於玻璃體內遞送之變異體aav蛋白殼
EP3736330A1 (en) * 2019-05-08 2020-11-11 European Molecular Biology Laboratory Modified adeno-associated virus (aav) particles for gene therapy
EP4006160A4 (en) * 2019-07-12 2023-06-28 Gene Therapy Research Institution Co., Ltd. Adeno-associated virus virion for gene transfer to human liver
AU2020314883A1 (en) * 2019-07-15 2022-03-03 Meiragtx Uk Ii Limited Modified AAV capsid proteins for treatment of arthritic disease
CN114729384A (zh) * 2019-09-12 2022-07-08 博德研究所 工程化腺相关病毒衣壳
WO2021076925A1 (en) 2019-10-17 2021-04-22 Stridebio, Inc. Adeno-associated viral vectors for treatment of niemann-pick disease type c
TW202130653A (zh) * 2019-10-21 2021-08-16 賓州大學委員會 具改進生產產率及肝臟趨性之ａａｖ３ｂ變異體
CN110724673B (zh) * 2019-10-31 2021-08-06 上海爱尔眼科医院有限公司 嗜外层视网膜的腺相关病毒病毒体及其应用
WO2021084133A1 (en) * 2019-10-31 2021-05-06 Universität Bern Aav vector variants for ocular gene delivery
GB202005641D0 (en) * 2020-04-17 2020-06-03 Ucl Business Plc Gene therapy for bardet-biedl syndrome
WO2021184009A1 (en) * 2020-03-13 2021-09-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Kir 7.1 gene therapy vectors and methods of using the same
JP2023518809A (ja) * 2020-03-20 2023-05-08 ディグニティー ヘルス アデノ随伴ウイルスの改変方法及び分離方法
AU2021263563B2 (en) 2020-04-27 2023-02-02 4D Molecular Therapeutics Inc. Codon optimized GLA genes and uses thereof
KR20230043794A (ko) * 2020-05-29 2023-03-31 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 변이체 캡시드를 갖는 아데노-연관 바이러스 비리온 및 이의 사용 방법
CN111849998A (zh) * 2020-07-29 2020-10-30 武汉纽福斯生物科技有限公司 编码人卵黄状黄斑病蛋白1的核酸分子及其应用
CN111733174B (zh) * 2020-08-07 2021-02-09 北京大学第三医院（北京大学第三临床医学院） 一种分离的核酸分子及其用途
AU2021337530B2 (en) * 2020-09-02 2023-08-24 4D Molecular Therapeutics Inc. Codon Optimized RPGRorf 15 Genes And Uses Thereof
WO2022087104A1 (en) * 2020-10-21 2022-04-28 Chan Zuckerberg Biohub, Inc. Adeno-associated virus virions and methods of use thereof
EP4244209A1 (en) 2020-11-11 2023-09-20 European Molecular Biology Laboratory Modified viral particles for gene therapy
CN115044614B (zh) * 2021-03-09 2023-10-20 上海目镜生物医药科技有限公司 一种用于基因靶向与表达的aav-8型血清型的改造型载体及其构建方法及应用
US20230062110A1 (en) * 2021-03-26 2023-03-02 Adverum Biotechnologies, Inc. Intravitreal dosing for delivery of polynucleotides to retinal cones
CN117242183A (zh) 2021-04-27 2023-12-15 4D分子治疗有限公司 用于治疗与血管生成相关的眼部疾病的组合物和方法
TW202313096A (zh) * 2021-05-28 2023-04-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 衣殼變異的重組腺相關病毒及其應用
WO2023283962A1 (en) * 2021-07-16 2023-01-19 Huigene Therapeutics Co., Ltd. Modified aav capsid for gene therapy and methods thereof
WO2023044306A1 (en) * 2021-09-14 2023-03-23 California Institute Of Technology Aav capsid variants
CN114057840B (zh) * 2021-10-14 2022-09-20 和元生物技术（上海）股份有限公司 包含变异的aav9衣壳蛋白的重组腺相关病毒颗粒
WO2023106256A1 (ja) * 2021-12-06 2023-06-15 学校法人順天堂 改変型アデノ随伴ウイルスベクター
WO2023108507A1 (en) * 2021-12-15 2023-06-22 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Recombinant aav vectors and use thereof
CN116925192A (zh) * 2022-04-12 2023-10-24 合肥星眸生物科技有限公司 一种融合型腺相关病毒及其应用
WO2023201364A2 (en) * 2022-04-15 2023-10-19 Dyno Therapeutics, Inc. Capsid variants and methods of using the same
WO2023207918A1 (en) * 2022-04-25 2023-11-02 Beijing Hanmoluojie Technology Co., Ltd. Aav capsid 3d molecular surface feature mapping
WO2024013224A2 (en) * 2022-07-14 2024-01-18 Fondation Asile Des Aveugles Gene therapy for fam161a-associated retinopathies and other ciliopathies
CN115968834A (zh) * 2023-01-20 2023-04-18 北京因诺惟康医药科技有限公司 一种rs1点突变小鼠模型的制备方法及其用途

Family Cites Families (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030215422A1 (en) 1996-09-11 2003-11-20 John A. Chiorini Aav4 vector and uses thereof
US6156303A (en) 1997-06-11 2000-12-05 University Of Washington Adeno-associated virus (AAV) isolates and AAV vectors derived therefrom
US7323179B2 (en) 1997-12-19 2008-01-29 Naomi Balaban Methods and compositions for the treatment and prevention of Staphylococcus and other bacterial infections
US6506559B1 (en) 1997-12-23 2003-01-14 Carnegie Institute Of Washington Genetic inhibition by double-stranded RNA
US6984517B1 (en) 1998-05-28 2006-01-10 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services AAV5 vector and uses thereof
JP4060531B2 (ja) 1998-05-28 2008-03-12 アメリカ合衆国 Ａａｖ５ベクターおよびその使用
CA2349838C (en) 1998-11-05 2011-06-07 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Adeno-associated virus serotype 1 nucleic acid sequences, vectors and host cells containing same
US6759237B1 (en) 1998-11-05 2004-07-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Adeno-associated virus serotype 1 nucleic acid sequences, vectors and host cells containing same
US6491907B1 (en) 1998-11-10 2002-12-10 The University Of North Carolina At Chapel Hill Recombinant parvovirus vectors and method of making
DE19956568A1 (de) 1999-01-30 2000-08-17 Roland Kreutzer Verfahren und Medikament zur Hemmung der Expression eines vorgegebenen Gens
US6498244B1 (en) * 1999-05-28 2002-12-24 Cell Genesys, Inc. Adeno-associated virus capsid immunologic determinants
AU1086501A (en) 1999-10-15 2001-04-30 Carnegie Institution Of Washington Rna interference pathway genes as tools for targeted genetic interference
KR101215789B1 (ko) 2000-03-30 2012-12-26 화이트헤드 인스티튜트 포 바이오메디칼 리서치 Ｒｎａ 간섭의 ｒｎａ 서열 특이적인 매개체
CA2410536A1 (en) 2000-05-23 2001-11-29 University Of Rochester Method of producing herpes simplex virus amplicons, resulting amplicons, and their use
ATE513910T1 (de) 2000-05-30 2011-07-15 Johnson & Johnson Res Pty Ltd Methoden zur gensuppression mithilfe von rnai verstärkenden faktoren
JP2004522414A (ja) 2000-08-19 2004-07-29 アクソーディア・リミテッド 幹細胞分化
EP1356070A2 (en) 2000-09-22 2003-10-29 Virxsys Conditionally replicating viral vectors and their use
WO2002029858A2 (en) 2000-09-29 2002-04-11 Infineon Technologies North America Corp. Deep trench etching method to reduce/eliminate formation of black silicon
US7749492B2 (en) 2001-01-05 2010-07-06 Nationwide Children's Hospital, Inc. AAV vectors and methods
US6962815B2 (en) 2001-01-05 2005-11-08 Children's Hopital Inc. AAV2 vectors and methods
CA2467959C (en) 2001-11-09 2009-03-10 Robert M. Kotin Production of adeno-associated virus in insect cells
SG157224A1 (en) 2001-11-13 2009-12-29 Univ Pennsylvania A method of detecting and/or identifying adeno-associated virus (aav) sequences and isolating novel sequences identified thereby
EP1453547B1 (en) 2001-12-17 2016-09-21 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Adeno-associated virus (aav) serotype 8 sequences, vectors containing same, and uses therefor
ES2664505T3 (es) 2001-12-17 2018-04-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Secuencias de serotipo 9 de virus adeno-asociado (AAV), vectores que las contienen, y usos de las mismas
US20050106558A1 (en) 2001-12-21 2005-05-19 Luca Perabo Library of modified structural genes or capsid modified particles useful for the identification of viral clones with desired cell tropism
US20040002159A1 (en) 2002-04-05 2004-01-01 Weidong Xiao Methods for the production of chimeric adeno-associated virus (AAV) vectors, compositions of chimeric AAV vectors, and methods of use thereof
AU2003221733A1 (en) 2002-04-17 2003-11-03 University Of Florida Research Foundation, Inc. Improved raav vectors
US20060127358A1 (en) * 2002-05-01 2006-06-15 Nicholas Muzyczka Raav expression systems and methods for enhancing transduction of mammalian neural cells
EP1496944B1 (en) 2002-05-01 2008-08-20 University of Florida Research Foundation, Inc. Improved raav expression systems for genetic modification of specific capsid proteins
US20040023390A1 (en) 2002-08-05 2004-02-05 Davidson Beverly L. SiRNA-mediated gene silencing with viral vectors
US7220577B2 (en) 2002-08-28 2007-05-22 University Of Florida Research Foundation, Inc. Modified AAV
US7186522B2 (en) 2003-03-31 2007-03-06 Cytyc Corporation Papanicolau staining process
US20060286545A1 (en) 2003-05-23 2006-12-21 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Viral vectors with improved properties
EP1486567A1 (en) 2003-06-11 2004-12-15 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Improved adeno-associated virus (AAV) vector for gene therapy
US8071028B2 (en) 2003-06-12 2011-12-06 Abbott Diabetes Care Inc. Method and apparatus for providing power management in data communication systems
SI2357189T1 (sl) 2003-06-19 2017-07-31 Genzyme Corporation AAV virioni z zmanjšano imunoreaktivnostjo in njihova uporaba
US9441244B2 (en) 2003-06-30 2016-09-13 The Regents Of The University Of California Mutant adeno-associated virus virions and methods of use thereof
US9233131B2 (en) * 2003-06-30 2016-01-12 The Regents Of The University Of California Mutant adeno-associated virus virions and methods of use thereof
DK3211085T3 (da) 2003-09-30 2021-06-21 Univ Pennsylvania Klader af adeno-associeret virus (aav), sekvenser, vektorer indeholdende disse og anvendelser deraf
ES2344739T3 (es) 2004-09-24 2010-09-06 Intercell Ag Proteina capsidial vp1 modificada del parvovirus b19.
CN101124328A (zh) 2004-12-15 2008-02-13 北卡罗来纳查佩尔山大学 嵌合载体
DK2359867T3 (en) 2005-04-07 2015-01-05 Univ Pennsylvania A method for increasing an AAV vector function
WO2006119432A2 (en) 2005-04-29 2006-11-09 The Government Of The U.S.A., As Rep. By The Sec., Dept. Of Health & Human Services Isolation, cloning and characterization of new adeno-associated virus (aav) serotypes
AU2006304997B2 (en) 2005-10-20 2012-03-01 Uniqure Ip B.V. Improved AAV vectors produced in insect cells
WO2007089632A2 (en) 2006-01-27 2007-08-09 The University Of North Carolina At Chapel Hill Heparin and heparan sulfate binding chimeric vectors
EP2007795B1 (en) 2006-03-30 2016-11-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Aav capsid proteins
EP2016174A2 (en) 2006-04-28 2009-01-21 The Trustees of the University of Pennsylvania Modified aav vectors having reduced capsid immunogenicity and use thereof
WO2008124015A1 (en) 2007-04-09 2008-10-16 The Regents Of The University Of California Methods for purifying adeno-associated virus virions
DK2191001T3 (en) 2007-04-09 2016-09-19 Univ Florida RAAV VECTOR COMPOSITIONS WITH TYROSIN MODIFIED CAPSIDE PROTEINS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
EP2012122A1 (en) 2007-07-06 2009-01-07 Medigene AG Mutated parvovirus structural proteins as vaccines
US20100203083A1 (en) 2007-05-31 2010-08-12 Medigene Ag Mutated structural protein of a parvovirus
ES2615180T3 (es) * 2007-07-14 2017-06-05 University Of Iowa Research Foundation Métodos y composiciones para el tratamiento de enfermedades cerebrales
WO2009108274A2 (en) 2008-02-26 2009-09-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compositions for adeno-associated virus (aav) with hi loop mutations
WO2009137006A2 (en) 2008-04-30 2009-11-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Directed evolution and in vivo panning of virus vectors
EP2297185A1 (en) 2008-06-17 2011-03-23 Amsterdam Molecular Therapeutics (AMT) B.V. Parvoviral capsid with incorporated gly-ala repeat region
JP2010002479A (ja) 2008-06-18 2010-01-07 Crossfor:Kk メガネレンズ用装飾体およびメガネ用装飾体装着具
WO2010031865A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Charitē Universitätsmedizin Berlin Identification and characterisation of recombinant viral gene therapy vectors
EP2396343B1 (en) * 2009-02-11 2017-05-17 The University of North Carolina At Chapel Hill Modified virus vectors and methods of making and using the same
US8734809B2 (en) 2009-05-28 2014-05-27 University Of Massachusetts AAV's and uses thereof
US9133479B2 (en) 2009-06-03 2015-09-15 Cedars-Sinai Medical Center Effective vector platform for gene transfer and gene therapy
US8586526B2 (en) 2010-05-17 2013-11-19 Sangamo Biosciences, Inc. DNA-binding proteins and uses thereof
WO2011038187A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Controlled adeno-associated virus (aav) diversification and libraries prepared therefrom
US8299295B2 (en) 2009-10-15 2012-10-30 Johnson Matthey Public Limited Company Polymorphs of bromfenac sodium and methods for preparing bromfenac sodium polymorphs
US8263396B2 (en) 2010-04-01 2012-09-11 Weidong Xiao Methods and compositions for the production of recombinant virus vectors
DK2561073T3 (en) 2010-04-23 2016-12-12 Univ Massachusetts Aav vectors targeted to central nervous system and methods of use thereof
US8628966B2 (en) 2010-04-30 2014-01-14 City Of Hope CD34-derived recombinant adeno-associated vectors for stem cell transduction and systemic therapeutic gene transfer
US8927514B2 (en) 2010-04-30 2015-01-06 City Of Hope Recombinant adeno-associated vectors for targeted treatment
US8663624B2 (en) * 2010-10-06 2014-03-04 The Regents Of The University Of California Adeno-associated virus virions with variant capsid and methods of use thereof
US10415056B2 (en) 2010-11-10 2019-09-17 Fred Hutchinson Cancer Research Center Compositions and methods for generating adeno-associated viral vectors with undetectable capsid gene contamination
JP6042825B2 (ja) 2011-02-10 2016-12-14 ザ・ユニヴァーシティ・オヴ・ノース・キャロライナ・アト・チャペル・ヒル 改変された形質導入プロファイルを有するウイルスベクターならびにその製造および使用の方法
US10392632B2 (en) 2011-02-14 2019-08-27 The Children's Hospital Of Philadelphia AAV8 vector with enhanced functional activity and methods of use thereof
SG10201601110VA (en) 2011-02-17 2016-03-30 Univ Pennsylvania Compositions and methods for altering tissue specificity and improving aav9-mediated gene transfer
EP3693025B1 (en) * 2011-04-22 2021-10-13 The Regents of The University of California Adeno-associated virus virions with variant capsid and methods of use thereof
EP2748185A1 (en) 2011-08-24 2014-07-02 The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University New aav capsid proteins for nucleic acid transfer
US20140359799A1 (en) 2011-12-23 2014-12-04 Case Western Reserve University Targeted gene modification using hybrid recombinant adeno-associated virus
AU2013221212B2 (en) 2012-02-17 2018-08-09 The Children's Hospital Of Philadelphia AAV vector compositions and methods for gene transfer to cells, organs and tissues
MY172457A (en) 2012-04-18 2019-11-26 Childrens Hospital Philadelphia Composition and methods for highly efficient gene transfer using aav capsid variants
EP2660325A3 (en) 2012-05-02 2014-02-12 Christian Medical College AAV vectors and corresponding nucleotide sequences and methods
US9677088B2 (en) 2012-05-09 2017-06-13 Oregon Health & Science University Adeno associated virus plasmids and vectors
WO2013174760A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Deutsches Krebsforschungszentrum Optimized aav-vectors for high transduction rates in dendritic cells
EP2692731A1 (en) 2012-07-31 2014-02-05 Paul-Ehrlich-Institut Bundesamt für Sera und Impfstoffe Recombinant Adeno-Associated virus (AAV) vector particles displaying high-affinity ligands for cell-type specific gene delivery
EP3738974A1 (en) 2012-09-28 2020-11-18 The University of North Carolina at Chapel Hill Aav vectors targeted to oligodendrocytes
US9938541B2 (en) 2012-12-25 2018-04-10 Takara Bio Inc. AAV variant
DK2954051T3 (da) 2013-02-08 2019-07-08 Univ Pennsylvania Modificeret kapsid til genoverførsel til behandling af nethinden
JP2016514152A (ja) 2013-03-13 2016-05-19 ザ・チルドレンズ・ホスピタル・オブ・フィラデルフィア アデノ随伴ウイルスベクターおよびその使用の方法
US11136557B2 (en) 2013-05-31 2021-10-05 The Regents Of The University Of California Adeno-associated virus variants and methods of use thereof
US10308957B2 (en) 2014-03-04 2019-06-04 University Of Florida Research Foundation, Inc. rAAV vectors and methods for transduction of photoreceptors and RPE cells
US10746742B2 (en) * 2014-04-25 2020-08-18 Oregon Health & Science University Methods of viral neutralizing antibody epitope mapping
MA44740A (fr) 2016-05-13 2019-02-27 4D Molecular Therapeutics Inc Variantes de capsides de virus adéno-associé et leurs procédés d'utilisation
MA44546B1 (fr) 2016-06-15 2021-03-31 Univ California Virus adéno-associés variants et procédés d'utilisation
KR20230039779A (ko) * 2016-07-29 2023-03-21 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 변이체 캡시드를 갖는 아데노-관련된 바이러스 비리온 및 이의 사용 방법

Also Published As

Publication number Publication date
CO2018013255A2 (es) 2018-12-14
ES2941502T3 (es) 2023-05-23
US11419949B2 (en) 2022-08-23
MX2018013463A (es) 2019-07-04
CN109476707A (zh) 2019-03-15
CA3023592A1 (en) 2017-11-16
US20210069349A1 (en) 2021-03-11
BR112018072849A2 (pt) 2019-03-06
CN115925999A (zh) 2023-04-07
PE20190129A1 (es) 2019-01-17
CL2018003196A1 (es) 2019-02-15
EP4206216A1 (en) 2023-07-05
BR112018072849B1 (pt) 2020-12-22
WO2017197355A3 (en) 2017-12-28
EP3445773B1 (en) 2022-12-28
RU2018142768A (ru) 2020-06-16
US11364308B2 (en) 2022-06-21
PH12018502387A1 (en) 2019-03-25
CN116333057A (zh) 2023-06-27
KR20190005223A (ko) 2019-01-15
AU2017261812B2 (en) 2019-04-18
US20210177990A1 (en) 2021-06-17
MX2023009627A (es) 2023-08-28
US20190255192A1 (en) 2019-08-22
US20230001018A1 (en) 2023-01-05
RU2725286C2 (ru) 2020-06-30
AU2017261812A1 (en) 2018-11-15
CN109476707B (zh) 2022-12-02
DK3445773T3 (da) 2023-03-20
US11179477B2 (en) 2021-11-23
WO2017197355A2 (en) 2017-11-16
US11167041B2 (en) 2021-11-09
ZA201807625B (en) 2020-02-26
FI3445773T3 (fi) 2023-03-30
US20210162071A1 (en) 2021-06-03
JP6592208B2 (ja) 2019-10-16
EP3445773A2 (en) 2019-02-27
US11766487B2 (en) 2023-09-26
MA44740A (fr) 2019-02-27
JP2019518458A (ja) 2019-07-04
IL262922A (en) 2018-12-31
US20210069348A1 (en) 2021-03-11
IL262922B (en) 2019-09-26
US11576983B2 (en) 2023-02-14
EP4209501A1 (en) 2023-07-12
EP3445773A4 (en) 2019-10-02
RU2018142768A3 (ar) 2020-06-16
PT3445773T (pt) 2023-03-13
KR102234930B1 (ko) 2021-04-02
UA124343C2 (uk) 2021-09-01
US20240066145A1 (en) 2024-02-29
ZA201905485B (en) 2021-03-31
CR20180589A (es) 2019-02-27
NZ748395A (en) 2019-12-20
US20230211013A1 (en) 2023-07-06
CA3023592C (en) 2020-12-08
SG11201809684YA (en) 2018-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA518400418B1 (ar) القفيصات المتغيرة للفيروس الغدي وطرق استخدامها
AU2018372235B9 (en) Adeno-associated virus variant capsids and use for inhibiting angiogenesis
KR20190034239A (ko) 변이체 캡시드를 갖는 아데노-관련된 바이러스 비리온 및 이의 사용 방법
KR20180008641A (ko) 심부 인트론 돌연변이의 유전자 편집
JP7289306B2 (ja) 網膜障害を治療するための組成物及び方法
CN110191954A (zh) 用于治疗涉及rdh12的病症和疾病的方法和组合物
JP7285022B2 (ja) 組換えヒトＩＩ型ミトコンドリアダイニン様ＧＴＰａｓｅの遺伝子配列及びその使用
EP4157299A2 (en) Adeno-associated virus virions with variant capsids and methods of use thereof
RU2773756C2 (ru) Варианты капсидов аденоассоциированного вируса и их применение для ингибирования ангиогенеза
US20240067989A1 (en) Compositions and Methods for Treating Retinal Disorders
US12031147B2 (en) Adeno-associated virus virions with variant capsids and methods of use thereof
WO2024073093A2 (en) Arrdc1-mediated microvesicle-based delivery of therapeutic agents to cells and tissues of the eye
CN114854791A (zh) 一种新型CRISPR-Cas9系统载体及其应用