JP2013537913A5

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Publication number: JP2013537913A5
Application number: JP2013530337A
Authority: JP
Filing date: 2011-09-23
Publication date: 2014-10-16
Anticipated expiration: 2031-09-23

Claims

式（Ｉ）：

の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、もしくは塩
［式中、
環Ａは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ_１およびＲ_２は、
（ｉ）独立してＣ_１〜４アルキルであるか、または
（ｉｉ）それらが結合している炭素原子と一緒になって、アダマンタニル、ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル、ビシクロ［２.２.２］オクタニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択される環状基を形成し、ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル環は各々０〜４のＲ_ａで置換されていてもよく；
Ｒ_３は各々独立して、
（ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＦ_３、−Ｏ（Ｃ_１〜４アルキル）、−ＯＣＦ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｍ（Ｃ_１〜４アルキル）、および／または−ＮＨ_２であり、および／または
（ｉｉ）−ＣＨ_２Ａ_１、−ＯＡ_１、−ＯＣＨ_２Ａ_１、−ＣＨ_２ＯＡ_１、および／または−ＣＨ_２ＳＯ_２Ａ_１であって、Ａ_１はＦ、Ｃｌ、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＦ_３、Ｃ_１〜４アルコキシ、および／または−Ｓ（Ｃ_１〜４アルキル）から独立して選択される０〜２の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、またはイミダゾリルであり；
Ｌ_１は、
（ａ）−（ＣＲ_ｂＲ_ｂ）_２〜４−、
（ｂ）−（ＣＨ_２）_０〜３−ＣＲ_ｃ＝ＣＲ_ｃ−（ＣＨ_２）_０〜３−、または
（ｃ）−（ＣＨ_２）_０〜３Ｏ（ＣＨ_２）_１〜３−または−（ＣＨ_２）_０〜３Ｓ（ＣＨ_２）_１〜３−であり；
Ｌ_２は、
（ａ）結合、
（ｂ）−（ＣＲ_ｂＲ_ｂ）_１〜４−、
（ｃ）−（ＣＨ_２）_０〜３−ＣＲ_ｃ＝ＣＲ_ｃ−（ＣＨ_２）_０〜３−、または
（ｄ）−（ＣＨ_２）_０〜３Ｏ（ＣＨ_２）_１〜３−または−（ＣＨ_２）_０〜３Ｓ（ＣＨ_２）_１〜３−であり；
Ｑは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜３アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜２フルオロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜２フルオロアルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜３アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１〜３アルキル）、および／または−Ｓ（Ｃ_１〜３アルキル）から独立して選択される０〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ_ａは各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜３アルキル、および／または−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｄであり、および／または２つのＲ_ａがそれらと同じ炭素原子に結合して＝Ｏを形成し；
Ｒ_ｂは各々独立して、Ｈ、−ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、および／またはＣ_１〜３アルコキシであるが、但し１つのＲ_ｂが−ＯＨならば、それと同じ炭素に結合している２つ目のＲ_ｂは−ＯＨ、Ｆ、またはＣｌではなく；
Ｒ_ｃは各々独立して、Ｈ、Ｆ、および／またはＣ_１〜２アルキルであり；
Ｒ_ｄは、フェニルであって、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、および／または−ＯＣＦ_３から独立して選択される０〜２の置換基で置換されていてもよく；
ｍは、０、１、または２であり；並びに
ｎは、０、１、２、または３である］。
環Ａが、フェニルまたは少なくとも１つのＮもしくはＳヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ_１およびＲ_２が、
（ｉ）独立してＣ_１〜３アルキルであるか、または
（ｉｉ）それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜７シクロアルキルおよび４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択される環状基を形成し、ここで該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル環は各々０〜４のＲ_ａで置換されていてもよく；
Ｒ_３が各々独立して、
（ｉ）F、Ｃｌ、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＦ_３、−Ｏ（Ｃ_１〜３アルキル）、−ＯＣＦ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｍ（Ｃ_１〜２アルキル）、および／または−ＮＨ_２であり、および／または
（ｉｉ）−ＣＨ_２Ａ_１、−ＯＡ_１、−ＯＣＨ_２Ａ_１、−ＣＨ_２ＯＡ_１、および／または−ＣＨ_２ＳＯ_２Ａ_１であって、Ａ_１はＦ、Ｃｌ、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜３アルキル、−ＣＦ_３、および／またはＣ_１〜２アルコキシから独立して選択される０〜２の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、またはイミダゾリルであり；
Ｌ_１が、
（ａ）−（ＣＲ_ｂＲ_ｂ）_２〜４−、
（ｂ）−（ＣＨ_２）_０〜２−ＣＲ_ｃ＝ＣＲ_ｃ−（ＣＨ_２）_０〜２−、または
（ｃ）−（ＣＨ_２）_０〜２Ｏ（ＣＨ_２）_１〜２−であり；
Ｌ_２が、
（ａ）結合、
（ｂ）−（ＣＲ_ｂＲ_ｂ）_１〜４−、
（ｃ）−（ＣＨ_２）_０〜２−ＣＲ_ｃ＝ＣＲ_ｃ−（ＣＨ_２）_０〜２−、または
（ｄ）−（ＣＨ_２）_０〜２Ｏ（ＣＨ_２）_１〜２−であり；
Ｑが、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜３アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＣＦ_３、Ｃ_１〜２アルコキシ、および／または−ＯＣＦ_３から独立して選択される０〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ_ａが各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、および／または−ＣＨ_３であり、および／または２つのＲ_ａがそれらと同じ炭素原子に結合して＝Ｏを形成し；
Ｒ_ｂが各々独立して、Ｈ、−ＣＨ_３、Ｆ、−ＯＨ、および／またはＣ_１〜２アルコキシであるが、但し１つのＲ_ｂが−ＯＨならば、それと同じ炭素に結合している２つ目のＲ_ｂは−ＯＨまたはＦではなく；並びに
Ｒ_ｃが各々独立して、Ｈ、Ｆ、および／または−ＣＨ_３である、
請求項１の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、もしくは塩。
環Ａが、フェニル、少なくとも１つのＳヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール、または少なくとも１つのＮヘテロ原子を有する６員ヘテロアリールであり；
Ｒ_１およびＲ_２が、
（ｉ）独立してＣ_１〜２アルキルであるか、または
（ｉｉ）それらが結合している炭素原子と一緒になって、０〜３のＲ_ａで置換されていてもよいＣ_３〜７シクロアルキルを形成し；
Ｒ_３が各々独立して、
（ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＦ_３、−Ｏ（Ｃ_１〜２アルキル）、−ＯＣＦ_３、および／または−ＮＨ_２であり、および／または
（ｉｉ）−ＣＨ_２Ａ_１、−ＯＡ_１、−ＯＣＨ_２Ａ_１、−ＣＨ_２ＯＡ_１、および／または−ＣＨ_２ＳＯ_２Ａ_１であって、Ａ_１はＦ、Ｃｌ、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜２アルキル、−ＣＦ_３、および／または−ＯＣＨ_３から独立して選択される０〜２の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、またはイミダゾリルであり；
Ｌ_１が、
（ａ）−（ＣＲ_ｂＲ_ｂ）_２〜４−、または
（ｂ）−（ＣＨ_２）_０〜２Ｏ（ＣＨ_２）_１〜２−であり；
Ｌ_２が、
（ａ）結合、
（ｂ）−（ＣＲ_ｂＲ_ｂ）_１〜４−、または
（ｃ）−（ＣＨ_２）_０〜２Ｏ（ＣＨ_２）_１〜２−であり；
Ｑが、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであって、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜２アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、および／または−ＯＣＦ_３から独立して選択される０〜３の置換基で置換されていてもよく；並びに
Ｒ_ｂが各々独立して、Ｈ、−ＣＨ_３、および／または−ＯＨであるが、但し１つのＲ_ｂが−ＯＨならば、それと同じ炭素に結合している２つ目のＲ_ｂは−ＯＨまたはＦではない、
請求項２の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、もしくは塩。
環Ａが、フェニル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、またはピリジノニルであり；
Ｒ_１およびＲ_２が、
（ｉ）−ＣＨ_３であるか、または
（ｉｉ）それらが結合している炭素原子と一緒になって、０〜２のＲ_ａで置換されていてもよいＣ_４〜６シクロアルキルを形成し；
Ｒ_３が各々独立して、
（ｉ）F、Ｃｌ、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、および／または−ＮＨ_２であり、および／または
（ｉｉ）−ＣＨ_２Ａ_１、−ＯＡ_１、−ＯＣＨ_２Ａ_１、−ＣＨ_２ＯＡ_１、および／または−ＣＨ_２ＳＯ_２Ａ_１であって、Ａ_１はＦ、Ｃｌ、−ＮＨ_２、Ｃ_１〜２アルキル、−ＣＦ_３、および／または−ＯＣＨ_３から独立して選択される０〜２の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、またはイミダゾリルであり；
Ｌ_１が、−（ＣＲ_ｂＲ_ｂ）_２〜４−または−（ＣＨ_２）_０〜２Ｏ（ＣＨ_２）_１〜２−であり；
Ｌ_２が、結合または−（ＣＲ_ｂＲ_ｂ）_１〜４−であり；
Ｑが、フェニルであって、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＮ、および／または−ＣＦ_３から独立して選択される０〜３の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ_ａが各々独立して、Ｆおよび／または−ＣＨ_３であり、および／または２つのＲ_ａがそれらと同じ炭素原子に結合して＝Ｏを形成し；並びに
Ｒ_ｂが各々独立して、Ｈ、−ＣＨ_３、および／または−ＯＨであるが、但し１つのＲ_ｂが−ＯＨならば、それと同じ炭素に結合している２つ目のＲ_ｂは−ＯＨまたはＦではない、
請求項３の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、もしくは塩。
式（ＩＩ）：

の構造を有する、請求項４の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、もしくは塩
［式中、
Qは、フェニルであって、０〜２のＦで置換されていてもよく；
Ｒ_３は各々独立して、
（ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、および／または−ＮＨ_２から選択され；および／または
（ｉｉ）−ＣＨ_２（ジクロロイミダゾリル）、−Ｏ（トリフルオロメチルピリジニル）、−ＯＣＨ_２（メチルチアゾリル）、−ＯＣＨ_２（クロロチアゾリル）、−ＯＣＨ_２（フェニル）、−ＯＣＨ_２（フルオロフェニル）、−ＯＣＨ_２（クロロフェニル）、−ＯＣＨ_２（ジクロロフェニル）、および／または−ＣＨ_２ＳＯ_２（クロロフェニル）から選択され；並びに
ｎは、０、１、または２である］。
式（ＩＩＩ）：

の構造を有する、請求項４の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、もしくは塩
［式中、
Qは、フェニルであって、０〜１のＣｌで置換されていてもよく；
環Ａは、フェニルであり；
Ｒ_３は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、および／または−ＮＨ_２から選択され；並びに
ｎは、０、１、または２である］。
以下：
３−（５−（２−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（１）；
４−（５−（２−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（２）；
３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（３）；
３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（４）；
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（５）；
３−（４−メチルフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（６）；
３−フェニル−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（７）；
５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（８）；
３−（３−メチルフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（９）；
３−（４−クロロフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１０）；
５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（１１）；
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１２）；
３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１３）；
３−（４−メトキシフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１４）；
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１５）；
５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（１６）；
３−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１７）；
３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１８）；
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１９）；
３−（４−（（２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２０）；
３−（３−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）メチル）フェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２１）；
３−（４−（（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２２）；
３−（４−（（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２３）；
３−（３−（（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２４）；
３−（４−（（２，４−ジクロロベンジル）オキシ）フェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２５）；
３−（２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２６）；
３−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２７）；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２８）；
４−（５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ピリジンアミン（２９）；
２−（５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン（３０）；
３−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（３１）：
２−クロロ−４−（５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン（３２）：
３−（５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ピリジンアミン（３３）；
４−（５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン１−オキシド（３４）；
３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（３５）；
２−（４−（５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３６）；
４−（５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン（３７）；
３−（５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン（３８）；
３−メチル−２−（５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン（３９）；
３−（３−メチル−２−チエニル）−５−（２−（１−フェニルシクロヘキシル）エチル）−１，２，４−オキサジアゾール（４０）；および
３−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−５−（（（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）メトキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール（４１）
から選択される請求項１の化合物、またはその立体異性体、Ｎ−オキシド、もしくは塩。
請求項１〜７のいずれか一つの化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、自己免疫疾患または慢性炎症疾患を治療するための医薬組成物。
自己免疫疾患または慢性炎症疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか一つの化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
請求項１〜７のいずれか一つの化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、Ｇタンパク質結合受容体Ｓ１Ｐ _１の活性に関連した疾患もしくは障害を治療するための剤。