JP2013529070A5

JP2013529070A5 -

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Publication number: JP2013529070A5
Application number: JP2013505070A
Authority: JP
Filing date: 2011-04-12
Publication date: 2014-04-10
Anticipated expiration: 2031-04-12

Claims

２つのＴｎ３単量体足場を含むＴＲＡＩＬＲ２特異的組換え型多量体足場であって、
（ａ）各Ｔｎ３単量体足場が、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＧと命名される７つのベータ鎖、およびＡＢ、ＢＣ、ＣＤ、ＤＥ、ＥＦ、およびＦＧと命名される６つのループ領域を含み、
（ｂ）Ｔｎ３単量体足場がタンデムに連結され、さらに
（ｃ）組換え型多量体足場が特異的にＴＲＡＩＬＲ２に結合する、
多量体足場。
多量体足場が、３、４、５、６、７、または８つのＴｎ３単量体足場を含む、請求項１に記載の多量体足場。
全てのＴｎ３単量体足場が、直鎖状タンデムフォーマットになっている、請求項２に記載の多量体足場。
少なくとも１つのＴｎ３単量体足場が、直接に、リンカーにより、または異種の成分により、１、２、３、４、５、６、または７つの他のＴｎ３単量体足場に連結されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の多量体足場。
少なくとも２つのＴｎ３単量体足場が、ペプチドリンカーを含むリンカーにより連結されている、請求項４に記載の多量体足場。
ペプチドリンカーが、（Ｇ_ｘＳ）_ｙ配列を含み、ここで：
ｘおよびｙは整数であり；
ｘ＝１、２、３または４であり；
ｙ＝１、２、３、４、５、６、または７であり；且つ
場合によりｘ＝４およびｙ＝１である、
請求項５に記載の多量体足場。
少なくとも１つのＴｎ３単量体足場が、異種の成分に融合されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の多量体足場。
異種の成分が、タンパク質、ペプチド、タンパク質ドメイン、リンカー、薬剤、毒素、細胞傷害性薬物、造影剤、放射性核種、放射性化合物、有機ポリマー、無機ポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ビオチン、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＨＳＡＦｃＲｎ結合部分、抗体、抗体のドメイン、抗体断片、単鎖抗体、ドメイン抗体、アルブミン結合ドメイン、酵素、リガンド、受容体、結合ペプチド、非ＦｎＩＩＩ足場、エピトープタグ、組換え型ポリペプチドポリマー、サイトカイン、および前記成分の２つ以上の組み合わせ、からなる群より選択される組成物を含む、請求項７に記載の多量体足場。
足場がＰＥＧにコンジュゲートされており、場合により足場がN末端またはC末端でＰＥＧにコンジュゲートされている、請求項８に記載の多量体足場。
多量体足場が受容体アゴニストである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の多量体足場。
少なくとも２つのＴｎ３単量体足場がＴＲＡＩＬＲ２上の同じエピトープに結合する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の多量体足場。
少なくとも２つのＴｎ３単量体足場がＴＲＡＩＬＲ２上の異なるエピトープに結合する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の多量体足場。
少なくとも２つのＴｎ３単量体足場がアミノ酸配列：
ＩＥＶ（Ｘ_ＡＢ）_ｎＡＬＩＴＷ（Ｘ_ＢＣ）_ｎＣＥＬＸ_１ＹＧＩ（Ｘ_ＣＤ）_ｎＴＴＩＸ_２Ｌ（Ｘ_ＤＥ）_ｎＹＳＩ（Ｘ_ＥＦ）_ｎＹＥＶＳＬＩＣ（Ｘ_ＦＧ）_ｎＫＸ_３ＴＦＴＴ
を含み、ここで：
Ｘ_ＡＢ、Ｘ_ＢＣ、Ｘ_ＣＤ、Ｘ_ＤＥ、Ｘ_ＥＦ、およびＸ_ＦＧは、ＡＢ、ＢＣ、ＣＤ、ＤＥ、ＥＦ、およびＦＧループ中に存在するアミノ酸残基をそれぞれ表し；
Ｘ_１はアミノ酸残基ＡまたはＴを表し；
Ｘ_２はアミノ酸残基ＤまたはＧを表し；
Ｘ_３はアミノ酸ＥまたはＧを表し；
さらにループの長さｎは２〜２６の整数であり；且つ
場合により；
ＡＢループが配列番号３５を含み、ＣＤループが配列番号３７を含み、さらにＥＦループは配列番号３９を含み；および/または
ＢＣループが、配列番号９７、９８、または１６８からなる群より選択される配列を含み；および/または
ＤＥループが、配列番号１０２、１０３、および１７９からなる群より選択される配列を含み；および/または
ＦＧループが、配列番号１０６、１０８、１０９、１６９、および１７０からなる群より選択される配列を含み；および/または
ＢＣループが配列番号９７を含み、ＤＥループが配列番号１７９を含み、さらにＦＧループが配列番号１７０を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の多量体足場。
足場が配列番号２０２、配列番号２０３、配列番号２０４、または配列番号１６７を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の多量体足場。
請求項１〜１４のいずれか１項の多量体足場をコードする単離核酸分子。
請求項１５に記載の核酸を含む発現ベクター。
請求項１６に記載のベクターを含む宿主細胞。
核酸分子によりコードされた多量体足場が発現する条件下、請求項１７に記載の宿主細胞を培養するステップを含む組換え型多量体足場の製造方法。
薬学的に許容可能な賦形剤中に請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組換え型多量体足場を含む組成物。
有効量の請求項１９に記載の組成物を投与することにより、癌の予防、治療、改善、または管理を、それを必要とする患者において行う方法。
ＴＲＡＩＬＲ２を発現している細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、該細胞を請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組換え型多量体足場と接触させることを含む、方法。
前記癌が、肺癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、および多発性骨髄腫、から選択される、請求項２０に記載の方法。
前記方法が、追加の療法をさらに含み、その療法が免疫療法、生物学的療法、化学療法、放射線療法、または小分子薬物療法である、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の方法。