JP2013523179A - フィブロネクチンタイプiiiドメインに基づく多量体足場 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
本出願には、EFS−Web出願手続き経由でテキストファイルとして本出願と一緒に提出された配列リストが、参照により組み込まれる。本リストは、「2943.011PC01_sequence_listing.txt」の名称の2011年4月12日に作成された、221キロバイトのサイズのファイルである。
本発明は、概括的には抗体模倣薬の分野に関し、具体的には、例えば新規の結合特性を有する産物の生成に有用な、フィブロネクチンタイプIII(Fn3)ドメインに基づく多量体足場の分野に関する。
本発明の説明のために、本発明のある特定の実施形態を図によって示す。しかし、本発明は、図に示した実施形態の厳密な配置および手段に限定されるものではない。
定義
本発明を詳細に記載する前に、具体的な組成物またはプロセスステップを変更してもよいという理由から、本発明は、これらに限定されないことは理解されたい。本明細書および添付の請求項で使われる単数形「a」、「an」および「the」は、文脈から明確に別義が指示されない限り、複数参照対象を含むことに留意しなければならない。「a」(また「an」)という用語、ならびに「1つまたは複数の」、および「少なくとも1つの」という用語は、本明細書では同義に使用することができる。
ヒト体液タンパク質で見出される全体の、安定な、可溶性の構造モジュール由来の、および限定されないが、好熱細菌および古細菌を含む他の天然源由来のFnIII足場が、抗体由来断片および非抗体フレームワークの両方より優れたものになるように操作されている。1つの特定の足場操作の例は、少なくとも1つの非天然分子内ジスルフィド結合のFnIII足場への導入である。一実施形態では、本発明の多量体足場は、これらのFnIII足場のタンデム反復を含み、少なくとも1つのFnIII足場が1つの非天然分子内ジスルフィド結合を含む。一部の実施形態では、タンデム足場はペプチドリンカーにより融合され、それにより、単一構築物としての発現を可能にする。
本発明の足場は、生命体およびウイルスの全ての3つのドメインにわたって、また、多数のタンパク質クラスで広く認められるドメインであるタイプIII(FnIII)フィブロネクチンモジュールの構造に基づいている。FnIIIドメインは、可溶性の形態で血漿中、および不溶性の形態で疎性結合組織および基部タンパク質中で見出された多ドメインタンパク質である、フィブロネクチン中で見出される。このドメインは、現在までに、配列決定された多くのタンパク質中で見つかっている。FnIIIドメインスーパーファミリーは、少なくとも45の異なるタンパク質ファミリーを表し、それらの大部分は、ある方法で細胞表面結合に関与し、または受容体として機能する。FnIIIドメインを含有するタンパク質の具体的な例には、フィブロネクチン、テネイシン、細胞内の細胞骨格タンパク質、サイトカイン受容体、受容体タンパク質チロシンキナーゼ、および原核生物酵素が含まれる(Borkand Doolittle、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:8990−8894、1992;Bork et al.、Nature Biotechnol.15:553−557、1997;Meinke et al.、J.Bacteriol.175:1910−1918、1993;Watanabe et al.、J.Biol.Chem.265:15659−15665、1990)。
(i) 図16に示す整列された配列セット、
(ii) 図16由来の整列された配列のサブセット、
(iii)3次元構造が実験的に決定されている(例えば、X線回折結晶学またはNMRの使用により)、FnIIIドメインのアミノ酸配列を含む別々の整列されたセット、および/または
(iv) FnIIIドメインのアミノ酸配列で、それらの3次元構造がまだ利用できないが、InterProScanプログラムを使って測定して、Interpro IPR008957フィブロネクチンタイプIIIドメインシグネチャを含むことがわかっている、またはPfam_スキャン、HMMER、またはいずれかの他のタンパク質配列をHidden Markovモデルに比較可能なプログラムを使って測定して、Pfam PF00041フィブロネクチンタイプIIIドメインシグネチャを含むとわかっている配列。
本発明は、複数のループ領域に結合した複数のベータ鎖ドメインを含む組換え型、非天然FnIII足場を提供し、ここで1つまたは複数の前記ループ領域が、対象FnIIIドメイン/足場(本明細書では「FOI」と呼ぶ)中の同種のループ由来の少なくとも1つのアミノ酸の欠失、置換または付加により変化しており、また、FnIII足場のベータ鎖が、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも99%、またはそれ超のFOIの同種のベータ鎖に対する相同性(すなわち、配列類似性)を有する。
IEV(XAB)nALITW(XBC)nCELX1YGI(XCD)nTTIDL(XDE)nYSI(XEF)nYEVSLIC(XFG)nKETFTT、
を含み、ここで、XAB、XBC、XCD、XDE、XEF、およびXFGは、それぞれAB、BC、CD、DE、EF、およびFGループ中に存在するアミノ酸残基を表し、X1はアミノ酸残基AまたはTを表し、また、n=2〜26である。
IEV(XAB)nALITW(XBC)nIELX1YGI(XCD)nTTIDL(XDE)nYSI(XEF)nYEVSLIS(XFG)nKETFTT、
を含み、ここで、XAB、XBC、XCD、XDE、XEF、およびXFGは、それぞれAB、BC、CD、DE、EF、およびFGループ中に存在するアミノ酸残基を表し、X1はアミノ酸残基AまたはTを表し、また、n=2〜26である。
LEV(XAB)nLLISW(XBC)nYRITYGE(XCD)nQEFTV(XDE)nATI(XEF)nYTITVYA(XFG)nSINYRT、
を含み、ここで、XAB、XBC、XCD、XDE、XEF、およびXFGは、AB、BC、CD、DE、EF、およびFGループ中に存在するアミノ酸残基を表し、n=2〜26である。
ARV(XAB)nITISW(XBC)nFQVDAVP(XCD)nIQRTI(XDE)nYTI(XEF)nYKIYLYT(XFG)nVIDAST、
を含み、ここで、XAB、XBC、XCD、XDE、XEF、およびXFGは、それぞれAB、BC、CD、DE、EF、およびFGループ中のアミノ酸残基を表し、n=2〜26である。
LVV(XAB)nLRLSW(XBC)nFLIQYQE(XCD)nINLTV(XDE)nYDL(XEF)nYTVSIYG(XFG)nSAEFTT、
を含み、ここで、XAB、XBC、XCD、XDE、XEF、およびXFGは、それぞれ、AB、BC、CD、DE、EF、およびFGループ中に存在するアミノ酸残基を表し、n=2〜26である。
IEV(XAB)nALITW(XBC)nIELX1YGI(XCD)nTTIDL(XDE)nYSI(XEF)nYEVSLIS(XFG)nKETFTT、
LEV(XAB)nLLISW(XBC)nYRITYGE(XCD)nQEFTV(XDE)nATI(XEF)nYTITVYA(XFG)nSINYRT、
ARV(XAB)nITISW(XBC)nFQVDAVP(XCD)nIQRTI(XDE)nYTI(XEF)nYKIYLYT(XFG)nVIDAST、および
LVV(XAB)nLRLSW(XBC)nFLIQYQE(XCD)nINLTV(XDE)nYDL(XEF)nYTVSIYG(XFG)nSAEFTT、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、ここで、XAB、XBC、XCD、XDE、XEF、およびXFGは、それぞれ、AB、BC、CD、DE、EF、およびFGループ中に存在するアミノ酸残基を表し、X1はアミノ酸残基AまたはTを表し、n=2〜26であり、さらに、
XABは、配列番号35、55、70、または257からなる群より選択され、
XCDは、配列番号37、57、72、または259からなる群より選択され、および
XEFは、配列番号39、59、74、または261からなる群より選択される。
IEV(XAB)nALITW(XBC)nIELX1YGI(XCD)nTTIDL(XDE)nYSI(XEF)nYEVSLIS(XFG)nKETFTT、
LEV(XAB)nLLISW(XBC)nYRITYGE(XCD)nQEFTV(XDE)nATI(XEF)nYTITVYA(XFG)nSINYRT、ARV(XAB)nITISW(XBC)nFQVDAVP(XCD)nIQRTI(XDE)nYTI(XEF)nYKIYLYT(XFG)nVIDAST、および
LVV(XAB)nLRLSW(XBC)nFLIQYQE(XCD)nINLTV(XDE)nYDL(XEF)nYTVSIYG(XFG)nSAEFTT、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、ここで、XAB、XBC、XCD、XDE、XEF、およびXFGは、それぞれ、AB、BC、CD、DE、EF、およびFGループ中に存在するアミノ酸残基を表し、X1はアミノ酸残基AまたはTを表し、n=2〜26であり、さらに、
XBCは、配列番号36、56、71、または258からなる群より選択され、
XDEは、配列番号38、58、73、または260からなる群より選択され、さらに
XFGは、配列番号40、60、75、または262からなる群より選択される。
他の特定的な実施形態では、ループAB、CD、およびEFのうちの少なくとも1つのループが無作為化され、Aベータ鎖が配列番号41、42、61、62、76、77、248または249を含み、Bベータ鎖が配列番号43、63、78、または250を含み、Cベータ鎖が配列番号44、45、64、79、131、または251を含み、Dベータ鎖が配列番号46、65、80、または252を含み、Eベータ鎖が配列番号47、66、81または253を含み、Fベータ鎖が配列番号48、49、50、51、67、82、または254を含み、さらに、Gベータ鎖が配列番号52、53、68、83、または255を含み、BCループが配列番号36、56、71、または243を含み、DEループが配列番号38、58、73、245を含み、さらに、FGループが配列番号40、60、75、または247を含む。
非天然ジスルフィド結合
本発明の足場の安定性は、多くの異なる手法により高めることができる。一部の実施形態では、本発明の足場は、Nおよび/またはC末端領域の伸張により安定化できる。Nおよび/またはC末端領域は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または10超のアミノ酸により伸張することができる。他の実施形態では、本発明の足場は、本明細書記載の血清半減期を増加させる変化を導入することにより安定化できる。さらに別の実施形態では、本発明の足場は、足場の疎水性のコアを安定化させるために、少なくとも1つのアミノ酸残基の付加、欠失または置換を含む。
発明者はFGループの長さがFnIII足場の安定性に対してある種の役割を果たすことを発見した。特に、FOIのFGループで認められる長さより少なくとも1つのアミノ酸長さ短い非天然変異FGループを含むFnIII足場は、強化された安定性を有することが示されている。従って、本発明は、FOIに比較して、増加した安定性を有するフィブロネクチンタイプIII(FnIII)足場変異体を得る方法を提供し、この方法は、FOIの変異体を操作するステップを含み、変異体のFGループが少なくとも1アミノ酸の欠失を含み、さらに変異体がFOIに比較して、増加した安定性を示す。
単離された多量体足場またはその一部としての本発明の安定化FnIII足場の安定性の増加は、当技術分野でよく知られた技術、例えば、熱(Tm)および不安定化変性(例えば、尿素、またはグアニジン塩での処理)、プロテアーゼ処理(例えば、サーモリシンでの処理)またはタンパク質の安定性測定のために技術的に受け入れられた別の方法により容易に測定可能である。タンパク質の安定性測定に使用される技術の包括的考察は、canbefound、例えば、「Current Protocols in Molecular Biology」および「Current Protocols in Protein Science」by John Wiley and Sons.2007、で見付けることができる。
本発明の一態様では、タンデムに連結された少なくとも2つの本発明のFnIIIモノマー足場を含む多量体足場が提供される。このような多量体足場は、複数の形態に組み上げることができる。一部の実施形態では、モノマー足場は、直鎖状形式で組み上げられ、また、他の実施形態では、足場は、分岐形式で組み上げられる(例えば、図1参照)。特定的な態様では、本発明は多量体足場を提供し、少なくとも2つのFnIII足場がペプチドリンカーを介してタンデムに連結される。一部の実施形態では本発明の多量体足場中の各FnIII足場は異なる標的に結合し、それにより複数の機能を示し、および/または同じ標的に結合し、それにより標的結合の結合価および/または結合力を増加させる。一部の実施形態では、複数の足場が同じ標的に結合する場合に標的結合の結合価および/または結合力の増加が達成される。一部の実施形態では、結合価の増加により、標的に対する特定の作用、例えば、標的タンパク質の二量体化の増加作用が改善される。
一実施形態では、本発明の多量体足場は、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、またはそれ超の本発明のFnIIIモノマー足場を含む。一部の実施形態では、一部のFnIIIモノマー足場がタンデムに連結される。さらに別の実施形態では、一部のFnIIIモノマー足場がタンデムに連結され、一部のFnIIIモノマー足場は、タンデムに連結されない。特定的な実施形態では、本発明の多量体足場は、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10またはそれ超のタンデムに連結された本発明の足場を含む(例えば、図1および図2参照)。
一部の実施形態では、本発明の多量体足場は、同じエピトープに対し特異的な足場を含む。他の実施形態では、本発明の多量体足場は、異なるエピトープに対し特異的な足場を含み、異なるエピトープは、同じまたは異なる標的上の異なるエピトープであり得る。
本発明は、少なくとも2つのFnIIIモノマー足場を含む多量体足場をさらに提供し、少なくとも1つのモノマー足場が異種の成分に融合可能である。これに関連して、異種の成分は、スペーサーとして足場の連結に使用されないが、本発明の多量体足場に追加の機能性を与えることができ得る。例えば、一部の実施形態では、細胞表面上の標的に結合する多量体足場を細胞障害剤に融合して、標的特異的細胞殺作用を促進できる。さらなる融合体は、後程開示される。一部の実施形態では、異種の成分は、リンカーとして機能可能である。
一部の実施形態では、本発明の多量体足場は、少なくとも2つのFnIIIを含み、少なくとも1つの足場は、限定されないが、無傷抗体、抗体可変ドメイン、CHlドメイン、Cカッパドメイン、Cラムダドメイン、Fcドメイン、CH2、またはCH3ドメイン、を含む抗体(例えば、IgG)のドメインまたは断片に融合されている。
一部の実施形態では、本発明の多量体足場はFcドメインに結合した複数のモノマーまたは多量体足場を含む。本発明の多量体足場のFcドメインを含む抗体断片への融合は、多量体FnIII足場の二量体の形成を促進する二量体化ドメインを提供することにより、多量体FnIII足場の結合力および/または活性をさらに増強する。
当業者なら、上記図1、図2で、および本明細書全体で考察される多量体足場は、単に説明用の例であることをわかるであろう。図1と図2で示す構築物トポロジーまたは形式は、一部の実施形態では、本発明の足場がFcドメインおよび抗体のポリペプチド成分のN末端に融合されることを示している。本発明の足場は、任意の適切な空間配置のFcドメイン、抗体軽鎖、および抗体重鎖のC末端に融合可能である。例えば、一部の実施形態では、四価の足場は、FnIIIモノマー足場を抗体の各重鎖のN末端およびFnIIIモノマー足場を各軽鎖のC末端ドメインに融合させることにより、FnIIIモノマー足場を抗体の各軽鎖のN末端およびFnIIIモノマー足場を各重鎖のC末端に融合することにより、またはFnIIIモノマー足場を抗体の各重鎖のN末端およびFnIIIモノマー足場を各軽鎖のN末端に融合させることにより、作成できる。モノマーおよび/または多量体FnIII足場は、可変領域および定常領域の両方を含む完全長重鎖および/または軽鎖に融合できる。あるいは、モノマーおよび/または多量体FnIII足場は、定常領域のみを含む切断型重鎖および/または軽鎖に融合できる(例えば、図2のA9構築物、等)。
本明細書記載のFnIII足場は、新しいまたは改良された標的結合タンパク質を進化させるいずれの技術においても使用可能である。一特定例では、標的は、固体支持体、例えば、カラム樹脂またはマイクロタイタープレートウエル、上に固定され、標的は、候補足場ベース結合タンパク質ライブラリーと接触させられる。このようなライブラリーは、これに限定されないが、Tn3モジュールを含むFnIIIドメインから、CDR様ループの配列および/または長さの無作為化を使って構築されたクローンから構成できる。一実施形態では、ライブラリーは、ファージ、ファージミド、ウイルス、細菌性、酵母、もしくは哺乳動物細胞ディスプレイであっても、リボソームディスプレイライブラリーであってもよい。所望により、このライブラリーは、例えば、Szostak et al.、米国特許第6、258、558号;同6、261、804号;同5、643、768号;および同5、658、754号、に記載された技術により生成されるRNAタンパク質融合体ライブラリーであってもよい。あるいは、それは、DNAタンパク質ライブラリー(例えば、国際公開第2000/032823号に記載の)であってもよい。
a.足場:標的リガンド複合体形成に適切な条件下、標的リガンドを本発明のライブラリーと接触させ、ライブラリーが、FOIの同種のFGループよりも少なくとも1つのアミノ酸分短く維持されているFGループを有するFnIII足場を含む;
b.その複合体から標的リガンドに結合する足場を得る;
c.ステップ(b)で得られた足場の安定性がFOIのそれより大きいかどうかを測定する。
タンデム構築物の結合は、限定されないが、II型およびIIS型制限酵素を含む当技術分野で既知の制限酵素を使って、制限酵素部位でのオリゴヌクレオチドの連結反応により形成できる。II型制限酵素は、それらの認識配列内で切断し、一方、IIS型制限酵素は、それらの認識配列の外側で切断し片側を残す。一実施形態では、タンデム反復を生成するため、切断によりそれらの認識部位が切り離され、2つのサブユニットの接合部で認識部位を生成しないで連結できる末端を残すように、IIS型酵素が配置される。連結反応の後に、II型およびIIS型部位の両方は末端に残る。再度IIS型制限酵素で切断して連結することにより別のサブユニットを付加できる。あるいは、クローンをII型制限酵素で切断し、ベクターに連結できる。
(i)VL、CL、VHおよびCH1ドメインを有するFab断片;
(ii)CH1ドメインのC末端に1つまたは複数のシステイン残基を有するFab断片であるFab’断片;
(iii)VHおよびCH1ドメインを有するFd断片;
(iv)VHおよびCH1ドメインならびにCH1ドメインのC末端に1つまたは複数のシステイン残基を有するFd’断片;
(v)抗体単一アームのVLおよびVHドメインを有するFv断片;
(vi)VHドメインから構成されるdAb断片(Ward et al.、Nature 341、544−546(1989));
(vii)単離CDR領域;
(viii)ヒンジ部でのジスルフィド架橋により連結された2つのFab’断片を含むを含む二価の断片であるF(ab’)2断片;
(ix)単鎖抗体分子(例えば、単鎖Fv;scFv)(Bird et al.、Science 242:423−426(1988);およびHuston et al.、PNAS(USA)85:5879−5883(1988));
(x)同じポリペプチド鎖中で軽鎖可変ドメイン(VL)に連結した重鎖可変ドメイン(VH)を含む、2つの抗原結合部位を有する「ダイアボディ」(欧州特許第404、097号;国際公開第93/11161号;およびHollinger et al.、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、90:6444−6448(1993)を参照);
(xi)相補的な軽鎖ポリペプチドと一緒に一対の抗原結合領域を形成する一対のタンデムFdセグメント(VH−CH1−VH−CH1)を含む「直鎖抗体」(Zapata et al.Protein Eng.8(10):1057−1062(1995);および米国特許第5、641、870号);
(xii)完全長抗体;および
(xiii)CH2−CH3を含み、さらに全ての、または一部のヒンジ部および/またはCH1領域を含むFc領域。種々の結合価、親和性、および空間配向スキームが、以下の実施例で例示されている。
本発明の足場の組み換え体発現には、足場をコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターの作成が必要である。足場をコードするポリヌクレオチドが得られると、足場産生用ベクターが当技術分野でよく知られた技術を使って組換えDNA技術により産生可能である。従って、ヌクレオチド配列をコードする足場を含むポリヌクレオチドを発現させることによるタンパク質調製方法が本明細書で記載される。当業者によく知られた方法を使用して足場ポリペプチドコード配列および適切な転写および転写調節シグナルを含むベクターを構築できる。これらの方法には、例えば、インビトロ組換DNA技術、合成技術、およびインビボ遺伝的組換え技術が含まれる。本発明は、従って、本発明の足場をコードするヌクレオチド配列を含み、プロモーターに機能的に連結された複製可能なベクターを提供する。
本発明の足場が組み換え体発現により産生されると、当技術分野で既知のタンパク質のいずれかの精製方法、例えば、クロマトグラフィー(例えば、金属キレートクロマトグラフィー、イオン交換、親和性、およびサイジングカラムクロマトグラフィー)、遠心分離、差示溶解度(differential solubility)、またはタンパク質精製用のいずれかの他の標準的な方法により精製できる。
本発明の足場は、細胞内で、または分泌型として産生できる。一部の実施形態では、分泌足場は、正しく折り畳まれ、完全に機能する。分泌足場の産生は、PtacプロモーターおよびoppAシグナルの使用を含む。原核生物宿主細胞中で発現した足場は、原核生物宿主細胞の細胞周辺腔や培地中に分泌される。本発明の足場は、原核細胞の細胞培地または細胞周辺腔中へのペプチドおよび/またはタンパク質の分泌のための担体分子として作用可能である。
他の実施形態では、本発明の拡張可能プロセスは、少なくとも約1g/L、少なくとも約2g/L、少なくとも約3g/L、少なくとも約5g/L、少なくとも約7.5g/L、少なくとも約10g/L、少なくとも約12.5g/L、少なくとも約15g/L、少なくとも約17.5g/L、少なくとも約20g/L、少なくとも約25g/L、少なくとも約30g/L、またはそれ超の生産効率で多量体足場を産生する。
本発明の足場は、タンパク質および/または非タンパク質リンカーにより連結され、各リンカーは、少なくとも2つの本発明の足場に融合される。2つ以上の本発明の足場が連結される場合の特定のケースに対する適切なリンカーの選択は、種々のパラメータに依存し、これには、例えば、FnIIIモノマードメインの性質、タンパク質分解および酸化に対するペプチドリンカーの安定性、ガイド多量体折り畳みのガイドに対する立体構造による制約、および/または足場の所望する生物活性に関連する立体構造による制約が含まれる。
本発明の足場は、非複合型で用いられてもよいし、あるいは、標的検出を容易にするために、または画像化もしくは治療のために、種々の異種部分のうちの少なくとも1つに対して複合されてもよい。足場は、精製が行われるとき、精製の前にまたは後のいずれに標識されてもまたは複合されてもよい。
本発明の足場は、当該分野で公知の任意の方法によって標的に対する特異的な結合についてアッセイされ得る。用いられ得る代表的なアッセイとしては限定されるものではないが、ほんの数例を挙げれば、ウエスタンブロット、ラジオイムノアッセイ、ELISA(酵素連結免疫吸着アッセイ)、「サンドイッチ」イムノアッセイ、免疫沈降アッセイ、沈降素反応、ゲル拡散沈降素反応、免疫拡散アッセイ、凝集アッセイ、補体結合アッセイ、イムノラジオメトリックアッセイ、蛍光イムノアッセイのような技術を用いる、競合的および非競合的アッセイ系が挙げられる。そのようなアッセイは、当技術分野で通常行われ、かつ公知である(例えば、Ausubelら編,1994,Current Protocols in Molecular Biology,Vol.1,John Wiley & Sons,Inc.,New Yorkを参照のこと)。
特定の実施形態では、本発明は、培養培地で分泌される可溶性組み換えポリペプチドを検出するための改善されたELISA法を提供する。いくつかの実施形態では、組み換えポリペプチドは、組み換えFnIII型変異体である。一実施形態では、可溶性の組み換えフィブロネクチンIII型変異体を検出するための方法は以下を包含する:
(a)発現されたポリペプチドを含有する培養培地と、ポリペプチドに結合する固定化された抗体とを反応させることと、
(b)ポリペプチドと酵素に複合された標的とを結合に関して安定な条件下で反応させることと、
(c)結合した複合標的をシグナルが生成される基質に対して反応させることと、
(d)シグナル強度を測定することと。
(a)発現された変異体を含む培養培地と、変異体に結合する抗体とを反応させることであって、ここでこの抗体は固体支持体に固定されていることと;
(b)この固定された支持体を緩衝液で洗浄することと;
(c)この変異体と、結合対の第一の成員に複合された標的とを反応させることと;
(d)固定された支持体を緩衝液で洗浄することと;
(e)この第一の成員と結合対の第二の成員とを反応させることであって、ここでこの第二の成員が酵素に複合されることと;
(f)上記酵素と基質とを反応させることであって、ここでシグナルが生じることと;
(g)このシグナルの強度を測定することであって、ここでシグナル強度が結合親和性と関連することと。一実施形態では、この方法は、分泌されたポリペプチドまたは分泌された変異体を粗培養培地中で検出することを包含する。
別の態様では、本発明は、組成物、例えば、限定されるものではないが、薬学的に許容される担体と一緒に処方された、本発明の足場または多量体足場の1つまたは組み合わせを含んでいる医薬組成物を提供する。このような組成物は、例えば、限定されるものではないが、本発明の2つ以上の異なる足場のうちの1つまたは組み合わせを含んでもよい。例えば、本発明の医薬組成物は、標的抗原上の異なるエピトープに結合するか、または相補的な活性を有する足場の組み合わせを含んでもよい。特定の実施形態では、医薬組成物は、本発明の多量体足場を含む。
本発明の足場を含む医薬組成物または滅菌組成物を調製するために、足場を、薬学的に許容される担体または賦形剤と混合する。治療剤および診断剤の処方物は、例えば、凍結乾燥粉末、スラリー、水性溶液、ローション、または懸濁液の形態で、生理学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤と混合することにより調製してもよい(例えば、Hardmanら(2001)Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw−Hill,New York,N.Y.;Gennaro(2000)Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Lippincott,Williams,およびWilkins,New York,N.Y.;Avisら(編)、(1993)Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications,Marcel Dekker,NY;Liebermanら(編)、(1990)Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Marcel Dekker,NY;Liebermanら(編)、(1990)Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems,Marcel Dekker,NY;WeinerおよびKotkoskie(2000)Excipient Toxicity and Safety,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.を参照のこと)。
本発明の足場は、インビトロまたはインビボにおいて、診断上および治療上の有用性を有する。例えば、これらの分子を、培養物中の細胞に、例えば、インビトロもしくはエキソビボで、または対象中に、例えば、インビボで投与して、様々な障害を治療、予防または診断してもよい。
また、本発明の組成物(例えば、足場)と使用説明書とを備えるキットも、本発明の範囲内に含まれる。このキットはさらに、少なくとも1種の追加試薬、または1種以上の追加の本発明の足場を含んでもよい。キットは、典型的には、キットの内容物の意図される用途を指示するラベルを含む。ラベル(標識)という用語は、キット上で、もしくはキットと共に供給されるか、またはさもなければキットに付随する、任意の文書、もしくは記録された資料を包含する。
当業者であれば、日常的なものを超えない実験を用いて、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または確認することができるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲により包含されるものとする。
1.直列に接続された少なくとも2つのフィブロネクチンIII型(FnIII)足場を含む多量体足場であって、ここで各々のFnIII足場は、標的に結合し、ここで各々のFnIII足場が以下を含む:
I.A、B、C、D、E、FおよびGと命名された7つのβ鎖ドメイン;
II.6つのループ領域に連結され、ここでループ領域は、各々のβ鎖に接続し、AB、BC、CD、DE、EF、およびFGと命名される;
ここで各々のβ鎖は、目的のFnIIIドメイン(FOI)の同族のβ鎖に対して少なくとも50%の相同性を有し、かつ少なくとも1つのループは、FOI中の同族のループの天然には存在しない変異体であり、かつ
ここでこの標的に関する結合親和性および/または結合活性、ならびに/あるいは多量体足場の生物学的活性は、対応する単量体FnIII足場のものよりも改善される。
2.上記標的に対する結合親和性および/または結合活性が改善されている、実施形態1の多量体足場。
3.上記標的に対する結合親和性および/または結合活性、ならびに多量体足場の生物学的活性が改善されている、実施形態1の多量体足場。
4.実施形態1、2または3の多量体足場であって、ここで少なくとも1つの上記FnIII足場の各々のβ鎖が、配列番号1〜34、54、69または表16(図16)に示される配列のいずれかにおける同族のβ鎖ドメインに対して少なくとも50%の相同性を有する。
5.実施形態1、2または3の多量体足場であって、ここで少なくとも1つのFnIII足場の各々のβ鎖が、配列番号1〜34、54、69または表16(図16)に示される配列のいずれかにおける同族のβ鎖ドメインに対して少なくとも60%の相同性を有する。
6.実施形態1、2または3の多量体足場であって、ここで少なくとも1つの上記FnIII足場の各々のβ鎖が、配列番号1〜34、54、69または表16(図16)に示される配列のいずれかにおける同族のβ鎖ドメインに対して少なくとも70%の相同性を有する。
7.実施形態1、2または3の多量体足場であって、ここで少なくとも1つの上記FnIII足場の各々のβ鎖が、配列番号1〜34、54、69または表16(図16)に示される配列のいずれかにおける同族のβ鎖ドメインに対して少なくとも80%の相同性を有する。
8.実施形態1、2または3の多量体足場であって、ここで少なくとも1つの上記FnIII足場の各々のβ鎖が、配列番号1〜34、54、69または表16(図16)に示される配列のいずれかにおける同族のβ鎖ドメインに対して少なくとも90%の相同性を有する。
9.実施形態1、2または3の多量体足場であって、ここで少なくとも1つの上記FnIII足場の各々のβ鎖が、配列番号1〜34、54、69または表16(図16)、1〜15、30〜48または63に示される配列のいずれかにおける同族のβ鎖ドメインに対して少なくとも95%の相同性を有する。
10.実施形態1、2または3の多量体足場であって、ここで少なくとも1つの上記FnIII足場の各々のβ鎖が、配列番号1〜15、30〜48または63のいずれかにおける同族のβ鎖ドメインに対して少なくとも98%の相同性を有する。
11.実施形態1、2または3の多量体足場であって、ここで少なくとも1つの上記FnIII足場の各々のβ鎖が、配列番号1〜34、54、69または表16(図16)に示される配列のいずれかにおける同族のβ鎖ドメインに対して少なくとも60%の相同性を有する。
12.実施形態1、2または3の多量体足場であって、ここで少なくとも1つの上記FnIII足場の各々のβ鎖が、配列番号1〜34、54、69または表16(図16)に示される配列のいずれかにおける同族のβ鎖ドメインに対して少なくとも70%の相同性を有する。
13.実施形態1、2または3の多量体足場であって、ここで少なくとも1つの上記FnIII足場の各々のβ鎖が、配列番号1〜34、54、69または表16(図16)に示される配列のいずれかにおける同族のβ鎖ドメインに対して少なくとも80%の相同性を有する。
14.実施形態1、2または3の多量体足場であって、ここで少なくとも1つの上記FnIII足場の各々のβ鎖が、配列番号1〜34、54、69または表16(図16)に示される配列のいずれかにおける同族のβ鎖ドメインに対して少なくとも90%の相同性を有する。
15.実施形態1、2または3の多量体足場であって、ここで少なくとも1つの上記FnIII足場の各々のβ鎖が、配列番号1〜34、54、69または表16(図16)に示される配列のいずれかにおける同族のβ鎖ドメインに対して少なくとも95%の相同性を有する。
16.実施形態1、2または3の多量体足場であって、ここで少なくとも1つの上記FnIII足場の各々のβ鎖が、配列番号1〜34、54、69または表16(図16)に示される配列のいずれかにおける同族のβ鎖ドメインに対して少なくとも98%の相同性を有する。
17.前述の実施形態のいずれか1つの多量体足場であって、ここで少なくとも1つの上記FnIII足場について、Aβ鎖ドメインは、配列番号41、42、61、62、76または77を含み、Bβ鎖は、配列番号43、63、または78を含み、Cβ鎖は、配列番号44、64、または79を含み、Dβ鎖は、配列番号46、65、または80を含み、Eβ鎖は、配列番号47、66、または81を含み、Fβ鎖は、配列番号48、67、または82を含み、かつGβ鎖は、配列番号52、68、または83を含む。
18.前述の実施形態のいずれか1つの多量体足場であって、ここで少なくとも2つの上記FnIII足場について、Aβ鎖は、配列番号41、42、61、62、76または77を含み、Bβ鎖は、配列番号43、63、または78を含み、Cβ鎖は、配列番号44、64、または79を含み、Dβ鎖は、配列番号46、65、または80を含み、Eβ鎖は、配列番号47、66、または81を含み、Fβ鎖は、配列番号48、67、または82を含み、Gβ鎖は、配列番号52、68、または83を含む。
19.実施形態17または18の多量体足場であって、ABループは、配列番号35、55、または70を含み、CDループは、配列番号37、57、または72を含み、かつEFループは配列番号39、59、または74を含む。
20.実施形態17または18の多量体足場であって、BCループは、配列番号36、56、または71を含み、DEループは、配列番号38、58、または73を含み、かつFGループは配列番号39、59、または73を含む。
21.前述の実施形態のいずれか1つの多量体足場であって、ここで少なくとも1つの上記FnIII足場について、Aβ鎖ドメインは、配列番号41または42を含み、Bβ鎖は、配列番号43を含み、Cβ鎖は、配列番号45、または131を含み、Dβ鎖は、配列番号46を含み、Eβ鎖は、配列番号47を含み、Fβ鎖は、配列番号49または51を含み、かつGβ鎖は、配列番号52または53を含む。
22.前述の実施形態のいずれか1つの多量体足場であって、ここで少なくとも2つの上記FnIII足場について、Aβ鎖は、配列番号41または42を含み、Bβ鎖は、配列番号43を含み、Cβ鎖は、配列番号45、または131を含み、Dβ鎖は、配列番号46を含み、Eβ鎖は、配列番号47を含み、Fβ鎖は、配列番号49または51を含み、かつGβ鎖は、配列番号52または53を含む。
23.配列番号1〜16、21または22のいずれか1つの多量体足場であって、ここで上記FnIII足場のうちの少なくとも1つは、以下のアミノ酸配列を含み:IEV(XAB)nALITW(XBC)nCELX1YGI(XCD)nTTIDL(XDE)nYSI(XEF)nYEVSLIC(XFG)nKETFTT、ここでXAB、XBC、XCD、XDE、XEF、およびXFGはそれぞれ、AB、BC、CD、DE、EF、およびFGループに存在するアミノ酸残基を表しし、ここでX1は、アミノ酸残基AまたはTを表し、かつここでn=2〜26である。
24.実施形態1〜16、21、22または23のいずれか1つの多量体足場であって、ここで上記FnIII足場のうちの少なくとも2つは、アミノ酸配列:IEV(XAB)nALITW(XBC)nCELX1YGI(XCD)nTTIDL(XDE)nYSI(XEF)nYEVSLIC(XFG)nKETFTTを含み、ここでXAB、XBC、XCD、XDE、XEF、およびXFGはそれぞれ、AB、BC、CD、DE、EF、およびFGループに存在するアミノ酸残基を表し、ここでX1は、アミノ酸残基AまたはTを表し、かつここでn=2〜26である。
25.実施形態21〜24のいずれか1つの多量体足場であって、ここで上記ABループは、配列番号35を含み、上記CDループは、配列番号37を含み、かつ上記EFループは配列番号39を含む。
26.実施形態21〜24のいずれか1つの多量体足場であって、ここで上記BCループは、配列番号36を含み、上記DEループは、配列番号38を含み、かつ上記FGループは配列番号40を含む。
27.実施形態21〜25のいずれか1つの多量体足場であって、ここで(XFG)nn=1、2、3、4、5、6、7、8、または9である。
28.実施形態1〜19、21、22、23、24、25または27のいずれか1つの多量体足場であり、ここで上記FnIII足場のうちの少なくとも1つのBCループは、以下の配列を含み:S−X−a−X−b−X−X−X−G、ここでXは、任意のアミノ酸を表し、ここで(a)は、プロリンまたはアラニンであり、かつここで(b)は、アラニンまたはグリシンである。
29.実施形態1〜19、21、22、23、24、25または27のいずれか1つの多量体足場であり、ここで上記FnIII足場のうちの少なくとも1つのBCループは、以下の配列を含み:S−P−c−X−X−X−X−X−X−T−G、ここでXは、任意のアミノ酸を表し、かつここで(c)は、プロリン、セリンまたはグリシンを表す。
30.実施形態1〜19、21、22、23、24、25または27のいずれか1つの多量体であり、ここで上記FnIII足場のうちの少なくとも1つのBCループは、以下の配列を含み:A−d−P−X−X−X−e−f−X−I−X−G、ここでXは、任意のアミノ酸を表し、ここで(d)は、プロリン、グルタミン酸塩またはリジンを表し。ここで(e)は、アスパラギンまたはグリシンを表し、かつここで(f)はセリンまたはグリシンを表す。
31.実施形態1〜19、21、22、23、24、25または28〜30のいずれか1つの多量体足場であり、ここで上記FnIII足場のうちの少なくとも1つのFGループは、以下の配列を含み:X−a−X−X−G−X−X−X−b、ここでXは、任意のアミノ酸を表し、ここで(a)は、アスパラギン、トレオニン、またはリジンを表し、かつここで(b)は、セリンまたはアラニンを表す。
32.実施形態1〜19、21、22、23、24、25または28〜30のいずれか1つの多量体足場であり、ここで上記FnIII足場のうちの少なくとも1つのFGループは、以下の配列を含み:X−a−X−X−X−X−b−N−P−A、ここでXは、任意のアミノ酸を表し、ここで(a)は、アスパラギン、トレオニンまたはリジンを表し、かつここで(b)は、セリンまたはグリシンを表す。
33.実施形態1〜19、21、22、23、24、25または28〜30のいずれか1つの多量体足場であり、ここで上記FnIII足場のうちの少なくとも1つのFGループは、X−a−X−X−G−X−X−S−N−P−Aの配列を有する11アミノ酸を含み、ここでXは、任意のアミノ酸を表し、かつここで(a)は、アスパラギン、トレオニンまたはリジンを表す。
34.実施形態1〜19、21、22、23、24、25または27〜33のいずれか1つの多量体足場であり、ここで上記FnIII足場のうちの少なくとも1つのDEループは、以下の配列を含み:X−X−X−X−X−X、ここでXは、任意のアミノ酸を表す。
35.実施形態1〜18、20、21、22、23、24、または26のいずれか1つの多量体足場であり、ここで上記FnIII足場のうちの少なくとも1つのABループは、以下の配列を含み:K−X−X−X−X−X−a、ここでXは、アスパラギン、アスパラギン酸、ヒスチジン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、アラニン、プロリン、またはセリンを表し、かつここで(a)は、セリン、トレオニン、アラニン、またはグリシンを表す。
36.実施形態1〜18、20、21、22、23、24、または26のいずれか1つの多量体足場であり、ここで上記FnIII足場のうちの少なくとも1つのABループは、以下の配列を含み:K−X−X−X−X−X−X−X−a、ここでXは、アスパラギン、アスパラギン酸,ヒスチジン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、アラニン、プロリン、またはセリンを表し、かつここで(a)は、セリン、トレオニン、アラニン、またはグリシンを表す。
37.実施形態1〜18、20、21、22、23、24、26または35〜36のいずれか1つの多量体足場であり、ここで上記FnIII足場のうちの少なくとも1つのCDループは、7、8または9残基を含み、ここでCDループ中の各々の残基は、無作為であり、かつここで各々の残基は、アスパラギン、アスパラギン酸,ヒスチジン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、アラニン、プロリン、またはセリンであってもよい。
38.実施形態1〜18、20、21、22、23、24、26または35〜37のいずれか1つの多量体足場であり、ここで上記FnIII足場のうちの少なくとも1つのEFループは、配列X−b−L−X−P−X−c−Xを有する8残基を含み、ここでXは、アスパラギン、アスパラギン酸,ヒスチジン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、アラニン、プロリン、またはセリンを表し、ここで(b)は、アスパラギン、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸またはグリシンを表し、かつここで(c)は、イソロイシン、トレオニン、セリン、バリン、アラニン、またはグリシンを表す。
39.前述の実施形態1〜38のいずれか1つの多量体足場であって、ここで多量体足場が少なくとも3つのFnIII足場を含む。
40.前述の実施形態のいずれか1つの多量体足場であって、ここで上記多量体足場が、少なくとも4つのFnIII足場を含む。
41.前述の実施形態のいずれか1つの多量体足場であって、ここで上記多量体足場が、少なくとも5つのFnIII足場を含む。
42.前述の実施形態のいずれか1つの多量体足場であって、ここで上記多量体足場が、少なくとも6つのFnIII足場を含む。
43.前述の実施形態のいずれか1つの多量体足場であって、ここで上記多量体足場が、少なくとも7つのFnIII足場を含む。
44.前述の実施形態のいずれか1つの多量体足場であって、ここで上記多量体足場が、少なくとも8つのFnIII足場を含む。
45.前述の実施形態のいずれか1つの多量体足場であって、ここで上記多量体足場が、8つを超えるFnIII足場を含む。
46.前述の実施形態のいずれか1つの多量体足場であって、ここで上記FnIII足場の少なくとも1つが、異種部分に融合される。
47.実施形態46の多量体足場であって、ここで上記異種部分が、以下からなる群より選択される:ポリエチレングリコール(PEG)、細胞毒性剤、放射性核種、画像化剤、ビオチン、ヒト血清アルブミン(HSA)またはそのFcRn結合部分、抗体のFc領域、抗体の軽鎖定常領域、アルブミン結合ドメイン、IgG分子、トランスフェリン、結合ペプチド、非FnIII足場、エピトープタグ、核酸、組み換えポリペプチドポリマー、またはサイトカイン。
48.前述の実施形態のいずれか1つの多量体足場であって、上記標的が、細胞表面抗原、可溶性抗原、固定化抗原、イムノサイレント抗原、細胞内抗原、核内抗原、自己抗原、非自己抗原、癌抗原、細菌抗原、またはウイルス抗原である。
49.前述の実施形態のいずれか1つの多量体足場であって、ここで上記多量体足場が、受容体アンタゴニストである。
50.前述の実施形態のいずれか1つの多量体足場であって、ここで上記多量体足場が、標的と500μM未満のKDで結合する。
51.前述の実施形態のいずれか1つの多量体足場であって、ここで上記多量体足場が、標的と100μM未満のKDで結合する。
52.前述の実施形態のいずれか1つの多量体足場であって、ここで2つ以上のFnIII足場が同じ標的に同じエピトープで結合する。
53.前述の実施形態のいずれか1つの多量体足場であって、2つ以上のFnIII足場が同一である。
54.前述の実施形態のいずれか1つの多量体足場であって、2つ以上のFnIII足場が同一でない。
55.前述の実施形態のいずれか1つの多量体足場であって、ここで上記多量体足場が、同じ標的上の少なくとも2つの異なる非重複性エピトープで結合する。
56.前述の実施形態のいずれか1つの多量体足場であって、ここで2つ以上のFnIII足場が、同じ標的に非重複のエピトープで結合する。
57.実施形態1〜52のいずれか1つの多量体足場であって、ここで上記FnIII足場は、細胞表面上の標的分子の2つ以上のコピー上の同じエピトープに結合する。
58.実施形態1〜51、または54のいずれか1つの多量体足場であって、ここで2つ以上のFnIII足場が異なる標的に結合する。
59.実施形態1〜51、または54のいずれか1つの多量体足場であって、ここで多量体足場が、少なくとも2つの異なる標的に結合する。
60.前述の実施形態のいずれか1つの多量体足場であって、ここでFnIII足場のうちの少なくとも2つが、ペプチドリンカーによって直列で接続される。
61.前述の実施形態のいずれか1つの多量体足場であって、上記リンカーが、1〜約1000アミノ酸を含む。
62.前述の実施形態のいずれか1つの多量体足場であって、ここで上記リンカーが、1〜約50アミノ酸を含む。
63.前述の実施形態のいずれか1つの多量体足場であって、ここで上記リンカーが、1〜25アミノ酸を含む。
64.前述の実施形態のいずれか1つの多量体足場であって、ここで上記リンカーが、1〜15アミノ酸を含む。
65.前述の実施形態のいずれか1つの多量体足場であって、ここで上記リンカーが、1〜5アミノ酸を含む。
66.前述の実施形態のいずれか1つの多量体足場であって、ここで上記リンカーが、可塑性ペプチドリンカーであり、これが少なくとも50%グリシン残基を含んでいる。
67.前述の実施形態のいずれか1つの多量体足場であって、ここで上記リンカー配列は、以下からなる群の1つ以上の配列を含み:(G−G−G−S)x、(G−G−G−G−S)x、(G−G−G−G−S−A)x、(G−A)x、(G−G−G−T−P−T)x、および(G−G−G−G−S−G−T−G−S−A−M−A−S)x、ここでxは、正の整数である。
68.前述の実施形態のいずれか1つの多量体足場であって、ここで上記リンカーが、官能基である。
69.前述の実施形態のいずれか1つの多量体足場であって、ここで少なくとも1つのFnIII足場が、IgGドメインまたは全長のIgG軽鎖または重鎖に対して作動可能に連結される。
70.実施形態69の多量体足場であって、ここで上記IgGドメインは、以下からなる群より選択される:
I.Fc領域;
II.CH1領域;
III.CH2領域;
IV.CH3領域;
V.ヒンジ領域;
VI.Cカッパ領域;
VII.Cラムダ領域;
VIII.CH1−ヒンジ−CH2−CH3領域;および
IX.可変領域。
71.前述の実施形態のいずれか1つの多量体足場をコードする単離された核酸分子。
72.実施形態71の核酸に対して作動可能に連結された発現ベクター。
73.実施例72のベクターを含んでいる宿主細胞。
74.核酸分子によってコードされる多量体足場が発現される条件下で実施形態73の宿主細胞を培養することを包含する、多量体足場を製作する方法。
75.発現される多量体足場が培養培地中に分泌される、実施形態74の方法。
76.培養培地からタンパク質を得ることをさらに包含する、実施形態75の方法。
77.薬学的に許容される賦形剤中に実施形態1〜70のいずれか1つの多量体足場を含んでいる組成物。
78.実施形態77の組成物の有効量を投与することを包含する、患者における癌の増殖を処置または阻害するための方法。
79.実施形態78の方法であって、上記癌が、以下からなる群より選択される:扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、芽細胞腫、消化管癌、腎臓癌、卵巣癌、肝臓癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、頭部および頸部癌、肺癌、腺癌、腎細胞癌、または肝細胞癌。
80.実施形態77の組成物の有効量を投与することを包含する、患者において自己免疫障害、炎症性障害、または呼吸器感染を処置するための方法。
81.上記呼吸器感染が、ウイルスまたは細菌によって生じる、実施形態80の方法。
82.前記ウイルスが呼吸器合胞体ウイルス、パラインフルエンザウイルスまたはヒトメタ肺炎ウイルスである実施形態81の方法。
83.実施形態80の方法であって、上記炎症性障害は、ぜんそく、慢性のウイルスまたは細菌の感染から生じる慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患;脳炎、炎症性腸疾患、炎症性骨溶解、肺線維症、敗血性ショック、未分化関節症または未分化脊椎関節症である。
84.実施形態80の方法であって、前記自己免疫障害は、加齢性黄斑変性症、同種移植片拒絶、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、関節炎、アテローム性動脈硬化症、アナフィラキシーショック、自己免疫アジソン病、円形脱毛症、副腎の自己免疫疾患、自己免疫溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアック病皮膚炎、慢性疲労免疫不全症候群、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害、慢性炎症、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集素症、角膜および他の組織の移植、CREST症候群、クローン病、嚢胞性線維症、糖尿病性網膜症、円板状ループス、心内膜炎、内毒素性ショック、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛−線維筋炎、糸球体腎炎、グレーブス病、ギランバレー、橋本甲状腺炎、血管腫、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、IgAニューロパシー、若年性関節炎、扁平苔癬、紅斑性狼瘡、メニエール病、混合性結合組織疾患、多発性硬化症、1型もしくは免疫媒介性糖尿病、重症筋無力症、血管新生緑内障、臓器虚血、尋常性天疱瘡、腹膜炎、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー症候群、ライター症候群、再灌流傷害、水晶体後部線維増殖症、慢性関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、敗血症(sepsis)、腐敗症(septicemia)、シェーグレン症候群、脊髄損傷、スティフマン症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞動脈炎、甲状腺形成不全、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、疱疹状皮膚炎血管炎、白斑、およびヴェーゲナー肉芽腫などの血管炎である。
85.多様なフィブロネクチンIII型(FnIII)足場のライブラリーであって以下を含み:
I.A、B、C、D、E、F、およびGと命名される7つのβ鎖ドメイン;
II.6つのループ領域に連結され、ここでループ領域は、各々のβ鎖に接続し、AB、BC、CD、DE、EF、およびFGと命名され;
ここで各々のβ鎖は、目的のFnIIIドメイン(FOI)の同族のβ鎖に対して少なくとも50%の相同性を有し、かつ少なくとも1つのループは、FOI中の同族のループの天然には存在しない変異体であり、かつここでこのFGループは、FOI中の同族のFGループよりも少なくとも1アミノ酸短い。
86.多様なフィブロネクチンIII型(FnIII)足場のライブラリーであって以下を含む:
I.A、B、C、D、E、F、およびGと命名される7つのβ鎖ドメイン;
II.6つのループ領域に連結され、ここでループ領域は、各々のβ鎖に接続し、AB、BC、CD、DE、EF、およびFGと命名される;
ここで各々のβ鎖ドメインは、目的のFnIIIドメイン(FOI)の同族のβ鎖に対して少なくとも50%の相同性を有し、かつ少なくとも1つのループは、FOI中の同族のループの天然には存在しない変異体であり、かつここでこのFGループは、9より多くないアミノ酸からなる。
87.実施形態85または86のライブラリーであって、ここで各々のβ鎖は、配列番号1〜34、54、69、または表16(図16)に示される配列のいずれかに対して少なくとも50%の相同性を有する。
88.実施形態85または86のライブラリーであって、ここで各々のβ鎖は、配列番号1〜34、54、69、または表16(図16)に示される配列のいずれかに対して少なくとも60%の相同性を有する。
89.実施形態85または86のライブラリーであって、ここで各々のβ鎖は、配列番号1〜34、54、69、または表16(図16)に示される配列のいずれかに対して少なくとも70%の相同性を有する。
90.実施形態85または86のライブラリーであって、ここで各々のβ鎖は、配列番号1〜34、54、69、または表16(図16)に示される配列のいずれかに対して少なくとも80%の相同性を有する。
91.実施形態85または86のライブラリーであって、ここで各々のβ鎖は、配列番号1〜34、54、69、または表16(図16)に示される配列のいずれかに対して少なくとも90%の相同性を有する。
92.実施形態85または86のライブラリーであって、ここで天然のFnIIIドメインの各々のβ鎖は、配列番号1〜34、54、69、または表16(図16)に示される配列のいずれかに対して少なくとも95%の相同性を有する。
93.実施形態85または86のライブラリーであって、ここで各々のβ鎖は、配列番号1〜34、54、69、または表16(図16)に示される配列のいずれかに対して少なくとも98%の相同性を有する。
94.実施形態85または86のライブラリーであって、ここで各々のβ鎖は、配列番号1〜34、54、69、または表16(図16)に示される配列のいずれかに対して少なくとも60%の相同性を有する。
95.実施形態85または86のライブラリーであって、ここで各々のβ鎖は、配列番号1〜34、54、69、または表16(図16)に示される配列のいずれかに対して少なくとも70%の相同性を有する。
96.実施形態85または86のライブラリーであって、ここで各々のβ鎖は、配列番号1〜34、54、69、または表16(図16)に示される配列のいずれかに対して少なくとも80%の相同性を有する。
97.実施形態85または86のライブラリーであって、ここで各々のβ鎖は、配列番号1〜34、54、69、または表16(図16)に示される配列のいずれかに対して少なくとも90%の相同性を有する。
98.実施形態85または86のライブラリーであって、ここで各々のβ鎖は、配列番号1〜34、54、69、または表16(図16)に示される配列のいずれかに対して少なくとも95%の相同性を有する。
99.実施形態85または86のライブラリーであって、ここで各々のβ鎖は、配列番号1〜34、54、69、または表16(図16)に示される配列のいずれかに対して少なくとも98%の相同性を有する。
100.実施形態85または86のライブラリーであって、ここでAβ鎖ドメインが、配列番号41、42、61、62、76または77を含み、Bβ鎖が、配列番号43、63または78を含み、Cβ鎖が、配列番号44、64、または79を含み、Dβ鎖が、配列番号46、65または80を含み、Eβ鎖が、配列番号47、66、または81を含み、Fβ鎖が、配列番号48、67、または82を含み、かつGβ鎖が、配列番号52、68、または83を含む。
101.実施形態100のライブラリーであって、ABループが配列番号35、55、または70を含み、CDループが配列番号37、57または72を含み、かつEFループが配列番号39、59、または74を含む。
102.実施形態100のライブラリーであって、BCループが配列番号36、56、または71を含み、DEループが配列番号38、58または73を含み、かつFGループが配列番号40、60、または75を含む。
103.実施形態85または86のライブラリーであって、Aβ鎖ドメインが配列番号41または42を含み、Bβ鎖が配列番号43を含み、Cβ鎖が配列番号45または131を含み、Dβ鎖が配列番号46を含み、Eβ鎖が配列番号47を含み、Fβ鎖が配列番号49または51を含み、かつGβ鎖が配列番号52または53を含む。[この実施形態はTn3β鎖について配列番号を列挙する]
104.実施形態85または86のライブラリーであって、ここで上記FnIII足場が、以下のアミノ酸配列を含み:
IEV(XAB)nALITW(XBC)nCELX1YGI(XCD)nTTIDL(XDE)nYSI(XEF)nYEVSLIC(XFG)nKETFTT、ここでXAB、XBC、XCD、XDE、XEF、およびXFGは、それぞれAB、BC、CD、DE、EF、およびFGループに存在するアミノ酸残基を表し、ここでX1は、アミノ酸残基AまたはTを表し、かつここでn=3〜26であり、かつm=1〜9である。
105.実施形態103または104のライブラリーであって、ここで上記ABループが配列番号35を含み、上記CDループが配列番号37を含み、かつ上記EFループが配列番号39を含む。
106.実施形態103または104のライブラリーであって、ここで、上記BCループがBCループが配列番号36を含み、上記DEループが配列番号38を含み、かつ上記FGループが配列番号40を含む。
107.実施形態85、86、100、101、103または105のうちのいずれか1つのライブラリーであって、ここで上記FnIII足場のBCループのアミノ酸配列が以下の配列を含み:S−X−a−X−b−X−X−X−G、ここでXは、任意のアミノ酸を表し、ここで(a)は、プロリンまたはアラニンであり、かつここで(b)は、アラニンまたはグリシンを表す。
108.実施形態85、86、100、101、103または105のうちのいずれか1つのライブラリーであって、ここで上記FnIII足場のBCループのアミノ酸配列が以下の配列を含み:S−P−c−X−X−X−X−X−X−T−G、ここでXは、任意のアミノ酸を表し、かつここで(c)は、プロリン、セリンまたはグリシンを表す。
109.実施形態85、86、100、101、103または105のうちのいずれか1つのライブラリーであって、ここで上記FnIII足場のBCループのアミノ酸配列が以下の配列を含み:A−d−P−X−X−X−e−f−X−I−X−G、ここでXは、任意のアミノ酸を表し、ここで(d)は、プロリン、グルタミン酸塩またはリジンを表し、ここで(e)は、アスパラギンまたはグリシンを表し、かつここで(f)は、セリンまたはグリシンを表す。
110.実施形態85、86、100、101、103または105のうちのいずれか1つのライブラリーであって、ここで上記FnIII足場のFGループのアミノ酸配列が以下の配列を含み:X−X−X−X−X−X−X−X−X、ここでXは、任意のアミノ酸を表す。
111.実施形態85、86、100、101、103または105のうちのいずれか1つのライブラリーであって、ここで上記FnIII足場のFGループのアミノ酸配列が以下の配列を含み:X−a−X−X−G−X−X−X−b、ここでXは、任意のアミノ酸を表し、ここで(a)は、アスパラギン、トレオニン、またはリジンを表し、かつここで(b)は、セリンまたはアラニンを表す。
112.実施形態85、86、100、101、103または105のうちのいずれか1つのライブラリーであって、ここで上記FnIII足場のDEループのアミノ酸配列が以下の配列を含み:X−X−X−X−X−Xであり、ここでXは、任意のアミノ酸を表す。
113.実施形態85、86、100、101、103または106のうちのいずれか1つのライブラリーであって、ここで上記FnIII足場のABループのアミノ酸配列が以下の配列を含み:K−X−X−X−X−X−a、ここでXは、アスパラギン、アスパラギン酸,ヒスチジン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、アラニン、プロリン、またはセリンを表し、かつここで(a)は、セリン、トレオニン、アラニン、またはグリシンを表す。
114.実施形態85、86、100、101、103または106のうちのいずれか1つのライブラリーであって、ここで上記FnIII足場のABループのアミノ酸配列が以下の配列を含み:K−X−X−X−X−X−X−X−aであり、ここでXは、アスパラギン、アスパラギン酸、ヒスチジン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、アラニン、プロリン、またはセリンを表し、かつここで(a)は、セリン、トレオニン、アラニン、またはグリシンを表す。
115.実施形態85、86、100、101、103または106のうちのいずれか1つのライブラリーであって、ここで上記FnIII足場のCDループのアミノ酸配列が7、8または9残基を含み、ここで上記CDループ中の各々の残基が、無作為化され、かつここで各々の残基が、アスパラギン、アスパラギン酸、ヒスチジン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、アラニン、プロリン、またはセリンであってもよい。
116.実施形態85、86、100、101、103または106のうちのいずれか1つのライブラリーであって、ここで上記FnIII足場のEFループのアミノ酸配列が以下の配列を含み:X−b−L−X−P−X−c−X、ここでXは、アスパラギン、アスパラギン酸、ヒスチジン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、アラニン、プロリン、またはセリンを表し、ここで(b)は、アスパラギン、リジン、アルギニン,アスパラギン酸、グルタミン酸、またはグリシンを表し、かつここで(c)は、イソロイシン、トレオニン、セリン、バリン、アラニン、またはグリシンを表す。
117.実施形態85〜116のいずれか1つのライブラリーであって、ここで上記ライブラリーは、リボソーム、バクテリオファージ、ウイルス、細菌、酵母または哺乳動物細胞の表面に提示される。
118.実施形態85〜117のいずれか1つのライブラリーからフィブロネクチンIII型(FnIII)足場を特定するための方法であって、ここで上記FnIII足場は、FOIに比較して増大したタンパク質安定性を有し、かつ標的に結合し、以下を包含する:
I.標的リガンドと、実施形態85〜117のいずれか1つのライブラリーとを、足場:標的リガンド複合体を形成するのに適切な条件下で接触させることと;
II.上記複合体から、標的リガンドに結合する足場を得ることと;
III.工程(II)で得られた足場の安定性がFOIのものより大きいか否かを決定することと;
を包含する。
119.実施形態118の方法であって、工程(II)で得られた足場のうちの少なくとも1つのループを無作為化する工程と、さらに無作為化された足場を用いて工程(I)および(II)を繰り返す工程とをさらに包含する。
120.対象のFnIII足場(FOI)に比較して安定性の増大したフィブロネクチンIII型(FnIII)足場変異体を得るための方法であって、FOIの変異体を操作することであって、ここで上記変異体のFGループが少なくとも1アミノ酸の欠失を含み、この変異体が、FOIに比較して安定性の増大を示すことを包含する。
121.実施形態120の方法であって、ここで、上記FGループの長さおよび配列が、FOIのアミノ酸配列と、少なくとも1つの天然のFnIIIドメインのアミノ酸配列とを整列させることによって操作の前に決定される。
122.実施形態120の方法であって、ここで上記FGループの長さおよび配列は、FOIのアミノ酸配列上の少なくとも1つの天然のFnIIIドメインの三次元構造をモデリングすることによって操作の前に決定される。
123.実施形態118〜122のいずれか1つの方法であって、上記タンパク質安定性は、融点、示差走査熱量測定(DSC)、円偏光二色性(CD)、ポリアクリルアミドゲル電気泳動(PAGE)、プロテアーゼ耐性、等温熱量測定(ITC)、核磁気共鳴(NMR)、内部蛍光および/または生物学的活性によって測定される。
124.実施形態118〜123のいずれか1つの方法であって、ここで安定性が、FOIに比較してCmで少なくとも10%まで増大する。
125.実施形態118〜124のいずれか1つの方法であって、ここで安定性が、FOIに比較してCmで少なくとも20%まで増大する。
126.実施形態118〜125のいずれか1つの方法であって、ここで安定性が、尿素変性によって測定される。
127.実施形態118〜125のいずれか1つの方法であって、ここで安定性が、グアニジン変性によって測定される。
128.実施形態118〜127のいずれか1つの方法であって、ここで上記足場が、FOIに比較してプロテアーゼ感受性で少なくとも10%の減少を示す。
129.実施形態118〜128のいずれか1つの方法であって、ここで上記足場が、FOIに比較して増大した融点を示す。
130.実施形態118〜129の組み換え足場であって、ここで上記融点が、FOIに比較して少なくとも2度まで上昇されている。
131.実施形態118〜130のいずれか1つの方法であって、ここでFOIが、配列番号1〜34、54、69または表16(図16)に示される配列のいずれかを含む。
132.実施形態118〜131のいずれか1つの方法であって、ここでFOIが、配列番号1を含む。
133.実施形態118〜131のいずれか1つの方法であって、ここで、FOIが配列54または69。
134.実施形態118〜133のいずれか1つの方法によって生成される、増大したタンパク質安定性を有するフィブロネクチンIII型足場であって、ここで上記足場は、以下の安定性の増大を示す:(a)尿素変性実験で測定して、Cmで少なくとも10%の増大;(b)グアニジン変性実験で測定して、Cmで少なくとも10%の増大;(c)プロテアーゼ感受性の少なくとも10%の増大、または(d)FOIの融点に比較して、増大した融点。
種々の多価Tn3形式(フォーマット)のデザイン
Tn3足場の多価形式が設計された。この多価形式は、それら自体に融合されるか、オリゴマー形成し得る他のタンパク質モチーフに融合されるか、またはそれら自体におよびオリゴマー形成し得る他のタンパク質モチーフに融合される、1つ以上のTn3モジュールを含むことが図1に示される。各々の場合に、得られた分子実体は、少なくとも2つのTn3モジュールを含む。お互いに対する、または他のタンパク質モチーフに対するTn3モジュールを接続するポリペプチドリンカーが構築されても、または未構築であってもよく、機能はある場合とない場合がある。多価Tn3足場タンパク質のこれらの例示的な分類が、特に提供される:(i)直線の(L)多価タンパク質であって、ポリペプチドリンカーを介してお互いに対して融合されたTn3モジュールを含有する多価タンパク質;(ii)抗体様(Ig)多価タンパク質であって、抗体または抗体フラグメントの軽鎖および重鎖に融合された1つ以上の直鎖的に融合されたTn3モジュールを含む多価タンパク質;ならびに(iii)Fc含有多価タンパク質であって、抗体Fc領域に融合された1つ以上の直鎖状に融合されたTn3モジュールを含む、多価タンパク質(図1)。
多価TRAIL R2特異的なTn3含有タンパク質の発現および精製
ヒトTRAIL R2の結合特異性を有する一連の8つの多価Tn3モジュール(足場タンパク質を含む)(「Tn3タンパク質」または「Tn3足場」とも呼ばれる)を調製した。実施例は、実施例1に記載の3つの多価形式の各々から調製し、これらのタンパク質の全てが、2つ以上のTRAIL R2−結合Tn3モジュールA1(クローン1E11、G6または1C12)を示した。TRAIL R2特異的な多価Tn3タンパク質については、TRAIL R2に結合しなかった対応する対照のTn3タンパク質(クローンD1、Synagis(登録商標)抗体に特異的なTn3ドメイン)も生成され、これは、成分Tn3モジュールの配列および結合特異性においてのみ異なる。Tn3クローンD1は、Tn3タンパク質であって、ここで1E11クローンのBC、DE、およびFGループは、そえぞれ配列番号99、38、および107に対応する配列を有する別のループで置き換えられる(表4を参照のこと)。発現された多価Tn3タンパク質構築物の配列同一数を表2に示しており、全ての可能な構築物は、表3および図2に模式的に示される。クローンのループ配列を表4に示す。
一価および多価のTn3タンパク質についてのTRAIL R2結合親和性
一連のTRAIL R2特異的Tn3タンパク質の結合親和性に対するTn3の価数の影響を測定するために、競合的ELISA実験を行った。96ウェルのNUNC MaxiSorpプレート(Thermo Fisher,Rochester,NY)を、A9(1C12)(配列番号154+配列番号145)TRAIL R2特異的な足場を用いて、抗体様の形式で、PBS中で、2μg/mlで、4℃で一晩コーティングした。プレートを、PBS0.1%Tween20+10mg/mlのBSAでブロックした。A1(1E11単量体)、および線形方式のA2(1E11二価)またはA3(1E11四価)多量体足場の希釈物を、このコーティングしたプレート上で0.75nMのビオチニル化TRAIL R2−Fcとともに、2時間室温で、PBS0.1%Tween20+1mg/mlBSAn中でインキュベートして、洗浄した。結合したビオチニル化TRAIL R2 Fcを、ストレプトアビジンHRP、TMBで検出して、酸で中和した。吸光度は、450nmで読み取った。データを図4に示す。結合親和性(IC50)を、表7に示しており、ビオチニル化TRAIL R2−Fcの最大結合を50%まで減少するために必要な競合するタンパク質の濃度として算出した。
細胞結合の確認のためのフローサイトメトリー
フローサイトメトリーを用いて、H2122細胞の表面上で発現される内因性TRAIL R2に対する多価TRAIL R2特異的なTn3タンパク質の結合の特異性を確認した。付着性のH2122細胞(非小細胞細胞肺癌腺癌細胞株)を、Accutase(Innovative Cell Technologies,San Diego,CA)を用いて組織培養フラスコから剥がした。細胞を、完全培地(10%FBSを補充したRPMI 1640培地)ですすぎ、PBS/2%FBS中に約2×106細胞/mLで再懸濁した。Tn3タンパク質A9(1E11)(配列番号158+配列番号159)、四価抗体様の形式の多量体足場、または形式の適合した対照のTn3タンパク質B9(クローンD1)を、40nMの濃度でPBS中で/2%FBS中で調製した。
TRAIL R2特異的なTn3タンパク質によるH2122細胞のアポトーシスに対する価数および形式(フォーマット)の効果
アポトーシス性の細胞死は、細胞表面TRAIL R2の架橋によって、癌細胞株で誘導され得る。この効果は、生存細胞の数を測定する細胞アッセイで決定され得る。この目的を達成するために、肺癌細胞株H2122細胞を、96ウェルプレート中に、10,000細胞/ウェルの密度で、75μlの完全培地(10%FBSを補充したRPMI 1640培地)中でプレートした。一晩37℃でインキュベーションした後、培地に、連続希釈のTRAIL R2特異的な(クローン1E11)または負の対照(クローンD1)Tn3タンパク質を含有する25μlの追加の培地を補充した。全ての処置は、二重のウェルで行った。市販のTRAILリガンド(Chemicon/Millipore,Billerica,MA)を、TRAIL受容体−誘導性の細胞死の正の対照として用いた。72時間後、PromegaのCellTiter−Gloキット(Madison,WI)を、製造業者の指示に従って用いて、培養中の生存細胞の数の指標であるATPレベルをアッセイした。アッセイの発光は、Envision Plateリーダー(PerkinElmer,Waltham,MA)で測定した。細胞生存の阻害は、処理した細胞についての発光の値を未処理の生存細胞についての平均の発光で除すことによって決定した。阻害対化合物濃度の用量応答プロットを作製し、細胞殺傷力価(EC50)は、細胞生存度の50%を阻害するのに必要なタンパク質の濃度として決定した。
細胞株Colo205およびJurkatにおける用量依存性の細胞殺傷
多価TRAIL R2特異的なTn3タンパク質が、H2122以外の癌細胞株を殺傷し得ることを示すために、他のTRAIL R2発現性の細胞株も試験した。結腸直腸腺癌細胞株Colo205(図8A)およびJurkat T細胞白血病株(図8B)を、それらが、タンパク質A3(四価、直鎖状形式)(配列番号143)およびA5(八価、直鎖状フォーマット)(配列番号145)(各々クローンG6)によって殺傷され得る能力について試験した。各々の細胞株を、A3、A5、正の対照TRAIL、または負の対照タンパク質B5(配列番号148)(これは、TRAIL R2に結合しない)とともにインキュベートして、細胞生存度アッセイを、H2122について記載されるとおり行った。これらの細胞株の各々において、A5は、細胞生存度の極度に強力な阻害を示す。より低い価数のA3タンパク質はまた、A5よりも低い価数ではあるが、細胞殺傷を誘導する。従って、構築物の価数が高いほど、大きい活性を示す。予想どおり、TRAILはまた、細胞生存度を阻害し得るが、八価の負の対照タンパク質B5(TRAIL R2に結合しない)は阻害し得ない。
マウスのCD40L特異的な二価のタンデム足場のデザイン、発現および活性
二価のマウスCD40L特異的なTn3タンパク質(表13)を、一対の同一のTn3モジュールを融合することによって調製した。M13は、マウスCD40Lに特異的に結合するTn3タンパク質である。M13配列は、Tn3の配列に対応し、ここでは、BC、DE、およびFGループの配列が、それぞれ、配列番号100、104および110に対応する配列を有する別のループで置き換えられる(表4を参照のこと)。Gly4Ser(GS)ユニットの1(構築物C1(M13))、3(構築物C2(M13))、5(構築物C3(M13))、または7(構築物C4(M13))コピーを含むリンカーを用いて、13〜43アミノ酸の総リンカー長を得た(図9Aおよび表3を参照のこと)。
二重特異性のタンデム足場の発現
TRAIL R2およびヒトCD40L(HuCD40L)に特異性を有する二重特異性のTn3構築物を生成するために、2つのTn3モジュール(1つは、TRAIL R2に特異性を有するもの(クローン1E11)、および1つは、ヒトCD40Lに特異性を有するもの(クローン79))を2つのモジュールを分ける可変長のリンカーと一緒に融合した(表3および表15)。クローン79タンパク質の配列(配列番号184)は、Tn3モジュールの配列に対応し、ここでBC、DE、およびEFループは、それぞれ、配列番号101、105および111に対応する別のループで置き換えた。1および3個のGly4Ser(GS)リピートを有するリンカーを含む、タンデム二重特異性の足場についての発現構築物(それぞれ、構築物C6およびC8)は、Tn3変異体A1および79を担持するプラスミドを、最初にPCRテンプレートとして用いたこと以外は、実施例7に記載のとおり生成した。構築物C5(ヒトテネイシンCにおける第二および第三のFnIIIドメインを連結する天然の配列由来の短いリンカーを含み、これは、第三のFnIIIドメインのAβ鎖の一部と解釈され得るが、足場結合には必要ではない)、および構築物C7は、「0 GSリンカー リバース」を、「1−3 GSリンカー リバース」の代わりにC5に用いたこと以外は、表17に列挙される追加のプライマーを用いて、C6およびC8と同様の方法で生成した。
二重特異性のタンデム足場の特異的な結合
CD40LおよびTRAIL R2に対する二重特異性のTn3構築物の結合を測定するために、捕獲ELISAアッセイを使用した。簡潔に述べると、8×His−タグ化タンパク質構築物:A1、79、C5、C6、C7またはC8(詳細に関しては、表15を参照のこと)を、E.coli培地から、抗His抗体コーティングしたウェル上に以下のとおり捕捉した。96−ウェルのMaxiSorbプレートを、Qiagen抗His抗体を用いて2μg/mlで一晩コーティングした。コーティングしたプレートを、0.1%(v/v)のTween−20および4%(w/v)の脱脂粉乳(PBST4%乳)を含有するPBSで1.5時間ブロックした。コーティングしたプレートを、PBSTで洗浄して、可溶性の発現されたタンパク質を含有する希釈した細菌培地(30倍希釈)を添加して、プレートを室温で2時間インキュベートした。PBSTでの洗浄後、捕捉された構築物を含有するウェルを、種々の濃度のビオチニル化TRAIL R2(図11A)またはE.coli産生のHisタグ化HuCD40Lとビオチニル化抗His抗体とのプレインキュベーションによって生成された複合体(図11B)のいずれかとともに1.5時間インキュベートした。PBSTでの洗浄後、結合したTRAIL R2またはHuCD40L/抗His抗体複合体を、ストレプトアビジン−西洋ワサビペルオキシダーゼ(RPN1231V;GE Healthcare;1000×ワーキング希釈液)を用いて20分間検出し、PBSTで洗浄し、TMB基質(Pierce)の添加によって比色分析によって検出した。吸光度は、450nmで読んだ。
9アミノ酸長のFGループを有するTn3足場の安定性の増大
Tn3安定性に対するFGループ長の影響を測定するために、pH7.0での塩酸グアニジン(GuHCl)による6つのHuCD40L特異的なTn3足場の折り畳みを、内因性のトリプトファン蛍光によって評価した。これらのTn3単量体の足場は、9、10または11アミノ酸のFGループ長を含んだ。種々の濃度の塩酸グアニジンを含有する0.05mg/mLのTn3足場のサンプルを、pH7.0で50mMのリン酸ナトリウム中で調製した。蛍光放射スペクトルは、Horiba Fluoromax−4スペクトロフルオロメーターで、280nmの励起波長で得た。360nmの相対的な蛍光放射強度を、各々のタンパク質についてGuHCl濃度の関数としてプロットした。各々の足場は、固有のBC、DE、およびFGのループ配列を含んだ。クローンA3(配列番号185;本実施例のA3単量体足場は、表3に提供されるようにA3と命名された構築物とは別であることに注意)、71(配列番号186)、79(配列番号184)、127(配列番号187)、252(配列番号188)、および230(配列番号189)は、pH7.0で3.0MのGuHCl(親のTn3の50%未折り畳みを発揮するのに必要なGuHCl濃度(Cm)である)中で50%を超えて未折り畳みであった。クローンA3,79、127、252および230のCm値は、それぞれ、2.2M、2.7M、2.4M、2.7M、2.4Mであった。これらのクローンについてのFGループ長は、それぞれ、11、11、11、10および11アミノ酸であるが、親のTn3のFGループ長は、10アミノ酸である。驚くべきことに、クローン71(9アミノ酸というFGルループ長を有する唯一の変異体)は、親のTn3足場、または試験した他の5つの変異体よりも有意に高い安定性である、4.2MというCmを示した。結果を図13に示す。
FGループ長の安定性分析
上記のように、予備的分析によって、9残基というFGループ長を有するTn3分子が、それより長いFGループを有するTn分子よりも有意に安定であることが示された。これらの研究では、本発明者らは、1セットのランダムなTn3で安定性分析を行って、熱安定性に対するFGループ長の効果を評価した。
三重特異性のTn3の生成および特徴付け
これらの実験では、3つの異なる標的に結合特異性を有するTn3分子を生成して、特徴付けた。D1、Synagis(登録商標)抗体に特異的なTn3ドメインは、それぞれ、1E11(TRAIL受容体2に特異的なTn3ドメイン)、および79(CD40Lに特異的なTn3ドメイン)に連結された(図17A)。この構築物は、BL21(DE3)E.coli細胞で発現され、標準的な方法を用いて精製された(図17Bを参照のこと)。
リードの単離
アゴニストTn3を開発する最初の工程は、TRAIL R2に結合し得、かつ多価形式に連結された場合アポトーシス経路に関与するように2つ以上のTRAIL R2細胞外ドメインに結合し得るTn3単量体を単離することである。全ての結合因子がアゴニストとして機能し得るのではないので、本発明者らは、結合因子のパネルを最初に単離することを決め、次いで、インビトロの細胞殺傷アッセイで二次的に作用薬についてスクリーニングした。本発明者らは、最初に、結合因子の最初のパネルを単離するために、組み換えTRAIL R2−Fc上で、BC、DE、およびFGループに変化を有するTn3の大きいファージ提示ライブラリーをパニングした。このライブラリーの基礎として選択したTn3足場は、テネイシンCからの天然の3番目のFnIIIドメインではないが、安定性を改善するために操作されたジスルフィドを有するバージョンであった。自家のTn3/遺伝子3融合ファージディスプレイライブラリーを構築した(これは、BC、DE、およびFGループ中に無作為化を含んでいた)。複数の結合因子が、ファージELISAによって見出され、ここでは、TRAIL R2を直接、プレート上にコーティングして、1:3希釈したファージのPBS+0.1%Tween20(PBST)1%ミルク中での結合を、抗M13−ペルオキシダーゼ複合抗体(GE Healthcare Biosciences,Piscataway,NJ)によって検出した。ほとんどの結合因子は、ループの1つの望ましくない遊離のシステインを有し、さらなる研究については選択されなかった。不対のシステインを欠くクローンのサブセットを、Fc融合物または抗体様構築物のいずれかを生じる発現ベクター中にクローニングし(図1)、細胞殺傷のために腫瘍細胞株H2122において試験した(データ示さず)。Fc融合形式では、その融合したTn3にかかわらず、細胞を殺傷することができなかったが、抗体様の形式では、2つ以上の結合因子について応答を引き出した。
親和性成熟
クローン1C12(配列番号132)(図20を参照のこと)は、最初のスクリーニングアッセイにおける最高の細胞殺傷を示し、従って、親和性成熟のために選択された。親和性成熟は、Kunkel突然変異誘発または無作為化を含むオリゴヌクレオチドによるPCRのいずれかを用いるループの一部の飽和突然変異誘発、アセンブリおよびファージディスプレイベクターへの連結によって行った。1回目および3回目は、それぞれBCおよびFGループの一部の飽和突然変異誘発から構成され、2回目は、3つ全てのループの一部の別個の飽和突然変異誘発、パニング、遺伝子シャッフリング、次いでシャッフリングされた変異体のパニングを組み合わせて、最高の親和性のアウトプットクローンを得た。親和性成熟したクローンのプールは、ファージから直接PCRによって、またはQiagenキット(Qiagen,Valencia,CA)を用いて一本鎖DNAを調製することおよび次いでPCRよってパニング後に回収した。PCR産物を、NcoI〜KpnI(New England Biolabs,Ipswich,MA)消化して、本発明者らの自家の発現ベクターpSEC中にクローニングした。これらのクローンを、MagicMedia(Invitrogen,Carlsbad,CA)中で発現させて、ゲル上で泳動して、発現がクローンの間で大きく異ならなかったことを確認した。改善されたクローンを、競合ELISAによって特定し、ここではプレートを、四価の抗体様の1C12(配列番号154および155)でコーティングして、MagicMedia中で、Tn3の希釈の存在下で0.75nMのTRAIL R2ビオチンの結合の阻害を、ストレプトアビジン−西洋ワサビペルオキシダーゼ(GE Healthcare Biosciences,Piscataway,NJ)を用いて測定した。TMB(KPL,Gaithersburg,MD)を添加して、酸で中和した。吸光度は、450nmで読み取った。
抗体様の形式での力価に対するTn3親和性の効果
力価に対する個々のTN3サブユニットの親和性の効果を評価するため、表19のクローンの全てを、図1に示される抗体様の構築物中に再フォーマットした。抗体様のタンパク質を発現するために、293F細胞を、適切な発現構築物で一過的にトランスフェクトした。上清の回収を、6日目および10日目に行って、タンパク質を、プロテインA親和性クロマトグラフィーによって精製した。全ての精製したタンパク質を、SDS−PAGEによって、NuPage Novex4−12%ビストリスゲル上で、MES緩衝液中で、還元剤なしで分析し、SimplyBlue SafeStain(Invitrogen,Carlsbad,CA)を用いて可視化した。
実施例16
直鎖状のTn3の薬物動態
1つのタンデム(直列)あたりのTn3モジュールの数の関数として直鎖状のTn3タンデム半減期を決定するため、G6単量体(配列番号138)、G6タンデム4(配列番号143)、G6タンデム6(配列番号192)、およびG6タンデム8(配列番号145)を、マウスに注射し、Tn3の血清濃度をELISAによってモニターした。投与の経路は、腹腔内(IP)注射であった。実験デザインを、表20に示す。マウスを、1時点あたり150μL採血した。Tn3を、ELISAによって血清中で検出し、ここでは自家で生成したTRAIL R2コーティングしたプレートを、PBST1%ミルク中で希釈した血清とともにインキュベートした。最初のELISAを行って、所定の時点について、アッセイの動的な範囲内にシグナルがあるように正確な希釈範囲を決定した。結合したTn3を、PBST1%ミルク中のウサギからのポリクローナル抗Tn3血清の1,000希釈中の1(Covance,Princeton,NJ)で、続いて、ロバ抗ウサギHRPのPBST1%ミルク中の10,000希釈中の1(Jackson ImmunoResearch,West Grove,PA)で検出した。各々の構築物について、標準曲線を作製し、統計学的分析を、自家の統計学的プログラムを用いて行った。
cyno交差反応性の操作された増強
カニクイザル(Macaca fascicularis)での前臨床毒性試験のために、カニクイザル(cynomolgus)TRAIL R2(cyno TRAIL R2)と交差反応する抗TRAIL R2−Tn3を開発することが所望される。本発明者らの最初の親和性成熟したリードクローンは、cyno TRAIL R2との交差反応が乏しいが、ヒトTRAIL R2に対する相同性は88%である。交差反応性は、クローンF4(配列番号137)に基づくライブラリーを作製することによって増強されたが、このクローンは、親和性成熟から生じたクローンの間で最高のcyno交差反応性を有するクローンであった。
増強されたcyno交差反応性クローンの生殖細胞系列の操作
クローンF4mod1をさらに操作して可能性のある免疫原性の危険性を低減するために生殖細胞系列から本質的でない変異を排除した。12の異なる改変のパネルを作製して、ヒトおよびcynoの両方のTRAIL R2に対する結合に対して所定の変異からの効果があったか否かを決定した。図24Aは、最終クローンF4mod12(配列番号194)の比較を示しており、これは、他の構築物に対して、結合に影響しない全ての試験した生殖細胞系列変異を組み込む、すなわち、Tn3生殖細胞系列、もとのF4親、およびクローンF4mod1(最初の増強された操作されたcyno交差反応性)。
TRAIL耐性細胞株におけるG6タンデム8の活性
複数の細胞株が、TRAILによる殺傷に耐性である。従って、本発明者らは、TRAIL感受性細胞株におけるTRAILに対するG6タンデム8構築物の力価の増強が、TRAIL耐性細胞株におけるG6タンデム8の力価に現れるか否かを評価した。いくつかの癌細胞株におけるApo2L/TRAILに対する感受性は、CellTiter−Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega,Madison,WI)で決定した。簡潔に述べると、細胞を、96−ウェルプレート上にプレートして、一晩接着させ、次いで、種々の濃度の組み換えヒトApo2L/TRAILおよびTRAIL模倣G6タンデム8が含まれる培地(10%FBS含有)で処理した。48〜72時間後、細胞生存度を、製造業者のプロトコールに従って決定した。図25は、TRAIL耐性細胞株HT29について、G6タンデム8が、強力な細胞殺傷活性を示すが、TRAILは示さないことを示す。表22は、G6タンデム8が細胞殺傷活性を多くの、ただし全てではない試験したTRAIL耐性細胞株で有することを示す。
TRAIL R2結合単量体の免疫原性研究
免疫原性は、いずれの治療タンパク質にとっても、それがヒト由来である場合でさえ、あり得る問題である。免疫原性応答は、炎症をもたらし得る中和抗体を通じて有効性を限定し得る。免疫応答の発達における最も重要な要因の1つは、CD4+T細胞増殖を刺激し得るエピトープの存在である。EpiScreen試験(Antitope,Cambridge,UK)では、CD8+T細胞を欠く末梢血単核細胞(PBMC)を、試験タンパク質とともにインキュベートして、CD4+T細胞増殖およびIL−2分泌をモニターする(Baker & Jones,Curr.Opin.Drug Discovery Dev.10:219−227,2007;Jaber & Baker,J.Pharma.Biomed.Anal.43:1256−1261,2007;.Jonesら、J.ThrombosisおよびHaemostasis 3:991−1000,2005;Jonesら、J.Interferon Cytokine Res.24:560−72,2004)。PBMCは、世界の集団で発現されるHLA−DRアロタイプを表すドナーのプールから単離される。
未精製および精製したG6タンデム8 Tn3の凝集状態
複数のシステインを含むタンパク質、例えば、内部ジスルフィド結合を含むタンデムリピートからできたタンパク質は、適切なジスルフィド対合を示さない場合が多いことは当該分野で公知である。ジスルフィドのスクランブリングは、培地中への発現を減少または排除し得る。タンパク質が培地中へ発現する場合、これは不適切に折り畳まれたタンパク質と、分子間の、ならびにミスマッチの分子間のジスルフィド対(凝集をもたらす)との混合物である場合がある。本発明者らのSECデータによって、細菌発現培地中のタンデムタンパク質のほとんどが、単量体の適切に折り畳まれた状態であることが明らかになった。Hiタグ化G6タンデム8タンパク質のNi−NTA精製後、タンパク質のうち約15%が凝集した。観察された凝集は、2mMのDTTによる還元によって、4%まで低下し(図27A)、このことは、ほとんどの凝集がジスルフィド媒介性であったことを示す。凝集物のほとんどを、上記のように、SEC精製によって除去した(図27B)。
Colo205結腸直腸癌異種移植片モデルにおけるTRAIL模倣物、G6TN6およびG6TN8の腫瘍増殖阻害の決定
TRAIL Tn3模倣物、G6タンデム6(G6TN6)(配列番号144)およびG6タンデム8(G6TN8)(配列番号145)の抗腫瘍活性を、Colo205、すなわちヒト結腸直腸癌異種移植片モデルで評価した。Colo205細胞を、10%ウシ胎仔血清(FBS)を含むRoswell Park Memorial Institute(RPMI)1640培地中で、5%CO2下で37℃で半接着単層培養物として維持した。トリプシン処理によって回収した細胞を、ハンクス平衡塩溶液(Hank’s balanced salt solution)(HBSS)中で3×107細胞/mLという最終濃度に再懸濁した。無胸腺雌性ヌードマウスに各々、右わき腹の皮下に(SC)3×106個のColo205細胞を注射した。本研究は、腫瘍が平均で約177mm3に達した時点で開始した。研究デザインは、表24にまとめる。TRAILを、ストック溶液から20mMのTris−HCl 300mMのアルギニン−HCl(pH7)で希釈して、体重に応じて(10mL/kg)全部で5用量を毎日、表24に示す用量で、静脈内に(IV)投与した。G6タンデム6(G6TN6)およびG6タンデム8(G6TN8)を、各々ストック溶液からPBSで希釈して、体重に応じて(10mL/kg)全部で5用量を毎日、表24に示す用量で、静脈内に(IV)投与した。腫瘍容積および体重の測定を記録した。腫瘍の測定は、電子カリパスを用いて行い、そして腫瘍容積(mm3)は、腫瘍容積=[長さ(mm)×幅(mm)2]/2という式を用いて算出した。腫瘍増殖阻害(TGI)は、TGIパーセント=(1−T/C)×100として算出し、ここでT=最終投与後の処置群の最終腫瘍容積であり、かつC=最終投与後の対照群の最終腫瘍容積である。
追加の標的の結合
特定の標的に結合するFnIII足場は、本明細書に記載されるか、および/または当該分野で公知の方法によって生成され得る(例えば、WO2009/058379を参照のこと)。あるいは、本明細書に記載される足場は、「ループグラフティング(loop grafting)」に供され、ここでは、公知の結合特異性の足場のループ配列を、所望の足場のβ鎖配列にグラフトする(例えば、Tn3足場のβ鎖配列、または図16に示される配列)。表27は、所望のβ鎖に対するグラフトのためのループ配列、例えば、表1に示されるものの非限定的な例を提供する。
Claims (76)
- 1つ以上の目的のFnIIIドメイン(FOI)に由来する2つのフィブロネクチンIII型(FnIII)単量体足場を含んでいる組み換え多量体足場であって、ここで
(a)各々のFnIII単量体足場は、複数のループ領域に連結された複数のβ鎖を含んでおり、
(b)前記FnIII単量体足場は、直列して接続され、ここで前記単量体のうちの少なくとも1つは、天然には存在しない分子内ジスルフィド結合を含み、
(c)前記組み換え多量体足場は、少なくとも1つの標的に対して特異的に結合し、かつ
(d)前記標的に対する作用は、同族のFnIII単量体足場の作用よりも改善されている、多量体足場。 - 前記多量体足場が、3、4、5、6、7、または8個のFnIII単量体足場を含む、請求項1に記載の多量体足場。
- 前記FnIII単量体足場の全てが、直鎖直列方式で接続される、請求項2に記載の多量体足場。
- 前記少なくとも2つのFnIII単量体足場が、天然には存在しない分子内ジスルフィド結合を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の多量体足場。
- 前記多量体足場が、少なくとも2つの標的に結合する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の多量体足場。
- 少なくとも1つのFnIII単量体足場が、直接、リンカーによって、または異種部分によって、2、3、4、5もしくは6個の他のFnIII単量体足場に接続される、請求項2〜5のいずれか1項に記載の多量体足場。
- 少なくとも2つのFnIII単量体足場がリンカーによって接続される、請求項6に記載の多量体足場。
- 少なくとも2つのFnIII単量体足場が、FnIII単量体足場の間にリンカーを割り込むことなく直接接続される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の多量体足場。
- 1つ以上の目的のFnIIIドメイン(FOI)に由来する3つのフィブロネクチンIII型(FnIII)単量体足場を含む組み換え多量体足場であって、ここで
(a)各々のFnIII単量体足場は、複数のループ領域に連結された複数のβ鎖を含み、
(b)前記組み換え多量体FnIII足場が少なくとも1つの標的に特異的に結合し、かつ
(c)前記標的に対する作用が、同族のFnIII単量体足場の作用よりも改善されている、多量体足場。 - 前記多量体足場が、4、5、6、7、8、9、10、11または12個のFnIII単量体足場を含む、請求項9に記載の多量体足場。
- 前記FnIII単量体足場の全てが、直鎖直列方式で接続される、請求項10に記載の多量体足場。
- 少なくとも1つのFnIII単量体足場が、天然には存在しない分子内ジスルフィド結合を含む、請求項9〜11のいずれか1項に記載の多量体足場。
- 前記多量体足場が、少なくとも2つの標的に結合する、請求項9〜12のいずれか1項に記載の多量体足場。
- 少なくとも1つのFnIII単量体足場が、直接、リンカーによって、または異種部分によって、2、3、4、5もしくは6個の他のFnIII単量体足場に接続される、請求項9〜13のいずれか1項に記載の多量体足場。
- 少なくとも2つのFnIII単量体足場がリンカーによって接続される、請求項9〜14のいずれか1項に記載の多量体足場。
- 少なくとも2つのFnIII単量体足場が、FnIII単量体足場の間にリンカーを割り込むことなく直接接続される、請求項9〜15のいずれか1項に記載の多量体足場。
- 少なくとも1つのFnIII単量体足場における前記複数のβ鎖が、A、B、C、D、E、F、およびGと命名された7つのβ鎖を含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の多量体足場。
- 少なくとも1つのFnIII単量体足場中の複数のループ領域が、AB、BC、CD、DE、EF、およびFGと命名された6つのループ領域を含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の多量体足場。
- 少なくとも1つのFnIII単量体足場について、同族のFnIII単量体足場のものよりも結合が改善されており、前記改善は、結合親和性および/または結合力の改善におけるものである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の多量体足場。
- 標的に対する結合親和性およびタンパク質安定性が、同族のFnIII単量体足場のものよりも改善されている、請求項19に記載の多量体足場。
- 標的に対する結合力およびタンパク質安定性が、同族のFnIII単量体足場のものよりも改善されている、請求項19に記載の多量体足場。
- 少なくとも1つのFnIII単量体足場が、少なくとも2つの天然には存在しない分子内ジスルフィド結合を含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の多量体足場。
- 前記リンカーが、ペプチドリンカーを含む、請求項6、7、14または15のいずれか1項に記載の多量体足場。
- 前記ペプチドリンカーが、可塑性のペプチドリンカーである、請求項23に記載の多量体足場。
- 前記リンカーが、官能性成分を含む、請求項6または14のいずれか1項に記載の多量体足場。
- 前記官能性成分が、免疫グロブリンまたはそのフラグメントである、請求項25に記載の多量体足場。
- 前記FnIII単量体足場のうちの少なくとも1つが異種部分に融合されている、請求項1〜26のいずれか1項に記載の多量体足場。
- 前記FnIII単量体足場のうちの3つ以上が、リンカーによって接続され、ここで少なくとも1つのリンカーが他のリンカーとは構造的におよび/または機能的に異なる、請求項6、7、14または15のいずれか1項に記載の多量体足場。
- 前記FnIII単量体足場が分岐方式で接続される、請求項2、4〜8、10または12〜28のいずれか1項に記載の多量体足場。
- いくつかのFnIII単量体足場が直鎖直列方式で接続され、いくつかのFnIII単量体足場が、分岐方式で接続される、請求項2、4〜8、10または12〜28のいずれか1項に記載の多量体足場。
- 少なくとも2つのFnIII単量体足場が同一である、請求項1〜30のいずれか1項に記載の多量体足場。
- 少なくとも2つのFnIII単量体足場が異なる、請求項1〜31のいずれか1項に記載の多量体足場。
- 前記多量体足場が、受容体アゴニストである、請求項1〜32のいずれか1項に記載の多量体足場。
- 前記多量体足場が受容体アンタゴニストである、請求項1〜33のいずれか1項に記載の多量体足場。
- 少なくとも2つのFnIII単量体足場が同じ標的に同じエピトープで結合する、請求項1〜34のいずれか1項に記載の多量体足場。
- 少なくとも2つのFnIII単量体足場が、同じ標的に異なるエピトープで結合する、請求項1〜35のいずれか1項に記載の多量体足場。
- 前記異なるエピトープが、重複しないエピトープである、請求項36に記載の多量体足場。
- 前記異なるエピトープが、重複するエピトープである、請求項36に記載の多量体足場。
- 少なくとも1つのFOIが、動物のFnIIIドメイン、細菌のFnIIIドメイン、古細菌のFnIIIドメイン、およびウイルスのFnIIIドメインからなる群より選択される、請求項1〜38のいずれか1項に記載の多量体足場。
- 少なくとも1つのFOIが、配列番号1〜34、59、69のいずれか1つ、および図16に示される任意の配列からなる群より選択される配列を含む、請求項39に記載の多量体足場。
- 少なくとも1つのFOIが、超好熱性古細菌由来のFnIIIドメインである、請求項39に記載の多量体足場。
- 前記動物のFnIIIドメインが、ヒトテネイシンCの第三のFnIIIドメイン(配列番号4)またはその機能的フラグメントを含む、請求項39に記載の多量体足場。
- 前記動物のFnIIIドメインが、ヒトフィブロネクチンの第14のFnIIIドメイン(配列番号69)またはその機能的フラグメントを含む、請求項39に記載の多量体足場。
- 前記動物のFnIIIドメインが、ヒトフィブロネクチンの第10のFnIIIドメイン(配列番号64)またはその機能的フラグメントを含む、請求項39に記載の多量体足場。
- 各々のFnIII単量体のFOIが、ヒトテネイシンCの第3のFnIIIドメイン(配列番号4)またはその機能的フラグメントを含む、請求項39に記載の多量体足場。
- 前記機能的なフラグメントが、ヒトテネイシンCの第3のFnIIIドメイン(配列番号14)のN末端短縮型である、請求項42または45のいずれか1項に記載の多量体足場。
- 前記FnIII単量体足場のうちの少なくとも1つのβ鎖が、配列番号4における同族のβ鎖に対して少なくとも90%配列同一性を有する、請求項17に記載の多量体足場。
- 少なくとも1つのFnIII単量体足場について、Aβ鎖ドメインが、配列番号41または42を含み、Bβ鎖が、配列番号43を含み、Cβ鎖が配列番号44または131を含み、Dβ鎖が配列番号46を含み、Eβ鎖が配列番号47を含み、Fβ鎖が配列番号48を含み、かつGβ鎖が配列番号52を含む、請求項17に記載の多量体足場。
- 少なくとも1つのFnIII単量体足場について、ABループが、配列番号35を含み、CDループが配列番号37を含み、かつEFループが配列番号39を含む、請求項18に記載の多量体足場。
- 少なくとも1つのFnIII単量体足場について、BCループが、配列番号36を含み、DEループが配列番号38を含み、かつFGループが配列番号39を含む、請求項18に記載の多量体足場。
- ABループが、配列番号35を含み、BCループが配列番号97、98、99、100、または101を含み、CDループが配列番号37を含み、DEループが配列番号38、102、103、104、または105を含み、EFループが配列番号39を含み、かつFGループが配列番号106、107、108、109、110または111を含む、請求項18に記載の多量体足場。
- 少なくとも1つのFnIII単量体足場について、Aβ鎖が配列番号41または42を含み、Bβ鎖が、配列番号43を含み、Cβ鎖が配列番号45または131を含み、Dβ鎖が配列番号46を含み、Eβ鎖が配列番号47を含み、Fβ鎖が配列番号49、50または51を含み、かつGβ鎖が配列番号52または53を含む、配列番号17に記載の多量体足場。
- 少なくとも1つのFnIII単量体足場のFOIが、配列番号1、配列番号2および配列番号3からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項52に記載の多量体足場。
- 少なくとも1つのFnIII単量体足場が以下のアミノ酸配列を含み:
IEV(XAB)nALITW(XBC)nCELX1YGI(XCD)nTTIDL(XDE)nYSI(XEF)nYEVSLIC(XFG)nKETFTT、
ここでXAB、XBC、XCD、XDE、XEF、およびXFGは、それぞれAB、BC、CD、DE、EF、およびFGのループに存在するアミノ酸残基を表し、X1は、アミノ酸残基AまたはTを表し、かつここでループの長さnは、2と26との間の整数である、請求項17に記載の多量体足場。 - 少なくとも1つのFnIII単量体足場が以下のアミノ酸配列を含み:
IEV(XAB)nALITW(XBC)nIELX1YGI(XCD)nTTIDL(XDE)nYSI(XEF)nYCVSLIS(XFG)nKECFTT、
ここでXAB、XBC、XCD、XDE、XEF、およびXFGは、それぞれAB、BC、CD、DE、EF、およびFGのループに存在するアミノ酸残基を表し、X1は、アミノ酸残基AまたはTを表し、かつループの長さnは、2と26との間の整数である、請求項17に記載の多量体足場。 - 少なくとも1つのFnIII単量体足場が以下のアミノ酸配列を含み:
IEV(XAB)nALITW(XBC)nCELX1YGI(XCD)nTTIDL(XDE)nYSI(XEF)nYCVSLIC(XFG)nKECFTT、
ここでXAB、XBC、XCD、XDE、XEF、およびXFGは、それぞれAB、BC、CD、DE、EF、およびFGのループに存在するアミノ酸残基を表し、X1は、アミノ酸残基AまたはTを表し、かつここでループの長さnは、2と26との間の整数である、請求項17に記載の多量体足場。 - 前記ABループが配列番号35を含み、前記CDループが配列番号37を含み、かつ前記EFループが配列番号39を含む、請求項54〜56のいずれか1項に記載の多量体足場。
- 前記BCループが配列番号36を含み、前記DEループが配列番号38を含み、かつ前記FGループが配列番号40を含む、請求項54〜56のいずれか1項に記載の多量体足場。
- 前記少なくとも1つのBCループ、DEループまたはFGループがループ変異体である、請求項54〜57のいずれか1項に記載の多量体足場。
- 前記BCループが、配列番号97、98、または168を含む、請求項59に記載の多量体足場。
- 前記DEループが、配列番号102または103を含む、請求項59に記載の多量体足場。
- 前記FGループが、配列番号106、108、109、169または170を含む、請求項59に記載の多量体足場。
- 前記少なくとも1つのFnIII単量体足場の増大されたタンパク質安定性は、示差走査熱量測定(DSC)、円偏光二色性(CD)、ポリアクリルアミドゲル電気泳動(PAGE)、プロテアーゼ耐性、等温熱量測定(ITC)、核磁気共鳴(NMR)、尿素変性またはグアニジン変性によって測定される、請求項20または21のいずれか1項に記載の多量体足場。
- 少なくとも1つのFnIII単量体足場が、親和性成熟されている、請求項1〜63のいずれか1項に記載の多量体足場。
- 組み換え多量体足場を得るための方法であって、目的の1つ以上の野性型FnIIIドメイン(FOI)由来の2つのフィブロネクチンIII型(FnIII)単量体足場を発現するか、融合するかまたは複合することを含み、ここで
(a)各々のFnIII単量体足場は、複数のループ領域に連結された複数のβ鎖を含み、
(b)FnIII単量体足場は、直列して接続され、ここで前記FnIII単量体足場のうちの少なくとも1つは、1つの天然には存在しない分子内ジスルフィド結合を含み、
(c)前記組み換え多量体足場は、少なくとも1つの標的に特異的に結合し、かつ
(d)前記標的に対する作用は、同族のFnIII単量体足場のものよりも改善されている、方法。 - 目的の1つ以上の野性型FnIIIドメイン(FOI)由来の少なくとも3つのフィブロネクチンIII型(FnIII)単量体足場を発現するか、融合するかまたは複合することを含む、組み換え多量体足場を得るための方法であって、ここで
(a)各々のFnIII単量体足場は、複数のループ領域に連結された複数のβ鎖を含み、
(b)組み換え多量体FnIII足場は、少なくとも1つの標的に特異的に結合し、かつ
(c)前記標的に対する作用は、同族のFnIII単量体足場のものよりも改善されている、方法。 - 前記FOIが、配列番号1〜34、54、69のうちのいずれか1つ、および図16に示される任意の配列からなる群より選択される配列を含む、請求項65または66のいずれかに記載の方法。
- 請求項65または66のいずれか1項に記載の方法によって生成される組み換え多量体足場。
- 請求項1〜64または68のいずれか1項に記載の多量体足場をコードする単離された核酸分子。
- 請求項69に記載の核酸に対して作動可能に連結された発現ベクター。
- 請求項70に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 核酸分子によってコードされる前記多量体足場が発現される条件下で、請求項71に記載の宿主細胞を培養することを含む、組み換え多量体足場を産生する方法。
- 薬学的に許容される賦形剤中に請求項1〜64または68のいずれか1項に記載の組み換え多量体足場を含む組成物。
- 治療が必要な患者において、癌、自己免疫障害、炎症性障害、または感染を治療するための方法であって、請求項73に記載の組成物の有効量を投与することを含む、方法。
- サンプル中のタンパク質を検出する方法であって、請求項1〜64または68の多量体FnIII足場または複合体を標識することと、標識された多量体FnIII足場または複合体とサンプルとを接触させることと、多量体FnIII足場または複合体とタンパク質との間の複合体形成を検出することとを含む、方法。
- 前記異種部分が、タンパク質、ペプチド、タンパク質ドメイン、リンカー、薬物、毒素、細胞毒性剤、造影剤、放射性核種、放射性化合物、有機ポリマー、無機ポリマー、ポリエチレングリコール(PEG)、ビオチン、ヒト血清アルブミン(HSA)、HSA FcRn結合部分、抗体、抗体のドメイン、抗体フラグメント、単鎖抗体、ドメイン抗体、アルブミン結合ドメイン、酵素、リガンド、受容体、結合ペプチド、非FnIII足場、エピトープタグ、組み換えポリペプチドポリマー、サイトカインおよび上記部分のうち2つ以上の組み合わせからなる群より選択される組成物を含む、請求項27に記載の多量体足場。
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