JP6034846B2 - タンパク質足場 - Google Patents
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Description
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるものとする、2007年10月31日に出願された米国特許仮出願第60/984,209号の利益を請求するものである。
本発明は、標的に特異的に結合するタンパク質足場(スカフォールド:scaffold)ならびにそのような足場を作製、スクリーニングおよび使用する方法に関する。
本発明は、例えば、新規結合特性を有する生成物の作製にとって有用なタンパク質足場に関する。
本発明は、任意の目的の化合物に結合することができる組換え非天然タンパク質足場のファミリーを提供する。特に、本明細書に記載のタンパク質を用いて、抗体可変領域の相補性決定領域(「CDR」)と類似する規定のループを展示することができる。これらのループを無作為化または制限進化にかけて、多数の標的化合物に結合するのに必要な多様性を生成させることができる。前記タンパク質を、異なる標的に結合することができる多特異的足場に集合させることができる。
本発明を例示する目的で、本発明の特定の実施形態を図面に描く。しかしながら、本発明は、図面に描かれた実施形態の正確な配置および手段に限定されない。
本明細書に記載のタンパク質足場は、抗体由来フラグメントおよび非抗体フレームワークの両方よりも優れるように設計されている。抗体フラグメントに対する本発明の足場の主な利点は、構造的なものである。これらの足場は、ヒト体液タンパク質中に認められる全部、安定的、かつ可溶性の構造モジュールならびに他の天然起源(例えば、限定されるものではないが、好熱性細菌)に由来するものである。結果として、それらは抗体フラグメントよりも良好な折畳みおよび熱安定特性を示し、その作製は、無傷の抗体において、可変ドメインと定常ドメインとの境界などの疎水性環境中に埋めることができるアミノ酸残基を露出していることが多い、抗体の天然の折畳みの部分の除去を含む。そのような疎水性残基の溶媒への曝露により、凝集の可能性が増加する。
本発明の足場は、哺乳動物の血液および構造タンパク質中に認められるドメインである、III型のフィブロネクチンモジュール(FnIII)の構造に基づく。このドメインは、フィブロネクチン、テナシン、細胞内細胞骨格タンパク質、サイトカイン受容体および原核生物酵素などの現在までに配列決定されたタンパク質中に生じることが多い(BorkおよびDoolittle, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:8990, 1992; Borkら、Nature Biotech. 15:553, 1997; Meinkeら、J. Bacteriol. 175:1910, 1993; Watanabeら、J. Biol. Chem. 265:15659, 1990)。前記ドメインは天然で何度も出現するが、そのアミノ酸配列は全く異なる。特に、これらの足場としては、テナシンCの第3のFnIIIドメイン(「Tn3」ドメインとしても知られる)が挙げられる。このドメインの全体の折畳みは、ラクダおよびラマのIgG中の抗原認識ユニット全体を含む、重鎖の可変領域である最も小さい機能的抗体フラグメントのものと密接に関連する。
I. ABループ中に含まれる12〜17;
II. BCループ中に含まれる23〜31;
III. CDループ中に含まれる39〜45;
IV. DEループ中に含まれる50〜56;
V. EFループ中に含まれる60〜66;および
VI. FGループ中に含まれる75〜84、
を含む。
I. ABループ中に含まれる11〜17;
II. BCループ中に含まれる23〜31;
III. CDループ中に含まれる39〜45;
IV. DEループ中に含まれる51〜56;
V. EFループ中に含まれる60〜67;および
VI. FGループ中に含まれる75〜84、
を含む。
本発明の足場の安定性を増加させる努力において、バイオインフォマティックス手法を用いて、ジスルフィド結合の操作にとって好適な候補位置を同定した。しかしながら、近い位置にある候補残基対を同定するためのタンパク質構造の手動検査によるジスルフィド設計は、その型の結合により要求される厳密な幾何学的制約に起因して、非生産的であることが多い(Dombkowski, Bioinformatics Vol.19 No.14, 2003, 1852-1853を参照)。かくして、本発明は、熱耐性、カオトロピック変性およびプロテアーゼ処理に対する耐性により測定されるように増強された安定性を示す位置で操作されたジスルフィド結合を有する足場を提供する。
本発明は、標的(例えば、タンパク質)に特異的に結合する足場を提供する。いくつかの実施形態においては、標的は、例えば、限定されるものではないが、細胞表面抗原、可溶性抗原、固定抗原、免疫サイレント抗原、細胞内抗原、核内抗原、自己抗原、非自己抗原、癌抗原、細菌抗原、またはウイルス抗原であってよい。
本明細書に記載の足場を、新規または改良された標的結合タンパク質を考案するための任意の技術において用いることができる。1つの特定の例においては、この標的をカラム樹脂またはマイクロタイタープレートのウェルなどの固相支持体上に固定し、標的を候補足場に基づく結合タンパク質のライブラリーと接触させる。そのようなライブラリーは、CDR様ループの配列および/または長さの無作為化を介して、Tn3モチーフに基づく足場から構築されたクローンからなってもよい。一実施形態においては、前記ライブラリーは、ファージ、ファージミド、ウイルス、細菌もしくは酵母ディスプレイ(展示)またはリボソーム展示ライブラリーであってよい。必要に応じて、このライブラリーは、例えば、Szostakら、米国特許第6,258,558 B1号、同第6,261,804 B1号; 同第5,643,768号および同第5,658,754号に記載の技術により作製されたRNA-タンパク質融合ライブラリーであってよい。あるいは、それはDNA-タンパク質ライブラリー(例えば、Lohse, DNA-Protein Fusions and Uses Thereof、1998年12月2日に提出された米国特許出願第60/110,549号、現在放棄中、および1999年12月2日に提出された米国特許出願第09/453,190号に記載のもの)であってもよい。
I. ABループ中に含まれる12〜17;
II. BCループ中に含まれる23〜31;
III. CDループ中に含まれる39〜45;
IV. DEループ中に含まれる50〜56;
V. EFループ中に含まれる60〜66;および
VI. FGループ中に含まれる75〜84、
を含むヒトテナシンCのTn3ドメインに基づく足場の1個以上のループ領域をさらに含む足場を含む。
I. ABループ中に含まれる11〜17;
II. BCループ中に含まれる23〜31;
III. CDループ中に含まれる39〜45;
IV. DEループ中に含まれる51〜56;
V. EFループ中に含まれる60〜67;および
VI. FGループ中に含まれる75〜84、
を含むヒトテナシンCのTn3ドメインに基づく足場の1個以上のループ領域をさらに含む足場を含む。
足場単量体に加えて、本明細書に記載の任意の足場構築物を、抗原結合の価数およびかくしてアビディティーを増加させるための手段として、足場の二量体または多量体として作製することができる。また、本明細書に記載の任意の足場構築物を、抗原結合の特異性を増加させるための手段として、足場の二量体または多量体を作製することができる(例えば、異なる抗原に結合する足場を作製することができる)。そのような多量体(多量体足場または本明細書では多価足場としても知られる)を、例えば、アミノ酸リンカーの含有により、個々の足場モジュール間の共有結合を介して作製することができる。他の方法においては、多量体足場を、当業界で公知の二量体ドメインの使用を介して集合させることができる。特定の例においては、単量体足場をコードする融合遺伝子を構築することにより、またはあるいは、システイン残基のコドンを単量体配列中に遺伝子操作し、発現産物間でジスルフィド結合形成を起こさせることにより、共有結合した足場を作製することができる。
本明細書に記載の足場を、他のタンパク質ドメインに融合させることができる。例えば、これらの足場を、NまたはC末端を介して、IgG(Fc)の定常領域を足場と融合させることにより、ヒト免疫応答と統合することができる。Fc融合分子は、免疫応答の補体成分を活性化し、タンパク質足場の治療値を増加させる。同様に、足場と、C1qなどの補体タンパク質との融合物を用いて、細胞を標的化し、足場と毒素との融合物を用いて、特定の抗原を担持する細胞を特異的に破壊することができる。
一態様においては、本発明は、無作為化された足場を提供する。別の実施形態においては、本発明はまた、多量体無作為化足場を提供する。別の実施形態においては、本発明はまた、ジスルフィド操作された無作為化足場を提供する。さらに別の実施形態においては、本発明は、無作為化足場を含むライブラリーを提供する。この節においては集合的に「本発明」と呼ぶ、本発明の足場の無作為化スキームおよび該足場を含む展示ライブラリーを以下に提供する。
本発明は、限定されるものではないが、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、融合タンパク質、核酸分子、小分子、模倣物質、合成薬剤、無機分子、および有機分子などの1個以上の部分にコンジュゲートまたは融合された足場の使用を包含する。本発明は、融合タンパク質を作製するために異種タンパク質またはポリペプチド(もしくはその断片、少なくとも10個、少なくとも20個、少なくとも30個、少なくとも40個、少なくとも50個、少なくとも60個、少なくとも70個、少なくとも80個、少なくとも90個もしくは少なくとも100個のアミノ酸のポリペプチド)に組換え的に融合された、または化学的にコンジュゲートされた(共有および非共有コンジュゲーションの両方を含む)足場の使用を包含する。融合は必ずしも直接的なものである必要はないが、本明細書に記載のリンカー配列を介して生じるものであってもよい。例えば、足場を用いて、in vitroまたはin vivoで、該足場を特定の細胞表面受容体に特異的な抗体に融合またはコンジュゲートさせることにより、異種ポリペプチドを特定の細胞型に対して標的化することができる。異種ポリペプチドに融合またはコンジュゲートされた足場を、当業界で公知の方法を用いるin vitroでの免疫アッセイおよび精製方法において用いることもできる。例えば、国際特許出願公開WO 93/21232; 欧州特許第EP 439,095号; Naramuraら、1994, Immunol. Lett. 39:91-99; 米国特許第5,474,981号; Gilliesら、1992, PNAS 89:1428-1432; およびFellら、1991, J. Immunol. 146:2446-2452(参照によりその全体が本明細書に組み入れられるものとする)を参照されたい。
本発明の足場の組換え発現には、足場をコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターの構築が必要である。足場をコードするポリヌクレオチドが得られたら、足場の産生のためのベクターを、当業界でよく知られた技術を用いる組換えDNA技術により製造することができる。かくして、足場をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを発現させることによりタンパク質を調製するための方法を本明細書に記載する。当業者にはよく知られた方法を用いて、足場ポリペプチドをコードする配列ならびに好適な転写および翻訳制御シグナルを含む発現ベクターを構築することができる。これらの方法としては、例えば、in vitro組換えDNA技術、合成技術、およびin vivo遺伝子組換えが挙げられる。かくして、本発明は、プロモーターに機能し得る形で連結された、本発明の足場をコードするヌクレオチド配列を含む複製可能なベクターを提供する。
本発明の足場を組換え発現により製造したら、それをタンパク質の精製に関する当業界で公知の任意の方法、例えば、クロマトグラフィー(例えば、金属キレートクロマトグラフィー、イオン交換、親和性、およびサイズカラムクロマトグラフィー)、遠心分離、示差的溶解性、またはタンパク質の精製のための任意の他の標準的な技術により精製することができる。
大量に取得するために、本発明の足場を、測定可能なプロセス(以後、「本発明の測定可能なプロセス」と呼ぶ)により製造することができる。いくつかの実施形態においては、足場を、研究実験室において本発明の測定可能なプロセスにより製造し、スケールアップして、分析規模の生物反応器(例えば、限定されるものではないが、5L、10L、15L、30L、または50Lの生物反応器)中で本発明の足場を製造することができる。他の実施形態においては、足場を研究実験室において本発明の測定可能なプロセスにより製造し、スケールアップして、製造規模の生物反応器(例えば、限定されるものではないが、75L、100L、150L、300L、または500L)中で本発明の足場を製造することができる。いくつかの実施形態においては、本発明の測定可能なプロセスは、研究実験室中で行われる製造プロセスと比較して、製造効率のわずかな低下をもたらすか、または低下をもたらさない。
本発明はまた、細胞内での、または分泌形態としての足場の製造のための方法を提供する。いくつかの実施形態においては、分泌される足場を、本明細書に記載のレベルで製造する。他の実施形態においては、分泌される足場は、適切に折畳まれ、完全に機能的である。他の実施形態においては、分泌される足場の製造は、Ptacプロモーターの使用を含む。他の実施形態においては、分泌される足場の製造は、oppAシグナルの使用を含む。さらに他の実施形態においては、分泌される足場を、原核宿主細胞中で発現させる。さらなる実施形態においては、足場を原核宿主細胞のペリプラズム空間中に分泌させる。さらに他の実施形態においては、足場を培地中に直接分泌させる。さらに他の実施形態においては、足場を、粗細胞培養培地またはペリプラズム抽出物からスクリーニングすることができる。
本発明の足場を、当業界で公知の任意の方法により標的への特異的結合についてアッセイすることができる。用いることができる代表的なアッセイとしては、限定されるものではないが、ほんの数例を挙げると、ウェスタンブロット、ラジオイムノアッセイ、ELISA(酵素結合免疫吸着アッセイ)、「サンドイッチ」免疫アッセイ、免疫沈降アッセイ、沈降反応、ゲル拡散沈降反応、免疫拡散アッセイ、凝集アッセイ、補体固定アッセイ、免疫放射定量アッセイ、蛍光免疫アッセイなどの技術を用いる競合的および非競合的アッセイ系が挙げられる。そのようなアッセイは日常的なものであり、当業界で公知である(例えば、Ausubelら(編)、1994, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 1, John Wiley & Sons, Inc., New Yorkを参照されたい)。
別の態様においては、本発明は、製薬上許容し得る担体と一緒に製剤化された、本発明の足場もしくは標的結合タンパク質の1つまたは組合せを含む、組成物、例えば、限定されるものではないが、医薬組成物を提供する。そのような組成物は、例えば、限定されるものではないが、2種以上の異なる本発明の足場の1つまたは組合せを含んでもよい。例えば、本発明の医薬組成物は、標的抗原上の異なるエピトープに結合するか、または相補的活性を有する足場の組合せを含んでもよい。
本発明の足場を含む医薬組成物または滅菌組成物を調製するために、足場を、製薬上許容し得る担体または賦形剤と混合する。治療剤および診断剤の製剤を、例えば、凍結乾燥粉末、スラリー、水性溶液、ローション、または懸濁液の形態の生理学的に許容し得る担体、賦形剤、または安定剤と混合することにより調製することができる(例えば、Hardmanら(2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, N.Y.; Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams,およびWilkins, New York, N.Y.; Avisら(編)、(1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY; Liebermanら(編)、(1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY; Liebermanら(編)、 (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY; WeinerおよびKotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y.を参照されたい)。
本発明の足場は、in vitroまたはin vivoでの診断的および治療的有用性を有する。例えば、これらの分子を、培養物中の細胞に、例えば、in vitroもしくはex vivoで、または被験者中に、例えば、in vivoで投与して、様々な障害を治療、予防または診断することができる。
TRAIL-R2タンパク質は、TNF-受容体スーパーファミリー遺伝子のメンバーによりコードされ、細胞内死ドメインを含む。いくつかの例においては、それはTNFRSF10B; CD262、DR5、KILLER< KILLER/DR5、TRAILR2、TRICK2、TRICK2A、TRICK2B、TRICKB、またはZTNFR9としても知られる。この受容体を、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド(TNFSF10/TRAIL/APO-2L)により活性化し、アポトーシスシグナルに変換することができる。さらに、TRAIL-R2誘導性アポトーシスは、キャスパーゼおよび細胞内アダプター分子FADD/MORT1 (Walczakら、EMBOJ, (1997), 16, 5386-97)を含む。
TRAIL-R2は、アポトーシスシグナリングを媒介することが知られている。いくつかの型の正常細胞がTRAIL-R2を発現するが、この受容体を介するアポトーシスシグナリングは、主に腫瘍細胞に限定されているようであり、MycまたはRasなどの癌遺伝子によるその形質転換の状況において死受容体媒介性アポトーシスの影響をより受けやすくなる(Wangら、Cancer Cell 5:501-12 (2004); Nesterovら、Cancer Res. 64:3922-7 (2004))。TRAIL-R2は、ヒト癌細胞系ならびに原発性腫瘍により発現されることが多い。
TRAIL-R2特異的足場を同定するために、2ループライブラリーおよび3ループライブラリーをスクリーニングした。いくつかのクローンが、TRAIL-R2に特異的に結合すると同定された。
本発明はまた、サイトカインを不活性化し、阻害するか、または枯渇させるために足場を用いる方法も提供する。一実施形態においては、本発明の方法は、少なくとも1種の以下のサイトカイン:TNF-α、TGF-β、C5a、fMLP、インターフェロンα(サブタイプ1、2a、2b、4、4b、5、6、7、8、10、14、16、17および21など)、インターフェロンβ、インターフェロンω、インターフェロンγ、インターロイキンIL-1-33、CCL1-28、CXCL 1-17、およびCX3CL1の不活性化、阻害、または枯渇において有用である。
また、本発明の組成物(例えば、足場)と使用のための説明書を含むキットも、本発明の範囲内に含まれる。このキットはさらに、少なくとも1種の追加試薬、または1種以上の追加の本発明の足場を含んでもよい。キットは、典型的には、キットの内容物の意図される使用を指示する標識を含む。用語「標識」は、キット上で、もしくはキットと共に供給されるか、またはさもなければキットに付随する、任意の文書、もしくは記録された材料を含む。
当業者であれば、日常的なものと同程度の実験を用いて、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または確認することができるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲により包含されると意図される。
1. 組換え非天然ポリペプチド足場であって、
I. 天然タンパク質配列から誘導された複数のループ領域配列に連結された複数のβ鎖ドメイン
を含み、
II. 1個以上の前記ループ領域配列が天然タンパク質配列中の対応するループ配列からの、少なくとも1個のアミノ酸の欠失、置換もしくは付加により変化し、および
III. ポリペプチド足場のβ鎖ドメインが配列番号1の天然タンパク質配列の対応するドメイン配列に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、または少なくとも90%の相同性を有する、
前記足場。
I. 天然タンパク質配列から誘導される複数の予測されたループ領域配列に連結された複数の予測されたβ鎖ドメイン
を含み、
II. 1個以上の前記ループ領域配列が天然タンパク質配列中の対応するループ配列からの少なくとも1個のアミノ酸の欠失、置換または付加により変化し、ならびに
III. ポリペプチド足場のβ鎖ドメインが配列番号2の天然タンパク質配列の対応するドメイン配列に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、または少なくとも90%の相同性を有する、
前記足場。
I. 天然タンパク質配列から誘導される複数の予測されたループ領域配列に連結された複数の予測されたβ鎖ドメイン
を含み、
II. 1個以上の前記ループ領域配列が天然タンパク質配列中の対応するループ配列からの少なくとも1個のアミノ酸の欠失、置換または付加により変化し、ならびに
III. ポリペプチド足場のβ鎖ドメインが配列番号3もしくは4の天然タンパク質配列の対応するドメイン配列に対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、または少なくとも90%の相同性を有する、
前記足場。
I. 天然タンパク質配列から誘導される複数の予測されたループ領域配列に連結された複数の予測されたβ鎖ドメイン
を含み、
II. 1個以上の前記ループ領域配列が天然タンパク質配列中の対応するループ配列からの少なくとも1個のアミノ酸の欠失、置換または付加により変化し、ならびに
III. ポリペプチド足場のβ鎖ドメインが配列番号5〜32、68〜88から選択される天然タンパク質配列の対応するドメイン配列に対して少なくとも50%の相同性を有する、
前記足場。
I. A、B、C、D、E、FおよびGと呼ばれる7個のβ鎖ドメイン;
II. 前記7個のβ鎖ドメインが6個のループ領域に連結され、該ループ領域がそれぞれのβ鎖を接続し、AB、BC、CD、DE、EFおよびFGループと呼ばれる前記6個のループ領域
を含み、
III. 少なくとも1個のループ領域が配列番号1〜32または68〜88のいずれか1つに記載の同族ループ領域の非天然変異体であり、ならびに
IV. 少なくとも1個のβ鎖ドメインが配列番号1〜32または68〜88のいずれか1つに記載の同族β鎖ドメインに対して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、または少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも99%の相同性を有する、
前記足場。
a. Aβ鎖(配列番号228)、Bβ鎖(配列番号229)、Cβ鎖(配列番号230)、Dβ鎖(配列番号231)、Eβ鎖(配列番号232)、Fβ鎖(配列番号233)およびGβ鎖(配列番号234)のアミノ酸配列;または
b. Aβ鎖(配列番号235)、Bβ鎖(配列番号229)、Cβ鎖(配列番号230)、Dβ鎖(配列番号236)、Eβ鎖(配列番号232)、Fβ鎖(配列番号237)およびGβ鎖(配列番号234)のアミノ酸配列、
を含む、実施形態199に記載の足場。
Tn3野生型ループ(第1の実施形態):
AB (配列番号201) = DVTDTT
BC (配列番号202) = FKPLAEIDG
CD (配列番号203) = KDVPGDR
DE (配列番号204) = LTEDENQ
EF (配列番号205) = GNLKPD
FG (配列番号206) =RRGDMSSNPA。
A (配列番号228) = RLDAPSQIEVK
B (配列番号229) = ALITW
C (配列番号230) = IELTYGI
D (配列番号231) = TTID
E (配列番号232) = YSI
F (配列番号233) = TEYEVSLIS
G (配列番号234) = KETFTT。
AB (配列番号207) = KDVTDTT
BC (配列番号202) = FKPLAEIDG
CD (配列番号203) = KDVPGDR
DE (配列番号208) = TEDENQ
EF (配列番号209) = GNLKPDTE
FG (配列番号206) =RRGDMSSNPA。
A (配列番号235) =RLDAPSQIEV
B (配列番号229) = ALITW
C (配列番号230) = IELTYGI
D (配列番号236) = TTIDL
E (配列番号232) = YSI
F (配列番号237) = YEVSLIS
G (配列番号234) = KETFTT。
大文字はTn3構造モチーフに対応するが、小文字は合成cDNAおよび発現ベクターに由来するフランキング配列付属物である。
大文字はTn3構造モチーフに対応するが、小文字はフランキング配列付属物である。
大文字はTn3構造モチーフに対応するが、小文字は合成cDNAおよび発現ベクターに由来するフランキング配列付属物である。
8. 実施例
ここで、本発明を以下の実施例を参照して説明する。これらの実施例は、例示のためだけに提供されるものであり、本発明はいかなる意味でもこれらの実施例に限定されると解釈されるべきではないが、むしろ本明細書に提供される教示の結果として明らかになる任意かつ全ての変更を包含すると解釈されるべきである。
本実施例は、ポリアクリルアミドゲル上で染色されたクマシー上で宿主タンパク質のバックグラウンドに対して可視的であるのに十分な量で、候補足場を大腸菌中で組換え発現させることができることを示す(図1)。図1に示されるのは、候補足場を発現する粗大腸菌溶解物のPAGE分析である。いくつかの候補足場は、より高い発現レベル(レーン3、4、5および10により例示される)を示し、これをさらなる開発のために選択した。具体的には、レーン3は、フィブロネクチンIIIの第6のドメインを表し、レーン4はβ-共通受容体に由来する足場を表し、レーン5は増殖ホルモン受容体に由来する候補足場を表し、レーン10はTn3構造モチーフを表す。
ヒト由来Tn3構造モチーフ配列の一団を、大腸菌中での異種発現のために選択した(表1)。これらのタンパク質の各々をコードし、大腸菌におけるコドン使用のために最適化された合成cDNAは、示された配列のようにGenScript Corporationにより供給されたものである。それぞれのcDNAはフランキングするNco IおよびKpn I制限部位を含み、これらの酵素を用いる消化後、挿入物を、対応するNco I/Kpn I部位を含む改変されたpET22bベクター(Novagen)中にクローニングした。
凍結細胞ペレットを、1 mg/mLのリゾチーム(Sigma)および200ユニット/mLのDNase (Invitrogen)を含む溶解バッファー(50 mM NaH2PO4、300 mM NaCl、10 mMイミダゾール、pH 8.0)中に再懸濁した。溶解を超音波処理により行って、清澄化された溶解物を、遠心分離、次いで0.8μmフィルターを通した濾過により、細胞破片から分離した。溶解物を、Ni2+で帯電させたHiTrapキレート化カラム上にロードし、15倍カラム容量の洗浄バッファー(50 mM NaH2PO4、300 mM NaCl、20 mMイミダゾール、pH 8.0)で洗浄し、4倍カラム容量の溶出バッファー(50 mM NaH2PO4、300 mM NaCl、250 mMイミダゾール、pH 8.0)で溶出させた。精製タンパク質の濃度を、Gillおよびvon Hippel (Anal. Biochem. 182: 319, 1989)に従う280 nmでのUV吸収により決定した。様々なTn3タンパク質の精製後の収率を、表1に報告する。ヒトテナシンC(Tn3)から誘導されたTn3構造モチーフは最も高い収率を与えたが、これは400 mL培養物から得られた110 mgの精製Tn3と一致していた。精製されたTn3サンプルのSDS-PAGE分析を図2に示す。
大腸菌中で産生された可溶性Tn3の高い収率を考慮すれば、このタンパク質をその安定性および溶液特性について分析した。
Tn3の熱アンフォールディング(unfolding)を、示差走査熱量測定法(DSC)により評価した。20 mMリン酸ナトリウム、pH 7.0中の1 mg/mLのTn3サンプルは、45℃の融点(Tm)を示し(図3A)、さらに、熱アンフォールディングは同じサンプルを冷却し、再加熱した場合、重ね合わせられるサーモグラムにより証明されたように可逆的であった。Tn3は、より低いpHまたは高い塩濃度で熱アンフォールディングに対してより安定であった。20 mM酢酸ナトリウムpH 5.0中でのTmは56℃であり、1 M NaClを含む20 mMリン酸ナトリウムpH 7.0中でのそれは55℃であった。
理想的な足場は、高度に可溶性であり、かつ安定であるものである。それは構造分析にとっては十分に小さいものであるが、標的の結合を容易にするための多くの変化を調整するには十分に大きいものであるべきである。非抗体タンパク質足場の同定および遺伝子操作ならびに足場の組合せライブラリーの設計を容易にするために、足場配列のバイオインフォマティックス分析を行った。
上記で確立されたループおよび配列多様性を考慮して、ライブラリーの開発に対する指向性手法を実施した。より具体的には、ループBCおよびFGを、制限された様式で無作為化した。BCおよびFGループについて、以下の戦略を用いた。
配列番号10D(配列については第6節を参照)のNcoI-KpnI断片に対応する、Tn3をコードする合成cDNAを、遺伝子IIIコートタンパク質の断片との融合物としてM13バクテリオファージの表面上でのTn3タンパク質の展示を可能にするファージ展示ベクター中にクローニングした。この構築物は、Tn3のC末端とM13遺伝子IIIのコドン251〜406の間の20アミノ酸のThr/Proに富むリンカー配列をコードしていた。
SYNAGIS(登録商標)をマイクロタイタープレートのウェル上に受動的に吸着させ、遊離部位を、10 mg/mLのBSAまたはカゼインを含むPBSで遮断した。ファージ保存液を、2 mg/mLのBSAまたはカゼインおよび0.1% v/vのTween-20を含むPBSで希釈した。希釈したファージサンプル(100μL;約1012個のファージ)をSYNAGIS(登録商標)でコーティングされたウェルに添加し、穏やかに振とうさせながら、室温で2時間インキュベートした。次いで、プレートを、0.1% v/vのTween 20を含むPBSで10〜15回洗浄し、結合したファージを100μL/ウェルの0.1M HClで溶出し、1.0M Tris-HCl、pH 8.0の添加により中和した。溶出したファージをXL-1 Blue大腸菌の感染により再増殖させ、50μg/mLカルベニシルムを含む50 mLの2YT培地中のM13KO7ヘルパーファージと同時感染させた一晩培養物から収穫した。1回目および3回目の周回ではブロッキングおよび希釈バッファー中のBSAを用いて、ならびに2周目および4周目ではカゼインを用いて、合計4回の周回についてこの様式でSYNAGIS(登録商標)に対してライブラリーをパンした。
パンニングの最終回の後、溶出したファージを連続希釈し、これを用いてXL-1 Blue大腸菌を感染させ、1時間後に50μg/mLカルベニシルムを含むLB寒天上に一晩塗布した。個々のコロニーを拾い、2YT/カルベニシルム中、37℃で一晩増殖させた。次いで、培養物を2YT/カルベニシルム中で1:100に希釈し、0.4の光密度(600 nm)まで増殖させ、M13KO7ヘルパーファージを添加した後、振とうしながら37℃で一晩インキュベートした。遠心分離後、50μLの培養上清を、0.1% v/v Tween 20および2% w/vスキムミルク粉末を含有する等量のPBSで希釈し、ELISAによる分析のために用いた。次いで、BSA/カゼイン被覆ELISAプレートではなく、SYNAGIS(登録商標)への結合について最も高い応答を与えたクローンを、配列決定のために選択した。選択されたクローンにより展示されたTn3変異体の配列を決定するために、1μLの培養上清をPCRにおいて用いて、コードされたTn3配列を包含する断片を増幅した。次いで、このPCR産物をExoSAPit (USB Corp., Cleveland, OH)で処理して、消費されなかったデオキシヌクレオチドおよびプライマーを分解し、直接配列決定した。
SYNAGIS(登録商標)結合Tn3変異体のDNA配列決定により、3個のユニークなクローンを同定した。SYNAGIS(登録商標)結合ELISAにおいて最も高いシグナルを有するクローン、SynBP01は、表3に示されるように新規なBCおよびFGループ配列を含んでいた。可溶性SynBP01を発現させるために、NcoI-KpnI cDNA断片をファージ展示ベクターから切り出し、以前に記載された大腸菌発現ベクターの対応する部位にクローニングした。次いで、組換えSynBP01を大腸菌中で発現させ、野生型Tn3について以前に記載されたように精製した。精製されたSynBP01の収率は、400 mLの大腸菌培養物から18 mgであり、SDS-PAGE分析により判定されるように95%以上純粋であった(図9A)。この回収率は用いた1 mLのニッケルキレートアフィニティカラムの能力に近いものであるため、この収率はSynBP01の実際の発現レベルより低い可能性が高い。
SYNAGIS(登録商標)へのSynBP01の結合に関する平衡解離定数(KD)を、BIAcore 3000装置上での表面プラズモン共鳴により測定した。SYNAGIS(登録商標)を、一次アミノ基を介してバイオセンサーチップ上に共有的に固定した。SynBP01の平衡結合を、10μL/分の流速でチップ上にHBS-EPバッファー(10 mM HEPES、150 mM NaCl、3 mM EDTA、pH 7.5、0.005% v/v Tween 20)中のSynBP01のサンプルを注入することにより測定した(図9B)。各平衡結合測定後に、HBS-EPバッファーをチップ上で少なくとも25分間泳動させた後、次のSynBP01サンプルを注入することにより、SynBP01を完全に解離させた。結合プロフィールを、BIAevaluationソフトウェア(Biacore AB, Uppsala, Sweden)を用いることにより分析したところ、SYNAGIS(登録商標)へのSynBP01の結合に関するKDは16μMと算出された。
pH 7.0の尿素によるアンフォールディングに対するSynBP01の安定性を、Tn3に関して以前に記載されたように測定した(実施例1を参照)。Tn3とSynBP01のカオトロープ誘導アンフォールディングの比較を容易にするために、360 nmでの相対蛍光放出強度を、各タンパク質についてカオトロープ濃度の関数としてプロットした。
2個の同一の足場または2個の異なる足場を含む、二価または二特異的足場は、2個の標的タンパク質に同時に結合するその能力に基づいて、有用な治療用分子であり得る。タンデムまたは融合足場を再初期化および発現させる必要なく、所望の二価または二特異的活性について足場対を直接スクリーニングする方法は、有用な足場対を同定するプロセスを大いに単純化するであろう。次いで、スクリーン中で同定されたそれらの対だけが、二価または二特異的足場(例えば、多量体足場)の調製にとって好適な形態への再初期化を要するであろう。
ジスルフィド含有Tn3変異体の設計
天然のTn3構造モチーフの多くはジスルフィド結合を欠くが、他のものは1個以上のジスルフィド結合を含む。かくして、アミノ酸側鎖間の距離および角度を測定することによるTn3中のジスルフィド結合のde novo設計の試みよりもむしろ、本発明者らは天然のジスルフィドを含むTn3構造ドメインと類似する位置で、Tn3足場中にシステイン残基を導入した。
Tn3SS1-4のための発現構築物を、実施例1に記載の野生型発現構築物の部位特異的突然変異誘発により作製した。組換えタンパク質を大腸菌中で発現させ、実施例1に記載のように固定化ニッケルキレートアフィニティクロマトグラフィーにより精製した。全てのTn3突然変異体は、50 mg/Lの過剰のレベルで発現した。
大腸菌中でのタンパク質の細胞質発現は、一般的には、還元状態でのシステイン含有タンパク質の単離、またはある程度の不適当なジスルフィド形成をもたらす。組換えTn3SS1-4タンパク質が酸化されたか(すなわち、ジスルフィド含有)、または還元されたか(すなわち、ジスルフィド結合を欠く)を決定するために、精製された材料を逆相HPLCにより分析し、塩酸グアニジンの存在下で強力な還元剤DTTと共に最初に予備インキュベートした材料と比較した。全ての事例において、DTT処理された材料は単一のピークとしてクロマトグラフしたが、未処理のサンプルはジスルフィド含有形態への部分的酸化を示唆する第2の小さいピークの存在を示した(TnSS3およびTnSS4の代表的なHPLC分析を図10Cに示す)。
純度および再折畳みされたTn3SS1-4サンプル内のジスルフィド結合が分子間であるか、分子内であるかを決定するために、還元および非還元条件下でサンプルをSDS-PAGEにより分析した(図10D)。還元剤の存在下では、全ての再折畳みされたTn3SS1-4サンプルはTn3と同様の位置に移動した。還元剤の非存在下では、Tn3SS1、Tn3SS3およびTn3SS4はTn3と同様に移動し、従って、設計されたように分子内ジスルフィドを含むと予想された。対照的に、Tn3SS2は主に二量体として移動し、少量のタンパク質が単量体として移動した。従って、Tn3SS2は分子間ジスルフィドにより連結された二量体を形成するようであり、従って、さらに試験しなかった。
カオトロピック剤によるTn3SS1,3,4のアンフォールディングを、野生型Tn3について以前に記載された内在蛍光によりモニターした。野生型およびジスルフィド含有Tn3のカオトロープ誘導アンフォールディングの比較を容易にするために、360 nmでの相対蛍光放出強度を、各タンパク質についてカオトロープ濃度の関数としてプロットした。
野生型タンパク質と比較したTn3SS3とTn3SS4変異体の両方の増強された安定性を考慮して、新しいTn3変異体を調製して、それぞれのジスルフィド結合の安定化効果が組合せ突然変異体の状況において付加的であるかどうかを決定した。
精製されたTn3SS3+4を、逆相HPLCにより分析し、塩酸グアニジンの存在下で強力な還元剤DTTと共に最初に予備インキュベートされた材料と比較した。DTT処理された材料は単一ピークとしてクロマトグラフしたが、未処理のTn3SS3+4は、いずれか、または両方の潜在的なジスルフィド結合の部分的形成に起因する可能性が最も高い、3個のさらなるより早期の溶出ピークの存在を示した(図10J)。
pH 5.0の塩酸グアニジン(GuHCl)によるTn3SS3+4のアンフォールディングを、蛍光により決定し、Tn3およびTn3SS4に関する以前のデータと比較した。pH 5.0でのTn3SS3+4のアンフォールディングのためのCmは、5.0〜5.5M GuHClであった(図10K)。これは野生型またはTn3SS4に関するCmよりもかなり高い。GuHClにより誘導される変性に対する安定性の有意な増強は、ジスルフィド3および4の安定化効果が、両セットの突然変異を1個の足場中で組合わせる場合、付加的であることを示唆している。
Tn3構造モチーフの同定
BLAST検索を実施して、NCBIデータベース内の48個の古細菌ゲノム中にコードされる推定Tn3構造モチーフ配列を同定した。この検索を、本発明者らが本明細書で70℃以上の温度で最適に増殖する生物と定義する超好熱性生物のゲノムにさらに限定した。Tn3をクエリー配列として使用したところ、これはアーケオグロブス・フルギダス生物に由来する仮説タンパク質内のTn3構造モチーフの同定をもたらした。次いで、このTn3構造モチーフをクエリー配列として使用して、さらなるTn3構造モチーフを同定し、次いで、これらをクエリー配列として用いた。合計14個の潜在的なTn3コード配列が、5種の超好熱性生物に由来する仮説タンパク質内で同定された。得られた配列を本明細書の第6節に示す。
5種の予測される超好熱性生物由来Tn3タンパク質を、大腸菌中での発現のために選択した。これらのタンパク質のそれぞれをコードし、大腸菌におけるコドン使用のために最適化された合成cDNAは、示される配列のようにGenScript Corporationにより供給されたものであった。それぞれのcDNAは、隣接するNco IおよびKpn I制限部位を含み、これらの酵素を用いる消化後に、挿入物を、対応するNco I/Kpn I部位を含有する改変されたpET22bベクター(Novagen)中にクローニングした。コードされるC末端ヘキサヒスチジンタグ付タンパク質の組換え発現および大腸菌溶解物からの精製を、ヒト由来Tn3構造モチーフについて以前に記載された手順に従って実施した。スタフィロサームス・マリナスに由来するTn3構造モチーフ、スルフォロブス・トコダイに由来する両方のTn3構造モチーフは良好に発現したが、スルフォロブス・ソルファタリクスおよびアーケオグロブス・フルギダスに由来するTn3構造モチーフは低レベルで発現した(図11A)。
スルフォロブス・ソルファタリクスに由来するTn3を除く、それぞれのTn3構造モチーフの安定性を、以前に記載されたDSC、蛍光、およびサーモリシン処理により分析した(実施例1を参照)。
極端な温度、pHおよびタンパク質分解に対する超好熱性生物由来Tn3構造モチーフの安定性を活用して、粗大腸菌溶解物からこれらのタンパク質を精製した。スタフィロサームス・マリナスおよびスルフォロブス・トコダイ(1Tn3)に由来するTn3タンパク質を大腸菌中で発現させ、可溶性溶解物を以前に記載のように調製した。スタフィロサームス・マリナスのTn3を含む溶解物を70℃で15分間加熱し、沈降したタンパク質を遠心分離により除去した後、上清をSDS-PAGEにより分析し、加熱しなかった溶解物と比較した(図11H)。ゲル上に認められるように、多くの大腸菌夾雑物が熱処理により除去され、Tn3タンパク質の有意な精製をもたらした。同様に、55℃で45分間のサーモリシンによる可溶性大腸菌溶解物の処理は、大腸菌由来タンパク質の有意な除去およびスタフィロサームス・マリナスのTn3の同時精製をももたらした(図11I)。
概要
SynBP01の3種の異なる変異体を構築して、1個のループまたはBCおよびFGループの両方がTn3の結合接点に寄与しているかどうかを試験した(図12)。さらに、Tn3SS4突然変異を付加して、SYNAGIS(登録商標)への結合に対するその影響を試験した。これらの変異体は、以下のようにSynBP01に由来するアミノ酸配列において異なっていた:
「SynBP01-BCのみ」- RRGDMSSNPAで置換されたFGループ、
「SynBP01-FGのみ」- FKPLAEIDGで置換されたBCループ配列、
「SynBP-1 SS4」- 図10B中の4行目に示された、CysによるIleおよびSerの置換。
SynBP01とその3種の変異体との遺伝子3断片融合物をコードするファージ展示ベクターを大腸菌中で形質転換した後、これらの細菌を用いて、実施例3に記載のようにこれらのTn3タンパク質のそれぞれを展示するファージを調製した。プレートを、PBS pH 7.2中、10μg/mlのSYNAGIS(登録商標)で、4℃で一晩コーティングした。プレートを、0.1%v/v Tween-20と4%w/vスキムミルクパウダー(PBST 4%ミルク)を含むPBSで遮断した。希釈したファージ保存液をカラム1に添加し、希釈剤としてPBST 1%ミルクを用いて、3倍連続希釈をプレートに渡って実施した。プレートを、緩やかに振とうしながら、室温で2時間インキュベートした。洗浄後、結合したファージを、抗M13 HRP結合抗体(GE Healthcare, Piscataway, NJ)で標識し、TMB基質(KPL Laboratories, Gaithersburg, MD)の添加により比色的に検出した。2.5Mリン酸の添加により発色をクエンチした後、450 nmで吸光度を読み取った。
図10Bに示されるTn3SS4足場に基づいて新しいライブラリーを構築した。BCループ多様性をPCRを用いて導入し、FGループ多様性をKunkel突然変異誘発を用いて導入した(表5)。約1.12 x 1010個のメンバーのライブラリーを構築した。
表5中のBC9、11または12プライマーを用いることにより、BCループ多様性を作製した。これらのプライマーはその3'末端上でTn3 DNAにアニーリングし、縮重性はPCRの完了の際にライブラリーを形成した。これらのPCR産物を、フランキングプライマーを用いて増幅して、完全なTn3遺伝子を作製した後、NcoIおよびKpnIで消化し、ファージ展示ベクター中に連結した。DNAをエレクトロポレーションにより大腸菌中に形質転換した。BCライブラリーの最終的な多様性は、約3.4 x 109個のメンバーであると見積もられた。
SYNAGIS(登録商標)を15モル等量のEZ Linkスルホ-NHS-SS-ビオチン(Pierce, Rockford, IL)を用いてビオチン化した。室温で1時間インキュベートした後、サンプルをPBS中で一晩透析して、結合しなかったビオチンを除去した。次の日、M280ストレプトアビジンビーズ(Dynal, Carlsbad, CA)および2個のループのライブラリーを、10 mg/mlのBSAを含むPBS中で1時間ブロックした。10μgのビオチン化されたSYNAGIS(登録商標)をブロックされたファージに添加し、転倒回転混合機上、室温で2時間インキュベートした。SYNAGIS(登録商標)を、回転混合機上、室温で30分間、ブロックされたストレプトアビジンビーズを捕捉した。PBSTで3回洗浄して、未結合のファージを除去した後、結合したファージを75 mM DTTで溶出した。XL-1 Blue大腸菌を、溶出したファージを用いて感染させ、M13KO7ヘルパーファージと同時感染させ、実施例3に記載のように一晩再増殖させた。次の日、ファージを、実施例3に記載のように一晩培養培地から収穫した。
M280ストレプトアビジンビーズをPBSTで洗浄し、ビオチン化ヤギ抗ヒトIgG Fc断片特異的抗体(Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA)を添加した。4℃で一晩インキュベートした後、対照IgG1抗体またはTRAIL-R2/Fc融合タンパク質(R & D Systems, Minneapolis, MN)を添加し、4℃で一晩、再度インキュベートした。ビーズをPBSTで洗浄し、使用前にPBST 2%ミルク中でブロックした。
ヤギ抗ヒトFc IgGを、標準的なアミノカップリングプロトコル(BIAcore, Inc.)を用いて、CM5 Biacoreセンサーチップ表面のフローセル上に約7700 RUの密度で固定した。別途、ブランクの表面も同一のカップリングプロトコル-タンパク質を用いて同じチップ上で調製した。このブランク表面を、実験を通して参照細胞として使用し、非特異的結合および特定のハウスキーピング人工物の両方のために補正するのに役立った。
可溶性5E5および7G11(実施例9で単離されたTRAIL-R2特異的クローン)を発現させ、競合ファージELISAアッセイにおいて用いて、それらがTRAIL-R2に特異的に結合するかどうかを評価した。TRAIL-R2被覆プレートを、可溶性Tn3クローン7G11または5E5の存在下または非存在下でファージを展示するTRAIL-2特異的Tn3'sinと共にインキュベートした。図14に示されるように、可溶性5E5は、ファージ展示された5E5ならびに2H6および7G11以外の他の全てのファージ展示クローンと競合する。可溶性7G11のみ、ファージ展示された7G11および2H6と競合する。この実験は、全てのクローンがTRAIL-R2にとって特異的であり、Tn3タンパク質のこの一団により認識されるTRAIL-R2上の2個の異なるエピトープが存在することを示す。
Tn3SS4足場に基づくファージ展示された3ループライブラリーを、表8に示されるプライマーを用いて、BC、DE、およびFGループの配列を無作為化することにより作製した。簡単に述べると、Tn3SS4を含む2ループTn3 BCループライブラリー(実施例7に由来する)に由来する一本鎖DNAを、表8中のDE revプライマーを用いるPCRのための鋳型として用いた。このPCRは、BCおよびDE無作為化を含むTn3遺伝子の一部を含む生成物を生成した。2回目のPCRは、表8に列挙されるFGプライマーを用いる増幅のための鋳型として、このBC、DEループ無作為化PCR産物を用いた。得られるPCR産物をフランキングプライマーを用いて増幅させて、完全なTn3遺伝子を作製した後、NcoI〜KpnIで切断し、ファージ展示ベクター中に連結した。DNAをエレクトロポレーションにより大腸菌中に形質転換した。
実施例12で構築された3ループTn3SS4ライブラリーを、TRAIL-R2に対してパンニングし、特異的クローンを実施例9に記載のようにファージELISAにより同定した。TRAIL-R2に結合した、合計で19個の新しいTn3が同定された(表9)。
表9からのファージ展示クローンの選択を試験して、可溶性形態のTn3 1E3、1G11、2B4、1C12および2D3がファージELISAにおいてTRAIL-R2への結合について競合するかどうかを見た。このアッセイを、実施例11における結合についての競合と同様の様式で実施し、その結果を図15A、BおよびCに示す。可溶性Tn3クローン1E3、1C12、および2D3は、クローン8B3および7G11を除いて、TRAIL-R2への多くのファージ結合Tn3の結合を有意に阻害した。可溶性1G11は、ファージ結合クローンのいずれとも有意に競合しなかった。可溶性2B4は、多くの場合、少し〜中程度の阻害を示した。1E3、1C12、および2D3が同じセットのファージ結合Tn3と競合したという事実は、これらの3種の可溶性Tn3とファージ結合Tn3がTRAIL-R2上の同じエピトープに結合する可能性が高いことを示している。
Colo 205は、TRAILにより誘導される殺傷に対して高度に感受性である細胞系である。TRAIL-R2に結合するTn3を、マウス抗Hisタグ抗体および抗マウスIgGの複合体への結合を介して多量体化された場合、Colo205細胞の殺傷を誘導するその能力について試験した。10%FBSを含む100μlのRPMI1640培地中のColo205細胞を、平底96穴培養プレートの各ウェル中に塗布し、37℃で一晩インキュベートした。Tn3タンパク質7G11および5E5(表7)、1C12、2D3および1E3(表9)ならびにTn3SS4(実施例4)を、2:1:0.5のモル比でマウス抗Hisタグ抗体(Penta-His; Qiagen Inc)およびウサギ抗マウスIgGと共にインキュベートした。それぞれのTn3複合体の連続希釈液を、Tn3含量に基づいて、5μM、1.66μM、0.55μM、0.185μMおよび0μMの最終濃度で10%FBSを含有するRPMI1640培地中で作製した。一晩培養した細胞から培地を除去した後、100μlのTn3-抗体複合体を添加した。各アッセイ点を3回実施した。
TRAIL-R2依存的細胞殺傷を行うオリゴマーTn3複合体の提示のための要件を考慮して、Tn3融合構築物を、二価および四価Tn3含有タンパク質の産生のために消化した(図17)。二価Tn3構築物を、Tn3とヒトIgG1のFc領域との融合により設計したが、2鎖四価Tn3構築物を、Tn3-IGHG1を含むTn3-Cκ融合物、すなわち、ヒトCκ領域に融合されたTn3、およびヒトIgG1の重鎖定常領域へのTn3の融合物の同時発現に基づいて設計した。後者の構築物は、軽鎖および重鎖可変領域をTn3部分と置換した以外は、天然で抗体と類似する。
単量体1C12、1C12-Fcおよび1C12-Cκ/1C12-IGHG1タンパク質による結合の定性比較を、これらのタンパク質のそれぞれのサンプルをAttanaバイオセンサー装置上のTRAIL-R2チップ上に注入することにより実施した。図19に示されるように、TRAIL-R2とオリゴマー形態の1C12との複合体は、単量体1C12と比較して、親和性における実質的な改善を示す。結合の特異性を、固定されたTRAIL-R2と相互作用しなかったD1-FcおよびD1-Cκ/D1-IGHG1タンパク質の注入により証明した。異なる1C12構築物の解離速度は1C12 > 1C12-Fc > 1C12-Cκ/1C12-IGHG1の順番であり、TrailR2とのその相互作用においてアビディティを示す二価および四価構築物と一致していた。
H2122細胞を、50μlの完全培地(10%FBSを補給したRPMI 1640培地)中、10000細胞/ウェルの密度で96穴プレート中に塗布した。細胞を37℃で一晩インキュベートした。次の日、多価Tn3融合タンパク質(Fc融合物または2鎖四価構築物)を単独で、またはヤギ抗ヒトFcと組合わせて、完全培地中で連続希釈した。用量曲線を達成するために、3倍希釈スキームを用いた(最も高い最終濃度は3.6μMであった)。ヤギ抗ヒトFcを1:2のモル比(すなわち、Tn3含有分子の濃度の半分)で添加した。Tn3および抗ヒトFcを単独で、または組合わせて、2X濃度で調製した(ウェルあたり50μlの各処理を添加した)。全ての処理を3個のウェル中で行った。市販のTRAILリガンド(Chemiconカタログ番号GF092)を、Trailにより誘導される細胞死の陽性対照として用いた。Trailの最終濃度は、1、0.1および0.01 nMであった。48時間後、Promega社製CellTiter-Gloキットを用いて、細胞生存能力を決定した。簡単に述べると、細胞を約10分間、室温まで平衡化させる。CellTiter-Gloバッファーと基質を混合して、製造業者により指示されるようにCellTiter-Glo試薬を調製した。それぞれのウェルは100μlのCellTiter-Glo試薬を受容し、プレートを室温で10分間インキュベートした後、Wallacプレートリーダー中で発光を読み取った。結果を図20〜22に示す。多価構築物を含む1C12および2D3の各々は、おそらくTRAIL-R2依存的アポトーシスを活性化することにより、H2122細胞の生存能力を阻害することができ、さらにこの活性は抗Fc抗体との協働を介するより高い次数の架橋に依存しなかった。四量体形態の1C12は、その二量体形態よりも細胞アッセイにおいてより強力であったが(図20と21を比較)、殺傷活性は価数の関数であることに一致していた。Fc架橋は殺傷の効力を増加させず、一特異的1C12構築物の活性を低下させるようであった。TRAIL-R2に結合しない、D1-FcもD1-Cκ/D1-IGHG1対照タンパク質も細胞生存能力に影響しなかった。二特異的四価構築物(図22)はH2122細胞生存能力の阻害において最も高い効力を有しており、これは抗Fc抗体と同時インキュベートした場合、わずかに増加した。一特異的1C12-Cκ/1C12-IGHG1と比較した2D3/1C12二特異的構築物に関する活性の改善は、2D3対1C12 Tn3単位に関する優れた効力に起因するか、または2D3および1C12がTRAIL-R2上の異なるエピトープを認識し、より高い次数の細胞表面TRAIL-R2の凝集をもたらし得るからであるかもしれない。
細菌発現ベクターを設計して、大腸菌中で正確に折畳まれたTn3足場を分泌させた。この系は、Tn3内での正確なジスルフィド結合形成および、従って、実施例4に記載されたように細胞内発現された材料にとって必要である再折畳みプロセスを回避することができるであろう。分泌ベクターを作製するために、実施例4に記載のものと類似するが、T7の代わりにPtacプロモーターを含む、細胞内Tn3発現ベクターを、大腸菌オリゴペプチド結合タンパク質(oppA)に由来するシグナルペプチド配列の挿入により改変した。oppAは高度に発現される大腸菌タンパク質であるため、Tn3のすぐ上流にクローニングされたこのシグナル配列を選択した。伸長された8xHisタグをTn3の下流にコードさせて、精製を容易にした。このプラスミドと他のプラスミドとの間のTn3カセットの導入を単純にするために、oppAシグナル配列の3'末端にNco I部位を導入することにより、改変された形態のこのベクターも作製した。この改変は、oppAシグナル配列内の最後から2番目の位置での1個のアミノ酸置換(L25M)をもたらす(図23)。これらのベクターをpSec-oppA-Tn3およびpSec-oppA(L25M)-Tn3と呼んだ。
概要:SYNAGIS(登録商標)結合Tn3とIgG1のFc領域とのキメラ融合物を作製した。
上記のように、SynBP01は、SYNAGIS(登録商標)に対してパンニングされたBCループおよびFGループが無作為化されたTn3変異体のライブラリーから同定されたTn3変異体である。フランキングするNheIおよびKasI部位を、サイレント突然変異誘発により導入し、これを用いてこの構築物をpOE-Fcベクター中にサブクローニングした。pOE-Fcベクターは、KasI制限部位に対して3'側にある、IgG1 FcのCH2およびCH3ドメインを含む。pOE-Fc中にSynBP01をサブクローニングすることにより作製されたベクターを、pOE-SynBP01と命名した。
この分子のBIAcore分析を、実施例3に記載のように、BIAcore 3000 (GE Healthcare)上で行った。この実験を、SynBP01-FcがSYNAGISに結合することができるかどうかを決定するため、および元のSynBP01結合剤とFc融合物との見かけの親和性の差異を定性的に検出するために設計した。
PEG化によるタンパク質の改変は、腎臓クリアランスを回避するための小タンパク質の有効サイズを増加させることにより、免疫原性の低下、薬物動態および生物利用能の改善などのその治療特性を改善するために用いられることが多い。タンパク質中の1個以上の特異的残基での結合である、PEGを用いる部位特異的改変は、さもなければタンパク質内の機能的部位で、またはその近くでのPEGの結合の結果生じ得る標的タンパク質活性の不活化を回避することができる。Tn3-様足場タンパク質の部位特異的PEG化を証明するために、STn3(実施例5に由来するスルフォロブス・トコダイ1のTn3)のC末端のシステイン残基を操作した。STn3の野生型配列はシステインを含まないため、Cys-特異的PEG化反応を用いる操作された足場の処理は、PEGの部位特異的結合をもたらし得る。STn3を、pET-22bベクター(Novagen)の変異体において、C末端6xHisタグとの融合物として予め発現させた。このベクターは、前記タンパク質とHisタグとの間にリンカー配列GGGLEを含む。QuikChange (Stratagene)突然変異誘発法に対する変法を用いて、リンカー中のロイシン残基をシステインに突然変異させ、これをマレイミド試薬により改変することができる。このタンパク質をSTn3(CTC)と呼び、実施例1に記載のようにIMACカラムを用いて、BL21(DE3)細胞から発現させ、精製した。
AB、CDおよびEFループ中で無作為化されたTn3ライブラリーを設計するために、バイオインフォマティックス分析を実施して、天然のFn3ドメイン中でのこれらのループの長さおよび配列多様性に関する情報を誘導した。配列情報のみに基づいてAB、CDおよびEFループ領域を予測することは困難であるため、pdbデータベースに由来する103個の異なるFn3ドメインの三次元構造を重ね合わせ、これを用いて、対応するアミノ酸配列を整列させた(データは示さない)。ループ領域の位置を用いて、それぞれのループに関する長さおよび配列多様性情報を抽出した。AB、CDおよびEFループの各々に関する長さの変化を、図28に図示する。
Tn3野生型アミノ酸配列: KDVTDTT
ライブラリーアミノ酸配列(7アミノ酸):Kxxxxxa
DNA配列:AAA-NHT-NHT-NHT-NHT-NHT-RST(配列番号262)
ライブラリーアミノ酸配列(9アミノ酸):Kxxxxxxxa
DNA配列:AAA-NHT-NHT-NHT-NHT-NHT-NHT-NHT-RST(配列番号263)。
Tn3野生型アミノ酸配列: KDVPGDR
ライブラリーアミノ酸配列(7アミノ酸):xxxxxxx
DNA配列:NHT-NHT-NHT-NHT-NHT-NHT-NHT(配列番号264)
ライブラリーアミノ酸配列(9アミノ酸):xxxxxxxxx
DNA配列:NHT-NHT-NHT-NHT-NHT-NHT-NHT-NHT-NHT(配列番号265)。
Tn3野生型アミノ酸配列: GNLKPDTE
ライブラリーアミノ酸配列:xbLxPxcx
DNA配列:NHT-RRB-CTG-NHT-CCG-NHT-RBT-NHT(配列番号266)
アミノ酸コード:x = N/D/H/Y/I/V/L/F/T/A/P/S; a = S/T/A/G; b = N/K/S/R/D/E/G; c = I/T/S/V/A/G
ヌクレオチドコード:N = G/A/T/C; H = A/T/C; R = A/G; S = G/C; B = T/C/G。
電荷操作されたTn3変異体の設計
熱アンフォールディングに対するTn3の安定性は、pH 7と比較して、pH 5でより高く、塩を含まない同じバッファーよりも、1Mの塩を含むpH 7のバッファー中でより高い(図29)。高い塩濃度は表面タンパク質電荷を隠すが、バッファーの酸性化は負に荷電したAspおよびGlu側鎖の中和をもたらすことができ、これらの観察はTn3上の表面マイナス電荷が脱安定化効果を有することを示唆している。
Tn3突然変異体のための発現構築物を、以前に記載のように野生型発現構築物の部位特異的突然変異誘発により作製した。組換えタンパク質を大腸菌中で発現させ、以前に記載のように固定されたニッケルキレートアフィニティクロマトグラフィーにより精製した。全てのTn3突然変異体は高レベルで発現し、容易に精製されたが、E54Q突然変異体の調製物はSDS-PAGE分析により証明されるようにいくらかの不純物を含んでいた(図30B)。
尿素による電荷変異体のアンフォールディングを、野生型Tn3について以前に記載されたように内在蛍光によりモニターした。Tn3の野生型および電荷変異体の尿素誘導性アンフォールディングプロフィールの比較を容易にするために、360 nmでの相対蛍光放出強度を、それぞれのタンパク質について尿素濃度の関数としてプロットした。
いくつかのTn3電荷変異体の増強された安定性を考慮すれば、組合わされた電荷変異体を含む新しいTn3変異体を調製して、安定性のさらなる改善を得ることができるかどうかを調査した。この目的のために、突然変異対(D49N/E86QおよびE33Q/D49N)または三重突然変異(E33Q/D49N/E86Q)を含む3個の新しい変異体を調製した。これらの突然変異体を組換え発現させ、精製し、その尿素変性プロフィールを蛍光により特性評価した。
Claims (17)
- 組換えポリペプチド足場であって、
I. 以下のアミノ酸配列を有するA、B、C、D、E、FおよびGと命名された7個のβ鎖ドメイン:
a) Aβ鎖について配列番号239のアミノ酸配列、Bβ鎖について配列番号229のアミノ酸配列、Cβ鎖について配列番号230のアミノ酸配列、Dβ鎖について配列番号236のアミノ酸配列、Eβ鎖について配列番号232のアミノ酸配列、Fβ鎖について配列番号245のアミノ酸配列およびGβ鎖について配列番号246のアミノ酸配列、または
b) Aβ鎖について配列番号239のアミノ酸配列、Bβ鎖について配列番号229のアミノ酸配列、Cβ鎖について配列番号247のアミノ酸配列、Dβ鎖について配列番号236のアミノ酸配列、Eβ鎖について配列番号232のアミノ酸配列、Fβ鎖について配列番号248のアミノ酸配列、およびGβ鎖について配列番号234のアミノ酸配列;
II.それぞれのβ鎖ドメインをループ領域が接続するように前記7個のβ鎖ドメインに連結された6個のループ領域であって、該ループ領域は、AB、BC、CD、DE、EF、およびFGループと命名され、かつ配列番号1の同族ループ領域に対応しており、その配列番号1の同族ループ領域は以下の残基:
a) ABループ中の残基11から17まで;
b) BCループ中の残基23から31まで;
c) CDループ中の残基39から45まで;
d) DEループ中の残基51から56まで;
e) EFループ中の残基60から67まで;
f) FGループ中の残基75から84まで;
からなり、
BC、DE、およびFGループ領域が配列番号1の同族ループ領域から少なくとも1個のアミノ酸の欠失、置換または付加により変化しているか、または、AB、CD、およびEFループ領域が配列番号1の同族ループ領域から少なくとも1個のアミノ酸の欠失、置換または付加により変化している、前記ループ領域;および
III. Fβ鎖ドメインとGβ鎖ドメインを連結するかまたはCβ鎖ドメインとFβ鎖ドメインを連結するジスルフィド結合;
を含み、前記足場は標的に結合する、組換えポリペプチド足場。 - BC、DE、およびFGループ領域が配列番号1の同族ループ領域から少なくとも1個のアミノ酸の欠失、置換または付加により変化している、請求項1に記載の足場。
- 前記BCループが、S-X-a-X-b-X-X-X-G(式中、Xは任意のアミノ酸であり、aはプロリンまたはアラニンであり、bはアラニンまたはグリシンである)の配列を有する9個のアミノ酸からなる、請求項2に記載の足場。
- 前記BCループが、S-P-c-X-X-X-X-X-X-T-G(配列番号258)(式中、Xは任意のアミノ酸であり、cはプロリン、セリンまたはグリシンである)の配列を有する11個のアミノ酸からなる、請求項2に記載の足場。
- 前記BCループが、A-d-P-X-X-X-e-f-X-I-X-G(配列番号257)(式中、Xは任意のアミノ酸であり、dはプロリン、グルタミン酸またはリジンであり、eはアスパラギンまたはグリシンであり、fはセリンまたはグリシンである)の配列を有する12個のアミノ酸からなる、請求項2に記載の足場。
- 前記FGループが、X-a-X-X-G-X-X-X-S(式中、Xは任意のアミノ酸であり、aはアスパラギン、トレオニンまたはリジンである)の配列を有する9個のアミノ酸からなる、請求項2〜5のいずれか1項に記載の足場。
- 前記FGループが、X-a-X-X-X-X-b-N-P-A(式中、Xは任意のアミノ酸であり、aはアスパラギン、トレオニンまたはリジンであり、bはセリンまたはグリシンである)の配列を有する10個のアミノ酸からなる、請求項2〜5のいずれか1項に記載の足場。
- 前記FGループが、X-a-X-X-G-X-X-S-N-P-A(配列番号259)(式中、Xは任意のアミノ酸であり、aはアスパラギン、トレオニンまたはリジンである)の配列を有する11個のアミノ酸からなる、請求項2〜5のいずれか1項に記載の足場。
- 前記DEループが、X-X-X-X-X-X(式中、Xは任意のアミノ酸である)の配列を有する6個のアミノ酸からなる、請求項2〜8のいずれか1項に記載の足場。
- AB、CD、およびEFループ領域が配列番号1の同族ループ領域から少なくとも1個のアミノ酸の欠失、置換または付加により変化している、請求項1に記載の足場。
- 前記ABループが、配列:K-X-X-X-X-X-a(式中、Xはアスパラギン、アスパラギン酸、ヒスチジン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、アラニン、プロリン、またはセリンであり、aはセリン、トレオニン、アラニン、またはグリシンである)を有する7個の残基からなる、請求項10に記載の足場。
- 前記ABループが、配列:K-X-X-X-X-X-X-X-a(式中、Xはアスパラギン、アスパラギン酸、ヒスチジン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、アラニン、プロリン、またはセリンであり、aはセリン、トレオニン、アラニン、またはグリシンである)を有する9個の残基からなる、請求項10に記載の足場。
- 前記CDループが、7、8または9個の残基からなり、ここで前記CDループ中のそれぞれの残基が無作為化され、それぞれの残基がアスパラギン、アスパラギン酸、ヒスチジン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、アラニン、プロリン、またはセリンでありうる、請求項10〜12のいずれか1項に記載の足場。
- 前記EFループが、配列:X-b-L-X-P-X-c-X(式中、Xはアスパラギン、アスパラギン酸、ヒスチジン、チロシン、イソロイシン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、アラニン、プロリン、またはセリンであり、bはアスパラギン、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはグリシンであり、cはイソロイシン、トレオニン、セリン、バリン、アラニン、またはグリシンである)を有する8個の残基からなる、請求項10〜13のいずれか1項に記載の足場。
- 前記β鎖ドメインが、Aβ鎖について配列番号239のアミノ酸配列、Bβ鎖について配列番号229のアミノ酸配列、Cβ鎖について配列番号230のアミノ酸配列、Dβ鎖について配列番号236のアミノ酸配列、Eβ鎖について配列番号232のアミノ酸配列、Fβ鎖について配列番号245のアミノ酸配列およびGβ鎖について配列番号246のアミノ酸配列を有する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の足場。
- 前記β鎖ドメインが、Aβ鎖について配列番号239のアミノ酸配列、Bβ鎖について配列番号229のアミノ酸配列、Cβ鎖について配列番号247のアミノ酸配列、Dβ鎖について配列番号236のアミノ酸配列、Eβ鎖について配列番号232のアミノ酸配列、Fβ鎖について配列番号248のアミノ酸配列、およびGβ鎖について配列番号234のアミノ酸配列を有する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の足場。
- 前記足場が異種薬剤にコンジュゲートされ、該薬剤が別の足場、ポリエチレングリコール(PEG)、ヒト血清アルブミン(HSA)、抗体のFc領域、IgG分子、結合ペプチド、細胞傷害剤、放射性標識、画像化剤、His-Tag、ビオチン、Flag-タグ、核酸、またはサイトカインからなる群より選択される、請求項1〜16のいずれか1項に記載の足場。
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