JP2023542390A - ウイルスベクターの有効性を増強するための化合物 - Google Patents
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-
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Abstract
本発明は、患者における、望ましくない、（ワクチン及び遺伝子治療で使用される）ウイルスベクターに対する中和抗体の隔離のための化合物を提供する。前記化合物は、不活性な生体高分子足場、並びに少なくとも、一般式Ｐ（－Ｓ－Ｐ）（ｎ－１）の第１のペプチドｎマー及び一般式Ｐ（－Ｓ－Ｐ）（ｎ－１）の第２のペプチドｎマーを含み、Ｐはそれぞれ独立に、２～１３アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、Ｓは非ペプチドスペーサーであり、前記ペプチドｎマーのそれぞれについて独立に、ｎは１以上の整数であり、前記ペプチドｎマーのそれぞれは前記生体高分子足場に結合している。Ｐはそれぞれ独立に、少なくとも６アミノ酸の長さを有する、ウイルスベクターのキャプシドタンパク質配列の配列断片を含むアミノ酸配列を有する。また、前記化合物を含む医薬組成物、並びに、個体内に存在する１又は複数の抗体を隔離する方法、及びワクチン又は遺伝子治療組成物を用いた処置に対する望ましくない免疫反応を阻害する方法、も提供される。
Description
本発明の分野は、ワクチン又は遺伝子治療で使用されるなど、非病原性ウイルスベクターの有効性を増強するための化合物に関する。
野生型アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）は、通常非病原性であり、ヘルパーウイルスの存在下でしか複製を行うことができない。ウイルス遺伝子治療用ベクターのこの分類の１つの大きい利点は、これらが宿主細胞内において長期の持続的遺伝子発現を維持することであり、これにより治療用遺伝子送達にとって理想的となる。ｉｎ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｔｒｏでの血清学的相違及び固有のトロピズムを示す天然サブタイプが多数単離されている。ＡＡＶベクターは、異なる細胞型を標的とすることによく適している。重要なことに、ＡＡＶベクターは、通常、宿主細胞のゲノムに組み込まれない（Ｃｏｌｅｌｌａ ｅｔ ａｌ，２０１７）。
今まで、ＡＡＶ２、ＡＡＶ５又はＡＡＶ８を含む多くの異なる血清型及びバリアントがよく研究されている。例えば、Ｖｏｒｅｔｉｇｅｎｅ ｎｅｐａｒｖｏｖｅ（Ｌｕｘｔｕｒｎａ（登録商標）；ＡＡＶ２ベース）又はｏｎａｓｅｍｎｏｇｅｎｅ ａｂｅｐａｒｖｏｖｅｃ－ｘｉｏｉ（Ｚｏｌｇｅｎｓｍａ（登録商標）；ＡＡＶ９ベース）などの新規遺伝子治療用組成物は、試験に成功し承認されて、この分野において飛躍的進歩に反映した。Ｌｉ（Ｌｉ ｅｔ ａｌ， ２０２０）は、ＡＡＶベクターに関する広範な概説を提供している。キャプシドエンジニアリングと組み合わせた遺伝子発現、組織特異性、ゲノム安定性の改善の新しい概念は、Ｄｏｍｅｎｇｅｒ（Ｄｏｍｅｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ，２０１９）において見出すことができる。
トロピズム及び安全性を含むＡＡＶキャプシドバリアントの生物特性を変更するために改変ＡＡＶキャプシドバリアントのエンジニアリングに多くの努力が費やされた。しかしながら、患者の既存の抗体（preexisting antibodies）による抗体中和に対する感受性は、依然として大きな課題である、例えば、Ｃｏｓｔａ Ｖｅｒｄｅｒａ ｅｔ ａｌ，２０２０参照。
Ｋｒｕｚｉｋ ｅｔ ａｌ，２０１９は、異なる患者コホートにおける様々なＡＡＶ血清型に対する中和抗体の有病率を調査した。例えば、ＡＡＶ２に対する中和抗体は、母集団の７４％以下のレベルで最も多く存在することが分かった。ＡＡＶ８に対する抗体は、例えば、６３％以下であることが分かった。ＡＡＶ５（５９％以下）及びＡＡＶ１（２７％）に対する自然抗体は少なかった。興味深いことに、試験されたほとんどの集団は、１つより多い血清型に対する抗体を示した。総説は、Ｒｏｎｚｉｔｔｉ ｅｔ ａｌ，２０２０により公開された。
その結果、例えば、ＡＡＶベクターを用いた血友病Ｂ遺伝子治療治験が問題を生じるのは、治療に応答しない患者においてＡＡＶに対する既存の中和抗体が原因であることが判明した。Ｍａｎｎｏ ｅｔ ａｌ．，２００６は、例えば、中和抗体の低い力価でさえ、オプソニン作用によるウイルス機能を遮断することにより遺伝子治療の有効性を遮断しうることを示した。
Ｔｓｅｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１４では、ヒト血清及びモノクローナル抗体で見出される抗ＡＡＶ抗体のエピトープを概説している。既存の抗ＡＡＶ抗体又は誘起抗ＡＡＶ抗体とウイルスキャプシドタンパク質との相互作用は、変異分析、ペプチド挿入又はペプチドスキャニングにより主に調査され、トロピズムを改変するＡＡＶバリアント及び体液性免疫応答を回避するＡＡＶバリアントを開発するためにいくつかのアプローチが試みられた。これらのストラテジーとしては、定向進化、構造ベースアプローチ、キメラＡＡＶベクターの改変（例えば、Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ，２０２０）又はＡＡＶベクター表面のペプチドのディスプレイ（Ｂｏｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ，２０２０）によるものが挙げられる。中和抗体の悪影響を回避するための他の提案されたストラテジーとしては、投与経路の改変（Ｍｉｍｕｒｏ ｅｔ ａｌ，２０１３）、新しい血清型及びバリアントの発見（Ｓａｌｇａｎｉｋ ｅｔ ａｌ，２０１５）、ＰＥＧ化若しくは高分子技術による免疫原性の低減（Ｂａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ ｅｔ ａｌ，２０１９）又は体内的（Ｍｉｎｇｏｚｚｉ ｅｔ ａｌ，２０１３）若しくは体外的（Ｂｅｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ，２０２０）キャプシドデコイの使用が挙げられる。免疫原性機序及びその臨床的影響は、Ｍｏｎａｈａｎ ｅｔ ａｌ，２０２１により広範に概説されている。
米国特許出願公開第２０１３／０２５９８８５（Ａ１）号は、ＣＤ４＋ナチュラルキラーＴ細胞により認識されるエピトープを含むペプチドを用いた免疫調節に関する。これは、遺伝子治療の有効性の増強に適していると教示されている。国際公開第２００５／０２３８４８（Ａ２）号は、アデノウイルスベクターの有効性を増強するために患者にペプチドを投与することを開示している。
国際公開第２０１９／０１８４３９（Ａ１）号は、異種ポリヌクレオチドを含む組み換えＡＡＶを対象に投与する前に、アフェレーシスにより対象からＡＡＶ中和抗体を除去することに関する。Ｂｅｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ，２０２０は、同様なアフェレーシスアプローチを開示している。更に同様な系統に沿って、国際公開第００／２００４１（Ａ２）号は、ＡｄＶサブユニットに基づいたアフィニティカラムを用いた抗ＡｄＶ抗体の体外除去（すなわち、選択的アフェレーシス）による治療用ウイルス剤の有効性の増強方法に関する。
しかしながら、これらのアプローチの各々は、それ自体に欠点を有する。
中和抗体は、ＡＡＶベース遺伝子治療又はワクチンベクターに関して問題があるだけではない。今まで、プロトタイプアデノウイルスベクターとしてアデノウイルス（ＡｄＶ）血清型５（Ａｄ５）は、４００を超える臨床治験において試験された。注目すべきことに、母集団の８０％以下は、トランスジーン発現又は病原体若しくはがんに対するワクチンの有効性に対して悪影響を有するＡｄ５に対する中和抗体を保有する。
重要なことに、中和抗体は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対するワクチンを用いた臨床治験において問題であることが最近判明している。Ｚｈｕ（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ，２０２０）は、既存のＡｄ５抗体が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンに対する免疫応答を妨害した可能性があったと結論した。ウイルスワクチンベクターに対する既存の中和抗体が原因で、ワクチンにより誘発される免疫応答の期間に対する悪影響もあることが更に結論された。
ワクチン接種及び遺伝子治療のための全ての型のＡｄＶ及び他のウイルスベクターに対する中和抗体及びエピトープは、例えば、Ｔｉａｎ ｅｔ ａｌ，２０１８；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１９；Ｆａｕｓｔｈｅｒ－Ｂｏｖｅｎｄｏ ｅｔ ａｌ，２０１４；及びＭｏｋ ｅｔ ａｌ，２０２０に以前に記載されている。ＡＡＶベクターについて、アデノウイルスベクターのエピトープの改変及び微細マッピングによって既存の抗ベクター免疫を回避することに多くの努力が費やされた（Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ，２００６）。
かかるストラテジーは煩雑であり高価であることから、ウイルスベクター中和の問題に対処する新規なアプローチが必要とされている。
したがって、ウイルスベクター中和を阻害する化合物及び方法を提供することが、本発明の目的である。これにより、典型的には、非病原性ウイルスベクター（ワクチン又は遺伝子治療において使用されるものなど）の有効性が増強される。
本発明は、
・生体高分子足場、並びに少なくとも
・下記一般式の第１のペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）（ｎ－１） 及び
・下記一般式の第２のペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）（ｎ－１）
を含む化合物を提供する。
・生体高分子足場、並びに少なくとも
・下記一般式の第１のペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）（ｎ－１） 及び
・下記一般式の第２のペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）（ｎ－１）
を含む化合物を提供する。
Ｐはそれぞれ独立に、６～１３アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、Ｓは、非ペプチドスペーサーである。ペプチドｎマーの各々に対して独立して、ｎは、１以上である整数、好ましくは２以上である整数、より好ましくは３以上である整数、特には４以上である整数である。ペプチドｎマーの各々は、好ましくは各々リンカーを介して生体高分子足場と結合している。更に、Ｐはそれぞれ独立に、（非病原性）ウイルスベクター（ＡＡＶ又はＡｄＶなど）のキャプシドタンパク質配列、特にＡｄＶヘキソンタンパク質配列、ＡｄＶファイバータンパク質配列、ＡｄＶペントンタンパク質配列、ＡｄＶ ＩＩＩａタンパク質配列、ＡｄＶ ＶＩタンパク質配列、ＡｄＶ ＶＩＩＩタンパク質配列若しくはＡｄＶ ＩＸタンパク質配列のキャプシドタンパク質配列又は図１０及び図１１で特定されるキャプシドタンパク質配列のいずれか１つ若しくはＣｅａｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００８で列挙されているキャプシドタンパク質配列の何れか１つの、少なくとも６、好ましくは少なくとも７、より好ましくは少なくとも８、特に少なくとも９（又は１０、１１、１２若しくは１３）アミノ酸長を有する配列断片を含むアミノ酸配列を有する。前記配列断片の３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい。
好ましくは、Ｐの少なくとも１つはＰａ、及び／又は、Ｐの少なくとも１つはＰｂである。Ｐａは、６～１３アミノ酸、好ましくは７～１１アミノ酸、より好ましくは７～９アミノ酸の配列長を有する確定済のペプチド（defined peptide）（すなわち、確定済の配列のペプチド（a peptide of defined sequence））である。Ｐｂは、６～１３アミノ酸、好ましくは７～１１アミノ酸、より好ましくは７～９アミノ酸の配列長を有する確定済のペプチド（すなわち、確定済の配列のペプチド）である。
本発明は、
・生体高分子足場、並びに少なくとも
・一般式Ｐａ－Ｓ－Ｐａ又はＰａ－Ｓ－Ｐｂのペプチド二量体である第１のペプチドｎマーであって、Ｐａは、６～１３アミノ酸、好ましくは７～１１アミノ酸、より好ましくは７～９アミノ酸の配列長を有する確定済のペプチド（すなわち、確定済の配列のペプチド）であり、Ｐｂは、６～１３アミノ酸、好ましくは７～１１アミノ酸、より好ましくは７～９アミノ酸の配列長を有する確定済のペプチド（すなわち、確定済の配列のペプチド）であり、Ｓは、非ペプチドスペーサーであり、第１のペプチドｎマーは、好ましくはリンカーを介して生体高分子足場と結合している、第１のペプチドｎマーを含む化合物も提供する。Ｐａは、（非病原性）ウイルスベクターのキャプシドタンパク質配列、特にＡｄＶヘキソンタンパク質配列、ＡｄＶファイバータンパク質配列、ＡｄＶペントンタンパク質配列、ＡｄＶ ＩＩＩａタンパク質配列、ＡｄＶ ＶＩタンパク質配列、ＡｄＶ ＶＩＩＩタンパク質配列若しくはＡｄＶ ＩＸタンパク質配列のキャプシドタンパク質配列又は図１０及び図１１で特定されるキャプシドタンパク質配列のいずれか１つ若しくはＣｅａｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００８で列挙されているキャプシドタンパク質配列の何れか１つの、少なくとも６、好ましくは少なくとも７、より好ましくは少なくとも８、特に少なくとも９（又は１０、１１、１２若しくは１３）アミノ酸長を有する配列断片を含むアミノ酸配列を有する。前記配列断片の３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい。
・生体高分子足場、並びに少なくとも
・一般式Ｐａ－Ｓ－Ｐａ又はＰａ－Ｓ－Ｐｂのペプチド二量体である第１のペプチドｎマーであって、Ｐａは、６～１３アミノ酸、好ましくは７～１１アミノ酸、より好ましくは７～９アミノ酸の配列長を有する確定済のペプチド（すなわち、確定済の配列のペプチド）であり、Ｐｂは、６～１３アミノ酸、好ましくは７～１１アミノ酸、より好ましくは７～９アミノ酸の配列長を有する確定済のペプチド（すなわち、確定済の配列のペプチド）であり、Ｓは、非ペプチドスペーサーであり、第１のペプチドｎマーは、好ましくはリンカーを介して生体高分子足場と結合している、第１のペプチドｎマーを含む化合物も提供する。Ｐａは、（非病原性）ウイルスベクターのキャプシドタンパク質配列、特にＡｄＶヘキソンタンパク質配列、ＡｄＶファイバータンパク質配列、ＡｄＶペントンタンパク質配列、ＡｄＶ ＩＩＩａタンパク質配列、ＡｄＶ ＶＩタンパク質配列、ＡｄＶ ＶＩＩＩタンパク質配列若しくはＡｄＶ ＩＸタンパク質配列のキャプシドタンパク質配列又は図１０及び図１１で特定されるキャプシドタンパク質配列のいずれか１つ若しくはＣｅａｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００８で列挙されているキャプシドタンパク質配列の何れか１つの、少なくとも６、好ましくは少なくとも７、より好ましくは少なくとも８、特に少なくとも９（又は１０、１１、１２若しくは１３）アミノ酸長を有する配列断片を含むアミノ酸配列を有する。前記配列断片の３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい。
この化合物は、好ましくは、式Ｐｂ－Ｓ－Ｐｂ又はＰａ－Ｓ－Ｐｂのペプチド二量体である第２のペプチドｎマーを含み、第２のペプチドｎマーは、好ましくはリンカーを介して生体高分子足場と結合している。Ｐｂは、（非病原性）ウイルスベクターのキャプシドタンパク質配列、特にＡｄＶヘキソンタンパク質配列、ＡｄＶファイバータンパク質配列、ＡｄＶペントンタンパク質配列、ＡｄＶ ＩＩＩａタンパク質配列、ＡｄＶ ＶＩタンパク質配列、ＡｄＶ ＶＩＩＩタンパク質配列若しくはＡｄＶ ＩＸタンパク質配列のキャプシドタンパク質配列又は図１０及び図１１で特定されるキャプシドタンパク質配列のいずれか１つ若しくはＣｅａｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００８で列挙されているキャプシドタンパク質配列の何れか１つの、少なくとも６、好ましくは少なくとも７、より好ましくは少なくとも８、特に少なくとも９（又は１０、１１、１２若しくは１３）アミノ酸長を有する配列断片を含むアミノ酸配列を有する。前記配列断片の３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい。
更に、本発明は、前述の化合物のいずれか１つ及び少なくとも１種の医薬的に許容される製剤添加剤（excipient）を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、この医薬組成物は、治療における使用、特に、ワクチン接種又は遺伝子治療と併用される治療における使用のためのものである。
別の態様では、本発明は、個体内に存在する１又は複数の抗体を隔離する（又は枯渇させる）方法であって、本明細書に定義される医薬組成物を得ること、及び前記医薬組成物を前記個体に投与することを含み、前記組成物が前記個体内で非免疫原性であり、前記個体内に存在する前記１又は複数の抗体が、少なくとも１つのＰに対して、又はペプチドＰａ及び／若しくはペプチドＰｂに対して特異的である、方法を提供する。
更に別の態様では、本発明は、本明細書で定義されている前記化合物を含み、前記ウイルスベクター及び所望により少なくとも１種の医薬的に許容される製剤添加剤を更に含んでいてもよい、医薬組成物に関する。前記ウイルスベクターは、通常、少なくとも６、好ましくは少なくとも７、より好ましくは少なくとも８、特に少なくとも９アミノ酸の配列長を有するペプチド断片を含む。前記化合物のペプチドＰ、又はペプチドＰａ及び／若しくはペプチドＰｂの少なくとも１つの配列は、前記ペプチド断片の配列と少なくとも７０％の同一性を有し、好ましくは少なくとも７５％の同一性を有し、より好ましくは少なくとも８０％の同一性を有し、更により好ましくは少なくとも８５％の同一性を有し、更により好ましくは少なくとも９０％の同一性を有し、なお更により好ましくは少なくとも９５％の同一性を有し、特に完全に同一である。好ましくは、この医薬組成物は、ワクチン接種若しくは遺伝子治療において使用するため及び／又はウイルスベクターに対する望ましくない免疫反応の阻止若しくは阻害において使用するためのものである。
なお更に別の態様では、本発明は、ワクチンの化合物若しくは遺伝子治療用組成物を用いた治療を必要とする個体内において、前記ワクチン若しくは遺伝子治療用組成物を用いた治療に対する（望ましくない）－特に体液性－免疫反応の阻害を阻害する方法、又はワクチン若しくは遺伝子治療用組成物を用いた治療を必要とする個体のためのワクチン若しくは遺伝子治療用組成物におけるウイルスベクターの中和を阻害する方法であって、前記ワクチン若しくは遺伝子治療用組成物を得ること、及び前記個体に前記ワクチン若しくは遺伝子治療用組成物を投与することを含み、前記ワクチン若しくは遺伝子治療用組成物は前記個体において非免疫原性である、方法を提供する。
本発明の過程で、ｉｎ ｖｉｖｏでウイルスベクターに対する抗体を枯渇（又は隔離）することができ、したがって、ウイルスベクターの有効性を増強するために適している化合物を開発した。
本発明の過程において、驚くべきことに、本発明の化合物が個体内の望ましくない抗体の力価を減少させるのに非常に効果的であることが見いだされた。特に、前記化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて、選択性、力価減少期間、及び／又は力価減少の程度に関して著しく良好な結果を達成した（実験例を参照のこと）。
以下の詳細な説明は、明示的に除外される場合を除き、本発明の上記側面の全てと関係するものである。
一般に、抗体は体液性免疫系の重要な成分であり、細菌、ウイルス、真菌、又は寄生体などの外来生物による感染からの保護を提供する。しかしながら、特定の状況、例えば自己免疫疾患、臓器移植、輸血、又は、生体分子薬若しくは遺伝子送達ベクターの投与などにおいては、抗体は患者自身の身体（又は外来の組織若しくは細胞、又は投与された直後の生体分子薬若しくはベクター）を標的とし、有害な、又は疾患を引き起こす存在となりうる。一部の抗体は画像診断のためのプローブに干渉する場合もある。以下、このような抗体全般を「望ましくない抗体」又は「好ましくない抗体」と称する。
わずかな例外を除き、望ましくない抗体の選択的除去は臨床的な実用には至っていない。現時点で、適応症（indications）は極めて限定的である。選択的抗体除去の公知の（しかし広範には確立されていない）技術の１つは、イムノアフェレーシスである。（免疫グロブリンを除去する）イムノアフェレーシスとは対照的に、選択的イムノアフェレーシスは、望ましくない抗体をその抗原結合部位に対する選択的結合によって枯渇させる体外の選択的抗体吸着カートリッジを通して、血漿を濾過することを伴う。選択的イムノアフェレーシスは、例えば、抗Ａ又は抗Ｂ抗体をＡＢＯ不適合移植に先立って血液から除去するために、又は輸血医学における適応症に対して使用されてきた（Ｔｅｓｃｈｎｅｒ ｅｔ ａｌ）。選択的アフェレーシスは、神経免疫学的な適応症（Ｔｅｔａｌａ ｅｔ ａｌ）又は重症筋無力症（Ｌａｚａｒｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ）などの他の適応症においても実験的に適用されたが、臨床ルーチンにおいては未だ確立されていない。選択的イムノアフェレーシスが消極的にしか適用されない理由の一つは、それが特別な医療を要する、高コストかつ煩雑な治療介入を伴う手段であるという事実である。さらに、従来技術においては、どのようにすれば望ましくない抗体を速やかに、かつ効率的に枯渇させられるか知られていない。
アフェレーシスとは無関係に、Ｍｏｒｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．は、ペプチド及びＦＬＡＧペプチドなどのペプチド模倣リガンドの免疫グロブリン結合親和性の改善のために一般的に適用できる多価足場（ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ ｓｃａｆｆｏｌｄ）として、デキストランを開示している。国際公開第２０１１／１３０３２４号は、細胞傷害の予防のための化合物に関する。欧州特許出願公開第３０５９２４４号は、Ｃ－ｍｅｔタンパク質アゴニストに関する。
上述のように、アフェレーシスは体外で適用される。一方、好ましくない抗体を体内で枯渇させるためのアプローチが従来技術においていくつか提案されており、それらは大部分が自己抗体を伴う一部の自己免疫疾患又は抗薬物抗体と関連したものである。
Ｌｏｒｅｎｔｚ ｅｔ ａｌは、ｉｎ ｓｉｔｕで赤血球に寛容原性ペイロードをチャージし、抗原特異的Ｔ細胞の枯渇を促す技術を開示している。これは、モデル抗原に対する望ましくない体液性応答を最終的に減少させると考えられる。同様のアプローチが、Ｐｉｓｈｅｓｈａ ｅｔ ａｌ．において提案されている。このアプローチでは、ｅｘ ｖｉｖｏでペプチド抗原構築物を赤血球の表面に共有結合するようにロードし、一般的な免疫寛容誘導のための動物モデルに再注入する。
国際公開第９２／１３５５８号は、安定な非免疫原性ポリマーと免疫原のアナログとの複合体であって、前記免疫原の特異的Ｂ細胞結合能を有し、個体に導入された際に前記免疫原に対する体液性アネルギーを誘導する複合体に関する。従って、これらの複合体は、外来又は自己免疫原によって引き起こされる、抗体媒介性の症状を治療するために有用であると開示されている。これと関連して、欧州特許出願公開第０４９８６５８号も参照のこと。
Ｔａｄｄｅｏ ｅｔ ａｌは、オボアルブミンモデル抗原と融合した抗ＣＤ１３８抗体誘導体を用いて、前記モデル抗原に対する抗体を発現する抗体産生形質細胞においてｉｎ ｖｉｔｒｏで選択的に受容体架橋及び細胞の自殺を誘導し、それらの細胞を選択的に枯渇させることを開示している。
Ａｐｉｔｏｐｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＮＶ（ベルギー）は現在、寛容性を誘導する抗原提示細胞からの共刺激分子の低レベルの発現をもたらすことで抗体応答を抑制しうる、可溶性の寛容原性Ｔ細胞エピトープペプチドを開発している（例えばＪａｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌを参照のこと）。これらの製品は現在、多発性硬化症、グレーブス病、中間部ブドウ膜炎、及び他の自己免疫状態、並びに第ＶＩＩＩ因子不寛容などに対する前臨床及び早期臨床評価の段階にある。
同様に、Ｓｅｌｅｃｔａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（米国）は現在、いわゆる合成ワクチン粒子（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ；ＳＶＰｓ）による寛容誘導のストラテジーを研究している。ＳＶＰラパマイシンは、制御性Ｔ細胞の選択的誘導によって望ましくない抗体の産生を阻止することにより、寛容性を誘導すると考えられる（Ｍａｚｏｒ ｅｔ ａｌを参照のこと）。
Ｍｉｎｇｏｚｚｉ ｅｔ ａｌは、抗体を吸着するが標的細胞に侵入することはできないデコイアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）キャプシドを開示している。
国際公開第２０１５／１３６０２７号は、抗ＭＡＧ（ミエリン関連糖タンパク質）ＩｇＭ抗体に結合する最小ヒトナチュラルキラー１（ＨＮＫ－１）エピトープを提示する糖質リガンド、並びに、抗ＭＡＧ神経障害の診断及び治療のためのその使用を開示している。国際公開第２０１７／０４６１７２号はさらに、神経系疾患と関連した抗グリカン抗体が結合する神経系のスフィンゴ糖脂質を含んだ糖エピトープを模倣した、糖質リガンド及び部分をそれぞれ開示している。この文献はさらに、抗グリカン抗体と関連した神経系疾患の診断及び治療における、これら糖質リガンド／部分の使用に関する。
米国特許出願公開第２００４／０２５８６８３号は、腎ＳＬＥを含む全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療するための方法、ＳＬＥに罹患した個体における腎フレアのリスクを減少させる方法、及び、このような治療をモニタリングする方法を開示している。腎ＳＬＥを含むＳＬＥを治療し、ＳＬＥに罹患した個体における腎フレアのリスクを減少させる、開示された方法の１つは、抗二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）抗体濃度を減少させるための薬剤、例えばエピトープ提示キャリア又はエピトープ提示バレンシープラットフォーム分子の形態のｄｓＤＮＡエピトープの有効量を、前記個体に投与することを伴う。
米国特許第５６３７４５４号は、自己免疫疾患のアッセイ及び治療に関する。治療のために使用される薬剤は、同定された抗原性の分子模倣配列と相同なペプチドを含みうる。これらのペプチドは、特定の特異性を有する循環抗体の量を減少させるために患者に送達されうると開示されている。
米国特許出願公開第２００７／００２６３９６号は、寒冷不耐性を引き起こす抗体を標的としたペプチド、及びその使用に関する。開示されたペプチドを使用することにより、望ましくない自己抗体をｉｎ ｖｉｖｏ又はｅｘ ｖｉｖｏで中和することが可能であると教示されている。類似のアプローチが国際公開第１９９２／０１４１５０号又は国際公開第１９９８／０３０５８６号に開示されている。
国際公開第２０１８／１０２６６８号は、疾患を引き起こす、又は望ましくない抗体の選択的分解のための融合タンパク質を開示している。この融合タンパク質（「Ｓｅｌｄｅｇ」と名付けられた）は、細胞表面受容体又は他の細胞表面分子に中性付近のｐＨで特異的に結合するターゲティング成分と、直接又は間接に前記ターゲティング成分に融合した抗原成分とを含む。また、標的抗原特異的抗体に特異的に結合するように構成された抗原成分を有するＳｅｌｄｅｇを患者に投与することによって、その患者から前記標的抗原特異的抗体を枯渇させる方法も開示されている。
国際公開第２０１５／１８１３９３号は、ヒマワリトリプシン阻害剤（ＳＦＴＩ）をベースとする足場及びサイクロチドをベースとする足場にグラフトされたペプチドに関するものである。これらのペプチドは自己免疫疾患に有効であると開示されている。例えば、前記ＳＦＴＩ足場にグラフトされたシトルリン化フィブリノーゲン配列が関節リウマチにおける自己抗体をブロックし、炎症及び痛みを抑制することが示されている。これらの足場は非免疫原性であると開示されている。
Ｅｒｌａｎｄｓｓｏｎ ｅｔ ａｌは、抗イディオタイプ抗体及びそれらの誘導体によってイディオタイプ抗体をｉｎ ｖｉｖｏで除去することを開示している。
Ｂｅｒｌｉｎ Ｃｕｒｅｓ Ｈｏｌｄｉｎｇ ＡＧ（ドイツ）は、拡張型心筋症及び他のＧＰＣＲー自己抗体関連疾患の治療のための静脈内広範中和ＤＮＡアプタマー（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｂｒｏａｄ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｎｅｕｔｒａｌｉｚｅｒ ＤＮＡ ａｐｔａｍｅｒ）（例えば国際公開第２０１６／０２０３７７号及び国際公開第２０１２／０００８８９号を参照のこと）を提案し、高用量のそれが自己抗体の抗原結合領域に競合的に結合することによって自己抗体をブロックすると考えた。一般に、アプタマー類は今までのところ大きな進歩を遂げておらず、未だ臨床開発の予備段階にある。生体安定性及びバイオアベイラビリティ、並びにヌクレアーゼ感受性、毒性、サイズの小ささ、及び腎クリアランスといった制約は未だに大きな課題である。選択的抗体アンタゴニストとしてのそれらの使用に関して特に問題なのは、それらが自然免疫応答を刺激する性質を有することである。
国際公開第００／３３８８７号は、抗体、特に疾患関連抗体の循環濃度を減少させるための方法を開示している。これらの方法では、有効量のエピトープ提示キャリアを個体に投与する必要がある。さらに、抗体の循環濃度を減少させるための、エピトープ提示キャリアを用いたｅｘ ｖｉｖｏ法も開示されている。
米国特許第６０２２５４４号は、高分子量免疫賦活分子を含まない非免疫原性構築物を哺乳類に投与することにより、前記哺乳類における望ましくない抗体応答を減少させるための方法に関する。前記構築物は、医薬的に許容される非免疫原性キャリアに結合したＢ細胞膜免疫グロブリン受容体エピトープを少なくとも２コピー含むと開示されている。
しかしながら、従来技術で開示されている、好ましくない抗体を体内において枯渇させるためのアプローチは、多くの欠点を有する。特に、臨床的に常用することが承認されているものは皆無である。
本発明で使用される生体高分子足場は、ヒト生体高分子、非ヒト霊長類生体高分子、ヒツジ生体高分子、ブタ生体高分子、イヌ生体高分子、又は齧歯類生体高分子などの哺乳類生体高分子であってよい。特には、前記生体高分子足場は、タンパク質、特に（非修飾の、又はそのアミノ酸配列に関して非修飾の）血漿タンパク質である。好ましくは、前記生体高分子足場は、ヒトタンパク質、非ヒト霊長類タンパク質、ヒツジタンパク質、ブタタンパク質、イヌタンパク質、又は齧歯類タンパク質などの哺乳類タンパク質である。典型的には、前記生体高分子足場は、好ましくは健常な（ヒト）個体の血漿中で循環する非免疫原性及び／又は無毒性のタンパク質であって、例えば骨髄性細胞上又は肝洞様毛細血管内皮細胞上に存在するスカベンジャー受容体によって効率的に除去又はリサイクルされうる（Ｓｏｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ ２０１５による総説）。
特には、前記生体高分子足場は（好ましくはヒトの）グロブリンであって、好ましくは免疫グロブリン、アルファ１－グロブリン、アルファ２－グロブリン、及びベータ－グロブリン、特に免疫グロブリンＧ、ハプトグロビン、及びトランスフェリンからなる群より選択される。特にハプトグロビンは実施例５－９に示すように、いくつかの有利な特性、特に、有利な安全プロフィールを有する。
前記生体高分子足場は（好ましくはヒトの）アルブミン、ヘモペキシン、アルファ－１－抗トリプシン、Ｃ１エステラーゼ阻害因子、ラクトフェリン；又は、グロブリンを含む前述の全てのタンパク質の非免疫原性の（すなわち、処置対象個体において非免疫原性の）断片であってもよい。
別の好ましい例では、生体高分子足場は、抗ＣＤ１６３抗体（すなわち、ＣＤ１６３タンパク質に対して特異的な抗体）又はそのＣＤ１６３結合性断片である。
ヒトＣＤ１６３（分化クラスター１６３）は、１３０ｋＤａ膜糖タンパク質（旧称Ｍ１３０）であり、リガンド結合に関与する９スカベンジャー受容体システインリッチ（ＳＲＣＲ）ドメインからなる細胞外部分を有するプロトタイプ分類Ｉスカベンジャー受容体である。ＣＤ１６３は、マクロファージ及び単球上に存在するエンドサイトーシス受容体であり、血液からヘモグロビン／ハプトグロビン複合体を除去するが、抗炎症性過程及び創傷治癒においても役割を果たす。ＣＤ１６３の発現レベルが最高となるのが見出されるのは、組織マクロファージ（例えば、肝臓中のクッパー細胞）上並びに脾臓及び骨髄中の特定のマクロファージ上である。その組織特異的及び細胞特異的発現の理由から、また望ましくない抗体の枯渇に全く無関係に、ＣＤ１６３は、例えば、免疫毒素、リポソーム又は他の治療用化合物分類の薬物送達のためのマクロファージ標的として見做されている（Ｓｋｙｔｔｈｅ ｅｔ ａｌ．，２０２０）。
モノクローナル抗ＣＤ１６３抗体及びこれらが結合するＳＲＣＲドメインは、例えば、Ｍａｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００４、特に図７に開示されている。更に抗ＣＤ１６３抗体及びその断片は、例えば、国際公開第２００２／０３２９４１（Ａ２）号又は国際公開第２０１１／０３９５１０（Ａ２）号に開示されている。リガンドに対する少なくとも２つの構造的に異なる結合部位が、例えば、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）ＥＤｈｕ１などのドメイン特異的抗体の使用によりマッピングされている（Ｍａｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ，２００４参照）。この抗体は、ＣＤ１６３の第三ＳＲＣＲと結合し、ＣＤ１６３と結合するヘモグロビン／ハプトグロビンと競合する。ＣＤ１６３の異なるドメインに対する多数の他の抗体は、文献に以前に記載されており、それぞれ、ＳＲＣＲドメイン１、３、７及び９を標的とするＭａｃ２－１５８、ＫｉＭ８、ＧＨＩ／６１及びＲＭ３／１が挙げられる。加えて、保存的細菌結合性部位がマッピングされており、特定の抗体が、細菌結合性であるがヘモグロビン／ハプトグロビン複合体結合性ではないか、その逆か、のいずれかであることが実証された。これは、ＣＤ１６３の結合及びリガンド相互作用の異なる機序を示す（Ｆａｂｒｉｅｋ ｅｔ ａｌ，２００９；その中の引用文献も参照）。
望ましくない抗体の枯渇と全く関係なく、ＣＤ１６３は、その生理的特徴を理由として細胞特異的薬物送達のための標的として提案された。腫瘍関連マクロファージは、ＣＤ１６３標的化の可能性ある効果が現在探究されている、主要な標的の１つである。注目すべきことに、多数の腫瘍及び悪性病変は、ＣＤ１６３発現レベルと相関していることが分かっており、このことは腫瘍治療にこの標的を使用することを支持する。他の提案された応用としては、慢性炎症及び神経炎症における抗薬物複合体（ＡＤＣ）によるＣＤ１６３標的化が挙げられる（Ｓｋｙｔｔｈｅ ｅｔ ａｌ．，２０２０に概説されている）。したがって、特にデキサメタゾン又はステルスリポソーム複合体を含むＡＤＣによるＣＤ１６３標的化は、現在研究されている治療原理である（Ｇｒａｖｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｅｔｚｅｒｏｄｔ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。
これとの関連で、ｉｎ ｖｉｖｏに適用される場合に、抗ＣＤ１６３抗体をエンドサイトーシスにより迅速に内部移行することができることを示す参考文献がある。これは、例えば、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）Ｅｄ－２（Ｄｉｊｋｓｔｒａ ｅｔ ａｌ．，１９８５；Ｇｒａｖｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）又はｍＡｂ Ｍａｃ２－１５８／ＫＮ２／ＮＲＹ（Ｇｒａｎｆｅｌｄｔ ｅｔ ａｌ．，２０１３）について示されている。本発明の過程で行われた観察（特に実施例セクション参照）と組み合わせてこれらの観察に基づいて、抗ＣＤ１６３抗体及びＣＤ１６３結合は、望ましくない抗体の枯渇／隔離のために極めて適切な生体高分子足場であることが判明した。
多数の抗ＣＤ１６３抗体及びそのＣＤ１６３結合性断片（CD163-binding fragments）が、当技術分野において公知である（例えば、上記参照）。これらは、本発明のための生体高分子足場として使用するのに適している。例えば、本明細書で述べられている又は国際公開第２０１１／０３９５１０（Ａ２）号（参考文献により本明細書に含まれる）中のいずれかの抗ＣＤ１６３抗体及びその断片を、本発明における生体高分子足場として使用しうる。好ましくは、本発明の化合物の生体高分子足場は、国際公開第２０１１／０３９５１０号に開示されている抗体Ｍａｃ２－４８、Ｍａｃ２－１５８、５Ｃ６－ＦＡＴ、ＢｅｒＭａｃ３、又はＥ１０Ｂ１０、特に国際公開第２０１１／０３９５１０（Ａ２）号に開示されているヒト化Ｍａｃ２－４８若しくはＭａｃ２－１５８である。
好ましい実施形態では、抗ＣＤ１６３抗体又はそのＣＤ１６３結合性断片は、国際公開第２０１１／０３９５１０（Ａ２）号の配列番号１１～１３からなる群より選択される１又は複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）配列を含む重鎖可変（ＶＨ）領域を含む。
加えて、又はこれに代替して、好ましい実施形態では、抗ＣＤ１６３抗体又はそのＣＤ１６３結合性断片は、国際公開第２０１１／０３９５１０（Ａ２）号に開示されている配列番号１４～１６からなる群より選択される又は国際公開第２０１１／０３９５１０（Ａ２）号の配列番号１７～１９からなる群より選択される１又は複数のＣＤＲ配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。
更なる好ましい実施形態では、抗ＣＤ１６３抗体又はそのＣＤ１６３結合性断片は、国際公開第２０１１／０３９５１０（Ａ２）号の配列番号２０のアミノ酸配列を含む又はからなる重鎖可変（ＶＨ）領域を含む。
加えて、又はこれに代替して、好ましい実施形態では、抗ＣＤ１６３抗体又はそのＣＤ１６３結合性断片は、国際公開第２０１１／０３９５１０（Ａ２）号の配列番号２１のアミノ酸配列を含む又はからなる軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。
更なる好ましい実施形態では、抗ＣＤ１６３抗体又はそのＣＤ１６３結合性断片は、国際公開第２０１１／０３９５１０（Ａ２）号の配列番号２２のアミノ酸配列を含む又はからなる重鎖可変（ＶＨ）領域を含む。
加えて、又はこれに代替して、好ましい実施形態では、抗ＣＤ１６３抗体又はそのＣＤ１６３結合性断片は、国際公開第２０１１／０３９５１０（Ａ２）号の配列番号２３のアミノ酸配列を含む又はからなる軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。
更なる好ましい実施形態では、抗ＣＤ１６３抗体又はそのＣＤ１６３結合性断片は、国際公開第２０１１／０３９５１０（Ａ２）号の配列番号２４のアミノ酸配列を含む又はからなる重鎖可変（ＶＨ）領域を含む。
加えて、又はこれに代替して、好ましい実施形態では、抗ＣＤ１６３抗体又はそのＣＤ１６３結合性断片は、国際公開第２０１１／０３９５１０（Ａ２）号の配列番号２５のアミノ酸配列を含む又はからなる軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。
本発明との関連で、抗ＣＤ１６３抗体は、ヒト化若しくはヒト抗体、非ヒト霊長類抗体、ヒツジ抗体、ブタ抗体、イヌ抗体又はげっ歯類抗体などの哺乳類抗体であってよい。実施形態では、抗ＣＤ１６３抗体は、モノクローナルであってよい。
好ましい例では、抗ＣＤ１６３抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ及びＩｇＭから選択される。
更なる好ましい例では、ＣＤ１６３結合性断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ）２、Ｆｖ、一本鎖抗体、ナノボディ及び抗原結合性ドメインから選択される。
ＣＤ１６３アミノ酸配列は、例えば、国際公開第２０１１／０３９５１０（Ａ２）号（参考文献により本明細書に含まれる）に開示されている。本発明との関連で、抗ＣＤ１６３抗体又はそのＣＤ１６３結合性断片は、好ましくは、ヒトＣＤ１６３、特に国際公開第２０１１／０３９５１０（Ａ２）号の配列番号２８～３１のいずれか１つのアミノ酸配列を有するヒトＣＤ１６３に対して特異的である。
更なる好ましい実施形態では、抗ＣＤ１６３抗体又はそのＣＤ１６３結合性断片は、ＣＤ１６３の細胞外領域（例えば、ヒトＣＤ１６３：ＵｎｉＰｒｏｔ Ｑ８６ＶＢ７、配列バージョン２のアミノ酸４２～１０５０）、好ましくはＣＤ１６３のＳＲＣＲドメイン、より好ましくはＣＤ１６３のＳＲＣＲドメイン１～９のいずれか１つ（例えば、ヒトＣＤ１６３：ＵｎｉＰｒｏｔ Ｑ８６ＶＢ７、配列バージョン２の、それぞれ、アミノ酸５１～１５２、１５９～２５９、２６６～３６６、３７３～４７３、４７８～５７８、５８３～６８３、７１９～８１９、８２４～９２６及び９２９～１０２９）、更にＣＤ１６３のＳＲＣＲドメイン１～３のいずれか１つ（例えば、ヒトＣＤ１６３：ＵｎｉＰｒｏｔ Ｑ８６ＶＢ７、配列バージョン２の、それぞれ、アミノ酸５１～１５２、１５９～２５９、２６６～３６６、及び３７３～４７３）、特にＣＤ１６３のＳＲＣＲドメイン１（特に国際公開第２０１１／０３９５１０（Ａ２）号の配列番号１～８、特に国際公開第２０１１／０３９５１０（Ａ２）号の配列番号１のいずれか１つのアミノ酸配列）に対して特異的である。
特定の好ましい例では、抗ＣＤ１６３抗体又はそのＣＤ１６３結合性断片は、（好ましくはヒト）ＣＤ１６３との結合において（例えば、ＥＬＩＳＡにおいて）、（好ましくはヒト）ヘモグロビン／ハプトグロビン複合体と、競合しうる。
別の特定の好ましい例では、抗ＣＤ１６３抗体又はそのＣＤ１６３結合性断片は、本明細書に開示されている抗ヒトＣＤ１６３ ｍＡｂのいずれか、特に国際公開第２０１１／０３９５１０（Ａ２）号に開示されているＭａｃ２－４８又はＭａｃ２－１５８と、ヒトＣＤ１６３との結合において競合しうる。
更に別の特定の好ましい例では、抗ＣＤ１６３抗体又はそのＣＤ１６３結合性断片は、アミノ酸配列：ＤＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＳＬＳＬＴＣＴＶＴＧＹＳＩＴＳＤＹＡＷＮＷＩＲＱＦＰＧＮＫＬＥＷＭＧＹＩＴＹＳＧＩＴＮＹＮＰＳＬＫＳＱＩＳＩＴＲＤＴＳＫＮＱＦＦＬＱＬＮＳＶＴＴＥＤＴＡＴＹＹＣＶＳＧＴＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ（配列番号１）からなる重鎖可変（ＶＨ）領域、及びアミノ酸配列：ＳＶＶＭＴＱＴＰＫＳＬＬＩＳＩＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＳＶＳＳＤＶＡＷＦＱＱＫＰＧＱＳＰＫＰＬＩＹＹＡＳＮＲＹＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＹＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＶＱＡＥＤＬＡＶＹＦＣＧＱＤＹＴＳＰＲＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＡ（配列番号２）からなる軽鎖可変（ＶＬ）領域を有する抗体と、ヒトＣＤ１６３との結合において（、例えば、ＥＬＩＳＡにおいて、）競合しうる。
競合結合実験の詳細は、当業者に公知であり（例えば、ＥＬＩＳＡに基づく）、例えば、国際公開第２０１１／０３９５１０（Ａ２）号（参考文献により本明細書に含まれる）に開示されている。
国際公開第２０１１／０３９５１０号に開示されている抗体Ｅ１０Ｂ１０及びＭａｃ２－１５８のエピトープをマッピングした（実施例の部を参照）。これらのエピトープは、本発明の化合物の抗ＣＤ１６３抗体（又はそのＣＤ１６３結合性断片）の結合のために特に適している。
したがって、特に好ましい実施形態では、抗ＣＤ１６３抗体又はそのＣＤ１６３結合性断片は、７～２５、好ましくは８～２０、更により好ましくは９～１５、特に１０～１３アミノ酸からなるペプチドに対して特異的であり、前記ペプチドは、アミノ酸配列ＣＳＧＲＶＥＶＫＶＱＥＥＷＧＴＶＣＮＮＧＷＳＭＥＡ（配列番号３）又はその７～２４アミノ酸断片を含む。好ましくは、このペプチドは、アミノ酸配列ＧＲＶＥＶＫＶＱＥＥＷ（配列番号４）、ＷＧＴＶＣＮＮＧＷＳ（配列番号５）又はＷＧＴＶＣＮＮＧＷ（配列番号６）を含む。より好ましくは、前記ペプチドは、ＥＷＧＴＶＣＮＮＧＷＳＭＥ（配列番号７）、ＱＥＥＷＧＴＶＣＮＮＧＷＳ（配列番号８）、ＷＧＴＶＣＮＮＧＷＳＭＥＡ（配列番号９）、ＥＥＷＧＴＶＣＮＮＧＷＳＭ（配列番号１０）、ＶＱＥＥＷＧＴＶＣＮＮＧＷ（配列番号１１）、ＥＷＧＴＶＣＮＮＧＷ（配列番号１２）及びＷＧＴＶＣＮＮＧＷＳ（配列番号５）から選択されるアミノ酸配列を含む。更により好ましくは、前記ペプチドは、Ｎ末端及び／又はＣ末端システイン残基を有していてもよい、ＥＷＧＴＶＣＮＮＧＷＳＭＥ（配列番号７）、ＱＥＥＷＧＴＶＣＮＮＧＷＳ（配列番号８）、ＷＧＴＶＣＮＮＧＷＳＭＥＡ（配列番号９）、ＥＥＷＧＴＶＣＮＮＧＷＳＭ（配列番号１０）、ＶＱＥＥＷＧＴＶＣＮＮＧＷ（配列番号１１）、ＥＷＧＴＶＣＮＮＧＷ（配列番号１２）及びＷＧＴＶＣＮＮＧＷＳ（配列番号５）から選択されるアミノ酸配列からなる。
したがって、別の好ましい実施形態では、抗ＣＤ１６３抗体又はそのＣＤ１６３結合性断片は、７～２５、好ましくは８～２０、更により好ましくは９～１５、特に１０～１３アミノ酸からなるペプチドに対して特異的であり、前記ペプチドは、アミノ酸配列ＤＨＶＳＣＲＧＮＥＳＡＬＷＤＣＫＨＤＧＷＧ（配列番号１３）又はその７～２０アミノ酸断片を含む。好ましくは、このペプチドは、アミノ酸配列ＥＳＡＬＷ（配列番号１４）又はＡＬＷを含む。より好ましくは、前記ペプチドは、ＥＳＡＬＷＤＣ（配列番号１５）、ＲＧＮＥＳＡＬＷＤＣ（配列番号１６）、ＳＣＲＧＮＥＳＡＬＷ（配列番号１７）、ＶＳＣＲＧＮＥＳＡＬＷＤＣ（配列番号１８）、ＡＬＷＤＣＫＨＤＧＷ（配列番号１９）、ＤＨＶＳＣＲＧＮＥＳＡＬＷ（配列番号２０）、ＣＲＧＮＥＳＡＬＷＤ（配列番号２１）、ＮＥＳＡＬＷＤＣＫＨＤＧＷ（配列番号２２）及びＥＳＡＬＷＤＣＫＨＤＧＷＧ（配列番号２３）から選択されるアミノ酸配列を含む。更により好ましくは、前記ペプチドは、Ｎ末端及び／又はＣ末端システイン残基を有していてもよい、ＥＳＡＬＷＤＣ（配列番号１５）、ＲＧＮＥＳＡＬＷＤＣ（配列番号１６）、ＳＣＲＧＮＥＳＡＬＷ（配列番号１７）、ＶＳＣＲＧＮＥＳＡＬＷＤＣ（配列番号１８）、ＡＬＷＤＣＫＨＤＧＷ（配列番号１９）、ＤＨＶＳＣＲＧＮＥＳＡＬＷ（配列番号２０）、ＣＲＧＮＥＳＡＬＷＤ（配列番号２１）、ＮＥＳＡＬＷＤＣＫＨＤＧＷ（配列番号２２）及びＥＳＡＬＷＤＣＫＨＤＧＷＧ（配列番号２３）からから選択されるアミノ酸配列からなる。
したがって、別の特に好ましい実施形態では、抗ＣＤ１６３抗体又はそのＣＤ１６３結合性断片は、７～２５、好ましくは８～２０、更により好ましくは９～１５、特に１０～１３アミノ酸からなるペプチドに対して特異的であり、前記ペプチドは、アミノ酸配列ＳＳＬＧＧＴＤＫＥＬＲＬＶＤＧＥＮＫＣＳ（配列番号２４）又はその７～１９アミノ酸断片を含む。好ましくは、このペプチドは、アミノ酸配列ＳＳＬＧＧＴＤＫＥＬＲ（配列番号２５）又はＳＳＬＧＧ（配列番号２６）を含む。より好ましくは、前記ペプチドは、ＳＳＬＧＧＴＤＫＥＬＲ（配列番号２５）、ＳＳＬＧＧＴＤＫＥＬ（配列番号２７）、ＳＳＬＧＧＴＤＫＥ（配列番号２８）、ＳＳＬＧＧＴＤＫ（配列番号２９）、ＳＳＬＧＧＴＤ（配列番号３０）、ＳＳＬＧＧＴ（配列番号３１）及びＳＳＬＧＧ（配列番号２６）から選択されるアミノ酸配列を含む。更により好ましくは、前記ペプチドは、Ｎ末端及び／又はＣ末端システイン残基を有していてもよい、ＳＳＬＧＧＴＤＫＥＬＲ（配列番号２５）、ＳＳＬＧＧＴＤＫＥＬ（配列番号２７）、ＳＳＬＧＧＴＤＫＥ（配列番号２８）、ＳＳＬＧＧＴＤＫ（配列番号２９）、ＳＳＬＧＧＴＤ（配列番号３０）、ＳＳＬＧＧＴ（配列番号３１）及びＳＳＬＧＧ（配列番号２６）から選択されるアミノ酸配列からなる。
前記ペプチド（すなわちペプチドｎマー）は、好ましくは、前記生体高分子足場に、当該分野で公知の（非免疫原性）リンカー、例えばアミンースルフヒドリルリンカー、二官能性ＮＨＳ－ＰＥＧ－マレイミドリンカー、又は当該分野で公知の他のリンカーなどを介して共有結合的に結合（すなわち共有結合）している。あるいは、前記ペプチド（すなわちペプチドｎマー）は、例えば、前記タンパク質と前記ペプチドとの間のジスルフィド結合（これも本明細書においては「リンカー」と称する）の形成によって、又は、非共有結合的なアセンブリ技術、自発的なイソペプチド結合形成、若しくは遺伝暗号拡張技術によるバイオオルソゴナルケミストリー（ｂｉｏ－ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）のための非天然アミノ酸を用いることによって、前記エピトープキャリア足場に結合することができる（Ｈｏｗａｒｔｈ ｅｔ ａｌ ２０１８及びＬｉｍ ｅｔ ａｌ ２０１６による総説）。本発明に適した共有結合的な又は非共有結合的な生体共役反応ストラテジーはＳｕｎａｓｅｅ ｅｔ ａｌ，２０１４でも論じられている。
本発明の化合物は、１つ又はいくつかの異なるペプチド（本明細書に開示されるように異なる形態のペプチドｎマーとして存在していてよい）を少なくとも２コピー、好ましくは３～４０コピー含んでいてよい。前記化合物は１種類のエピトープペプチド（言い換えると、抗体結合ペプチド又はパラトープ結合ペプチド）を含んでいてもよいが、１つの生体高分子足場分子に結合したエピトープペプチドの多様性としては、例えば８個以下の異なるエピトープペプチドの混合物であってよい。
典型的には、本発明化合物中に存在するペプチドは、選択された望ましくない抗体に特異的に結合することから、それらの配列は通常、血液からの望ましくない抗体の枯渇の選択性が保証されるべく特異的結合を提供するように選ばれ、最適化される。この目的において、前記ペプチドのペプチド配列は、典型的には、前記望ましくない抗体のエピトープの全体エピトープ配列又は部分に相当する。本発明で用いられる前記ペプチドは、例えば枯渇させる必要のある前記望ましくない抗体に対する結合親和性を調節することなどを可能にするために、１個、２個、又は４個までのアミノ酸部位を交換することによってさらに最適化してもよい。結合親和性を高めた「ミモトープ」を提供しうる、当該分野で公知のこのような単一又は複数アミノ酸置換ストラテジーは、ファージディスプレイストラテジー又はペプチドマイクロアレイを利用して以前に開発された。言い換えると、本発明で使用される前記ペプチドは、前記望ましくない抗体の天然のエピトープ配列と完全に同一である必要はない。
典型的には、本発明の化合物で使用される前記ペプチド（例えば、ペプチドＰ、Ｐａ、又はＰｂ）は、哺乳類タンパク質中に一般的に存在する２０種のアミノ酸のうち１又は複数からなっている。さらには、前記ペプチドで使用されるアミノ酸のレパートリーは、タンパク質の抗原性に影響するなどの翻訳後修飾、例えば特に酸化的翻訳後修飾（例えばＲｙａｎ ２０１４を参照のこと）又はペプチド骨格に対する修飾（例えばＭｕｌｌｅｒ ２０１８を参照のこと）などの翻訳後修飾による、翻訳後修飾アミノ酸にまで、又は非天然アミノ酸（例えばＭｅｉｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ ２０１８を参照のこと）にまで、拡張されてもよい。これらの修飾は、前記ペプチドにおいて、前記ペプチドと望ましくない抗体の可変領域との間で結合相互作用及び特異性を適合させることなどのためにも使用してもよい。特に、エピトープは（従って、本発明の化合物において使用されるペプチドも）、例えば自己免疫疾患における例としてシトルリンを含んでいてもよい。さらには、前記ペプチド配列に修飾を導入することにより、ＨＬＡ分子に結合する傾向を減じてもよく、安定性及び物理化学的特徴を改善してもよく、前記望ましくない抗体に対する親和性を増加させてもよい。
多くの場合、枯渇対象となる前記望ましくない抗体はオリゴ又はポリクローナル（例えば自己抗体、ＡＤＡ、又はアロ抗体は典型的にはポリ又はオリゴクローナル）であり、これは、望ましくない（ポリクローナル）抗体が標的分子のより大きなエピトープ領域をカバーすることを意味している。この状況に適合するため、本発明の化合物は、２つ又はいくつかのエピトープペプチド（言い換えると、抗体結合ペプチド又はパラトープ結合ペプチド）の混合物を含んでいてよく、それにより望ましくない抗体のポリクローナル性又はオリゴクローナル性に対する適合を可能にしてもよい。
本発明のこのようなポリエピトープ化合物は、効果的に望ましくない抗体を枯渇することができ、また、前記望ましくない抗体のエピトープがより大きなアミノ酸配列の範囲に広がっている際に、モノエピトープ化合物よりも効果的である場合が多い。
前記発明化合物に使用するペプチドは、枯渇対象となる前記望ましくない抗体の可変領域に特異的に認識されるように設計することが有利である。本発明で使用するペプチドの配列は、例えば、望ましくない抗体に対してファインエピトープマッピング（ｆｉｎｅ ｅｐｉｔｏｐｅ ｍａｐｐｉｎｇ）技術（すなわち、エピトープウォーク（ｅｐｉｔｏｐｅ ｗａｌｋｓ）、ペプチド欠失マッピング、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ ２００４及びＨａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ ２０１３に記載のようなペプチドアレイを用いたアミノ酸置換スキャニング）を適用することによって選択されてもよい。
好ましい実施形態では、ウイルスベクターはＡｄＶベクター又はＡＡＶベクターであり、好ましくはヒト宿主に特異的なものである。
他の好ましい例では、ここで使用される配列断片は、ＡｄＶキャプシドタンパク質又はＡＡＶキャプシドタンパク質（例えば実施例１０を参照のこと）における、特に前記ＡＡＶがＡＡＶ－８、ＡＡＶ－９、ＡＡＶ－６、ＡＡＶ－２、及びＡＡＶ－５のうちの一つであるものにおける、又は、ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号で識別される次のウイルスタンパク質：
Ａ９ＲＡＩ０、Ｂ５ＳＵＹ７、Ｏ４１８５５、Ｏ５６１３７、Ｏ５６１３９、Ｐ０３１３５、Ｐ０４１３３、Ｐ０４８８２、Ｐ０８３６２、Ｐ１０２６９、Ｐ１２５３８、Ｐ６９３５３、Ｑ５Ｙ９Ｂ２、Ｑ５Ｙ９Ｂ４、Ｑ６５３１１、Ｑ６ＪＣ４０、Ｑ６ＶＧＴ５、Ｑ８ＪＱＦ８、Ｑ８ＪＱＧ０、Ｑ９８６５４、Ｑ９ＷＢＰ８、Ｑ９ＹＩＪ１、
又は、ＡｄＶヘキソンタンパク質配列、ＡｄＶファイバータンパク質配列、ＡｄＶペントンタンパク質配列、ＡｄＶ ＩＩＩａタンパク質配列、ＡｄＶ ＶＩタンパク質配列、ＡｄＶ ＶＩＩＩタンパク質配列若しくはＡｄＶ ＩＸタンパク質配列のキャプシドタンパク質配列、又は図１０及び図１１で特定されるキャプシドタンパク質配列のいずれか１つ若しくはＣｅａｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００８で列挙されているキャプシドタンパク質配列の何れか１つ
のうちいずれか１つにおける、エピトープ又はエピトープ部分（例えば少なくとも６個、特には少なくとも７個、さらになお好ましくは少なくとも８個の、アミノ酸）を含む。
Ａ９ＲＡＩ０、Ｂ５ＳＵＹ７、Ｏ４１８５５、Ｏ５６１３７、Ｏ５６１３９、Ｐ０３１３５、Ｐ０４１３３、Ｐ０４８８２、Ｐ０８３６２、Ｐ１０２６９、Ｐ１２５３８、Ｐ６９３５３、Ｑ５Ｙ９Ｂ２、Ｑ５Ｙ９Ｂ４、Ｑ６５３１１、Ｑ６ＪＣ４０、Ｑ６ＶＧＴ５、Ｑ８ＪＱＦ８、Ｑ８ＪＱＧ０、Ｑ９８６５４、Ｑ９ＷＢＰ８、Ｑ９ＹＩＪ１、
又は、ＡｄＶヘキソンタンパク質配列、ＡｄＶファイバータンパク質配列、ＡｄＶペントンタンパク質配列、ＡｄＶ ＩＩＩａタンパク質配列、ＡｄＶ ＶＩタンパク質配列、ＡｄＶ ＶＩＩＩタンパク質配列若しくはＡｄＶ ＩＸタンパク質配列のキャプシドタンパク質配列、又は図１０及び図１１で特定されるキャプシドタンパク質配列のいずれか１つ若しくはＣｅａｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００８で列挙されているキャプシドタンパク質配列の何れか１つ
のうちいずれか１つにおける、エピトープ又はエピトープ部分（例えば少なくとも６個、特には少なくとも７個、さらになお好ましくは少なくとも８個の、アミノ酸）を含む。
中和抗体（ＡＡＶ及びＡｄＶに対する）を枯渇させるために特に好適なエピトープが、エピトープスクリーン及びヒト血清のスクリーンに見出された（特に実施例１４～２１参照）。したがって、好ましい実施形態では、本明細書で使用される配列断片は、以下から選択される少なくとも４個又は少なくとも５個、又は少なくとも６個、好ましくは少なくとも７個、より好ましくは少なくとも８個、さらに好ましくは少なくとも９個、さらに好ましくは少なくとも１０個連続するアミノ酸の配列を含む：
ＡｄＶ配列グループであるＥＴＧＰＰＴＶＰＦＬＴＰＰＦ（配列番号３２）、ＨＤＳＫＬＳＩＡＴＱＧＰＬ（配列番号３３）、ＬＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦＩＮＳＡＨＮＬＤＩＮＹ（配列番号３４）、ＶＤＰＭＤＥＰＴＬＬＹＶＬＦＥＶＦＤＶＶ（配列番号３５）、ＭＫＲＡＲＰＳＥＤＴＦＮＰＶＹＰＹＤ（配列番号３６）、ＩＳＧＴＶＱＳＡＨＬＩＩＲＦＤ（配列番号３７）、ＬＧＱＧＰＬＦＩＮＳＡＨＮＬＤＩＮＹＮＫＧＬＹＬＦ（配列番号３８），ＳＹＰＦＤＡＱＮＱＬＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦＩＮ（配列番号３９）、ＧＤＴＴＰＳＡＹＳＭＳＦＳＷＤＷＳＧＨＮＹＩＮ（配列番号４０）、ＶＬＬＮＮＳＦＬＤＰＥＹＷＮＦＲＮ （配列番号４１）、ＨＮＹＩＮＥＩＦＡＴＳＳＹＴＦＳＹＩＡ（配列番号４２）、ＤＥＡＡＴＡＬＥＩＮＬＥＥＥＤＤＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱＱＫＴＨ （配列番号４３）、ＩＮＬＥＥＥＤＤＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱ（配列番号４４）、ＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱＱＫＴＨＶＦ（配列番号４５）、ＥＷＤＥＡＡＴＡＬＥＩＮＬＥＥ（配列番号４６）、ＰＫＶＶＬＹＳＥＤＶＤＩＥＴＰＤＴＨＩＳＹＭＰ （配列番号４７）、ＹＩＰＥＳＹＫＤＲＭＹＳＦＦＲＮＦ（配列番号４８）、ＤＳＩＧＤＲＴＲＹＦＳＭＷ（配列番号４９）、ＳＹＫＤＲＭＹＳＦＦＲＮＦ（配列番号５０）、及びＦＬＶＱＭＬＡＮＹＮＩＧＹＱＧＦＹ（配列番号５１）、又は、
ＡＡＶ配列群であるＷＱＮＲＤＶＹＬＱＧＰＩＷＡＫＩＰ（配列番号５２）、ＤＮＴＹＦＧＹＳＴＰＷＧＹＦＤＦＮＲＦＨＣ（配列番号５３）、ＭＡＮＱＡＫＮＷＬＰＧＰＣＹ（配列番号５４）、ＬＰＹＶＬＧＳＡＨＱＧＣＬＰＰＦＰ（配列番号５５）、ＮＧＳＱＡＶＧＲＳＳＦＹＣＬＥＹＦ（配列番号５６）、ＰＬＩＤＱＹＬＹＹＬ（配列番号５７）、ＥＥＲＦＦＰＳＮＧＩＬＩＦ（配列番号５８）、ＡＤＧＶＧＳＳＳＧＮＷＨＣ（配列番号５９）、
配列番号３８３～１８９１（表１参照）、好ましくは表１の群ＩＩＩ、より好ましくは表１の群ＩＩ、特に好ましくは表１の群Ｉ、
配列番号１８９２～２０６３（表２参照）、好ましくは表２の群Ｉ、
表３の群ＩＩ又は群ＩＩＩの配列（特に配列番号２０６４～２１０３参照）、より好ましくは表３の群Ｉの配列、又は
表４の配列の群、特に配列番号２１０４～２１９０で特定される配列の群。
ＡｄＶ配列グループであるＥＴＧＰＰＴＶＰＦＬＴＰＰＦ（配列番号３２）、ＨＤＳＫＬＳＩＡＴＱＧＰＬ（配列番号３３）、ＬＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦＩＮＳＡＨＮＬＤＩＮＹ（配列番号３４）、ＶＤＰＭＤＥＰＴＬＬＹＶＬＦＥＶＦＤＶＶ（配列番号３５）、ＭＫＲＡＲＰＳＥＤＴＦＮＰＶＹＰＹＤ（配列番号３６）、ＩＳＧＴＶＱＳＡＨＬＩＩＲＦＤ（配列番号３７）、ＬＧＱＧＰＬＦＩＮＳＡＨＮＬＤＩＮＹＮＫＧＬＹＬＦ（配列番号３８），ＳＹＰＦＤＡＱＮＱＬＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦＩＮ（配列番号３９）、ＧＤＴＴＰＳＡＹＳＭＳＦＳＷＤＷＳＧＨＮＹＩＮ（配列番号４０）、ＶＬＬＮＮＳＦＬＤＰＥＹＷＮＦＲＮ （配列番号４１）、ＨＮＹＩＮＥＩＦＡＴＳＳＹＴＦＳＹＩＡ（配列番号４２）、ＤＥＡＡＴＡＬＥＩＮＬＥＥＥＤＤＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱＱＫＴＨ （配列番号４３）、ＩＮＬＥＥＥＤＤＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱ（配列番号４４）、ＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱＱＫＴＨＶＦ（配列番号４５）、ＥＷＤＥＡＡＴＡＬＥＩＮＬＥＥ（配列番号４６）、ＰＫＶＶＬＹＳＥＤＶＤＩＥＴＰＤＴＨＩＳＹＭＰ （配列番号４７）、ＹＩＰＥＳＹＫＤＲＭＹＳＦＦＲＮＦ（配列番号４８）、ＤＳＩＧＤＲＴＲＹＦＳＭＷ（配列番号４９）、ＳＹＫＤＲＭＹＳＦＦＲＮＦ（配列番号５０）、及びＦＬＶＱＭＬＡＮＹＮＩＧＹＱＧＦＹ（配列番号５１）、又は、
ＡＡＶ配列群であるＷＱＮＲＤＶＹＬＱＧＰＩＷＡＫＩＰ（配列番号５２）、ＤＮＴＹＦＧＹＳＴＰＷＧＹＦＤＦＮＲＦＨＣ（配列番号５３）、ＭＡＮＱＡＫＮＷＬＰＧＰＣＹ（配列番号５４）、ＬＰＹＶＬＧＳＡＨＱＧＣＬＰＰＦＰ（配列番号５５）、ＮＧＳＱＡＶＧＲＳＳＦＹＣＬＥＹＦ（配列番号５６）、ＰＬＩＤＱＹＬＹＹＬ（配列番号５７）、ＥＥＲＦＦＰＳＮＧＩＬＩＦ（配列番号５８）、ＡＤＧＶＧＳＳＳＧＮＷＨＣ（配列番号５９）、
配列番号３８３～１８９１（表１参照）、好ましくは表１の群ＩＩＩ、より好ましくは表１の群ＩＩ、特に好ましくは表１の群Ｉ、
配列番号１８９２～２０６３（表２参照）、好ましくは表２の群Ｉ、
表３の群ＩＩ又は群ＩＩＩの配列（特に配列番号２０６４～２１０３参照）、より好ましくは表３の群Ｉの配列、又は
表４の配列の群、特に配列番号２１０４～２１９０で特定される配列の群。
別の好ましい実施形態では、Ｐａ及び／又はＰｂ又は、Ｐはそれぞれ独立に、ＧＰＰＴＶＰＦＬＴＰ（配列番号６０）、ＥＴＧＰＰＴＶＰＦＬＴＰＰ（配列番号６１）、ＴＧＰＰＴＶＰＦＬＴ（配列番号６２）、ＰＴＶＰＦＬＴＰＰＦ（配列番号６３）、ＨＤＳＫＬＳＩＡＴＱＧＰＬ（配列番号６４）、ＳＩＡＴＱＧＰ（配列番号６５）、ＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦ（配列番号６６）、ＱＧＰＬＦＩＮＳＡＨ（配列番号６７）、ＰＬＦＩＮＳＡＨＮＬＤ（配列番号６８）、ＬＧＱＧＰＬＦ（配列番号６９）、ＬＮＬＲＬＧＱＧＰＬ（配列番号７０）、ＧＱＧＰＬＦＩ（配列番号７１）、ＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦＩＮＳ（配列番号７２）、ＬＦＩＮＳＡＨＮＬＤＩＮＹ（配列番号７３）、ＦＩＮＳＡＨＮＬＤＩ（配列番号７４）、ＬＲＬＧＱＧＰＬＦＩ（配列番号７５）、ＧＰＬＦＩＮＳＡＨＮ（配列番号７６）、ＤＥＰＴＬＬＹＶＬＦＥＶＦ（配列番号７７）、ＴＬＬＹＶＬＦＥＶＦ（配列番号７８）、ＤＥＰＴＬＬＹＶＬＦ（配列番号７９）、ＴＬＬＹＶＬＦＥＶＦＤＶＶ（配列番号８０）、ＴＬＬＹＶＬＦ（配列番号８１）、ＭＤＥＰＴＬＬＹＶＬＦＥＶ（配列番号８２）、ＥＰＴＬＬＹＶＬＦＥ（配列番号８３）、ＤＰＭＤＥＰＴＬＬＹＶＬＦ（配列番号８４）、ＬＬＹＶＬＦＥＶＦＤ（配列番号８５）、ＹＶＬＦＥＶＦＤＶＶ（配列番号８６）、ＰＴＬＬＹＶＬＦＥＶ（配列番号８７）、ＰＴＬＬＹＶＬＦＥＶＦＤＶ（配列番号８８）、ＬＹＶＬＦＥＶＦＤＶ（配列番号８９）、ＥＰＴＬＬＹＶＬＦＥＶＦＤ（配列番号９０）、ＬＹＶＬＦＥＶ（配列番号９１）、ＰＭＤＥＰＴＬＬＹＶＬＦＥ（配列番号９２）、ＬＬＹＶＬＦＥ（配列番号９３）、ＶＤＰＭＤＥＰＴＬＬＹＶＬ（配列番号９４）、ＹＶＬＦＥＶＦ（配列番号９５）、ＰＴＬＬＹＶＬ（配列番号９６）、ＭＫＲＡＲＰＳＥＤＴＦ（配列番号９７）、ＫＲＡＲＰＳＥＤＴＦ（配列番号９８）、ＭＫＲＡＲＰＳＥＤＴ（配列番号９９）、ＭＫＲＡＲＰＳＥＤＴＦＮ（配列番号１００）、ＡＲＰＳＥＤＴＦＮＰ（配列番号１０１）、ＲＡＲＰＳＥＤＴＦＮ（配列番号１０２）、ＲＰＳＥＤＴＦ（配列番号１０３）、ＭＫＲＡＲＰＳＥＤＴＦＮＰ（配列番号１０４）、ＲＡＲＰＳＥＤＴＦＮＰＶＹ（配列番号１０５）、ＡＲＰＳＥＤＴ（配列番号１０６）、ＥＤＴＦＮＰＶＹＰＹ（配列番号１０７）、ＲＰＳＥＤＴＦＮＰＶＹＰＹ（配列番号１０８）、ＫＲＡＲＰＳＥＤＴＦＮＰＶ（配列番号１０９）、ＤＴＦＮＰＶＹ（配列番号１１０）、ＲＰＳＥＤＴＦＮＰＶ（配列番号１１１）、ＰＳＥＤＴＦＮＰＶＹ（配列番号１１２）、ＤＴＦＮＰＶＹＰＹＤ（配列番号１１３）、ＶＱＳＡＨＬＩＩＲＦ（配列番号１１４）、ＡＨＬＩＩＲＦ（配列番号１１５）、ＳＧＴＶＱＳＡＨＬＩＩＲＦ（配列番号１１６）、ＴＶＱＳＡＨＬＩＩＲ（配列番号１１７）、ＨＬＩＩＲＦＤ（配列番号１１８）、ＳＡＨＬＩＩＲ（配列番号１１９）、ＱＳＡＨＬＩＩＲＦＤ（配列番号１２０）、ＩＳＧＴＶＱＳＡＨＬＩＩＲ（配列番号１２１）、ＧＴＶＱＳＡＨＬＩＩ（配列番号１２２）、ＧＴＶＱＳＡＨＬＩＩＲＦＤ（配列番号１２３）、ＱＳＡＨＬＩＩ（配列番号１２４）、ＨＮＬＤＩＮＹ（配列番号１２５）、ＬＦＩＮＳＡＨＮＬＤＩＮＹ（配列番号１２６）、ＮＬＤＩＮＹＮＫＧＬＹＬＦ（配列番号１２７）、ＦＶＳＰＮＧ（配列番号１２８）、ＮＹＩＮＥＩＦ（配列番号１２９）、ＮＫＧＬＹＬＦ（配列番号１３０）、ＩＮＹＮＫＧＬＹＬＦ（配列番号１３１）、ＮＳＡＨＮＬＤＩＮＹ（配列番号１３２）、ＷＤＷＳＧＨＮＹＩＮＥＩＦ（配列番号１３３）、ＳＧＨＮＹＩＮＥＩＦ（配列番号１３４）、ＬＧＴＧＬＳＦ（配列番号１３５）、ＰＦＬＴＰＰＦ（配列番号１３６）、ＬＧＱＧＰＬＦ（配列番号１３７）、ＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦ（配列番号１３８）、ＮＱＬＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦ（配列番号１３９）、ＧＱＧＰＬＦＩ（配列番号１４０）、ＱＬＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦＩ（配列番号１４１）、ＳＹＰＦＤＡＱＮＱＬＮＬＲ（配列番号１４２）、ＹＰＦＤＡＱＮＱＬＮＬＲＬ（配列番号１４３）、ＬＲＬＧＱＧＰＬＦＩ（配列番号１４４）、ＮＱＬＮＬＲＬ（配列番号１４５）、ＦＤＡＱＮＱＬＮＬＲ（配列番号１４６）、ＱＮＱＬＮＬＲ（配列番号１４７）、ＱＧＰＬＦＩＮ（配列番号１４８）、ＰＦＤＡＱＮＱＬＮＬＲＬＧ（配列番号１４９）、ＤＡＱＮＱＬＮＬＲＬ（配列番号１５０）、ＲＬＧＱＧＰＬＦＩＮ（配列番号１５１）、ＱＬＮＬＲＬＧ（配列番号１５２）、ＦＤＡＱＮＱＬＮＬＲＬＧＱ（配列番号１５３）、ＬＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦＩＮ（配列番号１５４）、ＡＱＮＱＬＮＬＲＬＧ（配列番号１５５）、ＡＱＮＱＬＮＬ（配列番号１５６）、ＬＮＬＲＬＧＱ（配列番号１５７）、ＳＹＰＦＤＡＱＮＱＬ（配列番号１５８）、ＰＦＤＡＱＮＱＬＮＬ（配列番号１５９）、ＹＳＭＳＦＳＷ（配列番号１６０）、ＴＰＳＡＹＳＭＳＦＳＷＤＷ（配列番号１６１）、ＭＳＦＳＷＤＷ（配列番号１６２）、ＰＳＡＹＳＭＳＦＳＷ（配列番号１６３）、ＤＴＴＰＳＡＹＳＭＳＦＳＷ（配列番号１６４）、ＴＴＰＳＡＹＳＭＳＦ（配列番号１６５）、ＹＳＭＳＦＳＷＤＷＳ（配列番号１６６）、ＴＧＤＴＴＰＳＡＹＳＭＳＦ（配列番号１６７）、ＦＳＷＤＷＳＧＨＮＹ（配列番号１６８）、ＳＦＳＷＤＷＳ（配列番号１６９）、ＳＡＹＳＭＳＦ（配列番号１７０）、ＳＦＳＷＤＷＳＧＨＮ（配列番号１７１）、ＳＡＹＳＭＳＦＳＷＤ（配列番号１７２）、ＳＭＳＦＳＷＤ（配列番号１７３）、ＳＷＤＷＳＧＨＮＹＩ（配列番号１７４）、ＡＹＳＭＳＦＳ（配列番号１７５）、ＳＭＳＦＳＷＤＷＳＧＨＮＹ（配列番号１７６）、ＦＳＷＤＷＳＧ（配列番号１７７）、ＳＷＤＷＳＧＨ（配列番号１７８）、ＦＬＤＰＥＹＷＮＦＲ（配列番号１７９）、ＳＦＬＤＰＥＹＷＮＦ（配列番号１８０）、ＰＥＹＷＮＦＲ（配列番号１８１）、ＬＮＮＳＦＬＤＰＥＹＷＮＦ（配列番号１８２）、ＮＮＳＦＬＤＰＥＹＷＮＦＲ（配列番号１８３）、ＦＬＤＰＥＹＷ（配列番号１８４）、ＤＰＥＹＷＮＦ（配列番号１８５）、ＮＮＳＦＬＤＰＥＹＷ（配列番号１８６）、ＶＬＬＮＮＳＦＬＤＰＥＹＷ（配列番号１８７）、ＥＹＷＮＦＲＮ（配列番号１８８）、ＬＮＮＳＦＬＤＰＥＹ（配列番号１８９）、ＬＤＰＥＹＷＮＦＲＮ（配列番号１９０）、ＬＮＮＳＦＬＤ（配列番号１９１）、ＮＳＦＬＤＰＥＹＷＮ（配列番号１９２）、ＳＳＹＴＦＳＹ（配列番号１９３）、ＦＡＴＳＳＹＴＦＳＹ（配列番号１９４）、ＹＩＮＥＩＦＡＴＳＳＹＴＦ（配列番号１９５）、ＳＹＴＦＳＹＩ（配列番号１９６）、ＡＴＳＳＹＴＦ（配列番号１９７）、ＥＩＦＡＴＳＳＹＴＦ（配列番号１９８）、ＮＥＩＦＡＴＳＳＹＴＦＳＹ（配列番号１９９）、ＡＴＳＳＹＴＦＳＹＩ（配列番号２００）、ＨＮＹＩＮＥＩＦＡＴＳＳＹ（配列番号２０１）、ＩＦＡＴＳＳＹ（配列番号２０２）、ＩＮＥＩＦＡＴＳＳＹ（配列番号２０３）、ＮＹＩＮＥＩＦＡＴＳＳＹＴ（配列番号２０４）、ＹＩＮＥＩＦＡ（配列番号２０５）、ＹＴＦＳＹＩＡ（配列番号２０６）、ＥＩＦＡＴＳＳＹＴＦＳＹＩ（配列番号２０７）、ＡＬＥＩＮＬＥＥＥＤＤＤＮ（配列番号２０８）、ＡＴＡＬＥＩＮＬＥＥＥＤＤ（配列番号２０９）、ＥＡＡＴＡＬＥＩＮＬＥＥＥ（配列番号２１０）、ＬＥＩＮＬＥＥ（配列番号２１１）、ＴＡＬＥＩＮＬＥＥＥＤＤＤ（配列番号２１２）、ＥＩＮＬＥＥＥ（配列番号２１３）、ＡＬＥＩＮＬＥＥＥＤ（配列番号２１４）、ＬＥＩＮＬＥＥＥＤＤ（配列番号２１５）、ＴＡＬＥＩＮＬＥＥＥ（配列番号２１６）、ＤＥＡＡＴＡＬＥＩＮＬＥＥ（配列番号２１７）、ＬＥＩＮＬＥＥＥＤＤＤＮＥ（配列番号２１８）、ＡＡＴＡＬＥＩＮＬＥＥＥＤ（配列番号２１９）、ＥＩＮＬＥＥＥＤＤＤ（配列番号２２０）、ＡＴＡＬＥＩＮＬＥＥ（配列番号２２１）、ＩＮＬＥＥＥＤＤＤＮ（配列番号２２２）、ＮＬＥＥＥＤＤＤＮＥ（配列番号２２３）、ＤＥＶＤＥＱＡ（配列番号２２４）、ＥＤＤＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡ（配列番号２２５）、ＤＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱ（配列番号２２６）、ＥＶＤＥＱＡＥ（配列番号２２７）、ＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡ（配列番号２２８）、ＶＤＥＱＡＥＱ（配列番号２２９）、ＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱＱＫＴ（配列番号２３０）、ＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱ（配列番号２３１）、ＤＥＶＤＥＱＡＥＱＱＫＴＨ（配列番号２３２）、ＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱＱＫ（配列番号２３３）、ＤＥＶＤＥＱＡＥＱＱ（配列番号２３４）、ＥＩＮＬＥＥＥＤＤＤＮＥＤ（配列番号２３５）、ＮＬＥＥＥＤＤＤＮＥＤＥＶ（配列番号２３６）、ＩＮＬＥＥＥＤ（配列番号２３７）、ＬＥＥＥＤＤＤＮＥＤ（配列番号２３８）、ＩＮＬＥＥＥＤＤＤＮＥＤＥ（配列番号２３９）、ＤＤＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥ（配列番号２４０）、ＬＥＥＥＤＤＤＮＥＤＥＶＤ（配列番号２４１）、ＤＤＮＥＤＥＶＤＥＱ（配列番号２４２）、ＥＤＤＤＮＥＤ（配列番号２４３）、ＮＬＥＥＥＤＤ（配列番号２４４）、ＤＤＮＥＤＥＶ（配列番号２４５）、ＤＤＤＮＥＤＥＶＤＥ（配列番号２４６）、ＤＤＤＮＥＤＥ（配列番号２４７）、ＥＥＥＤＤＤＮＥＤＥ（配列番号２４８）、ＥＥＤＤＤＮＥ（配列番号２４９）、ＥＤＤＤＮＥＤＥＶＤ（配列番号２５０）、ＥＤＥＶＤＥＱ（配列番号２５１）、ＥＥＤＤＤＮＥＤＥＶＤＥＱ（配列番号２５２）、ＥＥＤＤＤＮＥＤＥＶ（配列番号２５３）、ＥＥＥＤＤＤＮＥＤＥＶＤＥ（配列番号２５４）、ＥＶＤＥＱＡＥＱＱＫ（配列番号２５５）、ＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱＱ（配列番号２５６）、ＶＤＥＱＡＥＱＱＫＴ（配列番号２５７）、ＥＶＤＥＱＡＥＱＱＫＴＨＶ（配列番号２５８）、ＶＤＥＱＡＥＱＱＫＴＨＶＦ（配列番号２５９）、ＡＬＥＩＮＬＥ（配列番号２６０）、ＷＤＥＡＡＴＡＬＥＩＮＬＥ（配列番号２６１）、ＡＡＴＡＬＥＩＮＬＥ（配列番号２６２）、ＥＷＤＥＡＡＴＡＬＥＩＮＬ（配列番号２６３）、ＥＡＡＴＡＬＥＩＮＬ（配列番号２６４）、ＬＹＳＥＤＶＤＩＥＴ（配列番号２６５）、ＬＹＳＥＤＶＤＩＥＴＰＤＴ（配列番号２６６）、ＫＶＶＬＹＳＥＤＶＤＩＥＴ（配列番号２６７）、ＩＥＴＰＤＴＨ（配列番号２６８）、ＶＤＩＥＴＰＤＴＨＩ（配列番号２６９）、ＶＬＹＳＥＤＶＤＩＥ（配列番号２７０）、ＤＶＤＩＥＴＰＤＴＨＩＳＹ（配列番号２７１）、ＶＶＬＹＳＥＤＶＤＩＥＴＰ（配列番号２７２）、ＳＥＤＶＤＩＥＴＰＤＴＨＩ（配列番号２７３）、ＥＴＰＤＴＨＩ（配列番号２７４）、ＶＬＹＳＥＤＶＤＩＥＴＰＤ（配列番号２７５）、ＤＶＤＩＥＴＰＤＴＨ（配列番号２７６）、ＤＩＥＴＰＤＴＨＩＳ（配列番号２７７）、ＥＤＶＤＩＥＴＰＤＴＨＩＳ（配列番号２７８）、ＩＥＴＰＤＴＨＩＳＹ（配列番号２７９）、ＹＳＥＤＶＤＩＥＴＰＤＴＨ（配列番号２８０）、ＶＤＩＥＴＰＤＴＨＩＳＹＭ（配列番号２８１）、ＰＫＶＶＬＹＳＥＤＶＤＩＥ（配列番号２８２）、ＤＩＥＴＰＤＴ（配列番号２８３）、ＤＩＥＴＰＤＴＨＩＳＹＭＰ（配列番号２８４）、ＥＤＶＤＩＥＴＰＤＴ（配列番号２８５）、ＥＴＰＤＴＨＩＳＹＭ（配列番号２８６）、ＩＥＴＰＤＴＨＩＳＹＭＰ（配列番号２８７）、ＤＲＭＹＳＦＦＲＮＦ（配列番号２８８）、ＤＲＭＹＳＦＦ（配列番号２８９）、ＹＳＦＦＲＮＦ（配列番号２９０）、ＩＰＥＳＹＫＤＲＭＹＳＦＦ（配列番号２９１）、ＳＹＫＤＲＭＹＳＦＦ（配列番号２９２）、ＥＳＹＫＤＲＭＹＳＦ（配列番号２９３）、ＫＤＲＭＹＳＦ（配列番号２９４）、ＹＩＰＥＳＹＫＤＲＭＹＳＦ（配列番号２９５）、ＰＥＳＹＫＤＲＭＹＳＦＦＲ（配列番号２９６）、ＹＫＤＲＭＹＳＦＦＲ（配列番号２９７）、ＴＲＹＦＳＭＷ（配列番号２９８）、ＧＤＲＴＲＹＦ（配列番号２９９）、ＤＳＩＧＤＲＴＲＹＦ（配列番号３００）、ＤＳＩＧＤＲＴＲＹＦＳＭＷ（配列番号３０１）、ＧＤＲＴＲＹＦＳＭＷ（配列番号３０２）、ＤＲＭＹＳＦＦＲＮＦ（配列番号３０３）、ＳＹＫＤＲＭＹＳＦＦＲＮＦ（配列番号３０４）、ＮＹＮＩＧＹＱＧＦＹ（配列番号３０５）、ＡＮＹＮＩＧＹＱＧＦ（配列番号３０６）、ＭＬＡＮＹＮＩＧＹＱＧＦＹ（配列番号３０７）、ＩＧＹＱＧＦＹ（配列番号３０８）、ＦＬＶＱＭＬＡＮＹＮＩＧＹ（配列番号３０９）、ＮＩＧＹＱＧＦ（配列番号３１０）及びＱＭＬＡＮＹＮＩＧＹＱＧＦ（配列番号３１１）からなる群より選択される６アミノ酸断片、好ましくは７アミノ酸
断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、なお更により好ましくは１０アミノ酸断片、特に配列全体を含み、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい。
断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、なお更により好ましくは１０アミノ酸断片、特に配列全体を含み、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい。
別の好ましい実施形態では、Ｐａ及び／又はＰｂ又は、Ｐはそれぞれ独立に、配列番号３８３～１８９１（表１参照）－好ましくは表１の群ＩＩＩ、より好ましくは表１の群ＩＩ、特に表１の群Ｉ－及び配列番号１８９２～２０６３（表２参照）－好ましくは表２の群Ｉ－からなる配列、並びに表３の群ＩＩ又はＩＩＩ（特に配列番号２０６４～２１０３）、より好ましくは表３の群Ｉの配列の群から選択される６アミノ酸断片、好ましくは７アミノ酸断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、なお更により好ましくは１０アミノ酸断片、あるいは１１アミノ酸断片、更にあるいは１２アミノ酸断片、特に１３アミノ酸断片を含み、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい。
別の好ましい実施形態では、Ｐａ及び／若しくはＰｂ又は、Ｐはそれぞれ独立に、表４の配列の群、特に配列番号２１０４～２１９０により特定される配列の群から選択される６アミノ酸断片、好ましくは７アミノ酸断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、なお更により好ましくは１０アミノ酸断片、あるいは１１アミノ酸断片、更にあるいは１２アミノ酸断片、特に１３アミノ酸断片を含み、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい。
別の好ましい実施形態では、Ｐａ及び／又はＰｂ又は、Ｐはそれぞれ独立に、ＹＬＱＧＰＩＷ（配列番号３１２）、ＶＹＬＱＧＰＩ（配列番号３１３）、ＷＱＮＲＤＶＹ（配列番号３１４）、ＤＶＹＬＱＧＰ（配列番号３１５）、ＱＮＲＤＶＹＬ（配列番号３１６）、ＬＱＧＰＩＷＡ（配列番号３１７）、ＲＤＶＹＬＱＧ（配列番号３１８）、ＮＲＤＶＹＬＱ（配列番号３１９）、ＹＦＧＹＳＴＰＷＧＹＦＤＦ（配列番号３２０）、ＦＧＹＳＴＰＷＧＹＦ（配列番号３２１）、ＧＹＳＴＰＷＧＹＦＤ（配列番号３２２）、ＹＳＴＰＷＧＹＦＤＦ（配列番号３２３）、ＮＴＹＦＧＹＳＴＰＷＧＹＦ（配列番号３２４）、ＴＰＷＧＹＦＤＦＮＲＦＨＣ（配列番号３２５）、ＴＹＦＧＹＳＴＰＷＧＹＦＤ（配列番号３２６）、ＤＮＴＹＦＧＹＳＴＰＷＧＹ（配列番号３２７）、ＹＦＧＹＳＴＰＷＧＹ（配列番号３２８）、ＦＧＹＳＴＰＷＧＹＦＤＦＮ（配列番号３２９）、ＮＷＬＰＧＰＣ（配列番号３３０）、ＷＬＰＧＰＣＹ（配列番号３３１）、ＱＡＫＮＷＬＰＧＰＣ（配列番号３３２）、ＡＫＮＷＬＰＧＰＣＹ（配列番号３３３）、ＭＡＮＱＡＫＮＷＬＰＧＰＣ（配列番号３３４）、ＱＧＣＬＰＰＦ（配列番号３３５）、ＧＣＬＰＰＦＰ（配列番号３３６）、ＶＬＧＳＡＨＱＧＣＬＰＰＦ（配列番号３３７）、ＬＰＹＶＬＧＳＡＨＱＧＣＬ（配列番号３３８）、ＹＶＬＧＳＡＨＱＧＣ（配列番号３３９）、ＣＬＰＰＦＰＡ（配列番号３４０）、ＳＡＨＱＧＣＬＰＰＦ（配列番号３４１）、ＶＬＧＳＡＨＱＧＣＬ（配列番号３４２）、ＰＹＶＬＧＳＡＨＱＧＣＬＰ（配列番号３４３）、ＧＲＳＳＦＹＣ（配列番号３４４）、ＡＶＧＲＳＳＦＹＣＬＥＹＦ（配列番号３４５）、ＡＶＧＲＳＳＦＹＣＬ（配列番号３４６）、ＱＡＶＧＲＳＳＦＹＣＬＥＹ（配列番号３４７）、ＮＧＳＱＡＶＧＲＳＳＦＹＣ（配列番号３４８）、ＤＱＹＬＹＹＬ（配列番号３４９）、ＰＬＩＤＱＹＬＹＹＬ（配列番号３５０）、ＩＤＱＹＬＹＹ（配列番号３５１）、ＦＦＰＳＮＧＩＬＩＦ（配列番号３５２）、ＥＥＲＦＦＰＳＮＧＩＬＩＦ（配列番号３５３）、ＶＧＳＳＳＧＮＷＨＣ（配列番号３５４）、及びＡＤＧＶＧＳＳＳＧＮＷＨＣ（配列番号３５５）からなる群より選択される６アミノ酸断片、好ましくは７アミノ酸断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、なお更により好ましくは１０アミノ酸断片、特に配列全体を含み、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい。
更なる好ましい例では、Ｐａ及び／若しくはＰｂ又は、Ｐはそれぞれ独立に、６アミノ酸断片、好ましくは７アミノ酸断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、なお更により好ましくは１０アミノ酸断片、特に右上の４パラグラフのいずれかに記載されている配列からなる群より選択される配列全体からなり、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、Ｎ末端及び／又はＣ末端システイン残基を有してもよい他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい。
本発明の全体に関連して、ペプチド、例えば、Ｐａ及び／若しくはＰｂ又はＰは（それぞれ独立に）、表１～４（下記実施例セクション参照）のいずれか１つの列に列挙されている配列から選択される少なくとも４個連続するアミノ酸の断片を含み、この断片は、前記ペプチドが前記表の同列に示されているソースタンパク質（source protein）のより長い断片（例えば、少なくとも６又は少なくとも７又は少なくとも８又は少なくとも９又は少なくとも１０又は少なくとも１１又は少なくとも１２又は１３アミノ酸長）を含むように伸長される（Ｎ末端又はＣ末端）ことが好ましい。言い換えると、前記ペプチドは、断片配列（表１～４に示されている）のウイルスソースタンパク質の少なくとも５個、又は少なくとも６個、又は少なくとも７個、又は少なくとも８個、又は少なくとも９個、又は少なくとも１０個、又は少なくとも１１個、又は少なくとも１２個、又は１３個連続するアミノ酸の部分を含むことが好ましい。
本発明化合物に使用するペプチドは、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてＴ細胞受容体を介した提示及び刺激、及びそれにより免疫反応を誘導することを防止するために、（処置対象となる個体、例えばヒトの）いずれのＨＬＡクラスＩ又はＨＬＡクラスＩＩ分子にも結合しないことが極めて好ましい。一般的に、抗原特異的免疫寛容化アプローチとは対照的に、抑制的（又は刺激的）Ｔ細胞反応を伴うことは望ましくない。従って、Ｔ細胞エピトープ活性を可能な限り回避するため、本発明の化合物のペプチド（例えば、ペプチドＰ、Ｐａ、又はＰｂ）は、次の特徴の１又は複数を満たすことが好ましい。
・本発明の化合物に用いられるペプチドがＨＬＡクラスＩＩ又はクラスＩ分子に結合する可能性を減少させるため、前記ペプチド（例えば、ペプチドＰ、Ｐａ、又はＰｂ）は４～８アミノ酸の好ましい長さを有する。ただし、多少の長短があっても許容される。
・このようなペプチドがＨＬＡクラスＩＩ又はクラスＩ分子に結合する可能性をさらに減少させるため、候補ペプチド配列を、ＮｅｔＭＨＣＩＩ－２．３などのＨＬＡ結合予測アルゴリズムによって試験することが好ましい（Ｊｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ ２０１８による総説）。好ましくは、本発明の化合物に用いられるペプチド（例えば、Ｐ、Ｐａ、又はＰｂ）は、（予測される）ＨＬＡ結合（ＩＣ５０）が少なくとも５００ｎＭである。より好ましくは、ＨＬＡ結合（ＩＣ５０）は１０００ｎＭよりも高く、特には２０００ｎＭよりも高い（例えばＰｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ ２００６を参照のこと）。ＨＬＡクラスＩ結合の可能性を減らすため、ＮｅｔＭＨＣｐａｎ ４．０を予測のために適用してもよい（Ｊｕｒｔｚ ｅｔ ａｌ ２０１７）。
・このようなペプチドがＨＬＡクラスＩ分子に結合する可能性をさらに減少させるため、ＮｅｔＭＨＣｐａｎ Ｒａｎｋパーセンタイル閾値を、Ｋｏｓａｌｏｇｌｕ Ｙａｌｃｉｎ ｅｔ ａｌ ２０１８に従い、１０％のバックグランドレベルに設定してよい。好ましくは、本発明の化合物に用いられるペプチド（例えば、ペプチドＰ、Ｐａ、又はＰｂ）は、従って、ＮｅｔＭＨＣｐａｎアルゴリズムによる％ランク値が３超であり、好ましくは５超であり、より好ましくは１０超である。
・このようなペプチドがＨＬＡクラスＩＩ分子に結合する可能性をさらに減少させるため、当該分野で一般的に使用されるｉｎ ｖｉｔｒｏ ＨＬＡ結合アッセイを行うことが有益であり、その例としてリフォールディングアッセイ、ｉＴｏｐｉａ、ペプチドレスキューアッセイ（ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｓｃｕｉｎｇ ａｓｓａｙ）、又はアレイベースのペプチド結合アッセイが挙げられる。あるいは、又はそれに加え、例えばＧｆｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ ２０１６の総説のようなＬＣ－ＭＳを用いた分析を利用してもよい。
前記望ましくない抗体の力価をより強力に減少させるため、本発明で用いられるペプチドを環状化させることが好ましい（実施例４も参照のこと）。従って、好ましい一実施形態においては、少なくとも１個のＰは環状ペプチド（circularized peptide）である。好ましくは全てのＰのうち少なくとも１０％は環状ペプチドであり、より好ましくは全てのＰのうち少なくとも２５％は環状ペプチドであり、さらに好ましくは全てのＰのうち少なくとも５０％は環状ペプチドであり、いっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも７５％は環状ペプチドであり、よりいっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも９０％は環状ペプチドであり、よりいっそうは全てのＰのうち少なくとも９５％は環状ペプチドであり、特には全てのＰは環状ペプチドである。いくつかの一般的な技術がペプチドの環状化に利用できる。Ｏｎｇ ｅｔ ａｌ ２０１７などを参照のこと。言うまでもなく、本明細書で用いられる「環状ペプチド」とは、例えばＯｎｇ ｅｔ ａｌ．に開示されるように（そして例えば１３アミノ酸よりも長い配列長の環状足場上にグラフトされたものなどではなく）、それ自体が環状化されているペプチドのことと理解されるべきである。このようなペプチドは、本明細書において、シクロペプチドとも称する場合がある。
さらに、使用する足場の量と比較して前記望ましくない抗体の力価をより強力に減少させるため、本発明の化合物の一実施形態においては、前記ペプチドｎマーのそれぞれについて独立に、ｎは少なくとも２、より好ましくは少なくとも３、特には少なくとも４である。通常、製造過程における複雑さを避けるため、前記ペプチドｎマーのそれぞれについて独立に、ｎは１０未満、好ましくは９未満、より好ましくは８未満、さらに好ましくは７未満、いっそう好ましくは６未満、特には５未満である。前記望ましくない抗体の二価結合による、より高い親和性から利益を得るため、前記ペプチドｎマーのそれぞれについてｎは２であることが極めて好ましい。
前記望ましくない抗体の多価結合のため、前記ペプチド二量体又はｎマーは、親水性の、構造的に柔軟な、免疫学的に不活性な、無毒性の、臨床的に承認されたスペーサー、例えば（ヘテロ）二官能性及び三官能性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）スペーサー（ＮＨＳ－ＰＥＧ－マレイミドなど）（様々なＰＥＧ鎖が入手可能であり、ＰＥＧはＦＤＡによる承認済）によって隔てられていることが有利である。ＰＥＧリンカーの代わりとしては、免疫学的に不活性で無毒性の合成ポリマー又はグリカンも適している。従って、本発明との関連において、前記スペーサー（例えばスペーサーＳ）は好ましくはＰＥＧ分子又はグリカン分子から選択される。例えば、ＰＥＧなどの前記スペーサーをペプチド合成中に導入してよい。このようなスペーサー（ＰＥＧスペーサーなど）は、例えば、１０，０００ダルトンの分子量を有していてよい。明らかに、本発明との関連において、前記ペプチドｎマーの前記生体高分子足場へのリンカーを介した共有結合はそれぞれ、例えば、前記リンカーを前記ペプチドｎマーのスペーサーに直接（例えば前記ペプチドｎマーのペプチドにではなく）結合することによって達成されてもよい。
それぞれのペプチドｎマーは、好ましくはそれぞれリンカーを介して、前記生体高分子足場に共有結合していることが好ましい。
本明細書で用いられる前記リンカーは、例えば、ジスルフィド架橋及びＰＥＧ分子から選択されてよい。
本発明の化合物のさらに好ましい一実施形態によると、Ｐはそれぞれ独立にＰａ又はＰｂである。
さらには、第１のペプチドｎマーにおいてそれぞれのＰがＰａであり、第２のペプチドｎマーにおいてそれぞれのＰがＰｂであることが好ましい。あるいは、又はそれに加え、Ｐａ及び／又はＰｂは環状化されている。
抗体価を減少させるためには、二価結合が特に適している。従って、好ましい一実施形態においては、
前記第１のペプチドｎマーはＰａ－Ｓ－Ｐａ、かつ前記第２のペプチドｎマーはＰａ－Ｓ－Ｐａであるか、
前記第１のペプチドｎマーはＰａ－Ｓ－Ｐａ、かつ前記第２のペプチドｎマーはＰｂ－Ｓ－Ｐｂであるか、
前記第１のペプチドｎマーはＰｂ－Ｓ－Ｐｂ、かつ前記第２のペプチドｎマーはＰｂ－Ｓ－Ｐｂであるか、
前記第１のペプチドｎマーはＰａ－Ｓ－Ｐｂ、かつ前記第２のペプチドｎマーはＰａ－Ｓ－Ｐｂであるか、
前記第１のペプチドｎマーはＰａ－Ｓ－Ｐｂ、かつ前記第２のペプチドｎマーはＰａ－Ｓ－Ｐａであるか、又は
前記第１のペプチドｎマーはＰａ－Ｓ－Ｐｂ、かつ前記第２のペプチドｎマーはＰｂ－Ｓ－Ｐｂである。
前記第１のペプチドｎマーはＰａ－Ｓ－Ｐａ、かつ前記第２のペプチドｎマーはＰａ－Ｓ－Ｐａであるか、
前記第１のペプチドｎマーはＰａ－Ｓ－Ｐａ、かつ前記第２のペプチドｎマーはＰｂ－Ｓ－Ｐｂであるか、
前記第１のペプチドｎマーはＰｂ－Ｓ－Ｐｂ、かつ前記第２のペプチドｎマーはＰｂ－Ｓ－Ｐｂであるか、
前記第１のペプチドｎマーはＰａ－Ｓ－Ｐｂ、かつ前記第２のペプチドｎマーはＰａ－Ｓ－Ｐｂであるか、
前記第１のペプチドｎマーはＰａ－Ｓ－Ｐｂ、かつ前記第２のペプチドｎマーはＰａ－Ｓ－Ｐａであるか、又は
前記第１のペプチドｎマーはＰａ－Ｓ－Ｐｂ、かつ前記第２のペプチドｎマーはＰｂ－Ｓ－Ｐｂである。
有効性を高めるため、好ましい一実施形態において、前記第１のペプチドｎマーは前記第２のペプチドｎマーとは異なるものである。同様な理由から、好ましくは、前記ペプチドＰａは前記ペプチドＰｂとは異なるものであり、好ましくは、前記ペプチドＰａ及び前記ペプチドＰｂは同一抗原の２個の異なるエピトープ、又は同一エピトープの２個の異なるエピトープ部分である。
特にポリクローナル抗体をより良好に標的化するため、前記ペプチドＰａ及び前記ペプチドＰｂが同一のアミノ酸配列断片を含み、前記アミノ酸配列断片が少なくとも２アミノ酸、好ましくは少なくとも３アミノ酸、より好ましくは少なくとも４アミノ酸、さらに好ましくは少なくとも５アミノ酸、いっそう好ましくは少なくとも６アミノ酸、よりいっそう好ましくは少なくとも７アミノ酸、特には少なくとも８アミノ酸、さらになお好ましくは少なくとも９アミノ酸の長さを有することが有利である。
さらには、使用する足場の量と比較して前記望ましくない抗体の力価をより強力に減少させるため、前記化合物は、複数の前記第１のペプチドｎマー（例えば１０個、２０個、又は３０個まで）及び／又は複数の前記第２のペプチドｎマー（例えば１０個、２０個、又は３０個まで）を含む。
上記でも説明した通り、本発明の化合物は哺乳類において、好ましくは、ヒトにおいて、非ヒト霊長類において、ヒツジにおいて、ブタにおいて、イヌにおいて、又は齧歯類において、非免疫原性であることが極めて好ましい。
本発明との関連において、非免疫原性化合物は、好ましくは、前記生体高分子足場（それがタンパク質だった場合）及び／又は（ペプチドｎマーの）前記ペプチドが、ＮｅｔＭＨＣＩＩ－２．３アルゴリズムによって予測されるＨＬＡ－ＤＲＢ１＿０１０１に対するＩＣ５０に関して、１００ｎＭよりも高い、好ましくは５００ｎＭよりも高い、より好ましくは１０００ｎＭよりも高い、特には２０００ｎＭよりも高いＩＣ５０を有する化合物である。ＮｅｔＭＨＣＩＩ－２．３アルゴリズムはＪｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌに詳細に記載されており、この文献は参照により本明細書に組み入れられたものとする。前記アルゴリズムはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｂｓ．ｄｔｕ．ｄｋ／ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ＮｅｔＭＨＣＩＩ－２．３／において公開されている。より好ましくは、非免疫原性化合物（又は医薬組成物）は、（例えば哺乳類における、好ましくはヒトにおける、非ヒト霊長類における、ヒツジにおける、ブタにおける、イヌにおける、若しくは齧歯類における、又は処置対象となる個体の）いずれのＨＬＡ及び／又はＭＨＣ分子にもｉｎ ｖｉｖｏで結合しない。
さらに好ましくは、前記化合物は、個体内、好ましくは前記個体の血流中の、少なくとも１個の抗体（抗ウイルスベクター抗体又はウイルスベクター中和抗体）の体内隔離（又は体内枯渇）のためのものであり、及び／又は、前記個体内、好ましくは前記個体の血流中の、少なくとも１個の抗体（抗ウイルスベクター抗体又はウイルスベクター中和抗体）の力価の低減のためのものである。
他の好ましい一実施形態においては、少なくとも１個のペプチドＰ、好ましくは全てのＰのうち少なくとも１０％、より好ましくは全てのＰのうち少なくとも２５％、さらに好ましくは全てのＰのうち少なくとも５０％、いっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも７５％、よりいっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも９０％、よりいっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも９５％、特には全てのＰの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列は、タンパク質の配列断片と同一であり、前記タンパク質は本明細書に開示されるＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号の１つによって識別され、前記配列断片は５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を（例えばミモトープ生成などの上述の目的のために）含んでいてもよい。
他の好ましい一実施形態においては、ペプチドＰａの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列は、タンパク質の配列断片と同一であり、前記タンパク質は本明細書に開示されるＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号の１つによって識別され、前記配列断片は５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を（例えばミモトープ生成などの上述の目的のために）含んでいてもよい。
他の好ましい一実施形態においては、ペプチドＰｂの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列は、タンパク質の配列断片と同一であり、前記タンパク質は本明細書に開示されるＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号の１つによって識別され、前記配列断片は５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を（例えばミモトープ生成などの上述の目的のために）含んでいてもよい。
他の好ましい一実施形態においては、ペプチドＰａの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列は、タンパク質の配列断片と同一であり、ペプチドＰｂの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列は、同一タンパク質の同一又は別の、好ましくは別の、配列断片と同一であり、前記タンパク質は本明細書に列挙されるＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号の１つによって識別され、前記配列断片及び／又は前記の別の配列断片は５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を（例えばミモトープ生成などの上述の目的のために）含んでいてもよい。
一側面において、本発明は、前記発明物と、少なくとも１種の医薬的に許容される製剤添加剤とを含む、医薬組成物に関する。
一部実施形態においては、前記組成物は腹腔内、皮下、筋肉内、及び／又は静脈内投与用に調製される。特に、前記組成物は反復投与のためのものである（前記組成物は典型的には非免疫原性であるため）。
好ましくは、前記組成物中におけるペプチドＰ又はＰａ又はＰｂの、生体高分子足場に対してのモル比は、２：１～１００：１、好ましくは３：１～９０：１、より好ましくは、４：１～８０：１、さらに好ましくは５：１～７０：１、いっそう好ましくは６：１～６０：１、特には７：１～５０：１、さらになお好ましくは８：１０～４０：１である。
他の側面においては、本発明の化合物は治療における使用のためのものである。
本発明の過程で、望ましくない抗体が本発明の化合物により減少するｉｎ ｖｉｖｏ速度は通常非常に速いが、その後望ましくない抗体が穏やかにリバウンドすることがある。したがって、化合物（又は化合物を含む医薬組成物）を９６時間枠（window）内、好ましくは７２時間枠内、より好ましくは４８時間枠内、更により好ましくは３６時間枠内、なお更により好ましくは２４時間枠内、特に１８時間枠内あるいは１２時間枠内に少なくとも２回投与し；特に、この枠後、２４時間内、好ましくは１２時間内（しかし通常少なくとも６時間後）に、本明細書に記載されているワクチン又は遺伝子治療用組成物を投与する場合が特に好ましい。例えば、医薬組成物を、０時間にワクチン又は遺伝子治療用組成物代替製品を投与するより２４時間前及び１２時間前に投与しうる。
特定の好ましい例では、本発明の化合物は、個体におけるワクチンの有効性の増強において使用するためのものであり、前記ワクチンは本明細書で定義されているウイルスベクターを含み、好ましくは、前記医薬組成物を、前記ワクチンの投与前又は前記ワクチンの投与と同時に（prior to or concurrently with administration of the vaccine）、前記個体に投与する。
更に特定の好ましい例では、本発明の化合物は、個体におけるワクチンの有効性の増強において使用するためのものであり、前記遺伝子治療用組成物は本明細書で定義されているウイルスベクターを含み、好ましくは、前記医薬組成物を、前記遺伝子治療用組成物の投与前又は前記遺伝子治療用組成物の投与と同時に（prior to or concurrently with administration of the gene therapy composition）、前記個体に投与する。
一部実施形態においては、前記個体内に存在する１又は複数の抗体は、少なくとも１個のペプチドＰ、又はペプチドＰａ及び／若しくはペプチドＰｂに対して特異的であり、前記抗体は好ましくは前記ウイルスベクターを中和する中和抗体である。
前記組成物は、前記個体内において非免疫原性であることが極めて好ましい（例えば、前記組成物はアジュバント又はＴ細胞エピトープなどの、自然又は適応免疫系を刺激するアジュバント又は免疫刺激物質を含まない）。
本発明の組成物は、前記個体の体重１ｋｇあたりの化合物として１～１０００ｍｇ、好ましくは２～５００ｍｇ、より好ましくは３～２５０ｍｇ、さらに好ましくは４～１００ｍｇ、特には５～５０ｍｇの用量で投与してよく、好ましくは前記組成物は反復して投与される。このような投与は腹腔内、皮下、筋肉内、又は静脈内投与であってよい。
一側面において、本発明は、個体内に存在する１又は複数の抗体（好ましくは、前記ウイルスベクターを中和する中和抗体）を隔離する（又は枯渇させる）方法であって、
本明細書に定義される医薬組成物を得ること、及び
前記医薬組成物を前記個体に投与すること（特に、例えば少なくとも２回、好ましくは少なくとも３回、より好ましくは少なくとも５回、反復投与すること）
を含み、
前記組成物は前記個体内で非免疫原性であり、前記個体内に存在する前記１又は複数の抗体は、少なくとも１つのＰに対して、又はペプチドＰａ及び／若しくはペプチドＰｂに対して特異的である、
方法に関する。
本明細書に定義される医薬組成物を得ること、及び
前記医薬組成物を前記個体に投与すること（特に、例えば少なくとも２回、好ましくは少なくとも３回、より好ましくは少なくとも５回、反復投与すること）
を含み、
前記組成物は前記個体内で非免疫原性であり、前記個体内に存在する前記１又は複数の抗体は、少なくとも１つのＰに対して、又はペプチドＰａ及び／若しくはペプチドＰｂに対して特異的である、
方法に関する。
本発明との関連において、（処置対象となる）前記個体は非ヒト動物、好ましくは、非ヒト霊長類、ヒツジ、ブタ、イヌ、又は齧歯類、特にマウスであってよい。
好ましくは、前記生体高分子足場は前記個体の自己由来であり、好ましくは前記生体高分子足場は自己タンパク質である（すなわち、前記個体がマウスである場合にはマウスアルブミンが使用される）。
一部実施形態においては、前記個体は健常である。
さらに他の一側面において、本発明は、本明細書に定義される化合物を含み、さらにウイルスベクター、及び任意に少なくとも１種の医薬的に許容される製剤添加剤を含む、医薬組成物（すなわち、ワクチン又は遺伝子治療用の組成物）に関する。前記ウイルスベクターは典型的には少なくとも６アミノ酸、好ましくは少なくとも７アミノ酸、より好ましくは少なくとも８アミノ酸、特には少なくとも９アミノ酸の配列長を有するペプチド断片を含む。前記化合物の少なくとも１つのペプチドＰ、又はペプチドＰａ及び／若しくはペプチドＰｂの配列は、前記ペプチド断片の配列と、少なくとも７０％同一、好ましくは少なくとも７５％同一、より好ましくは少なくとも８０％同一、さらに好ましくは少なくとも８５％同一、いっそう好ましくは少なくとも９０％同一、よりいっそう好ましくは少なくとも９５％同一、特には完全に同一である。好ましくは、この医薬組成物は、ワクチン接種又は遺伝子治療に使用するため、及び／又はウイルスに対する望ましくない免疫反応の阻止又は阻害に使用するためのものである。
更に、この組成物は、好ましくは、個体において非免疫原性である。
なお更に別の態様では、本発明は、上記定義されているワクチン若しくは遺伝子治療用組成物を用いた治療を必要とする個体における上記定義されているワクチン若しくは遺伝子治療用組成物を用いた治療に対する（望ましくない）－特に体液性－免疫反応の阻害方法、又は、ワクチン若しくは遺伝子治療用組成物を用いた治療を必要とする個体のためのワクチン若しくは遺伝子治療用組成物におけるウイルスベクターの中和の阻害方法であって、前記ワクチン若しくは遺伝子治療用組成物を得ること、ここで前記ワクチンの化合物若しくは遺伝子治療用組成物は前記個体において非免疫原性である；及び前記個体に前記ワクチン若しくは遺伝子治療用組成物を投与（好ましくは反復して投与）すること、を含む方法を提供する。
一般に、ペプチドミモトープのスクリーニング自体は当該分野で公知であり、例えばＳｈａｎｍｕｇａｍ ｅｔ ａｌ．を参照のこと。ミモトープをベースとする本発明の化合物は、野生型エピトープを用いた化合物と比べ、次の２つの利点を有する。第一に、前記望ましくない抗体は概して、ペプチドライブラリーのスクリーニングで見いだされるミモトープに対してさらに高い親和性を有するため、前記ミモトープをベースとする化合物は除去効率がより高い。第二に、野生型エピトープ配列がＴ細胞エピトープ活性を誘導する場合においてさえも、ミモトープは（本明細書で上記した通り）このようなＴ細胞エピトープ活性を可能な限り回避することを可能にする。
更なる態様では、本発明は、ペプチドであって、前記ペプチドが本発明の化合物、Ｐ、Ｐａ、又はＰｂのうち少なくとも２つのペプチドのうちいずれか１つについて本明細書に開示されている通りに定義されている、ペプチドに関する。
特定の実施形態では、かかるペプチドを、循環ウイルスベクター中和抗体の診断タイピング及び分析のためのプローブとして使用しうる。前記ペプチドを、例えば、診断ベクター中和抗体タイピング若しくはスクリーニングデバイス若しくはキット又はコンパニオン診断としてワクチン接種若しくは遺伝子治療前、ワクチン接種若しくは遺伝子治療中及び／若しくはワクチン接種若しくは遺伝子治療後の患者層別化若しくはベクター中和抗体レベルの監視のための手順の部分として使用することができる。
更なる態様では、本発明は、
－前記サンプルを本明細書に開示されている通りに定義されているペプチド（例えばＰ、Ｐａ、又はＰｂ）と接触させるステップ、並びに
－前記サンプル中の抗体の存在及び／又は濃度を検出するステップ
を含む、生体サンプル中の抗体の検出及び／又は定量方法に関する。
－前記サンプルを本明細書に開示されている通りに定義されているペプチド（例えばＰ、Ｐａ、又はＰｂ）と接触させるステップ、並びに
－前記サンプル中の抗体の存在及び／又は濃度を検出するステップ
を含む、生体サンプル中の抗体の検出及び／又は定量方法に関する。
当業者は、生体サンプル中の抗体の検出及び／又は定量方法に精通している。前記方法は、例えば、サンドイッチアッセイ、好ましくは酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、又は表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）アッセイであり得る。
好ましい例では、ペプチド（特に少なくとも１０種類、より好ましくは少なくとも１００種類、更により好ましくは少なくとも１０００種類、特に少なくとも１００００種類の本発明の異なるペプチド）を、固体担体、好ましくはＥＬＩＳＡプレート若しくはＳＰＲチップ又は電気化学的、蛍光的、磁気的、電子的、重量分析的（gravimetric）若しくは光学的なバイオトランスデューサを備えるバイオセンサーベース診断デバイスに固定する。あるいは、又はこれに加えて、前記ペプチド（特に少なくとも１０種類、より好ましくは少なくとも１００種類、更により好ましくは少なくとも１０００種類、特に少なくとも１００００の種類の本発明の異なるペプチド）を、タンパク質断片相補アッセイ（ＰＣＡ）に適しているレポーター断片などのレポーター又はレポーター断片と結合させうる；例えば、Ｌｉ ｅｔ ａｌ，２０１９、又はＫａｉｎｕｌａｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ，２０２１参照。
好ましくは、前記サンプルを、哺乳類、好ましくはヒトから得る。好ましくは、前記サンプルは、血液サンプル、好ましくは全血、血清、又は血漿サンプルである。
本発明は、好ましくは上記本明細書に開示されている診断アッセイ、好ましくはＥＬＩＳＡにおける、本明細書に開示されている通り定義されているペプチド（例えば、Ｐ、Ｐａ、又はＰｂ）の使用に更に関する。
本発明の更なる態様は、好ましくは固体担体に固定されている、本明細書に開示されている通り定義されているペプチド（例えば、Ｐ、Ｐａ、又はＰｂ）を含む診断デバイスに関する。好ましい例では、前記固体担体は、ＥＬＩＳＡプレート又は表面プラズモン共鳴チップである。別の好ましい例では、前記診断デバイスは、電気化学的、蛍光的、磁気的、電子的、重量分析的又は光学的なバイオトランスデューサを備えるバイオセンサーベース診断デバイスである。
別の好ましい実施形態では、前記診断デバイスは、ラテラルフローアッセイである。
本発明は、本明細書に開示されている通り定義されているペプチド（例えば、Ｐ、Ｐａ、又はＰｂ）を備える診断キット、好ましくは本明細書に定義されている診断デバイスに更に関する。好ましくは、前記診断キットは、バッファ、試薬、説明書からなる群より選択される１又は複数を更に備える。好ましくは、前記診断キットは、ＥＬＩＳＡキットである。
更なる態様は、本明細書に開示されている通り定義されているペプチド（例えば、Ｐ、Ｐａ、又はＰｂ）を備えるアフェレーシスデバイスに関する。好ましくは、前記ペプチドを、固体担体に固定する。前記アフェレーシスデバイスは、本明細書に開示されている通り定義されている少なくとも２つ、好ましくは少なくとも３つ、より好ましくは少なくとも４つの異なるペプチド（例えば、Ｐ、Ｐａ、又はＰｂ）を備える場合に特に好ましい。好ましい実施形態では、前記固体担体は、本発明の化合物を含む。
好ましくは、前記固体担体は、血液又は血漿流と接触することができる。好ましくは、前記固体担体は、滅菌されておりパイロジェンフリーであるカラムである。
本発明との関連において、バイオアベイラビリティを改善するため、本発明の化合物は２５℃の水における溶解度が少なくとも０．１μｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも１μｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも１０μｇ／ｍｌ、さらに好ましくは少なくとも１００μｇ／ｍｌ、特には少なくとも１０００μｇ／ｍｌであることが好ましい。
本明細書で使用される「予防すること」又は「予防」という語は、患者又は対象において病態又は状態が生ずることを完全に、ほぼ完全に、又は少なくともある程度（好ましくは大幅に）阻止すること、特に、前記患者、対象、又は個体がこのような病態又は状態になる恐れが大きい場合に、阻止することを意味する。
本発明の医薬組成物は、好ましくは（典型的には水）溶液、（典型的には水性）懸濁液、又は（典型的には水性）エマルションとして提供される。本発明の医薬組成物に適した製剤添加剤は、本明細書の読後の当業者には公知であり、例として水（特に注射用水）、生理食塩水、リンガー液、ブドウ糖溶液、緩衝液、ハンクス液、ベシクル形成化合物（脂質など）、固定油、オレイン酸エチル、５％ブドウ糖添加生理食塩水、等張性や化学的安定性を高める物質、緩衝液、及び保存剤が挙げられる。他の適した製剤添加剤としては、前記患者（又は個体）において、前記患者（又は個体）にとって有害な抗体の産生をそれ自体が誘導しない任意の化合物が挙げられる。例として、十分な寛容性のあるタンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、重合アミノ酸、及びアミノ酸共重合体が挙げられる。この医薬組成物を（薬物として）（本明細書の読後の）当業者に公知の適した手順により、それを必要とする患者又は個体（すなわち、本明細書で述べる疾患又は状態を有する、又はそれらを発症する恐れがある、患者又は個体）に投与しうる。前記医薬組成物の投与の好ましい経路は非経口投与、特に腹腔内、皮下、筋肉内、及び／又は静脈内投与を介したものである。非経口投与には、本発明の医薬組成物は、好ましくは、上記定義の医薬的に許容される製剤添加剤と併せて製剤された、注射可能な単位剤形、例えば溶液（典型的には水溶液）、懸濁液、又はエマルションとして提供される。投与の用量及び方法は、しかし、前記の個々の患者又は処置対象となる個体による。前記医薬組成物は、他の生物学的投与レジメンで公知の、又は所定の個体に対して具体的に見積もられ最適化された、任意の適した用量で投与してよい。例えば、前記活性薬剤は、前記医薬組成物において１ｍｇ～１０ｇ、好ましくは５０ｍｇ～２ｇ、特には１００ｍｇ～１ｇの量で存在してよい。常用量も前記患者のｋｇ体重に基づき決定してよく、例えば、好ましい用量は０．１ｍｇ～１００ｍｇ／ｋｇ体重、特に１～１０ｍｇ／ｋｇ体重（投与セッション（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｓｅｓｓｉｏｎ）あたり）である。前記投与は１日１回、一日おきに１回、週１回、又は２週間に１回などで行ってよい。本発明の医薬組成物の投与の好ましい様式は非経口投与であるため、本発明の医薬組成物は好ましくは液体であるか、あるいは、無菌の、脱イオン化された、若しくは蒸留された水、又は無菌の等張リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、などの液体に溶解させることができる状態のものである。好ましくは、１０００μｇ（乾燥重量）のこのような組成物は、０．１～９９０μｇ、好ましくは１～９００μｇ、より好ましくは１０～２００μｇの化合物、及び任意に、（好ましくは最終容量で等張緩衝液となるように）１～５００μｇ、好ましくは１～１００μｇ、より好ましくは５～１５μｇの（緩衝）塩、及び任意に、０．１～９９９．９μｇ、好ましくは１００～９９９．９μｇ、より好ましくは２００～９９９μｇの他の製剤添加剤、を含むか、又はそれらからなる。好ましくは、１００ｍｇ（乾燥重量）のこのような乾燥組成物は、無菌の、脱イオン化された／蒸留された水、又は無菌の等張リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に溶解され、最終容量として０．１～１００ｍｌ、好ましくは０．５～２０ｍｌ、より好ましくは１～１０ｍｌとなる。
本明細書に記載される活性薬剤及び薬物が塩の形態で（すなわち、前記活性薬剤の医薬的に許容される塩として）投与されてもよいことは、当業者には明白である。従って、本明細書で活性薬剤について言及した場合、いずれもその任意の医薬的に許容される塩の形態も含むものとする。
本発明の化合物に使用するペプチドの化学合成のための方法は、当該技術分野で周知である。当然、前記ペプチドを組み換え法を用いて製造することも可能である。前記ペプチドは、細菌類、酵母、若しくは真菌類などの微生物において、哺乳類若しくは昆虫細胞などの真核細胞において、又は、アデノウイルス、ポックスウイルス、ヘルペスウイルス、セムリキ森林ウイルス、バキュロウイルス、バテリオファージ、シンドビスウイルス、若しくはセンダイウイルスなどの組み換えウイルスベクターにおいて、製造することができる。前記ペプチドを製造するのに適した細菌としては、Ｅ． ｃｏｌｉ、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ、又はこのようなペプチドを発現可能な任意の他の細菌が挙げられる。本発明のペプチドを発現させるのに適した酵母細胞としては、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｐｏｍｂｅ、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｐｉｃｈｉａｐａｓｔｏｒｉｓ、又はペプチドを発現可能な任意の他の酵母が挙げられる。対応する手段及び方法は当該分野で周知である。また、組み替えによって製造されたペプチドを単離及び精製するための方法も当該分野で周知であり、例としてゲル濾過、アフィニティークロマトグラフィー、及びイオン交換クロマトグラフィーなどが挙げられる。
前記生体高分子足場への結合を容易にするため、システイン残基を前記ペプチドのＮ及び／又はＣ末端に加えることが特に有利である。
前記ペプチドの単離を容易にするため、融合ポリペプチドを作成してもよく、この場合、前記ペプチドは、アフィニティークロマトグラフィーによる単離を可能にする異種ポリペプチドに翻訳段階で融合（共有結合）される。典型的な異種ポリペプチドは、Ｈｉｓタグ（例えばＨｉｓ６； ヒスチジン残基６個）及びＧＳＴタグ（グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ）などである。前記融合ポリペプチドによって、前記ペプチドの精製を容易にすることのみならず、精製段階での前記ペプチドの分解を防止することも可能である。前記異種ポリペプチドを精製後に除去したい場合、前記融合ポリペプチドは、前記ペプチドと前記異種ポリペプチドとの間の接合部に、切断部位を含んでいてもよい。前記切断部位は、この部位のアミノ酸配列に特異的な酵素（例えばプロテアーゼ）で切断されるアミノ酸配列からなっていてもよい。
本発明との関連において、前記ペプチド／ペプチドｎマーマーを前記生体高分子足場に（例えば、ＧＭＢＳや、当然「Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ」、Ｇｒｅｇ Ｔ． Ｈｅｒｍａｎｓｏｎに記載されるそれ以外のものなどの、ヘテロ二官能性化合物を介して）連結するのに使用される、又は前記スペーサーを前記ペプチドに結合するのに使用される、連結／結合化学も、当業者に公知の反応から選択することができる。前記生体高分子足場それ自体は、組み換えにより製造しても、又は天然源から得てもよい。
本明細書において、「～に特異的」という語は、「分子Ｂに特異的な分子Ａ」のように使用される場合、ある個体の身体において、分子Ａが他の分子よりも分子Ｂに対して優先的に結合することを意味する。典型的には、これは、分子Ａ（例えば抗体）の、分子Ｂ（例えば、前記抗原、特にその結合エピトープ）に対する解離定数（「親和性」とも呼ばれる）が１０００ｎＭよりも低い（すなわち、強い）、好ましくは１００ｎＭよりも低い、より好ましくは５０ｎＭよりも低い、さらに好ましくは１０ｎＭよりも低い、特には５ｎＭよりも低いことを必要とする。
本明細書において、「ＵｎｉＰｒｏｔ」とは、ユニバーサルタンパク質リソース（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ）のことを表す。ＵｎｉＰｒｏｔはタンパク質配列及び注釈データのための、包括的リソースである。ＵｎｉＰｒｏｔは、欧州バイオインフォマティクス研究所（ＥＭＢＬ－ＥＢＩ）、ＳＩＢスイスバイオインフォマティックス研究所、及びタンパク質情報リソース（ＰＩＲ）の間での共同研究である。この３つの研究所全体で１００名を超える人々が、データベースキュレーション、ソフトウェア開発、及びサポートなど異なるタスクを介して関わっている。ウェブサイト： ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／
ＵｎｉＰｒｏｔデータベースのエントリーは、それらのアクセッション番号（本明細書では、例えば「ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号」又は略して「ＵｎｉＰｒｏｔ」と、それに続くアクセッション番号とで表す）で識別され、アクセッション番号は通常、６文字の英数字のコードである（例えば「Ｑ１ＨＶＦ７」）。特に断りが無い限り、本明細書で用いられるアクセッション番号は、ＵｎｉＰｒｏｔのＰｒｏｔｅｉｎ Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅｂａｓｅ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ）におけるエントリーのことを表す。特に断りが無い限り、本明細書で参照される全てのエントリーのＵｎｉＰｒｏｔデータベースは、２０２０年９月２３日付け（ＵｎｉＰｒｏｔ／ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ Ｒｅｌｅａｓｅ ２０２０＿０４）のものである。
本願との関わりにおいて、ＵｎｉＰｒｏｔデータベースのエントリーを参照する際、配列バリアント（ＵｎｉＰｒｏｔにおいて「天然バリアント」と示される）は明示的に含められる。
参照ポリペプチド又はタンパク質配列に対する「パーセント（％）アミノ酸配列同一性」又は「Ｘ％同一」（例えば「７０％同一」）とは、配列をアラインメントし、必要に応じてギャップを導入して最大のパーセント配列同一性を達成し、かつ配列同一性の一部としていずれの保存的置換も考慮しなかった場合の、参照ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一の、候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を決定する目的のためのアラインメントは、当該分野で公知の各種方法、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、ＡＬＩＧＮ－２、Ｍｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）、又は、ＥＭＢＯＳＳソフトウェアパッケージの「ｎｅｅｄｌｅ」ペアワイズ配列アラインメントアプリケーションなどの、公開されているコンピュータソフトウェアを使用して達成することができる。当業者は、比較対象配列の全長にわたる最大アラインメント（ｍａｘｉｍａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ）を達成するのに必要な任意のアルゴリズムを含め、配列のアラインメントのための適したパラメータを決定することができる。本明細書の目的においては、しかし、％アミノ酸配列同一性の値は、ＥＭＢＯＳＳソフトウェアパッケージ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙにて公開；Ｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．，２０００）のコンピュータプログラム「ｎｅｅｄｌｅ」の配列アラインメントを使用して計算される。
前記ｎｅｅｄｌｅプログラムは、ウェブサイトｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／ｐｓａ／ｅｍｂｏｓｓ＿ｎｅｅｄｌｅからアクセスでき、又は、ｈｔｔｐ：／／ｅｍｂｏｓｓ．ｓｏｕｒｃｅｆｏｒｇｅ．ｎｅｔ／より、ＥＭＢＯＳＳパッケージの一部としてローカルインストールのためにダウンロードできる。前記プログラムはＬｉｎｕｘなど、広く使用されている多くのＵＮＩＸオペレーティングシステムで実行できる。
２個のタンパク質配列のアラインメントのため、前記ｎｅｅｄｌｅプログラムは、好ましくは次のパラメータを用いて実行される。
Ｃｏｍｍａｎｄｌｉｎｅ： ｎｅｅｄｌｅ －ａｕｔｏ －ｓｔｄｏｕｔ －ａｓｅｑｕｅｎｃｅ ＳＥＱＵＥＮＣＥ＿ＦＩＬＥ＿Ａ －ｂｓｅｑｕｅｎｃｅ ＳＥＱＵＥＮＣＥ＿ＦＩＬＥ＿Ｂ －ｄａｔａｆｉｌｅ ＥＢＬＯＳＵＭ６２ －ｇａｐｏｐｅｎ １０．０ －ｇａｐｅｘｔｅｎｄ ０．５ －ｅｎｄｏｐｅｎ １０．０ －ｅｎｄｅｘｔｅｎｄ ０．５ －ａｆｏｒｍａｔ３ ｐａｉｒ －ｓｐｒｏｔｅｉｎ１ －ｓｐｒｏｔｅｉｎ２ （Ａｌｉｇｎ＿ｆｏｒｍａｔ： ｐａｉｒ Ｒｅｐｏｒｔ＿ｆｉｌｅ： ｓｔｄｏｕｔ）
Ｃｏｍｍａｎｄｌｉｎｅ： ｎｅｅｄｌｅ －ａｕｔｏ －ｓｔｄｏｕｔ －ａｓｅｑｕｅｎｃｅ ＳＥＱＵＥＮＣＥ＿ＦＩＬＥ＿Ａ －ｂｓｅｑｕｅｎｃｅ ＳＥＱＵＥＮＣＥ＿ＦＩＬＥ＿Ｂ －ｄａｔａｆｉｌｅ ＥＢＬＯＳＵＭ６２ －ｇａｐｏｐｅｎ １０．０ －ｇａｐｅｘｔｅｎｄ ０．５ －ｅｎｄｏｐｅｎ １０．０ －ｅｎｄｅｘｔｅｎｄ ０．５ －ａｆｏｒｍａｔ３ ｐａｉｒ －ｓｐｒｏｔｅｉｎ１ －ｓｐｒｏｔｅｉｎ２ （Ａｌｉｇｎ＿ｆｏｒｍａｔ： ｐａｉｒ Ｒｅｐｏｒｔ＿ｆｉｌｅ： ｓｔｄｏｕｔ）
特定のアミノ酸配列Ａの、特定のアミノ酸配列Ｂへの、Ｂとの、又はＢに対する、％アミノ酸配列同一性（あるいは、特定のアミノ酸配列Ｂへの、Ｂとの、又はＢに対する、特定の％アミノ酸配列同一性を有する、又は含む、特定のアミノ酸配列Ａ、と表現することもできる）は、次の様に算出される。
割合Ｘ／Ｙの１００倍
式中、Ｘは、配列アラインメントプログラムｎｅｅｄｌｅによって、そのプログラムによるＡ及びＢのアラインメントで同一性マッチ（ｉｄｅｎｔｉｃａｌ ｍａｔｃｈｅｓ）としてスコアリングされるアミノ酸残基の数であり、ＹはＢにおけるアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合、ＡのＢに対する％アミノ酸配列同一性はＢのＡに対する％アミノ酸配列同一性と等しくならないことがわかる。「Ａの配列がＢの全体配列に対してＮ％超同一である」場合、ＹはＢの配列全長である（すなわち、Ｂにおけるアミノ酸残基の総数）。特に断りの無い限り、本明細書で用いられる全ての％アミノ酸配列同一性の値は、直前の段落で記載されるように、ｎｅｅｄｌｅコンピュータプログラムを使用して取得される。
割合Ｘ／Ｙの１００倍
式中、Ｘは、配列アラインメントプログラムｎｅｅｄｌｅによって、そのプログラムによるＡ及びＢのアラインメントで同一性マッチ（ｉｄｅｎｔｉｃａｌ ｍａｔｃｈｅｓ）としてスコアリングされるアミノ酸残基の数であり、ＹはＢにおけるアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合、ＡのＢに対する％アミノ酸配列同一性はＢのＡに対する％アミノ酸配列同一性と等しくならないことがわかる。「Ａの配列がＢの全体配列に対してＮ％超同一である」場合、ＹはＢの配列全長である（すなわち、Ｂにおけるアミノ酸残基の総数）。特に断りの無い限り、本明細書で用いられる全ての％アミノ酸配列同一性の値は、直前の段落で記載されるように、ｎｅｅｄｌｅコンピュータプログラムを使用して取得される。
本発明はさらに、次の実施形態に関する。
実施形態１
・生体高分子足場、並びに少なくとも
・下記一般式の第１のペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）（ｎ－１） 及び
・下記一般式の第２のペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）（ｎ－１）
を含み、
Ｐはそれぞれ独立に６～１３アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、Ｓは非ペプチドスペーサーであり、
前記ペプチドｎマーのそれぞれについて独立に、ｎは１以上である整数、好ましくは２以上である整数、より好ましくは３以上である整数、特には４以上である整数であり、
前記ペプチドｎマーのそれぞれは、好ましくは各々リンカーを介して、前記生体高分子足場に結合しており、
Ｐはそれぞれ独立に、ウイルスベクター（ＡＡＶ又はＡｄＶなど）のキャプシドタンパク質配列、特にＡｄＶヘキソンタンパク質配列、ＡｄＶファイバータンパク質配列、ＡｄＶペントンタンパク質配列、ＡｄＶ ＩＩＩａタンパク質配列、ＡｄＶ ＶＩタンパク質配列、ＡｄＶ ＶＩＩＩタンパク質配列若しくはＡｄＶ ＩＸタンパク質配列のキャプシドタンパク質配列又は図１０及び図１１で特定されるキャプシドタンパク質配列のいずれか１つ若しくはＣｅａｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００８で列挙されているキャプシドタンパク質配列の何れか１つの、少なくとも６、好ましくは少なくとも７、より好ましくは少なくとも８、特に少なくとも９（又は１０、１１、１２若しくは１３）アミノ酸長を有する配列断片を含むアミノ酸配列を有し、
前記配列断片の３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、
化合物。
・生体高分子足場、並びに少なくとも
・下記一般式の第１のペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）（ｎ－１） 及び
・下記一般式の第２のペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）（ｎ－１）
を含み、
Ｐはそれぞれ独立に６～１３アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、Ｓは非ペプチドスペーサーであり、
前記ペプチドｎマーのそれぞれについて独立に、ｎは１以上である整数、好ましくは２以上である整数、より好ましくは３以上である整数、特には４以上である整数であり、
前記ペプチドｎマーのそれぞれは、好ましくは各々リンカーを介して、前記生体高分子足場に結合しており、
Ｐはそれぞれ独立に、ウイルスベクター（ＡＡＶ又はＡｄＶなど）のキャプシドタンパク質配列、特にＡｄＶヘキソンタンパク質配列、ＡｄＶファイバータンパク質配列、ＡｄＶペントンタンパク質配列、ＡｄＶ ＩＩＩａタンパク質配列、ＡｄＶ ＶＩタンパク質配列、ＡｄＶ ＶＩＩＩタンパク質配列若しくはＡｄＶ ＩＸタンパク質配列のキャプシドタンパク質配列又は図１０及び図１１で特定されるキャプシドタンパク質配列のいずれか１つ若しくはＣｅａｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００８で列挙されているキャプシドタンパク質配列の何れか１つの、少なくとも６、好ましくは少なくとも７、より好ましくは少なくとも８、特に少なくとも９（又は１０、１１、１２若しくは１３）アミノ酸長を有する配列断片を含むアミノ酸配列を有し、
前記配列断片の３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、
化合物。
実施形態２
少なくとも１つのＰが環状ペプチドであり、好ましくは全てのＰのうち少なくとも１０％が環状ペプチドであり、より好ましくは全てのＰのうち少なくとも２５％が環状ペプチドであり、さらに好ましくは全てのＰのうち少なくとも５０％が環状ペプチドであり、いっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも７５％が環状ペプチドであり、よりいっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも９０％が環状ペプチドであり、よりいっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも９５％が環状ペプチドであり、特には全てのＰが環状ペプチドである、実施形態１の化合物。
少なくとも１つのＰが環状ペプチドであり、好ましくは全てのＰのうち少なくとも１０％が環状ペプチドであり、より好ましくは全てのＰのうち少なくとも２５％が環状ペプチドであり、さらに好ましくは全てのＰのうち少なくとも５０％が環状ペプチドであり、いっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも７５％が環状ペプチドであり、よりいっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも９０％が環状ペプチドであり、よりいっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも９５％が環状ペプチドであり、特には全てのＰが環状ペプチドである、実施形態１の化合物。
実施形態３
前記ペプチドｎマーのそれぞれについて独立に、ｎが少なくとも２、より好ましくは少なくとも３、特には少なくとも４である、実施形態１又は実施形態２の化合物。
前記ペプチドｎマーのそれぞれについて独立に、ｎが少なくとも２、より好ましくは少なくとも３、特には少なくとも４である、実施形態１又は実施形態２の化合物。
実施形態４
前記ペプチドｎマーのそれぞれについて独立に、ｎが１０未満、好ましくは９未満、より好ましくは８未満、いっそう好ましくは７未満、よりいっそう好ましくは６未満、特には５未満である、実施形態１～実施形態３のいずれか１つの化合物。
前記ペプチドｎマーのそれぞれについて独立に、ｎが１０未満、好ましくは９未満、より好ましくは８未満、いっそう好ましくは７未満、よりいっそう好ましくは６未満、特には５未満である、実施形態１～実施形態３のいずれか１つの化合物。
実施形態５
前記ペプチドｎマーのそれぞれについて、ｎが２である、実施形態１～実施形態４のいずれか１つの化合物。
前記ペプチドｎマーのそれぞれについて、ｎが２である、実施形態１～実施形態４のいずれか１つの化合物。
実施形態６
少なくとも１つのＰがＰａであり、及び／又は少なくとも１つのＰがＰｂであり、
Ｐａが２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、
Ｐｂが２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸の配列長を有するペプチドである、
実施形態１～実施形態５のいずれか１つの化合物。
少なくとも１つのＰがＰａであり、及び／又は少なくとも１つのＰがＰｂであり、
Ｐａが２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、
Ｐｂが２～１３アミノ酸、好ましくは３～１１アミノ酸、より好ましくは４～９アミノ酸の配列長を有するペプチドである、
実施形態１～実施形態５のいずれか１つの化合物。
実施形態７
Ｐがそれぞれ独立に、Ｐａ又はＰｂである、実施形態１～実施形態６のいずれか１つの化合物。
Ｐがそれぞれ独立に、Ｐａ又はＰｂである、実施形態１～実施形態６のいずれか１つの化合物。
実施形態８
前記第１のペプチドｎマーにおいてそれぞれのＰがＰａであり、前記第２のペプチドｎマーにおいてそれぞれのＰがＰｂである、実施形態１～実施形態７のいずれか１つの化合物。
前記第１のペプチドｎマーにおいてそれぞれのＰがＰａであり、前記第２のペプチドｎマーにおいてそれぞれのＰがＰｂである、実施形態１～実施形態７のいずれか１つの化合物。
実施形態９
前記第１のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐａ、かつ前記第２のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐａであるか、
前記第１のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐａ、かつ前記第２のペプチドｎマーがＰｂ－Ｓ－Ｐｂであるか、
前記第１のペプチドｎマーがＰｂ－Ｓ－Ｐｂ、かつ前記第２のペプチドｎマーがＰｂ－Ｓ－Ｐｂであるか、
前記第１のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐｂ、かつ前記第２のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐｂであるか、
前記第１のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐｂ、かつ前記第２のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐａであるか、又は
前記第１のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐｂ、かつ前記第２のペプチドｎマーがＰｂ－Ｓ－Ｐｂである、
実施形態１～実施形態８のいずれか１つの化合物。
前記第１のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐａ、かつ前記第２のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐａであるか、
前記第１のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐａ、かつ前記第２のペプチドｎマーがＰｂ－Ｓ－Ｐｂであるか、
前記第１のペプチドｎマーがＰｂ－Ｓ－Ｐｂ、かつ前記第２のペプチドｎマーがＰｂ－Ｓ－Ｐｂであるか、
前記第１のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐｂ、かつ前記第２のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐｂであるか、
前記第１のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐｂ、かつ前記第２のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐａであるか、又は
前記第１のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐｂ、かつ前記第２のペプチドｎマーがＰｂ－Ｓ－Ｐｂである、
実施形態１～実施形態８のいずれか１つの化合物。
実施形態１０
・生体高分子足場、及び少なくとも
・式Ｐａ－Ｓ－Ｐａ又はＰａ－Ｓ－Ｐｂのペプチド二量体である第１のペプチドｎマー、
を含む化合物であって、
Ｐａが２～１３アミノ酸、好ましくは７～１１アミノ酸、より好ましくは７～９アミノ酸の配列長を有すペプチドであり、Ｐｂが６～１３アミノ酸、好ましくは７～１１アミノ酸、より好ましくは７～９アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、Ｓは非ペプチドスペーサーであり、
前記第１のペプチドｎマーが前記生体高分子足場に、好ましくはリンカーを介して、結合しており、
Ｐａは、（非病原性）ウイルスベクターのキャプシドタンパク質配列、特にＡｄＶヘキソンタンパク質配列、ＡｄＶファイバータンパク質配列、ＡｄＶペントンタンパク質配列、ＡｄＶ ＩＩＩａタンパク質配列、ＡｄＶ ＶＩタンパク質配列、ＡｄＶ ＶＩＩＩタンパク質配列若しくはＡｄＶ ＩＸタンパク質配列のキャプシドタンパク質配列又は図１０及び図１１で特定されるキャプシドタンパク質配列のいずれか１つ若しくはＣｅａｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００８で列挙されているキャプシドタンパク質配列の何れか１つの、少なくとも６、好ましくは少なくとも７、より好ましくは少なくとも８、特に少なくとも９（又は１０、１１、１２若しくは１３）アミノ酸長を有する配列断片を含むアミノ酸配列を有し、前記配列断片の３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、
前記化合物。
・生体高分子足場、及び少なくとも
・式Ｐａ－Ｓ－Ｐａ又はＰａ－Ｓ－Ｐｂのペプチド二量体である第１のペプチドｎマー、
を含む化合物であって、
Ｐａが２～１３アミノ酸、好ましくは７～１１アミノ酸、より好ましくは７～９アミノ酸の配列長を有すペプチドであり、Ｐｂが６～１３アミノ酸、好ましくは７～１１アミノ酸、より好ましくは７～９アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、Ｓは非ペプチドスペーサーであり、
前記第１のペプチドｎマーが前記生体高分子足場に、好ましくはリンカーを介して、結合しており、
Ｐａは、（非病原性）ウイルスベクターのキャプシドタンパク質配列、特にＡｄＶヘキソンタンパク質配列、ＡｄＶファイバータンパク質配列、ＡｄＶペントンタンパク質配列、ＡｄＶ ＩＩＩａタンパク質配列、ＡｄＶ ＶＩタンパク質配列、ＡｄＶ ＶＩＩＩタンパク質配列若しくはＡｄＶ ＩＸタンパク質配列のキャプシドタンパク質配列又は図１０及び図１１で特定されるキャプシドタンパク質配列のいずれか１つ若しくはＣｅａｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００８で列挙されているキャプシドタンパク質配列の何れか１つの、少なくとも６、好ましくは少なくとも７、より好ましくは少なくとも８、特に少なくとも９（又は１０、１１、１２若しくは１３）アミノ酸長を有する配列断片を含むアミノ酸配列を有し、前記配列断片の３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、
前記化合物。
実施形態１１
式Ｐｂ－Ｓ－Ｐｂ又はＰａ－Ｓ－Ｐｂのペプチド二量体である第２のペプチドｎマーをさらに含み、
前記第２のペプチドｎマーが前記生体高分子足場に、好ましくはリンカーを介して、結合しており、
Ｐｂは、（非病原性）ウイルスベクターのキャプシドタンパク質配列、特にＡｄＶヘキソンタンパク質配列、ＡｄＶファイバータンパク質配列、ＡｄＶペントンタンパク質配列、ＡｄＶ ＩＩＩａタンパク質配列、ＡｄＶ ＶＩタンパク質配列、ＡｄＶ ＶＩＩＩタンパク質配列若しくはＡｄＶ ＩＸタンパク質配列のキャプシドタンパク質配列又は図１０及び図１１で特定されるキャプシドタンパク質配列のいずれか１つ若しくはＣｅａｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００８で列挙されているキャプシドタンパク質配列の何れか１つの、少なくとも６、好ましくは少なくとも７、より好ましくは少なくとも８、特に少なくとも９（又は１０、１１、１２若しくは１３）アミノ酸長を有する配列断片を含むアミノ酸配列を有し、前記配列断片の３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、
実施形態１０の化合物。
式Ｐｂ－Ｓ－Ｐｂ又はＰａ－Ｓ－Ｐｂのペプチド二量体である第２のペプチドｎマーをさらに含み、
前記第２のペプチドｎマーが前記生体高分子足場に、好ましくはリンカーを介して、結合しており、
Ｐｂは、（非病原性）ウイルスベクターのキャプシドタンパク質配列、特にＡｄＶヘキソンタンパク質配列、ＡｄＶファイバータンパク質配列、ＡｄＶペントンタンパク質配列、ＡｄＶ ＩＩＩａタンパク質配列、ＡｄＶ ＶＩタンパク質配列、ＡｄＶ ＶＩＩＩタンパク質配列若しくはＡｄＶ ＩＸタンパク質配列のキャプシドタンパク質配列又は図１０及び図１１で特定されるキャプシドタンパク質配列のいずれか１つ若しくはＣｅａｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００８で列挙されているキャプシドタンパク質配列の何れか１つの、少なくとも６、好ましくは少なくとも７、より好ましくは少なくとも８、特に少なくとも９（又は１０、１１、１２若しくは１３）アミノ酸長を有する配列断片を含むアミノ酸配列を有し、前記配列断片の３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、
実施形態１０の化合物。
実施形態１２
前記第１のペプチドｎマーが前記第２のペプチドｎマーと異なる、実施形態１～実施形態９及び実施形態１１のいずれか１つの化合物。
前記第１のペプチドｎマーが前記第２のペプチドｎマーと異なる、実施形態１～実施形態９及び実施形態１１のいずれか１つの化合物。
実施形態１３
前記ペプチドＰａが前記ペプチドＰｂとは異なり、好ましくは、前記ペプチドＰａ及び前記ペプチドＰｂが同一キャプシド抗原の２個の異なるエピトープ、又は同一キャプシドエピトープの２個の異なるエピトープ部分である、実施形態６～実施形態１２のいずれか１つの化合物。
前記ペプチドＰａが前記ペプチドＰｂとは異なり、好ましくは、前記ペプチドＰａ及び前記ペプチドＰｂが同一キャプシド抗原の２個の異なるエピトープ、又は同一キャプシドエピトープの２個の異なるエピトープ部分である、実施形態６～実施形態１２のいずれか１つの化合物。
実施形態１４
前記ペプチドＰａ及び前記ペプチドＰｂが同一のアミノ酸配列断片を含み、前記アミノ酸配列断片が少なくとも２アミノ酸、好ましくは少なくとも３アミノ酸、より好ましくは少なくとも４アミノ酸、さらに好ましくは少なくとも５アミノ酸、いっそう好ましくは少なくとも６アミノ酸、よりいっそう好ましくは少なくとも７アミノ酸、特には少なくとも８アミノ酸、さらになお好ましくは少なくとも９アミノ酸の長さを有する、実施形態６～実施形態１３のいずれか１つの化合物。
前記ペプチドＰａ及び前記ペプチドＰｂが同一のアミノ酸配列断片を含み、前記アミノ酸配列断片が少なくとも２アミノ酸、好ましくは少なくとも３アミノ酸、より好ましくは少なくとも４アミノ酸、さらに好ましくは少なくとも５アミノ酸、いっそう好ましくは少なくとも６アミノ酸、よりいっそう好ましくは少なくとも７アミノ酸、特には少なくとも８アミノ酸、さらになお好ましくは少なくとも９アミノ酸の長さを有する、実施形態６～実施形態１３のいずれか１つの化合物。
実施形態１５
Ｐａ及び／又はＰｂが環状化されている、実施形態６～実施形態１４のいずれか１つの化合物。
Ｐａ及び／又はＰｂが環状化されている、実施形態６～実施形態１４のいずれか１つの化合物。
実施形態１６
前記化合物が複数の前記第１のペプチドｎマー及び／又は複数の前記第２のペプチドｎマーを含む、実施形態１～実施形態１５のいずれか１つの化合物。
前記化合物が複数の前記第１のペプチドｎマー及び／又は複数の前記第２のペプチドｎマーを含む、実施形態１～実施形態１５のいずれか１つの化合物。
実施形態１７
前記生体高分子足場がタンパク質、好ましくは、ヒトタンパク質、非ヒト霊長類タンパク質、ヒツジタンパク質、ブタタンパク質、イヌタンパク質、又は齧歯類タンパク質などの哺乳類タンパク質である、実施形態１～実施形態１６のいずれか１つの化合物。
前記生体高分子足場がタンパク質、好ましくは、ヒトタンパク質、非ヒト霊長類タンパク質、ヒツジタンパク質、ブタタンパク質、イヌタンパク質、又は齧歯類タンパク質などの哺乳類タンパク質である、実施形態１～実施形態１６のいずれか１つの化合物。
実施形態１８
前記生体高分子足場がグロブリンである、実施形態１７の化合物。
前記生体高分子足場がグロブリンである、実施形態１７の化合物。
実施形態１９
前記生体高分子足場が免疫グロブリン、アルファ１－グロブリン、アルファ２－グロブリン、及びベータ－グロブリンからなる群より選択される、実施形態１８の化合物。
前記生体高分子足場が免疫グロブリン、アルファ１－グロブリン、アルファ２－グロブリン、及びベータ－グロブリンからなる群より選択される、実施形態１８の化合物。
実施形態２０
前記生体高分子足場が免疫グロブリンＧ、ハプトグロビン、及びトランスフェリンからなる群より選択される、実施形態１９の化合物。
前記生体高分子足場が免疫グロブリンＧ、ハプトグロビン、及びトランスフェリンからなる群より選択される、実施形態１９の化合物。
実施形態２１
前記生体高分子足場がハプトグロビンである、実施形態２０の化合物。
前記生体高分子足場がハプトグロビンである、実施形態２０の化合物。
実施形態２２
前記生体高分子足場がアルブミンである、実施形態１７の化合物。
前記生体高分子足場がアルブミンである、実施形態１７の化合物。
実施形態２３
前記化合物が哺乳類において、好ましくは、ヒトにおいて、非ヒト霊長類において、ヒツジにおいて、ブタにおいて、イヌにおいて、又は齧歯類において、非免疫原性である、実施形態１～実施形態２２のいずれか１つの化合物。
前記化合物が哺乳類において、好ましくは、ヒトにおいて、非ヒト霊長類において、ヒツジにおいて、ブタにおいて、イヌにおいて、又は齧歯類において、非免疫原性である、実施形態１～実施形態２２のいずれか１つの化合物。
実施形態２４
前記化合物が、個体内、好ましくは前記個体の血流中の、少なくとも１個の抗体（抗ウイルスベクター抗体又はウイルスベクター中和抗体）の体内隔離（又は体内枯渇）のためのものであり、及び／又は、前記個体内、好ましくは前記個体の血流中の、少なくとも１個の抗体（抗ウイルスベクター抗体又はウイルスベクター中和抗体）の力価の低減のためのものである、実施形態１～実施形態２３のいずれか１つの化合物。
前記化合物が、個体内、好ましくは前記個体の血流中の、少なくとも１個の抗体（抗ウイルスベクター抗体又はウイルスベクター中和抗体）の体内隔離（又は体内枯渇）のためのものであり、及び／又は、前記個体内、好ましくは前記個体の血流中の、少なくとも１個の抗体（抗ウイルスベクター抗体又はウイルスベクター中和抗体）の力価の低減のためのものである、実施形態１～実施形態２３のいずれか１つの化合物。
実施形態２５
前記ウイルスベクターがアデノウイルス（ＡｄＶ）ベクター又はアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターである、実施形態１～実施形態２４のいずれか１つの化合物。
前記ウイルスベクターがアデノウイルス（ＡｄＶ）ベクター又はアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターである、実施形態１～実施形態２４のいずれか１つの化合物。
実施形態２６
少なくとも１個のペプチドＰ、好ましくは全てのＰのうち少なくとも１０％、より好ましくは全てのＰのうち少なくとも２５％、さらに好ましくは全てのＰのうち少なくとも５０％、いっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも７５％、よりいっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも９０％、よりいっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも９５％、特には全てのＰの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列が、タンパク質の配列断片と同一であり、前記タンパク質が、下記のＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号：Ａ９ＲＡＩ０、Ｂ５ＳＵＹ７、Ｏ４１８５５、Ｏ５６１３７、Ｏ５６１３９、Ｐ０３１３５、Ｐ０４１３３、Ｐ０４８８２、Ｐ０８３６２、Ｐ１０２６９、Ｐ１２５３８、Ｐ６９３５３、Ｑ５Ｙ９Ｂ２、Ｑ５Ｙ９Ｂ４、Ｑ６５３１１、Ｑ６ＪＣ４０、Ｑ６ＶＧＴ５、Ｑ８ＪＱＦ８、Ｑ８ＪＱＧ０、Ｑ９８６５４、Ｑ９ＷＢＰ８、Ｑ９ＹＩＪ１の１つによって識別され、又はＡｄＶヘキソンタンパク質、ＡｄＶファイバータンパク質、ＡｄＶペントンタンパク質、ＡｄＶ ＩＩＩａタンパク質、ＡｄＶ ＶＩタンパク質、ＡｄＶ ＶＩＩＩタンパク質若しくはＡｄＶ ＩＸタンパク質、又は図１０及び図１１で特定されるキャプシドタンパク質配列のいずれか１つ若しくはＣｅａｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００８で列挙されているキャプシドタンパク質であり、
前記配列断片の３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以下のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、
実施形態１～実施形態２５のいずれか１つの化合物。
少なくとも１個のペプチドＰ、好ましくは全てのＰのうち少なくとも１０％、より好ましくは全てのＰのうち少なくとも２５％、さらに好ましくは全てのＰのうち少なくとも５０％、いっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも７５％、よりいっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも９０％、よりいっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも９５％、特には全てのＰの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列が、タンパク質の配列断片と同一であり、前記タンパク質が、下記のＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号：Ａ９ＲＡＩ０、Ｂ５ＳＵＹ７、Ｏ４１８５５、Ｏ５６１３７、Ｏ５６１３９、Ｐ０３１３５、Ｐ０４１３３、Ｐ０４８８２、Ｐ０８３６２、Ｐ１０２６９、Ｐ１２５３８、Ｐ６９３５３、Ｑ５Ｙ９Ｂ２、Ｑ５Ｙ９Ｂ４、Ｑ６５３１１、Ｑ６ＪＣ４０、Ｑ６ＶＧＴ５、Ｑ８ＪＱＦ８、Ｑ８ＪＱＧ０、Ｑ９８６５４、Ｑ９ＷＢＰ８、Ｑ９ＹＩＪ１の１つによって識別され、又はＡｄＶヘキソンタンパク質、ＡｄＶファイバータンパク質、ＡｄＶペントンタンパク質、ＡｄＶ ＩＩＩａタンパク質、ＡｄＶ ＶＩタンパク質、ＡｄＶ ＶＩＩＩタンパク質若しくはＡｄＶ ＩＸタンパク質、又は図１０及び図１１で特定されるキャプシドタンパク質配列のいずれか１つ若しくはＣｅａｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００８で列挙されているキャプシドタンパク質であり、
前記配列断片の３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以下のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、
実施形態１～実施形態２５のいずれか１つの化合物。
実施形態２７
ペプチドＰａの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列が、タンパク質の配列断片と同一であり、前記タンパク質が実施形態２６に列挙されるＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号の１つによって識別され、
前記配列断片が３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含んでいてもよい、
実施形態１～実施形態２６のいずれか１つの化合物。
ペプチドＰａの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列が、タンパク質の配列断片と同一であり、前記タンパク質が実施形態２６に列挙されるＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号の１つによって識別され、
前記配列断片が３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含んでいてもよい、
実施形態１～実施形態２６のいずれか１つの化合物。
実施形態２８
ペプチドＰｂの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列が、タンパク質の配列断片と同一であり、前記タンパク質が実施形態２６に列挙されるＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号の１つによって識別され、
前記配列断片が３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含んでいてもよい、
実施形態１～実施形態２７のいずれか１つの化合物。
ペプチドＰｂの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列が、タンパク質の配列断片と同一であり、前記タンパク質が実施形態２６に列挙されるＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号の１つによって識別され、
前記配列断片が３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含んでいてもよい、
実施形態１～実施形態２７のいずれか１つの化合物。
実施形態２９
ペプチドＰａの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列が、タンパク質の配列断片と同一であり、ペプチドＰｂの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列が、同一タンパク質の同一又は別の、好ましくは別の、配列断片と同一であり、前記タンパク質が実施形態２６に列挙されるＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号の１つによって識別され、
前記配列断片及び／又は前記の別の配列断片が３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含んでいてもよい、
実施形態１～実施形態２８のいずれか１つの化合物。
ペプチドＰａの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列が、タンパク質の配列断片と同一であり、ペプチドＰｂの、任意にＮ末端及び／又はＣ末端システインを除いた全体配列が、同一タンパク質の同一又は別の、好ましくは別の、配列断片と同一であり、前記タンパク質が実施形態２６に列挙されるＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号の１つによって識別され、
前記配列断片及び／又は前記の別の配列断片が３個以下、さらに好ましくは２個以下、特には１個以下のアミノ酸置換を含んでいてもよい、
実施形態１～実施形態２８のいずれか１つの化合物。
実施形態３０
前記配列断片が、
ＡｄＶ配列グループであるＥＴＧＰＰＴＶＰＦＬＴＰＰＦ（配列番号３２）、ＨＤＳＫＬＳＩＡＴＱＧＰＬ（配列番号３３）、ＬＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦＩＮＳＡＨＮＬＤＩＮＹ（配列番号３４）、ＶＤＰＭＤＥＰＴＬＬＹＶＬＦＥＶＦＤＶＶ（配列番号３５）、ＭＫＲＡＲＰＳＥＤＴＦＮＰＶＹＰＹＤ（配列番号３６）、ＩＳＧＴＶＱＳＡＨＬＩＩＲＦＤ（配列番号３７）、ＬＧＱＧＰＬＦＩＮＳＡＨＮＬＤＩＮＹＮＫＧＬＹＬＦ（配列番号３８），ＳＹＰＦＤＡＱＮＱＬＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦＩＮ（配列番号３９）、ＧＤＴＴＰＳＡＹＳＭＳＦＳＷＤＷＳＧＨＮＹＩＮ（配列番号４０）、ＶＬＬＮＮＳＦＬＤＰＥＹＷＮＦＲＮ （配列番号４１）、ＨＮＹＩＮＥＩＦＡＴＳＳＹＴＦＳＹＩＡ（配列番号４２）、ＤＥＡＡＴＡＬＥＩＮＬＥＥＥＤＤＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱＱＫＴＨ （配列番号４３）、ＩＮＬＥＥＥＤＤＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱ（配列番号４４）、ＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱＱＫＴＨＶＦ（配列番号４５）、ＥＷＤＥＡＡＴＡＬＥＩＮＬＥＥ（配列番号４６）、ＰＫＶＶＬＹＳＥＤＶＤＩＥＴＰＤＴＨＩＳＹＭＰ （配列番号４７）、ＹＩＰＥＳＹＫＤＲＭＹＳＦＦＲＮＦ（配列番号４８）、ＤＳＩＧＤＲＴＲＹＦＳＭＷ（配列番号４９）、ＳＹＫＤＲＭＹＳＦＦＲＮＦ（配列番号５０）、及びＦＬＶＱＭＬＡＮＹＮＩＧＹＱＧＦＹ（配列番号５１）、
ＡＡＶ配列群であるＷＱＮＲＤＶＹＬＱＧＰＩＷＡＫＩＰ（配列番号５２）、ＤＮＴＹＦＧＹＳＴＰＷＧＹＦＤＦＮＲＦＨＣ（配列番号５３）、ＭＡＮＱＡＫＮＷＬＰＧＰＣＹ（配列番号５４）、ＬＰＹＶＬＧＳＡＨＱＧＣＬＰＰＦＰ（配列番号５５）、ＮＧＳＱＡＶＧＲＳＳＦＹＣＬＥＹＦ（配列番号５６）、ＰＬＩＤＱＹＬＹＹＬ（配列番号５７）、ＥＥＲＦＦＰＳＮＧＩＬＩＦ（配列番号５８）、ＡＤＧＶＧＳＳＳＧＮＷＨＣ（配列番号５９）、
配列番号３８３～１８９１（表１参照）、好ましくは表１の群ＩＩＩ、より好ましくは表１の群ＩＩ、特に好ましくは表１の群Ｉ、
配列番号１８９２～２０６３（表２参照）、好ましくは表２の群Ｉ、
表３の群ＩＩ又は群ＩＩＩの配列（特に配列番号２０６４～２１０３参照）、より好ましくは表３の群Ｉの配列、又は
表４の配列の群、特に配列番号２１０４～２１９０で特定される配列の群
から選択される少なくとも４個又は少なくとも５個、又は少なくとも６個、好ましくは少なくとも７個、より好ましくは少なくとも８個、さらに好ましくは少なくとも９個、さらに好ましくは少なくとも１０個連続するアミノ酸の配列である配列を含み、
、前記配列断片の３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、
実施形態１～実施形態２９のいずれか１つの化合物。
前記配列断片が、
ＡｄＶ配列グループであるＥＴＧＰＰＴＶＰＦＬＴＰＰＦ（配列番号３２）、ＨＤＳＫＬＳＩＡＴＱＧＰＬ（配列番号３３）、ＬＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦＩＮＳＡＨＮＬＤＩＮＹ（配列番号３４）、ＶＤＰＭＤＥＰＴＬＬＹＶＬＦＥＶＦＤＶＶ（配列番号３５）、ＭＫＲＡＲＰＳＥＤＴＦＮＰＶＹＰＹＤ（配列番号３６）、ＩＳＧＴＶＱＳＡＨＬＩＩＲＦＤ（配列番号３７）、ＬＧＱＧＰＬＦＩＮＳＡＨＮＬＤＩＮＹＮＫＧＬＹＬＦ（配列番号３８），ＳＹＰＦＤＡＱＮＱＬＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦＩＮ（配列番号３９）、ＧＤＴＴＰＳＡＹＳＭＳＦＳＷＤＷＳＧＨＮＹＩＮ（配列番号４０）、ＶＬＬＮＮＳＦＬＤＰＥＹＷＮＦＲＮ （配列番号４１）、ＨＮＹＩＮＥＩＦＡＴＳＳＹＴＦＳＹＩＡ（配列番号４２）、ＤＥＡＡＴＡＬＥＩＮＬＥＥＥＤＤＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱＱＫＴＨ （配列番号４３）、ＩＮＬＥＥＥＤＤＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱ（配列番号４４）、ＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱＱＫＴＨＶＦ（配列番号４５）、ＥＷＤＥＡＡＴＡＬＥＩＮＬＥＥ（配列番号４６）、ＰＫＶＶＬＹＳＥＤＶＤＩＥＴＰＤＴＨＩＳＹＭＰ （配列番号４７）、ＹＩＰＥＳＹＫＤＲＭＹＳＦＦＲＮＦ（配列番号４８）、ＤＳＩＧＤＲＴＲＹＦＳＭＷ（配列番号４９）、ＳＹＫＤＲＭＹＳＦＦＲＮＦ（配列番号５０）、及びＦＬＶＱＭＬＡＮＹＮＩＧＹＱＧＦＹ（配列番号５１）、
ＡＡＶ配列群であるＷＱＮＲＤＶＹＬＱＧＰＩＷＡＫＩＰ（配列番号５２）、ＤＮＴＹＦＧＹＳＴＰＷＧＹＦＤＦＮＲＦＨＣ（配列番号５３）、ＭＡＮＱＡＫＮＷＬＰＧＰＣＹ（配列番号５４）、ＬＰＹＶＬＧＳＡＨＱＧＣＬＰＰＦＰ（配列番号５５）、ＮＧＳＱＡＶＧＲＳＳＦＹＣＬＥＹＦ（配列番号５６）、ＰＬＩＤＱＹＬＹＹＬ（配列番号５７）、ＥＥＲＦＦＰＳＮＧＩＬＩＦ（配列番号５８）、ＡＤＧＶＧＳＳＳＧＮＷＨＣ（配列番号５９）、
配列番号３８３～１８９１（表１参照）、好ましくは表１の群ＩＩＩ、より好ましくは表１の群ＩＩ、特に好ましくは表１の群Ｉ、
配列番号１８９２～２０６３（表２参照）、好ましくは表２の群Ｉ、
表３の群ＩＩ又は群ＩＩＩの配列（特に配列番号２０６４～２１０３参照）、より好ましくは表３の群Ｉの配列、又は
表４の配列の群、特に配列番号２１０４～２１９０で特定される配列の群
から選択される少なくとも４個又は少なくとも５個、又は少なくとも６個、好ましくは少なくとも７個、より好ましくは少なくとも８個、さらに好ましくは少なくとも９個、さらに好ましくは少なくとも１０個連続するアミノ酸の配列である配列を含み、
、前記配列断片の３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、
実施形態１～実施形態２９のいずれか１つの化合物。
実施形態３１
Ｐがそれぞれ独立に、ＧＰＰＴＶＰＦＬＴＰ（配列番号６０）、ＥＴＧＰＰＴＶＰＦＬＴＰＰ（配列番号６１）、ＴＧＰＰＴＶＰＦＬＴ（配列番号６２）、ＰＴＶＰＦＬＴＰＰＦ（配列番号６３）、ＨＤＳＫＬＳＩＡＴＱＧＰＬ（配列番号６４）、ＳＩＡＴＱＧＰ（配列番号６５）、ＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦ（配列番号６６）、ＱＧＰＬＦＩＮＳＡＨ（配列番号６７）、ＰＬＦＩＮＳＡＨＮＬＤ（配列番号６８）、ＬＧＱＧＰＬＦ（配列番号６９）、ＬＮＬＲＬＧＱＧＰＬ（配列番号７０）、ＧＱＧＰＬＦＩ（配列番号７１）、ＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦＩＮＳ（配列番号７２）、ＬＦＩＮＳＡＨＮＬＤＩＮＹ（配列番号７３）、ＦＩＮＳＡＨＮＬＤＩ（配列番号７４）、ＬＲＬＧＱＧＰＬＦＩ（配列番号７５）、ＧＰＬＦＩＮＳＡＨＮ（配列番号７６）、ＤＥＰＴＬＬＹＶＬＦＥＶＦ（配列番号７７）、ＴＬＬＹＶＬＦＥＶＦ（配列番号７８）、ＤＥＰＴＬＬＹＶＬＦ（配列番号７９）、ＴＬＬＹＶＬＦＥＶＦＤＶＶ（配列番号８０）、ＴＬＬＹＶＬＦ（配列番号８１）、ＭＤＥＰＴＬＬＹＶＬＦＥＶ（配列番号８２）、ＥＰＴＬＬＹＶＬＦＥ（配列番号８３）、ＤＰＭＤＥＰＴＬＬＹＶＬＦ（配列番号８４）、ＬＬＹＶＬＦＥＶＦＤ（配列番号８５）、ＹＶＬＦＥＶＦＤＶＶ（配列番号８６）、ＰＴＬＬＹＶＬＦＥＶ（配列番号８７）、ＰＴＬＬＹＶＬＦＥＶＦＤＶ（配列番号８８）、ＬＹＶＬＦＥＶＦＤＶ（配列番号８９）、ＥＰＴＬＬＹＶＬＦＥＶＦＤ（配列番号９０）、ＬＹＶＬＦＥＶ（配列番号９１）、ＰＭＤＥＰＴＬＬＹＶＬＦＥ（配列番号９２）、ＬＬＹＶＬＦＥ（配列番号９３）、ＶＤＰＭＤＥＰＴＬＬＹＶＬ（配列番号９４）、ＹＶＬＦＥＶＦ（配列番号９５）、ＰＴＬＬＹＶＬ（配列番号９６）、ＭＫＲＡＲＰＳＥＤＴＦ（配列番号９７）、ＫＲＡＲＰＳＥＤＴＦ（配列番号９８）、ＭＫＲＡＲＰＳＥＤＴ（配列番号９９）、ＭＫＲＡＲＰＳＥＤＴＦＮ（配列番号１００）、ＡＲＰＳＥＤＴＦＮＰ（配列番号１０１）、ＲＡＲＰＳＥＤＴＦＮ（配列番号１０２）、ＲＰＳＥＤＴＦ（配列番号１０３）、ＭＫＲＡＲＰＳＥＤＴＦＮＰ（配列番号１０４）、ＲＡＲＰＳＥＤＴＦＮＰＶＹ（配列番号１０５）、ＡＲＰＳＥＤＴ（配列番号１０６）、ＥＤＴＦＮＰＶＹＰＹ（配列番号１０７）、ＲＰＳＥＤＴＦＮＰＶＹＰＹ（配列番号１０８）、ＫＲＡＲＰＳＥＤＴＦＮＰＶ（配列番号１０９）、ＤＴＦＮＰＶＹ（配列番号１１０）、ＲＰＳＥＤＴＦＮＰＶ（配列番号１１１）、ＰＳＥＤＴＦＮＰＶＹ（配列番号１１２）、ＤＴＦＮＰＶＹＰＹＤ（配列番号１１３）、ＶＱＳＡＨＬＩＩＲＦ（配列番号１１４）、ＡＨＬＩＩＲＦ（配列番号１１５）、ＳＧＴＶＱＳＡＨＬＩＩＲＦ（配列番号１１６）、ＴＶＱＳＡＨＬＩＩＲ（配列番号１１７）、ＨＬＩＩＲＦＤ（配列番号１１８）、ＳＡＨＬＩＩＲ（配列番号１１９）、ＱＳＡＨＬＩＩＲＦＤ（配列番号１２０）、ＩＳＧＴＶＱＳＡＨＬＩＩＲ（配列番号１２１）、ＧＴＶＱＳＡＨＬＩＩ（配列番号１２２）、ＧＴＶＱＳＡＨＬＩＩＲＦＤ（配列番号１２３）、ＱＳＡＨＬＩＩ（配列番号１２４）、ＨＮＬＤＩＮＹ（配列番号１２５）、ＬＦＩＮＳＡＨＮＬＤＩＮＹ（配列番号１２６）、ＮＬＤＩＮＹＮＫＧＬＹＬＦ（配列番号１２７）、ＦＶＳＰＮＧ（配列番号１２８）、ＮＹＩＮＥＩＦ（配列番号１２９）、ＮＫＧＬＹＬＦ（配列番号１３０）、ＩＮＹＮＫＧＬＹＬＦ（配列番号１３１）、ＮＳＡＨＮＬＤＩＮＹ（配列番号１３２）、ＷＤＷＳＧＨＮＹＩＮＥＩＦ（配列番号１３３）、ＳＧＨＮＹＩＮＥＩＦ（配列番号１３４）、ＬＧＴＧＬＳＦ（配列番号１３５）、ＰＦＬＴＰＰＦ（配列番号１３６）、ＬＧＱＧＰＬＦ（配列番号１３７）、ＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦ（配列番号１３８）、ＮＱＬＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦ（配列番号１３９）、ＧＱＧＰＬＦＩ（配列番号１４０）、ＱＬＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦＩ（配列番号１４１）、ＳＹＰＦＤＡＱＮＱＬＮＬＲ（配列番号１４２）、ＹＰＦＤＡＱＮＱＬＮＬＲＬ（配列番号１４３）、ＬＲＬＧＱＧＰＬＦＩ（配列番号１４４）、ＮＱＬＮＬＲＬ（配列番号１４５）、ＦＤＡＱＮＱＬＮＬＲ（配列番号１４６）、ＱＮＱＬＮＬＲ（配列番号１４７）、ＱＧＰＬＦＩＮ（配列番号１４８）、ＰＦＤＡＱＮＱＬＮＬＲＬＧ（配列番号１４９）、ＤＡＱＮＱＬＮＬＲＬ（配列番号１５０）、ＲＬＧＱＧＰＬＦＩＮ（配列番号１５１）、ＱＬＮＬＲＬＧ（配列番号１５２）、ＦＤＡＱＮＱＬＮＬＲＬＧＱ（配列番号１５３）、ＬＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦＩＮ（配列番号１５４）、ＡＱＮＱＬＮＬＲＬＧ（配列番号１５５）、ＡＱＮＱＬＮＬ（配列番号１５６）、ＬＮＬＲＬＧＱ（配列番号１５７）、ＳＹＰＦＤＡＱＮＱＬ（配列番号１５８）、ＰＦＤＡＱＮＱＬＮＬ（配列番号１５９）、ＹＳＭＳＦＳＷ（配列番号１６０）、ＴＰＳＡＹＳＭＳＦＳＷＤＷ（配列番号１６１）、ＭＳＦＳＷＤＷ（配列番号１６２）、ＰＳＡＹＳＭＳＦＳＷ（配列番号１６３）、ＤＴＴＰＳＡＹＳＭＳＦＳＷ（配列番号１６４）、ＴＴＰＳＡＹＳＭＳＦ（配列番号１６５）、ＹＳＭＳＦＳＷＤＷＳ（配列番号１６６）、ＴＧＤＴＴＰＳＡＹＳＭＳＦ（配列番号１６７）、ＦＳＷＤＷＳＧＨＮＹ（配列番号１６８）、ＳＦＳＷＤＷＳ（配列番号１６９）、ＳＡＹＳＭＳＦ（配列番号１７０）、ＳＦＳＷＤＷＳＧＨＮ（配列番号１７１）、ＳＡＹＳＭＳＦＳＷＤ（配列番号１７２）、ＳＭＳＦＳＷＤ（配列番号１７３）、ＳＷＤＷＳＧＨＮＹＩ（配列番号１７４）、ＡＹＳＭＳＦＳ（配列番号１７５）、ＳＭＳＦＳＷＤＷＳＧＨＮＹ（配列番号１７６）、ＦＳＷＤＷＳＧ（配列番号１７７）、ＳＷＤＷＳＧＨ（配列番号１７８）、ＦＬＤＰＥＹＷＮＦＲ（配列番号１７９）、ＳＦＬＤＰＥＹＷＮＦ（配列番号１８０）、ＰＥＹＷＮＦＲ（配列番号１８１）、ＬＮＮＳＦＬＤＰＥＹＷＮＦ（配列番号１８２）、ＮＮＳＦＬＤＰＥＹＷＮＦＲ（配列番号１８３）、ＦＬＤＰＥＹＷ（配列番号１８４）、ＤＰＥＹＷＮＦ（配列番号１８５）、ＮＮＳＦＬＤＰＥＹＷ（配列番号１８６）、ＶＬＬＮＮＳＦＬＤＰＥＹＷ（配列番号１８７）、ＥＹＷＮＦＲＮ（配列番号１８８）、ＬＮＮＳＦＬＤＰＥＹ（配列番号１８９）、ＬＤＰＥＹＷＮＦＲＮ（配列番号１９０）、ＬＮＮＳＦＬＤ（配列番号１９１）、ＮＳＦＬＤＰＥＹＷＮ（配列番号１９２）、ＳＳＹＴＦＳＹ（配列番号１９３）、ＦＡＴＳＳＹＴＦＳＹ（配列番号１９４）、ＹＩＮＥＩＦＡＴＳＳＹＴＦ（配列番号１９５）、ＳＹＴＦＳＹＩ（配列番号１９６）、ＡＴＳＳＹＴＦ（配列番号１９７）、ＥＩＦＡＴＳＳＹＴＦ（配列番号１９８）、ＮＥＩＦＡＴＳＳＹＴＦＳＹ（配列番号１９９）、ＡＴＳＳＹＴＦＳＹＩ（配列番号２００）、ＨＮＹＩＮＥＩＦＡＴＳＳＹ（配列番号２０１）、ＩＦＡＴＳＳＹ（配列番号２０２）、ＩＮＥＩＦＡＴＳＳＹ（配列番号２０３）、ＮＹＩＮＥＩＦＡＴＳＳＹＴ（配列番号２０４）、ＹＩＮＥＩＦＡ（配列番号２０５）、ＹＴＦＳＹＩＡ（配列番号２０６）、ＥＩＦＡＴＳＳＹＴＦＳＹＩ（配列番号２０７）、ＡＬＥＩＮＬＥＥＥＤＤＤＮ（配列番号２０８）、ＡＴＡＬＥＩＮＬＥＥＥＤＤ（配列番号２０９）、ＥＡＡＴＡＬＥＩＮＬＥＥＥ（配列番号２１０）、ＬＥＩＮＬＥＥ（配列番号２１１）、ＴＡＬＥＩＮＬＥＥＥＤＤＤ（配列番号２１２）、ＥＩＮＬＥＥＥ（配列番号２１３）、ＡＬＥＩＮＬＥＥＥＤ（配列番号２１４）、ＬＥＩＮＬＥＥＥＤＤ（配列番号２１５）、ＴＡＬＥＩＮＬＥＥＥ（配列番号２１６）、ＤＥＡＡＴＡＬＥＩＮＬＥＥ（配列番号２１７）、ＬＥＩＮＬＥＥＥＤＤＤＮＥ（配列番号２１８）、ＡＡＴＡＬＥＩＮＬＥＥＥＤ（配列番号２１９）、ＥＩＮＬＥＥＥＤＤＤ（配列番号２２０）、ＡＴＡＬＥＩＮＬＥＥ（配列番号２２１）、ＩＮＬＥＥＥＤＤＤＮ（配列番号２２２）、ＮＬＥＥＥＤＤＤＮＥ（配列番号２２３）、ＤＥＶＤＥＱＡ（配列番号２２４）、ＥＤＤＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡ（配列番号２２５）、ＤＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱ（配列番号２２６）、ＥＶＤＥＱＡＥ（配列番号２２７）、ＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡ（配列番号２２８）、ＶＤＥＱＡＥＱ（配列番号２２９）、ＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱＱＫＴ（配列番号２３０）、ＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱ（配列番号２３１）、ＤＥＶＤＥＱＡＥＱＱＫＴＨ（配列番号２３２）、ＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱＱＫ（配列番号２３３）、ＤＥＶＤＥＱＡＥＱＱ（配列番号２３４）、ＥＩＮＬＥＥＥＤＤＤＮＥＤ（配列番号２３５）、ＮＬＥＥＥＤＤＤＮＥＤＥＶ（配列番号２３６）、ＩＮＬＥＥＥＤ（配列番号２３７）、ＬＥＥＥＤＤＤＮＥＤ（配列番号２３８）、ＩＮＬＥＥＥＤＤＤＮＥＤＥ（配列番号２３９）、ＤＤＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥ（配列番号２４０）、ＬＥＥＥＤＤＤＮＥＤＥＶＤ（配列番号２４１）、ＤＤＮＥＤＥＶＤＥＱ（配列番号２４２）、ＥＤＤＤＮＥＤ（配列番号２４３）、ＮＬＥＥＥＤＤ（配列番号２４４）、ＤＤＮＥＤＥＶ（配列番号２４５）、ＤＤＤＮＥＤＥＶＤＥ（配列番号２４６）、ＤＤＤＮＥＤＥ（配列番号２４７）、ＥＥＥＤＤＤＮＥＤＥ（配列番号２４８）、ＥＥＤＤＤＮＥ（配列番号２４９）、ＥＤＤＤＮＥＤＥＶＤ（配列番号２５０）、ＥＤＥＶＤＥＱ（配列番号２５１）、ＥＥＤＤＤＮＥＤＥＶＤＥＱ（配列番号２５２）、ＥＥＤＤＤＮＥＤＥＶ（配列番号２５３）、ＥＥＥＤＤＤＮＥＤＥＶＤＥ（配列番号２５４）、ＥＶＤＥＱＡＥＱＱＫ（配列番号２５５）、ＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱＱ（配列番号２５６）、ＶＤＥＱＡＥＱＱＫＴ（配列番号２５７）、ＥＶＤＥＱＡＥＱＱＫＴＨＶ（配列番号２５８）、ＶＤＥＱＡＥＱＱＫＴＨＶＦ（配列番号２５９）、ＡＬＥＩＮＬＥ（配列番号２６０）、ＷＤＥＡＡＴＡＬＥＩＮＬＥ（配列番号２６１）、ＡＡＴＡＬＥＩＮＬＥ（配列番号２６２）、ＥＷＤＥＡＡＴＡＬＥＩＮＬ（配列番号２６３）、ＥＡＡＴＡＬＥＩＮＬ（配列番号２６４）、ＬＹＳＥＤＶＤＩＥＴ（配列番号２６５）、ＬＹＳＥＤＶＤＩＥＴＰＤＴ（配列番号２６６）、ＫＶＶＬＹＳＥＤＶＤＩＥＴ（配列番号２６７）、ＩＥＴＰＤＴＨ（配列番号２６８）、ＶＤＩＥＴＰＤＴＨＩ（配列番号２６９）、ＶＬＹＳＥＤＶＤＩＥ（配列番号２７０）、ＤＶＤＩＥＴＰＤＴＨＩＳＹ（配列番号２７１）、ＶＶＬＹＳＥＤＶＤＩＥＴＰ（配列番号２７２）、ＳＥＤＶＤＩＥＴＰＤＴＨＩ（配列番号２７３）、ＥＴＰＤＴＨＩ（配列番号２７４）、ＶＬＹＳＥＤＶＤＩＥＴＰＤ（配列番号２７５）、ＤＶＤＩＥＴＰＤＴＨ（配列番号２７６）、ＤＩＥＴＰＤＴＨＩＳ（配列番号２７７）、ＥＤＶＤＩＥＴＰＤＴＨＩＳ（配列番号２７８）、ＩＥＴＰＤＴＨＩＳＹ（配列番号２７９）、ＹＳＥＤＶＤＩＥＴＰＤＴＨ（配列番号２８０）、ＶＤＩＥＴＰＤＴＨＩＳＹＭ（配列番号２８１）、ＰＫＶＶＬＹＳＥＤＶＤＩＥ（配列番号２８２）、ＤＩＥＴＰＤＴ（配列番号２８３）、ＤＩＥＴＰＤＴＨＩＳＹＭＰ（配列番号２８４）、ＥＤＶＤＩＥＴＰＤＴ（配列番号２８５）、ＥＴＰＤＴＨＩＳＹＭ（配列番号２８６）、ＩＥＴＰＤＴＨＩＳＹＭＰ（配列番号２８７）、ＤＲＭＹＳＦＦＲＮＦ（配列番号２８８）、ＤＲＭＹＳＦＦ（配列番号２８９）、ＹＳＦＦＲＮＦ（配列番号２９０）、ＩＰＥＳＹＫＤＲＭＹＳＦＦ（配列番号２９１）、ＳＹＫＤＲＭＹＳＦＦ（配列番号２９２）、ＥＳＹＫＤＲＭＹＳＦ（配列番号２９３）、ＫＤＲＭＹＳＦ（配列番号２９４）、ＹＩＰＥＳＹＫＤＲＭＹＳＦ（配列番号２９５）、ＰＥＳＹＫＤＲＭＹＳＦＦＲ（配列番号２９６）、ＹＫＤＲＭＹＳＦＦＲ（配列番号２９７）、ＴＲＹＦＳＭＷ（配列番号２９８）、ＧＤＲＴＲＹＦ（配列番号２９９）、ＤＳＩＧＤＲＴＲＹＦ（配列番号３００）、ＤＳＩＧＤＲＴＲＹＦＳＭＷ（配列番号３０１）、ＧＤＲＴＲＹＦＳＭＷ（配列番号３０２）、ＤＲＭＹＳＦＦＲＮＦ（配列番号３０３）、ＳＹＫＤＲＭＹＳＦＦＲＮＦ（配列番号３０４）、ＮＹＮＩＧＹＱＧＦＹ（配列番号３０５）、ＡＮＹＮＩＧＹＱＧＦ（配列番号３０６）、ＭＬＡＮＹＮＩＧＹＱＧＦＹ（配列番号３０７）、ＩＧＹＱＧＦＹ（配列番号３０８）、ＦＬＶＱＭＬＡＮＹＮＩＧＹ（配列番号３０９）、ＮＩＧＹＱＧＦ（配列番号３１０）及びＱＭＬＡＮＹＮＩＧＹＱＧＦ（配列番号３１１）からなる群より選択される６アミノ酸断片、好ましくは７アミノ酸断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、な
お更により好ましくは１０アミノ酸断片、特に配列全体を含み、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、実施形態１～実施形態３０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｐがそれぞれ独立に、ＧＰＰＴＶＰＦＬＴＰ（配列番号６０）、ＥＴＧＰＰＴＶＰＦＬＴＰＰ（配列番号６１）、ＴＧＰＰＴＶＰＦＬＴ（配列番号６２）、ＰＴＶＰＦＬＴＰＰＦ（配列番号６３）、ＨＤＳＫＬＳＩＡＴＱＧＰＬ（配列番号６４）、ＳＩＡＴＱＧＰ（配列番号６５）、ＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦ（配列番号６６）、ＱＧＰＬＦＩＮＳＡＨ（配列番号６７）、ＰＬＦＩＮＳＡＨＮＬＤ（配列番号６８）、ＬＧＱＧＰＬＦ（配列番号６９）、ＬＮＬＲＬＧＱＧＰＬ（配列番号７０）、ＧＱＧＰＬＦＩ（配列番号７１）、ＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦＩＮＳ（配列番号７２）、ＬＦＩＮＳＡＨＮＬＤＩＮＹ（配列番号７３）、ＦＩＮＳＡＨＮＬＤＩ（配列番号７４）、ＬＲＬＧＱＧＰＬＦＩ（配列番号７５）、ＧＰＬＦＩＮＳＡＨＮ（配列番号７６）、ＤＥＰＴＬＬＹＶＬＦＥＶＦ（配列番号７７）、ＴＬＬＹＶＬＦＥＶＦ（配列番号７８）、ＤＥＰＴＬＬＹＶＬＦ（配列番号７９）、ＴＬＬＹＶＬＦＥＶＦＤＶＶ（配列番号８０）、ＴＬＬＹＶＬＦ（配列番号８１）、ＭＤＥＰＴＬＬＹＶＬＦＥＶ（配列番号８２）、ＥＰＴＬＬＹＶＬＦＥ（配列番号８３）、ＤＰＭＤＥＰＴＬＬＹＶＬＦ（配列番号８４）、ＬＬＹＶＬＦＥＶＦＤ（配列番号８５）、ＹＶＬＦＥＶＦＤＶＶ（配列番号８６）、ＰＴＬＬＹＶＬＦＥＶ（配列番号８７）、ＰＴＬＬＹＶＬＦＥＶＦＤＶ（配列番号８８）、ＬＹＶＬＦＥＶＦＤＶ（配列番号８９）、ＥＰＴＬＬＹＶＬＦＥＶＦＤ（配列番号９０）、ＬＹＶＬＦＥＶ（配列番号９１）、ＰＭＤＥＰＴＬＬＹＶＬＦＥ（配列番号９２）、ＬＬＹＶＬＦＥ（配列番号９３）、ＶＤＰＭＤＥＰＴＬＬＹＶＬ（配列番号９４）、ＹＶＬＦＥＶＦ（配列番号９５）、ＰＴＬＬＹＶＬ（配列番号９６）、ＭＫＲＡＲＰＳＥＤＴＦ（配列番号９７）、ＫＲＡＲＰＳＥＤＴＦ（配列番号９８）、ＭＫＲＡＲＰＳＥＤＴ（配列番号９９）、ＭＫＲＡＲＰＳＥＤＴＦＮ（配列番号１００）、ＡＲＰＳＥＤＴＦＮＰ（配列番号１０１）、ＲＡＲＰＳＥＤＴＦＮ（配列番号１０２）、ＲＰＳＥＤＴＦ（配列番号１０３）、ＭＫＲＡＲＰＳＥＤＴＦＮＰ（配列番号１０４）、ＲＡＲＰＳＥＤＴＦＮＰＶＹ（配列番号１０５）、ＡＲＰＳＥＤＴ（配列番号１０６）、ＥＤＴＦＮＰＶＹＰＹ（配列番号１０７）、ＲＰＳＥＤＴＦＮＰＶＹＰＹ（配列番号１０８）、ＫＲＡＲＰＳＥＤＴＦＮＰＶ（配列番号１０９）、ＤＴＦＮＰＶＹ（配列番号１１０）、ＲＰＳＥＤＴＦＮＰＶ（配列番号１１１）、ＰＳＥＤＴＦＮＰＶＹ（配列番号１１２）、ＤＴＦＮＰＶＹＰＹＤ（配列番号１１３）、ＶＱＳＡＨＬＩＩＲＦ（配列番号１１４）、ＡＨＬＩＩＲＦ（配列番号１１５）、ＳＧＴＶＱＳＡＨＬＩＩＲＦ（配列番号１１６）、ＴＶＱＳＡＨＬＩＩＲ（配列番号１１７）、ＨＬＩＩＲＦＤ（配列番号１１８）、ＳＡＨＬＩＩＲ（配列番号１１９）、ＱＳＡＨＬＩＩＲＦＤ（配列番号１２０）、ＩＳＧＴＶＱＳＡＨＬＩＩＲ（配列番号１２１）、ＧＴＶＱＳＡＨＬＩＩ（配列番号１２２）、ＧＴＶＱＳＡＨＬＩＩＲＦＤ（配列番号１２３）、ＱＳＡＨＬＩＩ（配列番号１２４）、ＨＮＬＤＩＮＹ（配列番号１２５）、ＬＦＩＮＳＡＨＮＬＤＩＮＹ（配列番号１２６）、ＮＬＤＩＮＹＮＫＧＬＹＬＦ（配列番号１２７）、ＦＶＳＰＮＧ（配列番号１２８）、ＮＹＩＮＥＩＦ（配列番号１２９）、ＮＫＧＬＹＬＦ（配列番号１３０）、ＩＮＹＮＫＧＬＹＬＦ（配列番号１３１）、ＮＳＡＨＮＬＤＩＮＹ（配列番号１３２）、ＷＤＷＳＧＨＮＹＩＮＥＩＦ（配列番号１３３）、ＳＧＨＮＹＩＮＥＩＦ（配列番号１３４）、ＬＧＴＧＬＳＦ（配列番号１３５）、ＰＦＬＴＰＰＦ（配列番号１３６）、ＬＧＱＧＰＬＦ（配列番号１３７）、ＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦ（配列番号１３８）、ＮＱＬＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦ（配列番号１３９）、ＧＱＧＰＬＦＩ（配列番号１４０）、ＱＬＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦＩ（配列番号１４１）、ＳＹＰＦＤＡＱＮＱＬＮＬＲ（配列番号１４２）、ＹＰＦＤＡＱＮＱＬＮＬＲＬ（配列番号１４３）、ＬＲＬＧＱＧＰＬＦＩ（配列番号１４４）、ＮＱＬＮＬＲＬ（配列番号１４５）、ＦＤＡＱＮＱＬＮＬＲ（配列番号１４６）、ＱＮＱＬＮＬＲ（配列番号１４７）、ＱＧＰＬＦＩＮ（配列番号１４８）、ＰＦＤＡＱＮＱＬＮＬＲＬＧ（配列番号１４９）、ＤＡＱＮＱＬＮＬＲＬ（配列番号１５０）、ＲＬＧＱＧＰＬＦＩＮ（配列番号１５１）、ＱＬＮＬＲＬＧ（配列番号１５２）、ＦＤＡＱＮＱＬＮＬＲＬＧＱ（配列番号１５３）、ＬＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦＩＮ（配列番号１５４）、ＡＱＮＱＬＮＬＲＬＧ（配列番号１５５）、ＡＱＮＱＬＮＬ（配列番号１５６）、ＬＮＬＲＬＧＱ（配列番号１５７）、ＳＹＰＦＤＡＱＮＱＬ（配列番号１５８）、ＰＦＤＡＱＮＱＬＮＬ（配列番号１５９）、ＹＳＭＳＦＳＷ（配列番号１６０）、ＴＰＳＡＹＳＭＳＦＳＷＤＷ（配列番号１６１）、ＭＳＦＳＷＤＷ（配列番号１６２）、ＰＳＡＹＳＭＳＦＳＷ（配列番号１６３）、ＤＴＴＰＳＡＹＳＭＳＦＳＷ（配列番号１６４）、ＴＴＰＳＡＹＳＭＳＦ（配列番号１６５）、ＹＳＭＳＦＳＷＤＷＳ（配列番号１６６）、ＴＧＤＴＴＰＳＡＹＳＭＳＦ（配列番号１６７）、ＦＳＷＤＷＳＧＨＮＹ（配列番号１６８）、ＳＦＳＷＤＷＳ（配列番号１６９）、ＳＡＹＳＭＳＦ（配列番号１７０）、ＳＦＳＷＤＷＳＧＨＮ（配列番号１７１）、ＳＡＹＳＭＳＦＳＷＤ（配列番号１７２）、ＳＭＳＦＳＷＤ（配列番号１７３）、ＳＷＤＷＳＧＨＮＹＩ（配列番号１７４）、ＡＹＳＭＳＦＳ（配列番号１７５）、ＳＭＳＦＳＷＤＷＳＧＨＮＹ（配列番号１７６）、ＦＳＷＤＷＳＧ（配列番号１７７）、ＳＷＤＷＳＧＨ（配列番号１７８）、ＦＬＤＰＥＹＷＮＦＲ（配列番号１７９）、ＳＦＬＤＰＥＹＷＮＦ（配列番号１８０）、ＰＥＹＷＮＦＲ（配列番号１８１）、ＬＮＮＳＦＬＤＰＥＹＷＮＦ（配列番号１８２）、ＮＮＳＦＬＤＰＥＹＷＮＦＲ（配列番号１８３）、ＦＬＤＰＥＹＷ（配列番号１８４）、ＤＰＥＹＷＮＦ（配列番号１８５）、ＮＮＳＦＬＤＰＥＹＷ（配列番号１８６）、ＶＬＬＮＮＳＦＬＤＰＥＹＷ（配列番号１８７）、ＥＹＷＮＦＲＮ（配列番号１８８）、ＬＮＮＳＦＬＤＰＥＹ（配列番号１８９）、ＬＤＰＥＹＷＮＦＲＮ（配列番号１９０）、ＬＮＮＳＦＬＤ（配列番号１９１）、ＮＳＦＬＤＰＥＹＷＮ（配列番号１９２）、ＳＳＹＴＦＳＹ（配列番号１９３）、ＦＡＴＳＳＹＴＦＳＹ（配列番号１９４）、ＹＩＮＥＩＦＡＴＳＳＹＴＦ（配列番号１９５）、ＳＹＴＦＳＹＩ（配列番号１９６）、ＡＴＳＳＹＴＦ（配列番号１９７）、ＥＩＦＡＴＳＳＹＴＦ（配列番号１９８）、ＮＥＩＦＡＴＳＳＹＴＦＳＹ（配列番号１９９）、ＡＴＳＳＹＴＦＳＹＩ（配列番号２００）、ＨＮＹＩＮＥＩＦＡＴＳＳＹ（配列番号２０１）、ＩＦＡＴＳＳＹ（配列番号２０２）、ＩＮＥＩＦＡＴＳＳＹ（配列番号２０３）、ＮＹＩＮＥＩＦＡＴＳＳＹＴ（配列番号２０４）、ＹＩＮＥＩＦＡ（配列番号２０５）、ＹＴＦＳＹＩＡ（配列番号２０６）、ＥＩＦＡＴＳＳＹＴＦＳＹＩ（配列番号２０７）、ＡＬＥＩＮＬＥＥＥＤＤＤＮ（配列番号２０８）、ＡＴＡＬＥＩＮＬＥＥＥＤＤ（配列番号２０９）、ＥＡＡＴＡＬＥＩＮＬＥＥＥ（配列番号２１０）、ＬＥＩＮＬＥＥ（配列番号２１１）、ＴＡＬＥＩＮＬＥＥＥＤＤＤ（配列番号２１２）、ＥＩＮＬＥＥＥ（配列番号２１３）、ＡＬＥＩＮＬＥＥＥＤ（配列番号２１４）、ＬＥＩＮＬＥＥＥＤＤ（配列番号２１５）、ＴＡＬＥＩＮＬＥＥＥ（配列番号２１６）、ＤＥＡＡＴＡＬＥＩＮＬＥＥ（配列番号２１７）、ＬＥＩＮＬＥＥＥＤＤＤＮＥ（配列番号２１８）、ＡＡＴＡＬＥＩＮＬＥＥＥＤ（配列番号２１９）、ＥＩＮＬＥＥＥＤＤＤ（配列番号２２０）、ＡＴＡＬＥＩＮＬＥＥ（配列番号２２１）、ＩＮＬＥＥＥＤＤＤＮ（配列番号２２２）、ＮＬＥＥＥＤＤＤＮＥ（配列番号２２３）、ＤＥＶＤＥＱＡ（配列番号２２４）、ＥＤＤＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡ（配列番号２２５）、ＤＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱ（配列番号２２６）、ＥＶＤＥＱＡＥ（配列番号２２７）、ＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡ（配列番号２２８）、ＶＤＥＱＡＥＱ（配列番号２２９）、ＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱＱＫＴ（配列番号２３０）、ＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱ（配列番号２３１）、ＤＥＶＤＥＱＡＥＱＱＫＴＨ（配列番号２３２）、ＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱＱＫ（配列番号２３３）、ＤＥＶＤＥＱＡＥＱＱ（配列番号２３４）、ＥＩＮＬＥＥＥＤＤＤＮＥＤ（配列番号２３５）、ＮＬＥＥＥＤＤＤＮＥＤＥＶ（配列番号２３６）、ＩＮＬＥＥＥＤ（配列番号２３７）、ＬＥＥＥＤＤＤＮＥＤ（配列番号２３８）、ＩＮＬＥＥＥＤＤＤＮＥＤＥ（配列番号２３９）、ＤＤＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥ（配列番号２４０）、ＬＥＥＥＤＤＤＮＥＤＥＶＤ（配列番号２４１）、ＤＤＮＥＤＥＶＤＥＱ（配列番号２４２）、ＥＤＤＤＮＥＤ（配列番号２４３）、ＮＬＥＥＥＤＤ（配列番号２４４）、ＤＤＮＥＤＥＶ（配列番号２４５）、ＤＤＤＮＥＤＥＶＤＥ（配列番号２４６）、ＤＤＤＮＥＤＥ（配列番号２４７）、ＥＥＥＤＤＤＮＥＤＥ（配列番号２４８）、ＥＥＤＤＤＮＥ（配列番号２４９）、ＥＤＤＤＮＥＤＥＶＤ（配列番号２５０）、ＥＤＥＶＤＥＱ（配列番号２５１）、ＥＥＤＤＤＮＥＤＥＶＤＥＱ（配列番号２５２）、ＥＥＤＤＤＮＥＤＥＶ（配列番号２５３）、ＥＥＥＤＤＤＮＥＤＥＶＤＥ（配列番号２５４）、ＥＶＤＥＱＡＥＱＱＫ（配列番号２５５）、ＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱＱ（配列番号２５６）、ＶＤＥＱＡＥＱＱＫＴ（配列番号２５７）、ＥＶＤＥＱＡＥＱＱＫＴＨＶ（配列番号２５８）、ＶＤＥＱＡＥＱＱＫＴＨＶＦ（配列番号２５９）、ＡＬＥＩＮＬＥ（配列番号２６０）、ＷＤＥＡＡＴＡＬＥＩＮＬＥ（配列番号２６１）、ＡＡＴＡＬＥＩＮＬＥ（配列番号２６２）、ＥＷＤＥＡＡＴＡＬＥＩＮＬ（配列番号２６３）、ＥＡＡＴＡＬＥＩＮＬ（配列番号２６４）、ＬＹＳＥＤＶＤＩＥＴ（配列番号２６５）、ＬＹＳＥＤＶＤＩＥＴＰＤＴ（配列番号２６６）、ＫＶＶＬＹＳＥＤＶＤＩＥＴ（配列番号２６７）、ＩＥＴＰＤＴＨ（配列番号２６８）、ＶＤＩＥＴＰＤＴＨＩ（配列番号２６９）、ＶＬＹＳＥＤＶＤＩＥ（配列番号２７０）、ＤＶＤＩＥＴＰＤＴＨＩＳＹ（配列番号２７１）、ＶＶＬＹＳＥＤＶＤＩＥＴＰ（配列番号２７２）、ＳＥＤＶＤＩＥＴＰＤＴＨＩ（配列番号２７３）、ＥＴＰＤＴＨＩ（配列番号２７４）、ＶＬＹＳＥＤＶＤＩＥＴＰＤ（配列番号２７５）、ＤＶＤＩＥＴＰＤＴＨ（配列番号２７６）、ＤＩＥＴＰＤＴＨＩＳ（配列番号２７７）、ＥＤＶＤＩＥＴＰＤＴＨＩＳ（配列番号２７８）、ＩＥＴＰＤＴＨＩＳＹ（配列番号２７９）、ＹＳＥＤＶＤＩＥＴＰＤＴＨ（配列番号２８０）、ＶＤＩＥＴＰＤＴＨＩＳＹＭ（配列番号２８１）、ＰＫＶＶＬＹＳＥＤＶＤＩＥ（配列番号２８２）、ＤＩＥＴＰＤＴ（配列番号２８３）、ＤＩＥＴＰＤＴＨＩＳＹＭＰ（配列番号２８４）、ＥＤＶＤＩＥＴＰＤＴ（配列番号２８５）、ＥＴＰＤＴＨＩＳＹＭ（配列番号２８６）、ＩＥＴＰＤＴＨＩＳＹＭＰ（配列番号２８７）、ＤＲＭＹＳＦＦＲＮＦ（配列番号２８８）、ＤＲＭＹＳＦＦ（配列番号２８９）、ＹＳＦＦＲＮＦ（配列番号２９０）、ＩＰＥＳＹＫＤＲＭＹＳＦＦ（配列番号２９１）、ＳＹＫＤＲＭＹＳＦＦ（配列番号２９２）、ＥＳＹＫＤＲＭＹＳＦ（配列番号２９３）、ＫＤＲＭＹＳＦ（配列番号２９４）、ＹＩＰＥＳＹＫＤＲＭＹＳＦ（配列番号２９５）、ＰＥＳＹＫＤＲＭＹＳＦＦＲ（配列番号２９６）、ＹＫＤＲＭＹＳＦＦＲ（配列番号２９７）、ＴＲＹＦＳＭＷ（配列番号２９８）、ＧＤＲＴＲＹＦ（配列番号２９９）、ＤＳＩＧＤＲＴＲＹＦ（配列番号３００）、ＤＳＩＧＤＲＴＲＹＦＳＭＷ（配列番号３０１）、ＧＤＲＴＲＹＦＳＭＷ（配列番号３０２）、ＤＲＭＹＳＦＦＲＮＦ（配列番号３０３）、ＳＹＫＤＲＭＹＳＦＦＲＮＦ（配列番号３０４）、ＮＹＮＩＧＹＱＧＦＹ（配列番号３０５）、ＡＮＹＮＩＧＹＱＧＦ（配列番号３０６）、ＭＬＡＮＹＮＩＧＹＱＧＦＹ（配列番号３０７）、ＩＧＹＱＧＦＹ（配列番号３０８）、ＦＬＶＱＭＬＡＮＹＮＩＧＹ（配列番号３０９）、ＮＩＧＹＱＧＦ（配列番号３１０）及びＱＭＬＡＮＹＮＩＧＹＱＧＦ（配列番号３１１）からなる群より選択される６アミノ酸断片、好ましくは７アミノ酸断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、な
お更により好ましくは１０アミノ酸断片、特に配列全体を含み、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、実施形態１～実施形態３０のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態３２
Ｐがそれぞれ独立に、ＹＬＱＧＰＩＷ（配列番号３１２）、ＶＹＬＱＧＰＩ（配列番号３１３）、ＷＱＮＲＤＶＹ（配列番号３１４）、ＤＶＹＬＱＧＰ（配列番号３１５）、ＱＮＲＤＶＹＬ（配列番号３１６）、ＬＱＧＰＩＷＡ（配列番号３１７）、ＲＤＶＹＬＱＧ（配列番号３１８）、ＮＲＤＶＹＬＱ（配列番号３１９）、ＹＦＧＹＳＴＰＷＧＹＦＤＦ（配列番号３２０）、ＦＧＹＳＴＰＷＧＹＦ（配列番号３２１）、ＧＹＳＴＰＷＧＹＦＤ（配列番号３２２）、ＹＳＴＰＷＧＹＦＤＦ（配列番号３２３）、ＮＴＹＦＧＹＳＴＰＷＧＹＦ（配列番号３２４）、ＴＰＷＧＹＦＤＦＮＲＦＨＣ（配列番号３２５）、ＴＹＦＧＹＳＴＰＷＧＹＦＤ（配列番号３２６）、ＤＮＴＹＦＧＹＳＴＰＷＧＹ（配列番号３２７）、ＹＦＧＹＳＴＰＷＧＹ（配列番号３２８）、ＦＧＹＳＴＰＷＧＹＦＤＦＮ（配列番号３２９）、ＮＷＬＰＧＰＣ（配列番号３３０）、ＷＬＰＧＰＣＹ（配列番号３３１）、ＱＡＫＮＷＬＰＧＰＣ（配列番号３３２）、ＡＫＮＷＬＰＧＰＣＹ（配列番号３３３）、ＭＡＮＱＡＫＮＷＬＰＧＰＣ（配列番号３３４）、ＱＧＣＬＰＰＦ（配列番号３３５）、ＧＣＬＰＰＦＰ（配列番号３３６）、ＶＬＧＳＡＨＱＧＣＬＰＰＦ（配列番号３３７）、ＬＰＹＶＬＧＳＡＨＱＧＣＬ（配列番号３３８）、ＹＶＬＧＳＡＨＱＧＣ（配列番号３３９）、ＣＬＰＰＦＰＡ（配列番号３４０）、ＳＡＨＱＧＣＬＰＰＦ（配列番号３４１）、ＶＬＧＳＡＨＱＧＣＬ（配列番号３４２）、ＰＹＶＬＧＳＡＨＱＧＣＬＰ（配列番号３４３）、ＧＲＳＳＦＹＣ（配列番号３４４）、ＡＶＧＲＳＳＦＹＣＬＥＹＦ（配列番号３４５）、ＡＶＧＲＳＳＦＹＣＬ（配列番号３４６）、ＱＡＶＧＲＳＳＦＹＣＬＥＹ（配列番号３４７）、ＮＧＳＱＡＶＧＲＳＳＦＹＣ（配列番号３４８）、ＤＱＹＬＹＹＬ（配列番号３４９）、ＰＬＩＤＱＹＬＹＹＬ（配列番号３５０）、ＩＤＱＹＬＹＹ（配列番号３５１）、ＦＦＰＳＮＧＩＬＩＦ（配列番号３５２）、ＥＥＲＦＦＰＳＮＧＩＬＩＦ（配列番号３５３）、ＶＧＳＳＳＧＮＷＨＣ（配列番号３５４）、及びＡＤＧＶＧＳＳＳＧＮＷＨＣ（配列番号３５５）からなる群より選択される６アミノ酸断片、好ましくは７アミノ酸断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、なお更により好ましくは１０アミノ酸断片、特に配列全体を含み、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい；又は
Ｐがそれぞれ独立に、配列番号３８３～１８９１（表１参照）、好ましくは表１の群ＩＩＩ、より好ましくは表１の群ＩＩ、特に表１の群Ｉ、及び配列番号１８９２～２０６３（表２参照）、好ましくは表２の群Ｉ、並びに表３の群ＩＩ又はＩＩＩ（特に配列番号２０６４～２１０３）、より好ましくは表３の群Ｉの配列の群、からなる配列の群より選択される６アミノ酸断片、好ましくは７アミノ酸断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、なお更により好ましくは１０アミノ酸断片、あるいは１１アミノ酸断片、更にあるいは１２アミノ酸断片、特に１３アミノ酸断片を含み、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい；又は
Ｐがそれぞれ独立に、表４の配列の群、特に配列番号２１０４～２１９０で特定される配列の群、からなる配列の群より選択される６アミノ酸断片、好ましくは７アミノ酸断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、なお更により好ましくは１０アミノ酸断片、あるいは１１アミノ酸断片、更にあるいは１２アミノ酸断片、特に１３アミノ酸断片を含み、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、実施形態１～実施形態３０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｐがそれぞれ独立に、ＹＬＱＧＰＩＷ（配列番号３１２）、ＶＹＬＱＧＰＩ（配列番号３１３）、ＷＱＮＲＤＶＹ（配列番号３１４）、ＤＶＹＬＱＧＰ（配列番号３１５）、ＱＮＲＤＶＹＬ（配列番号３１６）、ＬＱＧＰＩＷＡ（配列番号３１７）、ＲＤＶＹＬＱＧ（配列番号３１８）、ＮＲＤＶＹＬＱ（配列番号３１９）、ＹＦＧＹＳＴＰＷＧＹＦＤＦ（配列番号３２０）、ＦＧＹＳＴＰＷＧＹＦ（配列番号３２１）、ＧＹＳＴＰＷＧＹＦＤ（配列番号３２２）、ＹＳＴＰＷＧＹＦＤＦ（配列番号３２３）、ＮＴＹＦＧＹＳＴＰＷＧＹＦ（配列番号３２４）、ＴＰＷＧＹＦＤＦＮＲＦＨＣ（配列番号３２５）、ＴＹＦＧＹＳＴＰＷＧＹＦＤ（配列番号３２６）、ＤＮＴＹＦＧＹＳＴＰＷＧＹ（配列番号３２７）、ＹＦＧＹＳＴＰＷＧＹ（配列番号３２８）、ＦＧＹＳＴＰＷＧＹＦＤＦＮ（配列番号３２９）、ＮＷＬＰＧＰＣ（配列番号３３０）、ＷＬＰＧＰＣＹ（配列番号３３１）、ＱＡＫＮＷＬＰＧＰＣ（配列番号３３２）、ＡＫＮＷＬＰＧＰＣＹ（配列番号３３３）、ＭＡＮＱＡＫＮＷＬＰＧＰＣ（配列番号３３４）、ＱＧＣＬＰＰＦ（配列番号３３５）、ＧＣＬＰＰＦＰ（配列番号３３６）、ＶＬＧＳＡＨＱＧＣＬＰＰＦ（配列番号３３７）、ＬＰＹＶＬＧＳＡＨＱＧＣＬ（配列番号３３８）、ＹＶＬＧＳＡＨＱＧＣ（配列番号３３９）、ＣＬＰＰＦＰＡ（配列番号３４０）、ＳＡＨＱＧＣＬＰＰＦ（配列番号３４１）、ＶＬＧＳＡＨＱＧＣＬ（配列番号３４２）、ＰＹＶＬＧＳＡＨＱＧＣＬＰ（配列番号３４３）、ＧＲＳＳＦＹＣ（配列番号３４４）、ＡＶＧＲＳＳＦＹＣＬＥＹＦ（配列番号３４５）、ＡＶＧＲＳＳＦＹＣＬ（配列番号３４６）、ＱＡＶＧＲＳＳＦＹＣＬＥＹ（配列番号３４７）、ＮＧＳＱＡＶＧＲＳＳＦＹＣ（配列番号３４８）、ＤＱＹＬＹＹＬ（配列番号３４９）、ＰＬＩＤＱＹＬＹＹＬ（配列番号３５０）、ＩＤＱＹＬＹＹ（配列番号３５１）、ＦＦＰＳＮＧＩＬＩＦ（配列番号３５２）、ＥＥＲＦＦＰＳＮＧＩＬＩＦ（配列番号３５３）、ＶＧＳＳＳＧＮＷＨＣ（配列番号３５４）、及びＡＤＧＶＧＳＳＳＧＮＷＨＣ（配列番号３５５）からなる群より選択される６アミノ酸断片、好ましくは７アミノ酸断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、なお更により好ましくは１０アミノ酸断片、特に配列全体を含み、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい；又は
Ｐがそれぞれ独立に、配列番号３８３～１８９１（表１参照）、好ましくは表１の群ＩＩＩ、より好ましくは表１の群ＩＩ、特に表１の群Ｉ、及び配列番号１８９２～２０６３（表２参照）、好ましくは表２の群Ｉ、並びに表３の群ＩＩ又はＩＩＩ（特に配列番号２０６４～２１０３）、より好ましくは表３の群Ｉの配列の群、からなる配列の群より選択される６アミノ酸断片、好ましくは７アミノ酸断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、なお更により好ましくは１０アミノ酸断片、あるいは１１アミノ酸断片、更にあるいは１２アミノ酸断片、特に１３アミノ酸断片を含み、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい；又は
Ｐがそれぞれ独立に、表４の配列の群、特に配列番号２１０４～２１９０で特定される配列の群、からなる配列の群より選択される６アミノ酸断片、好ましくは７アミノ酸断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、なお更により好ましくは１０アミノ酸断片、あるいは１１アミノ酸断片、更にあるいは１２アミノ酸断片、特に１３アミノ酸断片を含み、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、実施形態１～実施形態３０のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態３３
Ｐがそれぞれ独立に、６アミノ酸断片、好ましくは７アミノ酸断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、なお更により好ましくは１０アミノ酸断片、特に実施形態３１に記載されている配列からなる群又は実施形態３２に記載されている配列からなる群より選択される配列全体からなり、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、Ｎ末端及び／又はＣ末端システイン残基を有してもよい他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、実施形態１～実施形態３２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｐがそれぞれ独立に、６アミノ酸断片、好ましくは７アミノ酸断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、なお更により好ましくは１０アミノ酸断片、特に実施形態３１に記載されている配列からなる群又は実施形態３２に記載されている配列からなる群より選択される配列全体からなり、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、Ｎ末端及び／又はＣ末端システイン残基を有してもよい他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、実施形態１～実施形態３２のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態３４
それぞれのペプチドｎマーが、好ましくはそれぞれリンカーを介して、前記生体高分子足場に共有結合している、実施形態１～実施形態３３のいずれか１つの化合物。
それぞれのペプチドｎマーが、好ましくはそれぞれリンカーを介して、前記生体高分子足場に共有結合している、実施形態１～実施形態３３のいずれか１つの化合物。
実施形態３５
前記リンカーの少なくとも１つがジスルフィド架橋及びＰＥＧ分子から選択される、実施形態１～実施形態３４のいずれか１つの化合物。
前記リンカーの少なくとも１つがジスルフィド架橋及びＰＥＧ分子から選択される、実施形態１～実施形態３４のいずれか１つの化合物。
実施形態３６
前記スペーサーＳの少なくとも１つがＰＥＧ分子及びグリカンから選択される、実施形態１～実施形態３５のいずれか１つの化合物。
前記スペーサーＳの少なくとも１つがＰＥＧ分子及びグリカンから選択される、実施形態１～実施形態３５のいずれか１つの化合物。
実施形態３７
Ｐａが、６アミノ酸断片、好ましくは７アミノ酸断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、なお更により好ましくは１０アミノ酸断片、特に実施形態３１に記載されている配列からなる群より選択される配列全体を含み、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、実施形態１～実施形態３６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｐａが、６アミノ酸断片、好ましくは７アミノ酸断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、なお更により好ましくは１０アミノ酸断片、特に実施形態３１に記載されている配列からなる群より選択される配列全体を含み、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、実施形態１～実施形態３６のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態３８
Ｐｂが、６アミノ酸断片、好ましくは７アミノ酸断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、なお更により好ましくは１０アミノ酸断片、特に実施形態３１に記載されている配列からなる群より選択される配列全体を含み、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、実施形態１～実施形態３６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｐｂが、６アミノ酸断片、好ましくは７アミノ酸断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、なお更により好ましくは１０アミノ酸断片、特に実施形態３１に記載されている配列からなる群より選択される配列全体を含み、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、実施形態１～実施形態３６のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態３９
Ｐａが、６アミノ酸断片、好ましくは７アミノ酸断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、なお更により好ましくは１０アミノ酸断片、特に実施形態３１に記載されている配列からなる群より選択される配列全体を含み、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、実施形態１～実施形態３６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｐａが、６アミノ酸断片、好ましくは７アミノ酸断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、なお更により好ましくは１０アミノ酸断片、特に実施形態３１に記載されている配列からなる群より選択される配列全体を含み、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、実施形態１～実施形態３６のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態４０
Ｐｂが、６アミノ酸断片、好ましくは７アミノ酸断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、なお更により好ましくは１０アミノ酸断片、特に実施形態３２に記載されている配列からなる群より選択される配列全体を含み、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、実施形態１～実施形態３６のいずれか一項に記載の化合物。
Ｐｂが、６アミノ酸断片、好ましくは７アミノ酸断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、なお更により好ましくは１０アミノ酸断片、特に実施形態３２に記載されている配列からなる群より選択される配列全体を含み、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、実施形態１～実施形態３６のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態４１
前記第１のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐｂであり、前記第２のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐｂである、実施形態６～実施形態４０のいずれか１つの化合物。
前記第１のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐｂであり、前記第２のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐｂである、実施形態６～実施形態４０のいずれか１つの化合物。
実施形態４２
前記ペプチドＰａ及び前記ペプチドＰｂが同一のアミノ酸配列断片を含み、前記アミノ酸配列断片が少なくとも５アミノ酸、さらに好ましくは少なくとも６アミノ酸、いっそう好ましくは少なくとも７アミノ酸、特には少なくとも８アミノ酸、さらになお好ましくは少なくとも９アミノ酸の長さを有する、実施形態６～実施形態４０のいずれか１つの化合物。
前記ペプチドＰａ及び前記ペプチドＰｂが同一のアミノ酸配列断片を含み、前記アミノ酸配列断片が少なくとも５アミノ酸、さらに好ましくは少なくとも６アミノ酸、いっそう好ましくは少なくとも７アミノ酸、特には少なくとも８アミノ酸、さらになお好ましくは少なくとも９アミノ酸の長さを有する、実施形態６～実施形態４０のいずれか１つの化合物。
実施形態４３
Ｐａが、６アミノ酸断片、好ましくは７アミノ酸断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、なお更により好ましくは１０アミノ酸断片、特に実施形態３１に記載されている配列からなる群より選択される配列全体からなり、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、Ｎ末端及び／又はＣ末端システイン残基を有してもよい他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、実施形態１～実施形態４２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｐａが、６アミノ酸断片、好ましくは７アミノ酸断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、なお更により好ましくは１０アミノ酸断片、特に実施形態３１に記載されている配列からなる群より選択される配列全体からなり、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、Ｎ末端及び／又はＣ末端システイン残基を有してもよい他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、実施形態１～実施形態４２のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態４４
Ｐｂが、６アミノ酸断片、好ましくは７アミノ酸断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、なお更により好ましくは１０アミノ酸断片、特に実施形態３１に記載されている配列からなる群より選択される配列全体からなり、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、Ｎ末端及び／又はＣ末端システイン残基を有してもよい他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、実施形態１～実施形態４３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｐｂが、６アミノ酸断片、好ましくは７アミノ酸断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、なお更により好ましくは１０アミノ酸断片、特に実施形態３１に記載されている配列からなる群より選択される配列全体からなり、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、Ｎ末端及び／又はＣ末端システイン残基を有してもよい他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、実施形態１～実施形態４３のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態４５
Ｐａが、６アミノ酸断片、好ましくは７アミノ酸断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、なお更により好ましくは１０アミノ酸断片、特に実施形態３２に記載されている配列からなる群より選択される配列全体からなり、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、Ｎ末端及び／又はＣ末端システイン残基を有してもよい他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、実施形態１～実施形態４２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｐａが、６アミノ酸断片、好ましくは７アミノ酸断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、なお更により好ましくは１０アミノ酸断片、特に実施形態３２に記載されている配列からなる群より選択される配列全体からなり、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、Ｎ末端及び／又はＣ末端システイン残基を有してもよい他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、実施形態１～実施形態４２のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態４６
Ｐｂが、６アミノ酸断片、好ましくは７アミノ酸断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、なお更により好ましくは１０アミノ酸断片、特に実施形態３２に記載されている配列からなる群より選択される配列全体からなり、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、Ｎ末端及び／又はＣ末端システイン残基を有してもよい他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、実施形態１～実施形態４３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｐｂが、６アミノ酸断片、好ましくは７アミノ酸断片、より好ましくは８アミノ酸断片、更により好ましくは９アミノ酸断片、なお更により好ましくは１０アミノ酸断片、特に実施形態３２に記載されている配列からなる群より選択される配列全体からなり、ここで３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、Ｎ末端及び／又はＣ末端システイン残基を有してもよい他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、実施形態１～実施形態４３のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態４７
前記第１のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐｂであり、前記第２のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐｂである、実施形態１～実施形態４６のいずれか１つの化合物。
前記第１のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐｂであり、前記第２のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐｂである、実施形態１～実施形態４６のいずれか１つの化合物。
実施形態４８
前記ペプチドＰａ及び前記ペプチドＰｂが同一のアミノ酸配列断片を含み、前記アミノ酸配列断片が少なくとも５アミノ酸、さらに好ましくは少なくとも６アミノ酸、いっそう好ましくは少なくとも７アミノ酸、特には少なくとも８アミノ酸、さらになお好ましくは少なくとも９アミノ酸の長さを有する、実施形態１～実施形態４７のいずれか１つの化合物。
前記ペプチドＰａ及び前記ペプチドＰｂが同一のアミノ酸配列断片を含み、前記アミノ酸配列断片が少なくとも５アミノ酸、さらに好ましくは少なくとも６アミノ酸、いっそう好ましくは少なくとも７アミノ酸、特には少なくとも８アミノ酸、さらになお好ましくは少なくとも９アミノ酸の長さを有する、実施形態１～実施形態４７のいずれか１つの化合物。
実施形態４９
前記ウイルスベクターが、（治療される前記個体において）非病原性である、実施形態１～実施形態４８のいずれか一項に記載の化合物。
前記ウイルスベクターが、（治療される前記個体において）非病原性である、実施形態１～実施形態４８のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態５０
前記生体高分子足場が、抗ＣＤ１６３抗体（すなわち、ＣＤ１６３タンパク質に対して特異的な抗体）又はそのＣＤ１６３結合性断片である、実施形態１～実施形態４９のいずれか一項に記載の化合物。
前記生体高分子足場が、抗ＣＤ１６３抗体（すなわち、ＣＤ１６３タンパク質に対して特異的な抗体）又はそのＣＤ１６３結合性断片である、実施形態１～実施形態４９のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態５１
前記抗ＣＤ１６３抗体又はそのＣＤ１６３結合性断片が、ヒトＣＤ１６３に対して特異的であり、及び／又はＣＤ１６３の細胞外領域、好ましくはＣＤ１６３のＳＲＣＲドメイン、より好ましくはＣＤ１６３のＳＲＣＲドメイン１～９のいずれか１つ、更により好ましくはＣＤ１６３のＳＲＣＲドメイン１～３のいずれか１つ、特にＣＤ１６３のＳＲＣＲドメイン１に対して特異的である、実施形態５０に記載の化合物。
前記抗ＣＤ１６３抗体又はそのＣＤ１６３結合性断片が、ヒトＣＤ１６３に対して特異的であり、及び／又はＣＤ１６３の細胞外領域、好ましくはＣＤ１６３のＳＲＣＲドメイン、より好ましくはＣＤ１６３のＳＲＣＲドメイン１～９のいずれか１つ、更により好ましくはＣＤ１６３のＳＲＣＲドメイン１～３のいずれか１つ、特にＣＤ１６３のＳＲＣＲドメイン１に対して特異的である、実施形態５０に記載の化合物。
実施形態５２
前記抗ＣＤ１６３抗体又はそのＣＤ１６３結合性断片が、以下のペプチドのうちの１つに対して特異的である、実施形態５０又は実施形態５１に記載の化合物：
７～２５、好ましくは８～２０、更により好ましくは９～１５、特に１０～１３アミノ酸からなるペプチドであって、前記ペプチドは、アミノ酸配列ＣＳＧＲＶＥＶＫＶＱＥＥＷＧＴＶＣＮＮＧＷＳＭＥＡ（配列番号３）若しくはその７～２４アミノ酸断片を含む、ペプチド、
７～２５、好ましくは８～２０、更により好ましくは９～１５、特に１０～１３アミノ酸からなるペプチドであって、前記ペプチドは、アミノ酸配列ＤＨＶＳＣＲＧＮＥＳＡＬＷＤＣＫＨＤＧＷＧ（配列番号１３）若しくはその７～２０アミノ酸断片を含む、ペプチド、又は
７～２５、好ましくは８～２０、更により好ましくは９～１５、特に１０～１３アミノ酸からなるペプチドであって、前記ペプチドは、アミノ酸配列ＳＳＬＧＧＴＤＫＥＬＲＬＶＤＧＥＮＫＣＳ（配列番号２４）若しくはその７～１９アミノ酸断片を含む、ペプチド。
前記抗ＣＤ１６３抗体又はそのＣＤ１６３結合性断片が、以下のペプチドのうちの１つに対して特異的である、実施形態５０又は実施形態５１に記載の化合物：
７～２５、好ましくは８～２０、更により好ましくは９～１５、特に１０～１３アミノ酸からなるペプチドであって、前記ペプチドは、アミノ酸配列ＣＳＧＲＶＥＶＫＶＱＥＥＷＧＴＶＣＮＮＧＷＳＭＥＡ（配列番号３）若しくはその７～２４アミノ酸断片を含む、ペプチド、
７～２５、好ましくは８～２０、更により好ましくは９～１５、特に１０～１３アミノ酸からなるペプチドであって、前記ペプチドは、アミノ酸配列ＤＨＶＳＣＲＧＮＥＳＡＬＷＤＣＫＨＤＧＷＧ（配列番号１３）若しくはその７～２０アミノ酸断片を含む、ペプチド、又は
７～２５、好ましくは８～２０、更により好ましくは９～１５、特に１０～１３アミノ酸からなるペプチドであって、前記ペプチドは、アミノ酸配列ＳＳＬＧＧＴＤＫＥＬＲＬＶＤＧＥＮＫＣＳ（配列番号２４）若しくはその７～１９アミノ酸断片を含む、ペプチド。
実施形態５３
前記抗ＣＤ１６３抗体又はそのＣＤ１６３結合性断片が、アミノ酸配列ＥＳＡＬＷ（配列番号１４）又はＡＬＷを含むペプチドに対して特異的である、実施形態５０又は実施形態５１に記載の化合物。
前記抗ＣＤ１６３抗体又はそのＣＤ１６３結合性断片が、アミノ酸配列ＥＳＡＬＷ（配列番号１４）又はＡＬＷを含むペプチドに対して特異的である、実施形態５０又は実施形態５１に記載の化合物。
実施形態５４
前記抗ＣＤ１６３抗体又はそのＣＤ１６３結合性断片が、アミノ酸配列ＧＲＶＥＶＫＶＱＥＥＷ（配列番号４）、ＷＧＴＶＣＮＮＧＷＳ（配列番号５）又はＷＧＴＶＣＮＮＧＷ（配列番号６）を含むペプチドに対して特異的である、実施形態５０又は実施形態５１に記載の化合物。
前記抗ＣＤ１６３抗体又はそのＣＤ１６３結合性断片が、アミノ酸配列ＧＲＶＥＶＫＶＱＥＥＷ（配列番号４）、ＷＧＴＶＣＮＮＧＷＳ（配列番号５）又はＷＧＴＶＣＮＮＧＷ（配列番号６）を含むペプチドに対して特異的である、実施形態５０又は実施形態５１に記載の化合物。
実施形態５５
前記抗ＣＤ１６３抗体又はそのＣＤ１６３結合性断片が、アミノ酸配列ＳＳＬＧＧＴＤＫＥＬＲ（配列番号２５）又はＳＳＬＧＧ（配列番号２６）を含むペプチドに対して特異的である、実施形態５０又は実施形態５１に記載の化合物。
前記抗ＣＤ１６３抗体又はそのＣＤ１６３結合性断片が、アミノ酸配列ＳＳＬＧＧＴＤＫＥＬＲ（配列番号２５）又はＳＳＬＧＧ（配列番号２６）を含むペプチドに対して特異的である、実施形態５０又は実施形態５１に記載の化合物。
実施形態５６
前記ウイルスベクターが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ５、ＡＡＶ７、又はＡＡＶ８である、実施形態１～実施形態５５のいずれか一項に記載の化合物。
前記ウイルスベクターが、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ５、ＡＡＶ７、又はＡＡＶ８である、実施形態１～実施形態５５のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態５７
前記ウイルスベクターがＡＡＶ８である、実施形態１～実施形態５５のいずれか一項に記載の化合物。
前記ウイルスベクターがＡＡＶ８である、実施形態１～実施形態５５のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態５８
前記ウイルスベクターがＡｄ５である、実施形態１～実施形態５５のいずれか一項に記載の化合物。
前記ウイルスベクターがＡｄ５である、実施形態１～実施形態５５のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態５９
前記ウイルスベクターがＡｄＨｕ５である、実施形態５８のいずれか一項に記載の化合物。
前記ウイルスベクターがＡｄＨｕ５である、実施形態５８のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態６０
前記ウイルスベクターが、哺乳類、特にヒトに、特異的なウイルスベクターである、実施形態１～実施形態５９のいずれか一項に記載の化合物。
前記ウイルスベクターが、哺乳類、特にヒトに、特異的なウイルスベクターである、実施形態１～実施形態５９のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態６１
前記生体高分子足場がヒト免疫グロブリン及びヒトトランスフェリンから選択される、実施形態１～実施形態６０のいずれか１つの化合物。
前記生体高分子足場がヒト免疫グロブリン及びヒトトランスフェリンから選択される、実施形態１～実施形態６０のいずれか１つの化合物。
実施形態６２
前記生体高分子足場がヒトトランスフェリンである、実施形態１～実施形態６１のいずれか１つの化合物。
前記生体高分子足場がヒトトランスフェリンである、実施形態１～実施形態６１のいずれか１つの化合物。
実施形態６３
前記の少なくとも２つのペプチドのうち少なくとも１つが環状化されている、実施形態４９～実施形態６２のいずれか１つの化合物。
前記の少なくとも２つのペプチドのうち少なくとも１つが環状化されている、実施形態４９～実施形態６２のいずれか１つの化合物。
実施形態６４
前記化合物がヒトにおいて非免疫原性である、実施形態１～実施形態６３のいずれか１つの化合物。
前記化合物がヒトにおいて非免疫原性である、実施形態１～実施形態６３のいずれか１つの化合物。
実施形態６５
実施形態１～実施形態６４のいずれか１つの化合物と、少なくとも１種の医薬的に許容される製剤添加剤と、を含む医薬組成物。
実施形態１～実施形態６４のいずれか１つの化合物と、少なくとも１種の医薬的に許容される製剤添加剤と、を含む医薬組成物。
実施形態６６
前記組成物が腹腔内、皮下、筋肉内、及び／又は静脈内投与用に調製され、かつ／又は、前記組成物が反復投与のためのものである、実施形態６５の医薬組成物。
前記組成物が腹腔内、皮下、筋肉内、及び／又は静脈内投与用に調製され、かつ／又は、前記組成物が反復投与のためのものである、実施形態６５の医薬組成物。
実施形態６７
前記組成物中におけるペプチドＰの、生体高分子足場に対してのモル比が、２：１～１００：１、好ましくは３：１～９０：１、より好ましくは、４：１～８０：１、さらに好ましくは５：１～７０：１、いっそう好ましくは６：１～６０：１、特には７：１～５０：１、さらになお好ましくは８：１０～４０：１である、実施形態１～実施形態６６のいずれか１つの医薬組成物。
前記組成物中におけるペプチドＰの、生体高分子足場に対してのモル比が、２：１～１００：１、好ましくは３：１～９０：１、より好ましくは、４：１～８０：１、さらに好ましくは５：１～７０：１、いっそう好ましくは６：１～６０：１、特には７：１～５０：１、さらになお好ましくは８：１０～４０：１である、実施形態１～実施形態６６のいずれか１つの医薬組成物。
実施形態６８
前記組成物中におけるペプチドＰａの、生体高分子足場に対してのモル比が、２：１～１００：１、好ましくは３：１～９０：１、より好ましくは、４：１～８０：１、さらに好ましくは５：１～７０：１、いっそう好ましくは６：１～６０：１、特には７：１～５０：１、さらになお好ましくは８：１０～４０：１である、実施形態６～実施形態６７のいずれか１つの医薬組成物。
前記組成物中におけるペプチドＰａの、生体高分子足場に対してのモル比が、２：１～１００：１、好ましくは３：１～９０：１、より好ましくは、４：１～８０：１、さらに好ましくは５：１～７０：１、いっそう好ましくは６：１～６０：１、特には７：１～５０：１、さらになお好ましくは８：１０～４０：１である、実施形態６～実施形態６７のいずれか１つの医薬組成物。
実施形態６９
前記組成物中におけるペプチドＰｂの、生体高分子足場に対してのモル比が、２：１～１００：１、好ましくは３：１～９０：１、より好ましくは、４：１～８０：１、さらに好ましくは５：１～７０：１、いっそう好ましくは６：１～６０：１、特には７：１～５０：１、さらになお好ましくは８：１０～４０：１である、実施形態６～実施形態６８のいずれか１つの医薬組成物。
前記組成物中におけるペプチドＰｂの、生体高分子足場に対してのモル比が、２：１～１００：１、好ましくは３：１～９０：１、より好ましくは、４：１～８０：１、さらに好ましくは５：１～７０：１、いっそう好ましくは６：１～６０：１、特には７：１～５０：１、さらになお好ましくは８：１０～４０：１である、実施形態６～実施形態６８のいずれか１つの医薬組成物。
実施形態７０
治療における使用のための、実施形態６５～実施形態６９のいずれか１つの医薬組成物。
治療における使用のための、実施形態６５～実施形態６９のいずれか１つの医薬組成物。
実施形態７１
個体におけるワクチンの有効性の増強における使用のための、実施形態７０に記載の使用のための医薬組成物、ここで前記ワクチンは前記ウイルスベクターを含み、好ましくは、前記医薬組成物は、前記ワクチンの投与前又は前記ワクチンと同時に前記個体に投与される。
個体におけるワクチンの有効性の増強における使用のための、実施形態７０に記載の使用のための医薬組成物、ここで前記ワクチンは前記ウイルスベクターを含み、好ましくは、前記医薬組成物は、前記ワクチンの投与前又は前記ワクチンと同時に前記個体に投与される。
実施形態７２
前記医薬組成物を、９６時間枠内（within a 96-hour window）、好ましくは７２時間枠内、より好ましくは４８時間枠内、更により好ましくは３６時間枠内、なお更により好ましくは２４時間枠内、特に１８時間枠内あるいは１２時間枠内に少なくとも２回投与し；好ましくは、この枠後、２４時間以内（within 24 hours）、好ましくは１２時間以内に、前記ワクチンを投与する、実施形態７１に記載の使用のための医薬組成物。
前記医薬組成物を、９６時間枠内（within a 96-hour window）、好ましくは７２時間枠内、より好ましくは４８時間枠内、更により好ましくは３６時間枠内、なお更により好ましくは２４時間枠内、特に１８時間枠内あるいは１２時間枠内に少なくとも２回投与し；好ましくは、この枠後、２４時間以内（within 24 hours）、好ましくは１２時間以内に、前記ワクチンを投与する、実施形態７１に記載の使用のための医薬組成物。
実施形態７３
個体における遺伝子治療用組成物の有効性の増強における使用のための、実施形態７０に記載の使用のための医薬組成物、ここで前記遺伝子治療用組成物は前記ウイルスベクターを含み、好ましくは、前記医薬組成物は、前記遺伝子治療用組成物の投与前又は前記遺伝子治療用組成物と同時に個体に投与される。
個体における遺伝子治療用組成物の有効性の増強における使用のための、実施形態７０に記載の使用のための医薬組成物、ここで前記遺伝子治療用組成物は前記ウイルスベクターを含み、好ましくは、前記医薬組成物は、前記遺伝子治療用組成物の投与前又は前記遺伝子治療用組成物と同時に個体に投与される。
実施形態７４
前記医薬組成物を、９６時間枠内、好ましくは７２時間枠内、より好ましくは４８時間枠内、更により好ましくは３６時間枠内、なお更により好ましくは２４時間枠内、特に１８時間枠内あるいは１２時間枠内に少なくとも２回投与し；好ましくは、この枠後、２４時間以内、好ましくは１２時間以内に、前記遺伝子治療用組成物を投与する、実施形態７３に記載の使用のための医薬組成物。
前記医薬組成物を、９６時間枠内、好ましくは７２時間枠内、より好ましくは４８時間枠内、更により好ましくは３６時間枠内、なお更により好ましくは２４時間枠内、特に１８時間枠内あるいは１２時間枠内に少なくとも２回投与し；好ましくは、この枠後、２４時間以内、好ましくは１２時間以内に、前記遺伝子治療用組成物を投与する、実施形態７３に記載の使用のための医薬組成物。
実施形態７５
前記個体は、ヒトである、実施形態７１～実施形態７４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
前記個体は、ヒトである、実施形態７１～実施形態７４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
実施形態７６
前記個体内に存在する１又は複数の抗体が、少なくとも１個のペプチドＰ、又はペプチドＰａ及び／若しくはペプチドＰｂに対して特異的であり、前記抗体が好ましくは前記ウイルスベクターに対する中和抗体である、実施形態７０～実施形態７５のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
前記個体内に存在する１又は複数の抗体が、少なくとも１個のペプチドＰ、又はペプチドＰａ及び／若しくはペプチドＰｂに対して特異的であり、前記抗体が好ましくは前記ウイルスベクターに対する中和抗体である、実施形態７０～実施形態７５のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
実施形態７７
前記組成物が前記個体において非免疫原性である、実施形態７０～実施形態７６のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
前記組成物が前記個体において非免疫原性である、実施形態７０～実施形態７６のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
実施形態７８
前記組成物が、前記個体の体重１ｋｇあたりの化合物として１～１０００ｍｇ、好ましくは２～５００ｍｇ、より好ましくは３～２５０ｍｇ、さらに好ましくは４～１００ｍｇ、特には５～５０ｍｇの用量で投与される、実施形態７０～実施形態７７のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
前記組成物が、前記個体の体重１ｋｇあたりの化合物として１～１０００ｍｇ、好ましくは２～５００ｍｇ、より好ましくは３～２５０ｍｇ、さらに好ましくは４～１００ｍｇ、特には５～５０ｍｇの用量で投与される、実施形態７０～実施形態７７のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
実施形態７９
前記組成物が腹腔内、皮下、筋肉内、又は静脈内投与される、実施形態７０～実施形態７８のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
前記組成物が腹腔内、皮下、筋肉内、又は静脈内投与される、実施形態７０～実施形態７８のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
実施形態８０
個体内に存在する１又は複数の抗体を隔離する（又は枯渇させる）方法であって、
実施形態６５～実施形態６９のいずれか１つに定義される医薬組成物を得ること、及び
前記医薬組成物を前記個体に投与すること
を含み、
前記組成物が前記個体内で非免疫原性であり、前記個体内に存在する前記１又は複数の抗体が、少なくとも１つのＰに対して、又はペプチドＰａ及び／若しくはペプチドＰｂに対して特異的である、
方法。
個体内に存在する１又は複数の抗体を隔離する（又は枯渇させる）方法であって、
実施形態６５～実施形態６９のいずれか１つに定義される医薬組成物を得ること、及び
前記医薬組成物を前記個体に投与すること
を含み、
前記組成物が前記個体内で非免疫原性であり、前記個体内に存在する前記１又は複数の抗体が、少なくとも１つのＰに対して、又はペプチドＰａ及び／若しくはペプチドＰｂに対して特異的である、
方法。
実施形態８１
前記個体が、非ヒト動物、好ましくは、非ヒト霊長類、ヒツジ、ブタ、イヌ、又は齧歯類、特にマウスである、実施形態８０の方法。
前記個体が、非ヒト動物、好ましくは、非ヒト霊長類、ヒツジ、ブタ、イヌ、又は齧歯類、特にマウスである、実施形態８０の方法。
実施形態８２
前記生体高分子足場が前記個体の自己由来であり、好ましくは前記生体高分子足場が自己タンパク質である、実施形態８０又は実施形態８１の方法。
前記生体高分子足場が前記個体の自己由来であり、好ましくは前記生体高分子足場が自己タンパク質である、実施形態８０又は実施形態８１の方法。
実施形態８３
前記個体が、前記医薬組成物の前記投与の前に、投与と同時に、及び／又は投与に続き、ウイルスベクターを含むワクチン又は遺伝子治療組成物を投与されれる、実施形態８０～実施形態８２のいずれか１つの方法。
前記個体が、前記医薬組成物の前記投与の前に、投与と同時に、及び／又は投与に続き、ウイルスベクターを含むワクチン又は遺伝子治療組成物を投与されれる、実施形態８０～実施形態８２のいずれか１つの方法。
実施形態８４
前記個体が非ヒト動物である、実施形態８０～実施形態８３のいずれか１つの方法。
前記個体が非ヒト動物である、実施形態８０～実施形態８３のいずれか１つの方法。
実施形態８５
前記個体がウイルスベクターを含むワクチン又は遺伝子治療組成物を投与され、前記個体内に存在する前記１又は複数の抗体が前記ウイルスベクターに特異的であり、好ましくは前記ワクチン又は遺伝子治療組成物の前記投与は、前記医薬組成物の前記投与の前に、投与と同時に、及び／又は投与に続き、行われる、実施形態８０～実施形態８２のいずれか１つの方法。
前記個体がウイルスベクターを含むワクチン又は遺伝子治療組成物を投与され、前記個体内に存在する前記１又は複数の抗体が前記ウイルスベクターに特異的であり、好ましくは前記ワクチン又は遺伝子治療組成物の前記投与は、前記医薬組成物の前記投与の前に、投与と同時に、及び／又は投与に続き、行われる、実施形態８０～実施形態８２のいずれか１つの方法。
実施形態８６．
前記ウイルスベクターは、遺伝子物質を含む、実施形態８５に記載の方法。
前記ウイルスベクターは、遺伝子物質を含む、実施形態８５に記載の方法。
実施形態８７
前記個体が健常である、実施形態８０～実施形態８６のいずれか１つの方法。
前記個体が健常である、実施形態８０～実施形態８６のいずれか１つの方法。
実施形態８８
前記組成物が腹腔内、皮下、筋肉内、又は静脈内投与される、実施形態８０～実施形態８７のいずれか１つの方法。
前記組成物が腹腔内、皮下、筋肉内、又は静脈内投与される、実施形態８０～実施形態８７のいずれか１つの方法。
実施形態８９
実施形態１～実施形態６４のいずれか１つの化合物を含み、さらにウイルスベクター（典型的には、前記ウイルスベクターは遺伝子物質を含む）、任意に少なくとも１種の医薬的に許容される製剤添加剤を含み；
好ましくは、前記ウイルスベクターは６～１３アミノ酸、好ましくは７～１１アミノ酸、より好ましくは７～９アミノ酸の配列長を有するペプチド断片を含み、
前記化合物の少なくとも１つのペプチドＰ、又はペプチドＰａ及び／若しくはペプチドＰｂの配列が、前記ペプチド断片の配列と、少なくとも７０％同一、好ましくは少なくとも７５％同一、より好ましくは少なくとも８０％同一、さらに好ましくは少なくとも８５％同一、いっそう好ましくは少なくとも９０％同一、よりいっそう好ましくは少なくとも９５％同一、特には完全に同一である、
ワクチン又は遺伝子治療組成物。
実施形態１～実施形態６４のいずれか１つの化合物を含み、さらにウイルスベクター（典型的には、前記ウイルスベクターは遺伝子物質を含む）、任意に少なくとも１種の医薬的に許容される製剤添加剤を含み；
好ましくは、前記ウイルスベクターは６～１３アミノ酸、好ましくは７～１１アミノ酸、より好ましくは７～９アミノ酸の配列長を有するペプチド断片を含み、
前記化合物の少なくとも１つのペプチドＰ、又はペプチドＰａ及び／若しくはペプチドＰｂの配列が、前記ペプチド断片の配列と、少なくとも７０％同一、好ましくは少なくとも７５％同一、より好ましくは少なくとも８０％同一、さらに好ましくは少なくとも８５％同一、いっそう好ましくは少なくとも９０％同一、よりいっそう好ましくは少なくとも９５％同一、特には完全に同一である、
ワクチン又は遺伝子治療組成物。
実施形態９０
前記ウイルスベクターが、ＡｄＶ、又はＡＡＶのような遺伝子運搬ベクターである、実施形態８９のワクチン又は遺伝子治療組成物。
前記ウイルスベクターが、ＡｄＶ、又はＡＡＶのような遺伝子運搬ベクターである、実施形態８９のワクチン又は遺伝子治療組成物。
実施形態９１．
前記ワクチンは、アジュバントを更に含む、実施形態８９又は実施形態９０に記載のワクチン。
前記ワクチンは、アジュバントを更に含む、実施形態８９又は実施形態９０に記載のワクチン。
実施形態９２
前記組成物が静脈内投与用に調製される、実施形態８９～実施形態９０のいずれか１つの遺伝子治療組成物。
前記組成物が静脈内投与用に調製される、実施形態８９～実施形態９０のいずれか１つの遺伝子治療組成物。
実施形態９３
前記組成物が水溶液である、実施形態８９～実施形態９２のいずれか１つの医薬組成物。
前記組成物が水溶液である、実施形態８９～実施形態９２のいずれか１つの医薬組成物。
実施形態９４
前記活性薬剤に対する、免疫反応、好ましくは抗体媒介性の免疫反応、の阻害における使用のための、実施形態８９～実施形態９３のいずれか１つの医薬組成物。
前記活性薬剤に対する、免疫反応、好ましくは抗体媒介性の免疫反応、の阻害における使用のための、実施形態８９～実施形態９３のいずれか１つの医薬組成物。
実施形態９５
前記組成物が前記個体において非免疫原性である、実施形態９４に記載の医薬組成物。
前記組成物が前記個体において非免疫原性である、実施形態９４に記載の医薬組成物。
実施形態９６
活性薬剤を用いた処置を必要とする個体内において、前記活性薬剤を用いた処置に対する免疫反応を阻害する方法であって、
実施形態８９～実施形態９５のいずれか１つに定義される医薬組成物を得ること、及び
前記医薬組成物を前記個体に投与すること、
を含み、
前記医薬組成物の前記化合物が前記個体内で非免疫原性である、
方法。
活性薬剤を用いた処置を必要とする個体内において、前記活性薬剤を用いた処置に対する免疫反応を阻害する方法であって、
実施形態８９～実施形態９５のいずれか１つに定義される医薬組成物を得ること、及び
前記医薬組成物を前記個体に投与すること、
を含み、
前記医薬組成物の前記化合物が前記個体内で非免疫原性である、
方法。
実施形態９７
前記個体がヒトである、実施形態９６の方法。
前記個体がヒトである、実施形態９６の方法。
実施形態９８
前記生体高分子足場が前記個体の自己由来であり、好ましくは前記生体高分子足場が自己タンパク質である、実施形態９６又は実施形態９７の方法。
前記生体高分子足場が前記個体の自己由来であり、好ましくは前記生体高分子足場が自己タンパク質である、実施形態９６又は実施形態９７の方法。
実施形態９９
前記組成物が腹腔内、皮下、筋肉内、又は静脈内投与される、実施形態９６～実施形態９８のいずれか１つの方法。
前記組成物が腹腔内、皮下、筋肉内、又は静脈内投与される、実施形態９６～実施形態９８のいずれか１つの方法。
実施形態１００
６～５０アミノ酸、好ましくは６～２５アミノ酸、より好ましくは６～２０アミノ酸、さらに好ましくは６～１３アミノ酸の配列長を有するペプチドであって、
ＡｄＶ配列グループであるＥＴＧＰＰＴＶＰＦＬＴＰＰＦ（配列番号３２）、ＨＤＳＫＬＳＩＡＴＱＧＰＬ（配列番号３３）、ＬＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦＩＮＳＡＨＮＬＤＩＮＹ（配列番号３４）、ＶＤＰＭＤＥＰＴＬＬＹＶＬＦＥＶＦＤＶＶ（配列番号３５）、ＭＫＲＡＲＰＳＥＤＴＦＮＰＶＹＰＹＤ（配列番号３６）、ＩＳＧＴＶＱＳＡＨＬＩＩＲＦＤ（配列番号３７）、ＬＧＱＧＰＬＦＩＮＳＡＨＮＬＤＩＮＹＮＫＧＬＹＬＦ（配列番号３８），ＳＹＰＦＤＡＱＮＱＬＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦＩＮ（配列番号３９）、ＧＤＴＴＰＳＡＹＳＭＳＦＳＷＤＷＳＧＨＮＹＩＮ（配列番号４０）、ＶＬＬＮＮＳＦＬＤＰＥＹＷＮＦＲＮ （配列番号４１）、ＨＮＹＩＮＥＩＦＡＴＳＳＹＴＦＳＹＩＡ（配列番号４２）、ＤＥＡＡＴＡＬＥＩＮＬＥＥＥＤＤＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱＱＫＴＨ （配列番号４３）、ＩＮＬＥＥＥＤＤＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱ（配列番号４４）、ＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱＱＫＴＨＶＦ（配列番号４５）、ＥＷＤＥＡＡＴＡＬＥＩＮＬＥＥ（配列番号４６）、ＰＫＶＶＬＹＳＥＤＶＤＩＥＴＰＤＴＨＩＳＹＭＰ（配列番号４７）、ＹＩＰＥＳＹＫＤＲＭＹＳＦＦＲＮＦ（配列番号４８）、ＤＳＩＧＤＲＴＲＹＦＳＭＷ（配列番号４９）、ＳＹＫＤＲＭＹＳＦＦＲＮＦ（配列番号５０）、及びＦＬＶＱＭＬＡＮＹＮＩＧＹＱＧＦＹ（配列番号５１）、
ＡＡＶ配列群であるＷＱＮＲＤＶＹＬＱＧＰＩＷＡＫＩＰ（配列番号５２）、ＤＮＴＹＦＧＹＳＴＰＷＧＹＦＤＦＮＲＦＨＣ（配列番号５３）、ＭＡＮＱＡＫＮＷＬＰＧＰＣＹ（配列番号５４）、ＬＰＹＶＬＧＳＡＨＱＧＣＬＰＰＦＰ（配列番号５５）、ＮＧＳＱＡＶＧＲＳＳＦＹＣＬＥＹＦ（配列番号５６）、ＰＬＩＤＱＹＬＹＹＬ（配列番号５７）、ＥＥＲＦＦＰＳＮＧＩＬＩＦ（配列番号５８）、ＡＤＧＶＧＳＳＳＧＮＷＨＣ（配列番号５９）、
配列番号３８３～１８９１（表１参照）、好ましくは表１の群ＩＩＩ、より好ましくは表１の群ＩＩ、特に好ましくは表１の群Ｉ、
配列番号１８９２～２０６３（表２参照）、好ましくは表２の群Ｉ、
表３の群ＩＩ又は群ＩＩＩの配列（特に配列番号２０６４～２１０３参照）、より好ましくは表３の群Ｉの配列、又は
表４の配列の群、特に配列番号２１０４～２１９０で特定される配列の群
から選択される少なくとも４個又は少なくとも５個、又は少なくとも６個、好ましくは少なくとも７個、より好ましくは少なくとも８個、さらに好ましくは少なくとも９個、さらに好ましくは少なくとも１０個連続するアミノ酸の配列
である配列を含み、
前記配列の３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよく、
好ましくは、前記ペプチドは、実施形態３１、実施形態３２又は実施形態３３で定義されたペプチドである、前記ペプチド。
６～５０アミノ酸、好ましくは６～２５アミノ酸、より好ましくは６～２０アミノ酸、さらに好ましくは６～１３アミノ酸の配列長を有するペプチドであって、
ＡｄＶ配列グループであるＥＴＧＰＰＴＶＰＦＬＴＰＰＦ（配列番号３２）、ＨＤＳＫＬＳＩＡＴＱＧＰＬ（配列番号３３）、ＬＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦＩＮＳＡＨＮＬＤＩＮＹ（配列番号３４）、ＶＤＰＭＤＥＰＴＬＬＹＶＬＦＥＶＦＤＶＶ（配列番号３５）、ＭＫＲＡＲＰＳＥＤＴＦＮＰＶＹＰＹＤ（配列番号３６）、ＩＳＧＴＶＱＳＡＨＬＩＩＲＦＤ（配列番号３７）、ＬＧＱＧＰＬＦＩＮＳＡＨＮＬＤＩＮＹＮＫＧＬＹＬＦ（配列番号３８），ＳＹＰＦＤＡＱＮＱＬＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦＩＮ（配列番号３９）、ＧＤＴＴＰＳＡＹＳＭＳＦＳＷＤＷＳＧＨＮＹＩＮ（配列番号４０）、ＶＬＬＮＮＳＦＬＤＰＥＹＷＮＦＲＮ （配列番号４１）、ＨＮＹＩＮＥＩＦＡＴＳＳＹＴＦＳＹＩＡ（配列番号４２）、ＤＥＡＡＴＡＬＥＩＮＬＥＥＥＤＤＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱＱＫＴＨ （配列番号４３）、ＩＮＬＥＥＥＤＤＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱ（配列番号４４）、ＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱＱＫＴＨＶＦ（配列番号４５）、ＥＷＤＥＡＡＴＡＬＥＩＮＬＥＥ（配列番号４６）、ＰＫＶＶＬＹＳＥＤＶＤＩＥＴＰＤＴＨＩＳＹＭＰ（配列番号４７）、ＹＩＰＥＳＹＫＤＲＭＹＳＦＦＲＮＦ（配列番号４８）、ＤＳＩＧＤＲＴＲＹＦＳＭＷ（配列番号４９）、ＳＹＫＤＲＭＹＳＦＦＲＮＦ（配列番号５０）、及びＦＬＶＱＭＬＡＮＹＮＩＧＹＱＧＦＹ（配列番号５１）、
ＡＡＶ配列群であるＷＱＮＲＤＶＹＬＱＧＰＩＷＡＫＩＰ（配列番号５２）、ＤＮＴＹＦＧＹＳＴＰＷＧＹＦＤＦＮＲＦＨＣ（配列番号５３）、ＭＡＮＱＡＫＮＷＬＰＧＰＣＹ（配列番号５４）、ＬＰＹＶＬＧＳＡＨＱＧＣＬＰＰＦＰ（配列番号５５）、ＮＧＳＱＡＶＧＲＳＳＦＹＣＬＥＹＦ（配列番号５６）、ＰＬＩＤＱＹＬＹＹＬ（配列番号５７）、ＥＥＲＦＦＰＳＮＧＩＬＩＦ（配列番号５８）、ＡＤＧＶＧＳＳＳＧＮＷＨＣ（配列番号５９）、
配列番号３８３～１８９１（表１参照）、好ましくは表１の群ＩＩＩ、より好ましくは表１の群ＩＩ、特に好ましくは表１の群Ｉ、
配列番号１８９２～２０６３（表２参照）、好ましくは表２の群Ｉ、
表３の群ＩＩ又は群ＩＩＩの配列（特に配列番号２０６４～２１０３参照）、より好ましくは表３の群Ｉの配列、又は
表４の配列の群、特に配列番号２１０４～２１９０で特定される配列の群
から選択される少なくとも４個又は少なくとも５個、又は少なくとも６個、好ましくは少なくとも７個、より好ましくは少なくとも８個、さらに好ましくは少なくとも９個、さらに好ましくは少なくとも１０個連続するアミノ酸の配列
である配列を含み、
前記配列の３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよく、
好ましくは、前記ペプチドは、実施形態３１、実施形態３２又は実施形態３３で定義されたペプチドである、前記ペプチド。
実施形態１０１
－前記サンプルを実施形態１００のペプチドと接触させるステップ、並びに
－前記サンプル中の抗体の存在及び／又は濃度を検出するステップ
を含む、生体サンプル中のＡｄＶ中和抗体又はＡＡＶ中和抗体を検出及び／又は定量する方法。
－前記サンプルを実施形態１００のペプチドと接触させるステップ、並びに
－前記サンプル中の抗体の存在及び／又は濃度を検出するステップ
を含む、生体サンプル中のＡｄＶ中和抗体又はＡＡＶ中和抗体を検出及び／又は定量する方法。
実施形態１０２
前記ペプチドが、固体担体、特に電気化学的、蛍光的、磁気的、電子的、重量分析的若しくは光学的なバイオトランスデューサを備えるバイオセンサーをベースとした診断デバイスに固定されている、及び／又は、前記ペプチドが、ＰＣＡに適しているレポーター断片などのレポーター若しくはレポーター断片と結合されている、実施形態１０１に記載の方法。
実施形態１０３
前記方法が、サンドイッチアッセイ、好ましくは酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）である、実施形態１０１又は実施形態１０２に記載の方法。
実施形態１０４
前記サンプルを、哺乳類、好ましくはヒトから得る、実施形態１０１～実施形態１０３のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１０５
前記サンプルは、血液サンプル、好ましくは全血、血清、又は血漿サンプルである、実施形態１０１～実施形態１０４のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１０６
酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）における、好ましくは実施形態１０１～実施形態１０５のいずれか一項に定義されている方法のための、実施形態１００に記載のペプチドの使用。
実施形態１０７
前記ペプチドが固体担体に固定されている、及び／又は、前記ペプチドがＰＣＡに適しているレポーター断片などのレポーター若しくはレポーター断片と結合されている、実施形態１００に記載のペプチドを含む診断デバイス。
実施形態１０８
前記固体担体が、ＥＬＩＳＡプレート又は表面プラズモン共鳴チップである、実施形態１０７に記載の診断デバイス。
実施形態１０９
前記診断デバイスが、ラテラルフローアッセイデバイス又は電気化学的、蛍光的、磁気的、電子的、重量分析的若しくは光学的なバイオトランスデューサを備えるバイオセンサーベース診断デバイスである、実施形態１０７に記載の診断デバイス。
実施形態１１０
実施形態１００に記載のペプチドを含む診断キットであって、好ましくは実施形態１０７～実施形態１０９のいずれか一項に記載の診断デバイス、及び好ましくはバッファ、試薬、説明書からなる群より選択される１又は複数を含む、診断キット。
実施形態１１１
好ましくは固体担体に固定されている、実施形態１００に記載のペプチドを備えるアフェレーシスデバイス。
実施形態１１２
前記固体担体が、血液又は血漿流と接触することができる、実施形態１１１に記載のアフェレーシスデバイス。
実施形態１１３
前記固体担体が、実施形態１～実施形態６４のいずれか一項に記載の化合物を含む、実施形態１１１又は実施形態１１２に記載のアフェレーシスデバイス。
実施形態１１４
前記固体担体が、滅菌されておりパイロジェンフリーであるカラムである、実施形態１１１～実施形態１１３のいずれか一項に記載のアフェレーシスデバイス。
実施形態１１５
前記アフェレーシスデバイスは、少なくとも２つ、好ましくは少なくとも３つ、より好ましくは少なくとも４つの実施形態１００に記載の異なるペプチドを含む、実施形態１１１～実施形態１１４のいずれか一項に記載のアフェレーシスデバイス。
前記ペプチドが、固体担体、特に電気化学的、蛍光的、磁気的、電子的、重量分析的若しくは光学的なバイオトランスデューサを備えるバイオセンサーをベースとした診断デバイスに固定されている、及び／又は、前記ペプチドが、ＰＣＡに適しているレポーター断片などのレポーター若しくはレポーター断片と結合されている、実施形態１０１に記載の方法。
実施形態１０３
前記方法が、サンドイッチアッセイ、好ましくは酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）である、実施形態１０１又は実施形態１０２に記載の方法。
実施形態１０４
前記サンプルを、哺乳類、好ましくはヒトから得る、実施形態１０１～実施形態１０３のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１０５
前記サンプルは、血液サンプル、好ましくは全血、血清、又は血漿サンプルである、実施形態１０１～実施形態１０４のいずれか一項に記載の方法。
実施形態１０６
酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）における、好ましくは実施形態１０１～実施形態１０５のいずれか一項に定義されている方法のための、実施形態１００に記載のペプチドの使用。
実施形態１０７
前記ペプチドが固体担体に固定されている、及び／又は、前記ペプチドがＰＣＡに適しているレポーター断片などのレポーター若しくはレポーター断片と結合されている、実施形態１００に記載のペプチドを含む診断デバイス。
実施形態１０８
前記固体担体が、ＥＬＩＳＡプレート又は表面プラズモン共鳴チップである、実施形態１０７に記載の診断デバイス。
実施形態１０９
前記診断デバイスが、ラテラルフローアッセイデバイス又は電気化学的、蛍光的、磁気的、電子的、重量分析的若しくは光学的なバイオトランスデューサを備えるバイオセンサーベース診断デバイスである、実施形態１０７に記載の診断デバイス。
実施形態１１０
実施形態１００に記載のペプチドを含む診断キットであって、好ましくは実施形態１０７～実施形態１０９のいずれか一項に記載の診断デバイス、及び好ましくはバッファ、試薬、説明書からなる群より選択される１又は複数を含む、診断キット。
実施形態１１１
好ましくは固体担体に固定されている、実施形態１００に記載のペプチドを備えるアフェレーシスデバイス。
実施形態１１２
前記固体担体が、血液又は血漿流と接触することができる、実施形態１１１に記載のアフェレーシスデバイス。
実施形態１１３
前記固体担体が、実施形態１～実施形態６４のいずれか一項に記載の化合物を含む、実施形態１１１又は実施形態１１２に記載のアフェレーシスデバイス。
実施形態１１４
前記固体担体が、滅菌されておりパイロジェンフリーであるカラムである、実施形態１１１～実施形態１１３のいずれか一項に記載のアフェレーシスデバイス。
実施形態１１５
前記アフェレーシスデバイスは、少なくとも２つ、好ましくは少なくとも３つ、より好ましくは少なくとも４つの実施形態１００に記載の異なるペプチドを含む、実施形態１１１～実施形態１１４のいずれか一項に記載のアフェレーシスデバイス。
本発明を、以下の図及び実施例により更に例証するが、これらに限定されない。以下の図及び実施例との関連で、本発明のアプローチがベースとする化合物は、「選択的抗体枯渇化合物」（ＳＡＤＣ）とも称される。
実施例１～３、５～８及び１１～１３は、ＳＡＤＣが望ましくない抗体の選択的除去に非常によく適していることを実証する。実施例４、１０及び１４～２１は、ウイルスベクター及び対応するペプチドエピトープに対する抗体に関して本発明の化合物のより詳細を含む。
実施例１：ＳＡＤＣは望ましくない抗体の力価を効果的に減少させる
動物モデル：ヒト適応症における、プロトタイプの望ましくない抗体の、測定可能な力価を有するｉｎ ｖｉｖｏモデルを提供するため、確立されたヒト自己抗原又は抗薬物抗体に由来するＫＬＨ結合ペプチドワクチンによる標準的な実験ワクチン接種を用いてＢＡＬＢ／ｃマウスを免疫化した。標準的なペプチドＥＬＩＳＡによる力価の評価の後、免疫化動物を対応する試験ＳＡＤＣで処理し、ＳＡＤＣ処理による選択的抗体低減の実証を行った。全ての実験は、対応する動物倫理当局によるガイドラインに従って行った。
動物モデル：ヒト適応症における、プロトタイプの望ましくない抗体の、測定可能な力価を有するｉｎ ｖｉｖｏモデルを提供するため、確立されたヒト自己抗原又は抗薬物抗体に由来するＫＬＨ結合ペプチドワクチンによる標準的な実験ワクチン接種を用いてＢＡＬＢ／ｃマウスを免疫化した。標準的なペプチドＥＬＩＳＡによる力価の評価の後、免疫化動物を対応する試験ＳＡＤＣで処理し、ＳＡＤＣ処理による選択的抗体低減の実証を行った。全ての実験は、対応する動物倫理当局によるガイドラインに従って行った。
モデル抗原を用いたマウスの免疫化：Ｊａｎｖｉｅｒ（フランス）から供給された雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（８～１０週齢）を、１２時間明／１２時間暗サイクル下で飼育し、餌及び水は自由に与えた。ＫＬＨキャリアがコンジュゲートしたペプチドワクチンの、隔週の３回の注射による皮下適用により、免疫化を行った。ウイルス抗原（ＥＢＮＡ－１）と、子癇前症に関連することが示されている内在性ヒト受容体抗原、すなわち胎盤ＧＰＲ５０タンパク質（Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．）との分子擬態の例であるペプチドＴ３－２（配列番号３５６：ＣＧＲＰＱＫＲＰＳＣＩＧＣＫＧ）を用いて、ＫＬＨ複合体を生成した。本アプローチの一般性を確認するため、自己免疫状態である重症筋無力症に由来する、より大型の抗原ペプチドを用いて、ヒト自己エピトープによるマウスの免疫化を行った。ペプチドＴ３－２の場合と同様、動物を、前記疾患の発病において重要な役割を果たす（Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．）ヒトＡＣｈＲタンパク質のＭＩＲ（主要免疫原性領域）由来のペプチドＴ１－１（配列番号３５７：ＬＫＷＮＰＤＤＹＧＧＶＫＫＩＨＩＰＳＥＫＧＣ）で免疫化した。前記Ｔ１－１ペプチドを用いて、ヒトＡＣｈＲ自己抗原の代替部分モデルエピトープ（ｓｕｒｒｏｇａｔｅ ｐａｒｔｉａｌ ｍｏｄｅｌ ｅｐｉｔｏｐｅ）によるマウスの免疫化を行った。ペプチドＴ８－１（配列番号３５８：ＤＨＴＬＹＴＰＹＨＴＨＰＧ）を用いて対照マウスを免疫化し、前記系の選択性を証明するための対照力価を提供した。ワクチン複合体の調製のため、ＫＬＨキャリア（Ｓｉｇｍａ）をスルホＧＭＢＳ（カタログ番号２２３２４ Ｔｈｅｒｍｏ）で、添付のプロトコルに従って活性化し、Ｎ又はＣ末端システイン化ペプチドＴ３－２及びＴ１－１を加え、最後にアルハイドロゲル（Ａｌｈｙｄｒｏｇｅｌ）（登録商標）を加えた。その後、前記動物の側腹部への注射を行った。ワクチンＴ３－２及びＴ１－１の用量は、注射あたり１００μｌの容量中、複合体１５μｇであり、用量あたりでアルハイドロゲル（Ａｌｈｙｄｒｏｇｅｌ）（登録商標）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ ＶＡＣ－Ａｌｕ－２５０）を１％の最終濃度で含んだ。
プロトタイプＳＡＤＣの生成：Ｔ３－２及びＴ１－１で免疫化されたマウスにおける、ＳＡＤＣによる選択的抗体低減活性を試験するため、マウス血清アルブミン（ＭＳＡ）又はマウス免疫グロブリン（マウス－Ｉｇ）を、マウスにおいて免疫反応を何ら誘発しない自己生体高分子足場を提供するための生体高分子足場として用いて、又は、（１回の注射後７２時間以内に同種異系反応を誘発しなかった）非自己ヒトハプトグロビンを生体高分子足場として用いて、ＳＡＤＣを調製した。Ｎ末端システイン化ＳＡＤＣペプチドＥ０４９（配列番号３５９：ＧＲＰＱＫＲＰＳＣＩＧ）及び／又はＣ末端システイン化ＳＡＤＣペプチドＥ００６（配列番号３６０：ＶＫＫＩＨＩＰＳＥＫＧ）を、スルホＧＭＢＳ（カタログ番号２２３２４ Ｔｈｅｒｍｏ）活性化ＭＳＡ（Ｓｉｇｍａ；カタログ番号Ａ３５５９）又はマウスＩｇ（Ｓｉｇｍａ，Ｉ５３８１）又はヒトハプトグロビン（Ｓｉｇｍａ Ｈ０１３８）を用い、添付のプロトコルに従って前記足場に連結した。それにより、対応する生体高分子足場のリシンに共有結合した対応するシステイン化ペプチドを有する、ＭＳＡ、Ｉｇ、及びハプトグロビンをベースとするＳＡＤＣを提供した。二官能性アミン－スルフヒドリル架橋剤を介した前記システイン化ペプチドの前記リシンへのコンジュゲーションを行ったことに加え、前記の添加されたシステイン化ＳＡＤＣペプチドの一部を前記アルブミン足場タンパク質のシステインのスルフヒドリル基と直接反応させた。これは、前記複合体をＤＴＴで処理し、次いで遊離ペプチドを質量分析を用いて、又は遊離ペプチドを検出する任意の他の分析法を用いて、検出することによって検出することができる。最後に、これらのＳＡＤＣ複合体をＰｕｒ－Ａ－Ｌｙｚｅｒ（登録商標）（Ｓｉｇｍａ）を用いて水に対して透析し、その後凍結乾燥した。前記凍結乾燥材料を動物への注射前にＰＢＳに再懸濁した。
ＳＡＤＣのｉｎ ｖｉｖｏ機能試験：プロトタイプＳＡＤＣ、ＳＡＤＣ－Ｅ０４９、及びＳＡＤＣ－Ｅ００６を、（ＥＢＮＡ－１モデルエピトープを有する）ペプチドワクチンＴ３－２及び（ＡＣｈＲ ＭＩＲモデルエピトープを有する）ペプチドワクチンＴ１－１であらかじめ免疫化したマウスの腹腔内に（ｉ．ｐ．；ヒト及びより大型の動物を対象とする静脈内適用の代わりとして）注射した。適用量は、５０μｌの容量のＰＢＳ中、３０μｇのＳＡＤＣ複合体であった。腹腔内ＳＡＤＣ注射の前（－４８時間、－２４時間）及び後（＋２４時間、＋４８時間、＋７２時間など）にそれぞれ、キャピラリーマイクロヘマトクリットチューブを用いて、顎下静脈穿刺（ｓｕｂｍａｎｄｉｂｕｌａｒ ｖｅｉｎ ｐｕｎｃｔｕｒｅ）によって採血を行った。ＥＬＩＳＡ分析（下記参照）を用いたところ、両者プロトタイプＳＡＤＣが、本動物モデルにおいて、少なくとも７２時間にわたり、力価を明らかに低減できるということが分かった。従って、ＳＡＤＣはｉｎ ｖｉｖｏで効果的に力価を低減させるのに使用できると結論することができた。
力価分析：ＢＳＡ結合ペプチド（３０ｎＭ、ＰＢＳ中に溶解）で室温にて１時間コートし、適した緩衝液を用いて振とうしながらインキュベートした９６穴プレート（Ｎｕｎｃ Ｍｅｄｉｓｏｒｐプレート；Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ、カタログ番号４６７３２０）（ブロッキング緩衝液、１％ ＢＳＡ、１ｘＰＢＳ；洗浄緩衝液、１ｘＰＢＳ／０．１％ Ｔｗｅｅｎ；希釈緩衝液、１ｘＰＢＳ／０．１％ ＢＳＡ／０．１％ Ｔｗｅｅｎ）、を使用して、標準的な手順に従ってペプチドＥＬＩＳＡを行った。血清のインキュベーション（ＰＢＳ中、１：５０から希釈開始；典型的には１：３又は１：２の段階的タイトレーション）後、結合した抗体を、Ｊａｃｋｓｏｎ ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈの西洋ワサビペルオキシダーゼがコンジュゲートしたヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｆｃ）（１１５－０３５－００８）を用いて検出した。反応停止後、プレートをＴＭＢを用いて２０分間、４５０ｎｍで測定した。製造者が推薦する手順による４パラメータロジスティック回帰モデル（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）を用いた曲線のフィッティングにより、読み取られた値からＥＣ５０を算出した。天井及びフロア値（ｃｅｉｌｉｎｇ ａｎｄ ｆｌｏｏｒ ｖａｌｕｅｓ）に対する制約パラメータ（ｃｏｎｓｔｒａｉｎｉｎｇ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）を適宜設定し、Ｒ２＞０．９８となる曲線フィッティング品質水準（ｃｕｒｖｅ ｆｉｔｔｉｎｇ ｑｕａｌｉｔｙ ｌｅｖｅｌｓ）を提供した。
図１Ａは、自己抗体及び子癇前症の擬態のモデル（Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．）としての抗ＥＢＮＡ１自己抗体に結合する、プロトタイプのアルブミンをベースとするＳＡＤＣ候補の、ｉｎ ｖｉｖｏでの選択的血漿低減活性のためのマウスモデルにおける、ｉｎ ｖｉｖｏ実証実験を示す。これらのマウス実験には、外来種由来タンパク質に対するあらゆる反応性を回避するため、マウスアルブミンを使用した。６カ月齢のＢａｌｂ／ｃマウスにおいて、標準的なペプチドワクチン接種により、抗体価を誘導した。下図は、ＳＡＤＣ注射前の力価ＬｏｇＩＣ５０（ｙ軸）（すなわち、４８時間前及び２４時間前における力価）が、ＳＡＤＣ適用後の力価ＬｏｇＩＣ５０（すなわち、注射の２４時間後、４８時間後、及び７２時間後における力価；ｘ軸上に示す）よりも高かったことを示す。
別の適応疾患のための、ペプチド性抗体結合部分の他の例を用いた同様な例を、図１Ｂに示す。重症筋無力症における状況を模倣するため、ヒトＡＣｈＲタンパク質ＭＩＲ領域（Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．）に由来する異なるペプチドであらかじめ免疫化したマウスモデルにおける、アルブミンをベースとするＳＡＤＣの抗体低減活性である。前記ＡＣｈＲ－ＭＩＲ領域に対して誘導された抗体力価を、重症筋無力症の原因としての役割を果たすことが知られる抗ＡＣｈＲ－ＭＩＲ自己抗体（Ｖｉｎｃｅｎｔ ｅｔ ａｌ．による総説）の代替として使用した。ＳＡＤＣ適用後、明らかな力価減少が見られた。
図１Ｃ及び図１Ｄは、別の生体高分子足場を含んだＳＡＤＣバリアントの機能性を示す。具体的に、図１Ｃは免疫グロブリン足場の使用が有効であることを示し、図１ＤはＳＡＤＣの構築のためのハプトグロビン足場の使用を示す。両例は、共有結合した例示的ペプチドＥ０４９を有するＳＡＤＣによる選択的抗体低減のｉｎ ｖｉｖｏ実証実験を示す。
好ましいのは自己足場タンパク質であるが、前記ハプトグロビンをベースとするＳＡＤＣが、代替としてヒトハプトグロビンを用いて生成された。抗ヒトハプトグロビン抗体の形成を回避するため、本実験条件では、前記非自己足場ハプトグロビンはマウスあたり１回のみのＳＡＤＣ注射とした。予測された通り、本実験条件下（すなわち１回の適用）では、本代替ハプトグロビンホモログに対して抗体反応性は観察されなかった。
図１Ｅは、ＳＡＤＣ系の選択性を示す。ペプチドＥ０４９を有する、免疫グロブリンをベースとするＳＡＤＣ（すなわち図１Ｃにおけるものと同じ）は、Ｔ８－１と名付けられた、関連性のない（unrelated）、無関係の（irrelevant）アミノ酸配列（配列番号３５８：ＤＨＴＬＹＴＰＹＨＴＨＰＧ）を有するペプチドワクチンにより誘導されたＩｇ力価を減少させることができない。前記の例は、本系の選択性のためのｉｎ ｖｉｖｏ実証実験を示す。上図は、標準的なＥＬＩＳＡによる、ＯＤ値（ｙ軸）に対する抗ペプチドＴ８－１力価（１：５０から開始し、１：１０２，４００までの０．５×段階希釈；ｘ軸はｌｏｇ（Ｘ）希釈を示す）を示す。適用後、Ｔ８－１力価はＳＡＤＣ－Ｉｇ－Ｅ０４９の投与によって影響されない。下図は、ＳＡＤＣ注射前の初期力価ＬｏｇＩＣ５０（ｙ軸）（すなわち、４８時間前及び２４時間前の力価）が、ＳＡＤＣ適用後の力価ＬｏｇＩＣ５０（すなわち、２４時間後、４８時間後、及び７２時間後における力価；ｘ軸上に示す）との比較において、ＳＡＤＣ－Ｉｇ－Ｅ０４９（矢印）の投与によって影響されないことを示し、それによって前記系の選択性を証明するものである。
実施例２：ＳＡＤＣの免疫原性
ＳＡＤＣの免疫原性を除くため、プロトタイプの候補ＳＡＤＣを試験し、それらが反復注射の際に抗体を誘導する傾向を調べた。ペプチドＴ３－１及びＴ９－１を本試験に用いた。Ｔ３－１は子癇前症動物モデルにおいてアゴニスト自己抗体が形成されるアンジオテンシン受容体のリファレンスエピトープから得られた１０アミノ酸のペプチドであり（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．）、Ｔ９－１はヒトＩＦＮガンマのリファレンス抗薬物抗体エピトープから得られた１２アミノ酸のペプチドである（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．）。これらの対照ＳＡＤＣ複合体を、２週間ごとに８回、腹腔内投与により、未処置の非免疫化雌ＢＡＬＢ／ｃマウスに８～１０週齢から注射した。
ＳＡＤＣの免疫原性を除くため、プロトタイプの候補ＳＡＤＣを試験し、それらが反復注射の際に抗体を誘導する傾向を調べた。ペプチドＴ３－１及びＴ９－１を本試験に用いた。Ｔ３－１は子癇前症動物モデルにおいてアゴニスト自己抗体が形成されるアンジオテンシン受容体のリファレンスエピトープから得られた１０アミノ酸のペプチドであり（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．）、Ｔ９－１はヒトＩＦＮガンマのリファレンス抗薬物抗体エピトープから得られた１２アミノ酸のペプチドである（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．）。これらの対照ＳＡＤＣ複合体を、２週間ごとに８回、腹腔内投与により、未処置の非免疫化雌ＢＡＬＢ／ｃマウスに８～１０週齢から注射した。
動物Ｃ１～Ｃ４は、ＳＡＤＣ Ｔ３－１で（実施例１に記載のように）腹腔内処理された。動物Ｃ５～Ｃ８は、ペプチドＴ９－１を有するＳＡＤＣで腹腔内処理された。ＥＬＩＳＡ分析のためのリファレンスシグナルとして、ＫＬＨペプチドＴ１－１（ＡＣｈＲ－ＭＩＲから得たもの；実施例１で説明）で３回ワクチン接種した対照動物からの血漿を使用した。標準的ＥＬＩＳＡによって抗体価を検出するためのＢＳＡがコンジュゲートしたペプチドプローブＴ３－１、Ｔ９－１、及びＥ００５（配列番号３６１：ＧＧＶＫＫＩＨＩＰＳＥＫ）をそれぞれ１：１００の希釈で使用し、ワクチン処理対照動物Ｃと比較してＳＡＤＣ処理動物内に抗体誘導が無いことが示された（図２参照）。三回目のワクチン注射の１週間後（対照動物Ｃ）、及び２週間間隔の８回の連続したＳＡＤＣ注射の最後のあと（動物Ｃ１～Ｃ８）で、それぞれ血漿を顎下採血によって得た。こうして、ＳＡＤＣは非免疫原性であり、マウスへの反復注射後に抗体形成を誘導しないことが示された。
実施例３：一価又は二価ペプチドを複数コピー有するＳＡＤＣを用いて、抗体をｉｎ ｖｉｔｒｏで枯渇させることが可能である
Ｅ００６－ＫＬＨ（Ｃ末端システインを有するＶＫＫＩＨＩＰＳＥＫＧ（配列番号３６０）、ＫＬＨにコンジュゲートされている）をワクチン接種したマウスの血漿を、希釈緩衝液（ＰＢＳ ＋ ０．１％ ｗ／ｖ ＢＳＡ ＋ ０．１％ Ｔｗｅｅｎ２０）で１：３２００に希釈し、２．５μｇ／ｍｌ（２５０ｎｇ／ウェル）のＳＡＤＣ又は陰性対照として５μｇ／ｍｌ（５００ｎｇ／ウェル）のアルブミンでコートされたマイクロタイタープレートの単一ウェル上で順次（１０分間／ウェル）４回インキュベート（１００μｌ、室温）した。
Ｅ００６－ＫＬＨ（Ｃ末端システインを有するＶＫＫＩＨＩＰＳＥＫＧ（配列番号３６０）、ＫＬＨにコンジュゲートされている）をワクチン接種したマウスの血漿を、希釈緩衝液（ＰＢＳ ＋ ０．１％ ｗ／ｖ ＢＳＡ ＋ ０．１％ Ｔｗｅｅｎ２０）で１：３２００に希釈し、２．５μｇ／ｍｌ（２５０ｎｇ／ウェル）のＳＡＤＣ又は陰性対照として５μｇ／ｍｌ（５００ｎｇ／ウェル）のアルブミンでコートされたマイクロタイタープレートの単一ウェル上で順次（１０分間／ウェル）４回インキュベート（１００μｌ、室温）した。
ＳＡＤＣでコートされたウェル上に存在する遊離未結合抗体の量をインキュベーション前後に測定するため、５０μｌの前記希釈血清を前記枯渇前後に採取し、標準的ＥＬＩＳＡによってＥ００６－ＢＳＡコートしたプレート（１０ｎＭペプチド）及びヤギ抗マウスＩｇＧ ｂｉｏ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ、１：２０００希釈）による検出を用いて定量した。次いで、ＴＭＢを基質として用いて、ストレプトアビジン－ＨＲＰ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１：５０００希釈）で前記ビオチン化抗体を検出した。シグナルの生成を０．５Ｍ硫酸で停止した。
ＥＬＩＳＡ測定をＯＤ４５０ｎｍ（ｙ軸）で行った。結果として前記抗体は、Ｃ末端システインを有するペプチドＥ００６（配列ＶＫＫＩＨＩＰＳＥＫＧＣ、配列番号３６２）を含む、コートした一価又は二価ＳＡＤＣのいずれによっても効率的に吸着された（処理前＝未枯渇開始材料；一価、二価はＳＡＤＣ表面上に提示されるペプチドに対応；陰性対照はアルブミン；ｘ軸上に示す）。図３参照。（「一価」とは、前記生体高分子足場にペプチド単量体が結合していること（すなわち、ｎ＝１）を意味し、「二価」とは、前記生体高分子足場にペプチド二量体が結合していること（すなわち、ｎ＝２）を意味する。このケースでは、前記二価ペプチドは「ホモ二価」であった。すなわち、前記ＳＡＤＣの前記ペプチドｎマーは、Ｅ００６－Ｓ－Ｅ００６である。）
これは、一価又は二価ペプチドを有するＳＡＤＣが、抗体を吸着することに、従ってそれらを枯渇させることに、極めて適していることを示す。
実施例４：ミモトープをベースとするＳＡＤＣの生成
ｍＡｂはアデノウイルスファイバーエピトープペプチド（ＮＣＢＩ参照配列：ＡＰ０００２２６．１）を標的とするマウスＩｇＧ２ａ ｍＡｂである。これはＵＶ照射Ａｄ２ウイルスから生成されたプロトタイプ中和抗体を表す（Ｋｒａｙｎｋｈ ｅｔ ａｌ、１９９８）。
野生型又は修飾ペプチドアミノ酸配列に由来する線状ペプチド及び環状ペプチド（circular peptides）を用いて、抗ウイルスベクターに対する中和抗体を選択的に除去するための特異的ＳＡＤＣを構築することができる。特定のエピトープの場合、エピトープ又はそのバリアントの一部を含んだ、線状ペプチド、又はシクロペプチドなどの拘束されたペプチド（ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ）、であって、例えば、抗体への親和性を改善するために１つ又はいくつかのアミノ酸が置換されているかあるいは化学的に修飾されているペプチド（ミモトープ）を用いて、ＳＡＤＣを構築することができる。中和抗体に対する最適化された親和性を有するペプチドを同定する目的で、ペプチドスクリーニングを行うことが出来る。構造的又は化学的ペプチド修飾の柔軟性により、免疫原性のリスク、特に前記ペプチドのＨＬＡへの結合のリスク、従って、望ましくない免疫刺激のリスク、を最小限にするための解決策が提供された。
ｍＡｂはアデノウイルスファイバーエピトープペプチド（ＮＣＢＩ参照配列：ＡＰ０００２２６．１）を標的とするマウスＩｇＧ２ａ ｍＡｂである。これはＵＶ照射Ａｄ２ウイルスから生成されたプロトタイプ中和抗体を表す（Ｋｒａｙｎｋｈ ｅｔ ａｌ、１９９８）。
野生型又は修飾ペプチドアミノ酸配列に由来する線状ペプチド及び環状ペプチド（circular peptides）を用いて、抗ウイルスベクターに対する中和抗体を選択的に除去するための特異的ＳＡＤＣを構築することができる。特定のエピトープの場合、エピトープ又はそのバリアントの一部を含んだ、線状ペプチド、又はシクロペプチドなどの拘束されたペプチド（ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ）、であって、例えば、抗体への親和性を改善するために１つ又はいくつかのアミノ酸が置換されているかあるいは化学的に修飾されているペプチド（ミモトープ）を用いて、ＳＡＤＣを構築することができる。中和抗体に対する最適化された親和性を有するペプチドを同定する目的で、ペプチドスクリーニングを行うことが出来る。構造的又は化学的ペプチド修飾の柔軟性により、免疫原性のリスク、特に前記ペプチドのＨＬＡへの結合のリスク、従って、望ましくない免疫刺激のリスク、を最小限にするための解決策が提供された。
そのため、野生型及び修飾された線状ペプチド配列及び環状ペプチド配列（linear and circular peptide sequences）が、本明細書に開示されるウイルスキャプシドタンパク質のエピトープ、例えば本発明に従って見出されたｍＡｂ ４Ｄ２のエピトープ配列ＬＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦＩＮＳＡＨＮＬＤＩＮＹ（配列番号３４）、から得られる（さらに後述される実施例を参照）。各種の長さ及び位置のペプチドを、アミノ酸置換によって体系的に並べ替え、ペプチドアレイ上で合成する。これにより、これらの配列に由来する６０，０００個の環状及び線状の野生型及びミモトープペプチドのスクリーニングが可能である。前記ペプチドアレイをｍＡｂ ４Ｄ２とともにインキュベートする。従って、この抗体を用いて前記６０，０００個のペプチドをスクリーニングし、ヒットする１００個の環状及び１００個の線状ペプチドを、前記抗体へのそれらの相対的な結合強度に基づいて選択する。これら２００個のペプチドのうち５１個の配列が、前記環状及び線状ペプチドグループ間で同一である。同定された最良のペプチドは全て、もとの配列に対してアラインメントした際にそれぞれ少なくとも１個のアミノ酸置換を有しているため、ミモトープとみなされる。また、環状ペプチドではより高い結合強度が達成されうる。
これらの新たに同定されたペプチドで相対結合値が高いものを優先的に用いて、ＡｄＶを基としたベクターワクチンの有効性を増加させるためのＳＡＤＣを生成する。
実施例５：各種ＳＡＤＣ生体高分子足場を用いた、マウスにおける迅速かつ選択的な抗体枯渇
望ましくない抗体のモデルであるｍＡｂ抗Ｖ５（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を１０μｇ、雌のＢａｌｂ／ｃマウスに腹腔内注射（処理群あたり５個体；９～１１週齢）し、次いで、初回の抗体投与の４８時間後に５０μｇのＳＡＤＣ（タグ付けされたＶ５ペプチドが結合した各種生体高分子足場）の静脈内注射を行った。顎下静脈から２４時間間隔で採血した。０時間の時点の血液試料をＳＡＤＣ投与の直前に採取した。
望ましくない抗体のモデルであるｍＡｂ抗Ｖ５（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を１０μｇ、雌のＢａｌｂ／ｃマウスに腹腔内注射（処理群あたり５個体；９～１１週齢）し、次いで、初回の抗体投与の４８時間後に５０μｇのＳＡＤＣ（タグ付けされたＶ５ペプチドが結合した各種生体高分子足場）の静脈内注射を行った。顎下静脈から２４時間間隔で採血した。０時間の時点の血液試料をＳＡＤＣ投与の直前に採取した。
ＳＡＤＣ投与後、血液を２４時間ごとに、１２０時間の時点まで採取した（ｘ軸）。ＳＡＤＣ投与後の血漿抗Ｖ５ ＩｇＧ濃度の減衰及び減少を、標準的なＥＬＩＳＡ手順を用いた抗Ｖ５力価の読み取り値と、コートしたＶ５ペプチド－ＢＳＡ（ペプチド配列ＩＰＮＰＬＬＧＬＤＣ、配列番号５６１）及びヤギ抗マウスＩｇＧ ｂｉｏ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ、１：２０００希釈）による検出との組み合わせによって、図４に示すように決定した。さらに、ＳＡＤＣ濃度（実施例６参照）及び免疫複合体形成（実施例７参照）を分析した。
Ｅ５０［ＯＤ４５０］値を、４パラメータロジスティック曲線フィッティングを用いて決定し、初期濃度（時点０を１に設定）とその後の時点（ｘ軸）との間の相対的シグナル減衰を、ＥＣ５０値の割合（ｙ軸；シグナル減少倍率ＥＣ５０）として算出した。全てのＳＡＤＣペプチドは、血漿試料からのＳＡＤＣ及び免疫複合体を直接検出するためのタグを含んでいた。使用されたペプチド配列は、ＳＡＤＣ（アルブミン足場を有するＳＡＤＣはＳＡＤＣ－ＡＬＢ、免疫グロブリン足場を有するＳＡＤＣはＳＡＤＣ－ＩＧ、ハプトグロビン足場を有するＳＡＤＣはＳＡＤＣ－ＨＰ、トランスフェリン足場を有するＳＡＤＣはＳＡＤＣ－ＴＦ）ではＩＰＮＰＬＬＧＬＤＧＧＳＧＤＹＫＤＤＤＤＫＧＫ（配列番号３６３）－（ＢｉｏｔｉｎＡｃａ）ＧＣであり、陰性対照ＳＡＤＣとしての無関係なペプチドではＶＫＫＩＨＩＰＳＥＫＧＧＳＧＤＹＫＤＤＤＤＫＧＫ（配列番号３６４）－（ＢｉｏｔｉｎＡｃａ）ＧＣ（ＳＡＤＣ－ＣＴＲ）である。
５個体の前記各種処理群のための前記ＳＡＤＣ足場を、黒／灰色シェードで示した（図４の挿入図参照）。
処理群（特にＳＡＤＣ－ＴＦ）は、既に２４時間の時点で、モック処理対照群であるＳＡＤＣ－ＣＴＬと比較して、迅速かつ顕著な抗体減少を示した。ＳＡＤＣ－ＣＴＲは、そのペプチド配列が前記の投与された抗Ｖ５抗体によって認識されず、従って抗体低減活性が無いことから、通常の抗体減衰を示すリファレンスとして使用した。ＳＡＤＣ－ＣＴＲの減衰を傾向線でマークし、処理動物とモック処理動物との抗体濃度の違いを強調する。
これらの実験条件下での選択的抗体低減の有効性を決定するため、２元配置分散分析をＤｕｎｎｅｔｔの多重比較検定法を用いて行った。ＳＡＤＣ投与の４８時間後、抗体ＥＣ５０は、全てのＳＡＤＣ群で、ＳＡＤＣ－ＣＴＲリファレンス群（傾向線）と比較して高度に有意に減少した（ｐ＜０．０００１）。ＳＡＤＣ投与の１２０時間後、抗体減少はＳＡＤＣ－ＡＬＢ及びＳＡＤＣ－ＴＦ群で高度に有意であり（両者ともｐ＜０．０００１）、ＳＡＤＣ－ＨＰ群で有意であり（ｐ＝０．０２９２）、ＳＡＤＣ－ＩＧ群はＳＡＤＣ投与の１２０時間後にＥＣ５０減少傾向を示した（ｐ＝０．０７２２）。注目すべきことに、選択的抗体減少は、ＳＡＤＣ投与後の全ての試験した時点において、ＳＡＤＣ－ＡＬＢ及びＳＡＤＣ－ＴＦ群で高度に有意であった（ｐ＜０．０００１）。
全てのＳＡＤＣ生体高分子足場が選択的に抗体濃度を減少させることが可能であったと結論される。力価の減少はＳＡＤＣ－ＡＬＢ及びＳＡＤＣ－ＴＦで最も顕著であり、抗体濃度のリバウンド又はリサイクルは最終時点に向けて検出されなかった。このことは、望ましくない抗体が意図したとおりに分解されることを示唆している。
実施例６：ＳＡＤＣ注射２４時間後の血漿中ＳＡＤＣの検出
Ｂａｌｂ／ｃマウスへの静脈内注射２４時間後の、各種ＳＡＤＣバリアントの血漿濃度。実施例５にて既述の動物由来の血漿におけるＳＡＤＣ－ＡＬＢ、－ＩＧ、－ＨＰ、及び－ＴＦ、並びに陰性対照ＳＡＤＣ－ＣＴＲ（ｘ軸）の、血漿濃度（ｙ軸）の測定を実施した。注射した血漿ＳＡＤＣ濃度を標準的なＥＬＩＳＡで検出した。その際、ＳＡＤＣは、それらのペプチドのビオチン部分と、ストレプトアビジンをコートしたプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）との組み合わせによって捕捉された。捕捉されたＳＡＤＣは、Ｆｌａｇタグの付いたペプチドを検出するマウス抗Ｆｌａｇ－ＨＲＰ抗体（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１：２０００希釈）によって検出した（実施例７も参照のこと）。
Ｂａｌｂ／ｃマウスへの静脈内注射２４時間後の、各種ＳＡＤＣバリアントの血漿濃度。実施例５にて既述の動物由来の血漿におけるＳＡＤＣ－ＡＬＢ、－ＩＧ、－ＨＰ、及び－ＴＦ、並びに陰性対照ＳＡＤＣ－ＣＴＲ（ｘ軸）の、血漿濃度（ｙ軸）の測定を実施した。注射した血漿ＳＡＤＣ濃度を標準的なＥＬＩＳＡで検出した。その際、ＳＡＤＣは、それらのペプチドのビオチン部分と、ストレプトアビジンをコートしたプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）との組み合わせによって捕捉された。捕捉されたＳＡＤＣは、Ｆｌａｇタグの付いたペプチドを検出するマウス抗Ｆｌａｇ－ＨＲＰ抗体（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１：２０００希釈）によって検出した（実施例７も参照のこと）。
５０μｇのＳＡＤＣを静脈内注射した後の血液中の理論量が２５μｇ／ｍｌ程度であると推定すれば、検出しうるＳＡＤＣの量は、ＳＡＤＣの注射２４時間後に、ＳＡＤＣ－ＡＬＢ又はＳＡＤＣ－ＩＧで７９９～６２３ｎｇ／ｍｌの範囲内であり、ＳＡＤＣ－ＴＦで約５０００ｎｇ／ｍｌまでの範囲内であった。しかしながら驚くべきことに、そして対照的に、ＳＡＤＣ－ＨＰ、及び対照であるＳＡＤＣ－ＣＴＲ（同じくＳＡＤＣ－ＨＰバリアントであるが、この場合では無関係の陰性対照ペプチドＥ００６を有する；先の実施例を参照）は、注射２４時間後には循環系から完全に消失しており、もはや検出不能であった。図５を参照のこと。
これは、本実施例で試験したハプトグロビン足場をベースとする両ＳＡＤＣ（すなわち、ＳＡＤＣ－ＨＰ及びＳＡＤＣ－ＣＴＲ）が、比較的短い血漿中半減期を示すことを証明するものである。ＳＡＤＣ－ＡＬＢ、ＳＡＤＣ－ＩＧ、又はＳＡＤＣ－ＴＦなどのＳＡＤＣが、免疫複合体形成のｉｎ ｖｉｖｏリスクによって補体依存性の血管及び腎障害における潜在的な役割を果たす可能性があるという点から、それらと比べてハプトグロビン足場をベースとする両ＳＡＤＣが優れたものであることが示される。ＳＡＤＣ－ＨＰの他の利点は、迅速な治療効果が必要とされる場合の、それらの望ましくない標的抗体に対する血液からの迅速な除去率（clearance rate）である。本結果は、ＳＡＤＣ結合抗体が血中に存在するか否かに関わらず、（ＳＡＤＣ－ＨＰ及びＳＡＤＣ－ＣＴＲに代表される）ハプトグロビンをベースとするＳＡＤＣ足場が、血中から迅速に除去され、それによって望ましくない免疫複合体形成が最小限となるという、迅速で有効性の高い除去性を示すことを証明している。本実施例におけるハプトグロビンをベースとするＳＡＤＣ－ＨＰなどのＳＡＤＣは、このように、他のＳＡＤＣ生体高分子足場よりも優れた治療関連の利点を提供する。このことは例えば、ＳＡＤＣ－ＨＰ又はＳＡＤＣ－ＣＴＲの両者が注射２４時間後に完全に排除されるのと対照的に、記載の条件下でＳＡＤＣ－ＴＦ又はＳＡＤＣ－ＡＬＢの両者が注射２４時間後に依然として検出可能であることから分かる。
実施例７：ＳＡＤＣ注射２４時間後の血漿中ＳＡＤＣ－ＩｇＧ複合体の検出
１０μｇの抗Ｖ５ ＩｇＧ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の静脈内注射、及び抗体注射４８時間後のＳＡＤＣ－ＡＬＢ、－ＨＰ、－ＴＦ、及び－ＣＴＲ（５０μｇ）の静脈内投与による注入の後、ＳＡＤＣにｉｎ ｖｉｖｏで結合したＩｇＧの量を測定するため、ＳＡＤＣ注射の２４時間後に顎下静脈から血漿を採取し、ストレプトアビジンプレート上でインキュベートして、血漿から、それらのビオチン化ＳＡＤＣ－Ｖ５ペプチド［ＩＰＮＰＬＬＧＬＤＧＧＳＧＤＹＫＤＤＤＤＫＧＫ（配列番号３６３）（ＢｉｏｔｉｎＡｃａ）ＧＣ、又はＳＡＤＣ－ＣＴＲの場合は陰性対照ペプチドＶＫＫＩＨＩＰＳＥＫＧＧＳＧＤＹＫＤＤＤＤＫＧＫ（配列番号３６４）（ＢｉｏｔｉｎＡｃａ）ＧＣ］を介して、ＳＡＤＣを捕捉した。前記ストレプトアビジン捕捉ＳＡＤＣに結合したＩｇＧを、ヤギ抗マウスＩｇＧ ＨＲＰ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１：２，０００希釈）を用いてのＥＬＩＳＡで検出し、ＳＡＤＣ注射２４時間後の血漿中に存在するＳＡＤＣ－抗体複合体の検出を行った。未処理動物由来の陰性対照血清に対して得られたＯＤ４５０ｎｍ値（ｙ軸）を試験群（ｘ軸）のＯＤ４５０ｎｍ値から差し引くことによって、バックグラウンド補正を行った。
１０μｇの抗Ｖ５ ＩｇＧ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の静脈内注射、及び抗体注射４８時間後のＳＡＤＣ－ＡＬＢ、－ＨＰ、－ＴＦ、及び－ＣＴＲ（５０μｇ）の静脈内投与による注入の後、ＳＡＤＣにｉｎ ｖｉｖｏで結合したＩｇＧの量を測定するため、ＳＡＤＣ注射の２４時間後に顎下静脈から血漿を採取し、ストレプトアビジンプレート上でインキュベートして、血漿から、それらのビオチン化ＳＡＤＣ－Ｖ５ペプチド［ＩＰＮＰＬＬＧＬＤＧＧＳＧＤＹＫＤＤＤＤＫＧＫ（配列番号３６３）（ＢｉｏｔｉｎＡｃａ）ＧＣ、又はＳＡＤＣ－ＣＴＲの場合は陰性対照ペプチドＶＫＫＩＨＩＰＳＥＫＧＧＳＧＤＹＫＤＤＤＤＫＧＫ（配列番号３６４）（ＢｉｏｔｉｎＡｃａ）ＧＣ］を介して、ＳＡＤＣを捕捉した。前記ストレプトアビジン捕捉ＳＡＤＣに結合したＩｇＧを、ヤギ抗マウスＩｇＧ ＨＲＰ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１：２，０００希釈）を用いてのＥＬＩＳＡで検出し、ＳＡＤＣ注射２４時間後の血漿中に存在するＳＡＤＣ－抗体複合体の検出を行った。未処理動物由来の陰性対照血清に対して得られたＯＤ４５０ｎｍ値（ｙ軸）を試験群（ｘ軸）のＯＤ４５０ｎｍ値から差し引くことによって、バックグラウンド補正を行った。
図６に示すように、ＳＡＤＣ－ＡＬＢ及びＳＡＤＣ－ＴＦ注射マウスの場合、顕著な抗Ｖ５抗体シグナルが見られた（黒棒は１：２５希釈におけるバックグラウンド補正後のＯＤ値であり、５個体のマウスの平均値；標準偏差エラーバー）。一方、ＳＡＤＣ－ＨＰ又は対照ＳＡＤＣ－ＣＴＲ注射動物由来の血漿においては抗体シグナルが検出できなかった（ＳＡＤＣ－ＣＴＲは、抗Ｖ５抗体のいずれにも認識されない無関係ペプチドｂｉｏ－ＦＬＧ－Ｅ００６［ＶＫＫＩＨＩＰＳＥＫＧＧＳＧＤＹＫＤＤＤＤＫＧＫ（配列番号３６４）（ＢｉｏｔｉｎＡｃａ）ＧＣ］を有する陰性対照である）。これは、ＳＡＤＣ静脈内投与２４時間後の血漿中にはＳＡＤＣ－ＨＰ／ＩｇＧ複合体が検出可能な量で存在しないことを示している。
従って、ＳＡＤＣ－ＨＰは、抗Ｖ５をあらかじめ注射したマウスにおいて、ＳＡＤＣ－ＡＬＢ又はＳＡＤＣ－ＴＦよりも迅速に除去される。
実施例８：ＳＡＤＣ－免疫グロブリン複合体形成のｉｎ ｖｉｔｒｏ分析
ＳＡＤＣ－抗体複合体形成を分析するために、１μｇ／ｍｌのヒト抗Ｖ５抗体（抗Ｖ５エピトープタグ［ＳＶ５－Ｐ－Ｋ］、ヒトＩｇＧ３、Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ）を、０．１％ｗ／ｖのＢＳＡ及び０．１％のＴｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳ中で濃度を増加させたＳＡＤＣ－ＡＬＢ、－ＩＧ、－ＨＰ、－ＴＦ及び－ＣＴＲ（ｘ軸上に示す）とともに室温で２時間あらかじめインキュベートし、ｉｎ ｖｉｔｒｏで免疫複合体を形成させた。複合体形成後、試料を、あらかじめ１０μｇ／ｍｌのヒトＣ１ｑ（ＣｏｍｐＴｅｃｈ）でコートしておいたＥＬＩＳＡプレート上で室温にて１時間インキュベートし、ｉｎ ｖｉｔｒｏで形成された免疫複合体を捕捉した。次に、複合体を抗ヒトＩｇＧ（Ｆａｂ特異的）－ペルオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ、１：１０００希釈）を用いてのＥＬＩＳＡで検出した。ＯＤ４５０ｎｍにおける測定シグナル（ｙ軸）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける抗体－ＳＡＤＣ複合体形成を反映する。
ＳＡＤＣ－抗体複合体形成を分析するために、１μｇ／ｍｌのヒト抗Ｖ５抗体（抗Ｖ５エピトープタグ［ＳＶ５－Ｐ－Ｋ］、ヒトＩｇＧ３、Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ）を、０．１％ｗ／ｖのＢＳＡ及び０．１％のＴｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳ中で濃度を増加させたＳＡＤＣ－ＡＬＢ、－ＩＧ、－ＨＰ、－ＴＦ及び－ＣＴＲ（ｘ軸上に示す）とともに室温で２時間あらかじめインキュベートし、ｉｎ ｖｉｔｒｏで免疫複合体を形成させた。複合体形成後、試料を、あらかじめ１０μｇ／ｍｌのヒトＣ１ｑ（ＣｏｍｐＴｅｃｈ）でコートしておいたＥＬＩＳＡプレート上で室温にて１時間インキュベートし、ｉｎ ｖｉｔｒｏで形成された免疫複合体を捕捉した。次に、複合体を抗ヒトＩｇＧ（Ｆａｂ特異的）－ペルオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ、１：１０００希釈）を用いてのＥＬＩＳＡで検出した。ＯＤ４５０ｎｍにおける測定シグナル（ｙ軸）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける抗体－ＳＡＤＣ複合体形成を反映する。
図７に示す通り、ＳＡＤＣ－ＴＦ及び－ＡＬＢは顕著な免疫複合体形成及びＣ１ｑへの結合を示した。これは、強いシグナル、及びＳＡＤＣ－ＴＦが１０００ｎｇ／ｍｌである場合の抗原－抗体の平衡から抗原過剰への推移における急激なシグナルの低下に反映されている。一方、本アッセイで測定した際、ＳＡＤＣ－ＨＰ又はＳＡＤＣ－ＩＧでのｉｎ ｖｉｔｒｏ免疫複合体形成は大幅に効率が低かった。
前記ｉｎ ｖｉｖｏデータ（先の実施例）とともに、これらの発見は、ハプトグロビン足場が補体系を活性化する傾向が少ないがために他のＳＡＤＣ生体高分子足場よりも有利であるという発見を裏付けるものである。一方、ＳＡＤＣ－ＴＦ又はＳＡＤＣ－ＡＬＢはより高度に複合化し（show higher complexation）、従って、Ｃ１複合体を活性化して古典的補体経路を開始させる一定のリスクを有する（とは言え、一部の状況では許容範囲でありうるリスクである）。
実施例９：ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてのＳＡＤＣによるＩｇＧ捕捉の測定
先の実施例同様、１μｇ／ｍｌマウス抗Ｖ５抗体（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と、量を増加させたＳＡＤＣ（ｘ軸上に示す）との組み合わせを用いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏで免疫複合体を形成させた。ＳＡＤＣ－抗体複合体を、ストレプトアビジンをコートしたＥＬＩＳＡプレート上にビオチン化ＳＡＤＣ－ペプチドを介して捕捉し（先の実施例を参照）、その後、結合した抗Ｖ５の検出を抗マウスＩｇＧ－ＨＲＰ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１：２０００希釈）を用いて行った。
先の実施例同様、１μｇ／ｍｌマウス抗Ｖ５抗体（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と、量を増加させたＳＡＤＣ（ｘ軸上に示す）との組み合わせを用いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏで免疫複合体を形成させた。ＳＡＤＣ－抗体複合体を、ストレプトアビジンをコートしたＥＬＩＳＡプレート上にビオチン化ＳＡＤＣ－ペプチドを介して捕捉し（先の実施例を参照）、その後、結合した抗Ｖ５の検出を抗マウスＩｇＧ－ＨＲＰ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１：２０００希釈）を用いて行った。
これらのアッセイ条件下では、ＳＡＤＣ－ＨＰはＳＡＤＣ－ＴＦ又はＳＡＤＣ－ＡＬＢと比べて大幅に低い抗体結合能をｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて示した（図８Ａ参照）。ＳＡＤＣ上のＩｇＧ検出に係るＥＣ５０算出値は、ＳＡＤＣ－ＴＦ、－ＡＬＢ、及び－ＨＰについて、それぞれ７．０ｎｇ／ｍｌ、２７．９ｎｇ／ｍｌ、及び５５．５ｎｇ／ｍｌであった（図８Ｂを参照のこと）。
このｉｎ ｖｉｔｒｏでの発見は、ＳＡＤＣ－ＨＰがＳＡＤＣ－ＴＦ又はＳＡＤＣ－ＡＬＢよりも免疫複合体形成能が低いという観察（先の実施例を参照）と矛盾しない。これは、望ましくない抗体の枯渇のための治療上の使用の観点からは、安全面の利点とみなされる。
実施例１０：望ましくない抗ＡＡＶ－８抗体を減少させるためのＳＡＤＣ
遺伝子治療を妨げるＡＡＶ－８中和抗体を減少させるために、３つのＳＡＤＣが提供される（使用したエピトープについてはＧｕｒｄａ ｅｔ ａｌ．を参照；ＡＡＶ－８キャプシドタンパク質配列ＵｎｉＰｒｏｔ Ｑ８ＪＱＦ８、配列バージョン１も参照のこと）：
（ａ）生体高分子足場としてのＭａｃ２－１５８（ＷＯ２０１１／０３９５１０Ａ２に開示）と、前記足場に共有結合した、配列ＹＬＱＧＰＩＷ（配列番号３１２）を有する少なくとも２つのペプチドと、を有するＳＡＤＣ－ａ；
（ｂ）生体高分子足場としてのヒトトランスフェリンと、前記足場に共有結合した、配列ＹＦＧＹＳＴＰＷＧＹＦＤＦ（配列番号３２０）を有する少なくとも２つのペプチドと、を有するＳＡＤＣ－ｂ；及び
（ｃ）生体高分子足場としてのヒトアルブミンと、前記足場に共有結合した、配列ＱＧＣＬＰＰＦ（配列番号３３５）を有する少なくとも２つのペプチドと、を有するＳＡＤＣ－ｃ。
遺伝子治療を妨げるＡＡＶ－８中和抗体を減少させるために、３つのＳＡＤＣが提供される（使用したエピトープについてはＧｕｒｄａ ｅｔ ａｌ．を参照；ＡＡＶ－８キャプシドタンパク質配列ＵｎｉＰｒｏｔ Ｑ８ＪＱＦ８、配列バージョン１も参照のこと）：
（ａ）生体高分子足場としてのＭａｃ２－１５８（ＷＯ２０１１／０３９５１０Ａ２に開示）と、前記足場に共有結合した、配列ＹＬＱＧＰＩＷ（配列番号３１２）を有する少なくとも２つのペプチドと、を有するＳＡＤＣ－ａ；
（ｂ）生体高分子足場としてのヒトトランスフェリンと、前記足場に共有結合した、配列ＹＦＧＹＳＴＰＷＧＹＦＤＦ（配列番号３２０）を有する少なくとも２つのペプチドと、を有するＳＡＤＣ－ｂ；及び
（ｃ）生体高分子足場としてのヒトアルブミンと、前記足場に共有結合した、配列ＱＧＣＬＰＰＦ（配列番号３３５）を有する少なくとも２つのペプチドと、を有するＳＡＤＣ－ｃ。
これらのＳＡＤＣを、ＡＡＶ－８をベクターとして用いる遺伝子治療を受ける個体に投与することにより、前記遺伝子治療の効率を増大させる。
実施例１１：抗ＣＤ１６３抗体をベースとするＳＡＤＣ生体高分子足場のｉｎ ｖｉｖｏ機能
抗マウスＣＤ１６３ ｍＡｂ Ｅ１０Ｂ１０（国際公開第２０１１／０３９５１０（Ａ２）号に開示されている）の迅速なｉｎ ｖｉｖｏ血液クリアランス。ｍＡｂ Ｅ１０Ｂ１０を、マウスＩｇＧ２ａ骨格を用いて再合成した。５０μｇのｍＡｂ Ｅ１０Ｂ１０及びＭａｃ２－１５８（国際公開第２０１１／０３９５１０（Ａ２）号に開示されているヒト特異的抗ＣＤ１６３ ｍＡｂ、マウスＣＤ１６３と結合しないので本実施例において陰性対照として使用）を、マウスに静脈内注射し、ＥＬＩＳＡで１２時間後、２４時間後、３６時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後に測定して血液クリアランスを決定した。
抗マウスＣＤ１６３ ｍＡｂ Ｅ１０Ｂ１０（国際公開第２０１１／０３９５１０（Ａ２）号に開示されている）の迅速なｉｎ ｖｉｖｏ血液クリアランス。ｍＡｂ Ｅ１０Ｂ１０を、マウスＩｇＧ２ａ骨格を用いて再合成した。５０μｇのｍＡｂ Ｅ１０Ｂ１０及びＭａｃ２－１５８（国際公開第２０１１／０３９５１０（Ａ２）号に開示されているヒト特異的抗ＣＤ１６３ ｍＡｂ、マウスＣＤ１６３と結合しないので本実施例において陰性対照として使用）を、マウスに静脈内注射し、ＥＬＩＳＡで１２時間後、２４時間後、３６時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後に測定して血液クリアランスを決定した。
直接的比較のためにＥ１０Ｂ１０とＭａｃ２－１５８との両方ともマウスＩｇＧ２ａアイソタイプとして発現されたが、Ｅ１０Ｂ１０はマウスＣＤ１６３と結合するが、Ｍａｃ２－１５８はヒト特異的であるので、図９に示されているように、ｍＡｂ Ｅ１０Ｂ１０は、対照ｍＡｂ Ｍａｃ２－１５８よりずっと急速に循環系から排出された。
結論として、抗ＣＤ１６３抗体は、そのクリアランスプロファイルのせいで、ＳＡＤＣ足場として極めて適している。かかる足場を有するＳＡＤＣは、望ましくない抗体を循環系から迅速に排出する。
方法詳細：５０μｇのビオチン化モノクローナル抗体Ｅ１０Ｂ１０及びビオチン化Ｍａｃ２－１５８を、マウスに静脈内注射し、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、９６時間後に測定して、ＥＬＩＳＡによりクリアランスを決定した：ストレプトアビジンプレートを、ＰＢＳ＋０．１％ＢＳＡ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ２０に希釈された血漿サンプルと共に室温で１時間インキュベートした（５０μｌ／ウェル）。洗浄（ＰＢＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ２０で３回）後、結合ビオチン化抗体を、１：１０００希釈において抗マウスＩｇＧ＋ＩｇＭ－ＨＲＰ抗体で検出した。洗浄後、ＴＭＢ基質を添加し、基質の発色をＴＭＢ停止液で停止した。ＯＤ４５０ｎｍにおけるシグナルを読み取った。ＥＣ５０値を、制約曲線及び最小二乗回帰を用いた４パラメータカーブフィッティングを用いて非線形回帰により算出した。時点Ｔ１２（これは抗体注射後の第一測定時点であった）におけるＥＣ５０値を１００％と設定し、全ての他のＥＣ５０値をＴ１２における値と比較した。
実施例１２：抗ＣＤ１６３ ｍＡｂのエピトープマッピング
ｍＡｂ Ｅ１０Ｂ１０は、マウスにおいて、ＣＤ１６３に媒介される、加速された血液からのｉｎ ｖｉｖｏクリアランスを提供する（実施例１１参照）。この抗体のエピトープを、環状ペプチドアレイを用いてファインマッピングし、これにより前記ペプチドがマウスＣＤ１６３から派生した。結果として、ｍＡｂ Ｅ１０Ｂ１０により認識されるペプチドクラスターが同定された（実施例１３参照）。
ｍＡｂ Ｅ１０Ｂ１０は、マウスにおいて、ＣＤ１６３に媒介される、加速された血液からのｉｎ ｖｉｖｏクリアランスを提供する（実施例１１参照）。この抗体のエピトープを、環状ペプチドアレイを用いてファインマッピングし、これにより前記ペプチドがマウスＣＤ１６３から派生した。結果として、ｍＡｂ Ｅ１０Ｂ１０により認識されるペプチドクラスターが同定された（実施例１３参照）。
環状化ペプチドを用いる同じエピトープマッピング手順を、ｍＡｂ Ｍａｃ２－１５８を用いて行った（国際公開第２０１１／０３９５１０（Ａ２）号に開示されているように）。ｍＡｂ Ｍａｃ２－１５８に関するエピトープマッピングの結果、リガンドの内部移行に特に関するＣＤ１６３エピトープ領域と受容体に結合する抗体との更なる区別を可能とする、２つのペプチドクラスター（実施例１３参照）が得られた。
したがって、Ｍａｃ２－１５８及びＥ１０Ｂ１０のこれらの新たに特徴解析されたエピトープは、抗ＣＤ１６３抗体について３つの好ましい結合領域を明らかにした。ファインエピトープマッピングの研究に基づいて、直線状ペプチド又は好ましくは環状ペプチドを合成し、ポリクローナル抗体若しくはモノクローナル抗体又はＣＤ１６３を標的とする他のＣＤ１６３結合ＳＡＤＣ足場の導入、産生及び選択に使用する。
実施例１３：抗ＣＤ１６３ ｍＡｂのエピトープマッピング
ヒトＣＤ１６３のＳＲＣＲドメイン１にアラインされたペプチドを、ｍＡｂ Ｍａｃ２－１５８環状エピトープマッピングペプチドの上位２０ペプチドヒットから選択し、最も好ましい配列を、ヒトＣＤ１６３のＳＲＣＲ－１のＮ末端及びＣ末端において２つのペプチドアライメントクラスターから選択した。結果として、以下の配列（並びにそれから派生するモチーフ）は、ＳＡＤＣ生体高分子足場として使用される極めて適切なエピトープ抗ＣＤ１６３抗体及びその断片である。
ヒトＣＤ１６３のＳＲＣＲドメイン１にアラインされたペプチドを、ｍＡｂ Ｍａｃ２－１５８環状エピトープマッピングペプチドの上位２０ペプチドヒットから選択し、最も好ましい配列を、ヒトＣＤ１６３のＳＲＣＲ－１のＮ末端及びＣ末端において２つのペプチドアライメントクラスターから選択した。結果として、以下の配列（並びにそれから派生するモチーフ）は、ＳＡＤＣ生体高分子足場として使用される極めて適切なエピトープ抗ＣＤ１６３抗体及びその断片である。
ｍＡｂ Ｅ１０Ｂ１０のファインエピトープマッピングを、Ｍａｃ２－１５８について行った。マウスＣＤ１６３配列（ＵｎｉＰｒｏＫＢ Ｑ２ＶＬＨ６．２）のＳＲＣＲ－１～ＳＲＣＲ－３から派生した１０６８個の環状ペプチド（７、１０及び１３アミノ酸サイズ）を、ｍＡｂ Ｅ１０Ｂ１０を用いてスクリーニングし、以下の上位結合ペプチドを得た（相対シグナル強度により順位付けされた）。ヒトＣＤ１６３配列を、マウスＣＤ１６３配列のこのクラスターにアラインし、別の極めて適切なエピトープを明らかにした。
クラスター３からのマウスペプチド０１～１３のヒトホモログは、成熟ヒトＣＤ１６３タンパク質（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ：Ｑ８６ＶＢ７）のＮ末端部分の以下の配列を有する。
これらのホモログペプチドは、抗ＣＤ１６３抗体ベース生体高分子足場のための更に極めて適切なエピトープである。
実施例１４：ＡｄＶに対するｍＡｂ ４Ｄ２のエピトープマッピング
ｍＡｂ ４Ｄ２は、アデノウイルスファイバーエピトープペプチドを標的とするマウスＩｇＧ２ａ ｍＡｂである（ＮＣＢＩ参照配列：ＡＰ ０００２２６．１）。これはｍＡｂ ４Ｄ２は、ＵＶ照射Ａｄ２ウイルスから生成されたプロトタイプ中和抗体である（Ｋｒａｓｎｙｋｈ ｅｔ ａｌ，１９９８）。ウイルス中和エピトープから環状抗体結合ペプチドを得るために、ｍＡｂ ４Ｄ２を、ファイバー配列から派生したアラインされた環状ペプチドに対してマッピングした。ＮＣＢＩ参照配列ＡＰ ０００２２６．１のアミノ酸位１～５８１における配列を、７マー、１０マー及び１３マーの環状ペプチドを設計するための出発配列として使用し、これらを直接的にペプチドマイクロアレイ上で合成及び環状化し、その後、様々な濃度の抗体と共にインキュベートした。ペプチドに対するモノクローナル抗体４Ｄ２の結合シグナルから得られた、いくつかの結合ヒットを、その後タンパク質の配列に対してアラインし、続いてクラスター化した。得られたクラスターを、クラスター１（長さ＝１４アミノ酸）、クラスター２（長さ＝１３アミノ酸）及びクラスター３（長さ＝２２アミノ酸）と呼んだ。以下は、ｍＡｂ ４Ｄ２パラトープと結合することができる対応する新規ペプチドのアライメントである。ペプチド名の番号は、マイクロアレイに対する抗体の結合シグナルの順位に対応する（すなわち、ペプチド０１は最も強く結合し、０２は二番目に強く結合するなど）。上位５０結合物の中から選択された上位候補結合ペプチドを、対応するタンパク質配列に対してアラインした（第一ライン）。
ｍＡｂ ４Ｄ２は、アデノウイルスファイバーエピトープペプチドを標的とするマウスＩｇＧ２ａ ｍＡｂである（ＮＣＢＩ参照配列：ＡＰ ０００２２６．１）。これはｍＡｂ ４Ｄ２は、ＵＶ照射Ａｄ２ウイルスから生成されたプロトタイプ中和抗体である（Ｋｒａｓｎｙｋｈ ｅｔ ａｌ，１９９８）。ウイルス中和エピトープから環状抗体結合ペプチドを得るために、ｍＡｂ ４Ｄ２を、ファイバー配列から派生したアラインされた環状ペプチドに対してマッピングした。ＮＣＢＩ参照配列ＡＰ ０００２２６．１のアミノ酸位１～５８１における配列を、７マー、１０マー及び１３マーの環状ペプチドを設計するための出発配列として使用し、これらを直接的にペプチドマイクロアレイ上で合成及び環状化し、その後、様々な濃度の抗体と共にインキュベートした。ペプチドに対するモノクローナル抗体４Ｄ２の結合シグナルから得られた、いくつかの結合ヒットを、その後タンパク質の配列に対してアラインし、続いてクラスター化した。得られたクラスターを、クラスター１（長さ＝１４アミノ酸）、クラスター２（長さ＝１３アミノ酸）及びクラスター３（長さ＝２２アミノ酸）と呼んだ。以下は、ｍＡｂ ４Ｄ２パラトープと結合することができる対応する新規ペプチドのアライメントである。ペプチド名の番号は、マイクロアレイに対する抗体の結合シグナルの順位に対応する（すなわち、ペプチド０１は最も強く結合し、０２は二番目に強く結合するなど）。上位５０結合物の中から選択された上位候補結合ペプチドを、対応するタンパク質配列に対してアラインした（第一ライン）。
クラスター1 ETGPPTVPFLTPPF (配列番号32)
08 --GPPTVPFLTP-- (配列番号60)
10 ETGPPTVPFLTPP- (配列番号61)
21 -TGPPTVPFLT--- (配列番号62)
34 ----PTVPFLTPPF (配列番号63)
08 --GPPTVPFLTP-- (配列番号60)
10 ETGPPTVPFLTPP- (配列番号61)
21 -TGPPTVPFLT--- (配列番号62)
34 ----PTVPFLTPPF (配列番号63)
クラスター2 HDSKLSIATQGPL (配列番号64)
03 HDSKLSIATQGPL (配列番号64)
11 -----SIATQGP- (配列番号65)
03 HDSKLSIATQGPL (配列番号64)
11 -----SIATQGP- (配列番号65)
クラスター3 LNLRLGQGPLFINSAHNLDINY (配列番号34)
02 -NLRLGQGPLF----------- (配列番号66)
12 ------QGPLFINSAH------ (配列番号67)
13 --------PLFINSAHNLD--- (配列番号68)
15 ----LGQGPLF----------- (配列番号69)
17 LNLRLGQGPL------------ (配列番号70)
19 -----GQGPLFI---------- (配列番号71)
29 -NLRLGQGPLFINS-------- (配列番号72)
32 ---------LFINSAHNLDINY (配列番号73)
33 ----------FINSAHNLDI-- (配列番号74)
37 --LRLGQGPLFI---------- (配列番号75)
39 -------GPLFINSAHN----- (配列番号76)
02 -NLRLGQGPLF----------- (配列番号66)
12 ------QGPLFINSAH------ (配列番号67)
13 --------PLFINSAHNLD--- (配列番号68)
15 ----LGQGPLF----------- (配列番号69)
17 LNLRLGQGPL------------ (配列番号70)
19 -----GQGPLFI---------- (配列番号71)
29 -NLRLGQGPLFINS-------- (配列番号72)
32 ---------LFINSAHNLDINY (配列番号73)
33 ----------FINSAHNLDI-- (配列番号74)
37 --LRLGQGPLFI---------- (配列番号75)
39 -------GPLFINSAHN----- (配列番号76)
上記ペプチド／配列は、ＡｄＶベクターの中和を低減するＳＡＤＣにペプチドとして極めて適している。
実施例１５：ＡｄＶに対するモノクローナル抗体９Ｃ１２のエピトープマッピング
モノクローナル抗体９Ｃ１２（別名ｍＡＢ ＴＣ３１－９Ｃ１２．Ｃ９－ｓ）を、ヘキソンタンパク質（ＧｅｎＢａｎｋ：ＢＡＧ４８７８２．１に対応するＵｎｉｐｒｏｔ ＩＤ：Ｐ０４１３３）を用いてマウスを免疫化することにより生成した。この中和抗体は、ヘキソンタンパク質を指向し、この抗体の中和活性は、Ｖａｒｇｈｅｓｅにより実証されている （Ｖａｒｇｈｅｓｅ ｅｔ ａｌ，２００４）。簡潔に述べると、希釈された抗体を、ＧＦＰ発現複製欠損Ａｄベクターと共にインキュベートし、その後、ＨｅＬａ細胞に添加し、次いで、蛍光を読み取った。パラトープ結合ペプチドを派生させうる領域をマッピングするために、ＧｅｎＢａｎｋ：ＢＡＧ４８７８２．１のアミノ酸位１～９５２における配列を、次にペプチドマイクロアレイ上で合成及び直接的に環状化された環状７マー、１０マー及び１３マーペプチドを設計するための出発配列として使用し、その後、様々な濃度の抗体と共にインキュベートした。前記ペプチドに対するｍＡｂ ９Ｃ１２の結合シグナルから、タンパク質に対してアライン及びクラスター化することができるいくつかの候補が得られた。２０アミノ酸のエピトープクラスター領域を同定し、これからパラトープ結合ペプチドを優先的に派生させることができた。以下は、このスクリーンからの対応するペプチドヒットのアライメントである。ペプチド名の番号は、マイクロアレイから得られた抗体の結合シグナルの順位に対応する（すなわち、ペプチド０１は最も強く結合し、０２は二番目に強く結合するなど）。この実験における上位結合物の５０位までの中から環状ペプチドを選択した。
モノクローナル抗体９Ｃ１２（別名ｍＡＢ ＴＣ３１－９Ｃ１２．Ｃ９－ｓ）を、ヘキソンタンパク質（ＧｅｎＢａｎｋ：ＢＡＧ４８７８２．１に対応するＵｎｉｐｒｏｔ ＩＤ：Ｐ０４１３３）を用いてマウスを免疫化することにより生成した。この中和抗体は、ヘキソンタンパク質を指向し、この抗体の中和活性は、Ｖａｒｇｈｅｓｅにより実証されている （Ｖａｒｇｈｅｓｅ ｅｔ ａｌ，２００４）。簡潔に述べると、希釈された抗体を、ＧＦＰ発現複製欠損Ａｄベクターと共にインキュベートし、その後、ＨｅＬａ細胞に添加し、次いで、蛍光を読み取った。パラトープ結合ペプチドを派生させうる領域をマッピングするために、ＧｅｎＢａｎｋ：ＢＡＧ４８７８２．１のアミノ酸位１～９５２における配列を、次にペプチドマイクロアレイ上で合成及び直接的に環状化された環状７マー、１０マー及び１３マーペプチドを設計するための出発配列として使用し、その後、様々な濃度の抗体と共にインキュベートした。前記ペプチドに対するｍＡｂ ９Ｃ１２の結合シグナルから、タンパク質に対してアライン及びクラスター化することができるいくつかの候補が得られた。２０アミノ酸のエピトープクラスター領域を同定し、これからパラトープ結合ペプチドを優先的に派生させることができた。以下は、このスクリーンからの対応するペプチドヒットのアライメントである。ペプチド名の番号は、マイクロアレイから得られた抗体の結合シグナルの順位に対応する（すなわち、ペプチド０１は最も強く結合し、０２は二番目に強く結合するなど）。この実験における上位結合物の５０位までの中から環状ペプチドを選択した。
上記ペプチド／配列は、ＡｄＶベクターの中和を低減するＳＡＤＣ用のペプチドとして極めて適している。
実施例１６：ＡｄＶに対するポリクローナル抗体ａｂ６９８２のエピトープマッピング
ポリクローナル抗体ａｂ６９８２（Ａｂｃａｍ）を、精製ＡｄＶを用いたウサギの免疫化により生成した。このポリクローナル抗体は、ヘキソン、ファイバー及びペントンを含むＡｄ５の全てのキャプシドタンパク質と反応する。前記抗体は、１０００粒子／ｍｌのアデノウイルス５のバイオアッセイでＡｄ５感染を中和し、前記抗体の１／２５，０００希釈で前記アデノウイルスの５０％不活性化を行うことができる。ａｂ６９８２パラトープ結合のためのペプチドを含み得るエピトープ領域を同定するために、前記抗体を、ファイバー（ＮＣＢＩ参照配列：ＡＰ ０００２２６．１）及びヘキソンタンパク質（ＧｅｎＢａｎｋ：ＢＡＧ４８７８２．１）の配列に対してマッピングした。（ＮＣＢＩ参照配列：ＡＰ ０００２２６．１）のアミノ酸位１～５８１のファイバー配列、及びアミノ酸位１～９５２のヘキソン配列（ＧｅｎＢａｎｋ：ＢＡＧ４８７８２．１）を、ペプチドアレイ上で合成された７マー、１０マー及び１３マー環状ペプチドを設計するための出発配列として使用した。前記アレイに対するこの抗体の結合シグナルから、タンパク質の配列に対してアライン及びクラスター化されたいくつかのペプチドが得られた。前記ペプチドクラスターを、環状ペプチドヒットのランク順に応じてクラスター１～７（ファイバータンパク質）及びクラスター８～１６（ヘキソンタンパク質）と名付けた（すなわち、クラスターは、最も強い結合物を含み、クラスター２は二番目に強い結合物を含む、など）。以下は、ポリクローナル抗体ａｂ６９８２と結合する対応ペプチドのアライメントである。ペプチド名の番号は、マイクロアレイ実験からの抗体結合シグナル順位に対応し、クラスター１～７及びクラスター８～１６の番号は、それぞれ、上位結合ペプチドの含有率（content）により順位付けられる。
ポリクローナル抗体ａｂ６９８２（Ａｂｃａｍ）を、精製ＡｄＶを用いたウサギの免疫化により生成した。このポリクローナル抗体は、ヘキソン、ファイバー及びペントンを含むＡｄ５の全てのキャプシドタンパク質と反応する。前記抗体は、１０００粒子／ｍｌのアデノウイルス５のバイオアッセイでＡｄ５感染を中和し、前記抗体の１／２５，０００希釈で前記アデノウイルスの５０％不活性化を行うことができる。ａｂ６９８２パラトープ結合のためのペプチドを含み得るエピトープ領域を同定するために、前記抗体を、ファイバー（ＮＣＢＩ参照配列：ＡＰ ０００２２６．１）及びヘキソンタンパク質（ＧｅｎＢａｎｋ：ＢＡＧ４８７８２．１）の配列に対してマッピングした。（ＮＣＢＩ参照配列：ＡＰ ０００２２６．１）のアミノ酸位１～５８１のファイバー配列、及びアミノ酸位１～９５２のヘキソン配列（ＧｅｎＢａｎｋ：ＢＡＧ４８７８２．１）を、ペプチドアレイ上で合成された７マー、１０マー及び１３マー環状ペプチドを設計するための出発配列として使用した。前記アレイに対するこの抗体の結合シグナルから、タンパク質の配列に対してアライン及びクラスター化されたいくつかのペプチドが得られた。前記ペプチドクラスターを、環状ペプチドヒットのランク順に応じてクラスター１～７（ファイバータンパク質）及びクラスター８～１６（ヘキソンタンパク質）と名付けた（すなわち、クラスターは、最も強い結合物を含み、クラスター２は二番目に強い結合物を含む、など）。以下は、ポリクローナル抗体ａｂ６９８２と結合する対応ペプチドのアライメントである。ペプチド名の番号は、マイクロアレイ実験からの抗体結合シグナル順位に対応し、クラスター１～７及びクラスター８～１６の番号は、それぞれ、上位結合ペプチドの含有率（content）により順位付けられる。
クラスター1 MKRARPSEDTFNPVYPYD (配列番号36)
001 MKRARPSEDTF------- (配列番号97)
002 -KRARPSEDTF------- (配列番号98)
003 MKRARPSEDT-------- (配列番号99)
005 MKRARPSEDTFN------ (配列番号100)
010 ---ARPSEDTFNP----- (配列番号101)
019 --RARPSEDTFN------ (配列番号102)
024 ----RPSEDTF------- (配列番号103)
035 MKRARPSEDTFNP----- (配列番号104)
040 --RARPSEDTFNPVY--- (配列番号105)
041 ---ARPSEDT-------- (配列番号106)
052 -------EDTFNPVYPY- (配列番号107)
061 ----RPSEDTFNPVYPY- (配列番号108)
129 -KRARPSEDTFNPV---- (配列番号109)
130 --------DTFNPVY--- (配列番号110)
150 ----RPSEDTFNPV---- (配列番号111)
153 -----PSEDTFNPVY--- (配列番号112)
163 --------DTFNPVYPYD (配列番号113)
001 MKRARPSEDTF------- (配列番号97)
002 -KRARPSEDTF------- (配列番号98)
003 MKRARPSEDT-------- (配列番号99)
005 MKRARPSEDTFN------ (配列番号100)
010 ---ARPSEDTFNP----- (配列番号101)
019 --RARPSEDTFN------ (配列番号102)
024 ----RPSEDTF------- (配列番号103)
035 MKRARPSEDTFNP----- (配列番号104)
040 --RARPSEDTFNPVY--- (配列番号105)
041 ---ARPSEDT-------- (配列番号106)
052 -------EDTFNPVYPY- (配列番号107)
061 ----RPSEDTFNPVYPY- (配列番号108)
129 -KRARPSEDTFNPV---- (配列番号109)
130 --------DTFNPVY--- (配列番号110)
150 ----RPSEDTFNPV---- (配列番号111)
153 -----PSEDTFNPVY--- (配列番号112)
163 --------DTFNPVYPYD (配列番号113)
クラスター2 ISGTVQSAHLIIRFD (配列番号37)
004 ----VQSAHLIIRF- (配列番号114)
006 -------AHLIIRF- (配列番号115)
015 -SGTVQSAHLIIRF- (配列番号116)
056 ---TVQSAHLIIR-- (配列番号117)
060 --------HLIIRFD (配列番号118)
065 ------SAHLIIR-- (配列番号119)
076 -----QSAHLIIRFD (配列番号120)
085 ISGTVQSAHLIIR-- (配列番号121)
118 --GTVQSAHLII--- (配列番号122)
123 --GTVQSAHLIIRFD (配列番号123)
126 -----QSAHLII--- (配列番号124)
004 ----VQSAHLIIRF- (配列番号114)
006 -------AHLIIRF- (配列番号115)
015 -SGTVQSAHLIIRF- (配列番号116)
056 ---TVQSAHLIIR-- (配列番号117)
060 --------HLIIRFD (配列番号118)
065 ------SAHLIIR-- (配列番号119)
076 -----QSAHLIIRFD (配列番号120)
085 ISGTVQSAHLIIR-- (配列番号121)
118 --GTVQSAHLII--- (配列番号122)
123 --GTVQSAHLIIRFD (配列番号123)
126 -----QSAHLII--- (配列番号124)
クラスター3 LGQGPLFINSAHNLDINYNKGLYLF (配列番号38)
009 ------------HNLDINY------ (配列番号125)
011 -----LFINSAHNLDINY------- (配列番号126)
012 ------------NLDINYNKGLYLF (配列番号127)
013 -------FVSPNG------------ (配列番号128)
016 ----------------NYINEIF-- (配列番号129)
020 ------------------NKGLYLF (配列番号130)
021 ---------------INYNKGLYLF (配列番号131)
023 --------NSAHNLDINY------- (配列番号132)
032 ------WDWSGH----NYINEIF-- (配列番号133)
039 ---------SGH----NYINEIF-- (配列番号134)
044 --LGTGLSF---------------- (配列番号135)
047 PFLTPPF------------------ (配列番号136)
009 ------------HNLDINY------ (配列番号125)
011 -----LFINSAHNLDINY------- (配列番号126)
012 ------------NLDINYNKGLYLF (配列番号127)
013 -------FVSPNG------------ (配列番号128)
016 ----------------NYINEIF-- (配列番号129)
020 ------------------NKGLYLF (配列番号130)
021 ---------------INYNKGLYLF (配列番号131)
023 --------NSAHNLDINY------- (配列番号132)
032 ------WDWSGH----NYINEIF-- (配列番号133)
039 ---------SGH----NYINEIF-- (配列番号134)
044 --LGTGLSF---------------- (配列番号135)
047 PFLTPPF------------------ (配列番号136)
クラスター4 SYPFDAQNQLNLRLGQGPLFIN (配列番号39)
027 -------------LGQGPLF-- (配列番号137)
029 ----------NLRLGQGPLF-- (配列番号138)
030 -------NQLNLRLGQGPLF-- (配列番号139)
058 --------------GQGPLFI- (配列番号140)
059 --------QLNLRLGQGPLFI- (配列番号141)
062 SYPFDAQNQLNLR--------- (配列番号142)
066 -YPFDAQNQLNLRL-------- (配列番号143)
070 -----------LRLGQGPLFI- (配列番号144)
072 -------NQLNLRL-------- (配列番号145)
073 ---FDAQNQLNLR--------- (配列番号146)
082 ------QNQLNLR--------- (配列番号147)
093 ---------------QGPLFIN (配列番号148)
102 --PFDAQNQLNLRLG------- (配列番号149)
112 ----DAQNQLNLRL-------- (配列番号150)
117 ------------RLGQGPLFIN (配列番号151)
136 --------QLNLRLG------- (配列番号152)
147 ---FDAQNQLNLRLGQ------ (配列番号153)
148 ---------LNLRLGQGPLFIN (配列番号154)
169 -----AQNQLNLRLG------- (配列番号155)
172 -----AQNQLNL---------- (配列番号156)
173 ---------LNLRLGQ------ (配列番号157)
178 SYPFDAQNQL------------ (配列番号158)
197 --PFDAQNQLNL---------- (配列番号159)
027 -------------LGQGPLF-- (配列番号137)
029 ----------NLRLGQGPLF-- (配列番号138)
030 -------NQLNLRLGQGPLF-- (配列番号139)
058 --------------GQGPLFI- (配列番号140)
059 --------QLNLRLGQGPLFI- (配列番号141)
062 SYPFDAQNQLNLR--------- (配列番号142)
066 -YPFDAQNQLNLRL-------- (配列番号143)
070 -----------LRLGQGPLFI- (配列番号144)
072 -------NQLNLRL-------- (配列番号145)
073 ---FDAQNQLNLR--------- (配列番号146)
082 ------QNQLNLR--------- (配列番号147)
093 ---------------QGPLFIN (配列番号148)
102 --PFDAQNQLNLRLG------- (配列番号149)
112 ----DAQNQLNLRL-------- (配列番号150)
117 ------------RLGQGPLFIN (配列番号151)
136 --------QLNLRLG------- (配列番号152)
147 ---FDAQNQLNLRLGQ------ (配列番号153)
148 ---------LNLRLGQGPLFIN (配列番号154)
169 -----AQNQLNLRLG------- (配列番号155)
172 -----AQNQLNL---------- (配列番号156)
173 ---------LNLRLGQ------ (配列番号157)
178 SYPFDAQNQL------------ (配列番号158)
197 --PFDAQNQLNL---------- (配列番号159)
クラスター5 GDTTPSAYSMSFSWDWSGHNYIN (配列番号40)
008 ---------YSMSFSW------- (配列番号160)
014 ----TPSAYSMSFSWDW------ (配列番号161)
022 ----------MSFSWDW------ (配列番号162)
028 -----PSAYSMSFSW-------- (配列番号163)
049 --DTTPSAYSMSFSW-------- (配列番号164)
078 ---TTPSAYSMSF---------- (配列番号165)
079 --------YSMSFSWDWS----- (配列番号166)
091 TGDTTPSAYSMSF---------- (配列番号167)
095 ------------FSWDWSGHNY- (配列番号168)
100 ----------SFSWDWS----- (配列番号169)
108 -----SAYSMSF---------- (配列番号170)
134 ----------SFSWDWSGHN-- (配列番号171)
143 -----SAYSMSFSWD------- (配列番号172)
144 --------SMSFSWD------- (配列番号173)
149 ------------SWDWSGHNYI (配列番号174)
167 ------AYSMSFS--------- (配列番号175)
176 --------SMSFSWDWSGHNY- (配列番号176)
186 -----------FSWDWSG---- (配列番号177)
193 ------------SWDWSGH--- (配列番号178)
008 ---------YSMSFSW------- (配列番号160)
014 ----TPSAYSMSFSWDW------ (配列番号161)
022 ----------MSFSWDW------ (配列番号162)
028 -----PSAYSMSFSW-------- (配列番号163)
049 --DTTPSAYSMSFSW-------- (配列番号164)
078 ---TTPSAYSMSF---------- (配列番号165)
079 --------YSMSFSWDWS----- (配列番号166)
091 TGDTTPSAYSMSF---------- (配列番号167)
095 ------------FSWDWSGHNY- (配列番号168)
100 ----------SFSWDWS----- (配列番号169)
108 -----SAYSMSF---------- (配列番号170)
134 ----------SFSWDWSGHN-- (配列番号171)
143 -----SAYSMSFSWD------- (配列番号172)
144 --------SMSFSWD------- (配列番号173)
149 ------------SWDWSGHNYI (配列番号174)
167 ------AYSMSFS--------- (配列番号175)
176 --------SMSFSWDWSGHNY- (配列番号176)
186 -----------FSWDWSG---- (配列番号177)
193 ------------SWDWSGH--- (配列番号178)
クラスター6 VLLNNSFLDPEYWNFRN (配列番号41)
017 ------FLDPEYWNFR- (配列番号179)
018 -----SFLDPEYWNF-- (配列番号180)
031 ---------PEYWNFR- (配列番号181)
033 --LNNSFLDPEYWNF-- (配列番号182)
034 ---NNSFLDPEYWNFR- (配列番号183)
050 ------FLDPEYW---- (配列番号184)
053 --------DPEYWNF-- (配列番号185)
068 ---NNSFLDPEYW---- (配列番号186)
088 VLLNNSFLDPEYW---- (配列番号187)
113 ----------EYWNFRN (配列番号188)
114 --LNNSFLDPEY----- (配列番号189)
155 -------LDPEYWNFRN (配列番号190)
180 --LNNSFLD-------- (配列番号191)
187 ----NSFLDPEYWN--- (配列番号192)
017 ------FLDPEYWNFR- (配列番号179)
018 -----SFLDPEYWNF-- (配列番号180)
031 ---------PEYWNFR- (配列番号181)
033 --LNNSFLDPEYWNF-- (配列番号182)
034 ---NNSFLDPEYWNFR- (配列番号183)
050 ------FLDPEYW---- (配列番号184)
053 --------DPEYWNF-- (配列番号185)
068 ---NNSFLDPEYW---- (配列番号186)
088 VLLNNSFLDPEYW---- (配列番号187)
113 ----------EYWNFRN (配列番号188)
114 --LNNSFLDPEY----- (配列番号189)
155 -------LDPEYWNFRN (配列番号190)
180 --LNNSFLD-------- (配列番号191)
187 ----NSFLDPEYWN--- (配列番号192)
クラスター7 HNYINEIFATSSYTFSYIA (配列番号42)
042 ----------SSYTFSY-- (配列番号193)
043 -------FATSSYTFSY-- (配列番号194)
055 --YINEIFATSSYTF---- (配列番号195)
064 -----------SYTFSYI- (配列番号196)
080 --------ATSSYTF---- (配列番号197)
089 -----EIFATSSYTF---- (配列番号198)
092 ----NEIFATSSYTFSY-- (配列番号199)
097 --------ATSSYTFSYI- (配列番号200)
099 HNYINEIFATSSY------ (配列番号201)
104 ------IFATSSY------ (配列番号202)
110 ---INEIFATSSY------ (配列番号203)
119 -NYINEIFATSSYT----- (配列番号204)
168 --YINEIFA---------- (配列番号205)
181 ------------YTFSYIA (配列番号206)
200 -----EIFATSSYTFSYI- (配列番号207)
042 ----------SSYTFSY-- (配列番号193)
043 -------FATSSYTFSY-- (配列番号194)
055 --YINEIFATSSYTF---- (配列番号195)
064 -----------SYTFSYI- (配列番号196)
080 --------ATSSYTF---- (配列番号197)
089 -----EIFATSSYTF---- (配列番号198)
092 ----NEIFATSSYTFSY-- (配列番号199)
097 --------ATSSYTFSYI- (配列番号200)
099 HNYINEIFATSSY------ (配列番号201)
104 ------IFATSSY------ (配列番号202)
110 ---INEIFATSSY------ (配列番号203)
119 -NYINEIFATSSYT----- (配列番号204)
168 --YINEIFA---------- (配列番号205)
181 ------------YTFSYIA (配列番号206)
200 -----EIFATSSYTFSYI- (配列番号207)
クラスター8 DEAATALEINLEEEDDDNEDEVDEQAEQQKTH (配列番号43)
01 -----ALEINLEEEDDDN-------------- (配列番号208)
02 ---ATALEINLEEEDD---------------- (配列番号209)
03 -EAATALEINLEEE------------------ (配列番号210)
04 ------LEINLEE------------------- (配列番号211)
05 ----TALEINLEEEDDD--------------- (配列番号212)
06 -------EINLEEE------------------ (配列番号213)
07 -----ALEINLEEED----------------- (配列番号214)
08 ------LEINLEEEDD---------------- (配列番号215)
09 ----TALEINLEEE------------------ (配列番号216)
11 DEAATALEINLEE------------------- (配列番号217)
13 ------LEINLEEEDDDNE------------- (配列番号218)
14 --AATALEINLEEED----------------- (配列番号219)
15 -------EINLEEEDDD--------------- (配列番号220)
19 ---ATALEINLEE------------------- (配列番号221)
23 --------INLEEEDDDN-------------- (配列番号222)
27 ---------NLEEEDDDNE------------- (配列番号223)
10 -------------------DEVDEQA------ (配列番号224)
12 -------------EDDDNEDEVDEQA------ (配列番号225)
16 ---------------DDNEDEVDEQAEQ---- (配列番号226)
17 --------------------EVDEQAE----- (配列番号227)
18 ----------------DNEDEVDEQA------ (配列番号228)
20 ---------------------VDEQAEQ---- (配列番号229)
21 ------------------EDEVDEQAEQQKT- (配列番号230)
22 ------------------EDEVDEQAEQ---- (配列番号231)
24 -------------------DEVDEQAEQQKTH (配列番号232)
25 -----------------NEDEVDEQAEQQK-- (配列番号233)
26 -------------------DEVDEQAEQQ--- (配列番号234)
01 -----ALEINLEEEDDDN-------------- (配列番号208)
02 ---ATALEINLEEEDD---------------- (配列番号209)
03 -EAATALEINLEEE------------------ (配列番号210)
04 ------LEINLEE------------------- (配列番号211)
05 ----TALEINLEEEDDD--------------- (配列番号212)
06 -------EINLEEE------------------ (配列番号213)
07 -----ALEINLEEED----------------- (配列番号214)
08 ------LEINLEEEDD---------------- (配列番号215)
09 ----TALEINLEEE------------------ (配列番号216)
11 DEAATALEINLEE------------------- (配列番号217)
13 ------LEINLEEEDDDNE------------- (配列番号218)
14 --AATALEINLEEED----------------- (配列番号219)
15 -------EINLEEEDDD--------------- (配列番号220)
19 ---ATALEINLEE------------------- (配列番号221)
23 --------INLEEEDDDN-------------- (配列番号222)
27 ---------NLEEEDDDNE------------- (配列番号223)
10 -------------------DEVDEQA------ (配列番号224)
12 -------------EDDDNEDEVDEQA------ (配列番号225)
16 ---------------DDNEDEVDEQAEQ---- (配列番号226)
17 --------------------EVDEQAE----- (配列番号227)
18 ----------------DNEDEVDEQA------ (配列番号228)
20 ---------------------VDEQAEQ---- (配列番号229)
21 ------------------EDEVDEQAEQQKT- (配列番号230)
22 ------------------EDEVDEQAEQ---- (配列番号231)
24 -------------------DEVDEQAEQQKTH (配列番号232)
25 -----------------NEDEVDEQAEQQK-- (配列番号233)
26 -------------------DEVDEQAEQQ--- (配列番号234)
クラスター9 INLEEEDDDNEDEVDEQAEQ (配列番号44)
028 EINLEEEDDDNED------- (配列番号235)
029 --NLEEEDDDNEDEV----- (配列番号236)
032 -INLEEED------------ (配列番号237)
034 ---LEEEDDDNED------- (配列番号238)
035 -INLEEEDDDNEDE------ (配列番号239)
037 -------DDDNEDEVDEQAE (配列番号240)
053 ---LEEEDDDNEDEVD---- (配列番号241)
057 --------DDNEDEVDEQ-- (配列番号242)
063 ------EDDDNED------- (配列番号243)
065 --NLEEEDD----------- (配列番号244)
078 --------DDNEDEV----- (配列番号245)
087 -------DDDNEDEVDE--- (配列番号246)
096 -------DDDNEDE------ (配列番号247)
097 ----EEEDDDNEDE------ (配列番号248)
108 -----EEDDDNE--------- (配列番号249)
121 ------EDDDNEDEVD----- (配列番号250)
126 -----------EDEVDEQ--- (配列番号251)
148 -----EEDDDNEDEVDEQ--- (配列番号252)
185 -----EEDDDNEDEV------ (配列番号253)
188 ----EEEDDDNEDEVDE---- (配列番号254)
028 EINLEEEDDDNED------- (配列番号235)
029 --NLEEEDDDNEDEV----- (配列番号236)
032 -INLEEED------------ (配列番号237)
034 ---LEEEDDDNED------- (配列番号238)
035 -INLEEEDDDNEDE------ (配列番号239)
037 -------DDDNEDEVDEQAE (配列番号240)
053 ---LEEEDDDNEDEVD---- (配列番号241)
057 --------DDNEDEVDEQ-- (配列番号242)
063 ------EDDDNED------- (配列番号243)
065 --NLEEEDD----------- (配列番号244)
078 --------DDNEDEV----- (配列番号245)
087 -------DDDNEDEVDE--- (配列番号246)
096 -------DDDNEDE------ (配列番号247)
097 ----EEEDDDNEDE------ (配列番号248)
108 -----EEDDDNE--------- (配列番号249)
121 ------EDDDNEDEVD----- (配列番号250)
126 -----------EDEVDEQ--- (配列番号251)
148 -----EEDDDNEDEVDEQ--- (配列番号252)
185 -----EEDDDNEDEV------ (配列番号253)
188 ----EEEDDDNEDEVDE---- (配列番号254)
クラスター10 DNEDEVDEQAEQQKTHVF (配列番号45)
030 ----EVDEQAEQQK---- (配列番号255)
031 DNEDEVDEQAEQQ----- (配列番号256)
036 -----VDEQAEQQKT--- (配列番号257)
038 ----EVDEQAEQQKTHV- (配列番号258)
041 -----VDEQAEQQKTHVF (配列番号259)
030 ----EVDEQAEQQK---- (配列番号255)
031 DNEDEVDEQAEQQ----- (配列番号256)
036 -----VDEQAEQQKT--- (配列番号257)
038 ----EVDEQAEQQKTHV- (配列番号258)
041 -----VDEQAEQQKTHVF (配列番号259)
クラスター11 EWDEAATALEINLEE (配列番号46)
033 --------ALEINLE (配列番号260)
042 --WDEAATALEINLE (配列番号261)
043 -----AATALEINLE (配列番号262)
112 EWDEAATALEINL-- (配列番号263)
124 ---EAATALEINL-- (配列番号264)
033 --------ALEINLE (配列番号260)
042 --WDEAATALEINLE (配列番号261)
043 -----AATALEINLE (配列番号262)
112 EWDEAATALEINL-- (配列番号263)
124 ---EAATALEINL-- (配列番号264)
クラスター12 PKVVLYSEDVDIETPDTHISYMP (配列番号47)
039 ----LYSEDVDIET--------- (配列番号265)
040 ----LYSEDVDIETPDT------ (配列番号266)
044 -KVVLYSEDVDIET--------- (配列番号267)
045 -----------IETPDTH----- (配列番号268)
046 ---------VDIETPDTHI---- (配列番号269)
047 ---VLYSEDVDIE---------- (配列番号270)
048 --------DVDIETPDTHISY-- (配列番号271)
049 --VVLYSEDVDIETP-------- (配列番号272)
050 ------SEDVDIETPDTHI---- (配列番号273)
051 ------------ETPDTHI---- (配列番号274)
052 ---VLYSEDVDIETPD------- (配列番号275)
054 --------DVDIETPDTH----- (配列番号276)
055 ----------DIETPDTHIS--- (配列番号277)
056 -------EDVDIETPDTHIS--- (配列番号278)
058 -----------IETPDTHISY-- (配列番号279)
059 -----YSEDVDIETPDTH----- (配列番号280)
060 ---------VDIETPDTHISYM- (配列番号281)
061 PKVVLYSEDVDIE---------- (配列番号282)
062 ----------DIETPDT------ (配列番号283)
064 ----------DIETPDTHISYMP (配列番号284)
070 -------EDVDIETPDT------ (配列番号285)
071 ------------ETPDTHISYM- (配列番号286)
159 -----------IETPDTHISYMP (配列番号287)
039 ----LYSEDVDIET--------- (配列番号265)
040 ----LYSEDVDIETPDT------ (配列番号266)
044 -KVVLYSEDVDIET--------- (配列番号267)
045 -----------IETPDTH----- (配列番号268)
046 ---------VDIETPDTHI---- (配列番号269)
047 ---VLYSEDVDIE---------- (配列番号270)
048 --------DVDIETPDTHISY-- (配列番号271)
049 --VVLYSEDVDIETP-------- (配列番号272)
050 ------SEDVDIETPDTHI---- (配列番号273)
051 ------------ETPDTHI---- (配列番号274)
052 ---VLYSEDVDIETPD------- (配列番号275)
054 --------DVDIETPDTH----- (配列番号276)
055 ----------DIETPDTHIS--- (配列番号277)
056 -------EDVDIETPDTHIS--- (配列番号278)
058 -----------IETPDTHISY-- (配列番号279)
059 -----YSEDVDIETPDTH----- (配列番号280)
060 ---------VDIETPDTHISYM- (配列番号281)
061 PKVVLYSEDVDIE---------- (配列番号282)
062 ----------DIETPDT------ (配列番号283)
064 ----------DIETPDTHISYMP (配列番号284)
070 -------EDVDIETPDT------ (配列番号285)
071 ------------ETPDTHISYM- (配列番号286)
159 -----------IETPDTHISYMP (配列番号287)
クラスター13 YIPESYKDRMYSFFRNF (配列番号48)
072 -------DRMYSFFRNF (配列番号288)
086 -------DRMYSFF--- (配列番号289)
104 ----------YSFFRNF (配列番号290)
107 -IPESYKDRMYSFF--- (配列番号291)
120 ----SYKDRMYSFF--- (配列番号292)
127 ---ESYKDRMYSF---- (配列番号293)
143 ------KDRMYSF---- (配列番号294)
152 YIPESYKDRMYSF---- (配列番号295)
153 --PESYKDRMYSFFR-- (配列番号296)
160 -----YKDRMYSFFR-- (配列番号297)
072 -------DRMYSFFRNF (配列番号288)
086 -------DRMYSFF--- (配列番号289)
104 ----------YSFFRNF (配列番号290)
107 -IPESYKDRMYSFF--- (配列番号291)
120 ----SYKDRMYSFF--- (配列番号292)
127 ---ESYKDRMYSF---- (配列番号293)
143 ------KDRMYSF---- (配列番号294)
152 YIPESYKDRMYSF---- (配列番号295)
153 --PESYKDRMYSFFR-- (配列番号296)
160 -----YKDRMYSFFR-- (配列番号297)
クラスター14 DSIGDRTRYFSMW (配列番号49)
073 ------TRYFSMW (配列番号298)
080 ---GDRTRYF--- (配列番号299)
095 DSIGDRTRYF--- (配列番号300)
100 DSIGDRTRYFSMW (配列番号301)
101 ---GDRTRYFSMW (配列番号302)
073 ------TRYFSMW (配列番号298)
080 ---GDRTRYF--- (配列番号299)
095 DSIGDRTRYF--- (配列番号300)
100 DSIGDRTRYFSMW (配列番号301)
101 ---GDRTRYFSMW (配列番号302)
クラスター15 SYKDRMYSFFRNF (配列番号50)
072 ---DRMYSFFRNF (配列番号303)
099 SYKDRMYSFFRNF (配列番号304)
072 ---DRMYSFFRNF (配列番号303)
099 SYKDRMYSFFRNF (配列番号304)
クラスター16 FLVQMLANYNIGYQGFY (配列番号51)
106 -------NYNIGYQGFY (配列番号305)
122 ------ANYNIGYQGF- (配列番号306)
123 ----MLANYNIGYQGFY (配列番号307)
136 ----------IGYQGFY (配列番号308)
184 FLVQMLANYNIGY---- (配列番号309)
187 ---------NIGYQGF- (配列番号310)
190 ---QMLANYNIGYQGF- (配列番号311)
106 -------NYNIGYQGFY (配列番号305)
122 ------ANYNIGYQGF- (配列番号306)
123 ----MLANYNIGYQGFY (配列番号307)
136 ----------IGYQGFY (配列番号308)
184 FLVQMLANYNIGY---- (配列番号309)
187 ---------NIGYQGF- (配列番号310)
190 ---QMLANYNIGYQGF- (配列番号311)
上記ペプチド／配列は、ＡｄＶベクターの中和を低減するＳＡＤＣ用のペプチドとして極めて適している。重要なことに、望ましくない抗体のパラトープへのこれらのペプチドの結合を、改良された抗体結合特性を含むミモトープを生成するために、１、２又は３アミノ酸の変異により更にもっと改良することができる。
実施例１７：ＡＡＶに対するｍＡｂ ＡＤＫ８のエピトープマッピング
モノクローナル抗体ＡＤＫ８を、ＡＡＶ８キャプシドを用いてマウスを免疫化することにより生成した。モノクローナル抗体ＡＤＫ８は、集合ＡＡＶ８キャプシドを指向する（Ｓｏｎｎｔａｇ ｅｔ ａｌ，２０１１）。前記抗体の中和機能は、以前に実証されている（Ｇｕｒｄａ ｅｔ ａｌ，２０１２）。簡潔に述べると、ＡＡＶ８を、ＡＤＫ８と共にプレインキュベートし、これにより、細胞質中に存在するウイルス粒子数の減少をもたらす。さらに、ＡＤＫ８による中和後、核膜へのＡＡＶ８の結合並びに核移行は抑制された。これは、ＡＤＫ８中和が、細胞侵入及び／又は核への輸送のいずれかを妨げるかもしれないことを示唆する。ＡＤＫ８は、更に、ＡＡＶ１、ＡＡＶ３、ＡＡＶ７などの他のＡＡＶ血清型からキャプシドタンパク質と交差反応をし（Ｍｉｅｔｚｓｃｈ ｅｔ ａｌ，２０１４）、そのため、本発明に関する一般的な結論を出すことができる実施例として選択された。
モノクローナル抗体ＡＤＫ８を、ＡＡＶ８キャプシドを用いてマウスを免疫化することにより生成した。モノクローナル抗体ＡＤＫ８は、集合ＡＡＶ８キャプシドを指向する（Ｓｏｎｎｔａｇ ｅｔ ａｌ，２０１１）。前記抗体の中和機能は、以前に実証されている（Ｇｕｒｄａ ｅｔ ａｌ，２０１２）。簡潔に述べると、ＡＡＶ８を、ＡＤＫ８と共にプレインキュベートし、これにより、細胞質中に存在するウイルス粒子数の減少をもたらす。さらに、ＡＤＫ８による中和後、核膜へのＡＡＶ８の結合並びに核移行は抑制された。これは、ＡＤＫ８中和が、細胞侵入及び／又は核への輸送のいずれかを妨げるかもしれないことを示唆する。ＡＤＫ８は、更に、ＡＡＶ１、ＡＡＶ３、ＡＡＶ７などの他のＡＡＶ血清型からキャプシドタンパク質と交差反応をし（Ｍｉｅｔｚｓｃｈ ｅｔ ａｌ，２０１４）、そのため、本発明に関する一般的な結論を出すことができる実施例として選択された。
他の抗体に関して（上記実施例参照）、いくつかのクラスターを同定し、好ましいペプチドを推定することができる領域を描く。最も好ましくは、結合強度に応じて下記アラインされたペプチドを、上記のような選択的抗体枯渇及び検出のために使用することができる。
クラスター1 WQNRDVYLQGPIWAKIP (配列番号52)
01 ------YLQGPIW---- (配列番号312)
02 -----VYLQGPI----- (配列番号313)
03 WQNRDVY---------- (配列番号314)
05 ----DVYLQGP------ (配列番号315)
08 -QNRDVYL--------- (配列番号316)
12 -------LQGPIWA--- (配列番号317)
20 ---RDVYLQG------- (配列番号318)
50 --NRDVYLQ-------- (配列番号319)
01 ------YLQGPIW---- (配列番号312)
02 -----VYLQGPI----- (配列番号313)
03 WQNRDVY---------- (配列番号314)
05 ----DVYLQGP------ (配列番号315)
08 -QNRDVYL--------- (配列番号316)
12 -------LQGPIWA--- (配列番号317)
20 ---RDVYLQG------- (配列番号318)
50 --NRDVYLQ-------- (配列番号319)
クラスター2 DNTYFGYSTPWGYFDFNRFHC (配列番号53)
07 ---YFGYSTPWGYFDF----- (配列番号320)
09 ----FGYSTPWGYF------- (配列番号321)
10 -----GYSTPWGYFD------ (配列番号322)
11 ------YSTPWGYFDF----- (配列番号323)
17 -NTYFGYSTPWGYF------- (配列番号324)
18 --------TPWGYFDFNRFHC (配列番号325)
23 --TYFGYSTPWGYFD------ (配列番号326)
26 DNTYFGYSTPWGY-------- (配列番号327)
28 ---YFGYSTPWGY-------- (配列番号328)
34 ----FGYSTPWGYFDFN---- (配列番号329)
07 ---YFGYSTPWGYFDF----- (配列番号320)
09 ----FGYSTPWGYF------- (配列番号321)
10 -----GYSTPWGYFD------ (配列番号322)
11 ------YSTPWGYFDF----- (配列番号323)
17 -NTYFGYSTPWGYF------- (配列番号324)
18 --------TPWGYFDFNRFHC (配列番号325)
23 --TYFGYSTPWGYFD------ (配列番号326)
26 DNTYFGYSTPWGY-------- (配列番号327)
28 ---YFGYSTPWGY-------- (配列番号328)
34 ----FGYSTPWGYFDFN---- (配列番号329)
クラスター3 MANQAKNWLPGPCY (配列番号54)
04 ------NWLPGPC- (配列番号330)
15 -------WLPGPCY (配列番号331)
16 ---QAKNWLPGPC- (配列番号332)
21 ----AKNWLPGPCY (配列番号333)
25 MANQAKNWLPGPC- (配列番号334)
04 ------NWLPGPC- (配列番号330)
15 -------WLPGPCY (配列番号331)
16 ---QAKNWLPGPC- (配列番号332)
21 ----AKNWLPGPCY (配列番号333)
25 MANQAKNWLPGPC- (配列番号334)
クラスター4 LPYVLGSAHQGCLPPFP (配列番号55)
06 ---------QGCLPPF- (配列番号335)
13 ----------GCLPPFP (配列番号336)
27 ---VLGSAHQGCLPPF- (配列番号337)
32 LPYVLGSAHQGCL---- (配列番号338)
37 -YVLGSAHQGC------ (配列番号339)
38 ----------CLPPFPA (配列番号340)
39 -----SAHQGCLPPF-- (配列番号341)
45 --VLGSAHQGCL----- (配列番号342)
46 PYVLGSAHQGCLP---- (配列番号343)
06 ---------QGCLPPF- (配列番号335)
13 ----------GCLPPFP (配列番号336)
27 ---VLGSAHQGCLPPF- (配列番号337)
32 LPYVLGSAHQGCL---- (配列番号338)
37 -YVLGSAHQGC------ (配列番号339)
38 ----------CLPPFPA (配列番号340)
39 -----SAHQGCLPPF-- (配列番号341)
45 --VLGSAHQGCL----- (配列番号342)
46 PYVLGSAHQGCLP---- (配列番号343)
クラスター5 NGSQAVGRSSFYCLEYF (配列番号56)
14 ------GRSSFYC---- (配列番号344)
22 ----AVGRSSFYCLEYF (配列番号345)
24 ----AVGRSSFYCL--- (配列番号346)
33 ---QAVGRSSFYCLEY- (配列番号347)
35 NGSQAVGRSSFYC---- (配列番号348)
14 ------GRSSFYC---- (配列番号344)
22 ----AVGRSSFYCLEYF (配列番号345)
24 ----AVGRSSFYCL--- (配列番号346)
33 ---QAVGRSSFYCLEY- (配列番号347)
35 NGSQAVGRSSFYC---- (配列番号348)
クラスター6 PLIDQYLYYL (配列番号57)
19 ---DQYLYYL (配列番号349)
29 PLIDQYLYYL (配列番号350)
36 --IDQYLYY- (配列番号351)
19 ---DQYLYYL (配列番号349)
29 PLIDQYLYYL (配列番号350)
36 --IDQYLYY- (配列番号351)
クラスター7 EERFFPSNGILIF (配列番号58)
31 ---FFPSNGILIF (配列番号352)
49 EERFFPSNGILIF (配列番号353)
31 ---FFPSNGILIF (配列番号352)
49 EERFFPSNGILIF (配列番号353)
クラスター8 ADGVGSSSGNWHC (配列番号59)
42 ---VGSSSGNWHC (配列番号354)
48 ADGVGSSSGNWHC (配列番号355)
42 ---VGSSSGNWHC (配列番号354)
48 ADGVGSSSGNWHC (配列番号355)
実施例１８：ヒト血清中の抗ＡＡＶ抗体のスクリーニング
遺伝子治療で使用される１６個の異なるＡＡＶの配列から派生し、１５アミノ酸の配列長を有する、２４５２個の線状ペプチドを合成した。
遺伝子治療で使用される１６個の異なるＡＡＶの配列から派生し、１５アミノ酸の配列長を有する、２４５２個の線状ペプチドを合成した。
ヒトドナーから得たサンプルを、マイクロアレイに固定されたこれらのＡＡＶ由来ペプチドに対する抗体についてスクリーニングした。この目的のために、ＩｇＧを、タンパク質Ｇ精製によりヒトドナーから得た血液から調製した。各ＩｇＧサンプルを、ペプチドマイクロアレイと共にインキュベートし、Ｉｇ結合シグナルを蛍光により検出した。前記アレイ上のペプチドとの全抗体結合シグナルは、各サンプルについてバックグラウンドを差し引いて順位付けし、元の対応するタンパク質配列を有する各ドナーに関するそれぞれの上位２５０ペプチドヒットの重複排除されたアグリゲート（ＵｎｉＰｒｏｔ又は他の供給源から得られた）を収集した（群ＩＶと呼ぶ）。更に、各ドナーに関するそれぞれの上位５０ペプチドヒットの重複排除されたアグリゲートを収集し、群ＩＩＩと呼んだ。更に、各ドナーに関するそれぞれの上位２５ペプチドヒットの重複排除されたアグリゲートを収集し、群ＩＩと呼んだ。そして、各ドナーに関するそれぞれの上位１０ペプチドヒットの重複排除されたアグリゲートを収集し、群Ｉと呼んだ。
詳細な結果を、下表１に示す。まとめると、群Ｉは１１０の異なるペプチドヒット（表１において対応するＡＡＶベクターに割当）を含み、群ＩＩは２８９の異なるペプチドヒットを含み、群ＩＩＩは４２８の異なるペプチドヒットを含み、群ＩＶは１２７１の異なるペプチドヒットを含む。明らかに、群Ｉは、群ＩＩのサブセットであり、これは順に群ＩＩＩのサブセットであり、これは順に群ＩＶのサブセットである。群Ｉ～ＩＶは、それぞれ、スクリーニングされた全ペプチドの上位４．４％、１０．５％、１７．５％及び５１．８％に対応する。
したがって、全ての列挙されているペプチド、好ましくは群ＩＩＩに属するペプチド、更により好ましくは群ＩＩに属するペプチド及び最も好ましくは群Ｉに属するペプチド（すなわち、上位４．４％）は、本発明による抗体枯渇のためにより短いペプチド配列を派生させうる配列を提供する。更に、表１のペプチドを（好ましくは群ＩＩＩから、しかしながらより好ましくは群ＩＩから、最も好ましくは群Ｉから）派生させるタンパク質からの他のペプチド配列（又は断片）も、本発明によるＳＡＤＣのために使用するのに適している。加えて、これらのペプチドを、ヒト血清などの生体サンプルにおける抗ＡＡＶ抗体の診断検出のためのプローブとして使用することもできる。
表１
この表は、本発明による抗ＡＡＶ抗体枯渇ＳＡＤＣの構築のための基礎として線状ペプチドについてのスクリーニングの詳細な結果を列挙する。これらのペプチドは、ＡＡＶ遺伝子治療用ベクターに対する中和抗体を分類するのにも適している。別段に指定されない限り、ペプチドは、異なるＡＡＶ ＶＰ１タンパク質に由来する断片である。所与のソースは、ＵｎｉＰｒｏｔ ＩＤ、ＧｅｎＢａｎｋ ＩＤ、ＰＤＢ ＩＤ又はＡＡＶ株名のいずれかである。
この表は、本発明による抗ＡＡＶ抗体枯渇ＳＡＤＣの構築のための基礎として線状ペプチドについてのスクリーニングの詳細な結果を列挙する。これらのペプチドは、ＡＡＶ遺伝子治療用ベクターに対する中和抗体を分類するのにも適している。別段に指定されない限り、ペプチドは、異なるＡＡＶ ＶＰ１タンパク質に由来する断片である。所与のソースは、ＵｎｉＰｒｏｔ ＩＤ、ＧｅｎＢａｎｋ ＩＤ、ＰＤＢ ＩＤ又はＡＡＶ株名のいずれかである。
実施例１９：環状ペプチドをベースとするヒト血清中の抗ＡＡＶ抗体のスクリーニング
ヒトの配列及びアカゲザルＡＡＶ配列並びに表２に基づき１４アミノ酸の配列長を有する人工ＡＡＶ配列由来の１２００個超の環状ペプチドを各々合成した。
ヒトの配列及びアカゲザルＡＡＶ配列並びに表２に基づき１４アミノ酸の配列長を有する人工ＡＡＶ配列由来の１２００個超の環状ペプチドを各々合成した。
ヒトドナーから得たサンプルを、マイクロアレイに固定されたこれらのＡＡＶ由来ペプチドに対する抗体についてスクリーニングした。この目的のために、ＩｇＧを、タンパク質Ｇ精製によりヒトドナーから得た血液から調製した。各ＩｇＧサンプルを、ペプチドマイクロアレイと共にインキュベートし、Ｉｇ結合シグナルを蛍光により検出した。前記アレイ上のペプチドとの全抗体結合シグナルは、各サンプルについてバックグラウンドを差し引いて順位付けし、元の対応するタンパク質配列を有する各ドナーに関するそれぞれの上位２５０ペプチドヒットの重複排除されたアグリゲート（ＵｎｉＰｒｏｔ又は他のソースから得られた）を収集した（群ＩＩと呼ぶ）。更に、各ドナーに関するそれぞれの上位５０ペプチドヒットの重複排除されたアグリゲートを収集し、群Ｉと呼んだ。
詳細な結果を、下表２に示す。まとめると、群Ｉは４７の異なるペプチドヒット（表２において対応するＡＡＶベクターに割当）を含み、群ＩＩは１７２の異なるペプチドヒットを得た。明らかに、群Ｉは、群ＩＩのサブセットである。
したがって、全ての列挙されたペプチド、好ましくは群Ｉに属するペプチドは、本発明による抗体枯渇のためにより短いペプチド配列を派生させうる配列を提供する。更に、表２のペプチドを（好ましくは群Ｉから）派生させるタンパク質からの他のペプチド配列（又は断片）も、本発明によるＳＡＤＣのために使用するのに適している。加えて、これらのペプチドを、ヒト血清などの生体サンプルにおける抗ＡＡＶ抗体の診断検出のためのプローブとして使用することもできる。
表２
この表は、本発明による抗ＡＡＶ抗体枯渇ＳＡＤＣの構築のための基礎として、環状化されたペプチドについてのスクリーニングの詳細な結果を列挙する。これらのペプチドは、ＡＡＶ遺伝子治療用ベクターに対する中和抗体を分類するのにも適している。別段に指定されない限り、ペプチドは、異なるＡＡＶ ＶＰ１タンパク質に由来する断片である。所与のソースは、ＵｎｉＰｒｏｔ ＩＤ、ＧｅｎＢａｎｋ ＩＤ、ＰＤＢ ＩＤ又はＡＡＶ株名のいずれかである。
この表は、本発明による抗ＡＡＶ抗体枯渇ＳＡＤＣの構築のための基礎として、環状化されたペプチドについてのスクリーニングの詳細な結果を列挙する。これらのペプチドは、ＡＡＶ遺伝子治療用ベクターに対する中和抗体を分類するのにも適している。別段に指定されない限り、ペプチドは、異なるＡＡＶ ＶＰ１タンパク質に由来する断片である。所与のソースは、ＵｎｉＰｒｏｔ ＩＤ、ＧｅｎＢａｎｋ ＩＤ、ＰＤＢ ＩＤ又はＡＡＶ株名のいずれかである。
実施例２０：ヒト血清中の抗ＡＡＶ抗体の更なるスクリーニング
対応するＡＡＶ配列に沿って連続的にアラインされた４つのペプチドシグナルについて試験された全血清の累積移動平均シグナルを使用して、１９４８個の線状ペプチドを、ＡＡＶベクターＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９及びＡＡＶｒｈ．１０から派生させた。
対応するＡＡＶ配列に沿って連続的にアラインされた４つのペプチドシグナルについて試験された全血清の累積移動平均シグナルを使用して、１９４８個の線状ペプチドを、ＡＡＶベクターＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９及びＡＡＶｒｈ．１０から派生させた。
詳細な結果を、以下の表３に示す。最も強いシグナルを有する上位６３候補を、ＡＡＶ ＶＰ１配列に沿って移動平均シグナルにより分析された全ＡＡＶペプチドの３．２％に相当する群Ｉに割り当てた。群Ｉのペプチド並びに２番目に強いシグナルを有する１３５ペプチドを、分析された全ＡＡＶペプチドの１０．１％に相当する群ＩＩに割り当てた。更なる８２ペプチド（群ＩＩＩに割当）を、群Ｉ及びＩＩに含まれない本スクリーニングの上位２００に順位付けされたペプチドから派生させた。したがって、まとめると、群Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩは、（ＳＡＤＣの基礎として）抗ＡＡＶ抗体、特にＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９及びＡＡＶｒｈ．１０ ＶＰ１タンパク質を、除去又は検出するのに適している、２８０個の線状ペプチドを含む。
表３
この表は、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９及びＡＡＶｒｈ．１０を含む広く使用されるＡＡＶベクターのＶＰ１配列に沿った範囲をカバーする、好適なペプチドの別途の編集物を提供する。所与のソースは、ＵｎｉＰｒｏｔ ＩＤ、ＧｅｎＢａｎｋ ＩＤ、ＰＤＢ ＩＤ又はＡＡＶ株名のいずれかである。アスタリスク（＊）は、上の表１において配列番号が既に割り当てられているペプチド配列を示す。
この表は、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９及びＡＡＶｒｈ．１０を含む広く使用されるＡＡＶベクターのＶＰ１配列に沿った範囲をカバーする、好適なペプチドの別途の編集物を提供する。所与のソースは、ＵｎｉＰｒｏｔ ＩＤ、ＧｅｎＢａｎｋ ＩＤ、ＰＤＢ ＩＤ又はＡＡＶ株名のいずれかである。アスタリスク（＊）は、上の表１において配列番号が既に割り当てられているペプチド配列を示す。
実施例２１：ヒト血清中の抗ベクター抗体の更なるスクリーニング
Ａｄ５ヘキソンタンパク質であるＰ０４１３３、ファイバータンパク質であるＰ１１８１８及びペントンタンパク質であるＰ１２５３８、並びにＡＡＶ ＶＰ１配列であるＰ０３１３５、Ｑ６ＪＣ４０、Ｑ８ＪＱＦ８、Ｑ９ＷＢＰ８、Ｑ９ＹＩＪ１、Ｏ５６１３７、ＡＡＯ８８２０１．１、Ｏ４１８５５、Ｏ５６１３９及びＱ８ＪＱＧ０から派生する３２８５個の環状ペプチドの中から、マイクロアレイスクリーニングの最大ＩｇＧシグナル強度を有するペプチドの上位５％が得られ、スクリーニングされたベクタータンパク質配列からの上位シグナルを有する合計１６４ペプチドとなった。詳細を、下の表４に示す。
Ａｄ５ヘキソンタンパク質であるＰ０４１３３、ファイバータンパク質であるＰ１１８１８及びペントンタンパク質であるＰ１２５３８、並びにＡＡＶ ＶＰ１配列であるＰ０３１３５、Ｑ６ＪＣ４０、Ｑ８ＪＱＦ８、Ｑ９ＷＢＰ８、Ｑ９ＹＩＪ１、Ｏ５６１３７、ＡＡＯ８８２０１．１、Ｏ４１８５５、Ｏ５６１３９及びＱ８ＪＱＧ０から派生する３２８５個の環状ペプチドの中から、マイクロアレイスクリーニングの最大ＩｇＧシグナル強度を有するペプチドの上位５％が得られ、スクリーニングされたベクタータンパク質配列からの上位シグナルを有する合計１６４ペプチドとなった。詳細を、下の表４に示す。
表４
この表は、本発明の基礎として好適なウイルスペプチド配列の別の編集物を提供する。所与のソースは、ＵｎｉＰｒｏｔ ＩＤ又はＧｅｎＢａｎｋ ＩＤのいずれかである。アスタリスク（＊）は、上の表２において配列番号が既に割り当てられているペプチド配列を示す。
この表は、本発明の基礎として好適なウイルスペプチド配列の別の編集物を提供する。所与のソースは、ＵｎｉＰｒｏｔ ＩＤ又はＧｅｎＢａｎｋ ＩＤのいずれかである。アスタリスク（＊）は、上の表２において配列番号が既に割り当てられているペプチド配列を示す。
非特許文献
Zhu, Feng-Cai, et al. "Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial." The Lancet 395.10240 (2020): 1845-1854.
Claims (16)
- ・生体高分子足場、並びに少なくとも
・下記一般式の第１のペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）（ｎ－１） 及び
・下記一般式の第２のペプチドｎマー：
Ｐ（－Ｓ－Ｐ）（ｎ－１）
を含む化合物、ここで
Ｐはそれぞれ独立に６～１３アミノ酸の配列長を有するペプチドであり、Ｓは非ペプチドスペーサーであり、
前記ペプチドｎマーのそれぞれについて独立に、ｎは１以上である整数、好ましくは２以上である整数、より好ましくは３以上である整数、特には４以上である整数であり、
前記ペプチドｎマーのそれぞれは、好ましくは各々リンカーを介して、前記生体高分子足場に結合しており、
Ｐはそれぞれ独立に、少なくとも６アミノ酸の長さを有する、ウイルスベクターのキャプシドタンパク質配列の配列断片を含むアミノ酸配列を有し、
前記配列断片の３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよい、
化合物。 - 前記ウイルスベクターがアデノウイルス（ＡｄＶ）ベクター又はアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターである、請求項１に記載の化合物。
- 前記配列断片が、
ＡｄＶ配列グループであるＥＴＧＰＰＴＶＰＦＬＴＰＰＦ（配列番号３２）、ＨＤＳＫＬＳＩＡＴＱＧＰＬ（配列番号３３）、ＬＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦＩＮＳＡＨＮＬＤＩＮＹ（配列番号３４）、ＶＤＰＭＤＥＰＴＬＬＹＶＬＦＥＶＦＤＶＶ（配列番号３５）、ＭＫＲＡＲＰＳＥＤＴＦＮＰＶＹＰＹＤ（配列番号３６）、ＩＳＧＴＶＱＳＡＨＬＩＩＲＦＤ（配列番号３７）、ＬＧＱＧＰＬＦＩＮＳＡＨＮＬＤＩＮＹＮＫＧＬＹＬＦ（配列番号３８），ＳＹＰＦＤＡＱＮＱＬＮＬＲＬＧＱＧＰＬＦＩＮ（配列番号３９）、ＧＤＴＴＰＳＡＹＳＭＳＦＳＷＤＷＳＧＨＮＹＩＮ（配列番号４０）、ＶＬＬＮＮＳＦＬＤＰＥＹＷＮＦＲＮ （配列番号４１）、ＨＮＹＩＮＥＩＦＡＴＳＳＹＴＦＳＹＩＡ（配列番号４２）、ＤＥＡＡＴＡＬＥＩＮＬＥＥＥＤＤＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱＱＫＴＨ （配列番号４３）、ＩＮＬＥＥＥＤＤＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱ（配列番号４４）、ＤＮＥＤＥＶＤＥＱＡＥＱＱＫＴＨＶＦ（配列番号４５）、ＥＷＤＥＡＡＴＡＬＥＩＮＬＥＥ（配列番号４６）、ＰＫＶＶＬＹＳＥＤＶＤＩＥＴＰＤＴＨＩＳＹＭＰ （配列番号４７）、ＹＩＰＥＳＹＫＤＲＭＹＳＦＦＲＮＦ（配列番号４８）、ＤＳＩＧＤＲＴＲＹＦＳＭＷ（配列番号４９）、ＳＹＫＤＲＭＹＳＦＦＲＮＦ（配列番号５０）、及びＦＬＶＱＭＬＡＮＹＮＩＧＹＱＧＦＹ（配列番号５１）、
ＡＡＶ配列群であるＷＱＮＲＤＶＹＬＱＧＰＩＷＡＫＩＰ（配列番号５２）、ＤＮＴＹＦＧＹＳＴＰＷＧＹＦＤＦＮＲＦＨＣ（配列番号５３）、ＭＡＮＱＡＫＮＷＬＰＧＰＣＹ（配列番号５４）、ＬＰＹＶＬＧＳＡＨＱＧＣＬＰＰＦＰ（配列番号５５）、ＮＧＳＱＡＶＧＲＳＳＦＹＣＬＥＹＦ（配列番号５６）、ＰＬＩＤＱＹＬＹＹＬ（配列番号５７）、ＥＥＲＦＦＰＳＮＧＩＬＩＦ（配列番号５８）、ＡＤＧＶＧＳＳＳＧＮＷＨＣ（配列番号５９）、配列番号３８３～１８９１、配列番号１８９２～２０６３、及び配列番号２０６４～２１０３、又は
配列番号２１０４～２１９０で特定される配列の群
から選択される少なくとも６個、好ましくは少なくとも７個、より好ましくは少なくとも８個、さらに好ましくは少なくとも９個、さらに好ましくは少なくとも１０個連続するアミノ酸の配列である配列を含む、請求項２に記載の化合物。 - 少なくとも１つのＰが環状ペプチドであり、好ましくは全てのＰのうち少なくとも１０％が環状ペプチドであり、より好ましくは全てのＰのうち少なくとも２５％が環状ペプチドであり、さらに好ましくは全てのＰのうち少なくとも５０％が環状ペプチドであり、いっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも７５％が環状ペプチドであり、よりいっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも９０％が環状ペプチドであり、よりいっそう好ましくは全てのＰのうち少なくとも９５％が環状ペプチドであり、特には全てのＰが環状ペプチドである、請求項１～請求項３のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｐがそれぞれ独立にＰａ又はＰｂであり、
Ｐａが、少なくとも６アミノ酸の長さを有する、ウイルスベクターのキャプシドタンパク質配列の第１の配列断片を含むアミノ酸配列を有し、ここで前記配列断片の３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよく、
Ｐｂが、少なくとも６アミノ酸の長さを有する、ウイルスベクターのキャプシドタンパク質配列の第２の配列断片を含むアミノ酸配列を有し、ここで前記配列断片の３個以下、好ましくは２個以下、最も好ましくは１個以上のアミノ酸は、独立して、他の任意のアミノ酸により置換されていてもよく、
前記第１のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐａであり、かつ前記第２のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐａであるか、
前記第１のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐａであり、かつ前記第２のペプチドｎマーがＰｂ－Ｓ－Ｐｂであるか、
前記第１のペプチドｎマーがＰｂ－Ｓ－Ｐｂであり、かつ前記第２のペプチドｎマーがＰｂ－Ｓ－Ｐｂであるか、
前記第１のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐｂであり、かつ前記第２のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐｂであるか、
前記第１のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐｂであり、かつ前記第２のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐａであるか、又は
前記第１のペプチドｎマーがＰａ－Ｓ－Ｐｂであり、かつ前記第２のペプチドｎマーがＰｂ－Ｓ－Ｐｂである、
請求項１～請求項４のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記ペプチドＰａ及び前記ペプチドＰｂが、同一キャプシド抗原の２個の異なるエピトープであるか、又は同一キャプシドエピトープの２個の異なるエピトープ部分である、請求項５に記載の化合物。
- 前記生体高分子足場が、アルブミン、アルファ１－グロブリン、アルファ２－グロブリン、ベータ－グロブリン、及び免疫グロブリンからなる群より選択され、特には前記生体高分子足場が、ハプトグロビン又はトランスフェリン、特にトランスフェリンである、又は、前記生体高分子足場が、ＣＤ１６３タンパク質に特異的な抗体又はそのＣＤ１６３結合性断片である、請求項１～請求項６のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が哺乳類において、好ましくは、ヒトにおいて、非ヒト霊長類において、ヒツジにおいて、ブタにおいて、イヌにおいて、又は齧歯類において、非免疫原性である、請求項１～請求項７のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項１～請求項８のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１種の医薬的に許容される製剤添加剤（excipient）と、を含む医薬組成物。
- 前記組成物がヒトにおいて非免疫原性である、請求項９に記載の医薬組成物。
- 治療における使用のための、請求項９又は請求項１０に記載の医薬組成物。
- 個体におけるワクチンの有効性の増強における使用のための、請求項１１に記載の医薬組成物であって、前記ワクチンは前記ウイルスベクターを含み、好ましくは、前記医薬組成物は、前記ワクチンの投与前又は前記ワクチンと同時に前記個体に投与される、前記医薬組成物。
- 個体における遺伝子治療用組成物の有効性の増強における使用のための、請求項１１に記載の医薬組成物であって、前記遺伝子治療用組成物は前記ウイルスベクターを含み、好ましくは、前記医薬組成物は、前記遺伝子治療用組成物の投与前又は前記遺伝子治療用組成物と同時に個体に投与される、前記医薬組成物。
- 個体内に存在する１又は複数の抗体を隔離する方法であって、
請求項９又は請求項１０に定義される医薬組成物を得ること、ここで前記組成物は前記個体内で非免疫原性であり、前記個体内に存在する前記１又は複数の抗体は、少なくとも１つのＰに対して、又はペプチドＰａ及び／若しくはペプチドＰｂに対して、特異的である；及び
前記医薬組成物を前記個体に投与すること
を含む方法。 - 請求項１～請求項８のいずれか一項に記載の化合物を含み、さらに前記ウイルスベクターを含み、少なくとも１種の医薬的に許容される製剤添加剤（excipient）を含んでもよいワクチン又は遺伝子治療組成物。
- ワクチン又は遺伝子治療組成物を用いた処置を必要とする個体内において、前記ワクチン又は遺伝子治療組成物を用いた処置に対する免疫反応を阻害する方法であって、
請求項１５に定義されるワクチン又は遺伝子治療組成物を得ること、ここで前記ワクチン又は遺伝子治療組成物の前記化合物は前記個体内で非免疫原性である；及び
前記ワクチン又は遺伝子治療組成物を前記個体に投与すること
を含む方法。
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