CN116547008A - 用于增加病毒载体的效力的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于隔离患者体内不需要的抗病毒载体(如用于疫苗中和用于基因疗法中)的中和抗体的化合物。该化合物包含惰性生物聚合物支架和至少具有通式P(‑S‑P)(n‑1)的第一肽n‑聚体和具有通式P(‑S‑P)(n‑1)的第二肽n‑聚体；其中，独立地对于每次出现，P是序列长度为2‑13个氨基酸的肽，S是非肽间隔臂，其中，独立地对于每个肽n聚体，n是至少为1的整数，其中每个肽n‑聚体与生物聚合物支架结合。独立地对于每次出现，P具有包含病毒载体衣壳蛋白序列的至少6个氨基酸长度的序列片段的氨基酸序列。还提供了包含该化合物的疫苗或基因疗法组合物，以及隔离存在于个体中的一种或多种抗体的方法和抑制对用疫苗或基因疗法组合物治疗的不良免疫反应的方法。
Description
发明领域
本发明的领域涉及用于增加非致病性病毒载体(如用于疫苗或用于基因疗法中的病毒载体)的效力的化合物。
背景技术
野生型腺相关病毒(AAV)通常是非致病性的，且只能在有辅助病毒存在时复制。这类病毒基因疗法载体的一大优势是，它们在宿主细胞中保持长期、持续的基因表达，使其成为治疗性基因传递的理想选择。许多天然亚型已被分离出来，显示出在体内和体外的血清学差异和独特向性。AAV载体非常适合靶向不同细胞类型。重要的是，它们通常不会整合到宿主细胞基因组中(Colella等,2017)。
迄今为止，许多不同的血清型和变体得到了很好的研究，包括AAV2、AAV5或AAV8。新的基因疗法组合物，例如Voretigene neparvove(基于AAV2)或onasemnogene abeparvovec-xioi(/>基于AAV9)被成功测试并获批，反映了该领域的动态进展。Li(Li等,2020)提供了关于AAV载体的深度综述。改进基因表达、组织特异性、基因组稳定性、以及组合衣壳工程化的新概念可见于Domenger(Domenger等,2019)。
已投入很多努力来工程化改进AAV衣壳变体，以改变它们的生物学特性，包括向性和安全性。然而，对患者已有抗体的抗体中和的易感性仍然是一个主要挑战，参见例如Costa Verdera等,2020。
Kruzik等,2019调查了不同患者组中抗各种AAV血清型的中和抗体的流行情况。发现，例如抗AAV2中和抗体在高达74％的群体中含量最高。抗AAV8抗体例如在高达63％的患者中发现。抗AAV5天然抗体(高达59％)和抗AAV1天然抗体(27％)不那么多。有趣的是，大多数接受测试的人都表现出抗不止一种血清型的抗体。综合评论参见Ronzitti等,2020。
结果，例如，用AAV载体进行的血友病B基因疗法试验出现问题，因为在对该疗法无反应的患者中预先存在抗AAV中和抗体。Manno等,2006表明，例如，即使是低滴度的中和抗体也可以通过调理作用阻断病毒功能来阻断基因疗法的有效性。
Tseng等,2014回顾了在人血清和单克隆抗体中发现的抗AAV抗体的表位。预先存在的或诱导的抗AAV抗体与病毒衣壳蛋白之间的相互作用主要通过突变分析、肽插入或肽扫描进行研究，并测试了数种方法来开发能改进向性和逃避体液免疫应答的AAV变体。这些策略包括定向进化、基于结构的方法、嵌合AAV载体的工程化(例如Bennett等,2020)或通过展示AAV载体表面的肽(等,2020)。其他避免中和抗体负面影响的建议策略包括修改给药途径(Mimuro等,2013)、发现新血清型和变体(Salganik等,2015)、通过PEG化或多聚体技术降低免疫原性(Balakrishnan等,2019)或体内(Mingozzi等,2013)或体外(Bertin等,2020)使用衣壳诱饵。免疫原性机制及其临床影响由Monahan等,2021深度综述。
US 2013/0259885 A1涉及用含有被CD4+自然杀伤T细胞识别的表位的肽进行免疫调节。这被教导适合于提高基因疗法的效率。WO 2005/023848 A2公开了对患者施用肽以提高腺病毒载体的效率。
WO 2019/018439 A1涉及通过单采血浆术(apheresis)从受试者去除AAV中和抗体，然后对该受试者施用含异源多核苷酸的重组AAV。Bertin等,2020公开了一种类似的单采血浆术。进一步沿着类似的思路，WO 00/20041A2涉及通过使用基于AdV亚基的亲和柱体外去除抗AdV抗体(即选择性单采血浆术)来增强治疗性病毒试剂的有效性的方法。
然而，这些方法中的每一种都有其自身的缺点。
中和抗体不仅在基于AAV的基因疗法或疫苗载体方面存在问题。迄今为止，腺病毒(AdV)血清型5(Ad5)作为腺病毒载体的原型，已在400多项临床试验中测试。令人瞩目地，高达80％的人群携带抗Ad5中和抗体，这对转基因表达或抗病原体或癌症的疫苗的效力具有负面影响。
重要的是，最近证明中和抗体在抗SARS-CoV-2疫苗的临床试验中存在问题：Zhu(Zhu等,2020)得出结论，预先存在的Ad5抗体可能阻碍了抗SARS-CoV-2疫苗的免疫应答。它进一步得出结论，由于预先存在抗该病毒疫苗载体的中和抗体，对该疫苗引发的免疫应答的持续时间也有负面影响。
针对所有类型的AdV和其他用于疫苗接种和基因疗法的病毒载体的中和抗体和表位先前已有描述，例如Tian等,2018；王等，2019；Fausther-Bovendo等,2014；和Mok等,2020)。与AAV载体一样，已有很多人努力通过对腺病毒载体的表位的工程化和精细作图来规避预先存在的抗载体免疫力(Roberts等,2006)。
由于此类策略既麻烦又昂贵，需要新方法来解决病毒载体中和的问题。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供抑制病毒载体中和的化合物和方法。从而，非致病性病毒载体(例如用于疫苗或基因疗法中的病毒载体)的效力通常被提高。
本发明提供了一种化合物，包括
-生物聚合物支架和至少
-第一肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1)和
-第二肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1)
独立地对于每次出现，P是具有6-13个氨基酸的序列长度的肽，并且S是非-肽间隔臂。独立地对于每个肽n-聚体，n是至少1，优选至少2，更优选至少3，尤其是至少4的整数。每个肽n-聚体与生物聚合物支架结合，优选每个通过接头结合。进一步，独立地对于每次出现，P具有包含序列片段的氨基酸序列，所述序列片段具有(非致病性)病毒载体(如AAV或AdV)的衣壳蛋白序列的长度为至少6个、优选至少7个、更优选至少8个、尤其至少9(或10、11、12或13)个的氨基酸，所述衣壳蛋白序列尤其是AdV六邻体蛋白序列、AdV纤维蛋白序列、AdV五邻体蛋白序列、AdV IIIa蛋白序列、AdV VI蛋白序列、AdV VIII蛋白序列或AdV IX蛋白序列或图10和图11的任一种衣壳蛋白序列或Cearley等,2008所列任一衣壳蛋白序列。任选地，所述序列片段的至多三个、优选至多两个、最优选至少一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代。
优选地，P的至少一次出现为Pa和/或P的至少一次出现为Pb。Pa是序列长度为6-13个氨基酸、优选7-11个氨基酸、更优选7-9个氨基酸的指定肽(即具有指定序列的肽)。Pb是序列长度为6-13个氨基酸、优选7-11个氨基酸、更优选7-9个氨基酸的指定肽(即具有指定序列的肽)。
本发明还提供了一种化合物，包括
-生物聚合物支架和至少
-第一肽n-聚体，其为式Pa—S—Pa或Pa—S—Pb的肽二聚体，其中Pa是序列长度为6-13个氨基酸、优选7-11个氨基酸、更优选7-9个氨基酸的指定肽(即具有指定序列的肽)，Pb是序列长度为6-13个氨基酸、优选7-11个氨基酸、更优选7-9个氨基酸的指定肽(即具有指定序列的肽)，并且S是非肽间隔臂，其中第一肽n-聚体与生物聚合物支架结合，优选通过接头结合。Pa具有包含序列片段的氨基酸序列，所述序列片段具有(非致病性)病毒载体的衣壳蛋白序列的长度为至少6个、优选至少7个、更优选至少8个、尤其至少9(或10、11、12或13)个的氨基酸，所述衣壳蛋白序列尤其是AdV六邻体蛋白序列、AdV纤维蛋白序列、AdV五邻体蛋白序列、AdV IIIa蛋白序列、AdV VI蛋白序列、AdV VIII蛋白序列或AdV IX蛋白序列或图10和图11的任一种衣壳蛋白序列或Cearley等,2008所列任一衣壳蛋白序列。任选地，所述序列片段的至多三个、优选至多两个、最优选至少一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代。
所述化合物优选包含第二肽n-聚体，其是式Pb—S—Pb或Pa—S—Pb的肽二聚体，其中该第二肽n-聚体与生物聚合物支架结合，优选通过接头结合。Pb具有包含序列片段的氨基酸序列，所述序列片段具有(非致病性)病毒载体的衣壳蛋白序列的长度为至少6个、优选至少7个、更优选至少8个、尤其至少9(或10、11、12或13)个的氨基酸，所述衣壳蛋白序列尤其是AdV六邻体蛋白序列、AdV纤维蛋白序列、AdV五邻体蛋白序列、AdV IIIa蛋白序列、AdVVI蛋白序列、AdV VIII蛋白序列或AdV IX蛋白序列或图10和图11的任一种衣壳蛋白序列或Cearley等,2008所列任一衣壳蛋白序列。任选地，所述序列片段的至多三个、优选至多两个、最优选至少一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代。
进一步，本发明提供了药物组合物，其包含任一种上述化合物和至少一种药学可接受的赋形剂。优选地，该药物组合物是用于治疗，尤其与疫苗接种或基因疗法组合的治疗。
在另一方面，本发明提供了一种隔离(或消耗)存在于个体中的一种或多种抗体的方法，包括获得如本文所定义的药物组合物，该组合物在该个体中是非免疫原性的，其中该个体中存在的所述一种或多种抗体对P的至少一次出现、或对于肽Pa和/或肽Pb具有特异性；并将药物组合物施用于该个体。
在另一方面，本发明涉及药物组合物(即疫苗或基因疗法组合物)，其包含本文定义的化合物、还包含病毒载体和任选的至少一种药学上可接受的赋形剂。所述病毒载体通常包含具有至少六个、优选至少七个、更优选至少八个、特别是至少九个氨基酸的序列长度的肽片段。所述化合物的肽P的至少一次出现的序列、或肽Pa和/或肽Pb的序列与所述肽片段的序列至少70％相同，优选至少75％相同，更优选至少80％相同，还更优选至少85％相同，甚至更优选至少90％相同，还甚至更优选至少95％相同，尤其是完全相同。优选地，该药物组合物用于疫苗接种或基因疗法和/或用于预防或抑制针对该病毒载体的不良免疫反应。
在又一方面，本发明提供了一种在需要疫苗或基因疗法组合物治疗的个体中抑制对该疫苗或基因疗法组合物治疗的(不希望的)——尤其是体液——免疫反应的方法，或者在需要疫苗或基因疗法组合物治疗的个体中抑制该疫苗或基因疗法组合物中的病毒载体的中和，包括获得所述疫苗或基因疗法组合物；所述疫苗或基因疗法组合物的化合物在所述个体中为非免疫原性的，并且将所述疫苗或基因疗法组合物施用于所述个体。
在本发明的过程中，开发了一种化合物，其能够在体内消除(或隔离)抗病毒载体的抗体，因此适合提高病毒载体的效力。
此外，令人惊奇地发现，同样用于本发明的方法在降低个体不需要的抗体的滴度方面特别有效。特别是，该化合物在体内模型中的选择性、滴度降低持续时间和/或滴度降低水平都取得了特别好的结果(参见实验实施例)。
除非明确排除，否则下面给出的详细描述涉及本发明的所有上述方面。
一般而言，抗体是体液免疫系统的重要组成部分，可防止细菌、病毒、真菌或寄生虫等外来生物感染。然而，在某些情况下—包括自身免疫病、器官移植、输血或在施用生物分子药物或基因递送载体时—抗体可以靶向患者自身的身体(或外来组织或细胞或刚刚施用的生物分子药物或载体)，从而变成有害或致病的实体。某些抗体也会干扰用于诊断成像的探针。在下文中，此类抗体统称为“已经不需要的(undesired)抗体”或“可以不需要的(undesirable)抗体”。
除了少数例外，选择性去除不需要的抗体还没有达到临床实践。目前仅限于极少数适应症：一种选择性去除抗体的已知技术(尽管尚未广泛建立)是免疫单采血浆术(immunoapheresis)。与免疫单采血浆术(去除免疫球蛋白)相反，选择性免疫单采血浆术涉及通过体外选择性抗体吸附柱过滤血浆，该柱将根据与其抗原结合位点的选择性结合而消耗(deplete)不需要的抗体。选择性免疫单采血浆术例如已用于在ABO不相容移植之前或针对输血医学的适应症而从血液中去除抗A或抗B抗体(Teschner等)。选择性单采血浆术也在其他适应症中进行了实验应用，例如神经免疫学适应症(Tetala等)或重症肌无力(Lazaridis等)，但尚未成为临床常规。选择性免疫单采血浆术限于犹豫地应用的一个原因是，它是一种费用高且扰人的干预程序，需要专门的医疗护理。此外，现有技术中尚不知如何快速有效地消耗不需要的抗体。
与单采血浆术无关，Morimoto等公开了葡聚糖作为一种普遍适用的多价支架，用于提高肽和拟肽配体如FLAG肽的免疫球蛋白-结合亲和力。WO 2011/130324A1涉及预防细胞损伤的化合物。EP3 059 244A1涉及C-met蛋白激动剂。
如上所述，单采血浆术是在体外应用的。相比之下，现有技术中还提出了几种在体内消除不需要的抗体的方法，主要与某些涉及自身抗体或抗药物抗体的自身免疫病有关：
Lorentz等公开了一种技术，通过该技术，红细胞被原位加载导致耐受的有效载荷(payload)以引起抗原特异性T细胞的删除。这应该最终导致针对模型抗原的不希望的体液应答减少。Pishesha等提出了一种类似的方法。在该方法中，红细胞在体外装载了一种与表面共价结合的肽-抗原构建体，并重新注射到动物模型中以诱导全身免疫耐受。
WO 92/13558A1涉及稳定的非免疫原性聚合物和免疫原类似物的偶联物，所述类似物具有该免疫原的特异性B细胞结合能力，并且当引入个体时，诱导对该免疫原的体液无应答性。因此，公开了这些偶联物可用于治疗由外来或自身免疫原引起的抗体介导的病理状况。在这方面，还参见EP0 498 658A2。
Taddeo等公开了使用与卵清蛋白模型抗原融合的抗CD138抗体衍生物选择性消耗抗体生成型浆细胞，从而在体外选择性地在表达抗模型抗原的抗体的那些细胞中诱导受体交联和细胞自杀。
Apitope International NV(比利时)目前正在开发可溶性致耐受性T细胞表位肽，其可导致那些诱导耐受的抗原呈递细胞表达低水平的协同刺激分子，从而抑制抗体应答(参见例如Jansson等)。这些产品目前正在进行临床前和早期临床评估，例如针对多发性硬化症、格雷夫氏病、中间葡萄膜炎(intermediate uveitis)和其他自身免疫病以及因子VIII不耐受。
同样，Selecta Biosciences,Inc.(美国)目前正在寻求通过所谓的合成疫苗颗粒(SVP)诱导耐受的策略。SVP-雷帕霉素被认为通过选择性诱导调节性T细胞来阻止不需要的抗体生成从而诱导耐受(参见Mazor等)。
Mingozzi等公开了吸附抗体但不能进入靶细胞的诱饵腺相关病毒(AAV)衣壳。
WO 2015/136027 A1公开了呈递最小人类自然杀伤-1(HNK-1)表位的与抗MAG(髓鞘相关糖蛋白)IgM抗体结合的碳水化合物配体，以及它们在诊断和治疗抗-MAG神经病方面的用途。WO 2017/046172 A1公开了另外的碳水化合物配体和半分子(moieties)，它们模拟由神经系统的鞘糖脂所包含、被神经疾病相关抗聚糖抗体结合的糖表位。该文件进一步涉及这些碳水化合物配体/半分子在诊断以及治疗与抗聚糖抗体相关的神经系统疾病中的用途。
US 2004/0258683 A1公开了治疗系统性红斑狼疮(SLE)包括肾SLE的方法和降低患有SLE的个体的肾衰风险的方法，以及监测这类治疗的方法。一种披露的治疗SLE包括肾SLE和降低患有SLE的个体的肾衰风险的方法涉及给个体施用有效量的用于降低抗双链DNA(dsDNA)抗体水平的药剂，例如作为呈递表位的载体或呈递表位的滴度平台分子的形式的dsDNA表位。
US专利号5,637,454涉及自身免疫病的测定和治疗。用于治疗的药剂可包括与所指定的抗原性分子模拟序列同源的肽。公开了可以将这些肽递送给患者以减少具有特定特异性的循环抗体的量。
US 2007/0026396 A1涉及针对引起冷不耐受的抗体的肽及其用途。据教导，通过使用所公开的肽，不需要的自身抗体的体内(in vivo)或离体(ex vivo)中和是可能的。WO1992/014150 A1或WO 1998/030586 A2中公开了类似的方法。
WO 2018/102668 A1公开了一种用于选择性降解致病抗体或其他不需要的抗体的融合蛋白。所述融合蛋白(称为“Seldeg”)包括在接近中性pH值下与细胞表面受体或其他细胞表面分子特异性结合的靶向组分，以及与靶向组分直接或间接融合的抗原组分。还公开了一种通过向患者施用具有配置为特异性结合靶抗原特异性抗体的抗原成分的Seldeg来从患者中消耗靶抗原特异性抗体的方法。
WO 2015/181393 A1涉及嫁接到向日葵胰蛋白酶抑制剂(SFTI-)和环肽基支架中的肽。这些肽被披露对自身免疫病有效，例如嫁接到SFTI支架中的瓜氨酸纤维蛋白原序列已显示封闭类风湿性关节炎中的自身抗体并抑制炎症和疼痛。这些支架被公开为非免疫原性的。
Erlandsson等公开了用抗独特型抗体及其衍生物在体内清除独特型抗体。
Berlin Cures Holding AG(德国)提出了一种用于治疗扩张型心肌病和其他GPCR-自身抗体相关疾病的静脉内广谱中和剂DNA适体(aptamer)(参见例如WO 2016/020377A1和WO 2012/000889 A1)，认为其高剂量时通过竞争性结合自身抗体的抗原结合区来封闭自身抗体。总体上，适体尚未取得突破，还处于临床研发的初级阶段。主要关注点仍然是生物稳定性和生物利用度，诸如核酸酶敏感性、毒性、小尺寸和肾清除等限制。关于它们用作选择性抗体拮抗剂的一个具体问题是它们刺激先天免疫应答的倾向。
WO 00/33887A2公开了降低抗体(特别是疾病相关抗体)的循环水平的方法。这些方法需要向个体施用有效量的表位呈递载体。此外，还公开了降低抗体的循环水平的离体方法，其使用表位呈递型载体。
US 6,022,544 A涉及通过向哺乳动物施用不含高分子量免疫刺激分子的非免疫原性构建体来减少哺乳动物中不需要的抗体应答的方法。公开的构建体含有至少两个拷贝的B细胞膜免疫球蛋白受体表位，该表位与药学上可接受的非免疫原性载体结合。
然而，现有技术中公开的体内消耗不需要的抗体的方法具有许多缺点。特别是，它们都没有被批准用于常规临床使用。
本发明中使用的生物聚合物支架可以是哺乳动物生物聚合物，例如人生物聚合物、非人灵长类生物聚合物、绵羊生物聚合物、猪生物聚合物、狗生物聚合物或啮齿动物生物聚合物。特别地，生物聚合物支架是蛋白质，尤其是(未修饰或就其氨基酸序列而言未修饰的)血浆蛋白。优选地，生物聚合物支架是哺乳动物蛋白质，例如人蛋白质、非人灵长类动物蛋白质、绵羊蛋白质、猪蛋白质、狗蛋白质或啮齿动物蛋白质。通常，生物聚合物支架为非免疫原性和/或无毒性蛋白质，其优选在健康(人)个体的血浆中循环并且可以例如被清除受体有效清除或回收，例如存在于骨髓细胞或肝窦内皮细胞上(Sorensen等2015综述)。
根据特别优选方面，生物聚合物支架(优选)是(人)球蛋白，优选选自免疫球蛋白、α1-球蛋白、α2-球蛋白和β-球蛋白，特别是免疫球蛋白G、触珠蛋白(haptoglobin)和转铁蛋白。触珠蛋白尤其具有若干有利特性，如实施例5-9所示，尤其是有利的安全特性。
生物聚合物支架还可以(优选)是(人)白蛋白、血红素结合蛋白(hemopexin)、α-1-抗胰蛋白酶、C1酯酶抑制剂、乳铁蛋白或所有上述蛋白包括球蛋白的非免疫原性(即在待治疗个体中为非免疫原性)片段。
在另一优选方案中，生物聚合物支架是抗CD163抗体(即特异于CD163蛋白的抗体)或其CD163结合片段。
人CD163(分化簇163)是一种130kDa膜糖蛋白(以前称为M130)和原型(prototypic)I类清道夫受体，其细胞外部分由九个负责配体结合的清道夫受体半胱氨酸富集(SRCR)域组成。CD163是存在于巨噬细胞和单核细胞上的内吞受体，它从血液中去除血红蛋白/触珠蛋白复合物，但它也在抗炎过程和伤口愈合中发挥作用。CD163的最高表达水平可见于组织巨噬细胞(例如肝脏中的Kupffer细胞)以及脾脏和骨髓中的某些巨噬细胞上。由于其组织-和细胞-特异性表达，并且与不需要的抗体的消耗完全无关，因此CD163被认为是递送例如免疫毒素、脂质体或其他治疗性化合物类别等药物的巨噬细胞靶标(Skytthe等,2020)。
单克隆抗CD163抗体及其结合的SRCR域公开于例如Madsen等,2004，特别是图7。其他抗CD163抗体及其片段公开于例如WO 2002/032941 A2或WO 2011/039510A2。至少两种结构不同的配体结合位点通过使用域特异性抗体例如单克隆抗体(mAb)EDhu1而被作图(参见Madsen等,2004)。该抗体结合CD163的第三个SRCR，并与血红蛋白/触珠蛋白竞争结合CD163。许多其他针对CD163不同域的抗体先前在文献中有描述，包括Mac2-158、KiM8、GHI/61和RM3/1，分别靶向SRCR域1、3、7和9。此外，绘制了保守的细菌结合位点图，证明某些抗体能够抑制细菌结合但不能抑制血红蛋白/触珠蛋白复合物结合，反之亦然。这指出了CD163的结合和配体相互作用的不同模式(Fabriek等,2009；亦见其引文)。
CD163与不需要的抗体的消耗完全无关，由于其生理特性，CD163被提议作为细胞特异性药物递送的靶标。肿瘤相关巨噬细胞是目前探索CD163靶向的潜在益处的主要靶标之一。值得注意的是，许多肿瘤和恶性病显示与CD163表达水平相关，这支持使用该靶标进行肿瘤治疗。其他拟议的应用包括在慢性炎症和神经炎症中通过抗药物偶联物(ADC)靶向CD163(综述于Skytthe等,2020)。因此，CD163被ADC靶向，尤其是与地塞米松或隐形脂质体偶联，代表了目前正在研究的治疗原理(Graversen等,2012；Etzerodt等,2012)。
在此方面，有参考文献表明抗CD163抗体在体内应用时可以被胞吞作用快速内化。这可见于例如单克隆抗体(mAb)Ed-2(Dijkstra等,1985年；Graversen等,2012)或mAbMac2-158/KN2/NRY(Granfeldt等,2013)。基于这些观察，结合在本发明的过程中进行的观察(见具体实施例部分)，抗CD163抗体和CD163结合被证明是非常适合用于去除/隔离不需要的抗体的生物聚合物支架。
许多抗CD163抗体及其CD163结合片段是本领域已知的(参见例如上文)。这些适合用作本发明的生物聚合物支架。例如，本文或WO 2011/039510 A2(其以引用方式并入本文)中提及的任何抗CD163抗体或其片段均可用作本发明中的生物聚合物支架。优选地，本发明化合物的生物聚合物支架是WO 2011/039510中公开的抗体Mac2-48、Mac2-158、5C6-FAT、BerMac3或E10B10，特别是WO2011/039510A2中公开的人源化Mac2-48或Mac2-158。
在一个优选实施方案中，抗CD163抗体或其CD163结合片段包含重链可变(VH)区，其包含选自WO 2011/039510 A2的SEQ ID NO:11-13的一个或多个互补决定区(CDR)序列。
此外，或作为其替代，在一个优选实施方案中，抗-CD163抗体或其CD163结合片段包含轻链可变(VL)区，其包含选自WO 2011/039510 A2的SEQ ID NO:14-16或选自WO 2011/039510 A2的SEQ ID NO:17-19的一个或多个CDR序列。
在又一优选实施方案中，抗CD163抗体或其CD163结合片段包含重链可变(VH)区，其包含WO 2011/039510 A2的SEQ ID NO:20的氨基酸序列或由该氨基酸序列组成。
此外，或作为其替代，在一个优选实施方案中，抗-CD163抗体或其CD163结合片段包含轻链可变区(VL)，其包含WO 2011/039510 A2的SEQ ID NO:21的氨基酸序列或由该氨基酸序列组成。
在又一优选实施方案中，抗-CD163抗体或其CD163结合片段包含重链可变(VH)区，其包含WO 2011/039510 A2的SEQ ID NO：22的氨基酸序列或由该氨基酸序列组成。
此外，或作为其替代，在一个优选实施方案中，抗CD163抗体或其CD163结合片段包含轻链可变(VL)区，其包含WO 2011/039510 A2的SEQ ID NO:23的氨基酸序列或由该氨基酸序列组成。
在又一优选实施方案中，抗CD163抗体或其CD163结合片段包含重链可变(VH)区，其包含WO 2011/039510 A2的SEQ ID NO：24的氨基酸序列或由该氨基酸序列组成。
此外，或作为其替代，在一个优选实施方案中，抗CD163抗体或其CD163结合片段包含轻链可变(VL)区，其包含WO 2011/039510 A2的SEQ ID NO:25的氨基酸序列或由该氨基酸序列组成。
在本发明的上下文中，抗CD163抗体可以是哺乳动物抗体例如人源化抗体或人抗体、非人灵长类动物抗体、绵羊抗体、猪抗体、狗抗体或啮齿动物抗体。在各个实施方案中，抗CD163抗体可以是单克隆的。
根据优选，抗CD163抗体选自IgG、IgA、IgD、IgE和IgM。
根据进一步的优选，CD163结合片段选自Fab、Fab'、F(ab)2、Fv、单链抗体、纳米抗体和抗原结合域。
CD163氨基酸序列公开于例如WO 2011/039510 A2(其以引用方式并入本文)。在本发明上下文中，抗CD163抗体或其CD163结合片段优选特异于人CD163，尤其具有WO 2011/039510 A2的SEQ ID NO：28-31中任一个的氨基酸序列。
在又一优选实施方案中，抗-CD163抗体或其CD163结合片段特异于CD163的细胞外区域(例如对于人CD163：分别是UniProt Q86VB7的氨基酸42-1050，序列版本2)，优选特异于CD163的SRCR域，更优选特异于CD163的SRCR域1-9中的任何一个(例如，对于人CD163：UniProt Q86VB7的氨基酸51-152、159-259、266-366、373-473、478-578、583-683、719-819、824-926和929-1029，序列版本2)，甚至更优选特异于CD163的SRCR域1-3中的任何一个(例如，对于人CD163：分别是UniProt Q86VB7的氨基酸51-152、159-259、266-366和373-473，序列版本2)，特别是特异于CD163的SRCR域1(特别是具有WO 2011/039510A2的SEQ ID NOs:1-8中任一个的氨基酸序列，尤其是WO 2011/039510A2的SEQ ID NO：1)。
在特别优选的情况下，抗CD163抗体或其CD163结合片段能够与(优选人)血红蛋白-触珠蛋白复合物竞争结合(优选人)CD163(例如在ELISA中)。
在另一个特别优选的情况下，抗CD163抗体或其CD163结合片段能够与本文公开的任何抗人CD163 mAb，特别是WO2011/039510A2中公开的Mac2-48或Mac2-158竞争结合人CD163。
在另一个特别优选的情况下，抗-CD163抗体或其CD163结合片段能够与下述抗体竞争结合人CD163(例如在ELISA中)，所述抗体具有由以下氨基酸序列组成的重链可变(VH)区
DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQFPGNKLEWM GYITYSGITNYNPSLKSQISITRDTSKNQFFLQLNSVTTEDTATYYCVSGTYYF DYWGQGTTLTVSS(SEQ ID NO：1)，
并具有由以下氨基酸序列组成的轻链可变(VL)区
SVVMTQTPKSLLISIGDRVTITCKASQSVSSDVAWFQQKPGQSPKPLIYYA SNRYTGVPDRFTGSGYGTDFFTISSVQAEDLAVYFCGQDYTSPRTFGGGTKLE IKRA(SEQ ID NO：2)。
关于竞争性结合实验的细节是本领域技术人员已知的(例如基于ELISA)并且公开于例如WO 2011/039510 A2(其以引用方式并入本文)。
绘制了WO 2011/039510中公开的抗体E10B10和Mac2-158的表位图(参见实施例章节)。这些表位特别适合结合本发明化合物的抗CD163抗体(或其CD163结合片段)。
相应地，在特别优选的实施方案中，抗CD163抗体或其CD163结合片段特异于由7-25个、优选8-20个、甚至更优选9-15个、特别是10-13个氨基酸组成的肽，所述肽包含氨基酸序列CSGRVEVKVQEEWGTVCNNGWSMEA(SEQ ID NO：3)或其7-24个氨基酸的片段。优选地，该肽包含氨基酸序列GRVEVKVQEEW(SEQ ID NO：4)、WGTVCNNGWS(SEQ ID NO：5)或WGTVCNNGW(SEQID NO：6)。更优选地，该肽包含选自以下的氨基酸序列：EWGTVCNNGWSME(SEQ ID NO:7)、QEEWGTVCNNGWS(SEQ ID NO:8)、WGTVCNNGWSMEA(SEQ ID NO:9)、EEWGTVCNNGWSM(SEQ IDNO:10)、VQEEWGTVCNNGW(SEQ ID NO：11)、EWGTVCNNGW(SEQ ID NO：12)和WGTVCNNGWS(SEQID NO：5)。甚至更优选地，该肽由选自以下的氨基酸序列组成：EWGTVCNNGWSME(SEQ ID NO：7)、QEEWGTVCNNGWS(SEQ ID NO：8)、WGTVCNNGWSMEA(SEQ ID NO：9)、EEWGTVCNNGWSM(SEQ IDNO：10)，VQEEWGTVCNNGW(SEQ ID NO:11)、EWGTVCNNGW(SEQ ID NO:12)和WGTVCNNGWS(SEQID NO:5)，任选地具有N-端和/或C-端半胱氨酸残基。
相应地，在另一特别优选的实施方案中，抗-CD163抗体或其CD163结合片段特异于由7-25个、优选8-20个、甚至更优选9-15个、特别是10-13个氨基酸组成的肽，所述肽包含氨基酸序列DHVSCRGNESALWDCKHDGWG(SEQ ID NO：13)或其7-20个氨基酸的片段。优选地，该肽包含氨基酸序列ESALW(SEQ ID NO：14)或ALW。更优选地，该肽包含选自下组的氨基酸序列：ESALWDC(SEQ ID NO:15)、RGNESALWDC(SEQ ID NO:16)、SCRGNESALW(SEQ ID NO:17)、VSCRGNESALWDC(SEQ ID NO:18)、ALWDCKHDGW(SEQ ID NO：19)、DHVSCRGNESALW(SEQ ID NO：20)、CRGNESALWD(SEQ ID NO：21)、NESALWDCKHDGW(SEQ ID NO：22)和ESALWDCKHDGWG(SEQID NO：23)。还更优选地，该肽由选自下组的氨基酸序列组成：ESALWDC(SEQ ID NO:15)、RGNESALWDC(SEQ ID NO:16)、SCRGNESALW(SEQ ID NO:17)、VSCRGNESALWDC(SEQ ID NO:18)、ALWDCKHDGW(SEQ ID NO:19)、DHVSCRGNESALW(SEQ ID NO:20)、CRGNESALWD(SEQ IDNO:21)、NESALWDCKHDGW(SEQ ID NO:22)和ESALWDCKHDGWG(SEQ ID NO:23)，任选地具有N-端和/或C-端半胱氨酸残基。
相应地，在另一个特别优选的实施方案中，抗-CD163抗体或其CD163结合片段特异于由7-25个、优选8-20个、甚至更优选9-15个、特别是10-13个氨基酸组成的肽，所述肽包含氨基酸序列SSLGGTDKELRLVDGENKCS(SEQ ID NO：24)或其7-19个氨基酸的片段。优选地，该肽包含氨基酸序列SSLGGTDKELR(SEQ ID NO：25)或SLGG(SEQ ID NO：26)。更优选地，该肽包含选自以下的氨基酸序列：SSLGGTDKELR(SEQ ID NO:25)、SSLGGTDKEL(SEQ ID NO:27)、SSLGGTDKE(SEQ ID NO:28)、SSLGGTDK(SEQ ID NO:29)、SSLGGTD(SEQ ID NO：30)、SSLGGT(SEQ ID NO：31)和SSLGG(SEQ ID NO：26)。还更优选地，该肽由选自下组的氨基酸序列组成：SSLGGTDKELR(SEQ ID NO:25)、SSLGGTDKEL(SEQ ID NO:27)、SSLGGTDKE(SEQ ID NO:28)、SSLGGTDK(SEQ ID NO:29)、SSLGGTD(SEQ ID NO：30)、SSLGGT(SEQ ID NO：31)和SSLGG(SEQ ID NO：26)，任选地具有N-端和/或C-端半胱氨酸残基。
肽(或肽n-聚体)优选通过本领域已知的(非免疫原性)接头(linker)例如氨基-接-巯基接头和双功能NHS-PEG-马来酰亚胺接头或本领域已知的其他接头共价偶联(或共价结合)至生物聚合物支架。或者，肽(或肽n-聚体)可以结合到表位载体支架，例如通过在蛋白质和肽之间形成二硫键(本文也称“接头”)，或使用非共价组装技术，自发的异肽键形成或非天然氨基酸通过遗传密码扩展技术进行生物正交化学(Howarth等2018和Lim等2016年综述)。适用于本发明的共价和非共价生物偶联策略亦可参见例如Sunasee等,2014。
本发明的化合物可以包括例如一种或数种不同肽(其可以以本文公开的肽n-聚体的不同形式存在)的至少两个、优选3至40个拷贝。化合物可包含一种类型的表位肽(换言之：抗体结合肽或互补位结合肽)，然而与一种生物聚合物支架分子结合的多样化表位肽可以是例如多达8种不同表位肽的混合物。
通常，由于本发明化合物中存在的肽与选定的不想要的抗体特异性结合，因此通常选择和优化它们的序列以使得它们提供特异性结合以保证选择性地从血液中去除不想要的抗体。为此目的，所述肽的肽序列通常对应于不需要的抗体表位的整个表位序列或各部分。本发明中使用的肽可以通过替换一个、两个或最多四个氨基酸位置来进一步优化，以允许例如用于调节对需要消耗的不需要的抗体的结合亲和力。这种可以提供具有增加的结合亲和力的“模拟表位”的单个或多个氨基酸取代策略是本领域已知的，之前是使用噬菌体展示策略或肽微阵列开发的。换言之，本发明中使用的肽不必与不需要的抗体的天然表位序列完全相同。
通常，用于本发明化合物的肽(例如肽P或Pa或Pb)由哺乳动物蛋白质中常见的20个氨基酸中的一个或多个组成。此外，所述肽中使用的氨基酸库可以扩展到翻译后修饰的氨基酸，例如影响蛋白质的抗原性，例如翻译后修饰，特别是氧化翻译后修饰(参见例如Ryan2014)或对肽主链的修饰(参见例如Müller 2018)，或扩展到非天然氨基酸(参见例如Meister等2018)。这些修饰也可用于肽中例如以适应肽与不需要的抗体的可变区之间的结合相互作用和特异性。具体地，表位(以及因此用于本发明化合物中的肽)也可以包含瓜氨酸，例如在自身免疫病中。此外，通过在肽序列中引入修饰，可以降低与HLA分子结合的倾向，可以提高稳定性和物理化学特性，或者可以增加对不需要的抗体的亲和力。
在许多情况下，要消耗的不需要的抗体是寡(oligo)克隆或多(poly)克隆抗体(例如自身抗体、ADAs或同种抗体通常是多克隆或寡克隆的)，这意味着不需要的(多克隆)抗体表位覆盖了靶分子的更大表位区域。为了适应这种情况，本发明的化合物可以包含两种或数种表位肽(换言之：抗体结合肽或互补位结合肽)的混合物，从而允许适应不需要的多克隆性或寡克隆性。
本发明的这种多表位化合物可以有效地消耗不需要的抗体，并且在不需要的抗体的表位延伸到更大的氨基酸序列段的情况下比单表位化合物更有效。
有利的是，用于本发明化合物的肽被设计为使得它们将被待消耗的不想要的抗体的可变区特异性识别。本发明中使用的肽序列可以是例如通过对不需要的抗体应用精细表位作图技术(即表位游走、肽缺失作图、使用肽阵列的氨基酸取代扫描，如Carter等2004和Hansen等2013所述)而选出的。
根据一个优选实施方案，所述病毒载体是AdV载体或AAV载体，优选特异于人类宿主。
在另一个优选中，本文所述序列片段包含AdV衣壳蛋白或AAV衣壳蛋白的表位或表位部分(例如至少六个，尤其是至少七个或甚至至少八个氨基酸)(参见例如实施例10)，尤其AAV是AAV-8、AAV-9、AAV-6、AAV-2或AAV-5之一，或者是以下UniProt登录码所指的病毒蛋白之一：
A9RAI0,B5SUY7,O41855,O56137,O56139,P03135,P04133,P04882,P08362,P10269,P12538,P69353,Q5Y9B2,Q5Y9B4,Q65311,Q6JC40,Q6VGT5,Q8JQF8,Q8JQG0,Q98654,Q9WBP8,Q9YIJ1，
或者是AdV六邻体蛋白、AdV纤维蛋白、AdV五邻体蛋白、AdV IIIa蛋白、AdV VI蛋白、AdV VIII蛋白或AdV IX蛋白或图10和图11鉴定的任一种衣壳蛋白或Cearley等2008列出的任一种衣壳蛋白。
特别适合于消除(抗AAV和AdV)中和抗体的表位在表位筛选和人血清筛选中被发现(具体参见实施例14-21)。因此，在优选的情况下，本文所用的序列片段包含选自下组的至少4个或至少5个或至少6个，优选至少7个，更优选至少8个，甚至更优选至少9个，还更优选至少10个连续氨基酸的序列：
AdV序列组ETGPPTVPFLTPPF(SEQ ID NO:32),HDSKLSIATQGPL(SEQ ID NO:33),LNLRLGQGPLFINSAHNLDINY(SEQ ID NO:34),VDPMDEPTLLYVLFEVFDVV(SEQ ID NO:35),MKRARPSEDTFNPVYPYD(SEQ ID NO:36),ISGTVQSAHLIIRFD(SEQ ID NO:37),LGQGPLFINSAHNLDINYNKGLYLF (SEQ ID NO: 38),SYPFDAQNQLNLRLGQGPLFIN (SEQ ID NO:39),GDTTPSAYSMSFSWDWSGHNYIN(SEQ ID NO:40),VLLNNSFLDPEYWNFRN(SEQ ID NO:41),HNYINEIFATSSYTFSYIA(SEQ ID NO:42),DEAATALEINLEEEDDDNEDEVDEQAEQQKTH(SEQ ID NO:43),INLEEEDDDNEDEVDEQAEQ(SEQ ID NO:44),DNEDEVDEQAEQQKTHVF(SEQ ID NO:45),EWDEAATALEINLEE(SEQ ID NO:46),PKVVLYSEDVDIETPDTHISYMP(SEQ ID NO:47),YIPESYKDRMYSFFRNF(SEQ ID NO:48),DSIGDRTRYFSMW(SEQ ID NO:49),SYKDRMYSFFRNF(SEQID NO:50),和FLVQMLANYNIGYQGFY(SEQ ID NO:51),或
AAV序列组WQNRDVYLQGPIWAKIP(SEQ ID NO:52),DNTYFGYSTPWGYFDFNRFHC(SEQ IDNO:53),MANQAKNWLPGPCY(SEQ ID NO:54),LPYVLGSAHQGCLPPFP(SEQ ID NO:55),NGSQAVGRSSFYCLEYF(SEQ ID NO:56),PLIDQYLYYL(SEQ ID NO:57),EERFFPSNGILIF(SEQ IDNO:58),ADGVGSSSGNWHC(SEQ ID NO:59),SEQ ID NOs:383-1891(见表1)-优选表1的组III，更优选表1的组II，特别是表1的组I-和SEQ ID Nos:1892-2063(见表2)-优选表2的组I-和表3的组II或III的序列(特别是SEQ ID Nos:2064-2103)，更优选表3的组I的序列，
或表4的序列组，特别是由SEQ ID Nos:2104-2190指定的序列的组。
特别优选的是，Pa和/或Pb，或独立地对于每次出现的P，包含选自下组的序列的6个氨基酸的片段，优选7个氨基酸的片段，更优选8个氨基酸的片段，甚至更优选9个氨基酸的片段，还更优选10个氨基酸的片段，尤其是整个序列：GPPTVPFLTP(SEQ ID NO:60),ETGPPTVPFLTPP(SEQ ID NO:61),TGPPTVPFLT(SEQ ID NO:62),PTVPFLTPPF(SEQ ID NO:63),HDSKLSIATQGPL(SEQ ID NO:64),SIATQGP(SEQ ID NO:65),NLRLGQGPLF(SEQ ID NO:66),QGPLFINSAH(SEQ ID NO:67),PLFINSAHNLD(SEQ ID NO:68),LGQGPLF(SEQ ID NO:69),LNLRLGQGPL(SEQ ID NO:70),GQGPLFI(SEQ ID NO:71),NLRLGQGPLFINS(SEQ ID NO:72),LFINSAHNLDINY(SEQ ID NO:73),FINSAHNLDI(SEQ ID NO:74),LRLGQGPLFI(SEQ ID NO:75),GPLFINSAHN(SEQ ID NO:76),DEPTLLYVLFEVF(SEQ ID NO:77),TLLYVLFEVF(SEQ IDNO:78),DEPTLLYVLF(SEQ ID NO:79),TLLYVLFEVFDVV(SEQ ID NO:80),TLLYVLF(SEQ IDNO:81),MDEPTLLYVLFEV(SEQ ID NO:82),EPTLLYVLFE(SEQ ID NO:83),DPMDEPTLLYVLF(SEQID NO:84),LLYVLFEVFD(SEQ ID NO:85),YVLFEVFDVV(SEQ ID NO:86),PTLLYVLFEV(SEQ IDNO:87),PTLLYVLFEVFDV(SEQ ID NO:88),LYVLFEVFDV(SEQ ID NO:89),EPTLLYVLFEVFD(SEQID NO:90),LYVLFEV(SEQ ID NO:91),PMDEPTLLYVLFE(SEQ ID NO:92),LLYVLFE(SEQ IDNO:93),VDPMDEPTLLYVL(SEQ ID NO:94),YVLFEVF(SEQ ID NO:95),PTLLYVL(SEQ ID NO:96),MKRARPSEDTF(SEQ ID NO:97),KRARPSEDTF(SEQ ID NO:98),MKRARPSEDT(SEQ ID NO:99),MKRARPSEDTFN(SEQ ID NO:100),ARPSEDTFNP(SEQ ID NO:101),RARPSEDTFN(SEQ IDNO:102),RPSEDTF(SEQ ID NO:103),MKRARPSEDTFNP(SEQ ID NO:104),RARPSEDTFNPVY(SEQID NO:105),ARPSEDT(SEQ ID NO:106),EDTFNPVYPY(SEQ ID NO:107),RPSEDTFNPVYPY(SEQID NO:108),KRARPSEDTFNPV(SEQ ID NO:109),DTFNPVY(SEQ ID NO:110),RPSEDTFNPV(SEQID NO:111),PSEDTFNPVY(SEQ ID NO:112),DTFNPVYPYD(SEQ ID NO:113),VQSAHLIIRF(SEQID NO:114),AHLIIRF(SEQ ID NO:115),SGTVQSAHLIIRF(SEQ ID NO:116),TVQSAHLIIR(SEQID NO:117),HLIIRFD(SEQ ID NO:118),SAHLIIR(SEQ ID NO:119),QSAHLIIRFD(SEQ IDNO:120),ISGTVQSAHLIIR(SEQ ID NO:121),GTVQSAHLII(SEQ ID NO:122),GTVQSAHLIIRFD(SEQ ID NO:123),QSAHLII(SEQ ID NO:124),HNLDINY(SEQ ID NO:125),LFINSAHNLDINY(SEQ ID NO:126),NLDINYNKGLYLF(SEQ ID NO:127),FVSPNG(SEQ ID NO:128),NYINEIF(SEQ ID NO:129),NKGLYLF(SEQ ID NO:130),INYNKGLYLF(SEQ ID NO:131),NSAHNLDINY(SEQ ID NO:132),WDWSGHNYINEIF(SEQ ID NO:133),SGHNYINEIF(SEQ ID NO:134),LGTGLSF(SEQ ID NO:135),PFLTPPF(SEQ ID NO:136),LGQGPLF(SEQ ID NO:137),NLRLGQGPLF(SEQ ID NO:138),NQLNLRLGQGPLF(SEQ ID NO:139),GQGPLFI(SEQ ID NO:140),QLNLRLGQGPLFI(SEQ ID NO:141),SYPFDAQNQLNLR(SEQ ID NO:142),YPFDAQNQLNLRL(SEQ ID NO:143),LRLGQGPLFI(SEQ ID NO:144),NQLNLRL(SEQ ID NO:145),FDAQNQLNLR(SEQ ID NO:146),QNQLNLR(SEQ ID NO:147),QGPLFIN(SEQ ID NO:148),PFDAQNQLNLRLG(SEQ ID NO:149),DAQNQLNLRL(SEQ ID NO:150),RLGQGPLFIN(SEQ ID NO:151),QLNLRLG(SEQ ID NO:152),FDAQNQLNLRLGQ(SEQ ID NO:153),LNLRLGQGPLFIN(SEQ ID NO:154),AQNQLNLRLG(SEQ ID NO:155),AQNQLNL(SEQ ID NO:156),LNLRLGQ(SEQ ID NO:157),SYPFDAQNQL(SEQ ID NO:158),PFDAQNQLNL(SEQ ID NO:159),YSMSFSW(SEQ ID NO:160),TPSAYSMSFSWDW(SEQ ID NO:161),MSFSWDW(SEQ ID NO:162),PSAYSMSFSW(SEQ ID NO:163),DTTPSAYSMSFSW(SEQ ID NO:164),TTPSAYSMSF(SEQ ID NO:165),YSMSFSWDWS(SEQ IDNO:166),TGDTTPSAYSMSF(SEQ ID NO:167),FSWDWSGHNY(SEQ ID NO:168),SFSWDWS(SEQ IDNO:169),SAYSMSF(SEQ ID NO:170),SFSWDWSGHN(SEQ ID NO:171),SAYSMSFSWD(SEQ IDNO:172),SMSFSWD(SEQ ID NO:173),SWDWSGHNYI(SEQ ID NO:174),AYSMSFS(SEQ ID NO:175),SMSFSWDWSGHNY(SEQ ID NO:176),FSWDWSG(SEQ ID NO:177),SWDWSGH(SEQ ID NO:178),FLDPEYWNFR(SEQ ID NO:179),SFLDPEYWNF(SEQ ID NO:180),PEYWNFR(SEQ ID NO:181),LNNSFLDPEYWNF(SEQ ID NO:182),NNSFLDPEYWNFR(SEQ ID NO:183),FLDPEYW(SEQ IDNO:184),DPEYWNF(SEQ ID NO:185),NNSFLDPEYW(SEQ ID NO:186),VLLNNSFLDPEYW(SEQ IDNO:187),EYWNFRN(SEQ ID NO:188),LNNSFLDPEY(SEQ ID NO:189),LDPEYWNFRN(SEQ IDNO:190),LNNSFLD(SEQ ID NO:191),NSFLDPEYWN(SEQ ID NO:192),SSYTFSY(SEQID NO:193),FATSSYTFSY(SEQ ID NO:194),YINEIFATSSYTF(SEQ ID NO:195),SYTFSYI(SEQ IDNO:196),ATSSYTF(SEQ ID NO:197),EIFATSSYTF(SEQ ID NO:198),NEIFATSSYTFSY(SEQ IDNO:199),ATSSYTFSYI(SEQ ID NO:200),HNYINEIFATSSY(SEQ ID NO:201),IFATSSY(SEQ IDNO:202),INEIFATSSY(SEQ ID NO:203),NYINEIFATSSYT(SEQ ID NO:204),YINEIFA(SEQ IDNO:205),YTFSYIA(SEQ ID NO:206),EIFATSSYTFSYI(SEQ ID NO:207),ALEINLEEEDDDN(SEQID NO:208),ATALEINLEEEDD(SEQ ID NO:209),EAATALEINLEEE(SEQ ID NO:210),LEINLEE(SEQ ID NO:211),TALEINLEEEDDD(SEQ ID NO:212),EINLEEE(SEQ ID NO:213),ALEINLEEED(SEQ ID NO:214),LEINLEEEDD(SEQ ID NO:215),TALEINLEEE(SEQ ID NO:216),DEAATALEINLEE(SEQ ID NO:217),LEINLEEEDDDNE(SEQ ID NO:218),AATALEINLEEED(SEQ ID NO:219),EINLEEEDDD(SEQ ID NO:220),ATALEINLEE(SEQ ID NO:221),INLEEEDDDN(SEQ ID NO:222),NLEEEDDDNE(SEQ ID NO:223),DEVDEQA(SEQ ID NO:224),EDDDNEDEVDEQA(SEQ ID NO:225),DDNEDEVDEQAEQ(SEQ ID NO:226),EVDEQAE(SEQ ID NO:227),DNEDEVDEQA (SEQ ID NO:228),VDEQAEQ(SEQ ID NO:229),EDEVDEQAEQQKT(SEQ IDNO:230),EDEVDEQAEQ(SEQ ID NO:231),DEVDEQAEQQKTH(SEQ ID NO:232),NEDEVDEQAEQQK(SEQ ID NO:233),DEVDEQAEQQ(SEQ ID NO:234),EINLEEEDDDNED(SEQ ID NO:235),NLEEEDDDNEDEV(SEQ ID NO:236),INLEEED(SEQ ID NO:237),LEEEDDDNED(SEQ ID NO:238),INLEEEDDDNEDE(SEQ ID NO:239),DDDNEDEVDEQAE(SEQ ID NO:240),LEEEDDDNEDEVD(SEQ ID NO:241),DDNEDEVDEQ(SEQ ID NO:242),EDDDNED(SEQ ID NO:243),NLEEEDD(SEQID NO:244),DDNEDEV(SEQ ID NO:245),DDDNEDEVDE(SEQ ID NO:246),DDDNEDE(SEQ IDNO:247),EEEDDDNEDE(SEQ ID NO:248),EEDDDNE(SEQ ID NO:249),EDDDNEDEVD(SEQ IDNO:250),EDEVDEQ(SEQ ID NO:251),EEDDDNEDEVDEQ(SEQ ID NO:252),EEDDDNEDEV(SEQ IDNO:253),EEEDDDNEDEVDE(SEQ ID NO:254),EVDEQAEQQK(SEQ ID NO:255),DNEDEVDEQAEQQ(SEQ ID NO:256),VDEQAEQQKT(SEQ ID NO:257),EVDEQAEQQKTHV(SEQ ID NO:258),VDEQAEQQKTHVF(SEQ ID NO:259),ALEINLE(SEQ ID NO:260),WDEAATALEINLE(SEQ ID NO:261),AATALEINLE(SEQ ID NO:262),EWDEAATALEINL(SEQ ID NO:263),EAATALEINL(SEQ IDNO:264),LYSEDVDIET(SEQ ID NO:265),LYSEDVDIETPDT(SEQ ID NO:266),KVVLYSEDVDIET(SEQ ID NO:267),IETPDTH(SEQ ID NO:268),VDIETPDTHI(SEQ ID NO:269),VLYSEDVDIE(SEQ ID NO:270),DVDIETPDTHISY(SEQ ID NO:271),VVLYSEDVDIETP(SEQ ID NO:272),SEDVDIETPDTHI(SEQ ID NO:273),ETPDTHI(SEQ ID NO:274),VLYSEDVDIETPD(SEQ ID NO:275),DVDIETPDTH(SEQ ID NO:276),DIETPDTHIS(SEQ ID NO:277),EDVDIETPDTHIS(SEQ IDNO:278),IETPDTHISY(SEQ ID NO:279),YSEDVDIETPDTH(SEQ ID NO:280),VDIETPDTHISYM(SEQ ID NO:281),PKVVLYSEDVDIE(SEQ ID NO:282),DIETPDT(SEQ ID NO:283),DIETPDTHISYMP(SEQ ID NO:284),EDVDIETPDT(SEQ ID NO:285),ETPDTHISYM(SEQ ID NO:286),IETPDTHISYMP(SEQ ID NO:287),DRMYSFFRNF(SEQ ID NO:288),DRMYSFF(SEQ ID NO:289),YSFFRNF(SEQ ID NO:290),IPESYKDRMYSFF(SEQ ID NO:291),SYKDRMYSFF(SEQ IDNO:292),ESYKDRMYSF(SEQ ID NO:293),KDRMYSF(SEQ ID NO:294),YIPESYKDRMYSF(SEQ IDNO:295),PESYKDRMYSFFR(SEQ ID NO:296),YKDRMYSFFR(SEQ ID NO:297),TRYFSMW(SEQ IDNO:298),GDRTRYF(SEQ ID NO:299),DSIGDRTRYF(SEQ ID NO:300),DSIGDRTRYFSMW(SEQ IDNO:301),GDRTRYFSMW(SEQ ID NO:302),DRMYSFFRNF(SEQ ID NO:303),SYKDRMYSFFRNF(SEQID NO:304),NYNIGYQGFY(SEQ ID NO:305),ANYNIGYQGF(SEQ ID NO:306),MLANYNIGYQGFY(SEQ ID NO:307),IGYQGFY(SEQ ID NO:308),FLVQMLANYNIGY(SEQ ID NO:309),NIGYQGF(SEQ ID NO:310)和QMLANYNIGYQGF(SEQ ID NO:311)，任选地，其中至多三个，优选至多两个，最优选至少一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代。
在另一个优选实施方案中，Pa和/或Pb，或独立地对于每次出现的P，包含选自下组的序列的6个氨基酸的片段，优选7个氨基酸的片段，更优选8个氨基酸的片段，甚至更优选9个氨基酸的片段，还更优选10个氨基酸的片段，或更甚者11个氨基酸的片段或还更甚者12个氨基酸的片段，尤其是13个氨基酸的片段：SEQ ID NOs:383-1891(见表1)-优选表1的组III，更优选表1的组II，尤其是表1的组I-和SEQ ID NOs:1892 -2063(见表2)-优选表2的组I-和表3的组II或III的序列(特别是SEQ ID NOs:2064-2103)，更优选表3的组I的序列，任选地其中最多三个、优选最多两个、最优选至少一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代。
在另一个优选实施方案中，Pa和/或Pb，或独立地对于每次出现的P，包含选自表4的组的序列(尤其SEQ ID NOs:2104-2190所示序列)的6个氨基酸的片段，优选7个氨基酸的片段，更优选8个氨基酸的片段，甚至更优选9个氨基酸的片段，还更优选10个氨基酸的片段，或更甚者11个氨基酸的片段或还更甚者12个氨基酸的片段，尤其是13个氨基酸的片段，任选其中至多三个、优选至多两个、最优选至少一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代。
进一步特别优选的是，Pa和/或Pb，或独立地对于每次出现的P，包含选自下组的序列的6个氨基酸的片段，优选7个氨基酸的片段，更优选8个氨基酸的片段，甚至更优选9个氨基酸的片段，还更优选10个氨基酸的片段，尤其是整个序列：YLQGPIW(SEQ ID NO:312),VYLQGPI(SEQ ID NO:313),WQNRDVY(SEQ ID NO:314),DVYLQGP(SEQ ID NO:315),QNRDVYL(SEQ ID NO:316),LQGPIWA(SEQ ID NO:317),RDVYLQG(SEQ ID NO:318),NRDVYLQ(SEQ IDNO:319),YFGYSTPWGYFDF(SEQ ID NO:320),FGYSTPWGYF(SEQ ID NO:321),GYSTPWGYFD(SEQID NO:322),YSTPWGYFDF(SEQ ID NO:323),NTYFGYSTPWGYF(SEQ ID NO:324),TPWGYFDFNRFHC(SEQ ID NO:325),TYFGYSTPWGYFD(SEQ ID NO:326),DNTYFGYSTPWGY(SEQID NO:327),YFGYSTPWGY(SEQ ID NO:328),FGYSTPWGYFDFN(SEQ ID NO:329),NWLPGPC(SEQID NO:330),WLPGPCY(SEQ ID NO:331),QAKNWLPGPC(SEQ ID NO:332),AKNWLPGPCY(SEQ IDNO:333),MANQAKNWLPGPC(SEQ ID NO:334),QGCLPPF(SEQ ID NO:335),GCLPPFP(SEQ IDNO:336),VLGSAHQGCLPPF(SEQ ID NO:337),LPYVLGSAHQGCL(SEQ ID NO:338),YVLGSAHQGC(SEQ ID NO:339),CLPPFPA(SEQ ID NO:340),SAHQGCLPPF(SEQ ID NO:341),VLGSAHQGCL(SEQ ID NO:342),PYVLGSAHQGCLP(SEQ ID NO:343),GRSSFYC(SEQ ID NO:344),AVGRSSFYCLEYF(SEQ ID NO:345),AVGRSSFYCL(SEQ ID NO:346),QAVGRSSFYCLEY(SEQ IDNO:347),NGSQAVGRSSFYC(SEQ ID NO:348),DQYLYYL(SEQ ID NO:349),PLIDQYLYYL(SEQ IDNO:350),IDQYLYY(SEQ ID NO:351),FFPSNGILIF(SEQ ID NO:352),EERFFPSNGILIF(SEQ IDNO:353),VGSSSGNWHC(SEQ ID NO:354)和ADGVGSSSGNWHC(SEQ ID NO:355)，任选地，其中至多三个、优选至多两个、最优选至少一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代。
根据进一步的优选，Pa和/或Pb，或独立地对于每次出现的P，由选自上文四个段落中任一个所列序列组的序列的6个氨基酸的片段、优选7个氨基酸的片段、更优选8个氨基酸的片段、甚至更优选9个氨基酸的片段、还更优选10个氨基酸的片段、尤其是整个序列组成，任选地其中至多三个、优选至多两个、最优选至少一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代，任选地具有N-端和/或C-端半胱氨酸残基。
在本发明的整个上下文中，如果肽，例如Pa和/或Pb或(独立地对于每次出现)肽P，包含选自表1-4中任一个表的一行中列出的序列(见下文实施例部分)的至少4个连续氨基酸的片段，优选该片段被延伸(N-端或C-端)，使得所述肽实际上包含该表中同一行中给出的来源蛋白质的更长片段(例如至少6或至少7或至少8或至少9或至少10或至少11或至少12或13个氨基酸长)。换言之，优选所述肽包含所述片段序列的病毒来源蛋白(如表1-4中给出)的至少5个或至少6个或至少7个或至少8个或至少9个或至少10个或至少11个或至少12个或13个连续氨基酸的一部分。
还高度优选的是，用于本发明化合物的肽不与(待治疗的个体，例如人的)任何HLAI类或HLA II类分子结合，以防止由T-细胞受体在体内呈递和刺激，并由此诱导免疫反应。通常不希望涉及任何抑制性(或刺激性)T细胞反应，这与抗原特异性免疫耐受方法相反。因此，为了尽可能地避免T细胞表位活性，本发明化合物的肽(例如肽P或Pa或Pb)优选满足以下一个或多个特征：
-为了降低本发明化合物中使用的肽与II类或I类HLA分子结合的可能性，肽(例如肽P或Pa或Pb)优选长度为4-8个氨基酸，但长度稍短或稍长仍然是可以接受的。
-为了进一步降低此类肽与HLA II类或I类分子结合的可能性，优选通过HLA结合预测算法如NetMHCII-2.3(Jensen等2018年综述)来测试候选肽序列。优选地，用于本发明化合物的肽(例如肽P或Pa或Pb)具有(预测的)至少500nM的HLA结合(IC50)。更优选地，HLA结合(IC50)大于1000nM，尤其是大于2000nM(参见例如Peters等2006)。为了降低HLA I类结合的可能性，也可以应用NetMHCpan 4.0(Jurtz等2017)进行预测。
-为了进一步降低此类肽与HLA I类分子结合的可能性，可以将NetMHCpan的Rank百分位阈值根据等2018设置成本底水平为10％。优选地，根据NetMHCpan算法，用于本发明化合物的肽(例如肽P或Pa或Pb)因此具有大于3、优选大于5、更优选大于10的％Rank值。
-为了进一步降低此类肽与HLA II类分子结合的可能性，进行本领域常用的体外HLA结合测定，例如重折叠测定、iTopia、肽拯救测定或基于阵列的肽结合测定是有益的。或者，或此外，可以使用基于LC-MS的分析，例如由Gfeller等2016年综述。
为了更大幅地降低不需要的抗体的滴度，优选将本发明中使用的肽环化(也参见实施例4)。因此，在一个优选的实施方案中，P的至少一次出现是环化肽。优选地，P的所有出现的至少10％是环化肽，更优选地，P的所有出现的至少25％是环化肽，还更优选地，P的所有出现的至少50％是环化肽，甚至更优选地至少P的所有出现的75％是环化肽，甚至更优选地，P的所有出现的至少90％是环化肽，或者甚至P的所有出现的至少95％环化肽，尤其是P的所有出现是环化肽。有数种常用技术可用于肽的环化，例如参见Ong等2017。不用说，本文使用的“环化肽”应理解为肽本身被环化，就像例如Ong等所披露的(而不是例如嫁接在序列长度超过13个氨基酸的圆形支架上)。此类肽在本文中也可称为环肽。
此外，为了更强烈地降低不需要的抗体相对于支架用量的滴度，在本发明的化合物的优选实施方案中，独立地对于每个肽n-聚体，n至少为2，更优选地至少3，尤其是至少4。通常，为了避免制造过程的复杂性，独立地对于每个肽n-聚体，n小于10，优选小于9，更优选小于8，甚至更多优选小于7，甚至更优选小于6，尤其小于5。为了通过不需要的抗体的二价结合而受益于更高的亲合力，特别优选的是，对于每个肽n-聚体，n是2。
为了对不需要的抗体进行多价结合，有利的是肽二聚体或n-聚体被亲水的、结构灵活的、免疫学惰性的、无毒的和临床批准的间隔臂隔开，例如(异)双功能和-三功能聚乙二醇(PEG)间隔臂(例如NHS-PEG-马来酰亚胺)–有多种PEG链可供使用，且PEG已获FDA批准。PEG接头的替代物例如免疫惰性且无毒性的合成聚合物或聚糖也是合适的。因此，在本发明的上下文中，间隔臂(例如间隔臂S)优选选自PEG分子或聚糖。例如，可以在肽合成过程中引入间隔基如PEG。这种间隔臂(例如PEG间隔臂)的分子量可以是例如10000道尔顿。显然，在本发明的上下文中，肽n-聚体通过接头各自与生物聚合物支架的共价结合也可以例如通过将接头直接结合到肽n-聚体的间隔臂(而不是例如结合到肽n-聚体的肽)来实现。
优选地，每个肽n-聚体与生物聚合物支架共价结合，优选每次通过接头共价结合。
如本文所用，接头可以例如选自二硫桥和PEG分子。
根据本发明化合物另一优选实施方案，独立地对于每次出现，P是Pa或Pb。
此外，优选的是，在第一个肽n-聚体中，每次出现的P是Pa，而在第二个肽n-聚体中，每次出现的P都是Pb。或者，或除此之外，Pa和/或Pb被环化。
二价结合尤其适合于降低抗体滴度。相应地，在一优选实施方案中，
第一肽n-聚体是Pa–S–Pa，第二肽n-聚体是Pa–S–Pa；
第一肽n-聚体是Pa–S–Pa，第二肽n-聚体是Pb–S–Pb；
第一肽n-聚体是Pb–S–Pb，第二肽n-聚体是Pb–S–Pb；
第一肽n-聚体是Pa–S–Pb，第二肽n-聚体是Pa–S–Pb；
第一肽n-聚体是Pa–S–Pb，第二肽n-聚体是Pa–S–Pa；或
第一肽n-聚体是Pa–S–Pb，第二肽n-聚体是Pb–S–Pb.
为了提高有效性，在优选实施方案中，第一肽n-聚体不同于第二肽n-聚体。出于类似的原因，优选地，肽Pa与肽Pb不同，优选地其中肽Pa和肽Pb是相同抗原的两种不同表位或相同表位的两种不同表位部分。
特别是为了更好地靶向多克隆抗体，有利的是肽Pa和肽Pb包含相同的氨基酸序列片段，其中该氨基酸序列片段的长度至少为2个氨基酸，优选至少3个氨基酸，更优选至少4个氨基酸，还更优选至少5个氨基酸，甚至更优选至少6个氨基酸，甚至更优选至少7个氨基酸，尤其是至少8个氨基酸或甚至至少9个氨基酸酸。
此外，为了更强烈地降低不需要的抗体相对于支架用量的滴度，该化合物包含多个所述第一肽n-聚体(例如最多10或20或30个)和/或多个所述第二肽肽n聚体(例如最多10或20或30)。
还如上所述，当本发明的化合物在哺乳动物中，优选在人、非人灵长类动物、绵羊、猪、狗或啮齿动物中为非免疫原性的。
在本发明的上下文中，非免疫原性化合物优选如下的化合物，其生物聚合物支架(如果它是蛋白质)和/或(肽n-聚体的)肽针对HLA-DRB1_0101具有高于100nM的IC50，优选高于500nM，甚至更优选高于1000nM，尤其高于2000nM，是由NetMHCII-2.3算法预测。NetMHCII-2.3算法详见Jensen等，在此通过引用将其并入。公众可在http://www.cbs.dtu.dk/services/NetMHCII-2.3/获得该算法。甚至更优选地，非免疫原性化合物(或药物组合物)在体内(例如在哺乳动物中，优选在人、非人灵长类动物、绵羊、猪、狗或啮齿动物中；或在要治疗的个体中)不结合任何HLA和/或MHC分子。
根据进一步优选，该化合物用于个体中(优选该个体的血流中)至少一种(抗病毒载体或中和病毒载体的)抗体的体内隔离(或体内消耗)，和/或用于个体中(优选该个体的血流中)至少一种(抗病毒载体或中和病毒载体的)抗体的滴度的降低。
在另一优选实施方案中，P的至少一次出现，优选P的所有出现的至少10％，更优选P的所有出现的至少25％，更优选P的所有出现的至少50％，甚至更优选P的所有出现的至少75％，甚至更优选P的所有出现的至少90％或甚至P的所有出现的至少95％，尤其是P的所有出现的至少95％，它们的整个序列，任选地除了N-端和/或C-端半胱氨酸之外，与蛋白质的序列片段相同，其中该蛋白质由本文公开的UniProt登录码之一指定；任选地，其中所述序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代(例如为了上述目的，如产生模拟表位)。
在另一优选实施方案中，肽Pa的整个序列，任选地除了N-端和/或C-端半胱氨酸之外，与蛋白质的序列片段相同，其中该蛋白质由本文公开的UniProt登录码之一指定；任选地，其中所述序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代(例如为了上述目的，如产生模拟表位)。
在另一优选实施方案中，肽Pb的整个序列，任选地除了N-端和/或C-端半胱氨酸之外，与蛋白质的序列片段相同，其中该蛋白质由本文公开的UniProt登录码之一指定；任选地，其中所述序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代(例如为了上述目的，如产生模拟表位)。
在另一优选实施方案中，肽Pa的整个序列，任选地除了N端和/或C端半胱氨酸之外，与蛋白质的序列片段，且肽Pb的整个序列，任选地除了N端和/或C端半胱氨酸之外，与相同蛋白质的相同或另一(优选另一)序列片段相同，其中所述蛋白质由本文所列的UniProt登录码之一指定；任选地，其中所述序列片段和/或所述另一序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代(例如为了上述目的，如产生模拟表位)。
一方面，本发明涉及包含本发明和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在多个实施方案中，组合物被制备用于腹膜内、皮下、肌肉内和/或静脉内施用。特别地，该组合物用于重复给药(因为它通常是非免疫原性的)。
优选地，组合物中肽P或Pa或Pb与生物聚合物支架的摩尔比为2:1至100:1，优选3:1至90:1，更优选4:1至80:1，甚至更优选地从5:1到70:1，再更优选地从6:1到60:1，尤其是从7:1到50:1或甚至从8:10到40:1。
在另一方面，本发明的化合物用于疗法中。
在本发明的过程中，发现本发明化合物降低不需要的抗体的体内动力学往往非常快，有时会尾随不需要的抗体的轻微反弹。因此，特别优选的是，化合物(或包含该化合物的药物组合物)在96小时窗口期内(优选在72小时内，更优选在48小时窗口期内，甚至更优选在36小时窗口期内，甚至更优选在24小时窗口期内，尤其是在18小时窗口期内或甚至在12小时窗口期内)给药至少两次；尤其是，在此窗口期之后的24小时内，优选12小时内(但通常在至少6小时后)给药本文所述的疫苗或基因治疗组合物。例如，可以在-24小时和-12小时施用药物组合物，然后在0小时施用疫苗或基因治疗组合物替代产品。
根据特别优选的情形，本发明化合物用于增加疫苗在个体中的效力，所述疫苗包含本文所述病毒载体，优选在疫苗给药之前或同时对该个体给予所述药物组合物。
根据另一特别优选的情形，本发明化合物用于增加基因疗法组合物在个体中的效力，所述基因疗法组合物包含本文所述病毒载体，优选在给予基因疗法组合物之前或同时对该个体给予所述药物组合物。
在多个实施方案中，个体中存在一种或多种抗体，其对至少出现一次的肽P、或肽Pa和/或肽Pb具有特异性，优选所述抗体是所述病毒载体的中和抗体。
高度优选的是，组合物在个体中是非免疫原性的(例如，它不包含刺激先天性或适应性免疫系统的佐剂或免疫刺激物质，例如佐剂或T细胞表位)。
本发明的组合物可以以每kg个体体重1-1000mg，优选2-500mg，更优选3-250mg，甚至更优选4-100mg，尤其是5-50mg化合物的剂量给药，优选其中组合物被重复施用。这种给药可以是腹膜内、皮下、肌肉内或静脉内。
在一个方面，本发明涉及一种隔离(或消耗)个体中存在的一种或多种抗体(优选所述抗体是所述病毒载体的中和抗体)的方法，包括
获得如本文所定义的药物组合物，其中该组合物在个体中是非免疫原性的，并且其中个体中存在的一种或多种抗体对P的至少一次出现或对于肽Pa和/或肽Pb具有特异性；和
向个体施用(特别是重复施用，例如至少两次，优选至少三次，更优选至少五次)药物组合物。
在本发明的上下文中，个体(待治疗)可以是非人动物，优选非人灵长类动物、绵羊、猪、狗或啮齿动物，特别是小鼠。
优选地，生物聚合物支架相对于个体是自体的，优选地其中生物聚合物支架是自体蛋白质(即当个体是小鼠时使用鼠白蛋白)。
在多个实施方案中，个体是健康的。
在另一方面，本发明涉及一种药物组合物(即疫苗或基因疗法组合物)，其包含本文所述化合物，并进一步包含病毒载体和任选的至少一种药学上可接受的赋形剂。所述病毒载体通常包含序列长度为至少6个、优选至少7个、更优选至少8个、尤其是至少9个氨基酸的肽片段。所述化合物的肽P的至少一次出现，或肽Pa和/或肽Pb，它们的序列与所述肽片段的序列至少70％相同，优选至少75％相同，更优选至少80％相同，还更优选至少85％相同，甚至更优选至少90％相同，甚至更优选至少95％相同，尤其是完全相同。优选地，此药物组合物是用于疫苗接种或基因疗法，和/或是用于预防或抑制针对该病毒载体的不需要的免疫反应。
该组合物还优选在个体中是非免疫原性的。
在又一方面，本发明提供了在需要用疫苗或基因疗法组合物治疗的个体中抑制对用所述疫苗或基因疗法组合物进行的治疗的(不需要的)–尤其是体液的-免疫反应的方法，或者是，在需要用疫苗或基因疗法组合物治疗的个体中抑制对所述疫苗或基因疗法组合物中病毒载体的中和的方法，包括获得所述疫苗或基因疗法组合物；其中所述疫苗或基因疗法组合物的化合物在该个体中为非免疫原性的，并且向个体施用(优选重复施用)所述疫苗或基因疗法组合物。
一般而言，肽模拟表位的筛选本身是本领域已知的，参见例如Shanmugam等。本发明的基于模拟表位的化合物与基于野生型表位的化合物相比具有以下两个优点：首先，不需要的抗体通常对通过筛选肽库发现的模拟表位具有更高的亲和力，导致基于模拟表位的化合物的更高清除效率。其次，在野生型表位序列诱导T细胞表位活性的情况下，模拟表位还能够尽可能地避免这种T细胞表位活性(如上文所述)。
另一方面，本发明涉及一种肽，所述肽如本文中对于本发明化合物的至少两种肽(P、Pa或Pb)中任一种的定义。
在一些实施方案中，此类肽可用作血液循环中病毒载体-中和抗体的诊断分型和分析的探针。这些肽可以例如用作诊断性载体-中和抗体分型或筛选装置或试剂盒或程序的一部分，作为伴随诊断，用于患者分层或用于在疫苗接种或基因疗法之前、期间和/或之后监测载体-中和抗体水平。
另一方面，本发明涉及一种用于检测和/或定量生物样品中的抗体的方法，包括以下步骤：
-使样品与本文所述肽(例如P、Pa或Pb)接触，以及
-检测样品中抗体的存在和/或浓度。
本领域技术人员熟悉用于检测和/或量化生物样品中的抗体的方法。所述方法可以例如是夹心试验，优选酶联免疫吸附试验(ELISA)或表面等离子共振(SPR)试验。
在一优选方面，将所述肽(尤其是至少10种，更优选至少100种，甚至更优选至少1000种，尤其是至少10000种本发明的不同肽)固定在固相支持物上，优选ELISA板或SPR芯片或基于生物传感器的诊断设备，带有电化学、荧光、磁性、电子、重力或光学生物传感器。或者，或除此之外，所述肽(尤其是至少10种，更优选至少100种，甚至更优选至少1000种，尤其是至少10000种本发明的不同肽)可以偶联报告分子或报告片段，例如适用于蛋白-片段互补分析试验(PCA)的报告片段；参见例如Li等2019，或Kainulainen等2021。
优选地，样品获自哺乳动物，优选人类。优选样品是血液样品，优选全血、血清、或血浆样品。
本发明进一步涉及本文所述肽(例如P、Pa或Pb)在诊断测定(优选ELISA)中的用途，优选如上文所公开。
本发明另一方面涉及一种诊断装置，其包含本文所述肽(例如P、Pa或Pb)，优选固定在固体支持物上。优选地，固体支持物是ELISA板或表面等离子共振芯片。在另一优选方案中，诊断装置是基于生物传感器的诊断装置，具有电化学、荧光、磁性、电子、重力或光学的生物传感器。
在另一优选实施方案中，诊断装置是侧向流分析(lateral flow assay)。
本发明进一步涉及包含本文所述肽(例如P、Pa或Pb)的诊断试剂盒，优选如本文所定义的诊断装置。优选地，诊断试剂盒还包括选自缓冲液、试剂、说明书的一项或多项。优选地，诊断试剂盒是ELISA试剂盒。
另一方面涉及包含本文所述肽(例如P、Pa或Pb)的单采血浆术装置。优选地，所述肽固定在固体载体上。特别优选的是，单采血浆术装置包含至少两种、优选至少三种、更优选至少四种不同的本文所述肽(例如P、Pa或Pb)。在优选实施方案中，固体载体包含本发明的化合物。
优选地，固体载体能与血液或血浆流接触。优选地，固体载体是无菌的和无致热原的柱。
在本发明的上下文中，为了提高生物利用度，优选本发明化合物在25℃水中的溶解度为至少0.1μg/ml，优选至少1μg/ml，更优选至少10μg/ml，甚至更优选至少100μg/ml，尤其是至少1000μg/ml。
如本文所用，术语“预防(preventing/prevention)”是指完全或几乎完全或至少在一种(优选显著的)程度上阻止疾病状态或病症在患者或受试者中发生，尤其是当患者或受试者或个体易患这种疾病状态或病症时。
本发明的药物组合物优选以(通常为水性)溶液、(通常为水性)悬浮液或(通常为水性)乳液形式提供。适用于本发明药物组合物的赋形剂是本领域技术人员在阅读本说明书后已知的，例如水(尤其是注射用水)、盐水、Ringer溶液、葡萄糖溶液、缓冲液、Hank溶液、囊泡形成性化合物(例如脂质)、不挥发油、油酸乙酯、含5％葡萄糖的盐水、增强等渗性和化学稳定性的物质、缓冲剂和防腐剂。其他合适的赋形剂包括本身不诱导患者(或个体)产生对患者(或个体)有害的抗体的任何化合物。例子是良好耐受的蛋白质、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚氨基酸和氨基酸共聚物。该药物组合物可以(作为药物)通过技术人员已知的适当程序(在阅读本说明书后)给予有需要的患者或个体(即患有或具有发生本文所述疾病的风险的患者或个体)。所述药物组合物的优选给药途径是肠胃外给药，特别是通过腹膜内、皮下、肌肉内和/或静脉内给药。对于肠胃外给药，本发明的药物组合物优选以可注射的剂量单位形式提供，例如作为溶液(通常为水溶液)、悬浮液或乳液，与上述定义的药学上可接受的赋形剂一起配制。然而，给药的剂量和方法取决于个体患者或待治疗的个体。所述药物组合物可以以从其他生物剂量方案中已知的任何合适的剂量施用或针对给定个体进行具体评估和优化。例如，所述病毒载体可以以1mg至10g，优选50mg至2g，特别是100mg至1g的量存在于药物组合物中。通常的剂量也可以根据患者的公斤体重来确定，例如优选的剂量范围是0.1mg至100mg/kg体重，尤其是1至10mg/kg体重(每次给药)。给药可以例如每天一次、隔天一次、每周一次或每两周一次。由于本发明药物组合物的优选给药方式是肠胃外给药，因此本发明的药物组合物优选为液体或易于溶解在液体中，例如无菌水、去离子水或蒸馏水或无菌等渗磷酸盐缓冲液(PBS)。优选地，1000μg(干重)的这种组合物包含或组成为0.1-990μg、优选1-900μg、更优选10-200μg化合物和任选1-500μg、优选1-100μg、更优选5-15μg(缓冲)盐(优选在最终体积中产生等渗缓冲液)，和任选0.1-999.9μg，优选100-999.9μg，更优选200-999μg其他赋形剂。优选地，将100mg这样的干组合物溶于无菌水、去离子/蒸馏水或无菌等渗磷酸盐缓冲液(PBS)中以产生0.1-100ml，优选0.5-20ml，更优选1-10ml的最终体积。
对技术人员显而易见的是，本文所述的病毒载体和药物也可以以盐形式(即作为病毒载体的药学上可接受的盐)给药。因此，本文对病毒载体的任何提及也应包括其任何药学上可接受的盐形式。
用于本发明化合物的肽的化学合成方法是本领域公知的。当然，也可以使用重组方法生产肽。肽可以在微生物如细菌、酵母或真菌，真核细胞如哺乳动物或昆虫细胞，或重组病毒载体如腺病毒、痘病毒、疱疹病毒、Simliki森林病毒、杆状病毒、噬菌体、sindbis病毒或仙台病毒中产生。用于产生肽的合适细菌包括大肠杆菌、枯草芽孢杆菌或能够表达此类肽的任何其他细菌。用于表达本发明肽的合适酵母细胞包括酿酒酵母、粟酒裂殖酵母、念珠菌、毕赤巴斯德酵母(Pichiapastoris)或任何其他能够表达肽的酵母。相应的手段和方法是本领域公知的。此外，用于分离和纯化重组产生的肽的方法是本领域众所周知的并且包括例如凝胶过滤、亲和层析、离子交换层析等。
有利地，半胱氨酸残基被添加到肽的N-端和/或C-端，以促进与生物聚合物支架的偶联。
为了促进所述肽的分离，可以制备融合多肽，其中所述肽被翻译式融合(共价连接)至能够通过亲和层析分离的异源多肽。典型的异源多肽有His-Tag(例如His6；6个组氨酸残基)、GST-Tag(谷胱甘肽-S-转移酶)等。融合多肽不仅有利于肽的纯化，而且还可以防止纯化期间肽的降解。如果希望在纯化后去除异源多肽，融合多肽可以在肽和异源多肽之间的连接处包含切割位点。切割位点可以由能被特异于该位点处的氨基酸序列的酶(例如蛋白酶)切割的氨基酸序列组成。
在本发明上下文中，用于将肽/肽n-聚体连接至生物聚合物支架(例如，通过异双功能化合物如GMBS，当然还有“Bioconjugate Techniques”,Greg T.Hermanson所述的其他化合物)或用于将间隔臂偶联至肽的偶联/偶联化学也可以选自本领域技术人员已知的反应。生物聚合物支架本身可以重组生产或从天然来源获得。
在本文中，术语“特异于”—如“分子A特异于分子B”—意指分子A对分子B比对个体体内的其他分子有结合优势。通常，这意味着分子A(例如抗体)对于分子B(例如抗原，特别是其结合表位)的解离常数(也称为“亲和力”)低于(即“强于”)1000nM，优选低于100nM，更优选低于50nM，甚至更优选低于10nM，尤其低于5nM。
本文中，“UniProt”是指Universal Protein Resource。UniProt是蛋白质序列和注释数据的综合资源。UniProt是欧洲生物信息学研究所(EMBL-EBI)、SIB瑞士生物信息学研究所和Protein Information Resource(PIR)之间的合作项目。在这三个研究所中，有100多人参与了不同的任务，例如数据库管理、软件开发和支持。网站：http://www.uniprot.org/
UniProt数据库的入口由它们的登录码(本文中称为例如“UniProt登录码”或简称为“UniProt”后面跟登录码)识别，通常是六个字母数字字母的代码(例如“Q1HVF7”)。如果没有另外说明，本文所用的登录码是指UniProt的蛋白质知识库(UniProtKB)的入口。如果没有另外说明，本文引用的所有入口的UniProt数据库状态为2020年9月23日(UniProt/UniProtKB Release 2020_04)。
在本申请的上下文中，当提及UniProt数据库入口时，明确包括序列变体(在UniProt中称为“天然变体”)。
相对于参考多肽或蛋白质序列的“百分比(％)氨基酸序列同一性”或“X％相同”(例如“70％相同”)定义为，在比对序列、并在必要时引入缺口以达到最大序列同一性、且不将任何保守取代作为序列同一性的一部分之后，候选序列中与参考多肽序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。用于确定百分比氨基酸序列同一性的比对可以以本领域技术范围内的各种方式实现，例如，使用公开可用的计算机软件如BLAST、BLAST-2、ALIGN、ALIGN-2、Megalign(DNASTAR)或，或者EMBOSS软件包的“针”程序成对序列比对应用。本领域技术人员可以确定用于比对序列的适当参数，包括在被比序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。然而，出于本文的目的，％氨基酸序列同一性值使用EMBOSS软件包的计算机程序“针”(可公开得自欧洲分子生物学实验室；Rice等，2000)的序列比对来计算。
针程序可以在网站http://www.ebi.ac.uk/Tools/psa/emboss_needle/访问，或者从http://emboss.sourceforge.net/下载作为EMBOSS包的一部分进行本地安装。它在许多广泛使用的UNIX操作系统例如Linux上运行。
为了比对两个蛋白质序列，针程序优选使用以下参数运行：
命令行：needle-auto-stdout-asequence SEQUENCE_FILE_A-bsequenceSEQUENCE_FILE_B-datafile EBLOSUM62-gapopen 10.0-gapextend 0.5-endopen10.0-endextend 0.5-aformat3 pair-sprotein1-sprotein2(Alignfile_format:pair)Report_file:stdout)
给定氨基酸序列A与给定氨基酸序列B的％氨基酸序列同一性(或者可以表述为，具有或包含相对于给定氨基酸序列B的某种％氨基酸序列同一性的给定氨基酸序列A)计算如下：
X/Y分数的100倍
其中X是序列比对程序针在A和B的程序比对中被标记为相同匹配的氨基酸残基数，其中Y是B中氨基酸残基的总数。应理解，当氨基酸序列A的长度不等于氨基酸序列B的长度时，A相对于B的％氨基酸序列同一性将不等于B相对于A的％氨基酸序列同一性。在“A的序列相对于B的整个序列有超过N％的同一性”的情形中，Y是B的整个序列长度(即B中氨基酸残基的总数)。除非另外特别说明，本文所用的所有％氨基酸序列同一性值均如前一段所述使用针计算机程序获得。
本发明还涉及以下实施方案：
实施方案1.一种化合物，包括
-生物聚合物支架和至少
-具有以下通式的第一肽n-聚体：
P(—S—P)(n-1)和
-具有以下通式的第二肽n-聚体：
P(—S—P)(n-1)；
其中，独立地对于每次出现，P是具有6-13个氨基酸的序列长度的肽，并且S为非-肽间隔臂，
其中，独立地对于每个肽n-聚体，n是至少1，优选至少2，更优选至少3，尤其是至少4的整数，
其中每个肽n-聚体都与生物聚合物支架结合，优选每个通过接头结合，
其中，独立地对于每次出现，P具有包含序列片段的氨基酸序列，所述序列片段具有病毒载体衣壳蛋白序列的长度为至少6个(优选至少7个、更优选至少8个、尤其至少9个)的氨基酸，所述衣壳蛋白序列尤其是AdV六邻体蛋白序列、AdV纤维蛋白序列、AdV五邻体蛋白序列、AdV IIIa蛋白序列、AdV VI蛋白序列、AdV VIII蛋白序列或AdV IX蛋白序列或图10和图11的任一种衣壳蛋白序列或Cearley等2008所列任一衣壳蛋白序列，
任选地，所述序列片段的至多三个、优选至多两个、最优选至少一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代。
实施方案2.实施方案1的化合物，其中P的至少一次出现是环化肽，优选其中P的所有出现的至少10％是环化肽，更优选其中P的所有出现的至少25％是环化的肽，更优选地，其中P的所有出现的至少50％是环化肽，甚至更优选其中P的所有出现的至少75％是环化肽，还更优选其中P的所有出现的至少90％是环化肽，或甚至其中P的所有出现的至少95％是环化肽，尤其是其中P的所有出现是环化肽。
实施方案3.实施方案1或2的化合物，其中，独立地对于每个肽n-聚体，n为至少2，更优选至少3，尤其是至少4。
实施方案4.根据实施方案1至3中任一项所述的化合物，其中，独立地对于每一个肽n-聚体，n小于10，优选小于9，更优选小于8，甚至更优选小于7，甚至更优选小于6，尤其是小于5。
实施方案5.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中，对于每一个肽n-聚体，n为2。
实施方案6.根据实施方案1至5中任一项所述的化合物，其中P的至少一次出现是Pa和/或P的至少一次出现是Pb，
其中Pa是序列长度为6-13个氨基酸，优选7-11个氨基酸，更优选7-9个氨基酸的肽，
其中Pb是序列长度为6-13个氨基酸，优选7-11个氨基酸，更优选7-9个氨基酸的肽。
实施方案7.根据实施方案1至6中任一项所述的化合物，其中，独立地对于每次出现，P为Pa或Pb。
实施方案8.根据实施方案1至7中任一项所述的化合物，其中在第一肽n-聚体中，每次出现的P是Pa，并且在第二肽n-聚体中，每次出现的P是Pb。
实施方案9.实施方案1至8中任一项所述的化合物，其中
第一肽n-聚体是Pa–S–Pa，第二肽n-聚体是Pa–S–Pa；或
第一肽n-聚体是Pa–S–Pa，第二肽n-聚体是Pb–S–Pb；
第一肽n-聚体是Pb–S–Pb，第二肽n-聚体是Pb–S–Pb；
第一肽n-聚体是Pa–S–Pb，第二肽n-聚体是Pa–S–Pb；
第一肽n-聚体是Pa–S–Pb，第二肽n-聚体是Pa–S–Pa；或
第一肽n-聚体是Pa–S–Pb，第二肽n-聚体是Pb–S–Pb。
实施方案10.一种化合物，包括
-生物聚合物支架和至少
-第一肽n-聚体，它是具有通式Pa—S—Pa或Pa—S—Pb的肽二聚体，
其中Pa是序列长度为6-13个氨基酸、优选为7-11个氨基酸、更优选为7-9个氨基酸的肽，Pb是序列长度为6-13个氨基酸、优选7-11个氨基酸、更优选7-9个氨基酸的肽，且S是非肽间隔臂，
其中第一肽n-聚体与生物聚合物支架结合，优选通过接头结合，
其中，独立地对于每次出现，Pa具有包含序列片段的氨基酸序列，所述序列片段具有(非致病性)病毒载体的衣壳蛋白序列的长度为至少6个、优选至少7个、更优选至少8个、尤其至少9个(或10、11、12、或13个)的氨基酸，所述衣壳蛋白序列尤其是AdV六邻体蛋白序列、AdV纤维蛋白序列、AdV五邻体蛋白序列、AdV IIIa蛋白序列、AdV VI蛋白序列、AdV VIII蛋白序列或AdV IX蛋白序列或图10和图11的任一种衣壳蛋白序列或Cearley等2008所列任一衣壳蛋白序列，任选地，所述序列片段的至多三个、优选至多两个、最优选至少一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代。
实施方案11.实施方案10的化合物，还包含第二肽n-聚体，其是具有通式Pb—S—Pb或Pa—S—Pb的肽二聚体,
其中第二肽n-聚体与生物聚合物支架结合，优选通过接头结合，
其中，Pb具有包含序列片段的氨基酸序列，所述序列片段具有(非致病性)病毒载体的衣壳蛋白序列的长度为至少6个、优选至少7个、更优选至少8个、尤其至少9个(或10、11、12、或13个)的氨基酸，所述衣壳蛋白序列尤其是AdV六邻体蛋白序列、AdV纤维蛋白序列、AdV五邻体蛋白序列、AdV IIIa蛋白序列、AdV VI蛋白序列、AdV VIII蛋白序列或AdV IX蛋白序列或图10和图11的任一种衣壳蛋白序列或Cearley等2008所列任一衣壳蛋白序列，任选地，所述序列片段的至多三个、优选至多两个、最优选至少一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代。
实施方案12.实施方案1至9和11中任一项的化合物，其中第一肽n-聚体不同于第二肽n-聚体。
实施方案13.实施方案6至12任一项的化合物，其中肽Pa与肽Pb不同，优选其中肽Pa和肽Pb是相同衣壳抗原的两个不同表位或相同衣壳表位的两个不同表位部分。
实施方案14.实施方案6至13任一项的化合物，其中肽Pa和肽Pb包含相同的氨基酸序列片段，其中所述氨基酸序列片段的长度为至少2个氨基酸，优选至少3个氨基酸，更优选至少4个氨基酸，还更优选至少5个氨基酸，甚至更优选至少6个氨基酸，还更优选至少7个氨基酸，尤其是至少8个氨基酸或甚至至少9个氨基酸。
实施方案15.实施方案6至14任一项的化合物，其中Pa和/或Pb被环化。
实施方案16.实施方案1至15任一项的化合物，其中所述化合物包含多个所述第一肽n-聚体和/或多个所述第二肽n-聚体。
实施方案17.实施方案1至16中任一项所述的化合物，其中所述生物聚合物支架是蛋白质，优选哺乳动物蛋白质，例如人蛋白质、非人灵长类动物蛋白质、绵羊蛋白质、猪蛋白质、狗蛋白质或啮齿动物蛋白质。
实施方案18.实施方案17的化合物，其中所述生物聚合物支架为球蛋白。
实施方案19.实施方案18的化合物，其中所述生物聚合物支架选自免疫球蛋白、α1-球蛋白、α2-球蛋白和β-球蛋白。
实施方案20.实施方案19的化合物，其中所述生物聚合物支架选自免疫球蛋白G、触珠蛋白和转铁蛋白。
实施方案21.实施方案20的化合物，其中所述生物聚合物支架为触珠蛋白。
实施方案22.实施方案17的化合物，其中所述生物聚合物支架为白蛋白。
实施方案23.实施方案1至22中任一项所述的化合物，其中所述化合物在哺乳动物中，优选在人、非人灵长类动物、绵羊、猪、狗或啮齿动物中是非免疫原性的。
实施方案24.实施方案1至23中任一项的化合物，其中所述化合物用于个体中(优选个体的血流中)至少一种(抗病毒载体或中和病毒载体的)抗体的体内隔离(或体内消耗)，和/或用于减少个体中(优选个体的血流中)至少一种(抗病毒载体或中和病毒载体的)抗体的滴度。
实施方案25.实施方案1至24中任一项的化合物，其中所述病毒载体是腺病毒(AdV)载体或腺相关病毒(AAV)载体。
实施方案26.实施方案1至25中任一项的化合物，其中，P的至少一次出现，优选P的所有出现的至少10％，更优选P的所有出现的至少25％，还更优选P的所有出现的至少50％，甚至更优选P的所有出现的至少75％，然而甚至更优选P的所有出现的至少90％或甚至P的所有出现的至少95％，尤其是P的所有出现的至少95％的整个序列(任选除N-端和/或C-端半胱氨酸之外)与下述蛋白质的序列片段相同，其中该蛋白质由以下UniProt登录码之一指定：
A9RAI0,B5SUY7,O41855,O56137,O56139,P03135,P04133,P04882,P08362,P10269,P12538,P69353,Q5Y9B2,Q5Y9B4,Q65311,Q6JC40,Q6VGT5,Q8JQF8,Q8JQG0,Q98654,Q9WBP8,Q9YIJ1,或由AdV六邻体蛋白序列、AdV纤维蛋白序列、AdV五邻体蛋白序列、AdVIIIa蛋白序列、AdV VI蛋白序列、AdV VIII蛋白序列或AdV IX蛋白序列或图10和图11的任一种衣壳蛋白序列或Cearley等2008所列任一衣壳蛋白序列之一指定；
任选地，所述序列片段包含至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代。
实施方案27.实施方案1至26中任一项的化合物，其中肽Pa的整个序列，任选除了N-末端和/或C-末端半胱氨酸之外，与蛋白质的序列片段相同，其中蛋白质由实施方案26中列出的UniProt登录码之一指定；
任选地，其中所述序列片段包含至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代。
实施方案28.实施方案1至27中任一项的化合物，其中肽Pb的整个序列，任选除了N-末端和/或C-末端半胱氨酸之外，与蛋白质的序列片段相同，其中蛋白质由实施方案26中列出的UniProt登录码之一指定；
任选地，其中所述序列片段包含至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代。
实施方案29.实施方案1至28任一项的化合物，其中肽Pa的整个序列，任选除了N-末端和/或C-末端半胱氨酸之外，与蛋白质的序列片段相同，并且肽Pb的整个序列，任选除了N-末端和/或C-末端半胱氨酸之外，与相同蛋白质的相同或另一个(优选另一个)序列片段相同，其中该蛋白质被实施方案26中列出的UniProt登录码之一指定；
任选地，其中所述序列片段包含至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代。
实施方案30.实施方案1至29中任一项的化合物，其中所述序列片段包含至少4个或至少5个或至少6个、优选至少7个、更优选至少8个、甚至更优选至少9个、还更优选至少10个连续氨基酸的序列，其选自：
AdV序列组ETGPPTVPFLTPPF(SEQ ID NO:32),HDSKLSIATQGPL(SEQ ID NO:33),LNLRLGQGPLFINSAHNLDINY(SEQ ID NO:34),VDPMDEPTLLYVLFEVFDVV(SEQ ID NO:35),MKRARPSEDTFNPVYPYD(SEQ ID NO:36),ISGTVQSAHLIIRFD(SEQ ID NO:37),LGQGPLFINSAHNLDINYNKGLYLF (SEQ ID NO: 38),SYPFDAQNQLNLRLGQGPLFIN (SEQ ID NO:39),GDTTPSAYSMSFSWDWSGHNYIN(SEQ ID NO:40),VLLNNSFLDPEYWNFRN(SEQ ID NO:41),HNYINEIFATSSYTFSYIA(SEQ ID NO:42),DEAATALEINLEEEDDDNEDEVDEQAEQQKTH(SEQ ID NO:43),INLEEEDDDNEDEVDEQAEQ(SEQ ID NO:44),DNEDEVDEQAEQQKTHVF(SEQ ID NO:45),EWDEAATALEINLEE(SEQ ID NO:46),PKVVLYSEDVDIETPDTHISYMP(SEQ ID NO:47),YIPESYKDRMYSFFRNF(SEQ ID NO:48),DSIGDRTRYFSMW(SEQ ID NO:49),SYKDRMYSFFRNF(SEQID NO:50),和FLVQMLANYNIGYQGFY(SEQ ID NO:51),或
AAV序列组WQNRDVYLQGPIWAKIP(SEQ ID NO:52),DNTYFGYSTPWGYFDFNRFHC(SEQ IDNO:53),MANQAKNWLPGPCY(SEQ ID NO:54),LPYVLGSAHQGCLPPFP(SEQ ID NO:55),NGSQAVGRSSFYCLEYF(SEQ ID NO:56),PLIDQYLYYL(SEQ ID NO:57),EERFFPSNGILIF(SEQ IDNO:58)ADGVGSSSGNWHC(SEQ ID NO:59),SEQ ID NOs:383-1891(见表1)–优选表1的组III、更优选表1的组II、尤其表1的组I–以及SEQ ID NOs:1892-2063(见表2)–优选表2的组I–以及表3的组II或III(尤其SEQ ID NOs:2064-2103),更优选表3的组I,或
表4的序列组，尤其SEQ ID NOs:2104-2190所示序列组；
任选地，其中所述序列片段的至多三个、优选至多两个、最优选至少一个氨基酸独立地被另一氨基酸取代。
实施方案31.实施方案1至30中任一项的化合物，其中，独立地对于每次出现，P包含选自下组的序列的6个氨基酸的片段，优选7个氨基酸的片段，更优选8个氨基酸的片段，甚至更优选9个氨基酸的片段，还更优选10个氨基酸的片段，尤其是整个序列：
GPPTVPFLTP(SEQ ID NO:60),ETGPPTVPFLTPP(SEQ ID NO:61),TGPPTVPFLT(SEQID NO:62),PTVPFLTPPF(SEQ ID NO:63),HDSKLSIATQGPL(SEQ ID NO:64),SIATQGP(SEQ IDNO:65),NLRLGQGPLF(SEQ ID NO:66),QGPLFINSAH(SEQ ID NO:67),PLFINSAHNLD(SEQ IDNO:68),LGQGPLF(SEQ ID NO:69),LNLRLGQGPL(SEQ ID NO:70),GQGPLFI(SEQ ID NO:71),NLRLGQGPLFINS(SEQ ID NO:72),LFINSAHNLDINY(SEQ ID NO:73),FINSAHNLDI(SEQ ID NO:74),LRLGQGPLFI(SEQ ID NO:75),GPLFINSAHN(SEQ ID NO:76),DEPTLLYVLFEVF(SEQ IDNO:77),TLLYVLFEVF(SEQ ID NO:78),DEPTLLYVLF(SEQ ID NO:79),TLLYVLFEVFDVV(SEQ IDNO:80),TLLYVLF(SEQ ID NO:81),MDEPTLLYVLFEV(SEQ ID NO:82),EPTLLYVLFE(SEQ IDNO:83),DPMDEPTLLYVLF(SEQ ID NO:84),LLYVLFEVFD(SEQ ID NO:85),YVLFEVFDVV(SEQ IDNO:86),PTLLYVLFEV(SEQ ID NO:87),PTLLYVLFEVFDV(SEQ ID NO:88),LYVLFEVFDV(SEQ IDNO:89),EPTLLYVLFEVFD(SEQ ID NO:90),LYVLFEV(SEQ ID NO:91),PMDEPTLLYVLFE(SEQ IDNO:92),LLYVLFE(SEQ ID NO:93),VDPMDEPTLLYVL(SEQ ID NO:94),YVLFEVF(SEQ ID NO:95),PTLLYVL(SEQ ID NO:96),MKRARPSEDTF(SEQ ID NO:97),KRARPSEDTF(SEQ ID NO:98),MKRARPSEDT(SEQ ID NO:99),MKRARPSEDTFN(SEQ ID NO:100),ARPSEDTFNP(SEQ ID NO:101),RARPSEDTFN(SEQ ID NO:102),RPSEDTF(SEQ ID NO:103),MKRARPSEDTFNP(SEQ IDNO:104),RARPSEDTFNPVY(SEQ ID NO:105),ARPSEDT(SEQ ID NO:106),EDTFNPVYPY(SEQ IDNO:107),RPSEDTFNPVYPY(SEQ ID NO:108),KRARPSEDTFNPV(SEQ ID NO:109),DTFNPVY(SEQID NO:110),RPSEDTFNPV(SEQ ID NO:111),PSEDTFNPVY(SEQ ID NO:112),DTFNPVYPYD(SEQID NO:113),VQSAHLIIRF(SEQ ID NO:114),AHLIIRF(SEQ ID NO:115),SGTVQSAHLIIRF(SEQID NO:116),TVQSAHLIIR(SEQ ID NO:117),HLIIRFD(SEQ ID NO:118),SAHLIIR(SEQ IDNO:119),QSAHLIIRFD(SEQ ID NO:120),ISGTVQSAHLIIR(SEQ ID NO:121),GTVQSAHLII(SEQID NO:122),GTVQSAHLIIRFD(SEQ ID NO:123),QSAHLII(SEQ ID NO:124),HNLDINY(SEQ IDNO:125),LFINSAHNLDINY(SEQ ID NO:126),NLDINYNKGLYLF(SEQ ID NO:127),FVSPNG(SEQID NO:128),NYINEIF(SEQ ID NO:129),NKGLYLF(SEQ ID NO:130),INYNKGLYLF(SEQ IDNO:131),NSAHNLDINY(SEQ ID NO:132),WDWSGHNYINEIF(SEQ ID NO:133),SGHNYINEIF(SEQID NO:134),LGTGLSF(SEQ ID NO:135),PFLTPPF(SEQ ID NO:136),LGQGPLF(SEQ ID NO:137),NLRLGQGPLF(SEQ ID NO:138),NQLNLRLGQGPLF(SEQ ID NO:139),GQGPLFI(SEQ IDNO:140),QLNLRLGQGPLFI(SEQ ID NO:141),SYPFDAQNQLNLR(SEQ ID NO:142),YPFDAQNQLNLRL(SEQ ID NO:143),LRLGQGPLFI(SEQ ID NO:144),NQLNLRL(SEQ ID NO:145),FDAQNQLNLR(SEQ ID NO:146),QNQLNLR(SEQ ID NO:147),QGPLFIN(SEQ ID NO:148),PFDAQNQLNLRLG(SEQ ID NO:149),DAQNQLNLRL(SEQ ID NO:150),RLGQGPLFIN(SEQ ID NO:151),QLNLRLG(SEQ ID NO:152),FDAQNQLNLRLGQ(SEQ ID NO:153),LNLRLGQGPLFIN(SEQ IDNO:154),AQNQLNLRLG(SEQ ID NO:155),AQNQLNL(SEQ ID NO:156),LNLRLGQ(SEQ ID NO:157),SYPFDAQNQL(SEQ ID NO:158),PFDAQNQLNL(SEQ ID NO:159),YSMSFSW(SEQ ID NO:160),TPSAYSMSFSWDW(SEQ ID NO:161),MSFSWDW(SEQ ID NO:162),PSAYSMSFSW(SEQ IDNO:163),DTTPSAYSMSFSW(SEQ ID NO:164),TTPSAYSMSF(SEQ ID NO:165),YSMSFSWDWS(SEQID NO:166),TGDTTPSAYSMSF(SEQ ID NO:167),FSWDWSGHNY(SEQ ID NO:168),SFSWDWS(SEQID NO:169),SAYSMSF(SEQ ID NO:170),SFSWDWSGHN(SEQ ID NO:171),SAYSMSFSWD(SEQ IDNO:172),SMSFSWD(SEQ ID NO:173),SWDWSGHNYI(SEQ ID NO:174),AYSMSFS(SEQ ID NO:175),SMSFSWDWSGHNY(SEQ ID NO:176),FSWDWSG(SEQ ID NO:177),SWDWSGH(SEQ ID NO:178),FLDPEYWNFR(SEQ ID NO:179),SFLDPEYWNF(SEQ ID NO:180),PEYWNFR(SEQ ID NO:181),LNNSFLDPEYWNF(SEQ ID NO:182),NNSFLDPEYWNFR(SEQ ID NO:183),FLDPEYW(SEQ IDNO:184),DPEYWNF(SEQ ID NO:185),NNSFLDPEYW(SEQ ID NO:186),VLLNNSFLDPEYW(SEQ IDNO:187),EYWNFRN(SEQ ID NO:188),LNNSFLDPEY(SEQ ID NO:189),LDPEYWNFRN(SEQ IDNO:190),LNNSFLD(SEQ ID NO:191),NSFLDPEYWN(SEQ ID NO:192),SSYTFSY(SEQ ID NO:193),FATSSYTFSY(SEQ ID NO:194),YINEIFATSSYTF(SEQ ID NO:195),SYTFSYI(SEQ IDNO:196),ATSSYTF(SEQ ID NO:197),EIFATSSYTF(SEQ ID NO:198),NEIFATSSYTFSY(SEQ IDNO:199),ATSSYTFSYI(SEQ ID NO:200),HNYINEIFATSSY(SEQ ID NO:201),IFATSSY(SEQ IDNO:202),INEIFATSSY(SEQ ID NO:203),NYINEIFATSSYT(SEQ ID NO:204),YINEIFA(SEQ IDNO:205),YTFSYIA(SEQ ID NO:206),EIFATSSYTFSYI(SEQ ID NO:207),ALEINLEEEDDDN(SEQID NO:208),ATALEINLEEEDD(SEQ ID NO:209),EAATALEINLEEE(SEQ ID NO:210),LEINLEE(SEQ ID NO:211),TALEINLEEEDDD(SEQ ID NO:212),EINLEEE(SEQ ID NO:213),ALEINLEEED(SEQ ID NO:214),LEINLEEEDD(SEQ ID NO:215),TALEINLEEE(SEQ ID NO:216),DEAATALEINLEE(SEQ ID NO:217),LEINLEEEDDDNE(SEQ ID NO:218),AATALEINLEEED(SEQ ID NO:219),EINLEEEDDD(SEQ ID NO:220),ATALEINLEE(SEQ ID NO:221),INLEEEDDDN(SEQ ID NO:222),NLEEEDDDNE(SEQ ID NO:223),DEVDEQA(SEQ ID NO:224),EDDDNEDEVDEQA(SEQ ID NO:225),DDNEDEVDEQAEQ(SEQ ID NO:226),EVDEQAE(SEQ ID NO:227),DNEDEVDEQA(SEQ ID NO:228),VDEQAEQ(SEQ ID NO:229),EDEVDEQAEQQKT(SEQ IDNO:230),EDEVDEQAEQ(SEQ ID NO:231),DEVDEQAEQQKTH(SEQ ID NO:232),NEDEVDEQAEQQK(SEQ ID NO:233),DEVDEQAEQQ(SEQ ID NO:234),EINLEEEDDDNED(SEQ ID NO:235),NLEEEDDDNEDEV(SEQ ID NO:236),INLEEED(SEQ ID NO:237),LEEEDDDNED(SEQ ID NO:238),INLEEEDDDNEDE(SEQ ID NO:239),DDDNEDEVDEQAE(SEQ ID NO:240),LEEEDDDNEDEVD(SEQ ID NO:241),DDNEDEVDEQ(SEQ ID NO:242),EDDDNED(SEQ ID NO:243),NLEEEDD(SEQID NO:244),DDNEDEV(SEQ ID NO:245),DDDNEDEVDE(SEQ ID NO:246),DDDNEDE(SEQ IDNO:247),EEEDDDNEDE(SEQ ID NO:248),EEDDDNE(SEQ ID NO:249),EDDDNEDEVD(SEQ IDNO:250),EDEVDEQ(SEQ ID NO:251),EEDDDNEDEVDEQ(SEQ ID NO:252),EEDDDNEDEV(SEQ IDNO:253),EEEDDDNEDEVDE(SEQ ID NO:254),EVDEQAEQQK(SEQ ID NO:255),DNEDEVDEQAEQQ(SEQ ID NO:256),VDEQAEQQKT(SEQ ID NO:257),EVDEQAEQQKTHV(SEQ ID NO:258),VDEQAEQQKTHVF(SEQ ID NO:259),ALEINLE(SEQ ID NO:260),WDEAATALEINLE(SEQ ID NO:261),AATALEINLE(SEQ ID NO:262),EWDEAATALEINL(SEQ ID NO:263),EAATALEINL(SEQ IDNO:264),LYSEDVDIET(SEQ ID NO:265),LYSEDVDIETPDT(SEQ ID NO:266),KVVLYSEDVDIET(SEQ ID NO:267),IETPDTH(SEQ ID NO:268),VDIETPDTHI(SEQ ID NO:269),VLYSEDVDIE(SEQ ID NO:270),DVDIETPDTHISY(SEQ ID NO:271),VVLYSEDVDIETP(SEQ ID NO:272),SEDVDIETPDTHI(SEQ ID NO:273),ETPDTHI(SEQ ID NO:274),VLYSEDVDIETPD(SEQ ID NO:275),DVDIETPDTH(SEQ ID NO:276),DIETPDTHIS(SEQ ID NO:277),EDVDIETPDTHIS(SEQ IDNO:278),IETPDTHISY(SEQ ID NO:279),YSEDVDIETPDTH(SEQ ID NO:280),VDIETPDTHISYM(SEQ ID NO:281),PKVVLYSEDVDIE(SEQ ID NO:282),DIETPDT(SEQ ID NO:283),DIETPDTHISYMP(SEQ ID NO:284),EDVDIETPDT(SEQ ID NO:285),ETPDTHISYM(SEQ ID NO:286),IETPDTHISYMP(SEQ ID NO:287),DRMYSFFRNF(SEQ ID NO:288),DRMYSFF(SEQ ID NO:289),YSFFRNF(SEQ ID NO:290),IPESYKDRMYSFF(SEQ ID NO:291),SYKDRMYSFF(SEQ IDNO:292),ESYKDRMYSF(SEQ ID NO:293),KDRMYSF(SEQ ID NO:294),YIPESYKDRMYSF(SEQ IDNO:295),PESYKDRMYSFFR(SEQ ID NO:296),YKDRMYSFFR(SEQ ID NO:297),TRYFSMW(SEQ IDNO:298),GDRTRYF(SEQ ID NO:299),DSIGDRTRYF(SEQ ID NO:300),DSIGDRTRYFSMW(SEQ IDNO:301),GDRTRYFSMW(SEQ ID NO:302),DRMYSFFRNF(SEQ ID NO:303),SYKDRMYSFFRNF(SEQID NO:304),NYNIGYQGFY(SEQ ID NO:305),ANYNIGYQGF(SEQ ID NO:306),MLANYNIGYQGFY(SEQ ID NO:307),IGYQGFY(SEQ ID NO:308),FLVQMLANYNIGY(SEQ ID NO:309),NIGYQGF(SEQ ID NO:310)和QMLANYNIGYQGF(SEQ ID NO:311),任选地，其中至多三个、优选至多两个、最优选至少一个氨基酸独立地被另一氨基酸取代。
实施方案32.实施方案1至30中任一项的化合物，其中，独立地对于每次出现，P包含选自下组的序列的6个氨基酸的片段，优选7个氨基酸的片段，更优选8个氨基酸的片段，甚至更优选9个氨基酸的片段，还更优选10个氨基酸的片段，尤其是整个序列：
YLQGPIW(SEQ ID NO:312),VYLQGPI(SEQ ID NO:313),WQNRDVY(SEQ ID NO:314),DVYLQGP(SEQ ID NO:315),QNRDVYL(SEQ ID NO:316),LQGPIWA(SEQ ID NO:317),RDVYLQG(SEQ ID NO:318),NRDVYLQ(SEQ ID NO:319),YFGYSTPWGYFDF(SEQ ID NO:320),FGYSTPWGYF(SEQ ID NO:321),GYSTPWGYFD(SEQ ID NO:322),YSTPWGYFDF(SEQ ID NO:323),NTYFGYSTPWGYF(SEQ ID NO:324),TPWGYFDFNRFHC(SEQ ID NO:325),TYFGYSTPWGYFD(SEQ ID NO:326),DNTYFGYSTPWGY(SEQ ID NO:327),YFGYSTPWGY(SEQ ID NO:328),FGYSTPWGYFDFN(SEQ ID NO:329),NWLPGPC(SEQ ID NO:330),WLPGPCY(SEQ ID NO:331),QAKNWLPGPC(SEQ ID NO:332),AKNWLPGPCY(SEQ ID NO:333),MANQAKNWLPGPC(SEQ ID NO:334),QGCLPPF(SEQ ID NO:335),GCLPPFP(SEQ ID NO:336),VLGSAHQGCLPPF(SEQ ID NO:337),LPYVLGSAHQGCL(SEQ ID NO:338),YVLGSAHQGC(SEQ ID NO:339),CLPPFPA(SEQ IDNO:340),SAHQGCLPPF(SEQ ID NO:341),VLGSAHQGCL(SEQ ID NO:342),PYVLGSAHQGCLP(SEQID NO:343),GRSSFYC(SEQ ID NO:344),AVGRSSFYCLEYF(SEQ ID NO:345),AVGRSSFYCL(SEQID NO:346),QAVGRSSFYCLEY(SEQ ID NO:347),NGSQAVGRSSFYC(SEQ ID NO:348),DQYLYYL(SEQ ID NO:349),PLIDQYLYYL(SEQ ID NO:350),IDQYLYY(SEQ ID NO:351),FFPSNGILIF(SEQ ID NO:352),EERFFPSNGILIF(SEQ ID NO:353),VGSSSGNWHC(SEQ ID NO:354)和ADGVGSSSGNWHC(SEQ ID NO:355),任选地，其中至多三个、优选至多两个、最优选至少一个氨基酸独立地被另一氨基酸取代；
或者独立地对于每次出现，P包含选自下组的序列的6个氨基酸的片段，优选7个氨基酸的片段，更优选8个氨基酸的片段，甚至更优选9个氨基酸的片段，还更优选10个氨基酸的片段，或甚至11个氨基酸的片段，或甚至12个氨基酸的片段，特别是13个氨基酸的片段：SEQ ID NOs:383-1891(见表1)-优选表1的组III，更优选表1的组II，尤其是表1的组I-和SEQ ID NOs:1892-2063(见表2)-优选表2的组I-和表3的组II或III的序列(特别是SEQ IDNOs:2064-2103)，更优选表3的组I的序列，任选地其中最多三个、优选最多两个、最优选至少一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代；
或者独立地对于每次出现，P包含选自表4(尤其SEQ ID Nos:2104-2190)所示序列的6个氨基酸的片段，优选7个氨基酸的片段，更优选8个氨基酸的片段，甚至更优选9个氨基酸的片段，还更优选10个氨基酸的片段，或甚至11个氨基酸的片段，或甚至12个氨基酸的片段，特别是13个氨基酸的片段，任选地，其中至多三个、优选至多两个、最优选至少一个氨基酸独立地被另一氨基酸取代。
实施方案33.实施方案1至32中任一项的化合物，其中，独立地对于每次出现，P包含选自实施方案31的序列组或选自实施方案32的序列组的序列的6个氨基酸的片段，优选7个氨基酸的片段，更优选8个氨基酸的片段，甚至更优选9个氨基酸的片段，还更优选10个氨基酸的片段，尤其是整个序列，任选地，其中至多三个、优选至多两个、最优选至少一个氨基酸独立地被另一氨基酸取代，任选地具有N-端和/或C-端半胱氨酸残基。
实施方案34.实施方案1至33中任一项所述的化合物，其中每一个肽n-聚体与生物聚合物支架共价结合，优选每个通过接头结合。
实施方案35.实施方案1至34中任一项所述的化合物，其中至少一个所述接头选自二硫桥和PEG分子。
实施方案36.实施方案1至35中任一项所述的化合物，其中至少一个间隔臂S选自PEG分子或聚糖(glycan)。
实施方案37.实施方案1至36中任一项的化合物，其中Pa包含选自实施方案31的序列的6个氨基酸的片段，优选7个氨基酸的片段，更优选8个氨基酸的片段，甚至更优选9个氨基酸的片段，还更优选10个氨基酸的片段，尤其是整个序列，任选地，其中至多三个、优选至多两个、最优选至少一个氨基酸独立地被另一氨基酸取代。
实施方案38.实施方案1至37中任一项的化合物，其中，Pb包含选自实施方案31的序列的6个氨基酸的片段，优选7个氨基酸的片段，更优选8个氨基酸的片段，甚至更优选9个氨基酸的片段，还更优选10个氨基酸的片段，尤其是整个序列，任选地，其中至多三个、优选至多两个、最优选至少一个氨基酸独立地被另一氨基酸取代。
实施方案39.实施方案1至36中任一项的化合物，其中，Pa包含选自实施方案32的序列的6个氨基酸的片段，优选7个氨基酸的片段，更优选8个氨基酸的片段，甚至更优选9个氨基酸的片段，还更优选10个氨基酸的片段，尤其是整个序列，任选地，其中至多三个、优选至多两个、最优选至少一个氨基酸独立地被另一氨基酸取代。
实施方案40.实施方案1至37中任一项的化合物，其中Pb包含选自实施方案32的序列的6个氨基酸的片段，优选7个氨基酸的片段，更优选8个氨基酸的片段，甚至更优选9个氨基酸的片段，还更优选10个氨基酸的片段，尤其是整个序列，任选地，其中至多三个、优选至多两个、最优选至少一个氨基酸独立地被另一氨基酸取代。
实施方案41.实施方案6至40中任一项的化合物，其中第一肽n-聚体是Pa–S–Pb，第二肽n-聚体是Pa–S–Pb。
实施方案42.实施方案6至41中任一项的化合物，其中肽Pa和肽Pb包含相同的氨基酸序列片段，其中所述氨基酸序列片段的长度为至少5个氨基酸，甚至更优选至少6个氨基酸，再更优选至少7个氨基酸，尤其是至少8个氨基酸或甚至至少9个氨基酸。
实施方案43.实施方案1至42中任一项的化合物，其中Pa由选自实施方案31的序列的6个氨基酸的片段、优选7个氨基酸的片段、更优选8个氨基酸的片段、甚至更优选9个氨基酸的片段、还更优选10个氨基酸的片段、尤其是整个序列组成，任选地，其中至多三个、优选至多两个、最优选至少一个氨基酸独立地被另一氨基酸取代，任选具有N-端和/或C-端半胱氨酸残基。
实施方案44.实施方案1至43中任一项的化合物，其中Pb由选自实施方案31的序列的6个氨基酸的片段、优选7个氨基酸的片段、更优选8个氨基酸的片段、甚至更优选9个氨基酸的片段、还更优选10个氨基酸的片段、尤其是整个序列组成，任选地，其中至多三个、优选至多两个、最优选至少一个氨基酸独立地被另一氨基酸取代，任选具有N-端和/或C-端半胱氨酸残基。
实施方案45.实施方案1至42中任一项的化合物，其中，Pa由选自实施方案32的序列的6个氨基酸的片段、优选7个氨基酸的片段、更优选8个氨基酸的片段、甚至更优选9个氨基酸的片段、还更优选10个氨基酸的片段、尤其是整个序列组成，任选地，其中至多三个、优选至多两个、最优选至少一个氨基酸独立地被另一氨基酸取代，任选具有N-端和/或C-端半胱氨酸残基。
实施方案46.实施方案1至43中任一项的化合物，其中Pb由选自实施方案31的序列的6个氨基酸的片段、优选7个氨基酸的片段、更优选8个氨基酸的片段、甚至更优选9个氨基酸的片段、还更优选10个氨基酸的片段、尤其是整个序列组成，任选地，其中至多三个、优选至多两个、最优选至少一个氨基酸独立地被另一氨基酸取代，任选具有N-端和/或C-端半胱氨酸残基。
实施方案47.实施方案1至46的化合物，其中第一肽n-聚体是Pa–S–Pb，第二肽n-聚体是Pa–S–Pb。
实施方案48.实施方案1至47的化合物，其中肽Pa和肽Pb包含相同的氨基酸序列片段，其中所述氨基酸序列片段的长度至少为5个氨基酸甚至更优选至少6个氨基酸，再更优选至少7个氨基酸，尤其是至少8个氨基酸或甚至至少9个氨基酸。
实施方案49.实施方案1至48中任一项的化合物，其中的病毒载体(在被治疗的个体中)为非致病性的。
实施方案50.实施方案1至49中任一项的化合物，其中的生物聚合物支架是抗-CD163抗体(即特异于CD163蛋白的抗体)或其CD-163结合片段。
实施方案51.实施方案50的化合物，其中抗CD163抗体或其CD163结合片段特异于人CD163和/或特异于CD163的胞外区，优选特异于CD163的SRCR域，更优选特异于CD163的SRCR域1-9中的任一个，甚至更优选特异于CD163的SRCR域1-3中的任一个，尤其是特异于CD163的SRCR域1。
实施方案52.实施方案50或51的化合物，其中抗CD163抗体或其CD163结合片段特异于以下肽之一：
由7-25个、优选8-20个、甚至更优选9-15个、特别是10-13个氨基酸组成的肽，其中该肽包含氨基酸序列CSGRVEVKVQEEWGTVCNNGWSMEA(SEQ ID NO:3)或其7-24个氨基酸的片段，
由7-25个、优选8-20个、甚至更优选9-15个、尤其是10-13个氨基酸组成的肽，其中该肽包含氨基酸序列DHVSCRGNESALWDCKHDGWG(SEQ ID NO：13)或其7-20个氨基酸的片段，或
由7-25个、优选8-20个、甚至更优选9-15个、尤其是10-13个氨基酸组成的肽，其中该肽包含氨基酸序列SSLGGTDKELRLVDGENKCS(SEQ ID NO:24)或其7-19个氨基酸的片段。
实施方案53.实施方案50或51的化合物，其中抗CD163抗体或其CD163结合片段特异于包含氨基酸序列ESALW(SEQ ID NO:14)或ALW的肽。
实施方案54.实施方案50或51的化合物，其中抗CD163抗体或其CD163结合片段特异于包含氨基酸序列GRVEVKVQEEW(SEQ ID NO:4)、WGTVCNNGWS(SEQ ID NO:5)或WGTVCNNGW(SEQ ID NO：6)的肽。
实施方案55.实施方案50或51的化合物，其中抗CD163抗体或其CD163结合片段特异于包含氨基酸序列SSLGGTDKELR(SEQ ID NO:25)或SSLGG(SEQ ID NO:26)的肽。
实施方案56.实施方案1至55中任一项的化合物，其中病毒载体是AAV1、AAV2、AAV3、AAV5、AAV7或AAV8。
实施方案57.实施方案1至55中任一项的化合物，其中病毒载体是AAV8。
实施方案58.实施方案1至55中任一项的化合物，其中病毒载体是Ad5。
实施方案59.实施方案58中任一项的化合物，其中所述病毒载体是AdHu5。
实施方案60.实施方案1至59中任一项的化合物，其中病毒载体是特异于哺乳动物(特别是人类)的病毒载体。
实施方案61.实施方案1至60中任一项的化合物，其中所述生物聚合物支架选自人免疫球蛋白和人转铁蛋白。
实施方案62.实施方案1至61任一项的化合物，其中所述生物聚合物支架为人转铁蛋白。
实施方案63.实施方案49至62中任一项的化合物，其中所述至少两种肽中的至少一种被环化。
实施方案64.实施方案1至63中任一项的化合物，其中所述化合物在人体内为非免疫原性的。
实施方案65.一种药物组合物，包含实施方案1至64中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
实施方案66.实施方案65的药物组合物，其中所述组合物制备用于腹膜内、皮下、肌肉内和/或静脉内给药和/或其中所述组合物用于重复给药。
实施方案67.实施方案1至66任一项的药物组合物，其中组合物中肽P与生物聚合物支架的摩尔比为2:1至100:1，优选3:1至90:1，更优选4:1到80:1，甚至更优选5:1到70:1，再更优选6:1到60:1，尤其是7:1到50:1或甚至8:10到40:1。
实施方案68.实施方案6至67任一项的药物组合物，其中组合物中肽Pa与生物聚合物支架的摩尔比为2:1至100:1，优选3:1至90:1，更优选4:1到80:1，甚至更优选5:1到70:1，再更优选6:1到60:1，尤其是7:1到50:1或甚至8:10到40:1。
实施方案69.实施方案6至68任一项的药物组合物，其中组合物中肽Pb与生物聚合物支架的摩尔比为2:1至100:1，优选3:1至90:1，更优选4:1到80:1，甚至更优选5:1到70:1，再更优选6:1到60:1，尤其是7:1到50:1或甚至8:10到40:1。
实施方案70.实施方案65至69中任一项的药物组合物，用于疗法中。
实施方案71.实施方案70的药物组合物，用于增加疫苗在个体中的效力，其中所述疫苗包含病毒载体，优选在给予疫苗之前或同时对该个体给予所述药物组合物。
实施方案72.实施方案71的药物组合物，所述药物组合物在96小时窗口期内、优选在72小时窗口期内、更优选在48小时窗口期内、甚至更优选在36小时窗口期内、甚至更优选在24小时窗口期内、尤其是在18小时窗口期内或甚至在12小时窗口期内给药至少两次；优选在该窗口期之后的24小时内，优选12小时内给予疫苗。
实施方案73.实施方案70的药物组合物，用于增加基因治疗组合物在个体中的效力，其中所述基因治疗组合物包含病毒载体，优选在施用基因治疗组合物之前或同时对该个体施用所述药物组合物。
实施方案74.实施方案73的药物组合物，所述药物组合物在96小时窗口期内、优选在72小时窗口期内、更优选在48小时窗口期内、甚至更优选在36小时窗口期内、甚至更优选在24小时窗口期内、尤其是在18小时窗口期内或甚至在12小时窗口期内给药至少两次；优选在该窗口期之后的24小时内，优选12小时内施用基因治疗组合物。
实施方案75.实施方案71至74任一项的药物组合物，其中的个体是人。
实施方案76.实施方案70至75中任一项的药物组合物，其中特异于肽P的至少一次出现、或特异于肽Pa和/或肽Pb的一种或多种抗体存在于所述个体中，优选所述抗体是所述病毒载体的中和抗体。
实施方案77.实施方案70至76中任一项的药物组合物，其中所述组合物在所述个体中是非免疫原性的。
实施方案78.实施方案70至77中任一项的药物组合物，其中所述组合物的给药剂量为所述个体每公斤体重有1-1000mg、优选2-500mg、更优选3-250mg、甚至更优选4-100mg、尤其是5-50mg的化合物。
实施方案79.实施方案70至78中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物通过腹膜内、皮下、肌肉内或静脉内给药。
实施方案80.一种隔离(或消耗)个体中存在的一种或多种抗体的方法，包括
获得实施方案65至69中任一项所定义的药物组合物，其中所述组合物在个体中是非免疫原性的，并且其中个体中存在的一种或多种抗体对P的至少一次出现，或对肽Pa和/或肽Pb具有特异性；和
向该个体施用所述药物组合物。
实施方案81.实施方案80的方法，其中所述个体为非人动物，优选非人灵长类动物、绵羊、猪、狗或啮齿动物，尤其是小鼠。
实施方案82.实施方案80或81的方法，其中所述生物聚合物支架相对于个体而言是自体的，优选所述生物聚合物支架是自体蛋白质。
实施方案83.实施方案80至82中任一项的方法，其中在所述施用药物组合物之前、同时和/或之后，对该个体施用含病毒载体的疫苗或基因疗法组合物。
实施方案84.实施方案80至83任一项的方法，其中所述个体为非人动物。
实施方案85.实施方案80至82中任一项的方法，其中向所述个体施用含病毒载体的疫苗或基因疗法组合物，并且其中存在于该个体中的一种或多种抗体特异于所述病毒载体，优选疫苗或基因疗法组合物的所述施用在药物组合物的所述施用之前、同时和/或之后。
实施方案86.实施方案85的方法，所述病毒载体包含遗传物质。
实施方案87.实施方案80至86中任一项的方法，其中所述个体是健康的。
实施方案88.实施方案80至87中任一项的方法，其中所述组合物经腹膜内、皮下、肌内或静脉内施用。
实施方案89.一种疫苗或基因疗法组合物，其包含实施方案1至64中任一项的化合物，并且还包含病毒载体(通常该病毒载体包含遗传物质)和任选的至少一种药学上可接受的赋形剂，
优选地其中所述病毒载体包含序列长度为6-13个氨基酸，优选7-11个氨基酸，更优选7-9个氨基酸的肽片段，和
其中所述化合物的肽P的至少一次出现、或肽Pa和/或肽Pb的序列与所述肽片段的序列至少70％相同，优选至少75％相同，更优选至少80％相同，还更优选至少85％相同，甚至更优选至少90％相同，还更优选至少95％相同，尤其是完全相同。
实施方案90.实施方案89的疫苗或基因疗法组合物，其中病毒载体是AdV或AAV。
实施方案91.实施方案89或90的疫苗，该疫苗还包含佐剂。
实施方案92.实施方案89至90任一项的基因疗法组合物，所述组合物制备用于静脉内给药。
实施方案93.实施方案89至92任一项的药物组合物，所述组合物为水溶液。
实施方案94.实施方案89至93任一项的药物组合物，用于抑制针对所述活性剂的免疫反应，优选抗体介导的免疫反应。
实施方案95.实施方案94的用途的疫苗或基因疗法组合物，其中所述组合物在个体中是非免疫原性的。
实施方案96.一种在需要用病毒载体治疗的个体中抑制对用病毒载体进行的治疗的免疫反应的方法，包括
获得实施方案89至95中任一项所定义的疫苗或基因疗法组合物；其中所述疫苗或基因疗法组合物的化合物在个体中是非免疫原性的，和
向个体施用该疫苗或基因疗法组合物。
实施方案97.实施方案96的方法，其中所述个体为人。
实施方案98.实施方案96或97的方法，其中所述生物聚合物支架对于个体而言是自体的，优选所述生物聚合物支架是自体蛋白质。
实施方案99.实施方案96至98中任一项的方法，其中所述组合物经腹膜内、皮下、肌内或静脉内施用。
实施方案100.一种肽，序列长度为6-50个氨基酸、更优选6-25个氨基酸、甚至更优选6-20个氨基酸、还更优选6-13个氨基酸的肽，其中所述肽包含选自下组的至少4个或至少5个或至少6个、优选至少7个、更优选至少8个、甚至更优选至少9个、甚至更优选至少10个连续氨基酸：
AdV序列组ETGPPTVPFLTPPF(SEQ ID NO:32),HDSKLSIATQGPL(SEQ ID NO:33),LNLRLGQGPLFINSAHNLDINY(SEQ ID NO:34),VDPMDEPTLLYVLFEVFDVV(SEQ ID NO:35),MKRARPSEDTFNPVYPYD(SEQ ID NO:36),ISGTVQSAHLIIRFD(SEQ ID NO:37),LGQGPLFINSAHNLDINYNKGLYLF (SEQ ID NO: 38),SYPFDAQNQLNLRLGQGPLFIN (SEQ ID NO:39),GDTTPSAYSMSFSWDWSGHNYIN(SEQ ID NO:40),VLLNNSFLDPEYWNFRN(SEQ ID NO:41),HNYINEIFATSSYTFSYIA(SEQ ID NO:42),DEAATALEINLEEEDDDNEDEVDEQAEQQKTH(SEQ ID NO:43),INLEEEDDDNEDEVDEQAEQ(SEQ ID NO:44),DNEDEVDEQAEQQKTHVF(SEQ ID NO:45),EWDEAATALEINLEE(SEQ ID NO:46),PKVVLYSEDVDIETPDTHISYMP(SEQ ID NO:47),YIPESYKDRMYSFFRNF(SEQ ID NO:48),DSIGDRTRYFSMW(SEQ ID NO:49),SYKDRMYSFFRNF(SEQID NO:50),和FLVQMLANYNIGYQGFY(SEQ ID NO:51),或
AAV序列组WQNRDVYLQGPIWAKIP(SEQ ID NO:52),DNTYFGYSTPWGYFDFNRFHC(SEQ IDNO:53),MANQAKNWLPGPCY(SEQ ID NO:54),LPYVLGSAHQGCLPPFP(SEQ ID NO:55),NGSQAVGRSSFYCLEYF(SEQ ID NO:56),PLIDQYLYYL(SEQ ID NO:57),EERFFPSNGILIF(SEQ IDNO:58),ADGVGSSSGNWHC(SEQ ID NO:59),SEQ ID NOs:383-1891(见表1)–优选表1的组III，更优选表1的组II，尤其表1的组I–和SEQ ID NOs:1892-2063(见表2)–优选表2的组I–和表3的组II或III的序列(尤其SEQ ID NOs:2064-2103),更优选表3的组I的序列，或
表4的序列，尤其SEQ ID NOs:2104-2190所示序列，
任选地，其中该序列的至多三个、优选至多两个、最优选至少一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代；
优选地，所述肽是实施方案31、32或33中所定义的肽。
实施方案101.一种检测和/或定量生物样品中AdV或AAV-中和抗体的方法，包括以下步骤：
-使样品与实施方案100的肽接触，并且
-检测该样品中所述抗体的存在和/或浓度。
实施方案102.实施方案101的方法，其中所述肽被固定在固体支持物(特别是具有电化学、荧光、磁性、电子、重力分析或光学生物传感器的基于生物传感器的诊断装置)上，和/或其中所述肽偶联至报告分子或报告片段，例如适用于PCA的报告片段。
实施方案103.实施方案101或102的方法，其中该方法是夹心测定，优选酶联免疫吸附测定(ELISA)。
实施方案104.实施方案101至103任一项的方法，其中样品获自哺乳动物，优选人。
实施方案105.实施方案101至104任一项的方法，其中样品是血液样品，优选全血、血清或血浆。
实施方案106.实施方案100的肽在酶联免疫吸附测定(ELISA)中的用途，优选用于实施方案101-105任一项所定义的方法。
实施方案107.诊断装置，包含实施方案100的肽，其中所述肽固定在固体支持物上和/或其中所述肽偶联至报告分子或报告片段，例如适用于PCA的报告片段。
实施方案108.实施方案107的诊断装置，其中固体支持物是ELISA板或表面等离子共振芯片。
实施方案109.实施方案107的诊断装置，其中诊断装置是侧向流测定装置或基于生物传感器的诊断装置，配有电化学、荧光、磁性、电子、重力分析或光学的生物传感器。
实施方案110.一种诊断试剂盒，其包含实施方案100的肽，优选地实施方案107至109任一项的诊断装置，以及优选地选自缓冲液、试剂、说明书的一项或多项。
实施方案111.一种单采血浆术装置，其包含实施方案100的肽，优选固定在固体载体上。
实施方案112.实施方案111的单采血浆术装置，其中固体载体能与血液或血浆流接触。
实施方案113.实施方案111或112的单采血浆术装置，所述固体载体包含实施方案1-64任一项所述的化合物。
实施方案114.实施方案111至113任一项的单采血浆术装置，其中固体载体是无菌且无热原的柱。
实施方案115.实施方案111至114任一项的单采血浆术装置，其中该单采血浆术装置包含至少两种、优选至少三种、更优选至少四种不同的根据实施方案100的肽。
本发明通过以下附图和实施例进一步举例说明，但不限于此。在以下附图和实施例的上下文中，本发明的化合物也称为“选择性抗体消耗化合物”(SADC)。
图1：SADCs成功地降低了不需要的抗体的滴度。每种SADC在时间点0给已经被抗指定抗原的肽预免疫的Bal b/c小鼠腹腔注射。每页的上图显示根据检测相应抗体的标准ELISA测得的相对于OD值(y轴)的抗肽滴度(0.5x逐步稀释；X轴显示log(X)稀释度)。每页的下图显示注射每种SADC之前(即-48h和-24h的滴度)和施用每种SADC之后(即+24h、+48h和+72h；示于x轴)的滴度Log IC50(y轴))。(A)以白蛋白作为生物聚合物支架的化合物结合抗EBNA1的抗体(与先兆子痫相关)。小鼠用携带EBNA-1模型表位的肽疫苗进行预免疫。(B)以白蛋白作为生物聚合物支架的化合物结合抗人AChR蛋白MIR衍生肽的抗体(与重症肌无力相关)。小鼠用携带AChR MIR模型表位的肽疫苗进行预免疫。(C)以免疫球蛋白作为生物聚合物支架的化合物结合抗EBNA1的抗体(与先兆子痫相关)。小鼠用携带EBNA-1模型表位的肽疫苗进行预免疫。(D)以触珠蛋白作为生物聚合物支架的化合物结合抗EBNA1的抗体(与先兆子痫相关)。小鼠用携带EBNA-1模型表位的肽疫苗进行预免疫。(E)使用相同的基于免疫球蛋白的与针对图C实验中所用的EBNA1的抗体结合的SADC证明选择性。用无关的氨基酸序列预先免疫小鼠。没有发生滴度降低，证明了该化合物的选择性。
图2：SADCs是非免疫原性的，并且在重复注射到小鼠体内后不诱导抗体形成。动物C1-C4以及动物C5-C8腹腔注射两种不同的SADC。对照动物C接种了源自人AChR蛋白MIR的KLH-肽。分别使用BSA偶联肽探针T3-1、T9-1和E005(灰色条，如图所示)，在1:100稀释度用标准ELISA检测抗体滴度，可以证明，与疫苗处理的对照动物C相比，在用SADC处理的动物中不存在抗体诱导(y轴，OD 450nm)。
图3：用携带多拷贝的单价或二价肽的SADC在体外成功消耗抗体。携带单价或二价肽的SADC非常适合吸附抗体并因此消耗掉它们。“单价”表示肽单体与生物聚合物支架结合(即n＝1)，而“二价”表示肽二聚体与生物聚合物支架结合(即n＝2)。在本例中，二价肽是“同型二价”，即SADC的肽n-聚体是E006–间隔臂–E006)。
图4：用各种SADC生物聚合物支架在小鼠体内快速、选择性地消耗抗体。与模拟处理的对照组SADC-CTL(含有无关肽)相比，处理组在24小时时已经表现出快速且显著的抗体减少(特别是SADC-TF)。SADC具有白蛋白支架—SADC-ALB，SADC具有免疫球蛋白支架—SADC-IG，SADC具有触珠蛋白支架—SADC-HP，和SADC具有转铁蛋白支架—SADC-TF。
图5：在SADC注射后24小时通过SADC的肽部分检测血浆中的SADC。两种基于触珠蛋白支架的SADC(SADC-HP和SADC-CTL)均表现出相对较短的血浆半衰期，这代表了相比于具有其他生物聚合物支架的SADC(如SADC-ALB、SADC-IG或SADC-TF)的优势。SADC具有白蛋白支架—SADC-ALB，SADC具有免疫球蛋白支架—SADC-IG，SADC具有触珠蛋白支架—SADC-HP，和SADC具有转铁蛋白支架—SADC-TF。
图6：SADC注射后24小时检测血浆中的SADC-IgG复合物。基于触珠蛋白的SADC相比于具有其他生物聚合物支架的SADC的清除速度更快。SADC具有白蛋白支架—SADC-ALB，SADC具有免疫球蛋白支架—SADC-IG，SADC具有触珠蛋白支架—SADC-HP，和SADC具有转铁蛋白支架—SADC-TF。
图7：体外分析SADC-IgG复合物的形成。动物SADC-TF和–ALB显示出明显的免疫复合物形成和与C1q的结合，反映为强信号以及在1000ng/ml SADC-TF时因从抗原-抗体平衡过渡到抗原过量导致信号急剧下降。相比之下，在本试验中测量时，与SADC-HP或SADC-IG体外形成免疫复合物的效率要低得多。这些发现证实了以下发现：触珠蛋白支架优于其他SADC生物聚合物支架，因为其激活补体系统的倾向降低。SADC具有白蛋白支架—SADC-ALB，SADC具有免疫球蛋白支架—SADC-IG，SADC具有触珠蛋白支架—SADC-HP，和SADC具有转铁蛋白支架—SADC-TF。
图8：体外测定SADC对IgG的捕获。SADC-HP显示出比SADC-TF或SADC-ALB显著降低的体外抗体结合能力。SADC具有白蛋白支架—SADC-ALB，SADC具有免疫球蛋白支架—SADC-IG，SADC具有触珠蛋白支架—SADC-HP，和SADC具有转铁蛋白支架—SADC-TF。
图9：基于抗CD163抗体的生物聚合物支架的血液清除率。在小鼠模型中，mAbE10B10(特异于鼠CD163)比mAb Mac2-158(特异于人CD163而非鼠CD163，故作为本实验的阴性对照)更快地从血液循环中清除。
图10：用于本发明的AdV衣壳蛋白序列。列出了数据库登录号(特别是UniProt或GenBank登录号)。
图11：用于本发明的AAV衣壳蛋白序列。数据库登录号(特别列出了UniProt或GenBank登录号)，以及对专利出版物中序列的引用。
实施例
实施例1-3、5-8和11-13表明SADC非常适合选择性去除不需要的抗体。实施例4、10和14-21包含本发明化合物在抗病毒载体的抗体和相应的肽表位方面的更多细节。
实施例1：SADCs有效地降低了不需要的抗体的滴度。
动物模型:为了提供人类适应症中具有可测量滴度的原型的(prototypic)不需要的抗体的体内模型，BALB/c小鼠用源自已建立的人类自身抗原或抗药物抗体的KLH偶联肽疫苗经标准实验性疫苗接种进行免疫。在通过标准肽ELISA进行滴度评估后，免疫动物用相应的测试SADC处理以证明SADC处理选择性降低了抗体。所有实验均按照相应动物伦理当局的指导方针进行。
用模型抗原免疫小鼠:雌性BALB/c小鼠(8-10周龄)由Janvier(法国)提供，维持12小时光照/12小时黑暗的循环，可以自由进食和饮水。皮下免疫接种KLH载体偶联的肽疫苗，以两周一次的间隔注射3次。KLH偶联物是用肽T3-2(SEQ ID NO.356:CGRPQKRPSCIGCKG)产生的，它代表了病毒抗原(EBNA-1)和内源性人类受体抗原(即胎盘GPR50蛋白，显示与先兆子痫有关(Elliott等人))之间的分子模拟的一个例子。为了证实这种方法的普遍性，使用源自自身免疫病重症肌无力的较大抗原肽对具有人类自身表位的小鼠进行免疫接种。与肽T3-2类似，动物用源自人类AChR蛋白的MIR(主要免疫原性区域)的肽T1-1(SEQ ID NO.357：LKWNPDDYGGVKKIHIPSEKGC)进行免疫，该肽在所述疾病的发病机制中起重要作用(Luo等)。T1-1肽用于以人类AChR自身抗原的替代性部分模型表位对小鼠进行免疫。肽T8-1(SEQ IDNO.358：DHTLYTPYHTHPG)用于免疫对照小鼠以提供对照滴度以证明该系统的选择性。为了制备疫苗偶联物，KLH载体(Sigma)根据制造商的说明用磺基GMBS(Cat.Nr.22324Thermo)激活，然后添加N-端或C-端半胱氨酸化的肽T3-2和T1-1，最后添加再注射至所述动物的肋腹。疫苗T3-2和T1-1的剂量为每次注射100ul体积中的15μg偶联物，所含(InvivoGen VAC-Alu-250)的终浓度为每剂1％。
产生原型SADCs:为了测试T3-2和T1-1 SADC免疫的小鼠的选择性抗体降低活性，SADC用小鼠血清白蛋白(MSA)或小鼠免疫球蛋白(小鼠-Ig)作为生物聚合物支架来制备，以提供自体型生物聚合物支架(即不会诱导小鼠的任何免疫反应)，或以非自体型人类触珠蛋白作为生物聚合物支架(其在一次性注射后72小时内不会诱导同种异体反应)。N-端半胱氨酸化的SADC肽E049(SEQ ID NO.359：GRPQKRPSCIG)和/或C-端半胱氨酸化的SADC肽E006(SEQ ID NO.360：VKKIHIPSEKG)使用磺基-GMBS(Cat.Nr.22324Thermo)激活的MSA(Sigma；Cat.Nr.A3559)或-小鼠-Ig(Sigma,I5381)或-人触珠蛋白(Sigma H0138)根据制造商的说明而连接到所述支架，从而提供基于MSA、Ig和触珠蛋白的SADC，它们携带相应的半胱氨酸化肽，这些肽共价连接至相应的生物聚合物支架的赖氨酸。除了通过双功能氨基-至-巯基交联剂将半胱氨酸化肽与赖氨酸偶联外，所添加的半胱氨酸化SADC肽中的一部分直接与白蛋白支架蛋白的半胱氨酸的巯基反应，这可以通过用DTT处理所述偶联物、随后使用质谱法或任何其他检测游离肽的分析方法检测游离肽来检测。最后，这些SADC偶联物使用Pur-A-LyzerTM(Sigma)对水透析，然后冻干。在注射到动物体内之前，将冻干材料重悬于PBS中。
SADC的体内功能测试:将原型SADC、SADC-E049和SADC-E006腹腔注射(i.p.；作为人类和大型动物静脉注射的替代)到先前已用肽疫苗T3-2(携带EBNA-1模型表位)和肽疫苗T1-1(携带AChR MIR模型表位)免疫的小鼠中。应用剂量为50μl PBS中的30μg SADC偶联物。在腹腔注射SADC之前(-48h、-24h)和之后(+24h、+48h、+72h等)，分别使用毛细管微血细胞比容管，通过下颌下静脉穿刺进行采血。使用ELISA分析(见下文)，发现在本动物模型中，两种原型SADC都能够在至少72小时内明显降低滴度。因此可以得出结论，SADC可用于体内有效降低滴度。
滴度分析：肽ELISA按标准程序进行，使用96孔板(Nunc Medisorp板；Thermofisher，Cat Nr 467320)，室温包被BSA偶联肽(30nM，溶于PBS中)1小时，以及用合适的缓冲液(封闭缓冲液，1％ BSA，1x PBS；洗涤缓冲液，1xPBS/0,1％吐温；稀释缓冲液，1xPBS/0.1％ BSA/0,1％吐温)振荡保温。血清保温(在PBS中以1:50开始稀释；通常以1:3或1:2逐步滴定)后，结合的抗体用辣根过氧化物酶偶联山羊抗小鼠IgG(Fc)(JacksonImmunoresearch,115-035-008)检测。终止反应后，板在450nm处用TMB测量20分钟。使用以4参数逻辑回归模型拟合的曲线(GraphPad Prism)，根据厂商建议，从读数值计算EC50。相应地设置了上限和下限值的约束参数，提供了R2>0.98的曲线拟合质量水平。
图1A显示了小鼠模型中基于白蛋白的原型SADC候选物的体内选择性血浆降低活性的体内证据，该候选物结合抗EBNA1抗体，该抗体作为先兆子痫中自身抗体和模拟物的模型(Elliott等)。为了这些小鼠实验，使用了小鼠白蛋白，以避免对源自外来物种的蛋白质的任何反应。在6月龄Balb/c小鼠中通过标准的肽疫苗接种来诱导抗体滴度。下图表明，SADC注射前的滴度Log IC50(y轴)(即在-48小时和-24小时处的滴度)高于施用SADC后的滴度Log IC50(即注射后+24小时、+48小时和+72小时的滴度；时间显示在x轴)。
图1B显示了一个类似的例子，使用了针对另一疾病适应症的肽抗体结合部分的替代例子。小鼠模型中基于白蛋白的SADC的抗体降低活性，该小鼠模型已事先用源自人AChR蛋白MIR区域的另一种肽(Luo等)免疫，以模拟重症肌无力的情况。诱导的抗AChR-MIR区域的抗体滴度用作已知在重症肌无力中起致病作用的抗AChR-MIR自身抗体(Vincent等综述)的替代物。在施用SADC后观察到明显的滴度降低。
图1C和1D证实了包含备选生物聚合物支架的SADC变体的功能。具体地，图1C显示可以成功使用免疫球蛋白支架，而图1D证实了用触珠蛋白支架构建SADC。两个例子都显示了携带共价结合示例肽E049的SADC选择性降低抗体的体内证据。
尽管自体支架蛋白是首选，但用人触珠蛋白作为替代物产生了基于触珠蛋白的SADC。为了避免形成抗人-触珠蛋白抗体，在本实验条件下，每只小鼠仅单次注射SADC非自体支架触珠蛋白。正如预期的那样，在本实验条件下(即单次施用)，未观察到针对本替代性触珠蛋白同系物的抗体反应性。
图1E证实了SADC系统的选择性。携带肽E049的基于免疫球蛋白的SADC(即与图1C相同)不能降低由具有无关氨基酸序列、被指定为肽T8-1(SEQ ID NO.358：DHTLYTPYHTHPG)的肽疫苗诱导的Ig滴度。该示例显示了所述系统的选择性的体内证据。上图显示根据标准ELISA测得的、相对于OD值(y轴)的抗肽T8-1滴度(从1:50到1:102400进行0.5x逐步稀释；X轴显示log(X)稀释度)。T8-1滴度不受施用SADC-Ig-E049的影响。下图表明，SADC注射前(即-48小时和-24小时)的初始滴度Log IC50(y轴)当与SADC施用后(即+24h、+48h和+72h；如x轴所示)的滴度Log IC50相比，不受SADC-Ig-E049施用(箭头)的影响，从而证明该系统的选择性。
实施例2:SADC的免疫原性
为了排除SADC的免疫原性，测试了原型候选SADC在重复注射时诱导抗体的倾向。用肽T3-1和T9-1进行该测试。T3-1是一种10个氨基酸的肽，源自血管紧张素受体的参考表位，针对该表位形成的激动性自身抗体形成于先兆子痫动物模型中(Zhou等)；T9-1是一种12个氨基酸的肽，源自人类IFNγ的参考抗药抗体表位(Lin等)。这些对照SADC偶联物以每两周一次、共注射8次的方案给完全未接触过所述抗原的、未被免疫过的8-10周龄以上雌性BALB/c小鼠腹腔注射。
动物C1-C4腹腔注射SADC T3-1(如实施例1所述)。动物C5-C8腹腔注射携带肽T9-1的SADC。作为ELISA分析的参考信号，使用被KLH-肽T1-1(源自AChR-MIR，在实施例1中解释)接种3次的对照动物的血浆。分别使用BSA偶联的肽探针T3-1、T9-1和E005(SEQ ID NO.361：GGVKKIHIPSEK)，通过标准ELISA在1:100稀释度检测抗体滴度，可以证明与疫苗处理的对照动物C相比，SADC处理组动物中未出现抗体诱导(见图2)。血浆通过下颌下采血获得，分别在第三次疫苗注射的1周后(对照动物C)和以2周的间隔连续8次SADC注射的最后一次的1周后(动物C1-C8)。因此，证明了SADC是非免疫原性的，在重复注射小鼠后不会诱导抗体形成。
实施例3:用携带多拷贝单价或二价肽的SADC成功在体外消耗了抗体。
以E006-KLH(VKKIHIPSEKG(SEQ ID NO:360)带C端半胱氨酸)接种的小鼠的血浆，在包被了2.5μg/ml(250ng/孔)SADC或5μg/ml(500ng/孔)白蛋白作为阴性对照的微量滴定板的单个的孔中，连续四次(10分钟/孔)用稀释缓冲液(PBS+0.1％w/v BSA+0.1％吐温20)稀释至1:3200并保温(100μl，室温)。
为了确定保温前后存在于SADC包被孔上的游离、未结合的抗体的量，在消耗之前及之后取50μl稀释过的血清，用E006-BSA包被板(10nM肽)经标准ELISA定量，并以山羊抗小鼠IgG bio(Southern Biotech，1:2000稀释)检测。随后，生物素化的抗体用链霉亲和素-HRP(Thermo Scientific，1:5000稀释)以TMB作为底物进行检测。信号生成用0.5M硫酸终止。
ELISA在OD 450nm(y轴)处测量。结果，抗体被包被的含肽E006(序列VKKIHIPSEKGC，SEQ ID NO:362)带C端半胱氨酸的单价或二价SADC有效吸附(之前＝未消耗的起始材料；单价—二价对应于SADC表面展示的肽；阴性对照是白蛋白；在x轴上显示)。参见图3。(“单价”表示肽单体与生物聚合物支架结合(即n＝1)，而“二价”表示肽二聚体与生物聚合物支架结合(即n＝2)。在本例中，二价肽是“同型二价”，即SADC的肽n-聚体是E006–S–E006。)
这表明携带单价或二价肽的SADC非常适合吸附抗体并因此消耗它们。
实施例4:生成基于模拟表位的SADC
mAb 4D2是小鼠IgG2a mAb，靶向腺病毒纤维表位肽(NCBI参考序列：AP_000226.1)。它代表了由紫外线照射的Ad2病毒产生的原型中和抗体(Krasnykh等,1998)。
源自野生型或修饰型肽氨基酸序列的线性和环化肽可用于构建特异性SADC，以选择性去除抗病毒载体的中和抗体。在具体表位的情况下，线性肽或受限肽例如包含表位部分或其变体的环肽(其中例如一个或数个氨基酸已被取代或化学修饰以提高对抗体的亲和力(模拟表位))可用于构建SADC。可以进行肽筛选，目的是鉴定对中和抗体具有优化的亲和力的肽。结构性或化学性肽修饰的灵活性提供了使免疫原性风险(特别是肽与HLA结合的风险)最小化的解决方案，从而使不需要的免疫刺激的风险最小化。
因此，野生型以及修饰的线性和环化肽序列源自本文公开的病毒衣壳蛋白的表位，例如在本发明过程中发现(见以下实施例)的mAb 4D2的表位序列NLRLGQGPLFINSAHNLDINY(SEQ ID NO:34)。具有不同长度和位置的肽通过氨基酸置换而系统地重排，并在肽阵列上合成。这允许筛选来自这些序列的60000个环状和线性野生型和模拟表位肽。肽阵列与mAb 4D2一起保温。该抗体因此用于筛选60000个肽，根据它们与该抗体的相对结合强度选出100个环化肽和100个线性肽命中。在这200个肽中，51个序列在环化肽组和线性肽组之间是相同的。鉴定出的所有最佳肽当与原始序列比对时分别具有至少一个氨基酸取代，因此被视为模拟表位。另外，使用环化肽可以获得更高的结合强度。
这些新鉴定的肽，优选那些具有高相对结合值的肽，用于生成SADC以增加基于AdV载体的疫苗的效力。
实施例5:用各种SADC生物聚合物支架在小鼠中进行的快速、选择性抗体消耗。
雌性Balb/c小鼠(每个处理组5只动物；9-11周龄)腹腔注射10μg模型不需要的抗体mAb anti V5(Thermo Scientific)，在初始抗体给药48小时后，静脉注射50μg SADC(不同的生物聚合物支架，结合了标记的V5肽，见下文)。每隔24小时从下颌下静脉收集血液。时间点0小时的血样在即将给药SADC前采集。
每24小时收集一次血液，直到SADC给药后120小时的时间点(x轴)。SADC给药后血浆抗-V5 IgG水平的衰减和降低通过抗V5滴度读数确定，使用标准ELISA程序和包被的V5-肽-BSA(肽序列IPNPLLGLDC–SEQ ID NO:561)，以山羊抗小鼠IgG bio(Southern Biotech，1:2000稀释)检测，如图4所示。此外，还分析了SADC水平(参见实施例6)和免疫复合物形成(参见实施例7)。
EC50[OD450]值使用4参数逻辑曲线拟合来确定，计算初始水平(设置为1，在时间点0)和后续时间点(x轴)之间的相对信号衰减作为EC50值(y-轴，倍数信号减少EC50)。所有SADC肽都包含用于直接检测血浆样品中SADC和免疫复合物的标签；用于SADC的肽序列为：IPNPLLGLDGSGSGDYKDDDDKGK(SEQ ID NO:363)-(BiotinAca)GC(SADC带白蛋白支架–SADC-ALB、SADC带免疫球蛋白支架–SADC-IG、SADC带触珠蛋白支架–SADC-HP和SADC带转铁蛋白支架–SADC-TF)和无关肽VKKIHIPSEKGGSGDYKDDDDKGK(SEQ ID NO:364)-(BiotinAca)GC作为阴性对照SADC(SADC-CTR)。
不同的5只动物的处理组的SADC支架以黑色/灰色阴影显示(参见图4的插图)。
与模拟处理的对照组SADC-CTL相比，处理组在24小时时已经表现出快速且显著的抗体减少(特别是SADC-TF)。SADC-CTR被用作正常抗体衰减的参考，因为它没有抗体降低活性，因为它的肽序列不被施用的抗V5抗体识别。SADC-CTR的衰减因此用趋势线标记，强调了处理组动物和模拟处理组动物之间的抗体水平差异。
为了确定在这些实验条件下选择性降低抗体的效力，用Dunnett多重比较检验进行双向ANOVA检验。在SADC给药的48小时后，所有SADC组与SADC-CTR参考组(趋势线)相比，抗体EC50均显著降低(p<0.0001)。在SADC给药的120小时后，抗体降低在SADC-ALB和SADC-TF组非常显著(均p<0.0001)，在SADC-HP组显著(p＝0.0292)，而在SADC-IG组显示在SADC给药的120小时后朝向EC50降低的趋势(P＝0.0722)。值得注意的是，在SADC给药后的所有测试时间点，SADC-ALB和SADC-TF组的选择性抗体降低非常显著(p<0.0001)。
得出的结论是，所有SADC生物聚合物支架都能够选择性地降低抗体水平。滴度降低在SADC-ALB和SADC-TF组最为明显，直到最后一个时间点都未检测到抗体水平的反弹或再循环，表明不需要的抗体如预期的那样被降解了。
实施例6:SADC注射的24小时后的血浆SADC检测。
Balb/c小鼠静脉注射后24小时之时不同SADC变体的血浆水平。检测实施例5所述动物的血浆中SADC-ALB、-IG、-HP、-TF和阴性对照SADC-CTR(x轴)的血浆水平(y轴)。已注射的血浆SADC水平通过标准ELISA检测，其中SADC通过它们的肽的生物素部分结合链霉亲和素包被板(Thermo Scientific)来捕获。捕获的SADC通过小鼠抗Flag-HRP抗体(ThermoScientific，1:2,000稀释)来检测，所述抗Flag-HRP抗体检测Flag标记的肽(也参见实施例7)：
假设静脉注射50μg SADC后血液中的理论量约为25μg/ml，则SADC注射的24小时后，SADC可检测量的范围在SADC-ALB或SADC-IG组为799至623ng/ml，在SADC-TF组高达约5000ng/ml。然而令人惊讶的是，相比之下，SADC-HP和对照SADC-CTR(它也是SADC-HP变体，但在这种情况下携带无关的阴性对照肽E006，参见前面的实施例)在注射的24小时后从循环中完全消失，并且不再被检测到。见图5。
这表明，在本实施例中测试的基于触珠蛋白支架的SADC((即SADC-HP和SADC-CTR)表现出相对较短的血浆半衰期，这代表了，在归因于体内免疫复合物形成之风险的补体依赖性血管和肾脏损伤中的潜在作用方面，是优于例如SADC-ALB、SADC-IG或SADC-TF等SADC的。SADC-HP的另一个优点是，在需要快速疗效的病例中，它们更快速地清除不需要的靶抗体。这些结果表明，无论血液中是否存在SADC结合抗体，基于触珠蛋白的SADC支架(以SADC-HP和SADC-CTR为代表)都可以从血液中快速清除，从而最大限度地减少不需要的免疫复合物形成并显示出快速有效的清除。基于触珠蛋白的SADC，例如本实施例中的SADC-HP，因此提供了优于其他SADC生物聚合物支架的疗效相关优势，如SADC-TF或SADC-ALB所证明的那样，在所述条件下注射后24小时时仍可检测到这两种支架，而SADC-HP或SADC-CTR在注射后24小时时均被完全清除。
实施例7:SADC注射的24小时后的血浆中SADC-IgG复合物的检测。
为了确定体内与SADC结合的IgG量，静脉注射10μg抗V5 IgG(ThermoScientific)，48小时后静脉注射SADC-ALB、-HP、-TF和-CTR(50μg)，SADC注射的24小时后，从下颌下静脉收集血浆，在链霉亲和素板上保温，以便借助它们的生物素化的SADC-V5-肽从血浆捕获SADC，所述生物素化的SADC-V5-肽是指IPNPLLGLDGGSGDYKDDDDKGK(SEQ ID NO:363)(BiotinAca)GC,或在SADC-CTR的情况下，是指阴性对照肽VKKIHIPSEKGGSGDYKDDDDKGK(SEQ ID NO:364)(BiotinAca)GC。与链霉亲和素捕获的SADC结合的IgG通过ELISA检测，使用山羊抗小鼠IgG HRP抗体(Jackson Immuno Research，1:2,000稀释)，其用于检测SADC注射的24小时后血浆中存在的SADC-抗体复合物。从测试组的OD450nm值(x轴)中减去未处理组动物的阴性对照血清的OD450nm值(y轴)以进行本底校正。
如图6所示，明显的抗V5抗体信号可见于注射了SADC-ALB和SADC-TF的小鼠(黑柱代表1:25稀释时经过本底校正的OD值，5只小鼠的平均值；标准偏差条)，而抗体信号不可见于注射了SADC-HP或对照SADC-CTR的动物的血浆(SADC-CTR是携带不被任何抗V5抗体识别的无关肽bio-FLG-E006[VKKIHIPSEKGGSGDYKDDDDKGK(SEQ ID NO:364)(BiotinAca)GC]的阴性对照)。这表明，静脉施用SADC的24小时后，血浆中不存在可检测量的SADC-HP/IgG复合物。
因此，与SADC-ALB或SADC-TF相比，SADC-HP在事先注射了抗V5的小鼠中被加速清除。
实施例8:SADC-免疫球蛋白复合物形成的体外分析
分析SADC-抗体复合物的形成，方法是，将1μg/ml的人抗V5抗体(抗V5表位标签[SV5-P-K]，人IgG3，Absolute Antibody)与在PBS+0.1％w/v BSA+0.1％v/v吐温20中浓度递增的SADC-ALB、-IG、-HP、-TF和-CTR(显示在x轴上)一起在室温预保温2小时，以便允许在体外形成免疫复合物。待复合物形成后，样品在已用10μg/ml人C1q(CompTech)室温包被1小时的ELISA板上保温，以允许捕获体外形成的免疫复合物。复合物随后使用抗人IgG(Fab特异性)-过氧化物酶(Sigma，1:1,000稀释)通过ELISA进行检测。在OD450nm的测量信号(y轴)反映了抗体-SADC复合物的体外形成。
如图7所示，SADC-TF和-ALB显示出明显的免疫复合物形成和与C1q的结合，反映为强信号以及反映为在1000ng/ml SADC-TF的情形中由于从抗原-抗体平衡转变为抗原过量而出现的信号急剧降低。相比之下，在本试验中测量时，用SADC-HP或SADC-IG导致的体外免疫复合物形成的效率要低得多。
连同体内数据(前面的实施例)，这些发现证实了以下发现：触珠蛋白支架优于其他SADC生物聚合物支架，因为它降低了激活补体系统的倾向。相比之下，SADC-TF或SADC-ALB显示出更高水平的复合物化，因此有激活C1复合物、启动经典补体途径的风险(但在某些情况下这种风险可能是可以容忍的)。
实施例9:体外被SADC捕获的IgG的测定
免疫复合物被允许在体外形成，与前面的实施例类似，使用1μg/ml小鼠抗V5抗体(Thermo Scientific)结合递增量的SADC(显示在x轴上)。SADC-抗体复合物通过生物素化的SADC-肽(参见前面的实施例)捕获在链霉亲和素包被的ELISA板上，然后使用抗小鼠IgG-HRP(Jackson Immuno Research，1:2,000稀释)检测结合的抗V5。
在这些测定条件下，与SADC-TF或SADC-ALB相比，SADC-HP显示显著降低的体外抗体结合能力(见图8，A)。为了检测SADC上的IgG而计算的EC50值，对于SADC-TF、-ALB和-HP分别为7.0ng/ml、27.9ng/ml和55.5ng/ml(见图8，B)。
这一体外发现与观察结果(见前面的实施例)一致，即与SADC-TF或SADC-ALB相比，SADC-HP具有较低的免疫复合物形成能力，这被认为是其消耗不需要的抗体的治疗用途方面的安全性优势。
实施例10：SADC减少不需要的抗AAV-8抗体
提供三种SADC以减少阻碍基因疗法的AAV-8中和抗体(使用的表位参见Gurda等；另见AAV-8衣壳蛋白序列UniProt Q8JQF8，序列版本1)：
(a)SADC-a，以Mac2-158(公开于WO2011/039510A2)作为生物聚合物支架，并有至少两种具有YLQGPIW(SEQ ID NO:312)序列的肽共价结合到该支架上，
(b)SADC-b，以人转铁蛋白作为生物聚合物支架，并有至少两种具有YFGYSTPWGYFDF(SEQ ID NO:320)序列的肽共价结合到该支架上，和
(c)SADC-c，以人白蛋白作为生物聚合物支架，并有至少两种具有QGCLPPF(SEQ IDNO:335)序列的肽共价结合到该支架上。
将这些SADC施用于将要接受以AAV-8作为载体的基因疗法的个体，以提高基因疗法的效率。
实施例11：基于抗CD163抗体的SADC生物聚合物支架的体内功能
抗小鼠CD163 mAb E10B10(在WO 2011/039510 A2中公开)的快速体内血液清除。mAb E10B10用小鼠IgG2a骨架重新合成。50μg mAb E10B10和Mac2-158(WO 2011/039510 A2中公开的人类特异性抗CD163 mAb，在本例中作为阴性对照，因为它不结合小鼠CD163)给小鼠静脉注射，在12、24、36、48、72、96小时后通过ELISA测量确定血液清除率。
mAb E10B10比对照mAb Mac2-158更快地从血液循环中清除，见图9，因为E10B10结合小鼠CD163、而Mac2-158是人类特异性的，尽管两者都表达为小鼠IgG2a同种型可以直接比较。
总之，抗CD163抗体因其清除特性而非常适合作为SADC支架。具有此类支架的SADC将从血液循环快速清除不需要的抗体。
具体方法：50ug生物素化单克隆抗体E10B10和生物素化Mac2-158给小鼠静脉注射，在12、24、36、48、72、96小时后通过ELISA测量确定清除率：链霉亲和素板与在PBS+0.1％BSA+0.1％ Tween20中稀释的血浆样品在室温保温1小时(50μl/孔)。洗(用PBS+0.1％Tween20洗3次)后，结合的生物素化抗体用抗小鼠IgG+IgM-HRP抗体在1:1000稀释时检测。洗后，加入TMB底物，用TMB终止液终止底物的显影。读取OD450 nm处的信号。EC 50值通过非线性递归法用4参数曲线拟合约束曲线和最小二乘递归法来计算。时间点T12(这是抗体注射后的第一个测量时间点)的EC50值设置为100％，所有其他EC50值与T12的水平进行比较。
实施例12：抗CD163 mAb的表位作图
mAb E10B10提供小鼠体内CD163介导的、加速的血液清除(参见实施例11)。该抗体的表位用来源于小鼠CD163的环化肽阵列进行精细作图。结果，鉴定出被mAb E10B10识别的肽簇(见实施例13)。
相同的以环化肽进行表位作图的程序用mAb Mac2-158(在WO 2011/039510A2中公开)执行。mAb Mac2-158的表位作图结果产生了两个肽簇(见实施例13)，这允许进一步划分CD163表位区域，这些区域与结合所述受体的配体和抗体的内化特别相关。
因此，这些新表征的Mac2-158和E10B10表位揭示了抗CD163抗体的三个优选结合区。基于精细表位作图工作，合成线性或优先环化肽并用于诱导、生产和选择多克隆或单克隆抗体或其他靶向CD163的CD163结合型SADC支架。
实施例13：抗CD163 mAb的表位作图
与人CD163的SRCR域(domain)1对齐的肽选自mAb Mac2-158环化表位作图肽的前20个肽命中，最优选的序列选自两个位于人CD163的SRCR-1的N端(terminus)和C端的肽对齐簇。因此，以下序列(以及源自它们的基序)是非常适合的用作SADC生物聚合物支架的抗CD163抗体及其片段的表位：
肽簇1：
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肽簇2：
像对MAC2-158那样，对mAb E10B10进行精细表位作图。用mAb E10B10筛选出1068个环化肽(大小为7、10和13个氨基酸)，衍生自小鼠CD163序列的SRCR-1到SRCR-3(UniProKBQ2VLH6.2)，获得以下最佳结合肽(以相对信号强度排序)。将人CD163序列与小鼠CD163序列的这个簇对齐，揭示了另一个高度合适的表位：
肽簇3：
簇3的小鼠肽01-13的人类同系物具有成熟人CD163蛋白(UniProtKB:Q86VB7)N端部分的以下序列：
这些同系物肽代表了另一些非常适合用于基于抗CD163抗体的生物聚合物支架的表位。
实施例14：抗AdV的mAb 4D2的表位作图
mAb 4D2是靶向腺病毒纤维表位肽(NCBI参考序列：AP_000226.1)的小鼠IgG2amAb。它代表了一种由UV照射的Ad2病毒产生的原型中和抗体(Krasnykh等,1998)。为了获得结合病毒中和表位的肽的环化抗体，mAb 4D2针对源自纤维序列的对齐的环化肽作图。NCBI参考序列AP_000226.1的氨基酸1-581的序列被用作起始序列来设计7聚体、10聚体和13聚体环化肽，然后在肽微阵列上合成并直接环化，随后与各种浓度的所述抗体一起保温。单克隆抗体4D2与这些肽的结合信号产生的数个结合命中，将它们与该蛋白的序列对齐，随后成簇。所得的簇指定为cluster1(长度＝14个氨基酸)，cluster2(长度＝13个氨基酸)和cluster3(长度＝22个氨基酸)。以下是能结合mAb 4D2互补位的相应新肽的对齐。肽名的编号对应于抗体与微阵列的结合信号的排名(即肽01结合最强，02第二强，等)。从头50个结合者中选出的头部候选结合肽与相应蛋白序列(第一线)对齐。
以上肽/序列都高度适合于作为减少AdV载体中和的SADCs的肽。
实施例15：抗AdV的单克隆抗体9C12的表位作图
单克隆抗体9C12(别名mAb TC31-9C12.C9-s)是用六邻体蛋白(Uniport ID:P04133,对应于GenBank:BAG48782.1)免疫小鼠而产生的。这种中和抗体直接抗六邻体蛋白，该抗体的中和活性已被Varghese证明(Varghese等,2004)。简言之，将稀释的抗体与表达GFP的复制缺陷型Ad载体一起保温，然后添加至HeLa细胞，再用荧光读数。为了给产生互补位结合肽的区域作图，用GenBank:BAG48782.1的氨基酸1-952位的序列作为起始序列来设计7聚体、10聚体和13聚体环化肽，然后在肽微阵列上合成并环化，再与各种浓度的抗体一起保温。mAb 9C12与所述肽的结合信号产生了数个可以对齐并针对该蛋白成簇的候选者。鉴定出一个具有20个氨基酸的表位簇区域，从中可以优先衍生出互补位结合肽。以下是从该筛查得出的相应肽命中序列的对齐。肽名称的编号对应于从微阵列获得的结合信号的排名(即肽01结合最强，02第二强，等等)。在此实验中，从最多50个头部结合者中选出了一些环化肽。
以上肽/序列都高度适合于作为减少AdV载体中和的SADCs的肽。
实施例16：抗AdV的多克隆抗体ab6982的表位作图
多克隆抗体ab6982(Abcam)通过用纯化的AdV免疫兔子而产生。它与Ad5的所有衣壳蛋白(包括六邻体、纤维和五邻体)都发生反应。在一项生物测定中显示，该抗体在1000个腺病毒5病毒体/ml时中和Ad5感染，该抗体在1/25,000稀释度使这种腺病毒的50％失活。为了鉴定可包含ab6982互补位结合肽的表位区，该抗体针对纤维序列(NCBI参考序列:AP_000226.1)和六邻体蛋白(GenBank:BAG48782.1)作图。用纤维序列(NCBI参考序列:AP_000226.1)的氨基酸1-581、以及六邻体蛋白(GenBank:BAG48782.1)的氨基酸1-952的序列作为起始序列来设计在肽微阵列上合成的7聚体、10聚体和13聚体环化肽。该抗体与该阵列的结合信号产生可以对齐并针对该蛋白的序列成簇的数个肽。这些肽簇根据其环化肽命中的排名(即肽01结合最强，02第二强，等)命名为cluster 1-7(纤维蛋白)和clusters 8-16(六邻体蛋白)。以下是与多克隆抗体ab6982结合的相应肽的对齐。肽名称的编号对应于微阵列实验中抗体结合信号的排名，cluster 1-7和cluster8-16的编号分别由头部结合肽的满意度来排名。
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以上肽/序列都非常适合于作为能减少AdV载体中和的SADCs的肽。重要的是，这些肽与不需要的抗体的互补位的结合可以通过突变1、2或3个氨基酸、以产生具有改进的抗体结合特性的模拟物而进一步改善。
实施例17：抗AAV的mAb ADK8的表位作图
单克隆抗体ADK8是用AAV8衣壳免疫小鼠产生的。它针对组装的AAV8衣壳(Sonntag等,2011)。该抗体的中和功能先前已证明(Gurda等,2012)。简言之，AAV8与ADK8预保温，这导致细胞质中的病毒粒子数量下降。此外，在被ADK8中和后，AAV8与核膜结合并进入核的情形被消除。这提示，ADK8中和可能干扰进入细胞和/或转运到核。ADK8还与诸如AAV1，AAV3，AAV7(Mietzsch等,2014)等其他AAV血清型的衣壳蛋白交叉反应，并因此被选为可以得出有关本发明的一般结论的实例。
针对其他抗体(见以上实施例)，鉴定了数个簇，划定了可以推导出优选肽的区域。最优选地，可以用下列根据其结合强度而对齐的肽如本文上述进行选择性抗体耗竭和检测。
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实施例18：人血清中抗AAV抗体的筛选
合成了2452个线性肽，它们来自基因疗法中用到的16种不同AAV的序列，且它们每个的序列长度为15个氨基酸。
对获自人类供体的样品筛选针对固定在微阵列上的这些AAV衍生的肽的抗体。为此，从人类供体获得的血液中通过蛋白G纯化制得IgG。每份IgG样品与肽微阵列一起保温，通过荧光检测Ig结合信号。对于每个样品，将抗体与阵列上的肽结合的所有信号减去本底并排名，每个供体的头250个肽命中用相应的来源蛋白序列(获自Uniprot或其他来源)进行去重化聚集，再将聚集汇总(被指定为组IV)。此外，对每个供体的头50个肽命中的去重化聚集被汇总并被指定为组III。此外，对每个供体的头25个肽命中的去重化聚集被汇总并被指定为组II。最后，对每个供体的头10个肽命中的去重化聚集被汇总并被指定为组I。
详细结果如下表1所示。总之，组I包含110个不同的肽命中(分配给表1中的相应AAV载体)，组II包含289个不同的肽命中，组III包含428个不同的肽命中，组IV包含1271组不同的肽命中。显然，组I是组II的子集，组II是组III的子集，组III是组IV的子集。组I-IV分别对应于被筛选的所有肽的头4.4％，10.5％，17.5％和51.8％。
因此，所有被列出的肽，优选属于组III、甚至更优选属于组II、最优选属于组I(即最高4.4％)的肽，提供一些序列，从中可以衍生出更短的肽序列供本发明的抗体耗尽。此外，衍生出表1中各种肽的蛋白的其他肽序列(或片段)(优选来自组III，更优选来自组II，最优选来自组I)适合用于根据本发明的SADCs。此外，这些肽也可以作为探针，用于生物样品(如人类血清)中的抗AAV抗体的诊断性检测。
表1
该表列出了线性肽筛选的详细结果，作为根据本发明构建抗AAV抗体耗尽型SADCs的基础。这些肽也适合于针对抗AAV基因疗法载体的中和抗体进行分型。如果没有另行说明，这些肽代表了来自不同AAV VP1蛋白的片段。给出的来源是UniProt ID、GenBank ID、PDB ID或AAV病毒株名称。
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实施例19：基于环肽筛选人血清中的抗AAV抗体
合成了超过1200个环肽，它们来自人和恒河猴AAV序列和表2所示人工AAV序列，且它们每个的序列长度为14个氨基酸。
对获自人类供体的样品筛选针对固定在微阵列上的这些AAV衍生的肽的抗体。为此，从人类供体获得的血液中通过蛋白G纯化制得IgG。每份IgG样品与肽微阵列一起保温，通过荧光检测Ig结合信号。对于每个样品，将抗体与阵列上的肽结合的所有信号减去本底并排名，每个供体的头250个肽命中用相应的来源蛋白序列(获自Uniprot或其他来源)进行去重化聚集，再将聚集汇总(被指定为组II)。此外，对每个供体的头50个肽命中的去重化聚集被汇总并被指定为组I。
详细结果如下表2所示。总之，组I包含47个不同的肽命中(分配给表2中的相应AAV载体)，组II产生172个不同的肽命中。显然，组I是组II的子集。
因此，所有被列出的肽(优选属于组I的肽)提供了一些序列，从中可以衍生出更短的肽序列供本发明的抗体耗尽。此外，衍生出表2中各种肽的蛋白的其他肽序列(或片段)(优选来自组I)适合用于根据本发明的SADCs。此外，这些肽也可以作为探针，用于生物样品(如人类血清)中的抗AAV抗体的诊断性检测。
表2
该表列出了环化肽筛选的详细结果，作为根据本发明构建抗AAV抗体耗尽型SADCs的基础。这些肽也是适合于针对抗AAV基因疗法载体的中和抗体进行分型。如果没有另行说明，这些肽代表了来自不同AAV VP1蛋白的片段。给出的来源是UniProt ID、GenBank ID、PDB ID或AAV病毒株名称。
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实施例20：进一步筛选人血清中的抗AAV抗体
通过使用接受测试的所有血清沿相应AAV序列的4个连续对齐肽信号的累积滑动平均信号，从AAV载体AAV1、AAV2、AAV5、AAV6、AAV8、AAV9和AAVrh.10得到1948个线性肽。
详细结果在表3示出。63个具有最强信号的头部候选者被分配到组I，对应于通过沿AAV VP1序列的滑动平均信号分析出的所有AAV肽的3.2％。组I的肽以及具有第二最强信号的135个肽被分配到组II，对应于所有被分析的AAV肽的10.1％。另外82个肽(被分配给组III)来自本筛选未被组I和组II涵盖的排名前200位的肽信号。总之，组I、II和III因此包含280种线性肽，适合(作为SADCs的基础)去除或检测抗AAV抗体，特别是抗AAV1、AAV2、AAV5、AAV6、AAV8、AAV9和AAVrh.10VP1蛋白的抗体。
表3
该表提供了合适的肽的单独汇编，这些肽涵盖了沿广泛使用的AAV载体(包括AAV1、AAV2、AAV5、AAV6、AAV8、AAV9和AAVrh.10)的VP1序列的各种片段。给出的来源是UniProt ID、GenBank ID、PDB ID或AAV病毒株名称。
星号(*)表示已在上表1中分配了SEQ ID NO的肽序列。
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实施例21：进一步筛选人血清中的抗载体抗体
3285个环肽源自Ad5六邻体P04133、纤维蛋白P11818和五邻体蛋白P12538，以及AAV VP1序列P03135、Q6JC40、Q8JQF8、Q9WBP8、Q9YIJ1、O56137、AAO88201.1、O41855、O56139和Q8JQG0。在微阵列筛选中，从这些环肽获得了具有前5％最大IgG信号强度的肽，是所筛选的载体蛋白序列中具有最强信号的总共164个肽。详情如下表4所示。
表4
此表提供了适合作为本发明基础的病毒肽序列的另一汇编。给出的来源是UniProt ID或GenBank ID。星号(*)表示已在上表2中分配了SEQ ID NO的肽序列。
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Claims (16)
1.一种化合物，包括
-生物聚合物支架和至少
-第一肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1)和
-第二肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1)；
其中，独立地对于每次出现，P是具有6-13个氨基酸的序列长度的肽，并且S是非-肽间隔臂，
其中，独立地对于每个肽n-聚体，n是至少1，优选至少2，更优选至少3，尤其是至少4的整数，
其中每个肽n-聚体与生物聚合物支架结合，优选每个通过接头结合，
其中，独立地对于每次出现，P具有包含病毒载体衣壳蛋白序列的至少6个氨基酸长度的序列片段的氨基酸序列，
任选地，其中所述序列片段的至多三个、优选至多两个、最优选至少一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代。
2.权利要求1所述的化合物，其中所述病毒载体是腺病毒(AdV)载体或腺相关病毒(AAV)载体。
3.权利要求2所述的化合物，其中所述序列片段包含选自下组的至少6个、优选至少7个、更优选至少8个、甚至更优选至少9个、还更优选至少10个连续氨基酸的序列：
AdV序列组ETGPPTVPFLTPPF(SEQ ID NO:32),HDSKLSIATQGPL(SEQ ID NO:33),LNLRLGQGPLFINSAHNLDINY(SEQ ID NO:34),VDPMDEPTLLYVLFEVFDVV(SEQ ID NO:35),MKRARPSEDTFNPVYPYD(SEQ ID NO:36),ISGTVQSAHLIIRFD(SEQ ID NO:37),LGQGPLFINSAHNLDINYNKGLYLF(SEQ ID NO:38),SYPFDAQNQLNLRLGQGPLFIN(SEQ ID NO:39),GDTTPSAYSMSFSWDWSGHNYIN(SEQ ID NO:40),VLLNNSFLDPEYWNFRN(SEQ ID NO:41),HNYINEIFATSSYTFSYIA(SEQ ID NO:42),DEAATALEINLEEEDDDNEDEVDEQAEQQKTH(SEQ ID NO:43),INLEEEDDDNEDEVDEQAEQ(SEQ ID NO:44),DNEDEVDEQAEQQKTHVF(SEQ ID NO:45),EWDEAATALEINLEE(SEQ ID NO:46),PKVVLYSEDVDIETPDTHISYMP(SEQ ID NO:47),YIPESYKDRMYSFFRNF(SEQ ID NO:48),DSIGDRTRYFSMW(SEQ ID NO:49),SYKDRMYSFFRNF(SEQID NO:50),和FLVQMLANYNIGYQGFY(SEQ ID NO:51),或
AAV序列组WQNRDVYLQGPIWAKIP(SEQ ID NO:52),DNTYFGYSTPWGYFDFNRFHC(SEQ ID NO:53),MANQAKNWLPGPCY(SEQ ID NO:54),LPYVLGSAHQGCLPPFP(SEQ ID NO:55),NGSQAVGRSSFYCLEYF(SEQ ID NO:56),PLIDQYLYYL(SEQ ID NO:57),EERFFPSNGILIF(SEQ IDNO:58),ADGVGSSSGNWHC(SEQ ID NO:59),SEQ ID NOs:383-1891,SEQ ID NOs:1892-2063和SEQ ID NOs:2064-2103,或
SEQ ID NOs:2104-2190所指序列组。
4.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中P的至少一次出现是环化肽，优选P的所有出现的至少10％是环化肽，更优选P的所有出现的至少25％是环化肽，然而更优选P的所有出现的至少50％是环化肽，甚至更优选P的所有出现的至少75％是环化肽，甚至更优选P的所有出现的至少90％是环化肽，或甚至P的所有出现的至少95％是环化肽，尤其是P的所有出现是环化肽。
5.权利要求1-4任一项所述的化合物，其中，独立地对于每次出现，P是Pa或Pb，
其中Pa具有包含病毒载体衣壳蛋白序列的至少六个氨基酸长的第一序列片段的氨基酸序列，任选地所述序列片段的至多三个、优选至多两个、最优选至少一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代，
其中Pb具有包含病毒载体衣壳蛋白序列的至少六个氨基酸长的第二序列片段的氨基酸序列，任选地所述序列片段的至多三个、优选至多两个、最优选至少一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代；且其中
第一肽n-聚体是Pa–S–Pa，第二肽n-聚体是Pa–S–Pa,
第一肽n-聚体是Pa–S–Pa，第二肽n-聚体是Pb–S–Pb,
第一肽n-聚体是Pb–S–Pb，第二肽n-聚体是Pb–S–Pb,
第一肽n-聚体是Pa–S–Pb，第二肽n-聚体是Pa–S–Pb,
第一肽n-聚体是Pa–S–Pb，第二肽n-聚体是Pa–S–Pa,或
第一肽n-聚体是Pa–S–Pb，第二肽n-聚体是Pb–S–Pb。
6.权利要求5的化合物，其中肽Pa和肽Pb是相同衣壳抗原的两个不同表位或相同衣壳表位的两个不同表位部分。
7.权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述生物聚合物支架选自白蛋白、α1-球蛋白、α2-球蛋白、β-球蛋白、以及免疫球蛋白的组，特别是所述生物聚合物支架是触珠蛋白或转铁蛋白，尤其是转铁蛋白；或者所述生物聚合物指甲是特异于CD163蛋白的抗体，或其CD163-结合片段。
8.权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中所述化合物在哺乳动物中，优选在人、非人灵长类动物、绵羊、猪、狗或啮齿动物中，是非免疫原性的。
9.一种药物组合物，其包含权利要求1至8中任一项的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
10.权利要求9所述的药物组合物，所述组合物在人体内是非免疫原性的。
11.权利要求9或10的药物组合物，是用于治疗的药物组合物。
12.权利要求11的药物组合物，其用于增加疫苗在个体中的效力，其中所述疫苗包含病毒载体，优选所述药物组合物在给予所述疫苗之前或同时被给予所述个体。
13.权利要求11的药物组合物，用于增加基因疗法组合物在个体中的效力，其中所述基因疗法组合物包含病毒载体，优选所述药物组合物在给予所述基因疗法组合物之前或同时被给予所述个体。
14.一种隔离存在于个体中的一种或多种抗体的方法，包括
获得权利要求9或10所定义的药物组合物，其中该组合物在个体中是非免疫原性的，并且其中存在于个体中的一种或多种抗体特异于P的至少一次出现或肽Pa和/或肽Pb；和
向该个体施用所述药物组合物。
15.一种疫苗或基因疗法组合物，包含权利要求1至8中任一项的化合物，并进一步包含病毒载体和任选的至少一种药学上可接受的赋形剂。
16.一种在需要用疫苗或基因疗法组合物治疗的个体中抑制对用该疫苗或基因疗法组合物进行的治疗的免疫反应的方法，包括
获得权利要求15所定义的疫苗或基因疗法组合物；其中该疫苗或基因疗法组合物的化合物在该个体中是非免疫原性的，和
向该个体施用所述疫苗或基因疗法组合物。
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