CN116635081A - 用于预防或治疗自身抗体-介导的疾病的化合物 - Google Patents
用于预防或治疗自身抗体-介导的疾病的化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116635081A CN116635081A CN202180075991.8A CN202180075991A CN116635081A CN 116635081 A CN116635081 A CN 116635081A CN 202180075991 A CN202180075991 A CN 202180075991A CN 116635081 A CN116635081 A CN 116635081A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- peptide
- amino acid
- sadc
- compound
- peptides
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 182
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 61
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 49
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 452
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 143
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 112
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 111
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 claims abstract description 86
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 61
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 59
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 56
- 210000002265 sensory receptor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 39
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 201000011304 dilated cardiomyopathy 1A Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims abstract description 19
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 claims abstract description 7
- 206010057244 Post viral fatigue syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 claims abstract description 5
- 108010091867 peptide P Proteins 0.000 claims description 39
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 32
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 32
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 25
- -1 P14416 Chemical compound 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 claims description 15
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 14
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 14
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 claims description 13
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 claims description 13
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 13
- 208000012111 paraneoplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 13
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 12
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 claims description 12
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 12
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims description 11
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 11
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 claims description 10
- 108010014494 beta-1 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 claims description 10
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 claims description 9
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 claims description 9
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 claims description 9
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 8
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 claims description 8
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 claims description 7
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 7
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 7
- 208000010325 limbic encephalitis Diseases 0.000 claims description 7
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 claims description 6
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 claims description 6
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 claims description 6
- 206010028403 Mutism Diseases 0.000 claims description 6
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010072148 Stiff-Person syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 102000016967 beta-1 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 claims description 6
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 claims description 5
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 claims description 5
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 claims description 5
- 208000017281 Morvan syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 claims description 5
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 5
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 claims description 4
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 claims description 4
- 102220473607 Cytochrome b5_P48A_mutation Human genes 0.000 claims description 4
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000467 autonomic pathway Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000005021 gait Effects 0.000 claims description 4
- 102220026675 rs587778914 Human genes 0.000 claims description 4
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 3
- 101000766306 Homo sapiens Serotransferrin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 3
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 3
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 3
- 206010013980 Dyssomnias Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 claims 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 103
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 80
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 38
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 38
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 38
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 30
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 28
- 102000014702 Haptoglobin Human genes 0.000 description 27
- 108050005077 Haptoglobin Proteins 0.000 description 27
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 27
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 27
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 26
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 26
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 26
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 25
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 25
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 24
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 23
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 23
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 22
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 18
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 17
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 17
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 17
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 17
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 16
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 16
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 16
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 16
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 13
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 13
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 13
- 108010009992 CD163 antigen Proteins 0.000 description 11
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 11
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 11
- 102000000185 SRCR domains Human genes 0.000 description 10
- 108050008568 SRCR domains Proteins 0.000 description 10
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 10
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 9
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 8
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 8
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 8
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 8
- 108020000715 acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000016178 immune complex formation Effects 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 7
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 6
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 6
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 231100000255 pathogenic effect Toxicity 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 102100040794 Beta-1 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 4
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- 101150059079 EBNA1 gene Proteins 0.000 description 4
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 4
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 4
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 3
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 3
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 238000003491 array Methods 0.000 description 3
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 3
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 3
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 108091005725 scavenger receptor cysteine-rich superfamily Proteins 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical group N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000030767 Autoimmune encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 102000006734 Beta-Globulins Human genes 0.000 description 2
- 108010087504 Beta-Globulins Proteins 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 101710167800 Capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 2
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 2
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 102100024441 Dihydropyrimidinase-related protein 5 Human genes 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 2
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 101001053479 Homo sapiens Dihydropyrimidinase-related protein 5 Proteins 0.000 description 2
- 101001078385 Homo sapiens Haptoglobin Proteins 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 206010022557 Intermediate uveitis Diseases 0.000 description 2
- 101710130420 Probable capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 2
- 102100028120 Protein O-mannosyl-transferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 101710204410 Scaffold protein Proteins 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 2
- 230000002788 anti-peptide Effects 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 230000029586 bacterial cell surface binding Effects 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005465 channeling Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000000632 dystonic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 102000050796 human HP Human genes 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 2
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical class [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000021510 thyroid gland disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMZNXRYIFGTWPF-UHFFFAOYSA-N 2-nitrosoacetic acid Chemical compound OC(=O)CN=O RMZNXRYIFGTWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000007299 Amphiregulin Human genes 0.000 description 1
- 108010033760 Amphiregulin Proteins 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023345 Autoimmune Diseases of the Nervous System Diseases 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000031976 Channelopathies Diseases 0.000 description 1
- 102000034573 Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 108091008102 DNA aptamers Proteins 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010020195 FLAG peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000929495 Homo sapiens Adenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 101000959437 Homo sapiens Beta-2 adrenergic receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000599940 Homo sapiens Interferon gamma Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001116388 Homo sapiens Melatonin-related receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000979748 Homo sapiens Protein NDRG1 Proteins 0.000 description 1
- 101001123963 Homo sapiens Protein O-mannosyl-transferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 description 1
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 description 1
- 206010061225 Limb injury Diseases 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- 102100024972 Melatonin-related receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027540 Microcytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 1
- 101000930477 Mus musculus Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010028424 Myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000017099 Myelin-Associated Glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 108010013731 Myelin-Associated Glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 208000035959 Narcolepsy type 1 Diseases 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 101100395023 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) his-7 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 208000004056 Orthostatic intolerance Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 102100034574 P protein Human genes 0.000 description 1
- 101710181008 P protein Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 101710177166 Phosphoprotein Proteins 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 208000024842 Polyneuropathy associated with IgM monoclonal gammapathy with anti-MAG Diseases 0.000 description 1
- 206010063080 Postural orthostatic tachycardia syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100024980 Protein NDRG1 Human genes 0.000 description 1
- 101710093787 Protein O-mannosyl-transferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000008022 Proto-Oncogene Proteins c-met Human genes 0.000 description 1
- 108010089836 Proto-Oncogene Proteins c-met Proteins 0.000 description 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 102100025831 Scavenger receptor cysteine-rich type 1 protein M130 Human genes 0.000 description 1
- 241000235347 Schizosaccharomyces pombe Species 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010057040 Temperature intolerance Diseases 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 1
- 230000001405 anti-neuronal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003460 anti-nuclear Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007234 antiinflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037424 autonomic function Effects 0.000 description 1
- 238000003705 background correction Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229940009550 c1 esterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000005859 cell recognition Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 206010061811 demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 208000019479 dysautonomia Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002121 endocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000000574 ganglionic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 230000007274 generation of a signal involved in cell-cell signaling Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004442 gravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 108010071602 haptoglobin-hemoglobin complex Proteins 0.000 description 1
- 108091022907 heme binding Proteins 0.000 description 1
- 102000028546 heme binding Human genes 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000013152 interventional procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003093 intracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 201000007170 intrinsic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 1
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 description 1
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 description 1
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000004461 narcolepsy 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000001703 neuroimmune Effects 0.000 description 1
- 210000000715 neuromuscular junction Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000018290 primary dysautonomia Diseases 0.000 description 1
- 229940076376 protein agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 102000014452 scavenger receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010078070 scavenger receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000008684 selective degradation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- ULARYIUTHAWJMU-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O ULARYIUTHAWJMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940126577 synthetic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000003614 tolerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004981 tumor-associated macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/643—Albumins, e.g. HSA, BSA, ovalbumin or a Keyhole Limpet Hemocyanin [KHL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/644—Transferrin, e.g. a lactoferrin or ovotransferrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70571—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for neuromediators, e.g. serotonin receptor, dopamine receptor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K17/00—Carrier-bound or immobilised peptides; Preparation thereof
- C07K17/02—Peptides being immobilised on, or in, an organic carrier
- C07K17/06—Peptides being immobilised on, or in, an organic carrier attached to the carrier via a bridging agent
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Flanged Joints, Insulating Joints, And Other Joints (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供了一种用于隔离与自身抗体介导的疾病关联的不需要的抗体的化合物，所述疾病诸如肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(ME/CFS)、体位性直立性心动过速综合征(POTS)、自身免疫性自主神经节病(AAG)、特发性扩张型心肌病(IDC)、慢性查加斯心脏病(cChHD)和其他神经的、神经肌肉的和神经精神的疾病，尤其自身免疫性通道病。该化合物包含生物聚合物支架和至少两个序列长度为6‑13个氨基酸的肽，其中每个肽独立地包含人神经受体的氨基酸序列的6个氨基酸的片段，任选地，其中至多三个、优选至多两个、更优选至多一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代。还提供了包含该化合物的药物组合物，以及缓解或治疗上述疾病的方法。
Description
发明领域
本发明的领域涉及自身抗体介导的病症的治疗，例如肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome,ME/CFS)、体位性直立性心动过速综合征(postural orthostatic tachycardia syndrome,POTS)、自身免疫性自主神经节病(Autoimmune Autonomic Ganglionopathy,AAG)、特发性扩张型心肌病(Idiopathic Dilated Cardiomyopathy,IDC)、慢性恰加斯心脏病(Chronic Chagas heartdisease,cChHD)和其他神经的、神经肌肉的和神经精神的疾病。
背景技术
神经元受体代表神经系统自身免疫病中致病性自身抗体的一类特殊靶标。在累及外周自主神经系统的疾病的背景下，这些自身表位在各种神经免疫病症的背景下获得了特别的关注。已有多篇深度综述是关于抗神经肌肉联接结构、抗外周和中枢神经受体、以及抗自主神经系统的受体或抗通道蛋白的自身抗体，它们引起通道功能障碍，称为有自身免疫病因的通道病(Vincent 2020；Golden等,2019和Kim,2014)。重要的是，人们越来越意识到这类针对神经受体的致病性抗体在外周中的致病意义。与此同时，在中枢和周围神经系统的神经元表面和突触上发现了丰富的疾病相关自身抗原谱(Zong等,2017；Meyer等,2018)。
干扰自主神经系统的抗体与多种神经免疫病症有关，包括例如自身免疫性脑炎、神经退行性疾病、多发性硬化症以及副肿瘤综合征或甚至心衰。抗体和自身抗体也可以靶向通道蛋白(即引起通道病)。尽管对于此类自身抗体的作用仍没有完整的功能和机制理解，但越来越多的证据支持它们的治疗性去除是一种有用且有前途的治疗策略。数种不同类型的自身抗体(通常针对自主神经系统的组成部分)被证明与自主神经功能障碍(或自主神经异常，其描述了自主神经功能的总体故障)有关。自主神经异常(Dysautonomia)是一种复杂且异质的临床表现，涉及数个主要器官系统，如心脏、肠道、膀胱、大脑、血管、瞳孔、腺体等(Thornton等,2017)。它也由Low&Engstrom,2017综述。
自主神经异常也见于伴有相关临床病症的副肿瘤综合征(paraneoplasticsyndromes)，例如自身免疫性自主神经节病(Nakane等,2018)、Lambert-Eaton肌无力综合征(myasthenic syndrome,Vincent 2020)、边缘脑炎(limbic encephalitis)或Morvan综合征(Masood 2021)、自主神经病(autonomic neuropathies)、脑炎(encephalitides)、以及自主神经异常的各种其他表现(由Golden等,2019和Kaur等,2021综述)。McKeon(McKeon等,2016)描述了自身抗体和自身免疫性自主神经疾病(包括自身免疫性自主神经节病、副肿瘤性自主神经病、以及急性自主神经和感觉神经病)的作用。
本发明的焦点主要是自主神经异常相关病症的一个亚组，它们尤其与抗外周自主神经系统的自身抗体有关。
其中一种涉及外周自主神经系统的最相关疾病是慢性疲劳综合征/肌痛性脑病(Chronic fatigue syndrome/Myalgic encephalopathy,CFS/ME，也称为“ME/CFS”)；参见Sotzny等,2018或Cortes Rivera等,2019。
ME/CFS是一种复杂的多系统疾病，患者通常会因为严重疲劳、睡眠问题和压力不耐受而失去进行日常活动的能力，这对他们的社交生活和职业活动有很大影响。过度消耗和严重疲劳通常伴有认知受损和多种其他症状。人们认为免疫学、遗传和感染因素可能导致多因发病机制。迄今，既无标准化诊断，也没有经过充分验证的生物标志物，也无适当的疗法或药物。ME/CFS的治疗基本上仅限于对症治疗。大量研究支持抗自主神经系统的自身抗体可能在ME/CFS中起致病作用(Sotzny等综述,2018)。值得注意的是，通过体外免疫单采血浆术(immunoapheresis)进行抗体的总体去除也可耗尽抗神经受体的抗体，这可与病情的临床改善相关(Scheibenbogen等,2018)。ME/CFS患者临床症状与抗肾上腺素能和抗胆碱能自身抗体的存在之间的关联被Bynke等,2020进一步证实。
重要的是，体位性直立性心动过速综合征(POTS)是一种相关疾病[Zhao等,2020,Ruzieh等,2017]。作为ME/CFS，它与抗肾上腺素能和毒蕈碱(muscarinic)受体的自身抗体等抗体相关(Gunning等,2019)。POTS通常表现为慢性直立性不耐受和多种其他合并症。标志通常是站立时心率的强烈增加，通常伴有视力模糊、精神混沌、胸部不适和其他异质性自主神经异常(参见f.ex.Jacob等,2020及其中的引用)。抗自主神经系统神经受体的自身抗体的致病作用的机制证据可见于用含有抗该受体蛋白的自身抗体的患者血清对M3 AChR进行的体外功能阻断[Palma等,2020]。此类抗神经元自身抗体的致病作用的其他例子也见于慢性心竭(Nagatomo等,2014)。
复杂区域疼痛综合征(Complex Regional Pain Syndrome,CRPS)是肢体受伤或手术后的一种疼痛状况，与抗自主神经受体的自身抗体有关。同样，抗GPCR抗体在自身免疫病干燥综合征(Sjogren's syndrome)中也从功能上被指定为自主神经功能障碍(见Shoenfeld等,2020综述)。自身抗体在自身免疫性自主神经节病中的作用也有报道(Nakane等,2018)。
神经节乙酰胆碱受体抗体在多种风湿性自身免疫病(包括干燥综合征、系统性硬化症、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮)中发挥作用的证据已发表(Imamura等,2020)。
特发性扩张型心肌病(IDC)通常被认为是一种以左心室或双心室扩张和受损的心肌收缩力为特征的原发性心肌病。Wallukat和Müller(Wallukat等,2002；Müller等,2000)提供了临床证据，表明IDC患者中抗β-1肾上腺素能受体的自身抗体可以非选择性地去除。Schimke等,2005显示在IDC患者中通过免疫单采血浆术对抗β1肾上腺素受体的自身抗体进行免疫吸附，导致氧化应激减少且心脏性能改善。Matsui等,1997表明，源自G蛋白偶联受体的肽可以诱导免疫兔的形态学心肌病变化。Bornholz等,2014讨论了将β1肾上腺素能自身抗体用于诊断和生物标记目的。
慢性恰加斯心脏病(cChHD)通常是克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)感染的一种慢性表现，常以抗核糖体P蛋白C末端区的高抗体水平为特征。Labovsky等,2007显示了cChHD患者中的抗β-1-肾上腺素能受体的自身抗体。
Düngen等,2020概述了β1肾上腺素受体自身抗体与心脏病的关系。
这些自身抗体的致病作用得到B细胞耗竭或其他免疫抑制疗法(包括免疫单采血浆术)结果的支持，在这些疗法中可以观察到ME/CFS患者的临床改善(Scheibenbogen等,2018；Kim等,2020)。此外，血浆置换治疗在POTS中实施(Wells等,2020)，多种Ig消耗方法(包括IVIG疗法、血浆置换和利妥昔单抗(rituximab)治疗)支持了所述自身抗体在这些疾病中的致病作用。
然而，总体免疫抑制或非选择性抗体消耗(例如通过B细胞耗竭或免疫单采血浆术来实施)不方便且压力大，还与多个不良副作用和高成本相关。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供用于治疗自身抗体介导的病症的化合物和方法，所述病症优选选自ME/CFS、POTS、AAG、IDC和cChHD，其解决了现有疗法的上述一个或多个缺点和/或导致改善的治疗后果。
本发明提供了一种化合物(通常用于隔离或消耗存在于人类个体中的抗体，特别是与自身抗体介导的疾病相关的抗体，所述疾病优选选自ME/CFS、POTS、AAG、IDC和cChHD或本文提及的其他病症)，其包含生物聚合物支架和至少两种序列长度为6-13个氨基酸的肽，
其中每个肽独立地包含由选自下组的UniProt登录号指定的(优选神经受体的，优选人的神经受体的)氨基酸序列的6个氨基酸的片段，优选7个、更优选8个、甚至更优选9个、甚至更优选10个、甚至更优选11个、甚至更优选12个、最优选13个氨基酸的片段，：
P02708,P07510,P07550,P08172,P08173,P08588,P08908,P08912,P08913,P11229,P11230,P13945,P17787,P18089,P18825,P20309,P25098,P25100,P30532,P30926,P32297,P35348,P35368,P35626,P36544,P43681,Q04844,Q05901,Q07001,Q15822,Q15825,Q9GZZ6,Q9UGM1,A0A0G2JKS1,A5X5Y0,A6NL88,A8MPY1,B4DS77,B8ZZ34,O00222,O00591,O14490,O14764,O15303,O15399,O43424,O43653,O60359,O60391,O60403,O60404,O60936,O75311,O75916,O76027,O94772,O95264,O95502,O95868,O95886,P01579,P05026,P05067,P06850,P07196,P07384,P0C7T3,P0C8F1,P0DP57,P0DP58,P12931,P13500,P14416,P14867,P15382,P16066,P17342,P18505,P18507,P19634,P20594,P21452,P21728,P21917,P21918,P23415,P23416,P24046,P24387,P25021,P25101,P28221,P28222,P28223,P28335,P28472,P28476,P28566,P29274,P29275,P29323,P30411,P30542,P30556,P30939,P31644,P32418,P34903,P34969,P35367,P35372,P35462,P35609,P37288,P39086,P41594,P41595,P41597,P42261,P42262,P42263,P43119,P46098,P47869,P47870,P47898,P47901,P47972,P48058,P48067,P48167,P48169,P48549,P49354,P50052,P50406,P53355,P55000,P62955,P63252,P78334,P78352,P78509,Q00535,Q05586,Q06413,Q07699,Q12879,Q12959,Q13002,Q13003,Q13224,Q13255,Q13387,Q13639,Q13702,Q13936,Q13972,Q14289,Q14416,Q14500,Q14571,Q14573,Q14643,Q14831,Q14832,Q14833,Q14957,Q15700,Q15818,Q16099,Q16445,Q16478,Q16553,Q16602,Q401N2,Q494W8,Q5SQ64,Q6PI25,Q6TFL4,Q6UXU4,Q6ZSJ9,Q70Z44,Q86Y78,Q86YM7,Q8N1C3,Q8N2G4,Q8N2Q7,Q8N4C8,Q8NC67,Q8NFZ4,Q8NG75,Q8NGA5,Q8NGA6,Q8NGC8,Q8NGC9,Q8NGG2,Q8NGG3,Q8NGH5,Q8NGH8,Q8NGN1,Q8NGS4,Q8NGY7,Q8NHC4,Q8NI32,Q8TBE1,Q8TCU5,Q8TDF5,Q8WXA2,Q8WXA8,Q8WXS5,Q92736,Q92796,Q96G91,Q96NW7,Q96P66,Q99928,Q99996,Q9BUH8,Q9BXM7,Q9BYB0,Q9GZV3,Q9H3N8,Q9NPA1,Q9NZ94,Q9P1A6,Q9UBK2,Q9UBN1,Q9UBS5,Q9UF02,Q9ULK0,Q9UN88,Q9UPX8,Q9Y2H0,Q9Y4A9,Q9Y566,Q9Y5N1,Q9Y691,Q9Y698,P37088,P51168,P51170,P51172,O94759,Q16515,O60741,Q9NZQ8,P78348,Q8TDD5,Q9NY37,Q13002,P39086,P48664,A6NGN9,O00305,O00555,O15146,O43448,O43497,O43525,O43526,O60840,O75096,O95180,O95259,O95970,P06213,P16389,P16473,P17658,P22001,P22459,P22460,P24530,P42658,P43146,P48547,P49418,P51787,P54284,P54289,P56696,Q00975,Q01668,Q02246,Q02641,Q03721,Q05329,Q06432,Q08289,Q09470,Q12809,Q13018,Q13303,Q13698,Q14003,Q14721,Q14722,Q15878,Q6PIL6,Q6PIU1,Q6X4W1,Q7Z3S7,Q7Z429,Q8IZS8,Q8NCM2,Q8TAE7,Q8TDN1,Q8TDN2,Q8WWG9,Q92953,Q96KK3,Q96L42,Q96PR1,Q96RP8,Q9BQ31,Q9BXT2,Q9H252,Q9H3M0,Q9NR82,Q9NS40,Q9NS61,Q9NSA2,Q9NY47,Q9NZI2,Q9NZV8,Q9P0X4,Q9UHC6,Q9UIX4,Q9UJ90,Q9UJ96,Q9UK17,Q9ULD8,Q9ULS6,Q9UQ05,Q9Y2W7,Q9Y6H6,Q9Y6J6,P48058,P55087,Q9BPU6,P52799,P15328,Q05329,Q16653,Q9Y4C0,Q5F0I5,Q99719,P17600,Q13148,P01266,P07202,和Q9Y6A1，(优选由选自下表1、表2或表3，尤其表1或表3，的UniPort登录码指定)，
任选地其中至多三个、优选地至多两个、更优选至多一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代。
此外，本发明提供了包含本发明化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一个方面，该药物组合物用于预防或治疗个体(优选人类个体)中自身抗体介导的病症，优选选自ME/CFS、POTS、AAG、IDC、cChHD、脑炎例如边缘脑炎或副肿瘤性纹状体(striatal)脑炎或抗mGluR1脑炎或抗mGluR5脑炎或急性播散性脑脊髓炎(acutedisseminated encephalomyelitis,ADEM)或NMDAR脑炎、副肿瘤综合征、僵硬人综合征(stiff man syndrome)、自身免疫性通道病(autoimmune channelopathies)、视神经脊髓炎(neuromyelitis optica)、神经性肌强直(neuromyotonia)、Morvan综合征、神经性疼痛、脊髓炎、视神经炎、视网膜炎、帕金森病、舞蹈病(chorea)、精神病(psychosis)、肌张力障碍(dystonia)、缄默症(mutism)、运动障碍(movement disorders)、精神错乱(confusion)、幻觉(hallucinations)、前驱性腹泻(prodromal diarrhoea)、记忆力减退(memory loss)、过度兴奋(hyperexcitability)、脑炎精神病综合征、发作性睡病(narcolepsy)、自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders)、癫痫发作(seizures)、癫痫持续状态(statusepilepticus)、慢性癫痫(chronic epilepsy)、肌阵挛(myoclonus)、脑脊髓炎(encephalomyelitis)、肌阵挛、异态睡眠(parasomnia)、睡眠呼吸暂停(sleep apnoea)、认知受损(cognitive impairment)、步态异常(gait abnormalities)、面臂肌张力障碍性癫痫发作(faciobrachial dystonic seizures)、副肿瘤综合征、小脑性共济失调(cerebellar ataxia)、自主神经异常、妥瑞症(Tourette)、注意力缺陷多动症(ADHD)、小脑性共济失调、振动视(oscillopsia)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、甲状腺疾病以及头痛伴神经功能缺损和淋巴细胞增多症(HaNDL)。
如上述，有大量研究支持抗神经受体或膜通道蛋白的自身抗体在ME/CFS、POTS、AAG、IDC和cChHD中起致病作用。例如，Bynke等发现ME/CFS患者中普遍有抗肾上腺素能和毒蕈碱受体抗体的水平升高(Bynke等,2020)。特别是，观察到抗β-1和β-2肾上腺素能受体以及M3和M4毒蕈碱乙酰胆碱受体的自身抗体水平显着升高。Scheibenbogen等也在ME/CFS患者中观察到自身抗体、特别是抗β2肾上腺素能受体以及M3和M4毒蕈碱型乙酰胆碱受体的自身抗体的水平升高(Scheibenbogen等,2020)。通过免疫吸附进行的总体抗体去除被证明可有效去除自身抗体并导致ME/CFS患者的临床改善。
然而，在本发明之前，还没有专门针对致病抗体的选择性方法。非特异性抗体消耗或免疫抑制非常不方便，并且会带来许多不良副作用。
在本发明的过程中，开发了一种化合物，其能够在体内消耗(或隔离)这类抗神经受体的抗体，因此适合用于预防或治疗自身抗体-介导的疾病，如ME/CFS、POTS、AAG、IDC、和cChHD以及本文提及的其他疾病。
此外，令人惊奇地发现，同样用于本发明的方法在降低个体不需要的抗体的滴度方面特别有效。特别是，该化合物在体内模型中的选择性、滴度降低持续时间和/或滴度降低水平都取得了特别好的结果(参见实验实施例)。而且发现，所述方法允许在不到24小时的时间内隔离抗体。
除非明确排除，否则下面给出的详细描述涉及本发明的所有上述方面。
一般而言，抗体是体液免疫系统的重要组成部分，可防止细菌、病毒、真菌或寄生虫等外来生物感染。然而，在某些情况下—包括自身免疫病、器官移植、输血或在施用生物分子药物或基因递送载体时—抗体可以靶向患者自身的身体(或外来组织或细胞或刚刚施用的生物分子药物或载体)，从而变成有害或致病的实体。某些抗体也会干扰用于诊断成像的探针。在下文中，此类抗体统称为“已经不需要的(undesired)抗体”或“可以不需要的(undesirable)抗体”。
除了少数例外，选择性去除不需要的抗体还没有达到临床实践。目前仅限于极少数适应症：一种选择性去除抗体的已知技术(尽管尚未广泛建立)是免疫单采血浆术(immunoapheresis)。与免疫单采血浆术(去除免疫球蛋白)相反，选择性免疫单采血浆术涉及通过体外选择性抗体吸附柱过滤血浆，该柱将根据与其抗原结合位点的选择性结合而消耗(deplete)不需要的抗体。选择性免疫单采血浆术例如已用于在ABO不相容移植之前或针对输血医学的适应症而从血液中去除抗A或抗B抗体(Teschner等)。选择性单采血浆术也在其他适应症中进行了实验应用，例如神经免疫学适应症(Tetala等)或重症肌无力(Lazaridis等)，但尚未成为临床常规。选择性免疫单采血浆术限于犹豫地应用的一个原因是，它是一种费用高且扰人的干预程序，需要专门的医疗护理。此外，现有技术中尚不知如何快速有效地消耗不需要的抗体。
与单采血浆术无关，Morimoto等公开了葡聚糖作为一种普遍适用的多价支架，用于提高肽和拟肽配体如FLAG肽的免疫球蛋白-结合亲和力。WO 2011/130324A1涉及预防细胞损伤的化合物。EP3 059 244A1涉及C-met蛋白激动剂。
如上所述，单采血浆术是在体外应用的。相比之下，现有技术中还提出了几种在体内消除不需要的抗体的方法，主要与某些涉及自身抗体或抗药物抗体的自身免疫病有关：
Lorentz等公开了一种技术，通过该技术，红细胞被原位加载导致耐受的有效载荷(payload)以引起抗原特异性T细胞的删除。这应该最终导致针对模型抗原的不希望的体液应答减少。Pishesha等提出了一种类似的方法。在该方法中，红细胞在体外装载了一种与表面共价结合的肽-抗原构建体，并重新注射到动物模型中以诱导全身免疫耐受。
WO 92/13558A1涉及稳定的非免疫原性聚合物和免疫原类似物的偶联物，所述类似物具有该免疫原的特异性B细胞结合能力，并且当引入个体时，诱导对该免疫原的体液无应答性。因此，公开了这些偶联物可用于治疗由外来或自身免疫原引起的抗体介导的病理状况。在这方面，还参见EP0 498 658A2。
Taddeo等公开了使用与卵清蛋白模型抗原融合的抗CD138抗体衍生物选择性消耗抗体生成型浆细胞，从而在体外选择性地在表达抗模型抗原的抗体的那些细胞中诱导受体交联和细胞自杀。
Apitope International NV(比利时)目前正在开发可溶性致耐受性T细胞表位肽，其可导致那些诱导耐受的抗原呈递细胞表达低水平的协同刺激分子，从而抑制抗体应答(参见例如Jansson等)。这些产品目前正在进行临床前和早期临床评估，例如针对多发性硬化症、格雷夫氏病、中间葡萄膜炎(intermediate uveitis)和其他自身免疫病以及因子VIII不耐受。
同样，Selecta Biosciences,Inc.(美国)目前正在寻求通过所谓的合成疫苗颗粒(SVP)诱导耐受的策略。SVP-雷帕霉素被认为通过选择性诱导调节性T细胞来阻止不需要的抗体生成从而诱导耐受(参见Mazor等)。
Mingozzi等公开了吸附抗体但不能进入靶细胞的诱饵腺相关病毒(AAV)衣壳。
WO 2015/136027 A1公开了呈递最小人类自然杀伤-1(HNK-1)表位的与抗MAG(髓鞘相关糖蛋白)IgM抗体结合的碳水化合物配体，以及它们在诊断和治疗抗-MAG神经病方面的用途。WO 2017/046172 A1公开了另外的碳水化合物配体和半分子(moieties)，它们模拟由神经系统的鞘糖脂所包含、被神经疾病相关抗聚糖抗体结合的糖表位。该文件进一步涉及这些碳水化合物配体/半分子在诊断以及治疗与抗聚糖抗体相关的神经系统疾病中的用途。
US 2004/0258683 A1公开了治疗系统性红斑狼疮(SLE)包括肾SLE的方法和降低患有SLE的个体的肾衰风险的方法，以及监测这类治疗的方法。一种披露的治疗SLE包括肾SLE和降低患有SLE的个体的肾衰风险的方法涉及给个体施用有效量的用于降低抗双链DNA(dsDNA)抗体水平的药剂，例如作为呈递表位的载体或呈递表位的滴度平台分子的形式的dsDNA表位。
US专利号5,637,454涉及自身免疫病的测定和治疗。用于治疗的药剂可包括与所指定的抗原性分子模拟序列同源的肽。公开了可以将这些肽递送给患者以减少具有特定特异性的循环抗体的量。
US 2007/0026396 A1涉及针对引起冷不耐受的抗体的肽及其用途。据教导，通过使用所公开的肽，不需要的自身抗体的体内(in vivo)或离体(ex vivo)中和是可能的。WO1992/014150 A1或WO 1998/030586 A2中公开了类似的方法。
WO 2018/102668 A1公开了一种用于选择性降解致病抗体或其他不需要的抗体的融合蛋白。所述融合蛋白(称为“Seldeg”)包括在接近中性pH值下与细胞表面受体或其他细胞表面分子特异性结合的靶向组分，以及与靶向组分直接或间接融合的抗原组分。还公开了一种通过向患者施用具有配置为特异性结合靶抗原特异性抗体的抗原成分的Seldeg来从患者中消耗靶抗原特异性抗体的方法。
WO 2015/181393 A1涉及嫁接到向日葵胰蛋白酶抑制剂(SFTI-)和环肽基支架中的肽。这些肽被披露对自身免疫病有效，例如嫁接到SFTI支架中的瓜氨酸纤维蛋白原序列已显示封闭类风湿性关节炎中的自身抗体并抑制炎症和疼痛。这些支架被公开为非免疫原性的。
Erlandsson等公开了用抗独特型抗体及其衍生物在体内清除独特型抗体。
Berlin Cures Holding AG(德国)提出了一种用于治疗扩张型心肌病和其他GPCR-自身抗体相关疾病的静脉内广谱中和剂DNA适体(aptamer)(参见例如WO 2016/020377A1和WO 2012/000889 A1)，认为其高剂量时通过竞争性结合自身抗体的抗原结合区来封闭自身抗体。总体上，适体尚未取得突破，还处于临床研发的初级阶段。主要关注点仍然是生物稳定性和生物利用度，诸如核酸酶敏感性、毒性、小尺寸和肾清除等限制。关于它们用作选择性抗体拮抗剂的一个具体问题是它们刺激先天免疫应答的倾向。
WO 00/33887A2公开了降低抗体(特别是疾病相关抗体)的循环水平的方法。这些方法需要向个体施用有效量的表位呈递载体。此外，还公开了降低抗体的循环水平的离体方法，其使用表位呈递型载体。
US 6,022,544 A涉及通过向哺乳动物施用不含高分子量免疫刺激分子的非免疫原性构建体来减少哺乳动物中不需要的抗体应答的方法。公开的构建体含有至少两个拷贝的B细胞膜免疫球蛋白受体表位，该表位与药学上可接受的非免疫原性载体结合。
然而，现有技术中公开的体内消耗不需要的抗体的方法具有许多缺点。特别是，它们都没有被批准用于常规临床使用。
关于本发明的化合物，优选所述神经递质是自主神经系统的神经受体，更优选选自包括毒蕈碱和烟碱胆碱能受体(nicotinic cholinergic receptor)、α-和β-肾上腺素能受体(adrenergic receptor)、5-羟色胺(serotonin)受体、血管紧张素(angiotensin)受体和内皮素(endothelin)受体的组的神经受体；最优选选自包括β-1肾上腺素能受体、β-2肾上腺素能受体、M3毒蕈碱乙酰胆碱受体、和M4毒蕈碱乙酰胆碱受体的组的神经受体。在所有情况下，优选神经受体是人的神经受体。
优选地，至少两种(被本发明化合物包含的)肽中的每一种独立地包含由选自下组的UniProt登录码识别的(优选自主神经系统的神经受体的)氨基酸序列的6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13个氨基酸的片段(优选级依次递增)：P02708,P07510,P07550,P08172,P08173,P08588,P08908,P08912,P08913,P11229,P11230,P13945,P17787,P18089,P18825,P20309,P25098,P25100,P30532,P30926,P32297,P35348,P35368,P35626,P36544,P43681,Q04844,Q05901,Q07001,Q15822,Q15825,Q9GZZ6,Q9UGM1；P37088,P51168,P51170,P51172,O94759,Q16515,O60741,Q9NZQ8,P78348,Q8TDD5,Q9NY37,Q13002,P39086,和P48664。
甚至更优选地，所述氨基酸序列是选自下组的神经受体的氨基酸序列：毒蕈碱和烟碱胆碱能受体、α-和β-肾上腺素能受体、5-羟色胺受体、血管紧张素受体和内皮素受体。
在特别优选的情况下，所述氨基酸序列是由选自下组的UniProt登记码识别的(优选选自β-1肾上腺素能受体、β-2肾上腺素能受体、M3毒蕈碱乙酰胆碱受体和M4毒蕈碱乙酰胆碱受体的神经受体的)氨基酸序列：P08588、P07550、P20309和P08173。
前述段落以及上文发明内容中公开的优选氨基酸序列的定义(关于神经递质和/或UniProt登录号的)同样适用于作为本发明化合物中所含肽(下文中指定为例如P、P1、P2、Pa-j)的所有定义的优选实施方案。
众所周知，许多神经疾病、神经肌肉疾病和神经精神疾病都与自身抗体有关或由自身抗体引起。自从发现靶向神经肌肉联接的自身抗体(例如重症肌无力中烟碱乙酰胆碱受体的抗体)的致病作用以来，描述了数种具有相似发病特征的范例。在许多例子中，相关性和关联在临床上得到证实，对于其中一些例子，概念的功能性证据通过使用动物模型而确立，在动物模型中，(来自自身免疫血清，或来自克隆过的抗体，或由主动免疫直接诱导的)人类自身抗体的致病作用被证实，参见例如Giannoccaro等2020的综述。
在本发明的过程中，筛选了来自人类供体(包括ME/CFS患者)的血清中能与自身抗体的互补位结合的肽，所述自身抗体针对参与神经疾病、神经肌肉疾病和神经精神疾病的人类蛋白质，特别是受体和离子通道或其他膜通道(具体参见下面的实施例12和下表1，以及例如表2)。所发现的肽或其片段当以本发明化合物的形式给药时，适合于消耗患者体内的致病性自身抗体。
数种神经疾病或神经精神疾病或综合征可能与一种或数种常见自身抗体靶标(即自身抗原)相关。自身抗原不一定需要位于细胞外空间中，例如神经受体和膜通道(与自身免疫性通道病相关)就是如此-许多自身抗体实际上与胞内抗原关联，如下所列。重要的是，在肿瘤、神经退行性疾病或自身免疫病等多种疾病中发现了神经免疫学症状的关联。本发明提供了一种去除此类自身抗体的解决方案，无论相应的自身抗原是位于细胞外空间还是细胞内空间。本文公开的源自神经受体和其他蛋白的肽为自身抗体提供结合部件(moieties)，而不管这些肽是源自蛋白链的胞外部分还是胞内部分。此外，本发明提供的肽识别策略可能会产生仅代表部分表位结构、而不是完整的“天然”表位结构的肽命中——不需要本发明的线性肽或环状肽模拟整个表位本身(事实上，优选仅代表部分表位，以进一步降低本发明化合物的任何潜在免疫原性)。换言之，本发明的肽的目的是结合不需要的和引起疾病的抗体，例如涉及神经疾病或神经精神疾病的自身抗体类型(具体参见下表1-3)。
表1
肽的微阵列筛选结果，这些肽与人类供体(包括ME/CFS患者)血清中出现的自身抗体结合。这些肽都基于人类蛋白，被所述肽作为基础的各个蛋白用其UniProt登录号标识。
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
涉及神经疾病或神经精神疾病的主要自身抗原的详尽列表见下表2。参见例如Prüss,2021；Garza等2021；Giannoccaro等2018；Gardoni等2021。此外，Hansen&2021提供了一篇综述，其特别关注精神疾病(最重要是伴有精神综合征和相关疾病的自身免疫性脑炎)中的自身抗体。Galli等2020综述了自身抗体在副肿瘤疾病中的作用。同样相关的还有细胞内抗原，如Ma2[Ta]、Hu、Ri、Yo、CV2/CRMP5、双载蛋白(amphiphysin)、GAD65、以及抗核抗原(ANAs)、或神经系统疾病背景下的甲状腺组织抗原如TG、TPO或TRAK。
下表3是从表1中选出的，列出的肽是基于在本发明过程中进行自身抗体筛选时发现的表2所列排名靠前的自身抗原。
表2
与神经疾病或神经精神疾病关联的自身抗原的例子
/>
表3基于表2的自身抗原的肽命中
/>
鉴于上表1-3以及实施例12的发现，一个特别优选的实施方案指向本发明的化合物，其中对于至少一种肽(优选对于每一种肽)，所述氨基酸片段包含由SEQ ID NOs:45-3536中任一个、优选SEQ ID NOs:45-863中任一个、尤其是SEQ ID NOs:45-201中任一个所识别的序列的至少4个、优选至少5个或甚至至少6个、更优选至少7个或甚至至少8个、还更优选至少9个、甚至更优选至少10个、甚至更优选至少11个、尤其是至少12个或甚至13个连续氨基酸，任选地，其中至多三个、优选至多两个、更优选至多一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代。
根据又一优选，本发明化合物中使用的肽(例如肽P或Pa或Pb或P1或P2)包含由SEQID NOs：45-3536中任一个、优选SEQ ID NOs:45-863中任一个、尤其是SEQ ID NOs:45-201中任一个识别的序列的至少4个、优选至少5个或甚至至少6个、更优选至少7个或甚至至少8个、更优选至少9个、甚至更优选至少10个、还更优选至少11个、特别是至少12个或甚至13个连续氨基酸，任选地其中至多三个、优选至多两个、更优选至多一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代。
根据另一个优选的实施方案，本发明化合物的至少两种肽各自的氨基酸序列相同。换言之，所述至少两种肽是相同的。
1型发作性睡病是另一种自身抗体相关疾病(参见例如Vuorela等2021)。所涉及的自身抗原原来是蛋白质-O-甘露糖基转移酶1(POMT1)，UniProt登录号Q9Y6A1。更具体地，所发现的一个自身表位位于UniProt登录号Q9Y6A1的残基697-711中。因此，POMT1是本发明的一个特别优选的靶标。甚至更优选地，所述氨基酸片段包含UniProt登录号Q9Y6A1的残基697-711的至少4个、优选至少5个或甚至至少6个、更优选至少7个或甚至至少8个、还更优选至少9个，甚至更优选至少10个，还更优选至少11个，特别是至少12个或甚至13个连续氨基酸，任选地其中至多三个、优选至多两个、更优选至多一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代。
优选地，在本发明的整个上下文中，所述至少两种肽包含肽P1和肽P2，其中P1和P2独立地包含上文(指定的神经受体和/或UniProt登录号)公开的氨基酸序列的6个、优选7个、更优选8个、甚至更优选9个、甚至更优选10个、还更优选11个、特别是12个、最优选13个氨基酸的片段，其中P1和P2以肽二聚体P1–S–P2的形式存在，其中S为非肽间隔臂，其中所述肽二聚体共价结合到生物聚合物支架上，优选通过接头共价结合。
本发明化合物的一个优选实施方式涉及一种化合物，其包含
-生物聚合物支架和至少
-第一肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1)和
-第二肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1)
其中，独立地对于每次出现，P是肽，S是非-肽间隔臂，
其中，独立地对于每个肽n-聚体，n是至少1，优选至少2，更优选至少3，尤其是至少4的整数，
其中每个肽n-聚体与生物聚合物支架结合，优选每个通过接头结合。“P”在本文中，独立地对于每次出现，以与本发明化合物的至少两种肽和/或上述P1和P2相同的方式被定义。
本发明中使用的生物聚合物支架可以是哺乳动物生物聚合物，例如人生物聚合物、非人灵长类生物聚合物、绵羊生物聚合物、猪生物聚合物、狗生物聚合物或啮齿动物生物聚合物。特别地，生物聚合物支架是蛋白质，尤其是(未修饰或就其氨基酸序列而言未修饰的)血浆蛋白。优选地，生物聚合物支架是哺乳动物蛋白质，例如人蛋白质、非人灵长类动物蛋白质、绵羊蛋白质、猪蛋白质、狗蛋白质或啮齿动物蛋白质。通常，生物聚合物支架为非免疫原性和/或无毒性蛋白质，其优选在健康(人)个体的血浆中循环并且可以例如被清除受体有效清除或回收，例如存在于骨髓细胞或肝窦内皮细胞上(Sorensen等2015综述)。
根据特别优选方面，生物聚合物支架(优选)是(人)球蛋白，优选选自免疫球蛋白、α1-球蛋白、α2-球蛋白和β-球蛋白，特别是免疫球蛋白G、触珠蛋白(haptoglobin)和转铁蛋白。触珠蛋白尤其具有若干有利特性，如实施例5-9所示，尤其是有利的安全特性。
生物聚合物支架还可以(优选)是(人)白蛋白、血红素结合蛋白(hemopexin)、α-1-抗胰蛋白酶、C1酯酶抑制剂、乳铁蛋白或所有上述蛋白包括球蛋白的非免疫原性(即在待治疗个体中为非免疫原性)片段。
在另一优选方面，生物聚合物支架是抗CD163抗体(即特异于CD163蛋白的抗体)或其CD163结合片段。
人CD163(分化簇163)是一种130kDa膜糖蛋白(以前称为M130)和原型(prototypic)I类清道夫受体，其细胞外部分由九个负责配体结合的清道夫受体半胱氨酸富集(SRCR)域组成。CD163是存在于巨噬细胞和单核细胞上的内吞受体，它从血液中去除血红蛋白/触珠蛋白复合物，但它也在抗炎过程和伤口愈合中发挥作用。CD163的最高表达水平可见于组织巨噬细胞(例如肝脏中的Kupffer细胞)以及脾脏和骨髓中的某些巨噬细胞上。由于其组织-和细胞-特异性表达，并且与不需要的抗体的消耗完全无关，因此CD163被认为是递送例如免疫毒素、脂质体或其他治疗性化合物类别等药物的巨噬细胞靶标(Skytthe等,2020)。
单克隆抗CD163抗体及其结合的SRCR域公开于例如Madsen等,2004，特别是图7。其他抗CD163抗体及其片段公开于例如WO 2002/032941 A2或WO 2011/039510A2。至少两种结构不同的配体结合位点通过使用域特异性抗体例如单克隆抗体(mAB)EDhu1而被作图(参见Madsen等,2004)。该抗体结合CD163的第三个SRCR，并与血红蛋白/触珠蛋白竞争结合CD163。许多其他针对CD163不同域的抗体先前在文献中有描述，包括Mac2-158、KiM8、GHI/61和RM3/1，分别靶向SRCR域1、3、7和9。此外，绘制了保守的细菌结合位点图，证明某些抗体能够抑制细菌结合但不能抑制血红蛋白/触珠蛋白复合物结合，反之亦然。这指出了CD163的结合和配体相互作用的不同模式(Fabriek等,2009；亦见其引文)。
与不需要的抗体的消耗完全无关，由于其生理特性，CD163被提议作为细胞特异性药物递送的靶标。肿瘤相关巨噬细胞是目前探索CD163靶向的潜在益处的主要靶标之一。值得注意的是，许多肿瘤和恶性病显示与CD163表达水平相关，这支持使用该靶标进行肿瘤治疗。其他拟议的应用包括在慢性炎症和神经炎症中通过抗药物偶联物(ADC)靶向CD163(综述于Skytthe等,2020)。因此，CD163被ADC靶向，尤其是与地塞米松或隐形脂质体偶联，代表了目前正在研究的治疗原理(Graversen等,2012；Etzerodt等,2012)。
在此方面，有参考文献表明抗CD163抗体在体内应用时可以被胞吞作用快速内化。这可见于例如mAB Ed-2(Dijkstra等,1985年；Graversen等,2012)或mAB Mac2-158/KN2/NRY(Granfeldt等,2013)。基于这些观察，结合在本发明的过程中进行的观察(见具体实施例部分)，抗CD163抗体和CD163结合被证明是非常适合用于去除/隔离不需要的抗体的生物聚合物支架。
许多抗CD163抗体及其CD163结合片段是本领域已知的(参见例如上文)。这些适合用作本发明的生物聚合物支架。例如，本文或WO 2011/039510 A2(其以引用方式并入本文)中提及的任何抗CD163抗体或其片段均可用作本发明中的生物聚合物支架。优选地，本发明化合物的生物聚合物支架是WO 2011/039510中公开的抗体Mac2-48、Mac2-158、5C6-FAT、BerMac3或E10B10，特别是WO 2011/039510A2中公开的人源化Mac2-48或Mac2-158。
在一个优选实施方式中，抗CD163抗体或其CD163结合片段包含重链可变(VH)区，其包含选自WO 2011/039510 A2的SEQ ID NO:11-13的一个或多个互补决定区(CDR)序列。
此外，或作为其替代，在一个优选实施方式中，抗-CD163抗体或其CD163结合片段包含轻链可变(VL)区，其包含选自WO 2011/039510 A2的SEQ ID NO:14-16或选自WO 2011/039510 A2的SEQ ID NO:17-19的一个或多个CDR序列。
在又一优选实施方式中，抗CD163抗体或其CD163结合片段包含重链可变(VH)区，其包含WO 2011/039510 A2的SEQ ID NO:20的氨基酸序列或由该氨基酸序列组成。
此外，或作为其替代，在一个优选实施方式中，抗-CD163抗体或其CD163结合片段包含轻链可变区(VL)，其包含WO 2011/039510 A2的SEQ ID NO:21的氨基酸序列或由该氨基酸序列组成。
在又一优选实施方式中，抗-CD163抗体或其CD163结合片段包含重链可变(VH)区，其包含WO 2011/039510 A2的SEQ ID NO：22的氨基酸序列或由该氨基酸序列组成。
此外，或作为其替代，在一个优选实施方式中，抗CD163抗体或其CD163结合片段包含轻链可变(VL)区，其包含WO 2011/039510 A2的SEQ ID NO:23的氨基酸序列或由该氨基酸序列组成。
在又一优选实施方式中，抗CD163抗体或其CD163结合片段包含重链可变(VH)区，其包含WO 2011/039510 A2的SEQ ID NO：24的氨基酸序列或由该氨基酸序列组成。
此外，或作为其替代，在一个优选实施方式中，抗CD163抗体或其CD163结合片段包含轻链可变(VL)区，其包含WO 2011/039510 A2的SEQ ID NO:25的氨基酸序列或由该氨基酸序列组成。
在本发明的上下文中，抗CD163抗体可以是哺乳动物抗体例如人源化抗体或人抗体、非人灵长类动物抗体、绵羊抗体、猪抗体、狗抗体或啮齿动物抗体。在各个实施方式中，抗CD163抗体可以是单克隆的。
根据优选，抗CD163抗体选自IgG、IgA、IgD、IgE和IgM。
根据进一步的优选，CD163结合片段选自Fab、Fab'、F(ab)2、Fv、单链抗体、纳米抗体和抗原结合域。
CD163氨基酸序列公开于例如WO 2011/039510 A2(其以引用方式并入本文)。在本发明上下文中，抗CD163抗体或其CD163结合片段优选特异于人CD163，尤其具有WO 2011/039510 A2的SEQ ID NO：28-31中任一个的氨基酸序列。
在又一优选实施方式中，抗-CD163抗体或其CD163结合片段特异于CD163的细胞外区域(例如对于人CD163：分别是UniProt Q86VB7的氨基酸42-1050，序列版本2)，优选特异于CD163的SRCR域，更优选特异于CD163的SRCR域1-9中的任何一个(例如，对于人CD163：UniProt Q86VB7的氨基酸51-152、159-259、266-366、373-473、478-578、583-683、719-819、824-926和929-1029，序列版本2)，甚至更优选特异于CD163的SRCR域1-3中的任何一个(例如，对于人CD163：分别是UniProt Q86VB7的氨基酸51-152、159-259、266-366和373-473，序列版本2)，特别是特异于CD163的SRCR域1(特别是具有WO 2011/039510A2的SEQ ID NOs:1-8中任一个的氨基酸序列，尤其是WO 2011/039510A2的SEQ ID NO：1)。
在特别优选方面，抗CD163抗体或其CD163结合片段能够与(优选人)血红蛋白-触珠蛋白复合物竞争结合(优选人)CD163(例如在ELISA中)。
在另一特别优选方面，抗CD163抗体或其CD163结合片段能够与本文公开的任何抗人CD163 mAb，特别是WO2011/039510A2中公开的Mac2-48或Mac2-158竞争结合人CD163。
在又一特别优选方面，抗-CD163抗体或其CD163结合片段能够与下述抗体竞争结合人CD163(例如在ELISA中)，所述抗体具有由以下氨基酸序列组成的重链可变(VH)区
DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQFPGNKLEWM GYITYSGITNYNPSLKSQISITRDTSKNQFFLQLNSVTTEDTATYYCVSGTYYF DYWGQGTTLTVSS(SEQ ID NO：1)，
并具有由以下氨基酸序列组成的轻链可变(VL)区
SVVMTQTPKSLLISIGDRVTITCKASQSVSSDVAWFQQKPGQSPKPLIYYA SNRYTGVPDRFTGSGYGTDFFTISSVQAEDLAVYFCGQDYTSPRTFGGGTKLE IKRA(SEQ ID NO：2)。
关于竞争性结合实验的细节是本领域技术人员已知的(例如基于ELISA)并且公开于例如WO 2011/039510 A2(其以引用方式并入本文)。
在本发明的过程中，通过用环化肽(所述肽衍生自CD163)阵列精细作图，绘制了WO2011/039510中公开的抗体E10B10和Mac2-158的表位图。这些表位特别适合结合本发明化合物的抗CD163抗体(或其CD163结合片段)。
相应地，在特别优选的实施方式中，抗CD163抗体或其CD163结合片段特异于由7-25个、优选8-20个、甚至更优选9-15个、特别是10-13个氨基酸组成的肽，所述肽包含氨基酸序列CSGRVEVKVQEEWGTVCNNGWSMEA(SEQ ID NO：3)或其7-24个氨基酸的片段。优选地，该肽包含氨基酸序列GRVEVKVQEEW(SEQ ID NO：4)、WGTVCNNGWS(SEQ ID NO：5)或WGTVCNNGW(SEQID NO：6)。更优选地，该肽包含选自以下的氨基酸序列：EWGTVCNNGWSME(SEQ ID NO:7)、QEEWGTVCNNGWS(SEQ ID NO:8)、WGTVCNNGWSMEA(SEQ ID NO:9)、EEWGTVCNNGWSM(SEQ IDNO:10)、VQEEWGTVCNNGW(SEQ ID NO：11)、EWGTVCNNGW(SEQ ID NO：12)和WGTVCNNGWS(SEQID NO：5)。甚至更优选地，该肽由选自以下的氨基酸序列组成：EWGTVCNNGWSME(SEQ ID NO：7)、QEEWGTVCNNGWS(SEQ ID NO：8)、WGTVCNNGWSMEA(SEQ ID NO：9)、EEWGTVCNNGWSM(SEQ IDNO：10)，VQEEWGTVCNNGW(SEQ ID NO:11)、EWGTVCNNGW(SEQ ID NO:12)和WGTVCNNGWS(SEQID NO:5)，任选地具有N-端和/或C-端半胱氨酸残基。
相应地，在另一特别优选的实施方式中，抗-CD163抗体或其CD163结合片段特异于由7-25个、优选8-20个、甚至更优选9-15个、特别是10-13个氨基酸组成的肽，所述肽包含氨基酸序列DHVSCRGNESALWDCKHDGWG(SEQ ID NO：13)或其7-20个氨基酸的片段。优选地，该肽包含氨基酸序列ESALW(SEQ ID NO：14)或ALW。更优选地，该肽包含选自下组的氨基酸序列：ESALWDC(SEQ ID NO:15)、RGNESALWDC(SEQ ID NO:16)、SCRGNESALW(SEQ ID NO:17)、VSCRGNESALWDC(SEQ ID NO:18)、ALWDCKHDGW(SEQ ID NO：19)、DHVSCRGNESALW(SEQ ID NO：20)、CRGNESALWD(SEQ ID NO：21)、NESALWDCKHDGW(SEQ ID NO：22)和ESALWDCKHDGWG(SEQID NO：23)。还更优选地，该肽由选自下组的氨基酸序列组成：ESALWDC(SEQ ID NO:15)、RGNESALWDC(SEQ ID NO:16)、SCRGNESALW(SEQ ID NO:17)、VSCRGNESALWDC(SEQ ID NO:18)、ALWDCKHDGW(SEQ ID NO:19)、DHVSCRGNESALW(SEQ ID NO:20)、CRGNESALWD(SEQ IDNO:21)、NESALWDCKHDGW(SEQ ID NO:22)和ESALWDCKHDGWG(SEQ ID NO:23)，任选地具有N-端和/或C-端半胱氨酸残基。
相应地，在另一个特别优选的实施方式中，抗-CD163抗体或其CD163结合片段特异于由7-25个、优选8-20个、甚至更优选9-15个、特别是10-13个氨基酸组成的肽，所述肽包含氨基酸序列SSLGGTDKELRLVDGENKCS(SEQ ID NO：24)或其7-19个氨基酸的片段。优选地，该肽包含氨基酸序列SSLGGTDKELR(SEQ ID NO：25)或SLGG(SEQ ID NO：26)。更优选地，该肽包含选自以下的氨基酸序列：SSLGGTDKELR(SEQ ID NO:25)、SSLGGTDKEL(SEQ ID NO:28)、SSLGGTDKE(SEQ ID NO:29)、SSLGGTDK(SEQ ID NO:30)、SSLGGTD(SEQ ID NO：31)、SSLGGT(SEQ ID NO：32)和SSLGG(SEQ ID NO：26)。还更优选地，该肽由选自下组的氨基酸序列组成：SSLGGTDKELR(SEQ ID NO:25)、SSLGGTDKEL(SEQ ID NO:28)、SSLGGTDKE(SEQ ID NO:29)、SSLGGTDK(SEQ ID NO:30)、SSLGGTD(SEQ ID NO：31)、SSLGGT(SEQ ID NO：32)和SSLGG(SEQ ID NO：26)，任选地具有N-端和/或C-端半胱氨酸残基。
肽(或肽n-聚体)优选通过本领域已知的(非免疫原性)接头(linker)例如氨基-接-巯基接头和双功能NHS-PEG-马来酰亚胺接头或本领域已知的其他接头共价偶联(或共价结合)至生物聚合物支架。或者，肽(或肽n-聚体)可以结合到表位载体支架，例如通过在蛋白质和肽之间形成二硫键(本文也称“接头”)，或使用非共价组装技术，自发的异肽键形成或非天然氨基酸通过遗传密码扩展技术进行生物正交化学(Howarth等2018和Lim等2016年综述)。
本发明的化合物可以包括例如一种或数种不同肽(其可以以本文公开的肽n-聚体的不同形式存在)的至少两个、优选3至40个拷贝。化合物可包含一种类型的表位肽(换言之：抗体结合肽或互补位结合肽)，然而与一种生物聚合物支架分子结合的多样化表位肽可以是例如多达8种不同表位肽的混合物。
通常，由于本发明化合物中存在的肽与选定的不想要的抗体特异性结合，因此通常选择和优化它们的序列以使得它们提供特异性结合以保证选择性地从血液中去除不想要的抗体。为此目的，所述肽的肽序列通常对应于不需要的抗体表位的整个表位序列或各部分。本发明中使用的肽可以通过替换一个、两个或最多三个氨基酸位置来进一步优化，以允许例如用于调节对需要消耗的不需要的抗体的结合亲和力。这种可以提供具有增加的结合亲和力的“模拟表位”的单个或多个氨基酸取代策略是本领域已知的，之前是使用噬菌体展示策略或肽微阵列开发的。换言之，本发明中使用的肽不必与不需要的抗体的天然表位序列完全相同。
通常，用于本发明化合物的肽(例如肽P或Pa或Pb或P1或P2)由哺乳动物蛋白质中常见的20个氨基酸中的一个或多个组成。此外，所述肽中使用的氨基酸库可以扩展到翻译后修饰的氨基酸，例如影响蛋白质的抗原性，例如翻译后修饰，特别是氧化翻译后修饰(参见例如Ryan 2014)或对肽主链的修饰(参见例如Müller2018)，或扩展到非天然氨基酸(参见例如Meister等2018)。这些修饰也可用于肽中例如以适应肽与不需要的抗体的可变区之间的结合相互作用和特异性。具体地，表位(以及因此用于本发明化合物中的肽)也可以包含瓜氨酸，例如在自身免疫病中。此外，通过在肽序列中引入修饰，可以降低与HLA分子结合的倾向，可以提高稳定性和物理化学特性，或者可以增加对不需要的抗体的亲和力。
在许多情况下，要消耗的不需要的抗体是寡(oligo)克隆或多(poly)克隆抗体(例如自身抗体、ADAs或同种抗体通常是多克隆或寡克隆的)，这意味着不需要的(多克隆)抗体表位覆盖了靶分子的更大表位区域。为了适应这种情况，本发明的化合物可以包含两种或数种表位肽(换言之：抗体结合肽或互补位结合肽)的混合物，从而允许适应不需要的多克隆性或寡克隆性。
本发明的这种多表位化合物可以有效地消耗不需要的抗体，并且在不需要的抗体的表位延伸到更大的氨基酸序列段的情况下比单表位化合物更有效。
有利的是，用于本发明化合物的肽被设计为使得它们将被待消耗的不想要的抗体的可变区特异性识别。本发明中使用的肽序列可以是例如通过对不需要的抗体应用精细表位作图技术(即表位游走、肽缺失作图、使用肽阵列的氨基酸取代扫描，如Carter等2004和Hansen等2013所述)而选出的。
还高度优选的是，用于本发明化合物的肽不与(待治疗的个体，例如人的)任何HLAI类或HLA II类分子结合，以防止由T-细胞受体在体内呈递和刺激，并由此诱导免疫反应。通常不希望涉及任何抑制性(或刺激性)T细胞反应，这与抗原特异性免疫耐受方法相反。因此，为了尽可能地避免T细胞表位活性，本发明化合物的肽(例如肽P或Pa或Pb或P1或P2)优选满足以下一个或多个特征：
-为了降低本发明化合物中使用的肽与II类或I类HLA分子结合的可能性，肽(例如肽P或Pa或Pb或P1或P2)优选长度为6-13个氨基酸。
-为了进一步降低此类肽与HLA II类或I类分子结合的可能性，优选通过HLA结合预测算法如NetMHCII-2.3(Jensen等2018年综述)来测试候选肽序列。优选地，用于本发明化合物的肽(例如肽P或Pa或Pb或P1或P2)具有(预测的)至少500nM的HLA结合(IC50)。更优选地，HLA结合(IC50)大于1000nM，尤其是大于2000nM(参见例如Peters等2006)。为了降低HLAI类结合的可能性，也可以应用NetMHCpan 4.0(Jurtz等2017)进行预测。
-为了进一步降低此类肽与HLAI类分子结合的可能性，可以将NetMHCpan的Rank百分位阈值根据等2018设置成背景水平为10％。优选地，根据NetMHCpan算法，用于本发明化合物的肽(例如肽P或Pa或Pb或P1或P2)因此具有大于3、优选大于5、更优选大于10的％Rank值。
-为了进一步降低此类肽与HLAII类分子结合的可能性，进行本领域常用的体外HLA结合测定，例如重折叠测定、iTopia、肽拯救测定或基于阵列的肽结合测定是有益的。或者，或此外，可以使用基于LC-MS的分析，例如由Gfeller等2016综述。
为了更大幅地降低不需要的抗体的滴度，优选将本发明中使用的肽环化(也参见实施例4)。因此，在一个优选的实施方式中，P的至少一次出现是环化肽。优选地，P的所有出现的至少10％是环化肽，更优选地，P的所有出现的至少25％是环化肽，还更优选地，P的所有出现的至少50％是环化肽，甚至更优选地至少P的所有出现的75％是环化肽，甚至更优选地，P的所有出现的至少90％是环化肽，或者甚至P的所有出现的至少95％环化肽，尤其是P的所有出现是环化肽。有数种常用技术可用于肽的环化，例如参见Ong等2017。不用说，本文使用的“环化肽”应理解为肽本身被环化，就像例如Ong等所披露的(而不是例如嫁接在序列长度超过13个氨基酸的圆形支架上)。此类肽在本文中也可称为环肽。
此外，为了更强烈地降低不需要的抗体相对于支架用量的滴度，在本发明的化合物的优选实施方式中，独立地对于每个肽n-聚体，n至少为2，更优选地至少3，尤其是至少4。通常，为了避免制造过程的复杂性，独立地对于每个肽n-聚体，n小于10，优选小于9，更优选小于8，甚至更多优选小于7，甚至更优选小于6，尤其小于5。为了通过不需要的抗体的二价结合而受益于更高的亲合力，特别优选的是，对于每个肽n-聚体，n是2。
为了对不需要的抗体进行多价结合，有利的是肽二聚体或n-聚体被亲水的、结构灵活的、免疫学惰性的、无毒的和临床批准的间隔臂隔开，例如(异)双功能和-三功能聚乙二醇(PEG)间隔臂(例如NHS-PEG-马来酰亚胺)–有多种PEG链可供使用，且PEG已获FDA批准。PEG接头的替代物例如免疫惰性且无毒性的合成聚合物或聚糖也是合适的。因此，在本发明的上下文中，间隔臂(例如间隔臂S)优选选自PEG分子或聚糖。例如，可以在肽合成过程中引入间隔基如PEG。这种间隔臂(例如PEG间隔臂)的分子量可以是例如10000道尔顿。显然，在本发明的上下文中，肽n-聚体通过接头各自与生物聚合物支架的共价结合也可以例如通过将接头直接结合到肽n-聚体的间隔臂(而不是例如结合到肽n-聚体的肽)来实现。
优选地，每个肽n-聚体与生物聚合物支架共价结合，优选每次通过接头共价结合。
如本文所用，接头可以例如选自二硫桥和PEG分子。
根据本发明化合物的另一优选实施方式，P的至少一次出现是Pa和/或P的至少一次出现是Pb(其中Pa和Pb各自独立的是上文中对于P和/或P1和P2所定义的肽)。优选地，独立地对于每次出现，P是Pa或Pb。
此外，优选的是，在第一个肽n-聚体中，每次出现的P是Pa，而在第二个肽n-聚体中，每次出现的P都是Pb。或者，或除此之外，Pa和/或Pb被环化。
二价结合尤其适合于降低抗体滴度。相应地，在一优选实施方式中，
第一肽n-聚体是Pa–S–Pa，第二肽n-聚体是Pa–S–Pa；
第一肽n-聚体是Pa–S–Pa，第二肽n-聚体是Pb–S–Pb；
第一肽n-聚体是Pb–S–Pb，第二肽n-聚体是Pb–S–Pb；
第一肽n-聚体是Pa–S–Pb，第二肽n-聚体是Pa–S–Pb；
第一肽n-聚体是Pa–S–Pb，第二肽n-聚体是Pa–S–Pa；或
第一肽n-聚体是Pa–S–Pb，第二肽n-聚体是Pb–S–Pb.
为了提高有效性，尤其在自身免疫病中(其通常基于多克隆抗体，见上文)提高有效性，在优选实施方式中，第一肽n-聚体不同于第二肽n-聚体。出于类似的原因，优选地，肽Pa与肽Pb不同，优选地其中肽Pa和肽Pb是相同抗原的两种不同表位或相同表位的两种不同表位部分。
特别是为了更好地靶向多克隆抗体，有利的是肽Pa和肽Pb包含相同的氨基酸序列片段，其中该氨基酸序列片段的长度至少为2个氨基酸，优选至少3个氨基酸，更优选至少4个氨基酸，还更优选至少5个氨基酸，甚至更优选至少6个氨基酸，甚至更优选至少7个氨基酸，尤其是至少8个氨基酸或甚至至少9个氨基酸酸。
此外，为了更强烈地降低不需要的抗体相对于支架用量的滴度，该化合物包含多个所述第一肽n-聚体(例如最多10或20或30个)和/或多个所述第二肽肽n聚体(例如最多10或20或30)。
为了更强烈地降低不需要的抗体相对于支架用量的滴度，该化合物还可以包含至少
第三肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是如上文中(例如对于P、P1、P2、和/或Pa)定义的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Pc，其中Pc是如上文中(例如对于P、P1、P2、和/或Pa)定义的肽，
更优选地，其中Pc被环化；
优选地第四肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是如上文中(例如对于P、P1、P2、和/或Pa)定义的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Pd，其中Pd是如上文中(例如对于P、P1、P2、和/或Pa)定义的肽，
更优选地，其中Pd被环化；
优选地第五肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是如上文中(例如对于P、P1、P2、和/或Pa)定义的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Pe，其中Pe是如上文中(例如对于P、P1、P2、和/或Pa)定义的肽，
更优选地，其中Pe被环化；
优选地第六肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是如上文中(例如对于P、P1、P2、和/或Pa)定义的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Pf，其中Pf是如上文中(例如对于P、P1、P2、和/或Pa)定义的肽，
更优选地，其中Pf被环化；
优选地第七肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是如上文中(例如对于P、P1、P2、和/或Pa)定义的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Pg，其中Pg是如上文中(例如对于P、P1、P2、和/或Pa)定义的肽，
更优选地，其中Pg被环化；
优选地第八肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是如上文中(例如对于P、P1、P2、和/或Pa)定义的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Ph，其中Ph是如上文中(例如对于P、P1、P2、和/或Pa)定义的肽，
更优选地，其中Ph被环化；
优选地第九肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是如上文中(例如对于P、P1、P2、和/或Pa)定义的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Pi，其中Pi是如上文中(例如对于P、P1、P2、和/或Pa)定义的肽，
更优选地，其中Pi是被环化的；
优选地第十肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是如上文中(例如对于P、P1、P2、和/或Pa)定义的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Pj，其中Pj是如上文中(例如对于P、P1、P2、和/或Pa)定义的肽，
更优选地，其中Pj被环化。
肽Pc-Pj可以具有一个或多个与本文公开的肽Pa和Pb相同的特征(例如序列)。本文公开的P、P1、以及P2的所有优选特征也是肽Pa-Pj的优选特征。还如上所述，当本发明的化合物在哺乳动物中，优选在人、非人灵长类动物、绵羊、猪、狗或啮齿动物中为非免疫原性的。
在本发明的上下文中，非免疫原性化合物优选如下的化合物，其生物聚合物支架(如果它是蛋白质)和/或(肽n-聚体的)肽针对HLA-DRB1_0101具有高于100nM的IC50，优选高于500nM，甚至更优选高于1000nM，尤其高于2000nM，是由NetMHCII-2.3算法预测。NetMHCII-2.3算法详见Jensen等，在此通过引用将其并入。公众可在http://www.cbs.dtu.dk/services/NetMHCII-2.3/获得该算法。甚至更优选地，非免疫原性化合物(或药物组合物)在体内(例如在哺乳动物中，优选在人、非人灵长类动物、绵羊、猪、狗或啮齿动物中；或在要治疗的个体中)不结合任何HLA和/或MHC分子。
根据进一步优选，该化合物用于个体中(优选该个体的血流中)至少一种抗体的体内隔离(或体内消耗)，和/或用于个体中(优选该个体的血流中)至少一种抗体的滴度的降低。优选地，所述抗体是特异于(人)神经受体的抗体，所述神经受体优选是自主神经系统的(人)神经受体，更优选是选自毒蕈碱和烟碱胆碱能受体、α-和β-肾上腺素能受体、5-羟色胺受体、血管紧张素受体和内皮素受体的(人)神经受体；最优选是选自β-1肾上腺素能受体、β-2肾上腺素能受体、M3毒蕈碱乙酰胆碱受体和M4毒蕈碱乙酰胆碱受体的(人)神经受体；优选地由上文公开的UniProt登录号定义(在本发明化合物所包含的肽的上下文中)。
一方面，本发明涉及包含本发明化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在多个实施方式中，组合物被制备用于腹膜内、皮下、肌肉内和/或静脉内施用。特别地，该组合物用于重复给药(因为它通常是非免疫原性的)。
在优选方面，组合物中肽(例如P或Pa或Pb)与生物聚合物支架的摩尔比为2:1至100:1，优选3:1至90:1，更优选4:1至80:1，甚至更优选地从5:1到70:1，再更优选地从6:1到60:1，尤其是从7:1到50:1或甚至从8:10到40:1。
在另一方面，本发明的化合物和/或药物组合物用于疗法中。
优选地，所述化合物和/或药物组合物用于预防或治疗个体中的ME/CFS。
在进一步的优选中，所述化合物和/或药物组合物用于预防或治疗个体中的POTS。
在更进一步的优选中，所述化合物和/或药物组合物用于预防或治疗个体的AAG。
在更进一步的优选中，所述化合物和/或药物组合物用于预防或治疗个体的IDC。
在更进一步的优选中，所述化合物和/或药物组合物用于预防或治疗个体的cChHD。
在更进一步的优选中，所述化合物和/或药物组合物用于预防或治疗脑炎()例如边缘叶脑炎(limbic encephalitis)或副肿瘤纹状体脑炎(paraneoplastic striatalencephalitis)或抗-mGluR1脑炎或抗-mGluR5脑炎或急性播散性脑脊髓炎(ADEM)或NMDAR脑炎、副肿瘤综合征、僵硬人综合征(stiff man syndrome)、自身免疫性离子通道病、视神经脊髓炎、神经性肌强直、Morvan综合征、神经性疼痛、脊髓炎、视神经炎、视网膜炎、帕金森病、舞蹈病、精神病、肌张力障碍、缄默症、运动障碍、精神错乱、幻觉、前驱性腹泻、记忆力减退、过度兴奋、脑炎精神病综合征、发作性睡病(narcolepsy)、自闭症谱系障碍(autismspectrum disorders)、癫痫发作(seizures)、癫痫持续状态(status epilepticus)、慢性癫痫(chronic epilepsy)、肌阵挛、脑脊髓炎、肌阵挛、异态睡眠、睡眠呼吸暂停、认知障碍、步态异常、面臂肌张力障碍癫痫发作(faciobrachial dystonic seizures)、副肿瘤综合征、小脑性共济失调、自主神经功能障碍、妥瑞症、ADHD、小脑性共济失调、振动视、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、甲状腺疾病和伴有神经缺陷或淋巴细胞增多的头痛(HaNDL)。
在本发明的过程中，发现本发明化合物降低不需要的抗体的体内动力学往往非常快，有时会后随不需要的抗体的轻微反弹。因此，特别优选的是，化合物(或包含该化合物的药物组合物)在96小时窗口期内(优选在72小时内，更优选在48小时窗口期内，甚至更优选在36小时窗口期内，甚至更优选在24小时窗口期内，尤其是在18小时窗口期内或甚至在12小时窗口期内)给药至少两次。
在多个实施方式中，个体中存在一种或多种抗体，其对本发明化合物的肽的至少一次出现的(例如肽P，P1，P2，或肽Pa和/或肽Pb)具有特异性，优选所述抗体特异于上文定义的神经受体。
高度优选的是，组合物在个体中是非免疫原性的(例如，它不包含刺激先天性或适应性免疫系统的佐剂或免疫刺激物质，例如佐剂或T细胞表位)。
本发明的组合物可以以每kg个体体重1-1000mg，优选2-500mg，更优选3-250mg，甚至更优选4-100mg，尤其是5-50mg化合物的剂量给药，优选其中组合物被重复施用。这种给药可以是腹膜内、皮下、肌肉内或静脉内。
在一方面，本发明涉及在有需要的个体中改善或治疗自身抗体介导的病症的方法，所述病症优选选自CFS/ME、POTS、AAG、IDC和cChHD和脑炎例如边缘脑炎或副肿瘤性纹状体脑炎或抗mGluR1脑炎或抗mGluR5脑炎或急性播散性脑脊髓炎(ADEM)或NMDAR脑炎、副肿瘤综合征、僵硬人综合征、自身免疫性通道病、视神经脊髓炎、神经性肌强直、Morvan综合征、神经性疼痛、脊髓炎、视神经炎、视网膜炎、帕金森症、舞蹈病、精神病、肌张力障碍、缄默症、运动障碍、精神错乱、幻觉、前驱性腹泻、记忆力减退、过度兴奋、脑炎精神病综合征、发作性睡病、自闭症谱系障碍、癫痫发作、癫痫持续状态、慢性癫痫、肌阵挛、脑脊髓炎、肌阵挛、异态睡眠、睡眠呼吸暂停、认知障碍、步态异常、面臂肌张力障碍癫痫发作、副肿瘤综合征、小脑性共济失调、自主神经异常、妥瑞症、ADHD、小脑性共济失调、振动视、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、甲状腺疾病和伴有神经功能障碍和淋巴细胞增多的头痛(HaNDL)，包括
获得本发明的药物组合物；和
向个体施用有效量的所述药物组合物。所公开的用于预防或治疗个体中选自CFS/ME、POTS、AAG、IDC、和cChHD以及本文所述其他疾病的自身抗体介导性疾病的化合物和/或药物组合物的所有优选特征也适用于该方法。
在另一方面，本发明涉及一种隔离(或消耗)个体中存在的一种或多种抗体的方法，包括
获得如本文所定义的药物组合物，其中该组合物在个体中是非免疫原性的，并且其中个体中存在的一种或多种抗体对P的至少一次出现或对于肽Pa和/或肽Pb具有特异性；和
向个体施用(特别是重复施用，例如至少两次，优选至少三次，更优选至少五次)药物组合物。
在优选方面，所述一或多种抗体特异于神经受体，优选上文定义的神经受体。
优选地，生物聚合物支架相对于个体是自体的，优选地其中生物聚合物支架是自体蛋白质(即当个体是小鼠时使用鼠白蛋白)。
另一方面，本发明涉及一种肽，所述肽定义为本文公开的本发明化合物的至少两种肽(P、P1、P2、Pa、或Pb)中任一个。优选地，所述肽包含由选自下组的UniProt登录码识别的氨基酸序列的6个氨基酸的片段，优选7个、更优选8个、甚至更优选9个、甚至更优选10个、甚至更优选11个、还更优选一个12个、最优选13个氨基酸的片段：P02708,P07510,P07550,P08172,P08173,P08588,P08908,P08912,P08913,P11229,P11230,P13945,P17787,P18089,P18825,P20309,P25098,P25100,P30532,P30926,P32297,P35348,P35368,P35626,P36544,P43681,Q04844,Q05901,Q07001,Q15822,Q15825,Q9GZZ6,Q9UGM1,A0A0G2JKS1,A5X5Y0,A6NL88,A8MPY1,B4DS77,B8ZZ34,O00222,O00591,O14490,O14764,O15303,O15399,O43424,O43653,O60359,O60391,O60403,O60404,O60936,O75311,O75916,O76027,O94772,O95264,O95502,O95868,O95886,P01579,P05026,P05067,P06850,P07196,P07384,P0C7T3,P0C8F1,P0DP57,P0DP58,P12931,P13500,P14416,P14867,P15382,P16066,P17342,P18505,P18507,P19634,P20594,P21452,P21728,P21917,P21918,P23415,P23416,P24046,P24387,P25021,P25101,P28221,P28222,P28223,P28335,P28472,P28476,P28566,P29274,P29275,P29323,P30411,P30542,P30556,P30939,P31644,P32418,P34903,P34969,P35367,P35372,P35462,P35609,P37288,P39086,P41594,P41595,P41597,P42261,P42262,P42263,P43119,P46098,P47869,P47870,P47898,P47901,P47972,P48058,P48067,P48167,P48169,P48549,P49354,P50052,P50406,P53355,P55000,P62955,P63252,P78334,P78352,P78509,Q00535,Q05586,Q06413,Q07699,Q12879,Q12959,Q13002,Q13003,Q13224,Q13255,Q13387,Q13639,Q13702,Q13936,Q13972,Q14289,Q14416,Q14500,Q14571,Q14573,Q14643,Q14831,Q14832,Q14833,Q14957,Q15700,Q15818,Q16099,Q16445,Q16478,Q16553,Q16602,Q401N2,Q494W8,Q5SQ64,Q6PI25,Q6TFL4,Q6UXU4,Q6ZSJ9,Q70Z44,Q86Y78,Q86YM7,Q8N1C3,Q8N2G4,Q8N2Q7,Q8N4C8,Q8NC67,Q8NFZ4,Q8NG75,Q8NGA5,Q8NGA6,Q8NGC8,Q8NGC9,Q8NGG2,Q8NGG3,Q8NGH5,Q8NGH8,Q8NGN1,Q8NGS4,Q8NGY7,Q8NHC4,Q8NI32,Q8TBE1,Q8TCU5,Q8TDF5,Q8WXA2,Q8WXA8,Q8WXS5,Q92736,Q92796,Q96G91,Q96NW7,Q96P66,Q99928,Q99996,Q9BUH8,Q9BXM7,Q9BYB0,Q9GZV3,Q9H3N8,Q9NPA1,Q9NZ94,Q9P1A6,Q9UBK2,Q9UBN1,Q9UBS5,Q9UF02,Q9ULK0,Q9UN88,Q9UPX8,Q9Y2H0,Q9Y4A9,Q9Y566,Q9Y5N1,Q9Y691,Q9Y698,P37088,P51168,P51170,P51172,O94759,Q16515,O60741,Q9NZQ8,P78348,Q8TDD5,Q9NY37,Q13002,P39086,P48664,A6NGN9,O00305,O00555,O15146,O43448,O43497,O43525,O43526,O60840,O75096,O95180,O95259,O95970,P06213,P16389,P16473,P17658,P22001,P22459,P22460,P24530,P42658,P43146,P48547,P49418,P51787,P54284,P54289,P56696,Q00975,Q01668,Q02246,Q02641,Q03721,Q05329,Q06432,Q08289,Q09470,Q12809,Q13018,Q13303,Q13698,Q14003,Q14721,Q14722,Q15878,Q6PIL6,Q6PIU1,Q6X4W1,Q7Z3S7,Q7Z429,Q8IZS8,Q8NCM2,Q8TAE7,Q8TDN1,Q8TDN2,Q8WWG9,Q92953,Q96KK3,Q96L42,Q96PR1,Q96RP8,Q9BQ31,Q9BXT2,Q9H252,Q9H3M0,Q9NR82,Q9NS40,Q9NS61,Q9NSA2,Q9NY47,Q9NZI2,Q9NZV8,Q9P0X4,Q9UHC6,Q9UIX4,Q9UJ90,Q9UJ96,Q9UK17,Q9ULD8,Q9ULS6,Q9UQ05,Q9Y2W7,Q9Y6H6,Q9Y6J6,P48058,P55087,Q9BPU6,P52799,P15328,Q05329,Q16653,Q9Y4C0,Q5F0I5,Q99719,P17600,Q13148,P01266,Q9Y6A1,Q9Y6A1,和P07202，任选地，其中至多三个、优选至多两个、更优选至多一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代。甚至更优选地，所述氨基酸片段包含由SEQ ID NOs:45-3536中任一个(条件是所述氨基酸序列的UniProt登录码和表1中给出的SEQ ID NO的UniProt登录码相同)、优选SEQ ID NOs：45-863中任一个(条件是所述氨基酸序列的UniProt登录码和表1中给出的SEQID NO的UniProt登录码相同)、尤其是SEQ ID NOs:45-201中任一个(条件是所述氨基酸序列的UniProt登录码和表1中给出的SEQ ID NO的UniProt登录码相同)识别的序列的至少4个、优选至少5个或甚至至少6个、更优选至少7个或甚至至少8个、还更优选至少9个、甚至更优选至少10个、还更优选至少11个、特别是至少12个或甚至13个连续氨基酸，任选地，其中至多三个、优选至多两个、更优选至多一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代。
在一些实施方式中，此类肽可用作自身抗体介导的疾病(如本文所述的那些)的诊断分型和分析的探针。这些肽可以例如用作诊断性自身抗体介导疾病分型或筛选装置或试剂盒或程序的一部分，作为伴随诊断，用于患者分层或用于在治疗性治疗过程中监测自身抗体水平。
另一方面，本发明涉及一种用于检测和/或定量生物样品中的自身抗体的方法，包括以下步骤：
-使样品与本文所述肽(例如P、P1、P2、Pa或Pb)接触，以及
-检测样品中自身抗体的存在和/或浓度。
本领域技术人员熟悉用于检测和/或量化生物样品中的抗体的方法。所述方法可以例如是夹心试验，优选酶联免疫吸附试验(ELISA)或表面等离子共振(SPR)试验。
在一优选方面，将所述肽(尤其是本发明的至少10、更优选至少100、甚至更优选至少1000、特别是至少10000种不同肽)固定在固相支持物上，优选ELISA板或SPR芯片或基于生物传感器的诊断设备，带有电化学、荧光、磁性、电子、重力或光学生物传感器。或者，或除此之外，所述肽(尤其是本发明的至少10、更优选至少100、甚至更优选至少1000、特别是至少10000种不同肽)可以偶联报告分子或报告片段，例如适用于蛋白-片段互补分析试验(PCA)的报告片段；参见例如Li等2019，或Kanulainen等2021。
优选地，样品获自哺乳动物，优选人类。优选样品是血液样品，优选全血、血清、或血浆样品。
本发明进一步涉及本文所述肽(例如P、P1、P2、Pa或Pb)在诊断测定(优选ELISA)中的用途，优选如上文所公开。
本发明另一方面涉及一种诊断装置，其包含本文所述肽(例如P、P1、P2、Pa或Pb)，优选固定在固体支持物上。优选地，固体支持物是ELISA板或表面等离子共振芯片。在另一优选方案中，诊断装置是基于生物传感器的诊断装置，具有电化学、荧光、磁性、电子、重力或光学的生物传感器。
在另一优选实施方式中，诊断装置是侧向流分析(lateral flow assay)。
本发明进一步涉及包含本文所述肽(例如P、P1、P2、Pa或Pb)的诊断试剂盒，优选如本文所定义的诊断装置。优选地，诊断试剂盒还包括选自缓冲液、试剂、说明书的一项或多项。优选地，诊断试剂盒是ELISA试剂盒。
另一方面涉及包含本文所述肽(例如P、P1、P2、Pa或Pb)的单采血浆术装置。优选地，所述肽固定在固体载体上。特别优选的是，单采血浆术装置包含至少两种、优选至少三种、更优选至少四种不同的本文所述肽(例如P、Pa或Pb)。在优选实施方式中，固体载体包含本发明的化合物。
优选地，固体载体能与血液或血浆流接触。优选地，固体载体是无菌的和无致热原的柱。
在本发明的上下文中，为了提高生物利用度，优选本发明化合物在25℃水中的溶解度为至少0.1μg/ml，优选至少1μg/ml，更优选至少10μg/ml，甚至更优选至少100μg/ml，尤其是至少1000μg/ml。
如本文所用，术语“预防(preventing/prevention)”是指完全或几乎完全或至少在一种(优选显著的)程度上阻止疾病状态或病症在患者或受试者中发生，尤其是当患者或受试者或个体易患这种疾病状态或病症时。
本发明的药物组合物优选以(通常为水性)溶液、(通常为水性)悬浮液或(通常为水性)乳液形式提供。适用于本发明药物组合物的赋形剂是本领域技术人员在阅读本说明书后已知的，例如水(尤其是注射用水)、盐水、Ringer溶液、葡萄糖溶液、缓冲液、Hank溶液、囊泡形成性化合物(例如脂质)、不挥发油、油酸乙酯、含5％葡萄糖的盐水、增强等渗性和化学稳定性的物质、缓冲剂和防腐剂。其他合适的赋形剂包括本身不诱导患者(或个体)产生对患者(或个体)有害的抗体的任何化合物。例子是良好耐受的蛋白质、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚氨基酸和氨基酸共聚物。该药物组合物可以(作为药物)通过技术人员已知的适当程序(在阅读本说明书后)给予有需要的患者或个体(即患有或具有发生本文所述疾病的风险的患者或个体)。所述药物组合物的优选给药途径是肠胃外给药，特别是通过腹膜内、皮下、肌肉内和/或静脉内给药。对于肠胃外给药，本发明的药物组合物优选以可注射的剂量单位形式提供，例如作为溶液(通常为水溶液)、悬浮液或乳液，与上述定义的药学上可接受的赋形剂一起配制。然而，给药的剂量和方法取决于个体患者或待治疗的个体。所述药物组合物可以以从其他生物剂量方案中已知的任何合适的剂量施用或针对给定个体进行具体评估和优化。例如，所述VIII可以以1mg至10g，优选50mg至2g，特别是100mg至1g的量存在于药物组合物中。通常的剂量也可以根据患者的公斤体重来确定，例如优选的剂量范围是0.1mg至100mg/kg体重，尤其是1至10mg/kg体重(每次给药)。给药可以例如每天一次、隔天一次、每周一次或每两周一次。由于本发明药物组合物的优选给药方式是肠胃外给药，因此本发明的药物组合物优选为液体或易于溶解在液体中，例如无菌水、去离子水或蒸馏水或无菌等渗磷酸盐缓冲液(PBS)。优选地，1000μg(干重)的这种组合物包含或组成为0.1-990μg、优选1-900μg、更优选10-200μg化合物和任选1-500μg、优选1-100μg、更优选5-15μg(缓冲)盐(优选在最终体积中产生等渗缓冲液)，和任选0.1-999.9μg，优选100-999.9μg，更优选200-999μg其他赋形剂。优选地，将100mg这样的干组合物溶于无菌水、去离子/蒸馏水或无菌等渗磷酸盐缓冲液(PBS)中以产生0.1-100ml，优选0.5-20ml，更优选1-10ml的最终体积。
对技术人员显而易见的是，本文所述的VIII和药物也可以以盐形式(即作为VIII的药学上可接受的盐)给药。因此，本文对VIII的任何提及也应包括其任何药学上可接受的盐形式。
用于本发明化合物的肽的化学合成方法是本领域公知的。当然，也可以使用重组方法生产肽。肽可以在微生物如细菌、酵母或真菌，真核细胞如哺乳动物或昆虫细胞，或重组VIII如腺病毒、痘病毒、疱疹病毒、Simliki森林病毒、杆状病毒、噬菌体、sindbis病毒或仙台病毒中产生。用于产生肽的合适细菌包括大肠杆菌、枯草芽孢杆菌或能够表达此类肽的任何其他细菌。用于表达本发明肽的合适酵母细胞包括酿酒酵母、粟酒裂殖酵母、念珠菌、毕赤巴斯德酵母(Pichiapastoris)或任何其他能够表达肽的酵母。相应的手段和方法是本领域公知的。此外，用于分离和纯化重组产生的肽的方法是本领域众所周知的并且包括例如凝胶过滤、亲和层析、离子交换层析等。
有利地，半胱氨酸残基被添加到肽的N-端和/或C-端，以促进与生物聚合物支架的偶联。
为了促进所述肽的分离，可以制备融合多肽，其中所述肽被翻译式融合(共价连接)至能够通过亲和层析分离的异源多肽。典型的异源多肽有His-Tag(例如His6；6个组氨酸残基)、GST-Tag(谷胱甘肽-S-转移酶)等。融合多肽不仅有利于肽的纯化，而且还可以防止纯化期间肽的降解。如果希望在纯化后去除异源多肽，融合多肽可以在肽和异源多肽之间的连接处包含切割位点。切割位点可以由能被特异于该位点处的氨基酸序列的酶(例如蛋白酶)切割的氨基酸序列组成。
在本发明上下文中，用于将肽/肽n-聚体连接至生物聚合物支架(例如，通过异双功能化合物如GMBS，当然还有“Bioconjugate Techniques”,Greg T.Hermanson所述的其他化合物)或用于将间隔臂偶联至肽的偶联/偶联化学也可以选自本领域技术人员已知的反应。生物聚合物支架本身可以重组生产或从天然来源获得。
在本文中，术语“特异于”—如“分子A特异于分子B”—意指分子A对分子B比对个体体内的其他分子有结合优势。通常，这意味着分子A(例如抗体)对于分子B(例如抗原，特别是其结合表位)的解离常数(也称为“亲和力”)低于(即“强于”)1000nM，优选低于100nM，更优选低于50nM，甚至更优选低于10nM，尤其低于5nM。
本文中，“UniProt”是指Universal Protein Resource。UniProt是蛋白质序列和注释数据的综合资源。UniProt是欧洲生物信息学研究所(EMBL-EBI)、SIB瑞士生物信息学研究所和Protein Information Resource(PIR)之间的合作项目。在这三个研究所中，有100多人参与了不同的任务，例如数据库管理、软件开发和支持。网站：https://www.uniprot.org/
UniProt数据库的入口由它们的登录码(本文中称为例如“UniProt登录码”或简称为“UniProt”后面跟登录码)识别，通常是六个字母数字字母的代码(例如“Q1HVF7”)。如果没有另外说明，本文所用的登录码是指UniProt的蛋白质知识库(UniProtKB)的入口。如果没有另外说明，本文引用的所有入口的UniProt数据库状态为2020年9月22日(UniProt/UniProtKB Release 2020_04)。
在本申请的上下文中，当提及UniProt数据库入口时，明确包括序列变体(在UniProt中称为“天然变体”)。
相对于参考多肽或蛋白质序列的“百分比(％)氨基酸序列同一性”或“X％相同”(例如“70％相同”)定义为，在比对序列、并在必要时引入缺口以达到最大序列同一性、且不将任何保守取代作为序列同一性的一部分之后，候选序列中与参考多肽序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。用于确定百分比氨基酸序列同一性的比对可以以本领域技术范围内的各种方式实现，例如，使用公开可用的计算机软件如BLAST、BLAST-2、ALIGN、ALIGN-2、Megalign(DNASTAR)或，或者EMBOSS软件包的“针”程序成对序列比对应用。本领域技术人员可以确定用于比对序列的适当参数，包括在被比序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。然而，出于本文的目的，％氨基酸序列同一性值使用EMBOSS软件包的计算机程序“针”(可公开得自欧洲分子生物学实验室；Rice等2000)的序列比对来计算。
针程序可以在网站http://www.ebi.ac.uk/Tools/psa/emboss_needle/访问，或者从http://emboss.sourceforge.net/下载作为EMBOSS包的一部分进行本地安装。它在许多广泛使用的UNIX操作系统例如Linux上运行。
为了比对两个蛋白质序列，针程序优选使用以下参数运行：
命令行：needle-auto-stdout-asequence SEQUENCE_FILE_A-bsequenceSEQUENCE_FILE_B-datafile EBLOSUM62-gapopen 10.0-gapextend 0.5-endopen10.0-endextend 0.5-aformat3 pair-sprotein1-sprotein2(Alignfile_format:pair)Report_file:stdout)
给定氨基酸序列A与给定氨基酸序列B的％氨基酸序列同一性(或者可以表述为，具有或包含相对于给定氨基酸序列B的某种％氨基酸序列同一性的给定氨基酸序列A)计算如下：
X/Y分数的100倍
其中X是序列比对程序针在A和B的程序比对中被标记为相同匹配的氨基酸残基数，其中Y是B中氨基酸残基的总数。应理解，当氨基酸序列A的长度不等于氨基酸序列B的长度时，A相对于B的％氨基酸序列同一性将不等于B相对于A的％氨基酸序列同一性。在“A的序列相对于B的整个序列有超过N％的同一性”的情形中，Y是B的整个序列长度(即B中氨基酸残基的总数)。除非另外特别说明，本文所用的所有％氨基酸序列同一性值均如前一段所述使用针计算机程序获得。
本发明还涉及以下实施方式：
实施方式1.一种化合物，包括生物聚合物支架和至少两种具有6-13个氨基酸的序列长度的肽，
其中每种肽独立地包含由选自下组的UniProt登录码指定的氨基酸序列、优选神经受体(优选人的神经受体)的氨基酸序列的6个氨基酸的片段，优选7个，更优选8个，甚至更优选9个，甚至更优选10个，甚至更优选11个，甚至更优选12个，最优选13个氨基酸的片段：
P02708,P07510,P07550,P08172,P08173,P08588,P08908,P08912,P08913,P11229,P11230,P13945,P17787,P18089,P18825,P20309,P25098,P25100,P30532,P30926,P32297,P35348,P35368,P35626,P36544,P43681,Q04844,Q05901,Q07001,Q15822,Q15825,Q9GZZ6,Q9UGM1,A0A0G2JKS1,A5X5Y0,A6NL88,A8MPY1,B4DS77,B8ZZ34,O00222,O00591,O14490,O14764,O15303,O15399,O43424,O43653,O60359,O60391,O60403,O60404,O60936,O75311,O75916,O76027,O94772,O95264,O95502,O95868,O95886,P01579,P05026,P05067,P06850,P07196,P07384,P0C7T3,P0C8F1,P0DP57,P0DP58,P12931,P13500,P14416,P14867,P15382,P16066,P17342,P18505,P18507,P19634,
P20594,P21452,P21728,P21917,P21918,P23415,P23416,P24046,P24387,
P25021,P25101,P28221,P28222,P28223,P28335,P28472,P28476,P28566,
P29274,P29275,P29323,P30411,P30542,P30556,P30939,P31644,P32418,
P34903,P34969,P35367,P35372,P35462,P35609,P37288,P39086,P41594,
P41595,P41597,P42261,P42262,P42263,P43119,P46098,P47869,P47870,
P47898,P47901,P47972,P48058,P48067,P48167,P48169,P48549,P49354,
P50052,P50406,P53355,P55000,P62955,P63252,P78334,P78352,P78509,
Q00535,Q05586,Q06413,Q07699,Q12879,Q12959,Q13002,Q13003,Q13224,
Q13255,Q13387,Q13639,Q13702,Q13936,Q13972,Q14289,Q14416,Q14500,
Q14571,Q14573,Q14643,Q14831,Q14832,Q14833,Q14957,Q15700,Q15818,
Q16099,Q16445,Q16478,Q16553,Q16602,Q401N2,Q494W8,Q5SQ64,Q6PI25,
Q6TFL4,Q6UXU4,Q6ZSJ9,Q70Z44,Q86Y78,Q86YM7,Q8N1C3,Q8N2G4,
Q8N2Q7,Q8N4C8,Q8NC67,Q8NFZ4,Q8NG75,Q8NGA5,Q8NGA6,Q8NGC8,
Q8NGC9,Q8NGG2,Q8NGG3,Q8NGH5,Q8NGH8,Q8NGN1,Q8NGS4,Q8NGY7,
Q8NHC4,Q8NI32,Q8TBE1,Q8TCU5,Q8TDF5,Q8WXA2,Q8WXA8,Q8WXS5,
Q92736,Q92796,Q96G91,Q96NW7,Q96P66,Q99928,Q99996,Q9BUH8,
Q9BXM7,Q9BYB0,Q9GZV3,Q9H3N8,Q9NPA1,Q9NZ94,Q9P1A6,Q9UBK2,
Q9UBN1,Q9UBS5,Q9UF02,Q9ULK0,Q9UN88,Q9UPX8,Q9Y2H0,Q9Y4A9,
Q9Y566,Q9Y5N1,Q9Y691,Q9Y698,P37088,P51168,P51170,P51172,O94759,
Q16515,O60741,Q9NZQ8,P78348,Q8TDD5,Q9NY37,Q13002,P39086,P48664,
A6NGN9,O00305,O00555,O15146,O43448,O43497,O43525,O43526,O60840,
O75096,O95180,O95259,O95970,P06213,P16389,P16473,P17658,P22001,
P22459,P22460,P24530,P42658,P43146,P48547,P49418,P51787,P54284,
P54289,P56696,Q00975,Q01668,Q02246,Q02641,Q03721,Q05329,Q06432,
Q08289,Q09470,Q12809,Q13018,Q13303,Q13698,Q14003,Q14721,Q14722,
Q15878,Q6PIL6,Q6PIU1,Q6X4W1,Q7Z3S7,Q7Z429,Q8IZS8,Q8NCM2,
Q8TAE7,Q8TDN1,Q8TDN2,Q8WWG9,Q92953,Q96KK3,Q96L42,Q96PR1,
Q96RP8,Q9BQ31,Q9BXT2,Q9H252,Q9H3M0,Q9NR82,Q9NS40,Q9NS61,
Q9NSA2,Q9NY47,Q9NZI2,Q9NZV8,Q9P0X4,Q9UHC6,Q9UIX4,Q9UJ90,
Q9UJ96,Q9UK17,Q9ULD8,Q9ULS6,Q9UQ05,Q9Y2W7,Q9Y6H6,Q9Y6J6,
P48058,P55087,Q9BPU6,P52799,P15328,Q05329,Q16653,Q9Y4C0,Q5F0I5,Q99719,P17600,Q13148,P01266,P07202,和Q9Y6A1，(优选由选自下表1、2、3，尤其表1或表3的UniProt登录码识别)，
任选地，其中至多三个、优选至多两个、更优选至多一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代。
实施方式2.实施方式1的化合物，其中所述氨基酸序列是由选自下组的UniProt登录码指定的氨基酸序列、优选是自主神经系统的(优选人的)神经受体的氨基酸序列：P02708,P07510,P07550,P08172,P08173,P08588,P08908,P08912,P08913,P11229,P11230,P13945,P17787,P18089,P18825,P20309,P25098,P25100,P30532,P30926,P32297,P35348,P35368,P35626,P36544,P43681,Q04844,Q05901,Q07001,Q15822,Q15825,Q9GZZ6,Q9UGM1；P37088,P51168,P51170,P51172,O94759,Q16515,O60741,Q9NZQ8,P78348,Q8TDD5,Q9NY37,Q13002,P39086,和P48664。
实施方式3.实施方式1或2的化合物，其中所述氨基酸序列是选自毒蕈碱和烟碱胆碱能受体、α-和β-肾上腺素能受体、5-羟色胺受体、血管紧张素和内皮素受体的(优选人的)神经受体的氨基酸序列。
实施方式4.实施方式1至3任一的化合物，其中所述氨基酸序列是选自下组的UniProt登录号识别的氨基酸序列：P08588、P07550、P20309和P08173，优选选自β-1肾上腺素能受体、β-2肾上腺素能受体、M3毒蕈碱乙酰胆碱受体和M4毒蕈碱乙酰胆碱受体组成的组的(优选人的)神经受体的氨基酸序列。
实施方式5.实施方式1至4任一的化合物，其中所述氨基酸序列是由选自下组的UniProt登录码识别的氨基酸序列：
P02708,P07510,P07550,P08172,P08173,P08588,P08908,P08912,P08913,P11229,P11230,P13945,P17787,P18089,P18825,P20309,P25098,P25100,P30532,P30926,P32297,P35348,P35368,P35626,P36544,P43681,Q04844,Q05901,Q07001,Q15822,Q15825,Q9GZZ6,Q9UGM1,A0A0G2JKS1,A5X5Y0,A6NL88,A8MPY1,B4DS77,B8ZZ34,O00222,O00591,O14490,O14764,O15303,O15399,O43424,O43653,O60359,O60391,O60403,O60404,O60936,O75311,O75916,O76027,O94772,O95264,O95502,O95868,O95886,P01579,P05026,P05067,P06850,P07196,P07384,P0C7T3,P0C8F1,P0DP57,P0DP58,P12931,P13500,P14416,P14867,P15382,P16066,P17342,P18505,P18507,P19634,P20594,P21452,P21728,P21917,P21918,P23415,P23416,P24046,P24387,P25021,P25101,P28221,P28222,P28223,P28335,P28472,P28476,P28566,P29274,P29275,P29323,P30411,P30542,P30556,P30939,P31644,P32418,P34903,P34969,P35367,P35372,P35462,P35609,P37288,P39086,P41594,P41595,P41597,P42261,P42262,P42263,P43119,P46098,P47869,P47870,P47898,P47901,P47972,P48058,P48067,P48167,P48169,P48549,P49354,P50052,P50406,P53355,P55000,P62955,P63252,P78334,P78352,P78509,Q00535,Q05586,Q06413,Q07699,Q12879,Q12959,Q13002,Q13003,Q13224,Q13255,Q13387,Q13639,Q13702,Q13936,Q13972,Q14289,Q14416,Q14500,Q14571,Q14573,Q14643,Q14831,Q14832,Q14833,Q14957,Q15700,Q15818,Q16099,Q16445,Q16478,Q16553,Q16602,Q401N2,Q494W8,Q5SQ64,Q6PI25,Q6TFL4,Q6UXU4,Q6ZSJ9,Q70Z44,Q86Y78,Q86YM7,Q8N1C3,Q8N2G4,Q8N2Q7,Q8N4C8,Q8NC67,Q8NFZ4,Q8NG75,Q8NGA5,Q8NGA6,Q8NGC8,Q8NGC9,Q8NGG2,Q8NGG3,Q8NGH5,Q8NGH8,Q8NGN1,Q8NGS4,Q8NGY7,Q8NHC4,Q8NI32,Q8TBE1,Q8TCU5,Q8TDF5,Q8WXA2,Q8WXA8,Q8WXS5,Q92736,Q92796,Q96G91,Q96NW7,Q96P66,Q99928,Q99996,Q9BUH8,Q9BXM7,Q9BYB0,Q9GZV3,Q9H3N8,Q9NPA1,Q9NZ94,Q9P1A6,Q9UBK2,Q9UBN1,Q9UBS5,Q9UF02,Q9ULK0,Q9UN88,Q9UPX8,Q9Y2H0,Q9Y4A9,Q9Y566,Q9Y5N1,Q9Y691,Q9Y698,P37088,P51168,P51170,P51172,O94759,Q16515,O60741,Q9NZQ8,P78348,Q8TDD5,Q9NY37,Q13002,P39086和P48664。
实施方式6.实施方式1至4中任一项的化合物，其中所述氨基酸序列是由选自下组的UniProt登录码识别的氨基酸序列：P02708,P07510,P07550,P08172,P08173,P08588,P08908,P08912,P08913,P11229,P11230,P13945,P17787,P18089,P18825,P20309,P25098,P25100,P30532,P30926,P32297,P35348,P35368,P35626,P36544,P43681,Q04844,Q05901,Q07001,Q15822,Q15825,Q9GZZ6,Q9UGM1,A0A0G2JKS1,A5X5Y0,A6NL88,A8MPY1,B4DS77,B8ZZ34,O00222,O00591,O14490,O14764,O15303,O15399,O43424,O43653,O60359,O60391,O60403,O60404,O60936,O75311,O75916,O76027,O94772,O95264,O95502,O95868,O95886,P01579,P05026,P05067,P06850,P07196,P07384,P0C7T3,P0C8F1,P0DP57,P0DP58,P12931,P13500,P14416,P14867,P15382,P16066,P17342,P18505,P18507,P19634,P20594,P21452,P21728,P21917,P21918,P23415,P23416,P24046,P24387,P25021,P25101,P28221,P28222,P28223,P28335,P28472,P28476,P28566,P29274,P29275,P29323,P30411,P30542,P30556,P30939,P31644,P32418,P34903,P34969,P35367,P35372,P35462,P35609,P37288,P39086,P41594,P41595,P41597,P42261,P42262,P42263,P43119,P46098,P47869,P47870,P47898,P47901,P47972,P48058,P48067,P48167,P48169,P48549,P49354,P50052,P50406,P53355,P55000,P62955,P63252,P78334,P78352,P78509,Q00535,Q05586,Q06413,Q07699,Q12879,Q12959,Q13002,Q13003,Q13224,Q13255,Q13387,Q13639,Q13702,Q13936,Q13972,Q14289,Q14416,Q14500,Q14571,Q14573,Q14643,Q14831,Q14832,Q14833,Q14957,Q15700,Q15818,Q16099,Q16445,Q16478,Q16553,Q16602,Q401N2,Q494W8,Q5SQ64,Q6PI25,Q6TFL4,Q6UXU4,Q6ZSJ9,Q70Z44,Q86Y78,Q86YM7,Q8N1C3,Q8N2G4,Q8N2Q7,Q8N4C8,Q8NC67,Q8NFZ4,Q8NG75,Q8NGA5,Q8NGA6,Q8NGC8,Q8NGC9,Q8NGG2,Q8NGG3,Q8NGH5,Q8NGH8,Q8NGN1,Q8NGS4,Q8NGY7,Q8NHC4,Q8NI32,Q8TBE1,Q8TCU5,Q8TDF5,Q8WXA2,Q8WXA8,Q8WXS5,Q92736,Q92796,Q96G91,Q96NW7,Q96P66,Q99928,Q99996,Q9BUH8,Q9BXM7,Q9BYB0,Q9GZV3,Q9H3N8,Q9NPA1,Q9NZ94,Q9P1A6,Q9UBK2,Q9UBN1,Q9UBS5,Q9UF02,Q9ULK0,Q9UN88,Q9UPX8,Q9Y2H0,Q9Y4A9,Q9Y566,Q9Y5N1,Q9Y691,Q9Y698,P37088,P51168,P51170,P51172,O94759,Q16515,O60741,Q9NZQ8,P78348,Q8TDD5,Q9NY37,Q13002,P39086,P48664,A6NGN9,O00305,O00555,O15146,O43448,O43497,O43525,O43526,O60840,O75096,O95180,O95259,O95970,P06213,P16389,P16473,P17658,P22001,P22459,P22460,P24530,P42658,P43146,P48547,P49418,P51787,P54284,P54289,P56696,Q00975,Q01668,Q02246,Q02641,Q03721,Q05329,Q06432,Q08289,Q09470,Q12809,Q13018,Q13303,Q13698,Q14003,Q14721,Q14722,Q15878,Q6PIL6,Q6PIU1,Q6X4W1,Q7Z3S7,Q7Z429,Q8IZS8,Q8NCM2,Q8TAE7,Q8TDN1,Q8TDN2,Q8WWG9,Q92953,Q96KK3,Q96L42,Q96PR1,Q96RP8,Q9BQ31,Q9BXT2,Q9H252,Q9H3M0,Q9NR82,Q9NS40,Q9NS61,Q9NSA2,Q9NY47,Q9NZI2,Q9NZV8,Q9P0X4,Q9UHC6,Q9UIX4,Q9UJ90,Q9UJ96,Q9UK17,Q9ULD8,Q9ULS6,Q9UQ05,Q9Y2W7,Q9Y6H6和Q9Y6J6。
实施方式7.实施方式1至4中任一项的化合物，其中所述氨基酸序列是由选自下组的UniProt登录码识别的氨基酸序列：O00555,O43497,O95180,P02708,P18505,P31644,P41594,P42263,Q00975,Q01668,Q05586,Q13224,Q13936,Q14957,Q15878,Q16445,Q8TCU5,Q9P0X4,A6NGN9,O15399,O60840,P14416,P16473,P23415,P34903,P42261,P42262,P42658,P47869,Q09470,Q12879,Q13255,Q9UHC6,O15146,O95970,P14867,P28472,P47870,P48169,和P49418。
实施方式8.实施方式1至4中任一项的化合物，其中所述氨基酸序列是由选自下组的UniProt登录码识别的氨基酸序列：P02708,P18505,P31644,P41594,P42263,Q05586,Q13224,Q13936,Q14957,Q16445,Q8TCU5,O15399,P14416,P23415,P34903,P42261,P42262,P47869,Q12879,Q13255,P14867,P28472,P47870,和P48169。
实施方式9.实施方式1至8中任一项的化合物，其中对于至少一种肽(优选对于每种肽)而言，所述氨基酸片段包含SEQ ID NOs:45-3536中任一个(前提是所述氨基酸序列的UniProt登录码与表1中给出的SEQ ID NO的UniProt登录码相同)、优选SEQ ID NOs：45-863中任一个(前提是所述氨基酸序列的UniProt登录码与表1中给出的SEQ ID NO的UniProt登录码相同)、尤其是SEQ ID NOs:45-201中任一个(前提是所述氨基酸序列的UniProt登录码与表1中给出的SEQ ID NO的UniProt登录码相同)所识别的序列的至少4个、优选至少5个或甚至至少6个、更优选至少7个或甚至至少8个、还更优选至少9个、甚至更优选至少10个、甚至更优选至少11个、尤其是至少12个或甚至13个连续氨基酸，任选地其中至多三个、优选至多两个、更优选至多一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代。
实施方式10.实施方式1至9中任一项的化合物，其中，对于至少一种肽(优选对于每种肽)而言，所述氨基酸片段包含表3所列序列(前提是所述氨基酸序列的UniProt登录码与表3所列序列的UniProt登录码相同)的至少4个、优选至少5个或甚至至少6个、更优选至少7个或甚至至少8个、还更优选至少9个、甚至更优选至少10个、甚至更优选至少11个、尤其是至少12个或甚至13个连续氨基酸，任选地其中至多三个，优选至多两个，更优选至多一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代。
实施方式11.实施方式1至10中任一项的化合物，其中所述片段的至多三个、优选至多两个、更优选至多一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代。
实施方式12.实施方式1至10中任一项的化合物，其中所述片段的三个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代。
实施方式13.实施方式1至10中任一项的化合物，其中所述片段的两个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代。
实施方案14.实施方案1至10中任一项的化合物，其中所述片段的一个氨基酸被任何其他氨基酸取代。
实施方式15.实施方式1至14中任一项的化合物，其中生物聚合物支架是人类蛋白质。
实施方式16.实施方式1至15中任一项的化合物，其中所述至少两种肽包含肽P1和肽P2，其中P1和P2独立地包含实施方式1至14中任一所定义的氨基酸序列的6个氨基酸的片段，优选7-、更优选8-、更优选9-、甚至更优选10-、还更优选11-、尤其是12-、最优选13个氨基酸的片段，其中P1和P2以肽二聚体P1–S–P2的形式存在，其中S为非肽间隔臂，其中所述肽二聚体共价结合至生物聚合物支架，优选通过接头共价结合。
实施方式17.实施方式1至16中任一项的化合物，其中生物聚合物支架选自人的球蛋白和人的白蛋白。
实施方式18.实施方式1至17中任一项的化合物，其中至少两种肽中的至少一种被环化。
实施方式19.实施方式1至18中任一项的化合物，其中至少两种肽中的每一种被环化。
实施方式20.实施方式1至19中任一项的化合物，其中所述化合物在人体中为非免疫原性的。
实施方式21.实施方式1至20中任一项的化合物，其中生物聚合物支架选自人转铁蛋白和人白蛋白。
实施方式22.一种化合物，优选实施方式1至21中任一项的化合物，包含-生物聚合物支架和至少
-具有以下通式的第一肽n-聚体：
P(—S—P)(n-1)和
-具有以下通式的第二肽n-聚体：
P(—S—P)(n-1)；
其中，独立地对于每次出现，P是实施方式1至14中任一项定义的肽，并且S为非-肽间隔臂，
其中，独立地对于每个肽n-聚体，n是至少1，优选至少2，更优选至少3，尤其是至少4的整数，
其中每个肽n-聚体都与生物聚合物支架结合，优选每个通过接头结合。
实施方式23.实施方式22的化合物，其中P的至少一次出现是环化肽，优选其中P的所有出现的至少10％是环化肽，更优选其中P的所有出现的至少25％是环化的肽，更优选地，其中P的所有出现的至少50％是环化肽，甚至更优选其中P的所有出现的至少75％是环化肽，还更优选其中P的所有出现的至少90％是环化肽，或甚至其中P的所有出现的至少95％是环化肽，尤其是其中P的所有出现是环化肽。
实施方式24.实施方式22或23的化合物，其中，独立地对于每个肽n-聚体，n为至少2，更优选至少3，尤其是至少4。
实施方式25.根据实施方式22至24中任一项所述的化合物，其中，独立地对于每一个肽n-聚体，n小于10，优选小于9，更优选小于8，甚至更优选小于7，甚至更优选小于6，尤其是小于5。
实施方式26.根据实施方式22至25中任一项所述的化合物，其中，对于每一个肽n-聚体，n为2。
实施方式27.根据实施方式22至26中任一项所述的化合物，其中P的至少一次出现是Pa和/或P的至少一次出现是Pb，
其中Pa和Pb每一个独立地是实施方式1至14中任一项定义的肽。
实施方式28.根据实施方式22至27中任一项所述的化合物，其中，独立地对于每次出现，P为Pa或Pb。
实施方式29.根据实施方式22至28中任一项所述的化合物，其中在第一肽n-聚体中，每次出现的P是Pa，并且在第二肽n-聚体中，每次出现的P是Pb。
实施方式30.实施方式22至29中任一项所述的化合物，其中
第一肽n-聚体是Pa–S–Pa，第二肽n-聚体是Pa–S–Pa；或
第一肽n-聚体是Pa–S–Pa，第二肽n-聚体是Pb–S–Pb；
第一肽n-聚体是Pb–S–Pb，第二肽n-聚体是Pb–S–Pb；
第一肽n-聚体是Pa–S–Pb，第二肽n-聚体是Pa–S–Pb；
第一肽n-聚体是Pa–S–Pb，第二肽n-聚体是Pa–S–Pa；或
第一肽n-聚体是Pa–S–Pb，第二肽n-聚体是Pb–S–Pb。
实施方式31.一种化合物，包括
-生物聚合物支架和至少
-第一肽n-聚体，它是具有通式Pa—S—Pa或Pa—S—Pb的肽二聚体，
其中Pa和Pb每一个独立地是实施方式1至14中任一项定义的肽，且S是非肽间隔臂，
其中第一肽n-聚体与生物聚合物支架结合，优选通过接头结合。
实施方式32.实施方式31的化合物，还包含第二肽n-聚体，其是具有通式Pb—S—Pb或Pa—S—Pb的肽二聚体,
其中第二肽n-聚体与生物聚合物支架结合，优选通过接头结合。
实施方式33.实施方式22至30和32中任一项的化合物，其中第一肽n-聚体不同于第二肽n-聚体。
实施方式34.实施方式27至33任一项的化合物，其中肽Pa与肽Pb不同，优选其中肽Pa和肽Pb是相同抗原的两个不同表位或相同表位的两个不同表位部分。
实施方式35.实施方式27至34任一项的化合物，其中肽Pa和肽Pb包含相同的氨基酸序列片段，其中所述氨基酸序列片段的长度为至少2个氨基酸，优选至少3个氨基酸，更优选至少4个氨基酸，还更优选至少5个氨基酸，甚至更优选至少6个氨基酸，还更优选至少7个氨基酸，尤其是至少8个氨基酸或甚至至少9个氨基酸。
实施方式36.实施方式27至35任一项的化合物，其中Pa和/或Pb被环化。
实施方式37.实施方式22至36任一项的化合物，其中所述化合物包含多个所述第一肽n-聚体和/或多个所述第二肽n-聚体。
实施方式38.实施方式1至37中任一项所述的化合物，其中所述生物聚合物支架是蛋白质，优选哺乳动物蛋白质，例如人蛋白质、非人灵长类动物蛋白质、绵羊蛋白质、猪蛋白质、狗蛋白质或啮齿动物蛋白质。
实施方式39.实施方式1至38中任一项的化合物，其中所述生物聚合物支架为球蛋白。
实施方式40.实施方式1至39中任一项的化合物，其中所述生物聚合物支架选自免疫球蛋白、α1-球蛋白、α2-球蛋白和β-球蛋白。
实施方式41.实施方式1至40中任一项的化合物，其中所述生物聚合物支架选自免疫球蛋白G、触珠蛋白和转铁蛋白。
实施方式42.实施方式1至41中任一项的化合物，其中所述生物聚合物支架为触珠蛋白。
实施方式43.实施方式1至38中任一项的化合物，其中所述生物聚合物支架为白蛋白。
实施方式44.实施方式38的化合物，其中的生物聚合物支架是抗-CD163抗体(即特异于CD163蛋白的抗体)或其CD-163结合片段。
实施方式45.实施方式44的化合物，其中抗CD163抗体或其CD163结合片段特异于人CD163和/或特异于CD163的胞外区，优选特异于CD163的SRCR域，更优选特异于CD163的SRCR域1-9中的任一个，甚至更优选特异于CD163的SRCR域1-3中的任一个，尤其是特异于CD163的SRCR域1。
实施方式46.实施方式44或45的化合物，其中抗CD163抗体或其CD163结合片段特异于以下肽之一：
由7-25个、优选8-20个、甚至更优选9-15个、特别是10-13个氨基酸组成的肽，其中该肽包含氨基酸序列CSGRVEVKVQEEWGTVCNNGWSMEA(SEQ ID NO:3)或其7-24个氨基酸的片段，
由7-25个、优选8-20个、甚至更优选9-15个、尤其是10-13个氨基酸组成的肽，其中该肽包含氨基酸序列DHVSCRGNESALWDCKHDGWG(SEQ ID NO：13)或其7-20个氨基酸的片段，或
由7-25个、优选8-20个、甚至更优选9-15个、尤其是10-13个氨基酸组成的肽，其中该肽包含氨基酸序列SSLGGTDKELRLVDGENKCS(SEQ ID NO:24)或其7-19个氨基酸的片段。
实施方式47.实施方式44或45的化合物，其中抗CD163抗体或其CD163结合片段特异于包含氨基酸序列ESALW(SEQ ID NO:14)或ALW的肽。
实施方式48.实施方式44或45的化合物，其中抗CD163抗体或其CD163结合片段特异于包含氨基酸序列GRVEVKVQEEW(SEQ ID NO:4)、WGTVCNNGWS(SEQ ID NO:5)或WGTVCNNGW(SEQ ID NO：6)的肽。
实施方式49.实施方式44或45的化合物，其中抗CD163抗体或其CD163结合片段特异于包含氨基酸序列SSLGGTDKELR(SEQ ID NO:25)或SSLGG(SEQ ID NO:26)的肽。
实施方式50.实施方式1至49中任一项的化合物，其中所述化合物在哺乳动物中，优选在人体中，在非人灵长类中，在绵羊中，在猪中，在狗中，或者在啮齿动物中为非免疫原性的。
实施方式51.实施方式1至50中任一项的化合物，其中所述化合物是用于在个体中(优选在该个体的血流中)体内隔离(或体内消耗)至少一种抗体，和/或用于降低至少一种抗体在个体中(优选在该个体的血流中)的滴度。
实施方式52.实施方式1至51中任一项的化合物，其中所述化合物还包含至少
第三肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是实施方式1至14中任一项定义的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Pc，其中Pc是是实施方式1至14中任一项定义的肽，
优选地，其中Pc被环化。
实施方式53.实施方式52的化合物，其中所述化合物还包含至少
第四肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是是实施方式1至14中任一项定义的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Pd，其中Pd是是实施方式1至14中任一项定义的肽，
优选地，其中Pd被环化。
实施方式54.实施方式53的化合物，其中所述化合物还包含至少
第五肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是实施方式1至14中任一项定义的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Pe，其中Pe是实施方式1至14中任一项定义的肽，
优选地，其中Pe被环化。
实施方式55.实施方式54的化合物，其中所述化合物还包含至少
第六肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是实施方式1至14中任一项定义的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Pf，其中Pf是实施方式1至14中任一项定义的肽，
优选地，其中Pf被环化。
实施方式56.实施方式55的化合物，其中所述化合物还包含至少
第七肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是实施方式1至14中任一项定义的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Pg，其中Pg是实施方式1至14中任一项定义的肽，
优选地，其中Pg被环化。
实施方式57.实施方式56的化合物，其中所述化合物还包含至少
第八肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是实施方式1至14中任一项定义的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Ph，其中Ph是实施方式1至14中任一项定义的肽，
优选地，其中Ph被环化。
实施方式58.实施方式57的化合物，其中所述化合物还包含至少
第九肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是实施方式1至14中任一项定义的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Pi，其中Pi是实施方式1至14中任一项定义的肽，
优选地，其中Pi是被环化的。
实施方式59.实施方式58的化合物，其中所述化合物还包含至少
第十肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是实施方式1至14中任一项定义的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Pj，其中Pj是实施方式1至14中任一项定义的肽，
优选地，其中Pj被环化。
实施方式60.实施方式22至59中任一项所述的化合物，其中每一个肽n-聚体与生物聚合物支架共价结合，优选每个通过接头结合。
实施方式61.实施方式1至60中任一项所述的化合物，其中至少一个所述接头选自二硫桥和PEG分子。
实施方式62.实施方式1至61中任一项所述的化合物，其中至少一个间隔臂S选自PEG分子或聚糖(glycan)。
实施方式63.实施方式1至62中任一项的化合物，其中第一肽n-聚体是Pa–S–Pb，第二肽n-聚体是Pa–S–Pb。
实施方式64.实施方式1至63中任一项的化合物，其中肽Pa和肽Pb包含相同的氨基酸序列片段，其中所述氨基酸序列片段的长度为至少5个氨基酸，甚至更优选至少6个氨基酸，再更优选至少7个氨基酸，尤其是至少8个氨基酸或甚至至少9个氨基酸。
实施方式65.实施方式1至64中任一项的化合物，其中所述化合物用于隔离(或消除)特异于(人)神经受体的抗体，优选其中的神经受体是实施方式1至8中任一所定义的。
实施方式66.一种药物组合物，包含实施方式1至65中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
实施方式67.实施方式66的药物组合物，所述组合物中肽与支架的摩尔比为2:1至100:1，优选3:1至90:1，更优选4:1至80:1，甚至更优选5:1至70:1，甚至更优选6:1至60:1，尤其是7:1至50:1或甚至8:10至40:1。
实施方式68.实施方式66或67的药物组合物，所述组合物制备用于腹膜内、皮下、肌肉内和/或静脉内给药和/或其中所述组合物用于重复给药。
实施方式69.实施方式66至68中任一项的药物组合物，或实施方式22至65中任一项的化合物，其中组合物中肽P与生物聚合物支架的比例为2:1至100:1，优选3:1至90:1，更优选4:1至80:1，甚至更优选5:1至70:1，还更优选6:1至60:1，尤其是7:1至50:1或甚至8:10至40:1。
实施方式70.实施方式66至69中任一项的药物组合物，或实施方式27至65中任一项的化合物，其中组合物中肽Pa与生物聚合物支架的摩尔比为2:1至100:1，优选3:1至90:1，更优选4:1至80:1，甚至更优选5:1至70:1，再更优选6:1至60:1，尤其是7:1至50:1或甚至8:10至40:1。
实施方式71.实施方式66至70中任一项的药物组合物，或实施方式27至65中任一项的化合物，其中组合物中肽Pa与生物聚合物支架的摩尔比为2:1至100:1，优选3:1至90:1，更优选4:1到80:1，甚至更优选5:1到70:1，再更优选6:1到60:1，尤其是7:1到50:1或甚至8:10到40:1。
实施方式72.实施方式66至71中任一项的药物组合物，用于疗法中。
实施方式73.实施方式66至71中任一项的药物组合物，用于在个体中预防或治疗自身抗体介导的疾病，优选选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(ME/CFS)、体位性直立性心动过速综合征(POTS)、自身免疫性自主神经节病(AAG)、特发性扩张型心肌病(IDC)、和慢性查加斯心脏病(cChHD)，或选自脑炎例如边缘性脑炎或副肿瘤性纹状体脑炎或抗mGluR1脑炎或抗mGluR5脑炎或急性播散性脑脊髓炎(ADEM)或NMDAR脑炎、副肿瘤综合征、僵硬人综合征、自身免疫性通道病、视神经脊髓炎、神经性肌强直、Morvan综合征、神经性疼痛、脊髓炎、视神经炎、视网膜炎、帕金森症、舞蹈病、精神病、肌张力障碍、缄默症、运动障碍、精神错乱、幻觉、前驱性腹泻、记忆力减退、过度兴奋、脑炎精神病综合征、发作性睡病、自闭症谱系障碍、癫痫发作、癫痫持续状态、慢性癫痫、肌阵挛、脑脊髓炎、肌阵挛、异态睡眠、睡眠呼吸暂停、认知障碍、步态异常、面臂肌张力障碍癫痫发作、副肿瘤综合征、小脑性共济失调、自主神经异常、妥瑞症、ADHD、小脑性共济失调、振动视、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、甲状腺疾病以及伴有神经功能障碍和淋巴细胞增多的头痛(HaNDL)。
实施方式74.实施方式72或73的药物组合物，其中所述药物组合物在96小时窗口期内、优选在72小时窗口期内、更优选在48小时窗口期内、甚至更优选在36小时窗口期内、甚至更优选在24小时窗口期内、尤其是在18小时窗口期内或甚至在12小时窗口期内施用至少两次。
实施方式75.实施方式72至74中任一项的药物组合物，其中所述组合物以每千克个体体重1-1000mg，优选2-500mg，更优选3-250mg，甚至更优选4-100mg，特别是5-50mg化合物的剂量给药。
实施方式76.实施方式72至75中任一项的药物组合物，所述组合物经腹膜内、皮下、肌内或静脉内施用。
实施方式77.实施方式72至76中任一项的药物组合物，其中特异于肽P的至少一次出现、或特异于肽Pa和/或肽Pb的一种或多种抗体存在于所述个体中。
实施方式78.实施方式72至77中任一项的药物组合物，其中一或多种特异于神经受体的抗体存在于所述个体中，优选所述神经受体是实施方式1至8中任一项定义的。
实施方式79.实施方式72至78中任一项的药物组合物，所述组合物在该个体中为非免疫原性的。
实施方式80.实施方式72至79中任一项的药物组合物，其中所述组合物的施用剂量为所述个体每公斤体重有1-1000mg、优选2-500mg、更优选3-250mg、甚至更优选4-100mg、尤其是5-50mg的化合物。
实施方式81.在有需要的个体中缓解或治疗选自CFS/ME、POTS、AAG、IDC、和cChHD的自身抗体介导的疾病的方法，包括
获得实施方式66至71中任一项定义的药物组合物，和
向该个体施用所述药物组合物。
实施方式82.实施方式81的方法，所述方法是实施方式72至80中任一项所述。
实施方式83.一种隔离(或消耗)个体中存在的一种或多种抗体的方法，包括
获得实施方式66至71中任一项定义的药物组合物，其中所述组合物在该个体中是非免疫原性的，并且该个体中存在的一种或多种抗体对P的至少一次出现，或对肽Pa和/或肽Pb具有特异性；和
向该个体施用所述药物组合物。
实施方式84.实施方式83的方法，所述一种或多种抗体特异于神经受体，优选所述神经受体是实施方式1至8中任一项定义的。
实施方式85.实施方式83或84的方法，所述个体为非人动物，优选非人灵长类、绵羊、猪、狗或啮齿动物，尤其是小鼠。
实施方式86.实施方式83至85中任一项的方法，其中所述生物聚合物支架对于个体而言是自体的，优选所述生物聚合物支架是自体蛋白质。
实施方式87.实施方式83至86中任一项的方法，其中所述组合物经腹膜内、皮下、肌内或静脉内施用。
实施方式88.一种肽(优选序列长度为6个氨基酸)，其中所述肽包含选自下组的UniProt登录码识别的氨基酸序列的6个氨基酸的片段，优选7-、更优选8-、更优选9-、甚至更优选10-、还更优选11-、尤其是12-、最优选13个氨基酸的片段：
P02708,P07510,P07550,P08172,P08173,P08588,P08908,P08912,P08913,P11229,P11230,P13945,P17787,P18089,P18825,P20309,P25098,P25100,P30532,P30926,P32297,P35348,P35368,P35626,P36544,P43681,Q04844,Q05901,Q07001,Q15822,Q15825,Q9GZZ6,Q9UGM1,A0A0G2JKS1,A5X5Y0,A6NL88,A8MPY1,B4DS77,B8ZZ34,O00222,O00591,O14490,O14764,O15303,O15399,O43424,O43653,O60359,O60391,O60403,O60404,O60936,O75311,O75916,O76027,O94772,O95264,O95502,O95868,O95886,P01579,P05026,P05067,P06850,P07196,P07384,P0C7T3,P0C8F1,P0DP57,P0DP58,P12931,P13500,P14416,P14867,P15382,P16066,P17342,P18505,P18507,P19634,P20594,P21452,P21728,P21917,P21918,P23415,P23416,P24046,P24387,P25021,P25101,P28221,P28222,P28223,P28335,P28472,P28476,P28566,P29274,P29275,P29323,P30411,P30542,P30556,P30939,P31644,P32418,P34903,P34969,P35367,P35372,P35462,P35609,P37288,P39086,P41594,P41595,P41597,P42261,P42262,P42263,P43119,P46098,P47869,P47870,P47898,P47901,P47972,P48058,P48067,P48167,P48169,P48549,P49354,P50052,P50406,P53355,P55000,P62955,P63252,P78334,P78352,P78509,Q00535,Q05586,Q06413,Q07699,Q12879,Q12959,Q13002,Q13003,Q13224,Q13255,Q13387,Q13639,Q13702,Q13936,Q13972,Q14289,Q14416,Q14500,Q14571,Q14573,Q14643,Q14831,Q14832,Q14833,Q14957,Q15700,Q15818,Q16099,Q16445,Q16478,Q16553,Q16602,Q401N2,Q494W8,Q5SQ64,Q6PI25,Q6TFL4,Q6UXU4,Q6ZSJ9,Q70Z44,Q86Y78,Q86YM7,Q8N1C3,Q8N2G4,Q8N2Q7,Q8N4C8,Q8NC67,Q8NFZ4,Q8NG75,Q8NGA5,Q8NGA6,Q8NGC8,Q8NGC9,Q8NGG2,Q8NGG3,Q8NGH5,Q8NGH8,Q8NGN1,Q8NGS4,Q8NGY7,Q8NHC4,Q8NI32,Q8TBE1,Q8TCU5,Q8TDF5,Q8WXA2,Q8WXA8,Q8WXS5,Q92736,Q92796,Q96G91,Q96NW7,Q96P66,Q99928,Q99996,Q9BUH8,Q9BXM7,Q9BYB0,Q9GZV3,Q9H3N8,Q9NPA1,Q9NZ94,Q9P1A6,Q9UBK2,Q9UBN1,Q9UBS5,Q9UF02,Q9ULK0,Q9UN88,Q9UPX8,Q9Y2H0,Q9Y4A9,Q9Y566,Q9Y5N1,Q9Y691,Q9Y698,P37088,P51168,P51170,P51172,O94759,Q16515,O60741,Q9NZQ8,P78348,Q8TDD5,Q9NY37,Q13002,P39086,P48664,A6NGN9,O00305,O00555,O15146,O43448,O43497,O43525,O43526,O60840,O75096,O95180,O95259,O95970,P06213,P16389,P16473,P17658,P22001,P22459,P22460,P24530,P42658,P43146,P48547,P49418,P51787,P54284,P54289,P56696,Q00975,Q01668,Q02246,Q02641,Q03721,Q05329,Q06432,Q08289,Q09470,Q12809,Q13018,Q13303,Q13698,Q14003,Q14721,Q14722,Q15878,Q6PIL6,Q6PIU1,Q6X4W1,Q7Z3S7,Q7Z429,Q8IZS8,Q8NCM2,Q8TAE7,Q8TDN1,Q8TDN2,Q8WWG9,Q92953,Q96KK3,Q96L42,Q96PR1,Q96RP8,Q9BQ31,Q9BXT2,Q9H252,Q9H3M0,Q9NR82,Q9NS40,Q9NS61,Q9NSA2,Q9NY47,Q9NZI2,Q9NZV8,Q9P0X4,Q9UHC6,Q9UIX4,Q9UJ90,Q9UJ96,Q9UK17,Q9ULD8,Q9ULS6,Q9UQ05,Q9Y2W7,Q9Y6H6,Q9Y6J6,P48058,P55087,Q9BPU6,P52799,P15328,Q05329,Q16653,Q9Y4C0,Q5F0I5,Q99719,P17600,Q13148,P01266,Q9Y6A1和P07202，
任选地其中至多三个、优选至多两个、更优选至多一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代。
实施方式89.实施方式88的肽,其中所述肽进一步由实施方式1至14中任一项定义。
实施方式90.一种肽，优选序列长度为7-14个氨基酸，其包括，优选其组成为，SEQID NOs:45-3536中任一、优选SEQ ID NOs：45-863中任一、尤其SEQ ID NOs：45-201中任一所识别的序列的至少7个或甚至至少8个、更优选至少9个、甚至更优选至少10个、还更优选至少11个、尤其是至少12个或甚至13个连续氨基酸，任选地其中至多三个、优选至多两个、更优选至多一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代。
实施方式91.一种肽，优选序列长度为7-14个氨基酸，其包括，优选其组成为，SEQID NOs:45-3536中任一、优选SEQ ID NOs：45-863中任一、尤其SEQ ID NOs：45-201中任一所识别的序列，任选地其中至多三个、优选至多两个、更优选至多一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代。
实施方式92.实施方式88至91中任一项的肽，所述肽是线性或环化的。
实施方式93.一种检测和/或定量生物样品中自身抗体的方法，包括以下步骤：
-使样品与实施方式88至92中任一项的肽接触，并且
-检测该样品中自身抗体的存在和/或浓度。
实施方式94.实施方式93的方法，其中所述肽被固定在固体支持物(特别是具有电化学、荧光、磁性、电子、重力分析或光学生物传感器的基于生物传感器的诊断装置)上，和/或其中所述肽偶联至报告分子或报告片段，例如适用于PCA的报告片段。
实施方式95.实施方式93或94的方法，其中该方法是夹心测定，优选酶联免疫吸附测定(ELISA)。
实施方式96.实施方式93至95中任一项的方法，其中样品获自哺乳动物，优选人。
实施方式97.实施方式93至96中任一项的方法，其中样品是血液样品，优选全血、血清或血浆。
实施方式98.实施方式88至92中任一项的肽在酶联免疫吸附测定(ELISA)中的用途，优选用于实施方式93至97中任一项所定义的方法。
实施方式99.诊断装置，包含实施方式88至92中任一项的肽，其中所述肽固定在固体支持物上和/或其中所述肽偶联至报告分子或报告片段，例如适用于PCA的报告片段。
实施方式100.实施方式99的诊断装置，其中固体支持物是ELISA板或表面等离子共振芯片。
实施方式101.实施方式99的诊断装置，其中诊断装置是侧向流测定装置或基于生物传感器的诊断装置，配有电化学、荧光、磁性、电子、重力分析或光学的生物传感器。
实施方式102.一种诊断试剂盒，其包含实施方式88至92中任一项的肽，优选地实施方式99至101中任一项的诊断装置，以及优选地选自缓冲液、试剂、和说明书的一项或多项。
实施方式103.一种单采血浆术装置，其包含实施方式88至92中任一项的肽，优选固定在固体载体上。
实施方式104.实施方式103的单采血浆术装置，其中固体载体能与血液或血浆流接触。
实施方式105.实施方式103或104的单采血浆术装置，所述固体载体包含实施方式1至65中任一项所述的化合物。
实施方式106.实施方式103至105中任一项的单采血浆术装置，其中固体载体是无菌且无热原的柱。
实施方式107.实施方式103至106任一项的单采血浆术装置，其中该单采血浆术装置包含至少两种、优选至少三种、更优选至少四种不同的根据实施方式88至92中任一项的肽。
本发明通过以下附图和实施例进一步举例说明，但不限于此。在以下附图和实施例的上下文中，本发明的化合物也称为“选择性抗体消耗化合物”(SADC)。
图1：SADCs成功地降低了不需要的抗体的滴度。每种化合物在时间点0给已经被抗指定抗原的肽预免疫的Bal b/c小鼠腹腔注射。每页的上图显示根据检测相应抗体的标准ELISA测得的相对于OD值(y轴)的抗肽滴度(0.5x逐步稀释；X轴显示log(X)稀释度)。每页的下图显示注射每种本发明化合物之前(即-48h和-24h的滴度)和施用每种本发明化合物之后(即+24h、+48h和+72h；示于x轴)的滴度Log IC50(y轴))。(A)以白蛋白作为生物聚合物支架的化合物结合抗EBNA1的抗体(与先兆子痫相关)。小鼠用携带EBNA-1模型表位的肽疫苗进行预免疫。(B)以白蛋白作为生物聚合物支架的化合物结合抗人AChR蛋白MIR衍生肽的抗体(与重症肌无力相关)。小鼠用携带AChR MIR模型表位的肽疫苗进行预免疫。(C)以免疫球蛋白作为生物聚合物支架的化合物结合抗EBNA1的抗体(与先兆子痫相关)。小鼠用携带EBNA-1模型表位的肽疫苗进行预免疫。(D)以触珠蛋白作为生物聚合物支架的化合物结合抗EBNA1的抗体(与先兆子痫相关)。小鼠用携带EBNA-1模型表位的肽疫苗进行预免疫。(E)使用相同的基于免疫球蛋白的与针对图C实验中所用的EBNA1的抗体结合的本发明化合物证明选择性。用无关的氨基酸序列预先免疫小鼠。没有发生滴度降低，证明了该化合物的选择性。
图2：SADCs是非免疫原性的，并且在重复注射到小鼠体内后不诱导抗体形成。动物C1-C4以及动物C5-C8腹腔注射两种不同的本发明化合物。对照动物C接种了源自人AChR蛋白MIR的KLH-肽。分别使用BSA偶联肽探针T3-1、T9-1和E005(灰色条，如图所示)，在1:100稀释度用标准ELISA检测抗体滴度，可以证明，与疫苗处理的对照动物C相比，在用本发明化合物处理的动物中不存在抗体诱导(y轴，OD 450nm)。
图3：用携带多拷贝的单价或二价肽的SADC在体外成功消耗抗体。携带单价或二价肽的SADC非常适合吸附抗体并因此消耗掉它们。“单价”表示肽单体与生物聚合物支架结合(即n＝1)，而“二价”表示肽二聚体与生物聚合物支架结合(即n＝2)。在本例中，二价肽是“同型二价”，即SADC的肽n-聚体是E006–间隔臂–E006)。
图4：用各种SADC生物聚合物支架在小鼠体内快速、选择性地消耗抗体。与模拟处理的对照组SADC-CTL(含有无关肽)相比，处理组在24小时时已经表现出快速且显著的抗体减少(特别是SADC-TF)。SADC具有白蛋白支架—SADC-ALB，SADC具有免疫球蛋白支架—SADC-IG，SADC具有触珠蛋白支架—SADC-HP，和SADC具有转铁蛋白支架—SADC-TF。
图5：在SADC注射后24小时通过SADC的肽部分检测血浆中的SADC。两种基于触珠蛋白支架的SADC(SADC-HP和SADC-CTL)均表现出相对较短的血浆半衰期，这代表了相比于具有其他生物聚合物支架的SADC(如SADC-ALB、SADC-IG或SADC-TF)的优势。SADC具有白蛋白支架—SADC-ALB，SADC具有免疫球蛋白支架—SADC-IG，SADC具有触珠蛋白支架—SADC-HP，和SADC具有转铁蛋白支架—SADC-TF。
图6：SADC注射后24小时检测血浆中的SADC-IgG复合物。基于触珠蛋白的SADC相比于具有其他生物聚合物支架的SADC的清除速度更快。SADC具有白蛋白支架—SADC-ALB，SADC具有免疫球蛋白支架—SADC-IG，SADC具有触珠蛋白支架—SADC-HP，和SADC具有转铁蛋白支架—SADC-TF。
图7：体外分析SADC-IgG复合物的形成。动物SADC-TF和–ALB显示出明显的免疫复合物形成和与C1q的结合，反映为强信号以及在1000ng/ml SADC-TF时因从抗原-抗体平衡过渡到抗原过量导致信号急剧下降。相比之下，在本试验中测量时，与SADC-HP或SADC-IG体外形成免疫复合物的效率要低得多。这些发现证实了以下发现：触珠蛋白支架优于其他SADC生物聚合物支架，因为其激活补体系统的倾向降低。SADC具有白蛋白支架—SADC-ALB，SADC具有免疫球蛋白支架—SADC-IG，SADC具有触珠蛋白支架—SADC-HP，和SADC具有转铁蛋白支架—SADC-TF。
图8：体外测定SADC对IgG的捕获。SADC-HP显示出比SADC-TF或SADC-ALB显著降低的体外抗体结合能力。SADC具有白蛋白支架—SADC-ALB，SADC具有免疫球蛋白支架—SADC-IG，SADC具有触珠蛋白支架—SADC-HP，和SADC具有转铁蛋白支架—SADC-TF。
图9：基于抗CD163抗体的生物聚合物支架的血液清除率。在小鼠模型中，mAbE10B10(特异于鼠CD163)比mAb Mac2-158(特异于人CD163而非鼠CD163，故作为本实验的阴性对照)更快地从血液循环中清除。
实施例
实施例1-10涉及SADCs的总体工作原理，证明了抗体的选择性去除。实施例11涉及此种治疗性概念在CFS/ME,POTS,AAG,IDC,和cChHD方面的专门应用。
实施例1：SADCs有效地降低了不需要的抗体的滴度。
动物模型:为了提供人类适应症中具有可测量滴度的原型的(prototypic)不需要的抗体的体内模型，BALB/c小鼠用源自已建立的人类自身抗原或抗药物抗体的KLH偶联肽疫苗经标准实验性疫苗接种进行免疫。在通过标准肽ELISA进行滴度评估后，免疫动物用相应的测试SADC处理以证明SADC处理选择性降低了抗体。所有实验均按照相应动物伦理当局的指导方针进行。
用模型抗原免疫小鼠:雌性BALB/c小鼠(8-10周龄)由Janvier(法国)提供，维持12小时光照/12小时黑暗的循环，可以自由进食和饮水。皮下免疫接种KLH载体偶联的肽疫苗，以两周一次的间隔注射3次。KLH偶联物是用肽T3-2(SEQ ID NO.33:CGRPQKRPSCIGCKG)产生的，它代表了病毒抗原(EBNA-1)和内源性人类受体抗原(即胎盘GPR50蛋白，显示与先兆子痫有关(Elliott等人))之间的分子模拟的一个例子。为了证实这种方法的普遍性，使用源自自身免疫病重症肌无力的较大抗原肽对具有人类自身表位的小鼠进行免疫接种。与肽T3-2类似，动物用源自人类AChR蛋白的MIR(主要免疫原性区域)的肽T1-1(SEQ ID NO.34：LKWNPDDYGGVKKIHIPSEKGC)进行免疫，该肽在所述疾病的发病机制中起重要作用(Luo等)。T1-1肽用于以人类AChR自身抗原的替代性部分模型表位对小鼠进行免疫。肽T8-1(SEQ IDNO.35：DHTLYTPYHTHPG)用于免疫对照小鼠以提供对照滴度以证明该系统的选择性。为了制备疫苗偶联物，KLH载体(Sigma)根据制造商的说明用磺基GMBS(Cat.Nr.22324Thermo)激活，然后添加N-端或C-端半胱氨酸化的肽T3-2和T1-1，最后添加再注射至所述动物的肋腹。疫苗T3-2和T1-1的剂量为每次注射100ul体积中的15μg偶联物，所含(InvivoGen VAC-Alu-250)的终浓度为每剂1％。
产生原型SADCs:为了测试T3-2和T1-1 SADC免疫的小鼠的选择性抗体降低活性，SADC用小鼠血清白蛋白(MSA)或小鼠免疫球蛋白(小鼠-Ig)作为生物聚合物支架来制备，以提供自体型生物聚合物支架(即不会诱导小鼠的任何免疫反应)，或以非自体型人类触珠蛋白作为生物聚合物支架(其在一次性注射后72小时内不会诱导同种异体反应)。N-端半胱氨酸化的SADC肽E049(SEQ ID NO.36：GRPQKRPSCIG)和/或C-端半胱氨酸化的SADC肽E006(SEQID NO.37：VKKIHIPSEKG)使用磺基-GMBS(Cat.Nr.22324Thermo)激活的MSA(Sigma；Cat.Nr.A3559)或-小鼠-Ig(Sigma,I5381)或-人触珠蛋白(Sigma H0138)根据制造商的说明而连接到所述支架，从而提供基于MSA、Ig和触珠蛋白的SADC，它们携带相应的半胱氨酸化肽，这些肽共价连接至相应的生物聚合物支架的赖氨酸。除了通过双功能氨基-至-巯基交联剂将半胱氨酸化肽与赖氨酸偶联外，所添加的半胱氨酸化SADC肽中的一部分直接与白蛋白支架蛋白的半胱氨酸的巯基反应，这可以通过用DTT处理所述偶联物、随后使用质谱法或任何其他检测游离肽的分析方法检测游离肽来检测。最后，这些SADC偶联物使用Pur-A-LyzerTM(Sigma)对水透析，然后冻干。在注射到动物体内之前，将冻干材料重悬于PBS中。
SADC的体内功能测试:将原型SADC、SADC-E049和SADC-E006腹腔注射(i.p.；作为人类和大型动物静脉注射的替代)到先前已用肽疫苗T3-2(携带EBNA-1模型表位)和肽疫苗T1-1(携带AChR MIR模型表位)免疫的小鼠中。应用剂量为50μl PBS中的30μg SADC偶联物。在腹腔注射SADC之前(-48h、-24h)和之后(+24h、+48h、+72h等)，分别使用毛细管微血细胞比容管，通过下颌下静脉穿刺进行采血。使用ELISA分析(见下文)，发现在本动物模型中，两种原型SADC都能够在至少72小时内明显降低滴度。因此可以得出结论，SADC可用于体内有效降低滴度。
滴度分析：肽ELISA按标准程序进行，使用96孔板(Nunc Medisorp板；Thermofisher，Cat Nr 467320)，室温包被BSA偶联肽(30nM，溶于PBS中)1小时，以及用合适的缓冲液(封闭缓冲液，1％BSA，1x PBS；洗涤缓冲液，1xPBS/0,1％吐温；稀释缓冲液，1xPBS/0.1％BSA/0,1％吐温)振荡保温。血清保温(在PBS中以1:50开始稀释；通常以1:3或1:2逐步滴定)后，结合的抗体用辣根过氧化物酶偶联山羊抗小鼠IgG(Fc)(JacksonImmunoresearch,115-035-008)检测。终止反应后，板在450nm处用TMB测量20分钟。使用以4参数逻辑回归模型拟合的曲线(GraphPad Prism)，根据厂商建议，从读数值计算EC50。相应地设置了上限和下限值的约束参数，提供了R2>0.98的曲线拟合质量水平。
图1A显示了小鼠模型中基于白蛋白的原型SADC候选物的体内选择性血浆降低活性的体内证据，该候选物结合抗EBNA1抗体，该抗体作为先兆子痫中自身抗体和模拟物的模型(Elliott等)。为了这些小鼠实验，使用了小鼠白蛋白，以避免对源自外来物种的蛋白质的任何反应。在6月龄Balb/c小鼠中通过标准的肽疫苗接种来诱导抗体滴度。下图表明，SADC注射前的滴度Log IC50(y轴)(即在-48小时和-24小时处的滴度)高于施用SADC后的滴度Log IC50(即注射后+24小时、+48小时和+72小时的滴度；时间显示在x轴)。
图1B显示了一个类似的例子，使用了针对另一疾病适应症的肽抗体结合部分的替代例子。小鼠模型中基于白蛋白的SADC的抗体降低活性，该小鼠模型已事先用源自人AChR蛋白MIR区域的另一种肽(Luo等)免疫，以模拟重症肌无力的情况。诱导的抗AChR-MIR区域的抗体滴度用作已知在重症肌无力中起致病作用的抗AChR-MIR自身抗体(Vincent等综述)的替代物。在施用SADC后观察到明显的滴度降低。
图1C和1D证实了包含备选生物聚合物支架的SADC变体的功能。具体地，图1C显示可以成功使用免疫球蛋白支架，而图1D证实了用触珠蛋白支架构建SADC。两个例子都显示了携带共价结合示例肽E049的SADC选择性降低抗体的体内证据。
尽管自体支架蛋白是首选，但用人触珠蛋白作为替代物产生了基于触珠蛋白的SADC。为了避免形成抗人-触珠蛋白抗体，在本实验条件下，每只小鼠仅单次注射SADC非自体支架触珠蛋白。正如预期的那样，在本实验条件下(即单次施用)，未观察到针对本替代性触珠蛋白同系物的抗体反应性。
图1E证实了SADC系统的选择性。携带肽E049的基于免疫球蛋白的SADC(即与图1C相同)不能降低由具有无关氨基酸序列肽T8-1(SEQ ID NO.35)：DHTLYTPYHTHPG)的肽疫苗诱导的Ig滴度。该示例显示了所述系统的选择性的体内证据。上图显示根据标准ELISA测得的、相对于OD值(y轴)的抗肽T8-1滴度(从1:50到1:102400进行0.5x逐步稀释；X轴显示log(X)稀释度)。T8-1滴度不受施用SADC-Ig-E049的影响。下图表明，SADC注射前(即-48小时和-24小时)的初始滴度Log IC50(y轴)当与SADC施用后(即+24h、+48h和+72h；如x轴所示)的滴度Log IC50相比，不受SADC-Ig-E049施用(箭头)的影响，从而证明该系统的选择性。
实施例2:SADC的免疫原性
为了排除SADC的免疫原性，测试了原型候选SADC在重复注射时诱导抗体的倾向。用肽T3-1和T9-1进行该测试。T3-1是一种10个氨基酸的肽，源自血管紧张素受体的参考表位，针对该表位形成的激动性自身抗体形成于先兆子痫动物模型中(Zhou等)；T9-1是一种12个氨基酸的肽，源自人类IFNγ的参考抗药抗体表位(Lin等)。这些对照SADC偶联物以每两周一次、共注射8次的方案给完全未接触过所述抗原的、未被免疫过的8-10周龄以上雌性BALB/c小鼠腹腔注射。
动物C1-C4腹腔注射SADC T3-1(如实施例1所述)。动物C5-C8腹腔注射携带肽T9-1的SADC。作为ELISA分析的参考信号，使用被KLH-肽T1-1(源自AChR-MIR，在实施例1中解释)接种3次的对照动物的血浆。分别使用BSA偶联的肽探针T3-1、T9-1和E005(SEQ ID NO.38：GGVKKIHIPSEK)，通过标准ELISA在1:100稀释度检测抗体滴度，可以证明与疫苗处理的对照动物C相比，SADC处理组动物中未出现抗体诱导(见图2)。血浆通过下颌下采血获得，分别在第三次疫苗注射的1周后(对照动物C)和以2周的间隔连续8次SADC注射的最后一次的1周后(动物C1-C8)。因此，证明了SADC是非免疫原性的，在重复注射小鼠后不会诱导抗体形成。
实施例3:用携带多拷贝单价或二价肽的SADC成功在体外消耗了抗体。
以E006-KLH(VKKIHIPSEKG(SEQ ID NO:37)带C端半胱氨酸)接种的小鼠的血浆，在包被了2.5μg/ml(250ng/孔)SADC或5μg/ml(500ng/孔)白蛋白作为阴性对照的微量滴定板的单个的孔中，连续四次(10分钟/孔)用稀释缓冲液(PBS+0.1％w/v BSA+0.1％吐温20)稀释至1:3200并保温(100μl，室温)。
为了确定保温前后存在于SADC包被孔上的游离、未结合的抗体的量，在消耗之前及之后取50μl稀释过的血清，用E006-BSA包被板(10nM肽)经标准ELISA定量，并以山羊抗小鼠IgG bio(Southern Biotech，1:2000稀释)检测。随后，生物素化的抗体用链霉亲和素-HRP(Thermo Scientific，1:5000稀释)以TMB作为底物进行检测。信号生成用0.5M硫酸终止。
ELISA在OD 450nm(y轴)处测量。结果，抗体被包被的含肽E006(序列VKKIHIPSEKGC，SEQ ID NO:39)带C端半胱氨酸的单价或二价SADC有效吸附(之前＝未消耗的起始材料；单价—二价对应于SADC表面展示的肽；阴性对照是白蛋白；在x轴上显示)。参见图3。(“单价”表示肽单体与生物聚合物支架结合(即n＝1)，而“二价”表示肽二聚体与生物聚合物支架结合(即n＝2)。在本例中，二价肽是“同型二价”，即SADC的肽n-聚体是E006–S–E006。)
这表明携带单价或二价肽的SADC非常适合吸附抗体并因此消耗它们。
实施例4:生成基于模拟表位的SADC
源自野生型或修饰型肽氨基酸序列的线性和环化肽可用于构建特异性SADC，以选择性去除有害的、引起疾病的或者其他原因不想要的抗特定表位的抗体。在具体表位的情况下，线性肽或受限肽例如包含表位部分或其变体的环肽(其中例如一个或数个氨基酸已被取代或化学修饰以提高对抗体的亲和力(模拟表位))可用于构建SADC。可以进行肽筛选，目的是鉴定对引起疾病的自身抗体具有优化的亲和力的肽。结构性或化学性肽修饰的灵活性提供了使免疫原性风险(特别是肽与HLA结合的风险)最小化的解决方案，从而使不需要的免疫刺激的风险最小化。
因此，野生型以及修饰的线性和环化肽序列源自与自身免疫病关联的已知表位。具有不同长度和位置的肽通过氨基酸置换而系统地重排，并在肽阵列上合成。这允许筛选来自这些序列的60000个环状和线性野生型和模拟表位肽。肽阵列与已知牵涉所述自身免疫病的自身抗体一起保温。该自身抗体因此用于筛选60000个肽，根据它们与该自身抗体的相对结合强度选出100个环化肽和100个线性肽命中。在这200个肽中，51个序列在环化肽组和线性肽组之间是相同的。鉴定出的所有最佳肽当与原始序列比对时分别具有至少一个氨基酸取代，因此被视为模拟表位。另外还发现，使用环化肽可以获得更高的结合强度。
这些新鉴定的肽，优选那些具有高相对结合值的肽，用于生成能去除抗所述特定表位的自身抗体的SADC，或用于发展出给予它们的序列的其他模拟表位或衍生物。
实施例5:用各种SADC生物聚合物支架在小鼠中进行的快速、选择性抗体消耗。
雌性Balb/c小鼠(每个处理组5只动物；9-11周龄)腹腔注射10μg模型不需要的抗体mAB anti V5(Thermo Scientific)，在初始抗体给药48小时后，静脉注射50μg SADC(不同的生物聚合物支架，结合了标记的V5肽，见下文)。每隔24小时从下颌下静脉收集血液。时间点0小时的血样在即将给药SADC前采集。
每24小时收集一次血液，直到SADC给药后120小时的时间点(x轴)。SADC给药后血浆抗-V5 IgG水平的衰减和降低通过抗V5滴度读数确定，使用标准ELISA程序和包被的V5-肽-BSA(肽序列IPNPLLGLDC–SEQ ID NO:40)，以山羊抗小鼠IgG bio(Southern Biotech，1:2000稀释)检测，如图4所示。此外，还分析了SADC水平(参见实施例6)和免疫复合物形成(参见实施例7)。
EC50[OD450]值使用4参数逻辑曲线拟合来确定，计算初始水平(设置为1，在时间点0)和后续时间点(x轴)之间的相对信号衰减作为EC50值(y-轴，倍数信号减少EC50)。所有SADC肽都包含用于直接检测血浆样品中SADC和免疫复合物的标签；用于SADC的肽序列为：IPNPLLGLDGSGSGDYKDDDDKGK(SEQ ID NO:41)-(BiotinAca)GC(SADC带白蛋白支架–SADC-ALB、SADC带免疫球蛋白支架–SADC-IG、SADC带触珠蛋白支架–SADC-HP和SADC带转铁蛋白支架–SADC-TF)和无关肽VKKIHIPSEKGGSGDYKDDDDKGK(SEQ ID NO:42)-(BiotinAca)GC作为阴性对照SADC(SADC-CTR)。
不同的5只动物的处理组的SADC支架以黑色/灰色阴影显示(参见图4的插图)。
与模拟处理的对照组SADC-CTL相比，处理组在24小时时已经表现出快速且显著的抗体减少(特别是SADC-TF)。SADC-CTR被用作正常抗体衰减的参考，因为它没有抗体降低活性，因为它的肽序列不被施用的抗V5抗体识别。SADC-CTR的衰减因此用趋势线标记，强调了处理组动物和模拟处理组动物之间的抗体水平差异。
为了确定在这些实验条件下选择性降低抗体的效力，用Dunnett多重比较检验进行双向ANOVA检验。在SADC给药的48小时后，所有SADC组与SADC-CTR参考组(趋势线)相比，抗体EC50均显著降低(p<0.0001)。在SADC给药的120小时后，抗体降低在SADC-ALB和SADC-TF组非常显著(均p<0.0001)，在SADC-HP组显著(p＝0.0292)，而在SADC-IG组显示在SADC给药的120小时后朝向EC50降低的趋势(P＝0.0722)。值得注意的是，在SADC给药后的所有测试时间点，SADC-ALB和SADC-TF组的选择性抗体降低非常显著(p<0.0001)。
得出的结论是，所有SADC生物聚合物支架都能够选择性地降低抗体水平。滴度降低在SADC-ALB和SADC-TF组最为明显，直到最后一个时间点都未检测到抗体水平的反弹或再循环，表明不需要的抗体如预期的那样被降解了。
实施例6:SADC注射的24小时后的血浆SADC检测。
Balb/c小鼠静脉注射后24小时之时不同SADC变体的血浆水平。检测实施例5所述动物的血浆中SADC-ALB、-IG、-HP、-TF和阴性对照SADC-CTR(x轴)的血浆水平(y轴)。已注射的血浆SADC水平通过标准ELISA检测，其中SADC通过它们的肽的生物素部分结合链霉亲和素包被板(Thermo Scientific)来捕获。捕获的SADC通过小鼠抗Flag-HRP抗体(ThermoScientific，1:2,000稀释)来检测，所述抗Flag-HRP抗体检测Flag标记的肽(也参见实施例7)：
假设静脉注射50μg SADC后血液中的理论量约为25μg/ml，则SADC注射的24小时后，SADC可检测量的范围在SADC-ALB或SADC-IG组为799至623ng/ml，在SADC-TF组高达约5000ng/ml。然而令人惊讶的是，相比之下，SADC-HP和对照SADC-CTR(它也是SADC-HP变体，但在这种情况下携带无关的阴性对照肽E006，参见前面的实施例)在注射的24小时后从循环中完全消失，并且不再被检测到。见图5。
这表明，在本实施例中测试的基于触珠蛋白支架的SADC((即SADC-HP和SADC-CTR)表现出相对较短的血浆半衰期，这代表了，在归因于体内免疫复合物形成之风险的补体依赖性血管和肾脏损伤中的潜在作用方面，是优于例如SADC-ALB、SADC-IG或SADC-TF等SADC的。SADC-HP的另一个优点是，在需要快速疗效的病例中，它们更快速地清除不需要的靶抗体。这些结果表明，无论血液中是否存在SADC结合抗体，基于触珠蛋白的SADC支架(以SADC-HP和SADC-CTR为代表)都可以从血液中快速清除，从而最大限度地减少不需要的免疫复合物形成并显示出快速有效的清除。基于触珠蛋白的SADC，例如本实施例中的SADC-HP，因此提供了优于其他SADC生物聚合物支架的疗效相关优势，如SADC-TF或SADC-ALB所证明的那样，在所述条件下注射后24小时时仍可检测到这两种支架，而SADC-HP或SADC-CTR在注射后24小时时均被完全清除。
实施例7:SADC注射的24小时后的血浆中SADC-IgG复合物的检测。
为了确定体内与SADC结合的IgG量，静脉注射10μg抗V5 IgG(ThermoScientific)，48小时后静脉注射SADC-ALB、-HP、-TF和-CTR(50μg)，SADC注射的24小时后，从下颌下静脉收集血浆，在链霉亲和素板上保温，以便借助它们的生物素化的SADC-V5-肽从血浆捕获SADC，所述生物素化的SADC-V5-肽是指IPNPLLGLDGGSGDYKDDDDKGK(SEQ ID NO:41)(BiotinAca)GC,或在SADC-CTR的情况下，是指阴性对照肽VKKIHIPSEKGGSGDYKDDDDKGK(SEQ ID NO:42)(BiotinAca)GC。与链霉亲和素捕获的SADC结合的IgG通过ELISA检测，使用山羊抗小鼠IgG HRP抗体(Jackson Immuno Research，1:2,000稀释)，其用于检测SADC注射的24小时后血浆中存在的SADC-抗体复合物。从测试组的OD450nm值(x轴)中减去未处理组动物的阴性对照血清的OD450nm值(y轴)以进行背景校正。
如图6所示，明显的抗V5抗体信号可见于注射了SADC-ALB和SADC-TF的小鼠(黑柱代表1:25稀释时经过背景校正的OD值，5只小鼠的平均值；标准偏差条)，而抗体信号不可见于注射了SADC-HP或对照SADC-CTR的动物的血浆(SADC-CTR是携带不被任何抗V5抗体识别的无关肽bio-FLG-E006[VKKIHIPSEKGGSGDYKDDDDKGK(SEQ ID NO:42)(BiotinAca)GC]的阴性对照)。这表明，静脉施用SADC的24小时后，血浆中不存在可检测量的SADC-HP/IgG复合物。
因此，与SADC-ALB或SADC-TF相比，SADC-HP在事先注射了抗V5的小鼠中被加速清除。
实施例8:SADC-免疫球蛋白复合物形成的体外分析
分析SADC-抗体复合物的形成，方法是，将1μg/ml的人抗V5抗体(抗V5表位标签[SV5-P-K]，人IgG3，Absolute Antibody)与在PBS+0.1％w/v BSA+0.1％v/v吐温20中浓度递增的SADC-ALB、-IG、-HP、-TF和-CTR(显示在x轴上)一起在室温预保温2小时，以便允许在体外形成免疫复合物。待复合物形成后，样品在已用10μg/ml人C1q(CompTech)室温包被1小时的ELISA板上保温，以允许捕获体外形成的免疫复合物。复合物随后使用抗人IgG(Fab特异性)-过氧化物酶(Sigma，1:1,000稀释)通过ELISA进行检测。在OD450nm的测量信号(y轴)反映了抗体-SADC复合物的体外形成。
如图7所示，SADC-TF和-ALB显示出明显的免疫复合物形成和与C1q的结合，反映为强信号以及反映为在1000ng/ml SADC-TF的情形中由于从抗原-抗体平衡转变为抗原过量而出现的信号急剧降低。相比之下，在本试验中测量时，用SADC-HP或SADC-IG导致的体外免疫复合物形成的效率要低得多。
连同体内数据(前面的实施例)，这些发现证实了以下发现：触珠蛋白支架优于其他SADC生物聚合物支架，因为它降低了激活补体系统的倾向。相比之下，SADC-TF或SADC-ALB显示出更高水平的复合物化，因此有激活C1复合物、启动经典补体途径的风险(但在某些情况下这种风险可能是可以容忍的)。
实施例9:体外被SADC捕获的IgG的测定
免疫复合物被允许在体外形成，与前面的实施例类似，使用1μg/ml小鼠抗V5抗体(Thermo Scientific)结合递增量的SADC(显示在x轴上)。SADC-抗体复合物通过生物素化的SADC-肽(参见前面的实施例)捕获在链霉亲和素包被的ELISA板上，然后使用抗小鼠IgG-HRP(Jackson Immuno Research，1:2,000稀释)检测结合的抗V5。
在这些测定条件下，与SADC-TF或SADC-ALB相比，SADC-HP显示显著降低的体外抗体结合能力(见图8，A)。为了检测SADC上的IgG而计算的EC50值，对于SADC-TF、-ALB和-HP分别为7.0ng/ml、27.9ng/ml和55.5ng/ml(见图8，B)。
这一体外发现与观察结果(见前面的实施例)一致，即与SADC-TF或SADC-ALB相比，SADC-HP具有较低的免疫复合物形成能力，这被认为是其消耗不需要的抗体的治疗用途方面的安全性优势。
实施例10：基于抗CD163抗体的SADC生物聚合物支架的体内功能
抗小鼠CD163 mAB E10B10(在WO 2011/039510 A2中公开)的快速体内血液清除。mAb E10B10用小鼠IgG2a骨架重新合成。50μg mAB E10B10和Mac2-158(WO 2011/039510 A2中公开的人类特异性抗CD163 mAb，在本例中作为阴性对照，因为它不结合小鼠CD163)给小鼠静脉注射，在12、24、36、48、72、96小时后通过ELISA测量确定血液清除率。
mAb E10B10比对照mAb Mac2-158更快地从血液循环中清除，见图9，因为E10B10结合小鼠CD163、而Mac2-158是人类特异性的，尽管两者都表达为小鼠IgG2a同种型可以直接比较。
总之，抗CD163抗体因其清除特性而非常适合作为SADC支架。具有此类支架的SADC将从血液循环快速清除不需要的抗体。
具体方法：50ug生物素化单克隆抗体E10B10和生物素化Mac2-158给小鼠静脉注射，在12、24、36、48、72、96小时后通过ELISA测量确定清除率：链霉亲和素板与在PBS+0.1％BSA+0.1％Tween20中稀释的血浆样品在室温保温1小时(50μl/孔)。洗(用PBS+0.1％Tween20洗3次)后，结合的生物素化抗体用抗小鼠IgG+IgM-HRP抗体在1:1000稀释时检测。洗后，加入TMB底物，用TMB终止液终止底物的显影。读取OD450nm处的信号。EC 50值通过非线性回归用4参数曲线拟合约束曲线和最小二乘回归来计算。时间点T12(这是抗体注射后的第一个测量时间点)的EC50值设置为100％，所有其他EC50值与T12的水平进行比较。
实施例11：对ME/CFS,POTS,AAG,IDC,和cChHD患者施用SADC。
SADC基本上如实施例1所述制备，使用人转铁蛋白作为生物聚合物支架。
N-端半胱氨酰化的肽RATHQEAINCYA(SEQ ID NO:43)和YANETC(SEQ ID NO:44)均源自人β2肾上腺素能受体的第二胞外环(UniProt登录号P07550；参见Magnusson等1989)，将它们用磺基-GMBS-激活的人转铁蛋白连接到支架，从而提供基于转铁蛋白的SADC，其具有相应的半胱氨酰化肽，以此共价连接到相应生物聚合物支架的赖氨酸。将这些SADC偶联物纯化，重悬于PBS中。
对三名ME/CFS患者分别静脉注射150mg、250mg和500mg已重悬的SADC偶联物，以减少这些患者血浆中抗β2肾上腺素能受体的自身抗体，并因此改善ME/CFS的症状。对三名POTS患者、三名AAG患者、三名IDC患者和三名cChHD患者执行相同的程序。
实施例12：自身抗体结合肽的肽微阵列筛选
在包含72886个环状(以及，较少量，线性)肽(源自184个人类神经受体以及与神经疾病或神经精神疾病有关的蛋白)且序列长度为7至14个氨基酸的微阵列上筛选针对肽的自身抗体，以便从被自身抗体识别的抗原性蛋白序列中鉴定出肽段。IgG是通过对30例人类供血者(包括ME/CFS患者)的血液进行蛋白G纯化而制得的。每份IgG样品与肽微阵列一起保温，Ig结合信号通过荧光来检测。抗体与阵列上的肽结合的所有信号都进行背景扣除并给每份样品排序，将具有相应的来源蛋白序列(从UniProt获得)的每位供血者的各自前250个肽命中的去重汇总(deduplicated aggregate)进行编译(compiled)(指定为组III)。此外，将每位供血者的各自前50个肽命的去重汇总进行编译并指定为组II。最后，将每位供血者的各自前50个肽命的去重汇总进行编译并指定为组I。
总之，组I包含157个不同的肽命中，组II包含819个不同的肽命中，组III包含3492个不同的肽命中。显然，组I是组II的子集，而组II又是组III的子集。组I-III分别对应于所筛选的所有肽的0.2％、1.1％和4.8％。
属于组I-III的肽命中列于表1，总体见上文。
故，列出的所有肽，优选属于组II的肽，甚至更优选属于组I的肽，提供了一些序列，从这些序列中可以衍生出用于根据本发明的抗体消耗的(任选更短的)肽序列。此外，来自衍生出表1所列肽的蛋白质(优选来自组II，然而更优选来自组I)的其他肽序列(或片段)都非常适合用于根据本发明的SADC。这些肽及其片段也非常适合用于诊断目的或预测目的的自身抗体分析。
实施例13：仅基于线性肽进行自身抗体结合肽的肽微阵列筛选
以类似于实施例12的方式，用仅基于从本文所列人类神经受体选出的62种线性肽的肽微阵列来筛选人类供血者的血样。该筛选提供了52个阳性IgG结合命中，即确认的自身抗原命中。
非专利文献
Armstrong,Jonathan K."The occurrence,induction,specificity andpotential effect of antibodies against poly(ethylene glycol)."Pegylatedprotein drugs:Basic science and clinical applications. Basel,2009.147-168.
Bornholz,Beatrice,et al."Diagnostic and therapeutic aspects ofβ1-adrenergic receptor autoantibodies in human heart disease."AutoimmunityReviews 13.9(2014):954-962.
Bynke,Annie,et al."Autoantibodies to beta-adrenergic and muscariniccholinergic receptors in Myalgic Encephalomyelitis(ME)patients–A validationstudy in plasma and cerebrospinal fluid from two Swedish cohorts."Brain,Behavior,&Immunity-Health 7(2020):100107.
Carter,John Mark,and Larry Loomis-Price."B cell epitope mapping usingsynthetic peptides."Current protocols in immunology 60.1(2004):9-4.
Cortes Rivera,Mateo,et al."Myalgic encephalomyelitis/chronic fatiguesyndrome:a comprehensive review."Diagnostics 9.3(2019):91.
Dijkstra,C.D.,et al."The heterogeneity of mononuclear phagocytes inlymphoid organs:distinct macrophage subpopulations in rat recognized bymonoclonal antibodies ED1,ED2 and ED3."Microenvironments in the LymphoidSystem.Springer,Boston,MA,1985.409-419.
Düngen,Hans-Dirk,et al."β1-Adrenoreceptor autoantibodies in heartfailure:physiology and therapeutic implications."Circulation:Heart Failure13.1(2020):e006155.
Elliott,Serra E.,et al."A pre-eclampsia-associated Epstein-Barr virusantibody cross-reacts with placental GPR50."Clinical Immunology 168(2016):64-71.
Erlandsson,Ann,et al."In vivo clearing of idiotypic antibodies withantiidiotypic antibodies and their derivatives."Molecular immunology 43.6(2006):599-606.
Etzerodt,Anders,et al."Efficient intracellular drug-targeting ofmacrophages using stealth liposomes directed to the hemoglobin scavengerreceptor CD163."Journal of controlled release 160.1(2012):72-80.
Fabriek,Babs O.,et al."The macrophage scavenger receptor CD163functions as an innate immune sensor for bacteria."Blood 113.4(2009):887-892.
Galli,Jonathan,and John Greenlee."Paraneoplastic diseases of thecentral nervous system."F1000Research9(2020).
Garces,Jorge Carlos,et al."Antibody-mediated rejection:a review."TheOchsner Journal 17.1(2017):46.
Gardoni,Fabrizio,et al."NMDA and AMPA receptor autoantibodies inbrain disorders:from molecular mechanisms to clinical features."Cells 10.1(2021):77.
Garza,Madeline,and Amanda L.Piquet."Update in Autoimmune MovementDisorders:Newly Described Antigen Targets in Autoimmune and ParaneoplasticCerebellar Ataxia."Frontiers in Neurology(2021):1451.
Gazarian,Karlen,et al."Mimotope peptides selected from phage displaycombinatorial library by serum antibodies of pigs experimentally infectedwith Taenia solium as leads to developing diagnostic antigens for humanneurocysticercosis."Peptides 38.2(2012):381-388.
Gfeller,David,et al."Current tools for predicting cancer-specific Tcell immunity."Oncoimmunology 5.7(2016):e1177691.
Giannoccaro,Maria Pia,Sukhvir K.Wright,and Angela Vincent."In vivomechanisms of antibody-mediated neurological disorders:animal models andpotential implications."Frontiers in neurology 10(2020):1394.
Golden,Elisabeth P.,and Steven Vernino."Autoimmune autonomicneuropathies and ganglionopathies:epidemiology,pathophysiology,andtherapeutic advances."Clinical Autonomic Research 29.3(2019):277-288.
Granfeldt,Asger,et al."Targeting dexamethasone to macrophages in aporcine endotoxemic model."Critical Care Medicine 41.11(2013):e309-e318.
Graversen,Jonas H.,et al."Targeting the hemoglobin scavenger receptorCD163 in macrophages highly increases the anti-inflammatory potency ofdexamethasone."Molecular Therapy 20.8(2012):1550-1558.
Gunning III,William T.,et al."Postural orthostatic tachycardiasyndrome is associated with elevated G-protein coupled receptorautoantibodies."Journal of the American Heart Association 8.18(2019):e013602.
Gurda,Brittney L.,et al."Mapping a neutralizing epitope onto thecapsid of adeno-associated virus serotype8."Journal of virology 86.15(2012):7739-7751.
Hansen,Lajla Bruntse,Soren Buus,and Claus Schafer-Nielsen."Identification and mapping of linear antibody epitopes in human serum albuminusing high-density peptide arrays."PLoS One 8.7(2013):e68902.
Hansen,Niels,and Charles "Autoimmune encephalitis withpsychiatric features in adults:historical evolution and prospectivechallenge."Journal of Neural Transmission 128.1(2021):1-14.
Homma,Masayuki,et al."A Novel Fusion Protein,AChR-Fc,AmelioratesMyasthenia Gravis by Neutralizing Antiacetylcholine Receptor Antibodies andSuppressing Acetylcholine Receptor-Reactive B Cells."Neurotherapeutics 14.1(2017):191-198.
Howard Jr,James F."Myasthenia gravis:the role of complement at theneuromuscular junction."Annals of the New York Academy of Sciences 1412.1(2018):113-128.
Howarth,M.,&Brune,K.D.(2018).New routes and opportunities for modularconstruction of particulate vaccines:stick,click and glue.Frontiers inimmunology,9,1432.
Imamura,Michie,et al."Ganglionic acetylcholine receptor antibodiesand autonomic dysfunction in autoimmune rheumatic diseases."Internationaljournal of molecular sciences 21.4(2020):1332.
Jacob,Giris,et al."Vagal and sympathetic function in neuropathicpostural tachycardia syndrome."Hypertension 73.5(2019):1087-1096.
Jansson,Liselotte,et al."Immunotherapy With Apitopes Blocks theImmune Response to TSH Receptor in HLA-DR Transgenic Mice."Endocrinology159.9(2018):3446-3457.
Jensen,Kamillaet al."Improved methods for predicting peptidebinding affinity to MHC class II molecules."Immunology 154.3(2018):394-406.
Jurtz,Vanessa,et al."NetMHCpan-4.0:improved peptide–MHC class Iinteraction predictions integrating eluted ligand and peptide bindingaffinity data."The Journal of Immunology 199.9(2017):3360-3368.
Kainulainen,Markus H.,et al."High-throughput quantitation of SARS-CoV-2 antibodies in a single-dilution homogeneous assay."Scientific reports11.1(2021):1-9.
Kaur,Divpreet,et al."Autonomic neuropathies."Muscle&Nerve 63.1(2021):10-21.Epub 2020 Sep 14.
Kim,Do-Young,et al."Systematic review of randomized controlled trialsfor chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis(CFS/ME)."Journal oftranslational medicine 18.1(2020):1-12.
Kim,June-Bum."Channelopathies."Korean journal of pediatrics 57.1(2014):1.
Zeynep,et al."Predicting T cell recognition of MHC classI restricted neoepitopes."Oncoimmunology 7.11(2018):e1492508.
Labovsky,Vivian,et al."Anti-β1-adrenergic receptor autoantibodies inpatients with chronic Chagas heart disease."Clinical&Experimental Immunology148.3(2007):440-449.
Lazaridis,Konstantinos,et al."Specific removal of autoantibodies byextracorporeal immunoadsorption ameliorates experimental autoimmunemyasthenia gravis."Journal of neuroimmunology 312(2017):24-30.
Leung,Nicki YH,et al."Screening and identification of mimotopes ofthe major shrimp allergen tropomyosin using one-bead-one-compound peptidelibraries."Cellular&molecular immunology 14.3(2017):308-318.
Li,Peipei,Li Wang,and Li-jun Di."Applications of protein fragmentcomplementation assays for analyzing biomolecular interactions andbiochemical networks in living cells."Journal of proteome research 18.8(2019):2987-2998.
Lim,Sung In,and Inchan Kwon."Bioconjugation of therapeutic proteinsand enzymes using the expanded set of genetically encoded amino acids."Critical reviews in biotechnology 36.5(2016):803-815.
Lin,Chia-Hao,et al."Identification of a major epitope by anti-interferon-γautoantibodies in patients with mycobacterial disease."Naturemedicine 22.9(2016):994.
Lorentz,Kristen M.,et al."Engineered binding to erythrocytes inducesimmunological tolerance to E.coli asparaginase."Science advances 1.6(2015):e1500112.
Low PA,Engstrom JW.Disorders of the autonomic nervous system.In:Kasper D,Fauci A,Hauser S,et al,eds.Harrison’s Principles of InternalMedicine.19th ed.New York(2017)
Luo,Jie,et al."Main immunogenic region structure promotes binding ofconformation-dependent myasthenia gravis autoantibodies,nicotinicacetylcholine receptor conformation maturation,and agonist sensitivity."Journal of Neuroscience 29.44(2009):13898-13908.
Luo,Jie,and Jon Lindstrom."AChR-specific immunosuppressive therapy ofmyasthenia gravis."Biochemical pharmacology 97.4(2015):609-619.
Madsen,Mette,et al.“Molecular Characterization of the Haptoglobin·Hemoglobin Receptor CD163 ligand binding properties of the scavenger receptorcysteine-rich domain region.”Journal of Biological Chemistry 279.49(2004):51561-51567.
Magnusson,Y.,et al."Antigenic analysis of the second extra-cellularloop of the human beta-adrenergic receptors."Clinical and experimentalimmunology 78.1(1989):42.
Majowicz,Anna,et al."Seroprevalence of pre-existing NABs againstAAV1,2,5,6 and 8 in the South African Hemophilia B patient population."(2019):3353-3353.
Masood et al,“Morvan syndrome”,In:StatPearls[Internet].TreasureIsland(FL):StatPearls Publishing；2021.
Matsui,Shinobu,et al."Peptides derived from cardiovascular G-protein-coupled receptors induce morphological cardiomyopathic changes in immunizedrabbits."Journal of molecular and cellular cardiology 29.2(1997):641-655.
Mazor,Ronit,et al."Tolerogenic nanoparticles restore the antitumoractivity of recombinant immunotoxins by mitigating immunogenicity."Proceedings of the National Academy of Sciences 115.4(2018):E733-E742.
McKeon,Andrew,and Eduardo E.Benarroch."Autoimmune autonomicdisorders."Handbook of clinical neurology 133(2016):405-416.
Meister,Daniel,S.Maryamdokht Taimoory,and John F.Trant."Unnaturalamino acids improve affinity and modulate immunogenicity:Developing peptidesto treat MHC type II autoimmune disorders."Peptide Science 111.1(2019):e24058.
Meyer,Carlotta,and Harald Heidecke."Antibodies against GPCR."FrontBiosci(Landmark Ed)23.552(2018):2177-2194.
Mingozzi,Federico,et al."Overcoming preexisting humoral immunity toAAV using capsid decoys."Science translational medicine 5.194(2013):194ra92-194ra92.
Mingozzi,Federico,and Katherine A.High."Overcoming the host immuneresponse to adeno-associated virus gene delivery vectors:the race betweenclearance,tolerance,neutralization,and escape."Annual review of virology 4(2017):511-534.
Morimoto et.al.,Bioconjugate Chemistry 25(8)(2014):1479-1491
Moussa,Ehab M.,et al."Immunogenicity of therapeutic proteinaggregates."Journal of pharmaceutical sciences 105.2(2016):417-430.
Müller,Johannes,et al."Immunoglobulin adsorption in patients withidiopathic dilated cardiomyopathy."Circulation 101.4(2000):385-391.
Müller,Manuel M."Post-translational modifications of proteinbackbones:unique functions,mechanisms,and challenges."Biochemistry 57.2(2017):177-185.
Nagatomo,Yuji,and WH Wilson Tang."Autoantibodies and cardiovasculardysfunction:cause or consequence？."Current heart failure reports 11.4(2014):500-508.
Nakane,Shunya,et al."Autoimmune autonomic ganglionopathy:an update ondiagnosis and treatment."Expert review of neurotherapeutics 18.12(2018):953-965.
Siang Ong,Yong,et al."Recent advances in synthesis and identificationof cyclic peptides for bioapplications."Current topics in medicinal chemistry17.20(2017):2302-2318.
Palma,Jose-Alberto,et al."Autoantibodies blocking M3 muscarinicreceptors cause postganglionic cholinergic dysautonomia."Annals of neurology88.6(2020):1237-1243.
Peters,Bjoern,et al."A community resource benchmarking predictions ofpeptide binding to MHC-I molecules."PLoS computational biology 2.6(2006):e65.
Pishesha,Novalia,et al."Engineered erythrocytes covalently linked toantigenic peptides can protect against autoimmune disease."Proceedings of theNational Academy of Sciences(2017):201701746.
Prüss,Harald."Autoantibodies in neurological disease."Nature ReviewsImmunology(2021):1-16.
Rey et al.,Clinical Immunology 96(3)(2000):269-279
Rice et al.,EMBOSS:the European Molecular Biology Open SoftwareSuite,Trends Genet.2000Jun；16(6):276-7
Ruff,Robert L.,and Robert P.Lisak."Nature and action of antibodies inmyasthenia gravis."Neurologic clinics 36.2(2018):275-291.
Rummler,Silke,et al."Current techniques for AB0-incompatible livingdonor liver transplantation."World journal of transplantation 6.3(2016):548.
Runcie,Karie,et al."Bi-specific and tri-specific antibodies-the nextbig thing in solid tumor therapeutics."Molecular Medicine 24.1(2018):50.
Ruzieh,Mohammed,et al."The role of autoantibodies in the syndromes oforthostatic intolerance:a systematic review."Scandinavian CardiovascularJournal 51.5(2017):243-247.
Ryan,Brent J.,Ahuva Nissim,and Paul G.Winyard."Oxidative post-translational modifications and their involvement in the pathogenesis ofautoimmune diseases."Redox biology 2(2014):715-724.
Scheibenbogen,Carmen,et al."Immunoadsorption to removeβ2 adrenergicreceptor antibodies in Chronic Fatigue Syndrome CFS/ME."PLoS One 13.3(2018):e0193672.
Schimke,Ingolf,et al."Reduced oxidative stress in parallel toimproved cardiac performance one year after selective removal of anti-beta 1-adrenoreceptor autoantibodies in patients with idiopathic dilatedcardiomyopathy:data of a preliminary study."Journal of Clinical Apheresis:TheOfficial Journal of the American Society for Apheresis 20.3(2005):137-142.
Shanmugam,Arulkumaran,et al."Identification of PSA peptide mimotopesusing phage display peptide library."Peptides 32.6(2011):1097-1102.
Shoenfeld,Yehuda,et al."Complex syndromes of chronic pain,fatigue andcognitive impairment linked to autoimmune dysautonomia and small fiberneuropathy."Clinical Immunology 214(2020):108384.
Skytthe,Maria K.,Jonas Heilskov Graversen,andMoestrup."Targeting of CD163+Macrophages in Inflammatory and Malignant Diseases."International Journal of Molecular Sciences 21.15(2020):5497.
Karen Kristine,et al."Liver sinusoidal endothelial cells."Comprehensive Physiology 5.4(2011):1751-1774.
Sotzny,Franziska,et al."Myalgic encephalomyelitis/chronic fatiguesyndrome–evidence for an autoimmune disease."Autoimmunity reviews 17.6(2018):601-609.
Spiess,Christoph,Qianting Zhai,and Paul J.Carter."Alternativemolecular formats and therapeutic applications for bispecific antibodies."Molecular immunology 67.2(2015):95-106.
Taddeo,Adriano,et al."Selection and depletion of plasma cells basedon the specificity of the secreted antibody."European journal of immunology45.1(2015):317-319.
Teschner,Sven,et al."ABO-incompatible kidney transplantation usingregenerative selective immunoglobulin adsorption."Journal of clinicalapheresis 27.2(2012):51-60.
Tetala,Kishore KR,et al."Selective depletion of neuropathy-relatedantibodies from human serum by monolithic affinity columns containingganglioside mimics."Journal of medicinal chemistry 54.10(2011):3500-3505.
Thornton,Kristen,and Marlon O.Mitchell."Autonomic dysfunction:A guidefor FPs."Journal of Family Practice 66.9(2017):539-544.
Vincent,Angela,et al."Serological and experimental studies indifferent forms of myasthenia gravis."Annals of the New York Academy ofSciences 1413.1(2018):143-153.
Vincent,Angela."Antibodies and receptors:from neuromuscular junctionto central nervous system."Neuroscience 439(2020):48-61.
Vuorela,A.,et al."Enhanced influenza A H1N1 T cell epitoperecognition and cross-reactivity to protein-O-mannosyltransferase 1 inPandemrix-associated narcolepsy type 1."Nature communications 12.1(2021):1-17.
Wallukat,Gerd,et al."Patients with preeclampsia develop agonisticautoantibodies against the angiotensin AT 1 receptor."The Journal of clinicalinvestigation 103.7(1999):945-952.
Wallukat,G.,J.Müller,and R.Hetzer."Specific removal of beta1-adrenergic autoantibodies from patients with idiopathic dilatedcardiomyopathy:Letter to the editor."N Engl J Med 347.22(2002):1806.
Wells,Rachel,et al."Plasma exchange therapy in postural tachycardiasyndrome:a novel long-term approach？."The American journal of medicine 133.4(2020):e157-e159.
Zhao,Sean,and Vu H.Tran."Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome."StatPearls[Internet].StatPearls Publishing,2020.
Zhou,Cissy C.,et al."Angiotensin receptor agonistic autoantibodiesinduce pre-eclampsia in pregnant mice."Nature medicine 14.8(2008):855.
Zong,Shenghua,et al."Neuronal surface autoantibodies inneuropsychiatric disorders:are there implications for depression？."Frontiersin immunology 8(2017):752.
Claims (16)
1.一种化合物，包含生物聚合物支架和至少两种序列长度为6-13个氨基酸的肽，
其中每个肽独立地包含由选自下组的UniPort登录码识别的神经受体的氨基酸序列的6个氨基酸的片段，优选7个、更优选8个、甚至更优选9个、甚至更优选10个、甚至更优选11个、还更优选12个、最优选13个氨基酸的片段：
P02708,P07510,P07550,P08172,P08173,P08588,P08908,P08912,P08913,P11229,P11230,P13945,P17787,P18089,P18825,P20309,P25098,P25100,P30532,P30926,P32297,P35348,P35368,P35626,P36544,P43681,Q04844,Q05901,Q07001,Q15822,Q15825,Q9GZZ6,Q9UGM1,A0A0G2JKS1,A5X5Y0,A6NL88,A8MPY1,B4DS77,B8ZZ34,O00222,O00591,O14490,O14764,O15303,O15399,O43424,O43653,O60359,O60391,O60403,O60404,O60936,O75311,O75916,O76027,O94772,O95264,O95502,O95868,O95886,P01579,P05026,P05067,P06850,P07196,P07384,P0C7T3,P0C8F1,P0DP57,P0DP58,P12931,P13500,P14416,P14867,P15382,P16066,P17342,P18505,P18507,P19634,P20594,P21452,P21728,P21917,P21918,P23415,P23416,P24046,P24387,P25021,P25101,P28221,P28222,P28223,P28335,P28472,P28476,P28566,P29274,P29275,P29323,P30411,P30542,P30556,P30939,P31644,P32418,P34903,P34969,P35367,P35372,P35462,P35609,P37288,P39086,P41594,P41595,P41597,P42261,P42262,P42263,P43119,P46098,P47869,P47870,P47898,P47901,P47972,P48058,P48067,P48167,P48169,P48549,P49354,P50052,P50406,P53355,P55000,P62955,P63252,P78334,P78352,P78509,Q00535,Q05586,Q06413,Q07699,Q12879,Q12959,Q13002,Q13003,Q13224,Q13255,Q13387,Q13639,Q13702,Q13936,Q13972,Q14289,Q14416,Q14500,Q14571,Q14573,Q14643,Q14831,Q14832,Q14833,Q14957,Q15700,Q15818,Q16099,Q16445,Q16478,Q16553,Q16602,Q401N2,Q494W8,Q5SQ64,Q6PI25,Q6TFL4,Q6UXU4,Q6ZSJ9,Q70Z44,Q86Y78,Q86YM7,Q8N1C3,Q8N2G4,Q8N2Q7,Q8N4C8,Q8NC67,Q8NFZ4,Q8NG75,Q8NGA5,Q8NGA6,Q8NGC8,Q8NGC9,Q8NGG2,Q8NGG3,Q8NGH5,Q8NGH8,Q8NGN1,Q8NGS4,Q8NGY7,Q8NHC4,Q8NI32,Q8TBE1,Q8TCU5,Q8TDF5,Q8WXA2,Q8WXA8,Q8WXS5,Q92736,Q92796,Q96G91,Q96NW7,Q96P66,Q99928,Q99996,Q9BUH8,Q9BXM7,Q9BYB0,Q9GZV3,Q9H3N8,Q9NPA1,Q9NZ94,Q9P1A6,Q9UBK2,Q9UBN1,Q9UBS5,Q9UF02,Q9ULK0,Q9UN88,Q9UPX8,Q9Y2H0,Q9Y4A9,Q9Y566,Q9Y5N1,Q9Y691,Q9Y698,P37088,P51168,P51170,P51172,O94759,Q16515,O60741,Q9NZQ8,P78348,Q8TDD5,Q9NY37,Q13002,P39086,P48664,A6NGN9,O00305,O00555,O15146,O43448,O43497,O43525,O43526,O60840,O75096,O95180,O95259,O95970,P06213,P16389,P16473,P17658,P22001,P22459,P22460,P24530,P42658,P43146,P48547,P49418,P51787,P54284,P54289,P56696,Q00975,Q01668,Q02246,Q02641,Q03721,Q05329,Q06432,Q08289,Q09470,Q12809,Q13018,Q13303,Q13698,Q14003,Q14721,Q14722,Q15878,Q6PIL6,Q6PIU1,Q6X4W1,Q7Z3S7,Q7Z429,Q8IZS8,Q8NCM2,Q8TAE7,Q8TDN1,Q8TDN2,Q8WWG9,Q92953,Q96KK3,Q96L42,Q96PR1,Q96RP8,Q9BQ31,Q9BXT2,Q9H252,Q9H3M0,Q9NR82,Q9NS40,Q9NS61,Q9NSA2,Q9NY47,Q9NZI2,Q9NZV8,Q9P0X4,Q9UHC6,Q9UIX4,Q9UJ90,Q9UJ96,Q9UK17,Q9ULD8,Q9ULS6,Q9UQ05,Q9Y2W7,Q9Y6H6,Q9Y6J6,P48058,P55087,Q9BPU6,P52799,P15328,Q05329,Q16653,Q9Y4C0,Q5F0I5,Q99719,P17600,Q13148,P01266,P07202,和Q9Y6A1,
任选地，其中至多三个、优选至多两个、更优选至多一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代。
2.权利要求1的化合物，其中所述氨基酸序列是自主神经系统的神经受体的氨基酸序列，由选自下组的UniProt登录码识别：P02708,P07510,P07550,P08172,P08173,P08588,P08908,P08912,P08913,P11229,P11230,P13945,P17787,P18089,P18825,P20309,P25098,P25100,P30532,P30926,P32297,P35348,P35368,P35626,P36544,P43681,Q04844,Q05901,Q07001,Q15822,Q15825,Q9GZZ6,Q9UGM1；P37088,P51168,P51170,P51172,O94759,Q16515,O60741,Q9NZQ8,P78348,Q8TDD5,Q9NY37,Q13002,P39086,和P48664。
3.权利要求1或2的化合物，其中所述氨基酸序列是选自下组的神经受体的氨基酸序列：毒蕈碱型和烟碱型胆碱能受体、α-和β-肾上腺素能受体、5-羟色胺受体、血管紧张素受体和内皮素受体。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中所述氨基酸序列是神经受体的氨基酸序列，所述神经受体选自β-1肾上腺素能受体、β-2肾上腺素能受体、M3毒蕈碱型乙酰胆碱受体、和M4毒蕈碱型乙酰胆碱受体，它们由选自以下的UniProt登录号识别：P08588、P07550、P20309和P08173。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中，对于所述肽的至少一种而言，所述氨基酸片段包含由SEQ ID NOs:45-3536中任一、优选SEQ ID NOs：45-863中任一、尤其SEQ ID NOs：45-201中任一所识别的序列的至少4个、优选至少5个或甚至至少6个、更优选至少7个或甚至至少8个、更优选至少9个、甚至更优选至少10个、还更优选至少11个、尤其是至少12个或甚至13个连续氨基酸，任选地其中至多三个、优选至多两个、更优选至多一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中所述至少两种肽包含肽P1和肽P2，其中P1和P2独立地包含权利要求1至4任一项所述的6个氨基酸的片段，优选7个、更优选8个、甚至更优选9个、甚至更优选10个、甚至更优选11个、还更优选12个、最优选13个氨基酸的片段，其中P1和P2以肽二聚体P1–S–P2的形式存在，其中S为非肽间隔臂，其中所述肽二聚体共价结合到生物聚合物支架上，优选通过接头共价结合，
优选地，对于肽P1和肽P2，所述氨基酸片段包含由SEQ ID NOs:45-3536中任一、优选SEQID NOs：45-863中任一、尤其SEQ ID NOs：45-201中任一所识别的序列的至少4个、优选至少5个或甚至至少6个、更优选至少7个或甚至至少8个、更优选至少9个、甚至更优选至少10个、还更优选至少11个、尤其是至少12个或甚至13个连续氨基酸，
任选地其中至多三个、优选至多两个、更优选至多一个氨基酸独立地被任何其他氨基酸取代。
7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中所述生物聚合物支架选自人球蛋白和人白蛋白。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中所述至少两种肽中的至少一种，优选所述至少两种肽中的每一种，被环化。
9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中所述化合物在人体中为非免疫原性的。
10.权利要求1至9中任一项的化合物，其中所述生物聚合物支架是人转铁蛋白。
11.一种药物组合物，包含权利要求1至10中任一项的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
12.权利要求11的药物组合物，其中组合物中肽与支架的摩尔比为2:1至100:1，优选3:1至90:1，更优选4:1至80:1，甚至更优选5:1至70:1，还更优选6:1至60:1，尤其是7:1至50:1或甚至8:10至40:1。
13.权利要求11或12的药物组合物，用于在个体中预防或治疗自身抗体介导的疾病，优选选自肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征(ME/CFS)、体位性直立性心动过速综合征(POTS)、自身免疫性自主神经节病(AAG)、特发性扩张型心肌病(IDC)、慢性恰加斯心脏病(cChHD)、脑炎如边缘脑炎或副肿瘤性纹状体脑炎或抗mGluR1脑炎或抗mGluR5脑炎或急性播散性脑脊髓炎(ADEM)或NMDAR脑炎、副肿瘤综合征、僵硬人综合征、自身免疫性通道病、视神经脊髓炎、神经性肌强直、Morvan综合征、神经性疼痛、脊髓炎、视神经炎、视网膜炎、帕金森病、舞蹈病、精神病、肌张力障碍、缄默症、运动障碍、精神错乱、幻觉、前驱性腹泻、记忆力减退、过度兴奋、脑炎精神病综合征、发作性睡病、自闭症谱系障碍、癫痫发作、癫痫持续状态、慢性癫痫、肌阵挛、脑脊髓炎、肌阵挛、异态睡眠、睡眠呼吸暂停、认知障碍、步态异常、面臂肌张力障碍性癫痫发作、副肿瘤综合征、小脑性共济失调、自主神经异常、图雷特氏症、多动症(ADHD)、小脑性共济失调、振动视、肌萎缩侧索硬化(ALS)、甲状腺疾病和头痛伴有神经功能缺损和淋巴细胞增多症(HaNDL)。
14.权利要求13的药物组合物，其中所述组合物以每千克个体体重1-1000mg、优选2-500mg、更优选3-250mg、甚至更优选4-100mg、特别是5-50mg化合物的剂量给药。
15.权利要求13或14的药物组合物，其中所述组合物经腹膜内、皮下、肌内或静脉内给药。
16.一种在有需要的个体中改善或治疗自身免疫病或自身抗体介导的疾病的方法，所述疾病优选ME/CFS，包括
获得权利要求11或12的药物组合物；和
向个体施用有效量的该药物组合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP20197934 | 2020-09-23 | ||
| EP20197934.1 | 2020-09-23 | ||
| PCT/EP2021/076176 WO2022063882A1 (en) | 2020-09-23 | 2021-09-23 | Compound for the prevention or treatment of autoantibody-mediated conditions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116635081A true CN116635081A (zh) | 2023-08-22 |
Family
ID=72644088
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180075991.8A Pending CN116635081A (zh) | 2020-09-23 | 2021-09-23 | 用于预防或治疗自身抗体-介导的疾病的化合物 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230355784A1 (zh) |
| EP (1) | EP4217402A1 (zh) |
| JP (1) | JP2023542389A (zh) |
| KR (1) | KR20230074641A (zh) |
| CN (1) | CN116635081A (zh) |
| AU (1) | AU2021347581A1 (zh) |
| BR (1) | BR112023005257A2 (zh) |
| CA (1) | CA3192740A1 (zh) |
| IL (1) | IL301332A (zh) |
| MX (1) | MX2023003376A (zh) |
| WO (1) | WO2022063882A1 (zh) |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6022544A (en) | 1983-01-24 | 2000-02-08 | The John Hopkins University | Therapeutic suppression of specific immune responses by administration of oligomeric forms of antigen of controlled chemistry |
| US5372933A (en) | 1988-10-03 | 1994-12-13 | The Scripps Research Institute | Polypeptides that mimic receptor-induced binding sites, and methods of using same |
| US5268454A (en) | 1991-02-08 | 1993-12-07 | La Jolla Pharmaceutical Company | Composition for inducing humoral anergy to an immunogen comprising a t cell epitope-deficient analog of the immunogen conjugated to a nonimmunogenic carrier |
| US6897287B1 (en) | 1990-01-31 | 2005-05-24 | Oklahoma Medical Research Foundation | Ro/SSA peptide reagents for diagnosis of autoantibodies |
| US7888458B1 (en) | 1993-11-30 | 2011-02-15 | John B. Harley | Diagnostics and therapy of epstein-barr virus in autoimmune disorders |
| JP2002531531A (ja) | 1998-12-09 | 2002-09-24 | ラ ホヤ ファーマシューティカル カンパニー | 循環している抗体を減少させるための方法および処方物 |
| AU2002210383A1 (en) | 2000-10-16 | 2002-04-29 | Proteopharma Aps | The function of a haptoglobin-haemoglobin receptor and the uses thereof |
| WO2004067549A2 (de) | 2003-01-31 | 2004-08-12 | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin | Peptide gegen kälteunverträglichkeit hervorrufende autoantikörper und ihre verwendung |
| US20040258683A1 (en) | 2003-03-30 | 2004-12-23 | Linnik Matthew D. | Methods of treating and monitoring systemic lupus erythematosus in individuals |
| EP2497777A3 (en) * | 2007-08-24 | 2012-10-10 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Mutant double cyclized receptor peptides inhibiting beta 1-adrenoceptor antibodies |
| GB0917044D0 (en) | 2009-09-29 | 2009-11-18 | Cytoguide As | Agents, uses and methods |
| US20130079280A1 (en) | 2010-04-13 | 2013-03-28 | Medlmmune, Llc | Fibronectin type iii domain-based multimeric scaffolds |
| EP2402016A1 (en) | 2010-06-29 | 2012-01-04 | Charité - Universitätsmedizin Berlin | Aptamers that inhibit interaction between antibody and 1st or 2nd extracellular loop of human beta-1-adrenergic receptor |
| EP2497828A1 (en) * | 2011-03-07 | 2012-09-12 | Charité - Universitätsmedizin Berlin | Use of aptamers in therapy and/or diagnosis of autoimmune diseases |
| EP3059244B1 (en) | 2013-10-15 | 2020-08-26 | The University of Tokyo | C-met protein agonist |
| RS61722B1 (sr) | 2014-03-13 | 2021-05-31 | Univ Basel | Karbohidratni ligandi koji se vezuju na igm antitela protiv glikoproteina povezanog sa mijelinom |
| WO2015181393A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Per-Johan Jakobsson | Novel sfti and cyclotide based peptides |
| EP2982756A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-10 | Berlin Cures Holding AG | Aptamers for use against autoantibody-associated diseases |
| CA2996073A1 (en) | 2015-09-16 | 2017-03-23 | Universitat Basel | Carbohydrate ligands that bind to antibodies against glycoepitopes of glycosphingolipids |
| WO2018102668A1 (en) | 2016-12-02 | 2018-06-07 | The Texas A&M University System | Fusion proteins for selectively depleting antigen-specific antibodies |
| WO2018156617A2 (en) * | 2017-02-22 | 2018-08-30 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for delivery of polymer / biomacromolecule conjugates |
-
2021
- 2021-09-23 JP JP2023518816A patent/JP2023542389A/ja active Pending
- 2021-09-23 KR KR1020237013947A patent/KR20230074641A/ko unknown
- 2021-09-23 EP EP21777810.9A patent/EP4217402A1/en active Pending
- 2021-09-23 US US18/246,110 patent/US20230355784A1/en active Pending
- 2021-09-23 MX MX2023003376A patent/MX2023003376A/es unknown
- 2021-09-23 WO PCT/EP2021/076176 patent/WO2022063882A1/en active Application Filing
- 2021-09-23 IL IL301332A patent/IL301332A/en unknown
- 2021-09-23 CA CA3192740A patent/CA3192740A1/en active Pending
- 2021-09-23 AU AU2021347581A patent/AU2021347581A1/en active Pending
- 2021-09-23 CN CN202180075991.8A patent/CN116635081A/zh active Pending
- 2021-09-23 BR BR112023005257A patent/BR112023005257A2/pt unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL301332A (en) | 2023-05-01 |
| CA3192740A1 (en) | 2022-03-31 |
| US20230355784A1 (en) | 2023-11-09 |
| WO2022063882A1 (en) | 2022-03-31 |
| MX2023003376A (es) | 2023-03-31 |
| EP4217402A1 (en) | 2023-08-02 |
| JP2023542389A (ja) | 2023-10-06 |
| BR112023005257A2 (pt) | 2023-04-25 |
| KR20230074641A (ko) | 2023-05-30 |
| AU2021347581A1 (en) | 2023-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3898702B1 (en) | Compound for the sequestration of undesirable antibodies in a patient | |
| US20230355747A1 (en) | Compound for increasing efficacy of viral vectors | |
| CN116635081A (zh) | 用于预防或治疗自身抗体-介导的疾病的化合物 | |
| US20230381328A1 (en) | Compound for the prevention or treatment of myasthenia gravis | |
| US20230365655A1 (en) | Compound for increasing the efficacy of factor viii replacement therapy | |
| US11986536B2 (en) | Compound for the sequestration of undesirable antibodies in a patient | |
| US20230381334A1 (en) | Compound for the sequestration of undesirable antibodies in a patient | |
| WO2020193487A1 (en) | Compound for the prevention or treatment of myasthenia gravis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |