JP2013224950A - 検体の前処理方法、および生体関連物質の測定方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 生体関連物質測定装置は、検体を収容する検体収容部と、検体から生体関連物質を捕捉する捕捉粒子を収容する第1収容部と、生体関連物質の検出用試薬を収容する第2収容部と、前記検体を検体収容部に分注する分注機構、前記検体と捕捉粒子とを混合して検体から生体関連物質を抽出する機構とを備える。
【選択図】 図35
Description
検体中の生体関連物質の測定システムであって、
検体に含まれる夾雑物に対して親和性を有する物質、該夾雑物を不活性化する物質、または検体中の生体関連物質に対して親和性を有する物質が固定された第1担体と、
生体関連物質の検出用試薬が固定された担体、および生体関連物質の検出用試薬を固相化してなる担体から選ばれる第2担体とを備えたことを特徴とするものである。
また、測定は免疫学的測定または核酸増幅法による測定であることが好ましい。
(a) 検体を収容する検体収容部と、
(b) 検体から標的核酸を捕捉する捕捉粒子を収容する第1収容部と、
(c) 標的核酸の検出用試薬を収容する第2収容部と、
(d) 前記検体を検体収容部に分注する分注機構、前記検体と捕捉粒子とを混合して検体から標的核酸を抽出する機構、および前記抽出された標的核酸と検出用試薬とを混合する機構と、
(e) 前記第2収容部に標的核酸と検出用試薬との混合流体よりも比重の小さい疎水性流体を注入する機構、前記各収容部を覆う蓋を脱着させる機構、標的核酸を蛍光させるための照射光を投射する機構および該照射光を受けた標的核酸からの光を受けて標的核酸を検出する機構、並びにこれらの機構を組み合わせた機構からなる群から選ばれるいずれかの機構とを備えたことを特徴とする。
本発明は、検体中の標的物質を測定するため、機能の異なる複数種類の担体を利用した検体の測定システムおよび検体の前処理方法に関するものである。本発明の測定システムは、生体関連物質を含有した検体に対して用いることができ、機能の異なる複数の担体を用いて検体を処理して標的である生体関連物質の測定を高い精度で実行するものである。機能の異なる複数の担体としては、例えば、検体に含まれる夾雑物に対して親和性を有する物質、夾雑物を不活性化する物質、または検体中の生体関連物質に対して親和性を有する物質が固定された第1担体と、生体関連物質の検出用の試薬が固定された担体、および生体関連物質の検出用の試薬を固相化してなる担体から選ばれる第2担体とを用いることができる。「親和性を有する」とは物質(物質A、B)同士の相互間で化学的または物理的に相互作用して結びつきが強まることを意味する。また、「不活性化する」とは、保有する機能を呈さないようにすることを意味する。物質Aと、物質Aに対して親和性を有する物質Bとの組み合わせとして、例えば、抗原と抗体、リガンドと受容体、核酸とその相補鎖などが挙げられる。夾雑物を除去するための第1担体としては、例えば、非特異的反応因子に対する抗体が固定された物質(磁性粒子、カラム、濾材、高分子材料など)を備えたものが挙げられる。また、夾雑物を分解するための第1担体としては、例えば、非特異的反応因子を分解する還元剤を備えたものが挙げられる。また、生体関連物質を抽出するための第1担体としては、例えば、生体関連物質である核酸と親和性を有するプローブが固定された磁性粒子などが挙げられる。これら例示した第1担体を用いることで、検体からの夾雑物の除去や検体からの生体関連物質の抽出を実行することができる。
図2〜5に本発明のシステムにおける原理の概略的な説明図を示す。例えば、図2に示すように、第1担体として、検体に含まれる夾雑物に対して親和性を有する物質が固定された担体を用いて検体を処理することにより担体が夾雑物を捕捉し、この担体を回収(除去)することにより検体から夾雑物を除去できる。また、図3に示すように、第1担体として、検体に含まれる夾雑物を不活性化する物質(不活化物質)が固定された担体を用いることにより検体中の夾雑物を分解することができ、これにより結果的に検体から夾雑物を除去することができる。生体関連物質の取得後、第2担体として、生体関連物質検出用の試料が固定された担体を用いることにより、検体中の生体関連物質を検出することができる。また、図4に示すように、第1担体として、検体中の生体関連物質に対して親和性を有する物質が固定された担体を用いることで検体から生体関連物質のみを抽出することができ、生体関連物質の測定時などにおける夾雑物による阻害を防止することができる。
本発明においては、図1に示したように、上記に例示した担体以外の第1、第2担体の組み合わせも可能であり、それぞれの組み合わせに応じて異なる処理を検体に対して実施することができる。また、夾雑物と親和性を有する物質が固定された第1担体を用いた後、さらに生体関連物質と親和性を有する物質が固定された第1担体を用いて検体を処理してもよい。
また、生体関連物質がDNA、RNAなどの核酸の場合では、第1担体として検体中のDNA/RNAと親和性を有する物質が固定されたものが挙げられ、第2担体として、抽出、分離または精製されたDNA/RNAの特定の塩基配列部分を増幅測定するために必要な反応試薬(プローブ、プライマー、マスターミクスチャ等)が固相化されたものが挙げられる。
本発明において「生体関連物質」とは、測定工程における検出の対象となりうる物質であって、微生物、ウイルス、細胞、核酸、多糖、単純タンパク質、複合タンパク質、低分子などのあらゆる生体物質を意味する。
この処理によって、免疫学的測定分野で従来、回避できなかった偽陽性反応または偽陰性反応の原因となる非特異的反応因子を予め除去することができるため、極めて特異的かつ高感度に生体関連物質を検出することができる。第1担体として、磁性粒子、ゲル状部材、メンブレン、樹脂部材、線維体などを利用することができ、それぞれ適宜使い分けるとよい。後述するとおり、夾雑物の除去処理後、処理済の検体は免疫学的測定工程に供される。また、この処理によって核酸の測定分野では標的核酸を選択的に抽出することができ、測定時の検出感度を向上させることができる。第1担体としては、核酸捕捉用のプローブが固定された磁性粒子などを用いることができる。
図8は、非特異的反応因子に対する抗体が固定された磁性粒子を用いて行われる夾雑物の除去処理を示す図である。図8に示すように、ピペットチップ(分注チップ)10は、例えば、先細りした細長い略円筒形状に形成され、測定システムに着脱自在に取り付けられる。磁性粒子は、例えば、分注用のノズルに装着されたピペットチップにて、分離、洗浄、懸濁等を行うときに用いられる。図8(a)に示すように、ピペットチップ10は、ウェル12に挿入される先端部10a、測定システムのノズル(図示省略)に固定されるマウント部10b、先端部10aとマウント部10bとの間に形成され外部磁場によって磁性粒子を収容する収容部10cとを有する。先端部10aの内径は最も小さく、収容部10cは、例えば、小径部と大径部とからなり、小径部の内径は先端部の内径よりも大きく、大径部の内径はマウント部の内径よりも小さく、そしてマウント部10bの内径が最も大きい。ピペットチップの容量サイズはウェルのサイズに合わせて適宜決めることが望ましいが、例えば数マイクロリットルから数百マイクロリットルの容量とすると利便性の向上が期待できる。
図10は、非特異的反応因子に対する抗体が固定されたカラムを用いて行われる夾雑物の除去処理を示す図である。図11は、非特異的反応因子に対する抗体が固定されたカラムを用いて行われる夾雑物の除去処理のフローチャートを示す図である。図10および図11に示すように、カラム含有ピペットチップ20は非特異的反応因子を除去するためのカラム24を有する。図10(a)に示すように、カラム含有ピペットチップ20の外形、寸法、材料は上記のピペットチップ10と同様に形成されている。カラム24にはペレット状に形成された多数のアフィニティ樹脂26が含まれ、各アフィニティ樹脂26には非特異的反応因子を捕捉するための抗体が結合されている。図10(b)に示すように、カラム24に、ウェル12に収容された検体を通すことで検体中の非特異的反応因子が上記の抗体と結合してカラム24に捕捉される。カラム含有ピペットチップ20内に検体を吸い込んだ後にカラム含有ピペットチップ20から検体を排出する工程を所定回数繰り返すことで、より多くの非特異的反応因子をカラム24で捕捉することができる。図10(c)に示すように、検体の吸込および排出を所定回数実行した後にウェル12に排出することで、検体から非特異的反応因子を除去した測定サンプルを提供することができる。
図12は、非特異的反応因子に対する抗体が固定されたメンブレンを用いて行われる夾雑物の除去処理を示す図である。図13は、非特異的反応因子に対する抗体が固定されたメンブレンを用いて行われる夾雑物の除去処理のフローチャートを示す図である。図12および図13に示すように、メンブレン含有ピペットチップ30は非特異的反応因子を除去するためのメンブレン34を有する。図12(a)に示すように、メンブレン含有ピペットチップ30の外形、寸法、材料は上記のピペットチップ10と同様に形成されている。このメンブレン34はシート状に形成され、メンブレン34には非特異的反応因子に対する抗体が固定されている。図12(b)に示すように、メンブレン34に検体を通すことで、検体中の非特異的反応因子は上記の抗体と結合してメンブレン34に捕捉される。メンブレン含有ピペットチップ30内にウェル12内の検体を吸い込んだ後にメンブレン含有ピペットチップ30から検体を排出する工程を所定回数繰り返すことで、より多くの非特異的反応因子をメンブレン34で捕捉することができる。図12(c)に示すように、検体の吸込および排出を所定回数実行した後にウェル12に排出することで、検体から非特異的反応因子を除去した測定サンプルを提供することができる。
図14は、還元剤が固定されたゲルを用いて行われる夾雑物の除去処理を示す図である。図15は、還元剤が固定されたゲルを用いて行われる夾雑物の除去処理のフローチャートを示す図である。図14および図15に示すように、ゲル含有ピペットチップ40は非特異的反応因子を分解するためのゲル43を有する。図14(a)に示すように、ゲル含有ピペットチップ40の外形、寸法、材料は上記ピペットチップ10と同様に形成されている。このゲル43には,非特異的反応因子を分解するための還元剤(夾雑物を不活性化する物質)が固定されている。還元剤としては、例えば、トリス(2−カルボキシルエチル)ホスフィン(TCEP)、グルタチオン等を用いることができる。図14(b)に示すように、還元剤が固定されたゲルに検体を通すことで検体中の非特異的反応因子が還元剤によって分解される。ゲル含有ピペットチップ40内にウェル12内の検体を吸い込んだ後にゲル含有ピペットチップ40から検体を排出する工程を所定回数繰り返すことで、より多くの非特異的反応因子を還元剤で分解することができる。図14(c)に示すように、検体の吸込および排出を所定回数実行した後、ウェル12に排出することで非特異的反応因子を除去した検体を提供することができる。なお、上記ではゲルに還元剤を保持させ非特異的反応因子を分解した例を示したが、ゲルに非特異的反応因子に対する抗体を保持させてもよい。この場合、非特異的反応因子に対する抗体が固定されたゲルによって非特異的反応因子を捕捉して除去することができる。
上記態様のほかにも、例えば、非特異的反応因子に対する抗体がプラスチック製の支持体に固定されているものでも検体を前処理することができる。例えば、支持体には、例えば複数の凹穴がマトリクス状に配列され、この凹穴内に非特異的反応因子に対する抗体が予め固定されている。検体中の非特異的反応因子がこの凹穴内に収容されると検体中の非特異的反応因子がこれに対する抗体と結合して固定される。この凹部内にピペットチップ先端部を浸漬させて液体を吸い上げることで、検体から非特異的反応因子が除去された測定サンプルを作製することができる。
図16は核酸捕捉用のプローブが固定された磁性粒子(第1担体)を用いて行われる標的核酸の抽出処理について概略的に説明する説明図である。また、図17は核酸捕捉用のプローブが固定された磁性粒子を用いて行われる標的核酸の抽出処理におけるフローチャートを示す図である。図16に示すように、測定システムがウェルとピペットチップとを用いて検体の前処理を行なう場合、まず、ウェルに収容された検体をピペットチップ220で所定量吸引する。次に、この検体が吸引されたピペットチップ220を前処理用磁性粒子液が収容されたウェル222に移動させ、前処理用磁性粒子液を収容したウェル222にピペットチップ220内の検体を排出する。ピペットチップ220を用いて検体と前処理用磁性粒子液とを吸込排出させて均一に混合したな懸濁液を形成する。撹拌終了から所定時間静置して、前処理用磁性粒子224に固定されたプローブに、検体中の標的核酸225を結合させる。
生体関連物質の測定工程は、生体関連物質の標識化工程と、この標識化された生体関連物質の検出工程とを含む。以下に各工程について説明する。
4−1 標識化反応工程
標識化反応工程は標的生体関連物質の測定工程に含まれ、第2担体を用いて行われる。図19は、第2担体を用いて抗原を捕捉し標識化して検出する態様について概略的に説明する説明図である。図19に示すように、標識化反応工程では、検体から夾雑物の除去等の処理がなされた測定サンプルから生体関連物質を捕捉して標識が付与される。生体関連物質として例えば抗原を捕捉する場合、その標識として、抗原45に結合する抗体46が用いられる。抗原45に標識47を結合させた後、後述する検知工程が行われる。図19(a)(b)に示すように、第2担体として抗原45に対する抗体46が固定された磁性粒子Gを用いた場合、および第2担体として抗原45に対する抗体46が固定されたプレートPを用いた場合は、例えば、標識化された抗原の検出は光電子増倍管(PMT)48を用いることで抗原の検出を実行することができる。また、図19(c)に示すように、第2担体として抗原45に対する抗体46が固定されたビーズBを用いた場合は、例えば、光ファイバを利用したフォトンカウンタを用いることで抗原の検出を実行することができる。以下に、検体から抗原を捕捉して標識となる抗体を付与する2つの典型的な態様についてさらに具体的に説明する。
ここでは第2担体として、抗原に対する抗体が固定された磁性粒子を用いて単一の抗原を捕捉して標識化する態様について説明する。検体の高純度化処理後、測定システムは標識化反応工程を含む測定工程を有する免疫学的測定を実行する。ウェルプレート上の第1のウェル(第1収容部)には検出目的である抗原に対する抗体(以降、特異的反応抗体という)が固定された所要量の磁性粒子(以降、特異的反応用磁性粒子という)を含む液体(以降、特異的反応用磁性粒子液という)が予め収容され、さらに別の第2のウェル(第2収容部)には抗原に対する標識化抗体(以降、標識抗体という)を含む液体(以降、標識化液という)が予め収容され、さらに別の第3のウェルには基質液が収容されている。
上記項目[4−1−1]では単一の抗原を捕捉して標識化したが、この工程では一度に複数種類の抗原を捕捉して標識化する態様について説明する。図21は、抗原分別固定チューブを用いて行われる免疫学的測定を示す図である。図21に示すように、管状に形成された透明な抗原分別固定チューブ70は、抗原に対する抗体が予め固定された第2担体であるビーズ(以降、抗体固定ビーズという)と、一定個数の抗体固定ビーズを隔てて配置されるスペーサビーズ72とを収容し、各ビーズはチューブに沿って一列に配列されている。抗体固定ビーズは、例えば、第1の抗体が固定された第1抗体固定ビーズ74と、第2の抗体が固定された第2抗体固定ビーズ76と、第3の抗体が固定された第3抗体固定ビーズ78とがそれぞれ例えば3個ずつ連続して並び、各種類の抗体固定ビーズ74、76、78間にはスペーサビーズ72が配列されている。なお、ビーズの配列は適宜変更してよく、場合によってスペーサビーズは省略できる。
酵素標識抗体が結合した抗原は、基質液に混合され基質を発色させ、吸光度等の検出が行われる。以下に、上記した磁性粒子を用いて抗原の標識化を行った場合と抗原分別固定チューブを用いて抗原の標識化を行った場合とのそれぞれに場合分けして検出工程を説明する。
本発明の測定システムは、例えばウェルの側面に特定波長の光束を照射する光照射部、光照射部から照射された光束を、ウェルを介して受光する受光部、受光部から出力される信号を処理して、例えば吸光度データ、あるいは発光強度データを形成する信号処理回路等を備える。
図21(e)に示すように、第2担体である抗原分別固定チューブ70を用いて複数の抗原を捕捉した場合には、複数の抗原の検出を一度に実行することができる。本発明の測定システムには特定波長の光束を照射する複数の光照射部、抗原分別固定チューブ70を介して各光照射部からの光束を受光する複数の受光部、受光部からの出力信号を、例えば増幅してデジタル化して発光強度データを形成する信号処理回路等が備えられている。まず、基質液が収容されたウェル86に抗原分別固定チューブ70の下端が浸漬され、基質液が抗原分別固定チューブ70内に吸い込まれる。基質液の吸込および排出を所定回数実行し十分に発光反応させる。光照射部および受光部は、例えば、各抗体固定ビーズ74、76、78に対応して設けられている。光照射部および受光部は各抗体固定ビーズ74、76、78を介して対向するように配列されている。光照射部からの光束が抗原分別固定チューブ70の各ビーズ74、76、78を介して受光部によって受光され、受光部からの出力信号を基にして、各ビーズ74、76、78ごとの、例えば吸光度データあるいは発光強度データが形成される。
本発明は、検体の前処理を行う前処理手段、および前処理手段によって前処理された検体について免疫学的測定を行う免疫学的測定手段を含む測定システムを提供するものであり、免疫学的測定手段は標識化反応手段、および検出手段を備える。本発明の測定システムは、検体の前処理工程から検出工程まで全自動化され、検体中の生体関連物質を自動的に検出することができる。すでに上記で説明したように、前処理工程、並びに測定工程(標識化反応を含むこともある)はそれぞれ複数のバリエーションが考えられ、これら前処理工程および測定工程の組み合わせに従って測定システムが構成される。
また、上記では、免疫学的測定の前に検体から非特異的反応因子を除去する前処理工程を実施する測定システムを例示したが、本発明は、核酸の測定システムに用いることもできる。核酸の測定システムとして例えばスタンフォードタイプのシステムでは、プローブDNAが配列されたマイクロアレイチップ上に、ターゲットDNA溶液をスポッティングしてハイブリダイズさせ、ターゲットDNA溶液がスポッティングされたマイクロアレイチップを受光素子やイメージセンサ等で検出して検出データを取得する。この取得された検出データのシグナルをより明確化するために、プローブDNAとターゲットDNAとのハイブリダイゼーションをより確実にする必要がある。マイクロアレイチップ上のプローブDNAとターゲットDNAとの確実なハイブリダイゼーションのためには、検体中の夾雑物をいかに除去できるが重要な課題の一つとなり、マイクロアレイチップ上にスポッティングされるターゲットDNA溶液中に混入した夾雑物が少なければ少ないほど、クオリティの高い検出データを取得することができる。このターゲットDNA溶液中の夾雑物を除去する前処理として本発明を用いることもできる。
上記で説明したように、前処理工程、および測定工程におけるそれぞれの態様の組み合わせを変えることで、様々な態様の測定システムの製作が可能となる。前処理工程、標識化反応工程、および測定工程の可能な組み合わせのうちの一例について以下の実施態様に例示する。
抗原として、消化器系の癌検査時に利用されるCA19−9を用いたものを例示する。当然ながら本発明はこれら実施態様に限定されるものではない。図23は、非特異的反応因子に対する抗体が固定された磁性粒子を用いて前処理が実行された後に続けて免疫学的測定を実行する際のフローチャートを示す図である。図23に示すように、検体として血清を用い、検体に含まれるグロブリン(非特異的反応因子)と結合可能なプロテインA(非特異的反応因子に対する抗体)またはプロテインG(非特異的反応因子に対する抗体)のうち少なくともどちらか一方が固定された磁性粒子(以降、前処理用磁性粒子という)を非特異的反応因子に対する抗体が固定された磁性粒子として用いて検体の前処理を行う。
図24は、非特異的反応因子に対する抗体が固定されたカラムを用いて前処理が実行された後に続けて免疫学的測定を実行する際のフローチャートを示す図である。図24に示すように、実施態様1と同様、検体として血清を用い、検体に含まれるグロブリンと結合可能なプロテインAまたはプロテインGのうち少なくともどちらか一方が固定されたアフィニティカラム(第1担体)を用いて血清の処理を行う。ウェル内の血清をカラム含有ピペットチップ内に吸い込み、アフィニティカラムを通してピペットチップに収容された血清をウェルに排出する。このような血清の吸込および排出を所定の回数実行することで血清に含まれたグロブリンをアフィニティゲルのプロテインAまたはプロテインGに結合させて除去することができる。ウェルに排出された処理済みの血清はこの後、実施態様1と同様に反応工程を実施することができる。
本態様では、前処理は、図8〜図15で既に述べた夾雑物の除去処理方法のうちいずれかの方法を用いて実行し、測定は、図21に示した抗原分別固定チューブを用いて複数の抗原について各抗体固定ビーズに同時的に抗原を結合させて実行する。一定時間経過後、別のウェルの洗浄液を吸い込み抗体固定ビーズを洗浄する。抗体固定ビーズの洗浄後、酵素標識化液が抗原分別固定チューブ内に吸い込まれる。酵素標識化液がチューブ内に吸い込まれ各抗原に酵素標識抗体が結合した後、別のウェルの洗浄液を吸い込み抗体固定ビーズを洗浄する。洗浄後、基質液が抗原分別固定チューブ内に吸い込まれる。十分な時間の経過後、サンドイッチ結合した各抗体固定ビーズの吸光度、または発光強度等が測定される。
検体の前処理から目的とする物質の検出までを行うために、本発明においては、検体を収容するための収容部、夾雑物を検体から取り除くための磁性粒子を予め収容しておくための収容部、検体中の抗原の標識化用の抗体が結合した磁性粒子を予め収容しておくための収容部、基質液を予め収容した収容部などを予め一体化した試薬カートリッジを用いて検体の前処理を含む一連の工程を実施してもよい。また、カートリッジを用いた検体の処理システムは、夾雑物の除去処理工程だけでなく、この夾雑物の除去処理工程に続く標識化反応工程やこの標識化反応工程を含む測定工程を一貫して実行できるようにしてもよい。このようなカートリッジを用いた測定システムについて以下に説明する。図25は、前処理用の磁性粒子や基質液を予め収容したカートリッジを利用する測定システムの概略を示す図である。図26は、カートリッジを利用する測定システムの作動形態について概略的に説明する図である。図25、図26に示すように、測定システム150は、磁石151、分注装置152、ヒートブロック153、検出装置154、配置制御装置、中央制御装置などを備える。
本発明の別の例として、本発明を核酸検出分野に用いた態様について以下に説明する。検体から核酸を抽出しこの抽出された核酸を増幅して測定する場合、第1担体として標的核酸に対して親和性を有する物質が固定されたものを用いて検体から標的核酸を抽出し、第2担体として標的核酸の検出用試薬を固相化してなるものを用いて標的核酸を測定することができる。この測定システムでは、検体中の標的核酸を検出する工程の前に、第1担体を用いて核酸を抽出する工程が実行される。さらに、本発明のシステムでは、生体関連物質と親和性を有する、および/または生体関連物質を標識化する物質が固定された第2担体を調製する工程を含む。本発明の1つの態様では、このような第1担体を用いた核酸の抽出工程および第2担体の調製工程を含む前処理を1つのシステムで一貫して行うものである。以下、本発明を用いて核酸を検出する工程について説明する。
標的核酸を取得するため、核酸捕捉用のプローブが固定された第1担体である磁性粒子(以降、核酸捕捉用磁性粒子という)が備えられたピペットチップ(分注チップともいう)がノズルに装着される。ウェルに収容された検体がピペットチップに吸い上げられ、核酸捕捉用磁性粒子と混合される。混合後、核酸捕捉用磁性粒子に固定されたプローブに標的核酸が特異的に結合して核酸捕捉用磁性粒子に捕捉される。
他方、抽出された標的核酸を検出するために、生体関連物質と親和性を有しかつ生体関連物質を標識化する物質が固定された担体が調製される。標的核酸の検出では標的核酸の標識化および増幅が行われ、標識化法および増幅法としては、PCR法、PT−PCR法、リアルタイムPCR法、LAMP法、RT―LAMP法、ICAN法、SDA法、RCA法、NASBA法など公知の方法を用いることができる。リアルタイムPCR法は様々な手法が存在するが、例えばインターカレーション法、ハイブリダイゼーション法、LUX法などが可能である。
標的核酸の検出は、固相化試薬を備えたウェルに標的核酸を注入して行われる。標的核酸の注入後、標的核酸が固相化試薬に含まれるプローブとハイブリダイズして検出が可能となり、例えば、発光、蛍光などを測定することで標的核酸を検出することができる。検出デバイスとして、例えば、イメージセンサを搭載した蛍光レーザ顕微鏡を用いることで標的核酸の画像データを取得でき、この画像データを適宜解析することで蛍光強度などを算出することができる。このように蛍光強度を算出することで標的核酸の検出を行うことができる。
ROM550に記憶する処理プログラムとしては、例えば、(1)細胞やウイルスからRNAを抽出しPCR反応後にPCR産物の検出を実行する第1プログラム、(2)血液等の生体サンプルからDNAを抽出しPCR反応後にPCR産物の検出を実行する第2プログラム、(3)大腸菌等の細菌からプラスミドDNAを抽出する第3プログラム、などがある。
検体を取得しウェルカートリッジ600に収容してサンプル作製装置に装填すると検体の処理が開始されて、測定サンプルを収容するためのウェル610に測定サンプルが収容される。分離ユニット615がカートリッジ本体608から分離されて検出装置に装填されると、ウェル610内に収容された測定サンプルがマスターミクスチャを収容した4連ウェル612に注入される。測定サンプルがマスターミクスチャと混合された後、PCR法に従って標的核酸を増幅し検出される。
このように、測定サンプルを収容するウェル610とマスターミクスチャを収容したウェル612とが一体化された分離ユニット615をカートリッジ本体608から分離できるようにすることで、測定サンプルを取得するまでの工程と、取得された測定サンプルから標的核酸を検出する工程とを別の装置で実行することができる。
これにより、サンプル作製装置の駆動スケジュールが検出装置の駆動スケジュールから独立し、第1の測定サンプルの作製後に第2の測定サンプルの作製にすぐさま移行することができ、標的核酸の検出を待つことなく測定サンプルをより自在に作製することができる。また、測定サンプルの一時保存なども可能となる。
使用されるプローブおよびプライマーとしては、
フォワードプライマー(InfA,SW InfA,SW H1,RnaseP)
リバースプライマー(InfA,SW InfA,SW H1,RnaseP)
Taq Man プローブ(InfA,SW InfA,SW H1,RnaseP)
などを用いる。
従って、プライマーおよびプローブの組み合わせとしては、
InfA:インフルエンザA型プライマーセットおよびTaq Man プローブ
SW InfA:SW InfA型プライマーセットおよびTaq Man プローブ
SW H1:SW H1型プライマーセットおよびTaq Man プローブ
RnaseP:ヒューマンRNaseP遺伝子(内部ポジティブコントロール)プライマーセットおよびTaq Man プローブ
を用いる。
上記の4種類のプライマーおよびプローブの組み合わせを含有するマスターミクスチャをそれぞれ調製して、例えば、図35に示したカートリッジ264の4連のウェル314に予め収容しアルミシールで封止しておくことで簡便な操作でインフルエンザウイルスA(H1N1)を検出できるシステム、およびこのシステムのためのカートリッジを提供することができる。
本発明の核酸増幅装置は、
(a) 検体を収容する検体収容部と、
(b) 検体から標的核酸を捕捉する捕捉粒子を収容する第1収容部と、
(c) 標的核酸の検出用試薬を収容する第2収容部と、
(d) 前記検体を検体収容部に分注する分注機構、前記検体と捕捉粒子とを混合して検体から標的核酸を抽出する機構、および前記抽出された標的核酸と検出用試薬とを混合する機構と、
(e) 前記第2収容部に標的核酸と検出用試薬との混合流体よりも比重の小さい疎水性流体を注入する機構、前記各収容部を覆う蓋を脱着させる機構、標的核酸を蛍光させるための照射光を投射する機構および該照射光を受けた標的核酸からの光を受けて標的核酸を検出する機構、並びにこれらの機構を組み合わせた機構からなる群から選ばれるいずれかの機構とを備えることを特徴としており、上記(a)〜(e)の構成の組み合わせを変えることにより様々な装置を実現できる。
以下に、標的核酸を等温増幅させる機構を備えた装置について説明する。なお、上記に示したPCR法を用いて標的核酸を増幅させる装置と同様の箇所については概略的な説明を記載しその詳細な説明については省略する。
ユーザによって選択された処理プログラムがROM850から読み出され、この読み出された処理プログラムを基に核酸検出システム680の各部が作動する。ユーザは各処理ラインライン700A〜700Fのウェル702に取得した検体を手動で収容し、図示しない遮蔽扉などによって第1〜第6処理ライン700A〜700Fを外部から遮蔽する。第1〜第6処理ライン700A〜700Fは、例えば、2列を検体から標的核酸を抽出し増幅後に検出するためのラインとして使用し、2列をネガティブ/ポジティブコントロール用として使用し、残り2列を検量線作成用に使用するなど適宜変えるとよい。第1〜第6処理ライン700A〜700Fの遮蔽が検出されると検体の処理が開始され、ノズルユニット720が駆動して検体と溶解液とを混合する。この混合液の撹拌後、磁性粒子を混合液に加えて撹拌する。
なお、等温増幅反応工程としては上記のLAMP法以外にも例えば、
キメラプライマーを用いるICAN(Isothermal and Chimeric primer-initiated Amplification of Nucleic Acid)法;
オープンサークルプローブ(Open Circle Probes : OCP)とDNAリガーゼとプライマー対と鎖置換型DNAポリメラーゼとを用いて増幅産物を取得するRCA(Rolling Cycle Amplification)法;
2対のプライマーと制限酵素と鎖置換活性酵素とS化アナログ基質とを用いて増幅産物を得るSDA(Strand Displacement Amplification)法;
IVT(In Vitro Transcription)法;
逆転写酵素などを用いてRNAをトリミングしRNAを増幅産物として取得するTRC(Transcription Reverse transcription Concerted amplification)法;
逆転写酵素やRNAポリメラーゼなどの3種類の酵素と鋳型特異的プライマー対を用いてRNAを増幅するNASBA(Nucleic Acid Sequence-Based Amplification)法、
RNAとDNAのキメラ構造を有するプライマーを用いて増幅産物を取得するSPIA法など、一定の温度で標的核酸を増幅させる手法であればどのような方法でもよい。
以上のように、検体の収容ウェル702、標的核酸抽出用の磁性粒子を収容したウェル、洗浄用のウェル、等温増幅用の凍結乾燥試薬を収容したウェルを順にライン状に並べたことにより、ノズルユニット720を無駄なく駆動させることができ、処理時間の更なる短期化が期待できる。また、ノズルユニット720およびピペットチップ730が直線状に駆動するため他の処理ラインの検体の混入を防止でき、コンタミネーションを低減することができる。
AFP含有検体の処理
[目的]
HAMAとヒトリウマチ因子(Human Rheumatoid Factor)(IgM)をProtein G 磁性粒子、またはanti-Human IgM磁性粒子を用いて夾雑物を除去処理し、この処理がAFP(α-fetoprotein)の値にどのような影響をおよぼすかを調べた。
[使用した試料および器具]
Anti-AFP HYb-2051 固定済みELISAプレート(F96 MAXISORP NUNC-IMMUNO PLATE(442404,Nunc.))
血清コントロール(Liquichek Immunoassay Plus Control Level 2,Bio-Rad)
HAMA(Human Anti Mouse Antibody) 1mg/ml
Dynabeads Protein G (Dynal,Invitrogen)(磁性粒子)
BioMag anti-Human IgM (Bangs Laboratories,Inc.)(磁性粒子)
AFP抗原(Original conc. 4mg/ml)
AFP-HRP標識抗体(Original conc. 0.13mg/ml)
ブロックエース粉末 (1包:4g 100ml分 Cat.No.UK-B80 製造元:雪印乳業株式会社)
10x PBS
8連ピペット
ディスポーザブルプレート
SPECTRAMAX190 (Molecular Devices)& SoftMax Pro4.8
Nunc-Immuno Wash 8
TMB Peroxidase Substrate & Peroxidase Solution B(H2O2)(KPL:Kirkegaard & Perry Laboratories)
ELISA反応停止液(1.0N H2SO4)
Sucker
キムタオル
下記のサンプルNo.1〜No.6に示す検体を調製し、AFP値の測定を行った。
[磁性粒子の結合能の算出]
各検体のAFP値を取得するにあたり、予め磁性粒子の結合能を計算した。
血清中の各イムノグロブリン含有量は、下記の表1の通りである。
また、血清5μl中には略7.5μgのIgMが存在し、BioMag anti-Human IgM に吸着させるには50μl beads が必要となる。
ブロックエース粉末を略90mlのミリQ水に溶解させた。溶解確認後、100mlメスシリンダーにて100mlにフィルアップ(fill up)した。10x PBS を100mlはかりとり、1Lメスシリンダーに入れ、ブロックエース粉末も加え、ミリQ水を加えて1000mlにフィルアップ(fill up)した。
[各種検体における吸光度の測定]
本実験では、6種類の検体(サンプルNo.1〜6)について吸光度を測定した。ELISAプレートの反応検体は50μlとし、血清にはLiquichek Immunoassay Plus Control Level 2 を用い、標識抗体AFP-HRP は1/800、n=3とした。
コントロールとしてPBS(Phosphate buffered salinel)緩衝液を使用し、この溶液を、Dynabeads protein G で処理した検体、BioMag anti-Human IgMで処理した検体、および未処理の検体についてそれぞれ吸光度を測定した。
[サンプルNo.2]
血清コントロールとして血清5μlを含む溶液を使用し、この溶液を、Dynabeads protein G で処理した検体、BioMag anti-Human IgMで処理した検体、および未処理の検体についてそれぞれ吸光度を測定した。
[サンプルNo.3]
血清5μlとHAMA10%を含む溶液を調製して使用し、この溶液を、Dynabeads protein Gで処理した検体と未処理の検体とについてそれぞれ吸光度を測定した。
[サンプルNo.4]
血清5μlとリウマチ因子10%を含む溶液を調製して使用し、この溶液を、BioMag anti-Human IgMで処理した検体と未処理の検体とについてそれぞれ吸光度を測定した。
[サンプルNo.5]
血清5μlとHAMA10%とAFP80ng/mlとを含む溶液を調製して使用し、この溶液を、Dynabeads Protein Gで処理した検体と未処理の検体とについてそれぞれ吸光度を測定した。
[サンプルNo.6]
血清5μlとリウマチ因子10%とAFP80ng/mlとを含む溶液を調製して使用し、この溶液を、BioMag anti-Human IgMで処理した検体と未処理の検体とについてそれぞれ吸光度を測定した。
上記表2のAbs450TMB値に基づきAFP値を算出した。AFP値の算出に当たり図47、48から求められる数式
y=0.0065x+0.2088 式(1)
y=0.0068x+0.0554 式(2)
のうち、式(1)を用いて算出した。
算出されたAFP値を下記の表3に示す。
サンプルNo.3の無処理(「No beads」処理)の場合のAFP値が示すように、HAMAが存在することによりAFP値が上昇することからHAMAが偽陽性の因子である可能性が考えられる。
この考えを裏付けるため、HAMAをDynabeads protein G で処理した結果、サンプルNo.3のDynabeads Protein G で処理された場合のAFP値は7.00となり、AFP値はサンプルNo.2に示されたAFP値と同等のレベルにまで下がった。
これにより、HAMAが偽陽性を引き起こす因子であることが裏付けられる。
なお、サンプルNo.4のAFP値については、Bio Magで処理されたときのAFP値と、無処理(「No beads」処理)の場合のAFP値とでほとんど変わらなかった。
Protein G Dynabeads を用いて検体に含まれる夾雑物を除去処理することで、偽陽性の原因と考えられるIgM を検体から除去することができる。これにより検体中のAFPの存在量をより正確に測定することが可能となる。
12 ウェル
20 カラム含有ピペットチップ
30 メンブレン含有ピペットチップ
40 ゲル含有ピペットチップ
50 ピペットチップ(筒状チップ)
70 抗原分別固定チューブ
72 スペーサビーズ
100 測定システム
102 中央制御部
106 チップマウント制御部
108 磁場制御部
112 ポンピング制御部
130 磁石
140 ポンプ
146 圧力センサ
150 測定システム
151 磁石
152 分注装置
153 ヒートブロック
154 検出装置
162 ノズル
164 ピペットチップ
170 PMT
171 光源
180 カートリッジ
181 ベースパネル
182 収容部
260 測定システム
262 システム本体
264 カートリッジ
Claims (45)
- 検体中の生体関連物質の測定システムであって、
検体に含まれる夾雑物に対して親和性を有する物質、該夾雑物を不活性化する物質、または検体中の生体関連物質に対して親和性を有する物質が固定された第1担体と、
生体関連物質の検出用試薬が固定された担体、および生体関連物質の検出用試薬を固相化してなる担体から選ばれる第2担体と、
を備えたことを特徴とする前記測定システム。 - 生体関連物質が抗原または抗体である、請求項1に記載のシステム。
- 生体関連物質が核酸である、請求項1に記載のシステム。
- 夾雑物が非特異的反応因子である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のシステム。
- 非特異的反応因子が、免疫グロブリン、Mタンパク質、異好抗体およびリウマチ因子からなる群から選択される少なくとも1つである請求項4に記載のシステム。
- 第1担体が、磁性粒子、ゲル、樹脂およびメンブレンからなる群から選択される少なくとも1つである請求項1〜5のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記磁性粒子を分注ノズルに装着した分注チップを用いて、分離、洗浄、または懸濁を行う請求項6に記載のシステム。
- 生体関連物質の検出用試薬が、前記生体関連物質に対する標識抗原若しくは標識抗体、または前記生体関連物質の増幅用プライマーおよびプローブを含むものである請求項1〜7のいずれか1項に記載のシステム。
- 固相化が凍結乾燥により行われたものである請求項1〜8のいずれか1項に記載のシステム。
- 検体、第1担体および第2担体を、それぞれ別個の収容部に収容したことを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項に記載のシステム。
- 検体を収容する検体収容部と、
第1担体が収容された第1収容部と、
第2担体が収容された第2収容部と、
を略直線状に配列したことを特徴とする請求項10に記載のシステム。 - 検体を収容する検体収容部と、
第1担体が収容された第1収容部と、
第2担体が収容された第2収容部と、
を一体的にカートリッジ化したことを特徴とする請求項10または11に記載のシステム。 - 前記収容部が密閉可能なものである請求項10〜12のいずれか1項に記載のシステム。
- 検体に含まれる夾雑物に対して親和性を有する物質、該夾雑物を不活性化する物質、または検体中の生体関連物質に対して親和性を有する物質が固定された第1担体を予め収容した第1収容部と、
生体関連物質の検出用試薬が固定された担体、および生体関連物質の検出用試薬を固相化してなる担体から選ばれる第2担体を収容した第2収容部と、
検体を収容する検体収容部と、
を備えた試薬カートリッジ。 - 第1担体が磁性粒子である請求項14に記載の試薬カートリッジ。
- 分注ノズルに装着した分注チップ内にて分離される磁性粒子を、予め複数の試薬を備えた試薬カートリッジウェルに移送する請求項15に記載の試薬カートリッジ
- 固相化が凍結乾燥により行われたものである請求項14〜16のいずれか1つに記載の試薬カートリッジ。
- 前記収容部が密閉可能なものである請求項14〜17のいずれか1項に記載の試薬カートリッジ。
- 検体を収容する検体収容部と、
第1担体が収容された第1収容部と、
第2担体が収容された第2収容部と、
を略直線状に配列したことを特徴とする請求項14〜18のいずれか1項に記載の試薬カートリッジ。 - 検体中の生体関連物質を測定する前の検体の前処理方法であって、
検体中に含まれる夾雑物に対して親和性を有する物質、該夾雑物を不活性化する物質、または検体中の生体関連物質に対して親和性を有する物質が固定された第1担体を用いて前記検体を処理する工程を含む前記方法。 - 生体関連物質の検出用試薬が固定された担体、および生体関連物質の検出用試薬を固相化してなる担体から選ばれる第2担体を調製する工程をさらに含む請求項20に記載の方法。
- 生体関連物質が抗原または抗体である、請求項20または21に記載の方法。
- 生体関連物質が核酸である、請求項20または21に記載の方法。
- 夾雑物が非特異的反応因子である、請求項20または21に記載の方法。
- 非特異的反応因子が、免疫グロブリン、Mタンパク質、異好抗体、およびリウマチ因子からなる群から選択される少なくとも1つである請求項24に記載の方法。
- 第1担体が、磁性粒子、ゲル、樹脂およびメンブレンからなる群から選択される少なくとも1つである請求項20〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 磁性粒子を、分注ノズルに装着した分注チップ内で、分離、洗浄、または懸濁処理を行う、請求項26に記載の方法。
- 生体関連物質の検出用試薬が、前記生体関連物質に対する標識抗原若しくは標識抗体、または前記生体関連物質の増幅用プライマーおよびプローブを含むものである請求項21〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 固相化が凍結乾燥により行われたものである請求項21〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項18〜26のいずれか1項に記載の方法によって前処理された検体を測定デバイスに供して、検体中の生体関連物質を測定することを特徴とする生体関連物質の測定方法。
- 測定が免疫学的測定または核酸増幅法による測定である請求項30に記載の方法。
- 核酸増幅法がPCR法である請求項31に記載の方法。
- 検体の前処理と、この処理された検体の測定とを請求項1〜12のいずれか1項に記載のシステムを用いて行う請求項20〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 検体の前処理と、この処理された検体の測定とを連続して行う請求項33に記載の方法。
- (a) 検体を収容する検体収容部と、
(b) 検体から標的核酸を捕捉する捕捉粒子を収容する第1収容部と、
(c) 標的核酸の検出用試薬を収容する第2収容部と、
(d) 前記検体を検体収容部に分注する分注機構、前記検体と捕捉粒子とを混合して検体から標的核酸を抽出する機構、および前記抽出された標的核酸と検出用試薬とを混合する機構と、
(e) 前記第2収容部に標的核酸と検出用試薬との混合流体よりも比重の小さい疎水性流体を注入する機構、前記各収容部を覆う蓋を脱着させる機構、標的核酸を蛍光させるための照射光を投射する機構および該照射光を受けた標的核酸からの光を受けて標的核酸を検出する機構、並びにこれらの機構を組み合わせた機構からなる群から選ばれるいずれかの機構とを備えた核酸測定装置。 - 前記捕捉粒子が磁性粒子であり、
前記磁性粒子を分注ノズルに装着した分注チップ内で、分離、洗浄、または懸濁を行う工程を制御する請求項35に記載の核酸測定装置。 - 前記磁性粒子を分注チップ内に収容する請求項35または36に記載の核酸測定装置。
- 疎水性流体が、炭素数16〜20の鉱油である請求項35に記載の装置。
- 前記(d)および(d)の機構は収容部の上部をスライドする機構を備えたものである請求項35に記載の装置。
- 前記(d)の機構、前記(e)の機構、または前記(d)と(e)との組み合わせの機構は同一ノズル内に内蔵されたものである請求項35〜39のいずれか1項に記載の装置。
- 前記検体収容部、第1収容部、および第2収容部を略直線状に配列したことを特徴とする請求項35〜40のいずれか1項に記載の装置。
- 前記検出用試薬は、PCR法または等温増幅法による核酸増幅用試薬および増幅産物の検出用試薬を含むものである請求項35〜41のいずれか1項に記載の装置。
- 前記検出用試薬が予め凍結乾燥されたものである請求項35〜42のいずれか1項に記載の装置。
- 前記第1および第2収容部をカートリッジ化したことを特徴とする請求項35〜43のいずれか1項に記載の装置。
- 請求項35〜44のいずれか1項に記載の装置に供して核酸の抽出および検出を行うことを特徴とする核酸の測定方法。
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