JP2011500003A5

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Publication number: JP2011500003A5
Application number: JP2010527594A
Authority: JP
Filing date: 2008-09-04
Publication date: 2011-10-27
Anticipated expiration: 2028-09-04

Claims

以下に記載の構造を有する化合物：
５’ （Ｎ）ｘ−Ｚ３’（アンチセンス鎖）
３’ Ｚ’−（Ｎ’）ｙ−ｚ’’ ５’（センス鎖）
［式中、ＮおよびＮ’のそれぞれは、非修飾もしくは修飾であり得るリボヌクレオチド、または非慣用部分であり；
（Ｎ）ｘおよび（Ｎ’）ｙのそれぞれは、それぞれの連続するＮまたはＮ’が共有結合によって次のＮまたはＮ’と結合しているオリゴヌクレオチドであり；
ＺおよびＺ’は、存在しても存在しなくてもよいが、存在する場合は、独立して、それが存在する鎖の３’末端で共有結合した１〜５個の連続したヌクレオチドであり；
ｚ’’は、（Ｎ’）ｙの５’末端で共有結合したキャップ部分であり；
ｘ＝ｙ＝１９であり；
（Ｎ）ｘは、３’末端を起点として少なくとも５個の交互に現れる修飾リボヌクレオチドかつ合計で少なくとも９個の修飾リボヌクレオチドを含み、それぞれの修飾リボヌクレオチドはその糖上に２’−Ｏ−メチルを有し、それぞれの残りのＮは非修飾リボヌクレオチド又は非慣用部分であり；
（Ｎ’）ｙ中にあって、１５、１６、１７、又は、１８位に存在するＮ’の少なくとも１つは、非慣用部分であり、当該非慣用部分は、脱塩基リボース部分、脱塩基デオキシリボース部分、修飾または非修飾のデオキシリボヌクレオチド、鏡像異性体ヌクレオチド、又は２’−５’ヌクレオチド間リン酸結合によって隣接ヌクレオチドと結合しているヌクレオチドであり；
（Ｎ）ｘの配列は、（Ｎ’）ｙの配列に対して実質的に相補的であり；
（Ｎ’）ｙの配列は、標的遺伝子によってコードされているｍＲＮＡの配列と実質的に同一である］。
（Ｎ’）ｙにおける少なくとも１つの非慣用部分が鏡像異性体ヌクレオチドである、請求項１に記載の化合物。
鏡像異性体ヌクレオチドが位置１７、位置１８、または位置１７と１８に存在する、請求項２に記載の化合物。
少なくとも１つのＮ’がＬＮＡである、請求項１に記載の化合物。
請求項１に記載の化合物と、製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物。
疾病または疾患の予防または治療を必要とする対象において、疾患または疾病の発生または重篤度を治療または予防するのに用いられる請求項５に記載の薬剤組成物であって、前記疾患もしくは前記疾患および／またはそれに関連する症状が、聴覚損失、急性腎不全（ＡＲＦ）、緑内障、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および他の急性の肺や呼吸器の傷害、肺移植後の虚血再灌流傷害、前部虚血性視神経症を含めた眼球虚血状態、肺、肝臓、心臓、膵臓、および腎臓の移植を含めた臓器移植（臓器移植後臓器機能障害（ＤＧＦ）を含む）、腎臓および神経毒性、脊髄傷害、褥瘡、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、ドライアイ症候群、虚血性視神経症（ＩＯＮ）、口腔粘膜炎又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される薬剤組成物。
請求項１に記載の化合物であって、ＺおよびＺ’は、存在しないことを特徴とする化合物。
請求項１に記載の化合物であって、前記標的遺伝子が、ＴＰ５３ＢＰ２，ＬＲＤＤ，ＣＹＢＡ，ＡＴＦ３，ＣＡＳＰ２，ＮＯＸ３，ＨＲＫ，Ｃ１ＱＢＰ，ＢＮＩＰ３，ＭＡＰＫ８，ＭＡＰＫ１４，ＲＡＣ１，ＧＳＫ３Ｂ，Ｐ２ＲＸ７，ＴＲＰＭ２，ＰＡＲＧ，ＣＤ３８，ＳＴＥＡＰ４，ＢＭＰ２，ＧＪＡ１，ＴＹＲＯＢＰ，ＣＴＧＦ，ＳＰＰ１，ＲＨＯＡ，又はＤＵＯＸ１（配列番号１−４１又は４６−４８）から選択されることを特徴とする化合物。
請求項３又は８に記載の化合物であって、（Ｎ）ｘが、位置２，４，６，８，１１，１３，１５，１７，１９に２’Ｏ−Ｍｅ糖修飾リボヌクレオチドを含み、それぞれの残りのＮは、非修飾リボヌクレオチドであることを特徴とする化合物。
請求項８に記載の化合物であって、（Ｎ’）ｙの配列が、ＣＡＳＰ２標的遺伝子によってコードされるｍＲＮＡの配列（配列番号１０又は１１）に実質的に同一であることを特徴とする化合物。
請求項１０に記載の化合物であって、（Ｎ）ｘの配列が、配列番号１３４，１３６，１３８，１４０，８７１５４，８７１５６，８７１５８，８７１６０，８７１６２，８７１６４，８７１６６，８７１６８，８７１７０，８７１７２，８７１７４，８７１７６，又は８７１７８のいずれかに規定される配列を含むことを特徴とする化合物。
請求項１０に記載の化合物であって、（Ｎ’）ｙの配列が、配列番号１３３，１３５，１３７，１３９，８７１５３，８７１５５，８７１５７，８７１５９，８７１６１，８７１６３，８７１６５，８７１６７，８７１６９，８７１７１，８７１７３，８７１７５，又は８７１７７のいずれかに規定される配列を含むことを特徴とする化合物。
請求項１０に記載の化合物であって、（Ｎ）ｘの配列が配列番号１４０を含み、（Ｎ’）ｙの配列が、配列番号１３９を含むことを特徴とする化合物。