JP6944942B2 - IL4Rα、TRPA1、またはF2RL1を標的とするRNA複合体を用いたアトピー性皮膚炎および喘息の治療 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年2月2日に出願された米国仮特許出願第62/290,298号の優先権の利益を主張し、この仮出願は完全な形で参考として本明細書に組み入れられる。
本発明はIL4Rα、TRPA1、またはF2RL1を標的とするRNA複合体を用いたアトピー性皮膚炎および喘息の治療に関する。
総論
特定の態様において、本明細書に記載されるのは、IL4Rα、TRPAl、および/またはF2RL1を阻害し、その結果アトピー性皮膚炎および/または喘息の治療に有用となる、非対称RNA複合体(たとえば、asiRNAまたはcp-asiRNA)である。いくつかの実施形態において、RNA複合体は、トランスフェクション媒体を必要とせずに、細胞に透過できるように化学的に修飾される。いくつかの実施形態では、RNA複合体は、表1、表2、表3、表4、表5、表6、表7、表8、表9、または表10に記載のRNA複合体である。特定の態様において、このようなRNA複合体を含む医薬組成物、ならびにそのようなRNA複合体および医薬組成物を使用する方法が本明細書に記載される。
便宜上、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲で用いられる特定の用語をここに集める。
特定の態様において、IL4Rα、TRPA1、及び/又はF2RL1 mRNAを標的とし、細胞によるIL4Rα、TRPA1、及び/又はF2RL1発現を抑制するRNA複合体を本発明において提供する。ヒトIL4Rα、TRPA1、及びF2RL1 mRNAの核酸配列は、それぞれ、図8、図17及び図28に提供する。
特定の態様において、細胞によるIL4Rα、TRPA1、又はF2RL1発現を抑制する方法であって、本発明において提供するRNA複合体と細胞を接触させることを含む方法を本発明において提供する。幾つかの実施形態においては、RNA複合体は、修飾RNA複合体であり、トランスフェクションビヒクルの非存在下、細胞をRNA複合体と接触させる。幾つかの実施形態においては、送達ビヒクル(例えば、リポソーム、カチオン性重合体、細胞透過性ペプチド(CPP)、タンパク質トランスダクションドメイン(PTD)、抗体及び/又はアプタマー)の存在下、細胞をRNA複合体と接触させる。幾つかの実施形態においては、細胞は、ヒト対象の気道に存在する。一部の実施形態において、細胞はヒト被験体の皮膚内に存在する。一部の実施形態において、被験体はアトピー性皮膚炎を有する。一部の実施形態において、被験体は喘息を有する。一部の実施形態において、被験体は女性である。一部の実施形態において、被験体は男性である。
高い効率でIL4Rαを阻害する非対称のより短い二本鎖の低分子干渉RNA(asiRNA)を同定するために、73のasiRNAを合成し、スクリーニングした。スクリーニングしたasiRNAの核酸配列を表1に示す。
実施例1で選択されたasiRNA配列がIL4RαmRNA発現を阻害する能力を調べた。
実施例2で選択された2つのasiRNA配列がIL4Rαタンパク質発現を阻害する能力を調べた。
asiRNAに化学修飾を施し、修飾されたasiRNAの細胞デリバリーを、他のデリバリー試薬の非存在下で調べた。下記のように、ある種の修飾は、asiRNAのエンドサイトーシスおよび安定性を改善した。このような細胞透過性asiRNA(cp-asiRNA)は、デリバリー試薬の非存在下で細胞内に送達可能である。
異なる鎖長を有する他のIL4Rαcp-asiRNA構造の候補を合成し、それがIL4Rα発現を阻害する能力を調べた(表3)。
TRPA1を高効率で阻害する非対称のより短い二本鎖の低分子干渉RNA(asiRNA)を同定するために、102のasiRNAを合成し、スクリーニングした。スクリーニングされたasiRNAの核酸配列を表4に示す。
実施例6で選択されたasiRNA配列、asiRNA (#32)、asiRNA (#34)、asiRNA (#35)、asiRNA (#38)、asiRNA (#40)、asiRNA (#41)、asiRNA (#50)、asiRNA (#64)、asiRNA (#66)、asiRNA (#69)、asiRNA (#71)、asiRNA (#72)、asiRNA (#78)およびasiRNA (#81)がTRPA1 mRNAおよびタンパク質発現を阻害する能力を調べた。
asiRNAに化学修飾を施し、修飾されたasiRNAの細胞デリバリーを、他のデリバリー試薬の非存在下で調べた。下記のように、ある種の修飾は、asiRNAのエンドサイトーシスおよび安定性を改善した。このような細胞透過性asiRNA(cp-asiRNA)は、デリバリー試薬の非存在下で細胞内に送達可能である。
異なる鎖長、ならびに異なる数のホスホロチオエート結合および2’-O-メチル化修飾を有する、さまざまなTRPA1 cp-asiRNA構造の候補を合成し、それがTRPA1発現を阻害する能力を調べた(表6)。
図14および図15に示すように、記載のTRPA1 cp-asiRNAは、類似したTRPA1 mRNAレベルの阻害を示した。
TRPA1タンパク質レベルの阻害に対するcp-asiRNAの有効性を調べた。
F2RL1を高効率で阻害する非対称のより短い二本鎖の低分子干渉RNA (asiRNA)を同定するために、100のasiRNAを合成し、スクリーニングした。スクリーニングされたasiRNAの核酸配列を表7に示す。
実施例12で選択された29のasiRNA、asiF2RL1#1、#22、#25、#26、#28、#29、#31、#34、#35、#45、#50、#51、#55、#57、#59、#64、#65、#67、#69、#73、#76、#77、#81、#84、#86、#87、#88、#92および#100がF2RL1発現を阻害する能力を調べた。
32のasiRNAに化学修飾を施した。下記のように、ある種の修飾は、asiRNAのエンドサイトーシスおよび安定性を改善した。
実施例12で選択された12のasiRNA、asiF2RL1#1、#22、#29、#50、#64、#67、#76、#77、#87、#88、#92、および#100がF2RL1発現を阻害する能力を調べた。
F2RL1タンパク質の阻害に対するasiRNAの有効性を調べた。
ウェスタンブロットアッセイの結果を図22に示す。asiF2RL1#22、#50、#77、および#92を化学修飾のために選択した。
実施例15で選択された12のasiRNAに化学修飾を施し、修飾されたasiRNAの細胞デリバリーを、他のデリバリー試薬の非存在下で調べた。下記のように、ある種の修飾は、asiRNAのエンドサイトーシスおよび安定性を改善した。このような細胞透過性asiRNA(cp-asiRNA)は、デリバリー試薬の非存在下で細胞内に送達可能である。
F2RL1 RNAの阻害に対するcp-asiRNAの有効性を調べた。
cp-asiRNAによるF2RL1阻害レベルを図24に示す。
TRPA1タンパク質の阻害に対するcp-asiRNAの有効性を調べた。
ウェスタンブロットアッセイの結果を図25に示す。
異なる鎖長、ならびに異なる数の2’-O-メチル化修飾およびホスホロチオエート結合を有する、さまざまなcp-asiF2RL1#22および#50構造物の候補を合成し、それがF2RL1発現を阻害する能力を調べた(表10)。
F2RL1タンパク質の阻害に対するcp-asiRNAの有効性を調べた。
NC/Ngaマウスの背部を剃毛した後、アトピー性皮膚炎を誘発するために、コナヒョウヒダニ(Dermatophagoides farinae)虫体抽出物(Df)クリームを提示されたスケジュールで塗布した。11、14および18日目に、ビオスタ(登録商標)AD軟膏塗布の前に、cp-asiRNAを皮内注射により投与するか、またはクリーム乳化cp-asiRNAを塗布することによって投与した(図29)。皮内注射の用量は、1匹につき80μg/50μl * 4部位、クリーム乳化cp-asiRNAの用量は1匹当たり800μgとした。マウスの行動を記録し、480秒間のひっかき行動を分析した。コナヒョウヒダニ虫体抽出物(Df)クリーム処理サンプル(lXPBS+Df)では、ひっかき行動時間の増加が認められた。皮内注射(図30、パートA)およびクリーム乳化cp-asiRNA塗布(図30、パートB)条件のいずれにおいても、IL4RA#5-PS3/19(4,4)、TRPA1#81-PS3/19(4,4)、F2RL1#22-PS4/19(4,4)治療サンプルは、溶媒対照 (lXPBS+Df)と比較して、ひっかき行動時間の減少を示した。結果を、棒グラフ(平均±S.D)として図30に示す。スチューデントt検定法によって結果を統計分析した(n=5)。
本明細書中に挙げられている全ての刊行物、特許および特許出願を、個々の刊行物、特許または特許出願のそれぞれが参照により本明細書に組み入れられると具体的かつ個別に示されている場合と同様に、それらの全体を参照により本明細書に組み入れる。矛盾する場合には、本明細書における定義を含め本出願が優先する。
当業者は、本明細書に記載されている本発明の特定の実施形態に対する多数の均等物を認識し、または通常の実験のみを行ってそれらを確認しうるであろう。そのような均等物も以下の特許請求の範囲に含まれると意図される。
本発明は以下の実施形態を包含する。
[1] IL4Rα mRNA配列に対する配列相補性を有する少なくとも19ヌクレオチド(nt)長のアンチセンス鎖及び前記アンチセンス鎖に対する配列相補性を有する15〜17nt長のセンス鎖を含むRNA複合体であって、前記アンチセンス鎖及び前記センス鎖が、前記アンチセンス鎖の5'末端と前記センス鎖の3'末端とが平滑末端を形成している複合体を形成する、RNA複合体。
[2] TRPA1 mRNA配列に対する配列相補性を有する少なくとも19ヌクレオチド(nt)長のアンチセンス鎖及び前記アンチセンス鎖に対する配列相補性を有する15〜17nt長のセンス鎖を含むRNA複合体であって、前記アンチセンス鎖及び前記センス鎖が、前記アンチセンス鎖の5'末端と前記センス鎖の3'末端とが平滑末端を形成している複合体を形成する、RNA複合体。
[3] F2RL1 mRNA配列に対する配列相補性を有する少なくとも19ヌクレオチド(nt)長のアンチセンス鎖及び前記アンチセンス鎖に対する配列相補性を有する15〜17nt長のセンス鎖を含むRNA複合体であって、前記アンチセンス鎖及び前記センス鎖が、前記アンチセンス鎖の5'末端と前記センス鎖の3'末端とが平滑末端を形成している複合体を形成する、RNA複合体。
[4] 前記アンチセンス鎖が19〜21nt長である、実施形態1〜3のいずれかに記載のRNA複合体。
[5] 前記アンチセンス鎖が19nt長である、実施形態1〜3のいずれかに記載のRNA複合体。
[6] 前記アンチセンス鎖が20nt長である、実施形態1〜3のいずれかに記載のRNA複合体。
[7] 前記アンチセンス鎖が21nt長である、実施形態1〜3のいずれかに記載のRNA複合体。
[8] 前記アンチセンス鎖が少なくとも24nt長である、実施形態1〜3のいずれかに記載のRNA複合体。
[9] 前記センス鎖が15nt長である、実施形態1〜8のいずれかに記載のRNA複合体。
[10] 前記センス鎖が16nt長である、実施形態1〜8のいずれかに記載のRNA複合体。
[11] 前記センス鎖が17nt長である、実施形態1〜8のいずれかに記載のRNA複合体。
[12] 前記センス鎖が、表1、表2、表3、表4、表5、表6、表7、表8、表9及び表10に列挙されているアンチセンス鎖配列から選択される配列を有する、実施形態1〜11のいずれかに記載のRNA複合体。
[13] 前記アンチセンス鎖が、表1、表2、表3、表4、表5、表6、表7、表8、表9及び表10に列挙されているアンチセンス鎖配列から選択される配列を有する、実施形態1〜11のいずれかに記載のRNA複合体。
[14] 前記RNA複合体が細胞によるIL4Rα発現を抑制することができる、実施形態1及び4〜13のいずれかに記載のRNA複合体。
[15] 前記RNA複合体が細胞によるTRPA1発現を抑制することができる、実施形態2及び4〜13のいずれかに記載のRNA複合体。
[16] 前記RNA複合体が細胞によるF2RL1発現を抑制することができる、実施形態3〜13のいずれかに記載のRNA複合体。
[17]前記細胞が上皮細胞である、実施形態14〜16のいずれかに記載のRNA複合体。
[18] 前記細胞がケラチノサイト細胞である、実施形態14〜16のいずれかに記載のRNA複合体。
[19]前記細胞が肺胞細胞である、実施形態14〜16のいずれかに記載のRNA複合体。
[20]前記細胞がA549細胞である、実施形態14〜16のいずれかに記載のRNA複合体。
[21] 前記RNA複合体がIL4Rα#5のアンチセンスおよびセンス鎖を含有する、実施形態1に記載のRNA複合体。
[22] 前記RNA複合体がTRPA1 #81のアンチセンスおよびセンス鎖を含有する、実施形態3に記載のRNA複合体。
[23] 前記RNA複合体がF2RL1 #22のアンチセンスおよびセンス鎖を含有する、実施形態5に記載のRNA複合体。
[24] 前記RNA複合体が化学修飾を含む、実施形態1〜23のいずれかに記載のRNA複合体。
[25] 前記化学修飾が2'-O-メチル化ヌクレオシド、ホスホロチオエート結合又は疎水性部分である、実施形態24に記載のRNA複合体。
[26] 前記RNA複合体が疎水性部分を有する、実施形態25に記載のRNA複合体。
[27] 前記疎水性部分がコレステロール部分である、実施形態26記載のRNA複合体。
[28] 前記コレステロール部分が、前記センス鎖の3'末端に結合している、実施形態27に記載のRNA複合体。
[29] 前記RNA複合体が2'-O-メチル化ヌクレオシドを含む、実施形態24又は25に記載のRNA複合体。
[30] 前記2'-O-メチル化ヌクレオシドが前記センス鎖の3'末端に位置する、実施形態29に記載のRNA複合体。
[31] 前記センス鎖の3'末端領域が複数の2'-O-メチル化ヌクレオシドを含む、実施形態30に記載のRNA複合体。
[32] 前記2'-O-メチル化ヌクレオシドが前記アンチセンス鎖の3'末端に位置する、実施形態29に記載のRNA複合体。
[33] 前記アンチセンス鎖の3'末端領域が複数の2'-O-メチル化ヌクレオシドを含む、実施形態32に記載のRNA複合体。
[34] 2'-O-メチル化ヌクレオシドが前記センス鎖の3'末端及び前記アンチセンス鎖の3'末端に位置する、実施形態29に記載のRNA複合体。
[35] 前記センス鎖の3'末端領域が複数の2'-O-メチル化ヌクレオシドを含み、前記アンチセンス鎖の3'末端領域が複数の2'-O-メチル化ヌクレオシドを含む、実施形態34に記載のRNA複合体。
[36] 前記RNA複合体がホスホロチオエート結合を含む、実施形態24〜35のいずれかに記載のRNA複合体。
[37] 前記RNA複合体の前記センス鎖内のリボヌクレオチド間の結合の少なくとも25%がホスホロチオエート結合である、実施形態36に記載のRNA複合体。
[38] 前記RNA複合体の前記センス鎖内のリボヌクレオチド間の結合の少なくとも50%がホスホロチオエート結合である、実施形態36に記載のRNA複合体。
[39] 前記RNA複合体の前記センス鎖内のリボヌクレオチド間の結合の少なくとも75%がホスホロチオエート結合である、実施形態36に記載のRNA複合体。
[40] 前記RNA複合体の前記センス鎖内のリボヌクレオチド間の結合の全てがホスホロチオエート結合である、実施形態36に記載のRNA複合体。
[41] 前記RNA複合体の前記アンチセンス鎖内のリボヌクレオチド間の結合の少なくとも25%がホスホロチオエート結合である、実施形態36〜40のいずれかに記載のRNA複合体。
[42] 前記RNA複合体の前記アンチセンス鎖内のリボヌクレオチド間の結合の少なくとも50%がホスホロチオエート結合である、実施形態36〜40のいずれかに記載のRNA複合体。
[43] 前記RNA複合体の前記アンチセンス鎖内のリボヌクレオチド間の結合の少なくとも75%がホスホロチオエート結合である、実施形態36〜40のいずれかに記載のRNA複合体。
[44] 前記RNA複合体の前記アンチセンス鎖内のリボヌクレオチド間の結合の全てがホスホロチオエート結合である、実施形態36〜40のいずれかに記載のRNA複合体。
[45] 前記RNA複合体が、表2、表3、表5、表6、表8、表9又は表10に記載されている修飾RNA複合体である、実施形態44に記載のRNA複合体。
[46] 前記RNA複合体が送達ビヒクルの非存在下で細胞の細胞膜を透過できる、実施形態36〜45のいずれかに記載のRNA複合体。
[47] 前記RNA複合体が細胞毒性ではない、実施形態1〜46のいずれかに記載のRNA複合体。
[48] 細胞によるIL4Rα、TRPA1、又はF2RL1発現を抑制する方法であって、前記細胞と、実施形態1〜47のいずれかに記載のRNA複合体とを接触させることを含む方法。
[49] 前記細胞がA549、上皮細胞又はケラチノサイトである、実施形態48に記載の方法。
[50] 前記細胞がヒト対象の皮膚又は気道に存在する、実施形態48に記載の方法。
[51] 対象におけるアトピー性皮膚炎又は喘息を治療する方法であって、実施形態1〜47のいずれかに記載のRNA複合体を前記対象に投与することを含む、前記方法。
[52] 前記RNA複合体を、対象の皮膚に投与することを含む、実施形態51に記載の方法。
[53] 前記RNA複合体を、対象の気道に投与することを含む、実施形態51に記載の方法。
[54] 前記RNA複合体が静脈内投与される、実施形態51に記載の方法。
[55] 前記RNA複合体が非経口投与される、実施形態51に記載の方法。
[56] 前記RNA複合体が局所投与される、実施形態51又は52に記載の方法。
[57] 前記RNA複合体が吸入により投与される、実施形態51又は53に記載の方法。
[58] 実施形態1〜47のいずれかに記載のRNA複合体及び製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
[59] 前記医薬組成物が吸入用に製剤化される、実施形態58に記載の医薬組成物。
[60] 前記医薬組成物が吸入器用に製剤化される、実施形態58に記載の医薬組成物。
[61]前記医薬組成物が局所投与用に製剤化される、実施形態58に記載の医薬組成物。
[62] 前記組成物がクリームまたはローションである、実施形態58に記載の医薬組成物。
[63] 実施形態58〜62のいずれかに記載の医薬組成物を被験体に投与することを含む、被験体においてアトピー性皮膚炎または喘息を治療する方法。
[64] 被験体がアトピー性皮膚炎を有する、実施形態63に記載の方法。
[65] 被験体が喘息を有する、実施形態63に記載の方法。
[66] 被験体の気道に医薬組成物を投与することを含む、実施形態63〜65のいずれかに記載の方法。
[67] 前記医薬組成物が吸入器に入っている、実施形態66に記載の方法。
[68] 被験体の皮膚に医薬組成物を投与することを含む、実施形態63〜65のいずれかに記載の方法。
[69]前記医薬組成物がクリームまたはローションである、実施形態68に記載の方法。
[70] 前記医薬組成物を非経口で、または静脈内に投与することを含む、実施形態63〜65のいずれかに記載の方法。
[71] 前記医薬組成物を経口で投与することを含む、実施形態63〜65のいずれかに記載の方法。
[72] 前記医薬組成物が被験体により自己投与される、実施形態63〜71のいずれかに記載の方法。
[73] さらに、アトピー性皮膚炎治療用の第2の薬剤を投与することを含む、実施形態63〜72のいずれかに記載の方法。
[74] さらに、喘息治療用の第2の薬剤を投与することを含む、実施形態63〜72のいずれかに記載の方法。
[75] 前記の第2の薬剤がステロイドまたは免疫調節剤である、実施形態73または74に記載の方法。
Claims (24)
- F2RL1 mRNA配列に対する配列相補性を有する19〜21ヌクレオチド(nt)長のアンチセンス鎖及び前記アンチセンス鎖に対する配列相補性を有する16又は17nt長のセンス鎖を含むRNA複合体であって、前記アンチセンス鎖及び前記センス鎖が、前記アンチセンス鎖の5'末端と前記センス鎖の3'末端とが平滑末端を形成している複合体を形成するものであり、センス鎖が配列番号378、420、434、476、504、510、528、530、550、552、560又は576のヌクレオチド配列を含む、RNA複合体。
- センス鎖が配列番号420のヌクレオチド配列を含み、アンチセンス鎖が配列番号421のヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載のRNA複合体。
- 前記RNA複合体が、
(a) 5' mCUmGAmCCmUCmCUmCUmC*U*mG*U*コレステロール3'のセンス鎖、及び
5' ACAGAGAGGAGGUCmA*mG*mC*mC*A 3'のアンチセンス鎖からなるRNA複合体、
(b) 5' mCUmGAmCCmUCmCUmCUmC*U*mG*U*コレステロール3'のセンス鎖、及び
5' ACAGAGAGGAGGUCmAmGC*C*A*A*G 3'のアンチセンス鎖からなるRNA複合体、
(c) 5' mCUmGAmCCmUCmCUmCUmC*U*mG*U*コレステロール3'のセンス鎖、及び
5' ACAGAGAGGAGGUCmAmGmC*mC*A*A*G 3'のアンチセンス鎖からなるRNA複合体、
(d) 5' mCUmGAmCCmUCmCUmCUmC*U*mG*U*コレステロール3'のセンス鎖、及び
ACAGAGAGGAGGUCmAmGmC*mC*mA*mA*mG 3'のアンチセンス鎖5'からなるRNA複合体、
(e) 5' mCUmGAmCCmUCmCUmCUmCU*mG*U*コレステロール3'のセンス鎖、及び
5' ACAGAGAGGAGGUCmA*mG*mC*mC*A 3'のアンチセンス鎖からなるRNA複合体、
(f) 5' mCUmGAmCCmUCmCUmCUmCU*mG*U*コレステロール3'のセンス鎖、及び
5' ACAGAGAGGAGGUCmAmGmC*mC*A*A*G 3'のアンチセンス鎖からなるRNA複合体、
ここでmは、2'-O-メチルRNAを表し、かつ、*は、ホスホロチオエート結合を表す、
から選択される改変されたRNA複合体である、請求項1に記載のRNA複合体。 - 前記RNA複合体が細胞によるF2RL1発現を抑制することができる、請求項1〜5のいずれか1項に記載のRNA複合体。
- 前記細胞が上皮細胞、ケラチノサイト細胞、肺胞細胞、またはA549細胞である、請求項6に記載のRNA複合体。
- 前記RNA複合体が化学修飾を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載のRNA複合体。
- 前記化学修飾が2'-O-メチル化ヌクレオシド、ホスホロチオエート結合又は疎水性部分である、請求項8に記載のRNA複合体。
- 前記RNA複合体が疎水性部分を有する、請求項9に記載のRNA複合体。
- 前記疎水性部分がコレステロール部分である、請求項10に記載のRNA複合体。
- 前記コレステロール部分が、前記センス鎖の3'末端に結合している、請求項11に記載のRNA複合体。
- 前記RNA複合体が2'-O-メチル化ヌクレオシドを含む、請求項10又は11に記載のRNA複合体。
- 前記2'-O-メチル化ヌクレオシドが前記センス鎖の3'末端に位置する、請求項13に記載のRNA複合体。
- 前記センス鎖の3'末端領域が複数の2'-O-メチル化ヌクレオシドを含む、請求項14に記載のRNA複合体。
- 前記RNA複合体が送達ビヒクルの非存在下で細胞の細胞膜を透過できる、請求項1〜15のいずれか1項に記載のRNA複合体。
- 細胞によるF2RL1発現を抑制する方法であって、前記細胞と、請求項1〜16のいずれか1項に記載のRNA複合体とを接触させることを含む方法。
- 対象におけるアトピー性皮膚炎を治療するための医薬の製造における、請求項1〜16のいずれか1項に記載のRNA複合体の使用。
- 前記RNA複合体が、対象の皮膚への投与に適したものである、請求項18に記載の使用。
- 前記RNA複合体が静脈内に、非経口的に、又は局所的に投与される、請求項18に記載の使用。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載のRNA複合体及び製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
- 前記医薬組成物が吸入用に製剤化される、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が吸入器用に製剤化される、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が局所投与用に製剤化される、請求項21に記載の医薬組成物。
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