JP7003044B2 - Angpt2およびpdgfbを標的化するrna複合体を用いる血管新生関連疾患の処置 - Google Patents
Angpt2およびpdgfbを標的化するrna複合体を用いる血管新生関連疾患の処置 Download PDFInfo
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Description
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる2016年2月2日に出願された米国特許仮出願第62/290,330号の優先権の利益を主張する。
総論
便宜上、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲で用いられる特定の用語をここに集める。
特定の態様において、ANGPT2及び/又はPDGFB mRNAを標的とし、細胞によるANGPT2及び/又はPDGFB 発現をそれぞれ阻害するRNA複合体を本発明において提供する。一部の実施形態において、細胞はA549細胞である。別の実施形態において、細胞はSK-N-SH細胞である。一部の実施形態において、細胞は腫瘍細胞である。ヒトANGPT2及びPDGFB mRNAの核酸配列は、それぞれ、図10及び図18に提供する。
ある特定の態様においては、本明細書で提供されるRNA複合体と、薬学上許容し得る担体とを含む医薬組成物が本明細書で提供される。ある特定の実施形態においては、医薬組成物は、眼への送達(例えば、点眼剤または注射可能な埋込み体もしくは溶液として)のために製剤化される。いくつかの実施形態においては、医薬組成物は、静脈内送達のために製剤化される。いくつかの実施形態においては、医薬組成物は、腫瘍内送達のために製剤化される。いくつかの実施形態においては、医薬組成物は、腫瘍内投与される。いくつかの実施形態においては、医薬組成物は、経口または非経口送達のために製剤化される。
特定の態様において、細胞によるANGPT2又はPDGFB 発現を阻害する方法であって、本発明において提供するRNA複合体と細胞を接触させることを含む方法を本発明において提供する。特定の態様では、細胞と本明細書に提供されるRNA複合体とを接触させることを含む、細胞における血管新生(angiogenesis)を阻害する方法を本明細書において提供する。幾つかの実施形態においては、RNA複合体は、修飾RNA複合体であり、トランスフェクションビヒクルの非存在下、細胞をRNA複合体と接触させる。幾つかの実施形態においては、送達ビヒクル(例えば、リポソーム、カチオン性重合体、細胞透過性ペプチド(CPP)、タンパク質トランスダクションドメイン(PTD)、抗体及び/又はアプタマー)の存在下、細胞をRNA複合体と接触させる。
高い効率でANGPT2を阻害する非対称のより短い二本鎖の低分子干渉RNA(asiRNA)を同定するために、100のasiRNAを合成しスクリーニングした。スクリーニングしたasiRNAの核酸配列を表1に示す。
27のasiRNA配列、すなわちasiANGPT2 #15、#16、#18、#19、#20、#23、#24、#31、#37、#38、#39、#44、#50、#54、#55、#58、#61、#63、#71、#72、#80、#81、#83、#87、#93、#94及び#95を、そのANGPT2発現を阻害する能力について試験した。
ヒトGAPDH-フォワード5'-GAG TCA ACG GAT TTG GTC GT-3'
ヒトGAPDH-リバース5'-GAC AAG CTT CCC GTT CTC AG-3'
ヒトANGPT2-フォワード5'- GCA AGT GCT GGA GAA CAT CA -3'
ヒトANGPT2-リバース5'- CAC AGC CGT CTG GTT CTG TA-3'
14のasiRNA配列、すなわちasiANGPT2#15、#16、#18、#19、#23、#31、#37、#44、#54、#58、#72、#87、#93及び#94を、1 nMでのトランスフェクションにより、ANGPT2発現を阻害するその能力について試験した。
asiANGPT2の、ANGPT2タンパク質の阻害についての効力を試験した。
選択したasiRNAに化学修飾を施し、修飾されたasiRNAの細胞デリバリーを、他のデリバリー試薬の非存在下で調べた。下記のように、ある種の修飾は、asiRNAのエンドサイトーシスおよび安定性を改善した。このような細胞透過性asiRNA(cp-asiRNA)は、デリバリー試薬の非存在下で細胞内に送達可能である。
cp-asiRNAによるANGPT2 mRNAの阻害を試験した。それぞれの潜在的なcp-asiRNAを、送達試薬なしに1μMおよび3μMでSK-N-SH細胞と共にインキュベートし、リアルタイムPCRを使用してANGPT2 mRNAレベルを測定した。
cp-asiRNAによるANGPT2タンパク質の阻害を試験した。それぞれの潜在的なcp-asiRNAを、送達試薬なしに1μMおよび3μMでSK-N-SH細胞と共にインキュベートした。SK-N-SH細胞(ATCC)を、100mmの細胞培養皿中、10%ウシ胎仔血清(Gibco)および100μg/mlペニシリン/ストレプトマイシンを含有する最少必須培地(Gibco)中で培養した。
異なる鎖長および数の2'-O-メチル化改変およびホスホロチオエート結合を有する様々な潜在的なcp-asiANGPT2構造を合成し、ANGPT2発現を阻害するその能力について試験した(表3)。
cp-asiRNAを、送達試薬なしに1μMおよび3μMでSK-N-SH細胞と共にインキュベートし、ANGPT2タンパク質レベルをウェスタンブロットにより測定した。SK-N-SH細胞(ATCC)を、100mmの細胞培養皿中、10%ウシ胎仔血清(Gibco)および100μg/mlペニシリン/ストレプトマイシンを含有する最少必須培地(Gibco)中で培養した。
高い効率でPDGFBを阻害する非対称性低分子二本鎖干渉RNA(asiRNA)を同定するために、100種のasiRNAを合成し、スクリーニングした。スクリーニングされたasiRNAの核酸配列を、表4に提供する。
PDGFB mRNAを標的とする22種のasiRNA配列、asiRNA (17)、asiRNA (24)、asiRNA (42)、asiRNA (43)、asiRNA (47)、asiRNA (53)、asiRNA (63)、asiRNA (64)、asiRNA (65)、asiRNA (66)、asiRNA (67)、asiRNA (72)、asiRNA (73)、asiRNA (79)、asiRNA (80)、asiRNA (84)、asiRNA (85)、asiRNA (92)、asiRNA (93)、asiRNA (94)、asiRNA (95)、asiRNA (99)を、異なる濃度でPDGFB発現を阻害するその能力について試験した。asiRNAを、1x siRNA二本鎖バッファー(STpharm)中、95℃で2分間および37℃で1時間インキュベートした。適切な鎖アニーリングを、ゲル電気泳動によって確認した。スクリーニングのために、100mmの細胞培養皿中、10%ウシ胎仔血清(Gibco)および100μg/mlペニシリン/ストレプトマイシンを含有するダルベッコ改変イーグル培地(Gibco)中で培養したA549細胞(ATCC)を使用した。トランスフェクションの1日前に、2.5x104個のA549細胞を、24ウェルプレート中に播種した。製造業者の指示書に従ってRNAiMAX(Invitrogen)を使用して、A549細胞にasiRNAをトランスフェクトした。
ヒトGAPDH-フォワード5'-GAG TCA ACG GAT TTG GTC GT-3'
ヒトGAPDH-リバース5'-GAC AAG CTT CCC GTT CTC AG-3'
ヒトPDGFB-フォワード5'- CAA GGG ACC TGC TCA TCA TAT T-3'
ヒトPDGFB-リバース5'- TAC CAC AGT CTC CCT CCT ATT T-3'。
12種のasiRNAを、1x siRNA二本鎖バッファー(STpharm)中、95℃で2分間および37℃で1時間インキュベートした。適切な鎖アニーリングを、ゲル電気泳動によって確認した。100mmの細胞培養皿中、10%ウシ胎仔血清(Gibco)および100μg/mlペニシリン/ストレプトマイシンを含有するダルベッコ改変イーグル培地(Gibco)中で培養したA549細胞(ATCC)を使用した。トランスフェクションの1日前に、9.0x104個のA549細胞を、6ウェルプレート中に播種した。製造業者の指示書に従ってRNAiMAX(Invitrogen)を使用して、A549細胞に0.3nMのasiRNAをトランスフェクトした。
ヒトGAPDH-フォワード5'-GAG TCA ACG GAT TTG GTC GT-3'
ヒトGAPDH-リバース5'-GAC AAG CTT CCC GTT CTC AG-3'
ヒトPDGFB-フォワード5'- CAA GGG ACC TGC TCA TCA TAT T-3'
ヒトPDGFB-リバース5'- TAC CAC AGT CTC CCT CCT ATT T-3'。
実施例3で選択されたasiRNAに化学的改変を施して、改変されたasiRNAの細胞送達を、他の送達ビヒクルの非存在下で試験した。以下に記載されるように、ある特定の改変は、asiRNAのエンドサイトーシスおよび安定性を改善した。そのような細胞浸透性asiRNA (cp-asiRNA)を、送達ビヒクルの非存在下で細胞中に送達することができる。上記の方法を使用して決定した場合の、細胞によるPDGFB mRNAの発現を図15に提供し、PDGFBタンパク質レベルを図16に提供する。
異なる化学的改変または配列を有する他の潜在的なPDGFB cp-asiRNA構造を合成し、PDGFB発現を阻害するその能力について試験した(表6)。
本明細書中に挙げられている全ての刊行物、特許および特許出願を、個々の刊行物、特許または特許出願のそれぞれが参照により本明細書に組み入れられると具体的かつ個別に示されている場合と同様に、それらの全体を参照により本明細書に組み入れる。矛盾する場合には、本明細書における定義を含め本出願が優先する。
本発明は以下の実施形態を包含する。
[1] ANGPT2 mRNA配列に対する配列相補性を有する少なくとも19ヌクレオチド(nt)長のアンチセンス鎖及び前記アンチセンス鎖に対する配列相補性を有する15~17nt長のセンス鎖を含むRNA複合体であって、前記アンチセンス鎖及び前記センス鎖が、前記アンチセンス鎖の5'末端と前記センス鎖の3'末端とが平滑末端を形成している複合体を形成する、RNA複合体。
[2] PDGFB mRNA配列に対する配列相補性を有する少なくとも19ヌクレオチド(nt)長のアンチセンス鎖及び前記アンチセンス鎖に対する配列相補性を有する15~17nt長のセンス鎖を含むRNA複合体であって、前記アンチセンス鎖及び前記センス鎖が、前記アンチセンス鎖の5'末端と前記センス鎖の3'末端とが平滑末端を形成している複合体を形成する、RNA複合体。
[3] 前記アンチセンス鎖が19~21nt長である、実施形態1又は2に記載のRNA複合体。
[4] 前記アンチセンス鎖が19nt長である、実施形態1又は2に記載のRNA複合体。
[5] 前記アンチセンス鎖が20nt長である、実施形態1又は2に記載のRNA複合体。
[6] 前記アンチセンス鎖が21nt長である、実施形態1又は2に記載のRNA複合体。
[7]前記アンチセンス鎖が少なくとも24nt長である、実施形態1又は2に記載のRNA複合体。
[8] 前記センス鎖が15nt長である、実施形態1~7のいずれか1項に記載のRNA複合体。
[9] 前記センス鎖が16nt長である、実施形態1~7のいずれか1項に記載のRNA複合体。
[10]前記センス鎖が17nt長である、実施形態1~7のいずれか1項に記載のRNA複合体。
[11]前記センス鎖が、表1、表2、表3、表4、表5及び表6に列挙されているアンチセンス鎖配列から選択される配列を有する、実施形態1~10のいずれか1項に記載のRNA複合体。
[12] 前記アンチセンス鎖が、表1、表2、表3、表4、表5及び表6に列挙されているアンチセンス鎖配列から選択される配列を有する、実施形態1~10のいずれか1項に記載のRNA複合体。
[13]前記RNA複合体が細胞によるANGPT2発現を阻害することができる、実施形態1及び3~12のいずれか1項に記載のRNA複合体。
[14]前記RNA複合体が細胞によるPDGFB発現を阻害することができる、実施形態2~12のいずれか1項に記載のRNA複合体。
[15] 前記細胞がSK-N-SH細胞である、実施形態13に記載のRNA複合体。
[16] 前記細胞がA549細胞である、実施形態14に記載のRNA複合体。
[17] 前記RNA複合体が化学修飾を含む、実施形態1~16のいずれか1項に記載のRNA複合体。
[18] 前記化学修飾が2'-O-メチル化ヌクレオシド、ホスホロチオエート結合又は疎水性部分である、実施形態17に記載のRNA複合体。
[19] 前記RNA複合体が疎水性部分を有する、実施形態18に記載のRNA複合体。
[20] 前記疎水性部分がコレステロール部分である、実施形態19記載のRNA複合体。
[21] 前記コレステロール部分が、前記センス鎖の3'末端に結合している、実施形態20に記載のRNA複合体。
[22] 前記RNA複合体が2'-O-メチル化ヌクレオシドを含む、実施形態18に記載のRNA複合体。
[23] 前記2'-O-メチル化ヌクレオシドが前記センス鎖の3'末端に位置する、実施形態22に記載のRNA複合体。
[24] 前記センス鎖の3'末端領域が複数の2'-O-メチル化ヌクレオシドを含む、実施形態23に記載のRNA複合体。
[25] 前記2'-O-メチル化ヌクレオシドが前記アンチセンス鎖の3'末端に位置する、実施形態22に記載のRNA複合体。
[26] 前記アンチセンス鎖の3'末端領域が複数の2'-O-メチル化ヌクレオシドを含む、実施形態25に記載のRNA複合体。
[27] 2'-O-メチル化ヌクレオシドが前記センス鎖の3'末端及び前記アンチセンス鎖の3'末端に位置する、実施形態22に記載のRNA複合体。
[28] 前記センス鎖の3'末端領域が複数の2'-O-メチル化ヌクレオシドを含み、前記アンチセンス鎖の3'末端領域が複数の2'-O-メチル化ヌクレオシドを含む、実施形態27に記載のRNA複合体。
[29] 前記RNA複合体がホスホロチオエート結合を含む、実施形態17~28のいずれか1項に記載のRNA複合体。
[30] 前記RNA複合体の前記センス鎖内のリボヌクレオチド間の結合の少なくとも25%がホスホロチオエート結合である、実施形態29に記載のRNA複合体。
[31] 前記RNA複合体の前記センス鎖内のリボヌクレオチド間の結合の少なくとも50%がホスホロチオエート結合である、実施形態29に記載のRNA複合体。
[32] 前記RNA複合体の前記センス鎖内のリボヌクレオチド間の結合の少なくとも75%がホスホロチオエート結合である、実施形態29に記載のRNA複合体。
[33] 前記RNA複合体の前記センス鎖内のリボヌクレオチド間の結合の全てがホスホロチオエート結合である、実施形態29に記載のRNA複合体。
[34] 前記RNA複合体の前記アンチセンス鎖内のリボヌクレオチド間の結合の少なくとも25%がホスホロチオエート結合である、実施形態29に記載のRNA複合体。
[35] 前記RNA複合体の前記アンチセンス鎖内のリボヌクレオチド間の結合の少なくとも50%がホスホロチオエート結合である、実施形態29に記載のRNA複合体。
[36] 前記RNA複合体の前記アンチセンス鎖内のリボヌクレオチド間の結合の少なくとも75%がホスホロチオエート結合である、実施形態29に記載のRNA複合体。
[37] 前記RNA複合体の前記アンチセンス鎖内のリボヌクレオチド間の結合の全てがホスホロチオエート結合である、実施形態29に記載のRNA複合体。
[38]前記RNA複合体が、表2、表3、表5及び表6に記載されている修飾RNA複合体である、実施形態17に記載のRNA複合体。
[39] 前記RNA複合体が送達ビヒクルの非存在下で細胞の細胞膜を透過できる、実施形態29~38のいずれか1項に記載のRNA複合体。
[40] 前記RNA複合体が細胞毒性ではない、実施形態1~39のいずれか1項に記載のRNA複合体。
[41] 細胞によるANGPT2又はPDGFB発現を阻害する方法であって、前記細胞と、実施形態1~40のいずれか1項に記載のRNA複合体とを接触させることを含む方法。
[42] 前記細胞がA549細胞である、実施形態41に記載の方法。
[43] 前記細胞がSK-N-SH細胞である、実施形態41に記載の方法。
[44] 前記細胞が腫瘍細胞である、実施形態41に記載の方法。
[45] 前記腫瘍細胞がヒト対象における腫瘍中に存在するものである、実施形態44に記載の方法。
[46] 前記細胞がヒト対象の眼に存在するものである、実施形態41に記載の方法。
[47] 実施形態1~40のいずれか1項に記載のRNA複合体を投与することを含む、対象における血管新生関連疾患を阻害する方法。
[48] 血管新生関連疾患が癌である、実施形態47に記載の方法。
[49] 癌が固形腫瘍を含む、実施形態48に記載の方法。
[50] 前記血管新生関連疾患がAMDである、実施形態47に記載の方法。
[51] 前記AMDがウェット型AMDである、実施形態50に記載の方法。
[52] 前記AMDがドライ型AMDである、実施形態50に記載の方法。
[53] 前記血管新生関連疾患がDMEである、実施形態47に記載の方法。
[54] RNA複合体が送達ビヒクルなしで投与される、実施形態41~53のいずれか1項に記載の方法。
[55] RNA複合体が腫瘍内に投与される、実施形態48~49のいずれか1項に記載の方法。
[56] RNA複合体が対象の眼に投与される、実施形態50~53のいずれか1項に記載の方法。
[57] 対象における癌を治療する方法であって、実施形態1~40のいずれか1項に記載のRNA複合体を前記対象に投与することを含む、前記方法。
[58] RNA複合体が送達ビヒクルなしで投与される、実施形態57に記載の方法。
[59] RNA複合体が腫瘍内投与される、実施形態57に記載の方法。
[60] RNA複合体が静脈内投与される、実施形態57に記載の方法。
[61] さらに、第2の癌治療剤を投与することを含む、実施形態57~60のいずれか1項に記載の方法。
[62] 第2の癌治療剤が化学療法剤である、実施形態61に記載の方法。
[63] 第2の癌治療剤が免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態61に記載の方法。
[64] 対象におけるAMD又はDMEを治療する方法であって、実施形態1~40のいずれか1項に記載のRNA複合体を前記対象に投与することを含む、前記方法。
[65] 前記AMDがウェット型AMDである、実施形態64に記載の方法。
[66] 前記AMDがドライ型AMDである、実施形態64に記載の方法。
[67] RNA複合体を前記対象の眼に投与することを含む、実施形態64に記載の方法。
[68] RNA複合体が眼球内に(例えば硝子体に)投与される、実施形態67に記載の方法。
[69] RNA複合体が送達ビヒクルなしで投与される、実施形態64に記載の方法。
[70] RNA複合体が非経口投与される、実施形態64に記載の方法。
[71] 実施形態1~39のいずれか1項に記載のRNA複合体及び製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
[72] 対象における血管新生を阻害する方法であって、実施形態71に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
[73] 対象における癌を治療する方法であって、前記対象に実施形態71に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[74] 対象における腫瘍に前記医薬組成物を投与することを含む、実施形態71~73のいずれか1項に記載の方法。
[75] 前記医薬組成物を腫瘍内投与することを含む、実施形態74に記載の方法。
[76] さらに、癌治療用の第2の薬剤を投与することを含む、実施形態73~75のいずれか1項に記載の方法。
[77] 第2の薬剤が化学療法剤である、実施形態76に記載の方法。
[78] 第2の薬剤が免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態76に記載の方法。
[79] 医薬組成物を非経口投与することを含む、実施形態72~78のいずれか1項に記載の方法。
[80] 医薬組成物を経口投与することを含む、実施形態72~78のいずれか1項に記載の方法。
[81] 対象が前記医薬組成物を自己投与する、実施形態72~78のいずれか1項に記載の方法。
[82] 実施形態71に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、前記対象におけるAMD又はDMEを治療する方法。
[83] 対象がAMDを有する、実施形態82に記載の方法。
[84] 前記AMDがウェット型AMDである、実施形態83に記載の方法。
[85] 前記AMDがドライ型AMDである、実施形態83に記載の方法。
[86] 対象がDMAを有する、実施形態82に記載の方法。
[87] 対象の眼に前記医薬組成物を投与することを含む、実施形態82~86のいずれか1項に記載の方法。
[88] 前記医薬組成物が点眼薬である、実施形態87に記載の方法。
[89] 前記医薬組成物を眼球内(例えば硝子体に)投与することを含む、実施形態82~88のいずれか1項に記載の方法。
[90] 前記医薬組成物を非経口投与することを含む、実施形態82~86のいずれか1項に記載の方法。
[91] 前記医薬組成物を経口投与することを含む、実施形態82~86のいずれか1項に記載の方法。
[92] 前記対象が前記医薬組成物を自己投与する、実施形態82~91のいずれか1項に記載の方法。
[93] さらに、AMD治療用の第2の薬剤を投与することを含む、実施形態82~88のいずれか1項に記載の方法。
[94] さらに、DME治療用の第2の薬剤を投与することを含む、実施形態82~88のいずれか1項に記載の方法。
[95] 前記第2の薬剤がラニビズマブ、ベバシズマブ、ペガプタニブ、又はアフィベルセプトである、実施形態93又は94に記載の方法。
Claims (30)
- PDGFB mRNA配列に対する配列相補性を有するアンチセンス鎖及び前記アンチセンス鎖に対する配列相補性を有する配列番号417の配列からなるセンス鎖を含むRNA複合体であって、前記アンチセンス鎖及び前記センス鎖が、前記アンチセンス鎖の5'末端と前記センス鎖の3'末端とが平滑末端を形成している複合体を形成するものであり、前記アンチセンス鎖が配列番号418の配列からなる、RNA複合体。
- RNA複合体が、細胞によるPDGFB発現を阻害することができる、請求項1に記載のRNA複合体。
- 細胞がSK-N-SH細胞又はA549細胞である、請求項2に記載のRNA複合体。
- 前記RNA複合体のセンス鎖又はアンチセンス鎖が化学修飾を含む、請求項1~3のいずれか1項に記載のRNA複合体。
- 前記化学修飾が少なくとも1つの2'-O-メチル化ヌクレオシド、ホスホロチオエート結合又は疎水性部分である、請求項4に記載のRNA複合体。
- 前記RNA複合体が疎水性部分を有する、請求項5に記載のRNA複合体。
- 前記疎水性部分がコレステロール部分である、請求項6に記載のRNA複合体。
- 前記コレステロール部分が、前記センス鎖の3'末端に結合している、請求項7に記載のRNA複合体。
- 前記RNA複合体が少なくとも1つの2'-O-メチル化ヌクレオシドを含む、請求項8に記載のRNA複合体。
- 前記少なくとも1つの2'-O-メチル化ヌクレオシドが前記センス鎖の3'末端に位置する、請求項9に記載のRNA複合体。
- 前記少なくとも1つの2'-O-メチル化ヌクレオシドが前記アンチセンス鎖の3'末端に位置する、請求項9又は10に記載のRNA複合体。
- 前記RNA複合体が送達ビヒクルの非存在下で細胞の細胞膜を透過できる、請求項1~12のいずれか1項に記載のRNA複合体。
- 細胞によるPDGFB発現を阻害するための医薬の製造における、請求項1~13のいずれか1項に記載のRNA複合体の使用。
- 前記細胞がA549細胞又はSK-N-SH細胞である、請求項14に記載の使用。
- 前記細胞が腫瘍細胞であり、前記腫瘍細胞が場合によりヒト対象における腫瘍中に存在するものである、請求項15に記載の使用。
- 前記細胞がヒト対象の眼に存在するものである、請求項14に記載の使用。
- 対象における血管新生関連疾患を阻害するための医薬の製造における、請求項1~13のいずれか1項に記載のRNA複合体の使用。
- 血管新生関連疾患が癌であり、癌が場合により固形腫瘍を含むものである、請求項18に記載の使用。
- 前記血管新生関連疾患がAMDであり、前記AMDが場合によりウェット型AMD又はドライ型AMDである、請求項18に記載の使用。
- RNA複合体が腫瘍内に投与されるためのものである、請求項16又は19に記載の使用。
- 対象における癌を治療するための医薬の製造における、請求項1~13のいずれか1項に記載のRNA複合体の使用。
- 前記RNA複合体が第2の癌治療剤との投与に適したものであり、該第2の癌治療剤が化学療法剤、及び/又は免疫チェックポイント阻害剤である、請求項22に記載の使用。
- 対象におけるAMD又はDMEを治療するための医薬の製造における、請求項1~13のいずれか1項に記載のRNA複合体の使用。
- 前記AMDがウェット型AMD又はドライ型AMDである、請求項24に記載の使用。
- RNA複合体が前記対象の眼に投与するためのものである、請求項25に記載の使用。
- RNA複合体が眼球内への(例えば硝子体に)または非経口的な投与に適したものである、請求項26に記載の使用。
- RNA複合体が送達ビヒクルなしで投与される、請求項14~27のいずれか1項に記載の使用。
- 請求項1~13のいずれか1項に記載のRNA複合体及び製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、対象における腫瘍または眼への投与に適したものである、請求項29に記載の医薬組成物。
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