JP2011148822A5

JP2011148822A5 -

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Publication number: JP2011148822A5
Application number: JP2011096876A
Authority: JP
Filing date: 2011-04-25
Publication date: 2011-12-01
Anticipated expiration: 2023-11-17

Claims

少なくとも１つの負荷電基及び／又は生理的ｐＨにおいて負荷電基に変換される酸性基を含有する式ＩＩ

［式中、
Ｍは、２Ｈ又は二価のＰｄ、Ｐｔ、Ｃｏ、Ｓｎ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ及びＭｎ、並びに三価のＦｅ、Ｍｎ及びＣｒから選択される金属原子を表し；
Ｒ _１、Ｒ _２、及びＲ _４は、それぞれ独立してＹ−Ｒ _５であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ _６であり；
Ｒ _３は、−ＣＨ＝ＣＨ _２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ _３、−Ｃ（ＣＨ _３）＝ＮＲ _７、−ＣＨ（ＣＨ _３）−ＯＲ _７、−ＣＨ（ＣＨ _３）−ＳＲ _７、−ＣＨ（ＣＨ _３）−ＮＲ _７Ｒ’ _７、及び−ＣＨ（ＣＨ _３）Ｈａｌから選択され；
Ｒ _５、Ｒ _６、Ｒ _７及びＲ’ _７は、それぞれ独立してＨ又は、
（ａ）１つ若しくは複数のヘテロ原子、炭素環若しくは複素環部分を場合により含有しており、且つ／又は、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＨＯ、ＮＨ _２、ＣＯＮＨ _２、負荷電基、及び生理的ｐＨにおいて負荷電基に変換される酸性基からなる群から選択される１つ若しくは複数の官能基により場合により置換されているＣ _１〜Ｃ _２５ヒドロカルビル；
（ｂ）イムノグロブリンの残基；並びに
（ｃ）Ｙが、Ｏ又はＳである場合、さらにＲ _５はＲ _８ ^＋であってもよく；
からなる群から選択され；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ _８ ^＋は、Ｈ ^＋又は陽イオンであり、
但し、Ｒ _５、Ｒ _６、Ｒ _７及びＲ’ _７の少なくとも１つが、負荷電基、又は生理的ｐＨにおいて負荷電基に変換される酸性基により置換されている上の（ａ）で定義した炭化水素鎖である（ここで該負荷電基が、ＣＯＯ ⁻ 、ＣＯＳ ⁻ 、ＳＯ _３ ⁻ 、及び／又はＰＯ _３ ^２− からなる群から選択され、生理的ｐＨにおいて負荷電基に変換されている該酸性基が、ＣＯＯＨ、ＣＯＳＨ、ＳＯ _３Ｈ、及び／又はＰＯ _３Ｈ _２からなる群から選択される）］
のバクテリオクロロフィル誘導体（一価アルカリ金属陽イオンもしくはアルカリ土類金属陽イオン、ＮＨ _４ ^＋イオン、もしくはアミン由来の陽イオンとの薬理学的に許容できる塩の形態でのパラジウム３ ^１ −オキソ−１５−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン１３ ^１ −（２−スルホエチル）アミドを除く）。
２つ又は３つの負荷電基を含有する請求項１に記載のバクテリオクロロフィル誘導体。
Ｒ _１がＹ−Ｒ _５であり、ＹがＯ、Ｓ又はＮＨであり、Ｒ _５がＯＨ、ＳＨ、ＳＯ _３Ｈ、ＮＨ _２、ＣＯＮＨ _２、ＣＯＯＨ、ＣＯＳＨ、ＰＯ _３Ｈ _２から選択される官能基によって置換されている炭化水素鎖である請求項１に記載の式ＩＩのバクテリオクロロフィル誘導体。
中心Ｐｄ金属原子を含有する請求項１に記載の式ＩＩのバクテリオクロロフィル誘導体。
Ｍが、２Ｈ、二価のＰｄ、Ｃｕ、若しくはＺｎ又は三価のＭｎを表し、
Ｒ _１が、−Ｏ ⁻ Ｒ _８ ^＋、−ＮＨ−（ＣＨ _２） _ｎ −ＳＯ _３ ⁻ Ｒ _８ ^＋、−ＮＨ−（ＣＨ _２） _ｎ −ＣＯＯ ⁻ Ｒ _８ ^＋；−ＮＨ−（ＣＨ _２） _ｎ −ＰＯ _３ ^２− （Ｒ _８ ^＋） _２；又はＹ−Ｒ _５（Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、Ｒ _５は、イムノグロブリンの残基である）であり、
Ｒ _２が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシから選択されるＣ _１〜Ｃ _６アルコキシであり、
Ｒ _３が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ _３、−Ｃ（ＣＨ _３）Ｈ＝Ｎ−（ＣＨ _２） _ｎ −ＳＯ _３ ⁻ Ｒ _８ ^＋；−Ｃ（ＣＨ _３）＝Ｎ−（ＣＨ _２） _ｎ −ＣＯＯ ⁻ _８ ^＋又は−Ｃ（ＣＨ _３）＝Ｎ−（ＣＨ _２） _ｎ −ＰＯ _３ ^２− （Ｒ _８ ^＋） _２であり、
Ｒ _４が、−ＮＨ−（ＣＨ _２） _ｎ −ＳＯ _３ ⁻ Ｒ _８ ^＋；−ＮＨ−（ＣＨ _２） _ｎ −ＣＯＯ ⁻ Ｒ _８ ^＋又は−ＮＨ−（ＣＨ _２） _ｎ −ＰＯ _３ ^２− （Ｒ _８ ^＋） _２であり、
Ｒ _８ ^＋が、Ｋ ^＋、Ｎａ ^＋、Ｌｉ ^＋又はＮＨ _４ ^＋から選択される一価陽イオン、
ｍが、１であり、ｎが、１から１０までの整数である
請求項１に記載の式ＩＩのバクテリオクロロフィル誘導体
（但し、ＭがＰｄ、Ｒ _３がＣＯＣＨ _３、ｍが１、Ｒ _２がＯＣＨ _３、Ｒ _４がＮＨ（ＣＨ _２） _２ＳＯ _３ ⁻ Ｒ _８ ^＋及びＲ _１がＯ ⁻ Ｒ _８ ^＋の化合物は除く）。
Ｍが、二価のＰｄであり、
Ｒ _１が、−Ｏ ⁻ Ｒ _８ ^＋、−ＮＨ−（ＣＨ _２） _ｎ −ＳＯ _３ ⁻ Ｒ _８ ^＋、又はＹ−Ｒ _５（Ｙは、Ｏ、Ｓ若しくはＮＨであり、Ｒ _５は、イムノグロブリンの残基である）であり、
Ｒ _２が、Ｃ _１〜Ｃ _６アルコキシであり、
Ｒ _３が、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ _３又は−Ｃ（ＣＨ _３）＝Ｎ−（ＣＨ _２） _ｎ −ＳＯ _３ ⁻ Ｒ _８ ^＋であり、
Ｒ _４が、−ＮＨ−（ＣＨ _２） _ｎ −ＳＯ _３ ⁻ Ｒ _８ ^＋；ＮＨ−（ＣＨ _２） _ｎ −ＣＯＯ ⁻ Ｒ _８ ^＋又はＮＨ−（ＣＨ _２） _ｎ −ＰＯ _３ ^２− （Ｒ _８ ^＋） _２であり、
Ｒ _８ ^＋が、一価陽イオンであり、
ｍが、１であり、ｎが、２又は３である
請求項５に記載の式ＩＩのバクテリオクロロフィル誘導体(但し、Ｒ _３がＣＯＣＨ _３、ｍが１、Ｒ _２がＯＣＨ _３、Ｒ _４がＮＨ（ＣＨ _２） _２ＳＯ _３ ⁻ Ｒ _８ ^＋及びＲ _１がＯ ⁻ Ｒ _８ ^＋の化合物は除く)。
化合物：
３ ^１ −オキソ−１５−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン１３ ^１ −（２−スルホエチル）アミド二カリウム塩；
パラジウム３ ^１ −オキソ−１５−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン１３ ^１，１７ ^３ −ジ（３−スルホプロピル）アミド二カリウム塩；
パラジウム３ ^１ −（３−スルホプロピルイミノ）−１５−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン１３ ^１，１７ ^３ −ジ（３−スルホプロピル）アミド三カリウム塩；
銅（ＩＩ）３ ^１ −オキソ−１５−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン１３ ^１ −（２−スルホエチル）アミド二カリウム塩；
亜鉛３ ^１ −オキソ−１５−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン１３ ^１ −（２−スルホエチル）アミド二カリウム塩；
マンガン（ＩＩＩ）３ ^１ −オキソ−１５−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン１３ ^１ −（２−スルホエチル）アミド二カリウム塩；
パラジウム３ ^１ −オキソ−１５−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン１３ ^１ −（２−スルホエチル）アミド１７ ^３ −（Ｎ−イムノグロブリンＧ）アミドカリウム塩；
パラジウム３ ^１ −オキソ−１５−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン１３ ^１ −（２−カルボキシ−エチル）アミド二カリウム塩；
パラジウム３ ^１ −オキソ−１５−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン１３ ^１ −（３−ホスホプロピル）アミド三カリウム塩；及び
パラジウム３ ^１ −（３−スルホプロピルアミノ）−１５−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン１３ ^１，１７ ^３ −ジ（３−スルホプロピル）アミド三カリウム塩
からなる群から選択される、請求項５に記載の式ＩＩのバクテリオクロロフィル誘導体。
請求項１から７までのいずれか一項に記載のバクテリオクロロフィル誘導体及び薬剤として許容される担体を含む薬剤組成物。
光力学療法用の請求項８に記載の薬剤組成物。
脈管標的光力学療法用の請求項９に記載の薬剤組成物。
転移性腫瘍を含む、メラノーマ、大腸癌、乳癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、皮膚癌、食道癌、膀胱癌又は前立腺癌から選択される腫瘍の光力学療法用の請求項８又は９に記載の薬剤組成物。
加齢黄斑変性症の光力学療法用の請求項８又は９に記載の薬剤組成物。
良性前立腺肥大症の光力学療法用の請求項８又は９に記載の薬剤組成物。
腫瘍診断用の請求項８に記載の薬剤組成物。
Ｒ _１が−Ｏ ⁻ Ｒ _８ ^＋であり、Ｒ _２が−ＯＣＨ _３であり、Ｒ _３がアセチルであり、Ｒ _４が基−ＮＨ−（ＣＨ _２） _ｎ −ＳＯ _３ ⁻ Ｒ _８ ^＋であり、Ｒ _８ ^＋が一価の陽イオンであり、ｍが１であり、ｎが１から１０である請求項１の式ＩＩの化合物を調製する方法であって、
（ｉ）式Ｉ

の対応するＭ−バクテリオフェオフォルビドを、式Ｈ _２Ｎ−（ＣＨ _２） _ｎ −ＳＯ _３Ｈのアミノスルホン酸とＲ _８ ^＋バッファー中で反応させるステップ、及び
（ｉｉ）式ＩＩの所望の化合物を単離するステップ
を含む方法。
Ｒ _１及びＲ _４が同じ負荷電基を含有する請求項１の式ＩＩの化合物を調製する方法であって、
（ｉ）請求項１５に記載の式Ｉの対応するＭ−バクテリオフェオフォルビドを、Ｒ _８ ^＋バッファー中で、過剰のアミノスルホン酸、アミノカルボン酸又はアミノホスホン酸と反応させるステップ、及び
（ｉｉ）所望の式ＩＩの１３，１７−二置換誘導体を単離するステップ
を含む方法。
Ｒ _１及びＲ _４が、それぞれ基−ＮＨ−（ＣＨ _２） _ｎ −ＳＯ _３ ⁻ Ｒ _８ ^＋であり、Ｒ _２が−ＯＣＨ _３であり、Ｒ _３がアセチルであり、Ｒ _８ ^＋が一価の陽イオンであり、ｍが１であり、ｎが１から１０である請求項１の式ＩＩの化合物を調製する方法であって、
（ｉ）請求項１５に記載の式Ｉの対応するＭ−バクテリオフェオフォルビドを、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）の存在下で、Ｎ−ヒドロキシ−スルホスクシンイミド（スルホＮＨＳ）とカップリングするステップ、
（ｉｉ）得られたＭ−バクテリオフェオフォルビド−１７ ^３ −Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステルを、Ｒ _８ ^＋バッファー中で、過剰の式Ｈ _２Ｎ−（ＣＨ _２） _ｎ −ＳＯ _３Ｈのアミノスルホン酸と反応させ、かくして１７位に唯一の負荷電基を有する式Ｉの化合物を得るステップ、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の生成物を、Ｒ _８ ^＋バッファー中で、過剰のＨ _２Ｎ−（ＣＨ _２） _ｎ −ＳＯ _３Ｈと反応させるステップ、及び
（ｉｖ）所望の式ＩＩの化合物を単離するステップ
を含む方法。