JP2010539981A5 - - Google Patents
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Description
別の態様では、本発明は、被験体の癌を処置する方法に関する。上記方法は、本開示の抗体パートナー分子複合体を被験体に投与して、それにより、被験体の癌を処置することを含む。処置のための特に好ましい癌は、中皮腫、膵臓癌、卵巣癌、胃癌、肺癌および子宮内膜癌である。また、他の実施形態では、処置される癌は、中皮腫、乳頭漿液性卵巣腺癌、明細胞卵巣癌、ミュラー管混合卵巣癌、子宮内膜粘液性卵巣癌、膵臓腺癌、膵管腺癌、子宮内膜漿液性癌、肺腺癌、肝外胆管癌、胃腺癌、食道腺癌、結腸直腸腺癌および乳腺癌からなる群より選択される。
[請求項1001]
単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、ヒトメソテリンに結合し、以下の特性:
(a)1×10 −8 M以下のK D でヒトメソテリンに結合すること、
(b)メソテリン発現細胞によって内在化されること、
(c)卵巣癌抗原CA125へのメソテリンの結合を阻害すること、
(d)メソテリン発現細胞に対して、抗体依存性細胞毒性(ADCC)を示すこと、または
(e)サイトトキシンに結合した場合、生体内でメソテリン発現細胞の増殖を阻害すること、
のうちの少なくとも1つを示す、抗体。
[請求項1002]
特性(a)、(b)、(c)、(d)および(e)のうちの少なくとも2つを示す、請求項1001に記載の抗体。
[請求項1003]
特性(a)、(b)、(c)、(d)および(e)のうちの少なくとも3つを示す、請求項1001に記載の抗体。
[請求項1004]
特性(a)、(b)、(c)、(d)および(e)のうちの4つを示す、請求項1001に記載の抗体。
[請求項1005]
特性(a)、(b)、(c)、(d)および(e)のうちの5つ全てを示す、請求項1001に記載の抗体。
[請求項1006]
5×10 −9 M以下のK D でヒトメソテリンに結合する、請求項1001に記載の抗体。
[請求項1007]
参照抗体によって認識されるヒトメソテリン上のエピトープに結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、
ここで、該参照抗体が、
(a)配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(b)配列番号20のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号23のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または
(c)配列番号21のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号24のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、単離されたモノクローナル抗体。
[請求項1008]
前記参照抗体が、
配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項1007に記載の抗体。
[請求項1009]
前記参照抗体が、
配列番号20のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号23のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項1007に記載の抗体。
[請求項1010]
前記参照抗体が、
配列番号21のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号24のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項1007に記載の抗体。
[請求項1011]
ヒトV H 3−33遺伝子もしくはヒトV H 3−7遺伝子の産物であるか、またはそれらに由来する重鎖可変領域を含み、特異的にヒトメソテリンに結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
[請求項1012]
ヒトV K L6遺伝子もしくはヒトV K A27遺伝子の産物であるか、またはそれらに由来する軽鎖可変領域を含み、特異的にヒトメソテリンに結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
[請求項1013]
(a)ヒトV H 3−33遺伝子の産物であるか、もしくはそれに由来する重鎖可変領域およびヒトV K L6遺伝子の産物であるか、もしくはそれに由来する軽鎖可変領域、または
(b)ヒトV H 3−7遺伝子の産物であるか、もしくはそれに由来する重鎖可変領域およびヒトV K A27遺伝子の産物であるか、もしくはそれに由来する軽鎖可変領域を含み、
特異的にヒトメソテリンに結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
[請求項1014]
(a)配列番号1を含む重鎖可変領域CDR1と、
(b)配列番号4を含む重鎖可変領域CDR2と、
(c)配列番号7を含む重鎖可変領域CDR3と、
(d)配列番号10を含む軽鎖可変領域CDR1と、
(e)配列番号13を含む軽鎖可変領域CDR2と、
(f)配列番号16を含む軽鎖可変領域CDR3とを含む、請求項1001に記載の抗体。
[請求項1015]
(a)配列番号2を含む重鎖可変領域CDR1と、
(b)配列番号5を含む重鎖可変領域CDR2と、
(c)配列番号8を含む重鎖可変領域CDR3と、
(d)配列番号11を含む軽鎖可変領域CDR1と、
(e)配列番号14を含む軽鎖可変領域CDR2と、
(f)配列番号17を含む軽鎖可変領域CDR3とを含む、請求項1001に記載の抗体。
[請求項1016]
(a)配列番号3を含む重鎖可変領域CDR1と、
(b)配列番号6を含む重鎖可変領域CDR2と、
(c)配列番号9を含む重鎖可変領域CDR3と、
(d)配列番号12を含む軽鎖可変領域CDR1と、
(e)配列番号15を含む軽鎖可変領域CDR2と、
(f)配列番号18を含む軽鎖可変領域CDR3とを含む、請求項1001に記載の抗体。
[請求項1017]
(a)配列番号19〜21からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
(b)配列番号22〜24からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含み、
特異的にヒトメソテリンタンパク質に結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
[請求項1018]
(a)配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
(b)配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項1017に記載の抗体。
[請求項1019]
(a)配列番号20のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
(b)配列番号23のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項1017に記載の抗体。
[請求項1020]
(a)配列番号21のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
(b)配列番号24のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項1017に記載の抗体。
[請求項1021]
請求項1001に記載の抗体またはその抗原結合部分と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
[請求項1022]
請求項1001に記載の抗体またはその抗原結合部分と、パートナー分子とを含み、前記パートナー分子が治療剤である、抗体パートナー分子コンジュゲート。
[請求項1023]
請求項1022に記載の抗体パートナー分子コンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
[請求項1024]
前記治療剤がサイトトキシンである、請求項1022に記載の抗体パートナー分子コンジュゲート。
[請求項1025]
請求項1024に記載の抗体パートナー分子コンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
[請求項1026]
前記治療剤が、放射性同位体である、請求項1022に記載の抗体パートナー分子コンジュゲート。
[請求項1027]
請求項1026に記載の抗体パートナー分子コンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
[請求項1028]
請求項1001に記載の抗体またはその抗原結合部分をコードする、単離された核酸分子。
[請求項1029]
請求項1028に記載の核酸分子を含む発現ベクター。
[請求項1030]
請求項1029に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
[請求項1031]
請求項1030に記載の宿主細胞において前記抗体を発現する工程と、前記宿主細胞から前記抗体を単離する工程とを含む、抗メソテリン抗体を調製するための方法。
[請求項1032]
メソテリン発現腫瘍細胞と、請求項1001に記載の抗体とを接触させて、それにより、メソテリン腫瘍細胞の増殖を阻害する工程を含む、メソテリン発現腫瘍細胞の増殖を阻害する方法。
[請求項1033]
メソテリン発現腫瘍細胞と、請求項1022に記載の抗体パートナー分子コンジュゲートとを接触させて、それにより、メソテリン腫瘍細胞の増殖を阻害する工程を含む、メソテリン発現腫瘍細胞の増殖を阻害する方法。
[請求項1034]
前記治療剤はサイトトキシンである、請求項1033に記載の方法。
[請求項1035]
前記メソテリン発現腫瘍細胞が、中皮腫細胞、膵臓腫瘍細胞、卵巣腫瘍細胞、胃腫瘍細胞、肺腫瘍細胞または子宮内膜腫瘍細胞である、請求項1032に記載の方法。
[請求項1036]
前記メソテリン発現腫瘍細胞が、中皮腫、乳頭漿液性卵巣腺癌(papillary serous ovarian adenocarcinoma)、明細胞卵巣癌、ミュラー管混合卵巣癌(mixed Mullerian ovarian carcinoma)、子宮内膜粘液性卵巣癌(endometroid mucinous ovarian carcinoma)、膵臓腺癌、膵管腺癌(ductal pancreatic adenocarcinoma)、子宮漿液性癌(uterine serous carcinoma)、肺腺癌、肝外胆管癌、胃腺癌、食道腺癌、結腸直腸腺癌および乳腺癌からなる群より選択される癌由来である、請求項1032に記載の方法。
[請求項1037]
被験体に請求項1001に記載の抗体を投与し、それにより、前記被験体において癌を処置することを含む、被験体の癌を処置する方法。
[請求項1038]
被験体に請求項1022に記載の抗体パートナー分子を投与し、それにより、前記被験体において癌を処置することを含む、被験体の癌を処置する方法。
[請求項1039]
前記治療剤がサイトトキシンである、請求項1038に記載の方法。
[請求項1040]
前記癌が中皮腫、膵臓癌、卵巣癌、胃癌、肺癌または子宮内膜癌である、請求項1037に記載の方法。
[請求項1041]
前記癌が、中皮腫、乳頭漿液性卵巣腺癌、明細胞卵巣癌、ミュラー管混合卵巣癌、子宮内膜膜粘液性卵巣癌、膵臓腺癌、膵管腺癌、子宮漿液性癌、肺腺癌、肝外胆管癌、胃腺癌、食道腺癌、結腸直腸腺癌および乳腺癌からなる群より選択される、請求項1037に記載の方法。
[請求項1042]
(a)(i)配列番号1〜3からなる群より選択されるCDR1配列、配列番号4〜6からなる群より選択されるCDR2配列および/もしくは配列番号7〜9からなる群より選択されるCDR3配列を含む重鎖可変領域抗体配列、ならびに/または(ii)配列番号10〜12からなる群より選択されるCDR1配列、配列番号13〜15からなる群より選択されるCDR2配列および/もしくは配列番号16〜18からなる群より選択されるCDR3配列を含む軽鎖可変領域抗体配列を調製する工程と、
(b)前記重鎖可変領域抗体配列および/または前記軽鎖可変領域抗体配列内の少なくとも1つのアミノ酸残基を変化させて、少なくとも1つの変化させた抗体配列を作製する工程と、
(c)前記変化させた抗体配列をタンパク質として発現する工程と、
を含む抗メソテリン抗体を調製するための方法。
[請求項1043]
パートナー分子に結合した請求項1001に記載の抗体を含み、該パートナー分子が化学的リンカーによって該抗体に結合する、抗体パートナー分子コンジュゲート。
[請求項1044]
前記化学的リンカーが、ペプチジルリンカー、ヒドラジンリンカーおよびジスルフィドリンカーからなる群より選択される、請求項1045に記載の抗体パートナー分子コンジュゲート。
[請求項1045]
フコース残基を欠く、単離された抗メソテリン抗体。
[請求項1046]
細胞表面メソテリンを発現する細胞の抗体依存性細胞毒性を強める、請求項1045に記載の抗体。
[請求項1047]
前記細胞の抗体依存性細胞毒性を誘導するのに十分な条件下で、メソテリン発現細胞と、請求項1046に記載の抗体とを接触させる工程を含む、メソテリン発現細胞の増殖を阻害する方法。
[請求項1048]
前記細胞が腫瘍細胞である、請求項1047に記載の方法。
[請求項1049]
前記抗メソテリン抗体がヒト抗体である、請求項1047に記載の方法。
[請求項1050]
被験体におけるメソテリンを発現する腫瘍細胞の増殖を阻害するのに有効な量で前記被験体に脱フコシル化(defucosylated)抗メソテリン抗体を投与する工程を含む、被験体におけるメソテリンを発現する腫瘍細胞の増殖を阻害する方法。
[請求項1051]
前記抗メソテリン抗体がヒト抗体である、請求項1050に記載の方法。
[請求項1001]
単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、ヒトメソテリンに結合し、以下の特性:
(a)1×10 −8 M以下のK D でヒトメソテリンに結合すること、
(b)メソテリン発現細胞によって内在化されること、
(c)卵巣癌抗原CA125へのメソテリンの結合を阻害すること、
(d)メソテリン発現細胞に対して、抗体依存性細胞毒性(ADCC)を示すこと、または
(e)サイトトキシンに結合した場合、生体内でメソテリン発現細胞の増殖を阻害すること、
のうちの少なくとも1つを示す、抗体。
[請求項1002]
特性(a)、(b)、(c)、(d)および(e)のうちの少なくとも2つを示す、請求項1001に記載の抗体。
[請求項1003]
特性(a)、(b)、(c)、(d)および(e)のうちの少なくとも3つを示す、請求項1001に記載の抗体。
[請求項1004]
特性(a)、(b)、(c)、(d)および(e)のうちの4つを示す、請求項1001に記載の抗体。
[請求項1005]
特性(a)、(b)、(c)、(d)および(e)のうちの5つ全てを示す、請求項1001に記載の抗体。
[請求項1006]
5×10 −9 M以下のK D でヒトメソテリンに結合する、請求項1001に記載の抗体。
[請求項1007]
参照抗体によって認識されるヒトメソテリン上のエピトープに結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、
ここで、該参照抗体が、
(a)配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(b)配列番号20のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号23のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または
(c)配列番号21のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号24のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、単離されたモノクローナル抗体。
[請求項1008]
前記参照抗体が、
配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項1007に記載の抗体。
[請求項1009]
前記参照抗体が、
配列番号20のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号23のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項1007に記載の抗体。
[請求項1010]
前記参照抗体が、
配列番号21のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号24のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項1007に記載の抗体。
[請求項1011]
ヒトV H 3−33遺伝子もしくはヒトV H 3−7遺伝子の産物であるか、またはそれらに由来する重鎖可変領域を含み、特異的にヒトメソテリンに結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
[請求項1012]
ヒトV K L6遺伝子もしくはヒトV K A27遺伝子の産物であるか、またはそれらに由来する軽鎖可変領域を含み、特異的にヒトメソテリンに結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
[請求項1013]
(a)ヒトV H 3−33遺伝子の産物であるか、もしくはそれに由来する重鎖可変領域およびヒトV K L6遺伝子の産物であるか、もしくはそれに由来する軽鎖可変領域、または
(b)ヒトV H 3−7遺伝子の産物であるか、もしくはそれに由来する重鎖可変領域およびヒトV K A27遺伝子の産物であるか、もしくはそれに由来する軽鎖可変領域を含み、
特異的にヒトメソテリンに結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
[請求項1014]
(a)配列番号1を含む重鎖可変領域CDR1と、
(b)配列番号4を含む重鎖可変領域CDR2と、
(c)配列番号7を含む重鎖可変領域CDR3と、
(d)配列番号10を含む軽鎖可変領域CDR1と、
(e)配列番号13を含む軽鎖可変領域CDR2と、
(f)配列番号16を含む軽鎖可変領域CDR3とを含む、請求項1001に記載の抗体。
[請求項1015]
(a)配列番号2を含む重鎖可変領域CDR1と、
(b)配列番号5を含む重鎖可変領域CDR2と、
(c)配列番号8を含む重鎖可変領域CDR3と、
(d)配列番号11を含む軽鎖可変領域CDR1と、
(e)配列番号14を含む軽鎖可変領域CDR2と、
(f)配列番号17を含む軽鎖可変領域CDR3とを含む、請求項1001に記載の抗体。
[請求項1016]
(a)配列番号3を含む重鎖可変領域CDR1と、
(b)配列番号6を含む重鎖可変領域CDR2と、
(c)配列番号9を含む重鎖可変領域CDR3と、
(d)配列番号12を含む軽鎖可変領域CDR1と、
(e)配列番号15を含む軽鎖可変領域CDR2と、
(f)配列番号18を含む軽鎖可変領域CDR3とを含む、請求項1001に記載の抗体。
[請求項1017]
(a)配列番号19〜21からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
(b)配列番号22〜24からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含み、
特異的にヒトメソテリンタンパク質に結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
[請求項1018]
(a)配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
(b)配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項1017に記載の抗体。
[請求項1019]
(a)配列番号20のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
(b)配列番号23のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項1017に記載の抗体。
[請求項1020]
(a)配列番号21のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
(b)配列番号24のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項1017に記載の抗体。
[請求項1021]
請求項1001に記載の抗体またはその抗原結合部分と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
[請求項1022]
請求項1001に記載の抗体またはその抗原結合部分と、パートナー分子とを含み、前記パートナー分子が治療剤である、抗体パートナー分子コンジュゲート。
[請求項1023]
請求項1022に記載の抗体パートナー分子コンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
[請求項1024]
前記治療剤がサイトトキシンである、請求項1022に記載の抗体パートナー分子コンジュゲート。
[請求項1025]
請求項1024に記載の抗体パートナー分子コンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
[請求項1026]
前記治療剤が、放射性同位体である、請求項1022に記載の抗体パートナー分子コンジュゲート。
[請求項1027]
請求項1026に記載の抗体パートナー分子コンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
[請求項1028]
請求項1001に記載の抗体またはその抗原結合部分をコードする、単離された核酸分子。
[請求項1029]
請求項1028に記載の核酸分子を含む発現ベクター。
[請求項1030]
請求項1029に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
[請求項1031]
請求項1030に記載の宿主細胞において前記抗体を発現する工程と、前記宿主細胞から前記抗体を単離する工程とを含む、抗メソテリン抗体を調製するための方法。
[請求項1032]
メソテリン発現腫瘍細胞と、請求項1001に記載の抗体とを接触させて、それにより、メソテリン腫瘍細胞の増殖を阻害する工程を含む、メソテリン発現腫瘍細胞の増殖を阻害する方法。
[請求項1033]
メソテリン発現腫瘍細胞と、請求項1022に記載の抗体パートナー分子コンジュゲートとを接触させて、それにより、メソテリン腫瘍細胞の増殖を阻害する工程を含む、メソテリン発現腫瘍細胞の増殖を阻害する方法。
[請求項1034]
前記治療剤はサイトトキシンである、請求項1033に記載の方法。
[請求項1035]
前記メソテリン発現腫瘍細胞が、中皮腫細胞、膵臓腫瘍細胞、卵巣腫瘍細胞、胃腫瘍細胞、肺腫瘍細胞または子宮内膜腫瘍細胞である、請求項1032に記載の方法。
[請求項1036]
前記メソテリン発現腫瘍細胞が、中皮腫、乳頭漿液性卵巣腺癌(papillary serous ovarian adenocarcinoma)、明細胞卵巣癌、ミュラー管混合卵巣癌(mixed Mullerian ovarian carcinoma)、子宮内膜粘液性卵巣癌(endometroid mucinous ovarian carcinoma)、膵臓腺癌、膵管腺癌(ductal pancreatic adenocarcinoma)、子宮漿液性癌(uterine serous carcinoma)、肺腺癌、肝外胆管癌、胃腺癌、食道腺癌、結腸直腸腺癌および乳腺癌からなる群より選択される癌由来である、請求項1032に記載の方法。
[請求項1037]
被験体に請求項1001に記載の抗体を投与し、それにより、前記被験体において癌を処置することを含む、被験体の癌を処置する方法。
[請求項1038]
被験体に請求項1022に記載の抗体パートナー分子を投与し、それにより、前記被験体において癌を処置することを含む、被験体の癌を処置する方法。
[請求項1039]
前記治療剤がサイトトキシンである、請求項1038に記載の方法。
[請求項1040]
前記癌が中皮腫、膵臓癌、卵巣癌、胃癌、肺癌または子宮内膜癌である、請求項1037に記載の方法。
[請求項1041]
前記癌が、中皮腫、乳頭漿液性卵巣腺癌、明細胞卵巣癌、ミュラー管混合卵巣癌、子宮内膜膜粘液性卵巣癌、膵臓腺癌、膵管腺癌、子宮漿液性癌、肺腺癌、肝外胆管癌、胃腺癌、食道腺癌、結腸直腸腺癌および乳腺癌からなる群より選択される、請求項1037に記載の方法。
[請求項1042]
(a)(i)配列番号1〜3からなる群より選択されるCDR1配列、配列番号4〜6からなる群より選択されるCDR2配列および/もしくは配列番号7〜9からなる群より選択されるCDR3配列を含む重鎖可変領域抗体配列、ならびに/または(ii)配列番号10〜12からなる群より選択されるCDR1配列、配列番号13〜15からなる群より選択されるCDR2配列および/もしくは配列番号16〜18からなる群より選択されるCDR3配列を含む軽鎖可変領域抗体配列を調製する工程と、
(b)前記重鎖可変領域抗体配列および/または前記軽鎖可変領域抗体配列内の少なくとも1つのアミノ酸残基を変化させて、少なくとも1つの変化させた抗体配列を作製する工程と、
(c)前記変化させた抗体配列をタンパク質として発現する工程と、
を含む抗メソテリン抗体を調製するための方法。
[請求項1043]
パートナー分子に結合した請求項1001に記載の抗体を含み、該パートナー分子が化学的リンカーによって該抗体に結合する、抗体パートナー分子コンジュゲート。
[請求項1044]
前記化学的リンカーが、ペプチジルリンカー、ヒドラジンリンカーおよびジスルフィドリンカーからなる群より選択される、請求項1045に記載の抗体パートナー分子コンジュゲート。
[請求項1045]
フコース残基を欠く、単離された抗メソテリン抗体。
[請求項1046]
細胞表面メソテリンを発現する細胞の抗体依存性細胞毒性を強める、請求項1045に記載の抗体。
[請求項1047]
前記細胞の抗体依存性細胞毒性を誘導するのに十分な条件下で、メソテリン発現細胞と、請求項1046に記載の抗体とを接触させる工程を含む、メソテリン発現細胞の増殖を阻害する方法。
[請求項1048]
前記細胞が腫瘍細胞である、請求項1047に記載の方法。
[請求項1049]
前記抗メソテリン抗体がヒト抗体である、請求項1047に記載の方法。
[請求項1050]
被験体におけるメソテリンを発現する腫瘍細胞の増殖を阻害するのに有効な量で前記被験体に脱フコシル化(defucosylated)抗メソテリン抗体を投与する工程を含む、被験体におけるメソテリンを発現する腫瘍細胞の増殖を阻害する方法。
[請求項1051]
前記抗メソテリン抗体がヒト抗体である、請求項1050に記載の方法。
Claims (18)
- 単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、ヒトメソテリンに結合し、以下の特性:
(a)1×10−8M以下のKDでヒトメソテリンに結合すること、
(b)メソテリン発現細胞によって内在化されること、
(c)卵巣癌抗原CA125へのメソテリンの結合を阻害すること、
(d)メソテリン発現細胞に対して、抗体依存性細胞毒性(ADCC)を示すこと、または
(e)サイトトキシンに結合した場合、生体内でメソテリン発現細胞の増殖を阻害すること、
のうちの少なくとも1つを示し、
(a)配列番号2を含む重鎖可変領域CDR1と、
(b)配列番号5を含む重鎖可変領域CDR2と、
(c)配列番号8を含む重鎖可変領域CDR3と、
(d)配列番号11を含む軽鎖可変領域CDR1と、
(e)配列番号14を含む軽鎖可変領域CDR2と、
(f)配列番号17を含む軽鎖可変領域CDR3とを含むか、
または
(a)配列番号1を含む重鎖可変領域CDR1と、
(b)配列番号4を含む重鎖可変領域CDR2と、
(c)配列番号7を含む重鎖可変領域CDR3と、
(d)配列番号10を含む軽鎖可変領域CDR1と、
(e)配列番号13を含む軽鎖可変領域CDR2と、
(f)配列番号16を含む軽鎖可変領域CDR3とを含むか、
または
(a)配列番号3を含む重鎖可変領域CDR1と、
(b)配列番号6を含む重鎖可変領域CDR2と、
(c)配列番号9を含む重鎖可変領域CDR3と、
(d)配列番号12を含む軽鎖可変領域CDR1と、
(e)配列番号15を含む軽鎖可変領域CDR2と、
(f)配列番号18を含む軽鎖可変領域CDR3とを含む、
抗体。 - (a)配列番号2を含む重鎖可変領域CDR1と、
(b)配列番号5を含む重鎖可変領域CDR2と、
(c)配列番号8を含む重鎖可変領域CDR3と、
(d)配列番号11を含む軽鎖可変領域CDR1と、
(e)配列番号14を含む軽鎖可変領域CDR2と、
(f)配列番号17を含む軽鎖可変領域CDR3とを含む、請求項1に記載の抗体。 - フコース残基を欠く、請求項1記載の抗体。
- 参照抗体によって認識されるヒトメソテリン上のエピトープに結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、
ここで、該参照抗体が、
(a)配列番号20のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号23のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(b)配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または
(c)配列番号21のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号24のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離されたモノクローナル抗体。 - 前記参照抗体が、配列番号20のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号23のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項4に記載の抗体。
- ヒトVH3−33遺伝子もしくはヒトVH3−7遺伝子の産物であるか、またはそれらに由来する重鎖可変領域を含み、特異的にヒトメソテリンに結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
- ヒトVKL6遺伝子もしくはヒトVKA27遺伝子の産物であるか、またはそれらに由来する軽鎖可変領域を含み、特異的にヒトメソテリンに結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
- (a)ヒトVH3−33遺伝子の産物であるか、もしくはそれに由来する重鎖可変領域およびヒトVKL6遺伝子の産物であるか、もしくはそれに由来する軽鎖可変領域、または
(b)ヒトVH3−7遺伝子の産物であるか、もしくはそれに由来する重鎖可変領域およびヒトVKA27遺伝子の産物であるか、もしくはそれに由来する軽鎖可変領域を含み、
特異的にヒトメソテリンに結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。 - 請求項1に記載の抗体またはその抗原結合部分と、パートナー分子とを含み、前記パートナー分子が治療剤である、抗体パートナー分子コンジュゲート。
- 前記治療剤が以下の構造(j)を有するサイトトキシンである、請求項9に記載の抗体パートナー分子コンジュゲート:
式中、
Xは、O、SおよびNR 23 から選択されるメンバーであり、R 23 は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、およびアシルから選択されるメンバーであり、
R 1 は、H、置換もしくは非置換の低級アルキル基、C(O)R 8 、またはCO 2 R 8 であり、R 8 は、NR 9 R 10 およびOR 9 から選択されたメンバーであり、R 9 およびR 10 は、H、置換または非置換のアルキル、および置換または非置換のヘテロアルキルから独立に選択されたメンバーであり、
R 1’ は、H、置換もしくは非置換の低級アルキル基、またはC(O)R 8 であり、
R 2 は、H、置換もしくは非置換の低級アルキル基、または非置換ヘテロアルキルまたはシアノまたはアルコキシであり、
R 2’ は、H、置換もしくは非置換の低級アルキル基、または非置換ヘテロアルキルであり、
R 3 は、(=O)、SR 11 、NHR 11 およびOR 11 から選択されたメンバーを表わし、R 11 は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、スルホン酸塩、アシル、C(O)R 12 R 13 、C(O)OR 12 、C(O)NR 12 R 13 、P(O)(OR 12 ) 2 、C(O)CHR 12 R 13 、SR 12 、またはSiR 12 R 13 R 14 であり、R 12 、R 13 、およびR 14 は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールを独立に表わし、R 12 およびR 13 は、それらが結合する窒素または炭素原子とともに、4〜6員を有する置換または非置換のヘテロシクロアルキル環系を形成するように任意に結合され、任意に2つ以上のヘテロ原子を含み、
R 4 、R 4 ’、R 5 およびR 5 ’は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、NO 2 、NR 15 R 16 、NC(O)R 15 、OC(O)NR 15 R 16 、OC(O)OR 15 、C(O)R 15 、SR 15 、OR 15 、CR 15 =NR 16 、およびO(CH 2 ) n N(CH 3 ) 2 から独立に選択されたメンバーであり、nは1から20の整数であり、あるいは、R 4 、R 4 ’、R 5 およびR 5 ’の隣接する組のどれかは、それらが結合する炭素原子とともに、4〜6員を有する置換または非置換のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環系を形成するように結合され、R 15 およびR 16 は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、および置換または非置換のペプチジルを独立に表わし、R 15 およびR 16 は、それらが結合する窒素原子とともに、4〜6員を有する置換または非置換のヘテロシクロアルキル環系を形成するように任意に結合され、任意に2つ以上のヘテロ原子を含み、
R 3 、R 4 、R 4 ’、R 5 、またはR 5 ’の一つは、リンカーを介してサイトトキシンを抗体またはその抗体結合部分に連結する。 - 抗体が
(a)配列番号2を含む重鎖可変領域CDR1と、
(b)配列番号5を含む重鎖可変領域CDR2と、
(c)配列番号8を含む重鎖可変領域CDR3と、
(d)配列番号11を含む軽鎖可変領域CDR1と、
(e)配列番号14を含む軽鎖可変領域CDR2と、
(f)配列番号17を含む軽鎖可変領域CDR3とを含む、請求項10に記載の抗体パートナー分子コンジュゲート。 - 請求項1に記載の抗体またはその抗原結合部分をコードする、単離された核酸分子。
- 請求項1記載の抗体を含む、癌を治療するための医薬組成物。
- 前記癌が中皮腫、膵臓癌、卵巣癌、胃癌、肺癌または子宮内膜癌である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、中皮腫、乳頭漿液性卵巣腺癌、明細胞卵巣癌、ミュラー管混合卵巣癌、子宮内膜膜粘液性卵巣癌、膵臓腺癌、膵管腺癌、子宮漿液性癌、肺腺癌、肝外胆管癌、胃腺癌、食道腺癌、結腸直腸腺癌および乳腺癌からなる群より選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
- 請求項9記載の抗体パートナー分子コンジュゲートを含む、癌を治療するための医薬組成物。
- 前記癌が中皮腫、膵臓癌、卵巣癌、胃癌、肺癌または子宮内膜癌である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、中皮腫、乳頭漿液性卵巣腺癌、明細胞卵巣癌、ミュラー管混合卵巣癌、子宮内膜膜粘液性卵巣癌、膵臓腺癌、膵管腺癌、子宮漿液性癌、肺腺癌、肝外胆管癌、胃腺癌、食道腺癌、結腸直腸腺癌および乳腺癌からなる群より選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
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