JP5535074B2 - メソテリンに結合するヒト抗体およびその使用 - Google Patents
メソテリンに結合するヒト抗体およびその使用 Download PDFInfo
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Description
本出願は、米国仮特許出願である、2007年10月1日出願の出願番号第60/976,626号、2007年11月30日出願の出願番号第60/991,692号および2008年7月1日出願の出願番号第61/077,397号(その内容を参照により本明細書に組み入れる)の米国特許法第119条(e)の下の恩典を主張する。
(a)1×10−8M以下のKDでヒトメソテリンに結合すること、
(b)メソテリン発現細胞によって内在化されること、
(c)卵巣癌抗原CA125へのメソテリンの結合を阻害すること、
(d)メソテリン発現細胞に対して、ADCCを示すこと、および
(e)サイトトキシンに結合した場合、生体内でメソテリン発現細胞の増殖を阻害すること、
のうちの少なくとも1つを示す。
(a)配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)および配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)、
(b)配列番号20のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号23のアミノ酸配列を含むVL、または
(c)配列番号21のアミノ酸配列を含むVHおよび配列番号24のアミノ酸配列を含むVLを含む。
(a)ヒトVH3−33遺伝子の産物であるか、またはそれに由来するVHおよびヒトVKL6遺伝子の産物であるか、またはそれに由来するVL、あるいは
(b)ヒトVH3−7遺伝子の産物であるか、またはそれに由来するVHおよびヒトVKA27遺伝子の産物であるか、またはそれに由来するVLを含む、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を提供し、上記抗体は、特にヒトメソテリンに結合する。
(a)配列番号1からなる重鎖可変領域CDR1と、
(b)配列番号4からなる重鎖可変領域CDR2と、
(c)配列番号7からなる重鎖可変領域CDR3と、
(d)配列番号10からなる軽鎖可変領域CDR1と、
(e)配列番号13からなる軽鎖可変領域CDR2と、
(f)配列番号16からなる軽鎖可変領域CDR3とを含む。
別の特に好ましい抗体またはその抗原結合部分(実施形態B)は、
(a)配列番号2からなる重鎖可変領域CDR1と、
(b)配列番号5からなる重鎖可変領域CDR2と、
(c)配列番号8からなる重鎖可変領域CDR3と、
(d)配列番号11からなる軽鎖可変領域CDR1と、
(e)配列番号14からなる軽鎖可変領域CDR2と、
(f)配列番号17からなる軽鎖可変領域CDR3とを含む。
別の特に好ましい抗体またはその抗原結合部分(実施形態C)は、
(a)配列番号3からなる重鎖可変領域CDR1と、
(b)配列番号6からなる重鎖可変領域CDR2と、
(c)配列番号9からなる重鎖可変領域CDR3と、
(d)配列番号12からなる軽鎖可変領域CDR1と、
(e)配列番号15からなる軽鎖可変領域CDR2と、
(f)配列番号18からなる軽鎖可変領域CDR3とを含む。
(a)(i)配列番号1〜3からなる群より選択されるCDR1配列、配列番号4〜6からなる群より選択されるCDR2配列および/または配列番号7〜9からなる群より選択されるCDR3配列を含むVH抗体配列、ならびに/あるいは(ii)配列番号10〜12からなる群より選択されるCDR1配列、配列番号13〜15からなる群より選択されるCDR2配列および/または配列番号16〜18からなる群より選択されるCDR3配列を含むVL抗体配列を提供することと、
(b)VH抗体配列および/またはVL抗体配列内の少なくとも1つのアミノ酸残基を変化させて、少なくとも1つの変化させた抗体配列を作製することと、
(c)変化させた抗体配列をタンパク質として発現することとを含む。
[請求項1001]
単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、ヒトメソテリンに結合し、以下の特性:
(a)1×10 −8 M以下のK D でヒトメソテリンに結合すること、
(b)メソテリン発現細胞によって内在化されること、
(c)卵巣癌抗原CA125へのメソテリンの結合を阻害すること、
(d)メソテリン発現細胞に対して、抗体依存性細胞毒性(ADCC)を示すこと、または
(e)サイトトキシンに結合した場合、生体内でメソテリン発現細胞の増殖を阻害すること、
のうちの少なくとも1つを示す、抗体。
[請求項1002]
特性(a)、(b)、(c)、(d)および(e)のうちの少なくとも2つを示す、請求項1001に記載の抗体。
[請求項1003]
特性(a)、(b)、(c)、(d)および(e)のうちの少なくとも3つを示す、請求項1001に記載の抗体。
[請求項1004]
特性(a)、(b)、(c)、(d)および(e)のうちの4つを示す、請求項1001に記載の抗体。
[請求項1005]
特性(a)、(b)、(c)、(d)および(e)のうちの5つ全てを示す、請求項1001に記載の抗体。
[請求項1006]
5×10 −9 M以下のK D でヒトメソテリンに結合する、請求項1001に記載の抗体。
[請求項1007]
参照抗体によって認識されるヒトメソテリン上のエピトープに結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、
ここで、該参照抗体が、
(a)配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
(b)配列番号20のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号23のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または
(c)配列番号21のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号24のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、単離されたモノクローナル抗体。
[請求項1008]
前記参照抗体が、
配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項1007に記載の抗体。
[請求項1009]
前記参照抗体が、
配列番号20のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号23のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項1007に記載の抗体。
[請求項1010]
前記参照抗体が、
配列番号21のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号24のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項1007に記載の抗体。
[請求項1011]
ヒトV H 3−33遺伝子もしくはヒトV H 3−7遺伝子の産物であるか、またはそれらに由来する重鎖可変領域を含み、特異的にヒトメソテリンに結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
[請求項1012]
ヒトV K L6遺伝子もしくはヒトV K A27遺伝子の産物であるか、またはそれらに由来する軽鎖可変領域を含み、特異的にヒトメソテリンに結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
[請求項1013]
(a)ヒトV H 3−33遺伝子の産物であるか、もしくはそれに由来する重鎖可変領域およびヒトV K L6遺伝子の産物であるか、もしくはそれに由来する軽鎖可変領域、または
(b)ヒトV H 3−7遺伝子の産物であるか、もしくはそれに由来する重鎖可変領域およびヒトV K A27遺伝子の産物であるか、もしくはそれに由来する軽鎖可変領域を含み、
特異的にヒトメソテリンに結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
[請求項1014]
(a)配列番号1を含む重鎖可変領域CDR1と、
(b)配列番号4を含む重鎖可変領域CDR2と、
(c)配列番号7を含む重鎖可変領域CDR3と、
(d)配列番号10を含む軽鎖可変領域CDR1と、
(e)配列番号13を含む軽鎖可変領域CDR2と、
(f)配列番号16を含む軽鎖可変領域CDR3とを含む、請求項1001に記載の抗体。
[請求項1015]
(a)配列番号2を含む重鎖可変領域CDR1と、
(b)配列番号5を含む重鎖可変領域CDR2と、
(c)配列番号8を含む重鎖可変領域CDR3と、
(d)配列番号11を含む軽鎖可変領域CDR1と、
(e)配列番号14を含む軽鎖可変領域CDR2と、
(f)配列番号17を含む軽鎖可変領域CDR3とを含む、請求項1001に記載の抗体。
[請求項1016]
(a)配列番号3を含む重鎖可変領域CDR1と、
(b)配列番号6を含む重鎖可変領域CDR2と、
(c)配列番号9を含む重鎖可変領域CDR3と、
(d)配列番号12を含む軽鎖可変領域CDR1と、
(e)配列番号15を含む軽鎖可変領域CDR2と、
(f)配列番号18を含む軽鎖可変領域CDR3とを含む、請求項1001に記載の抗体。
[請求項1017]
(a)配列番号19〜21からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
(b)配列番号22〜24からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含み、
特異的にヒトメソテリンタンパク質に結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
[請求項1018]
(a)配列番号19のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
(b)配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項1017に記載の抗体。
[請求項1019]
(a)配列番号20のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
(b)配列番号23のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項1017に記載の抗体。
[請求項1020]
(a)配列番号21のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
(b)配列番号24のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項1017に記載の抗体。
[請求項1021]
請求項1001に記載の抗体またはその抗原結合部分と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
[請求項1022]
請求項1001に記載の抗体またはその抗原結合部分と、パートナー分子とを含み、前記パートナー分子が治療剤である、抗体パートナー分子コンジュゲート。
[請求項1023]
請求項1022に記載の抗体パートナー分子コンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
[請求項1024]
前記治療剤がサイトトキシンである、請求項1022に記載の抗体パートナー分子コンジュゲート。
[請求項1025]
請求項1024に記載の抗体パートナー分子コンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
[請求項1026]
前記治療剤が、放射性同位体である、請求項1022に記載の抗体パートナー分子コンジュゲート。
[請求項1027]
請求項1026に記載の抗体パートナー分子コンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
[請求項1028]
請求項1001に記載の抗体またはその抗原結合部分をコードする、単離された核酸分子。
[請求項1029]
請求項1028に記載の核酸分子を含む発現ベクター。
[請求項1030]
請求項1029に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
[請求項1031]
請求項1030に記載の宿主細胞において前記抗体を発現する工程と、前記宿主細胞から前記抗体を単離する工程とを含む、抗メソテリン抗体を調製するための方法。
[請求項1032]
メソテリン発現腫瘍細胞と、請求項1001に記載の抗体とを接触させて、それにより、メソテリン腫瘍細胞の増殖を阻害する工程を含む、メソテリン発現腫瘍細胞の増殖を阻害する方法。
[請求項1033]
メソテリン発現腫瘍細胞と、請求項1022に記載の抗体パートナー分子コンジュゲートとを接触させて、それにより、メソテリン腫瘍細胞の増殖を阻害する工程を含む、メソテリン発現腫瘍細胞の増殖を阻害する方法。
[請求項1034]
前記治療剤はサイトトキシンである、請求項1033に記載の方法。
[請求項1035]
前記メソテリン発現腫瘍細胞が、中皮腫細胞、膵臓腫瘍細胞、卵巣腫瘍細胞、胃腫瘍細胞、肺腫瘍細胞または子宮内膜腫瘍細胞である、請求項1032に記載の方法。
[請求項1036]
前記メソテリン発現腫瘍細胞が、中皮腫、乳頭漿液性卵巣腺癌(papillary serous ovarian adenocarcinoma)、明細胞卵巣癌、ミュラー管混合卵巣癌(mixed Mullerian ovarian carcinoma)、子宮内膜粘液性卵巣癌(endometroid mucinous ovarian carcinoma)、膵臓腺癌、膵管腺癌(ductal pancreatic adenocarcinoma)、子宮漿液性癌(uterine serous carcinoma)、肺腺癌、肝外胆管癌、胃腺癌、食道腺癌、結腸直腸腺癌および乳腺癌からなる群より選択される癌由来である、請求項1032に記載の方法。
[請求項1037]
被験体に請求項1001に記載の抗体を投与し、それにより、前記被験体において癌を処置することを含む、被験体の癌を処置する方法。
[請求項1038]
被験体に請求項1022に記載の抗体パートナー分子を投与し、それにより、前記被験体において癌を処置することを含む、被験体の癌を処置する方法。
[請求項1039]
前記治療剤がサイトトキシンである、請求項1038に記載の方法。
[請求項1040]
前記癌が中皮腫、膵臓癌、卵巣癌、胃癌、肺癌または子宮内膜癌である、請求項1037に記載の方法。
[請求項1041]
前記癌が、中皮腫、乳頭漿液性卵巣腺癌、明細胞卵巣癌、ミュラー管混合卵巣癌、子宮内膜膜粘液性卵巣癌、膵臓腺癌、膵管腺癌、子宮漿液性癌、肺腺癌、肝外胆管癌、胃腺癌、食道腺癌、結腸直腸腺癌および乳腺癌からなる群より選択される、請求項1037に記載の方法。
[請求項1042]
(a)(i)配列番号1〜3からなる群より選択されるCDR1配列、配列番号4〜6からなる群より選択されるCDR2配列および/もしくは配列番号7〜9からなる群より選択されるCDR3配列を含む重鎖可変領域抗体配列、ならびに/または(ii)配列番号10〜12からなる群より選択されるCDR1配列、配列番号13〜15からなる群より選択されるCDR2配列および/もしくは配列番号16〜18からなる群より選択されるCDR3配列を含む軽鎖可変領域抗体配列を調製する工程と、
(b)前記重鎖可変領域抗体配列および/または前記軽鎖可変領域抗体配列内の少なくとも1つのアミノ酸残基を変化させて、少なくとも1つの変化させた抗体配列を作製する工程と、
(c)前記変化させた抗体配列をタンパク質として発現する工程と、
を含む抗メソテリン抗体を調製するための方法。
[請求項1043]
パートナー分子に結合した請求項1001に記載の抗体を含み、該パートナー分子が化学的リンカーによって該抗体に結合する、抗体パートナー分子コンジュゲート。
[請求項1044]
前記化学的リンカーが、ペプチジルリンカー、ヒドラジンリンカーおよびジスルフィドリンカーからなる群より選択される、請求項1045に記載の抗体パートナー分子コンジュゲート。
[請求項1045]
フコース残基を欠く、単離された抗メソテリン抗体。
[請求項1046]
細胞表面メソテリンを発現する細胞の抗体依存性細胞毒性を強める、請求項1045に記載の抗体。
[請求項1047]
前記細胞の抗体依存性細胞毒性を誘導するのに十分な条件下で、メソテリン発現細胞と、請求項1046に記載の抗体とを接触させる工程を含む、メソテリン発現細胞の増殖を阻害する方法。
[請求項1048]
前記細胞が腫瘍細胞である、請求項1047に記載の方法。
[請求項1049]
前記抗メソテリン抗体がヒト抗体である、請求項1047に記載の方法。
[請求項1050]
被験体におけるメソテリンを発現する腫瘍細胞の増殖を阻害するのに有効な量で前記被験体に脱フコシル化(defucosylated)抗メソテリン抗体を投与する工程を含む、被験体におけるメソテリンを発現する腫瘍細胞の増殖を阻害する方法。
[請求項1051]
前記抗メソテリン抗体がヒト抗体である、請求項1050に記載の方法。
本開示の抗体は、特定の機能特徴または特性により、特徴付けられる。例えば、それらは、細胞表面に発現するヒトメソテリンの様に、特異的にヒトメソテリンと結合する。好ましくは、本開示の抗体は、高い親和性、例えば、1×10−7M以下のKD、より好ましくは5×10−8M以下のKD、より好ましくは1×10−8M以下のKDでヒトメソテリンと結合する。本開示の抗メソテリン抗体は、ヒトメソテリンと結合し、好ましくは、1つまたはそれよりも多くの次の特性を示す。
(a)1×10−8M以下のKDでヒトメソテリンと結合し、
(b)メソテリン発現細胞により内在化され、
(c)卵巣癌抗体CA125へのメソテリンの結合を阻害し、
(d)メソテリン発現細胞に対して抗体依存性細胞毒性(ADCC)を示し、
(e)細胞毒素と複合されたとき、メソテリン発現細胞の体内での成長を阻害する。
本開示の好ましい抗体は、実施例1および2に記載したように、単離され、および、構造的に特徴づけられたヒトモノクローナル抗体3C10、6A4、および7B1である。3C10、6A4、および7B1のVHアミノ酸配列は、それぞれ配列番号19、20、および21にて表される。3C10、6A4、および7B1のVLアミノ酸配列は、それぞれ配列番号22、23、および24にて表される。
(a)配列番号1−3で構成される群から選択された、アミノ酸配列から成る重鎖可変領域CDR1と、
(b)配列番号4−6で構成される群から選択された、アミノ酸配列から成る重鎖可変領域CDR2と、
(c)配列番号7−9で構成される群から選択された、アミノ酸配列から成る重鎖可変領域CDR3と、
(d)配列番号10−12で構成される群から選択された、アミノ酸配列から成る軽鎖可変領域CDR1と、
(e)配列番号13−15で構成される群から選択された、アミノ酸配列から成る軽鎖可変領域CDR2と、
(f)配列番号16−18で構成される群から選択された、アミノ酸配列から成る軽鎖可変領域CDR3とを含み、
抗体が特異的にヒトメソテリンに結合するものを提供する。
特定の実施形態では、本開示の抗体は、特定の生殖細胞系列の重鎖の免疫グロブリン遺伝子からのVH、および/または、特定の生殖細胞系列の軽鎖の免疫グロブリン遺伝子からのVLを含んでいる。
また、その他の実施形態では、本開示の抗体は、本明細書に記載の好ましい抗体のアミノ酸配列とホモログなアミノ酸配列から成る重鎖および軽鎖の可変領域を含み、その抗体は、本開示の抗メソテリン抗体における望ましい機能的な特性を保有するようになっている。
特定の実施形態では、本開示の抗体は、CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH、ならびにCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVLを含み、1つまたはそれよりも多くのこれらのCDR配列は、公知の抗メソテリン抗体に基づいて特異化されたアミノ酸配列、またはその保存的修飾を含み、その抗体は、本開示の抗メソテリン抗体の望ましい機能的特性を保有するものである。当該分野においては、抗原への結合を取り除かない、特定の保存的な配列の修飾がなされ得ることが理解される。従って、本開示は、単離されたモノクローナル抗体、およびその抗原結合部分において、CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVH、ならびにCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含むVLを含み、(a)そのVHCDR3配列は、配列番号7−9のアミノ酸配列からなる群から選択されたアミノ酸配列、およびその保存的修飾を含み、(b)そのVLCDR3配列は、配列番号16−18のアミノ酸配列からなる群から選択されたアミノ酸配列、およびその保存的修飾を含み、(c)その抗体がヒトメソテリンに特異的に結合するものを提供する。
その他の実施形態では、本開示は、本開示の任意の抗メソテリンモノクローナル抗体(即ち、本開示の任意のモノクローナル抗体と、ヒトメソテリンへの結合に対して交差競合する能力を有する抗体)により認識されたメソテリンにて、エピトープに結合する抗体を提供する。好ましい実施形態では、交差競合の研究に対する参照抗体は、モノクローナル抗体3C10(それぞれ配列番号19および22として示されるVHおよびVL配列を有する)、または、モノクローナル抗体6A4(それぞれ配列番号20および23として示されるVHおよびVL配列を有する)、または、モノクローナル抗体7B1(それぞれ配列番号21および24として示されるVHおよびVL配列を有する)であり得る。
本発明の抗体は更に、出発抗体に比して、変化した特性を有する修飾された抗体を遺伝子操作するための出発物質として、1つまたはそれよりも多くの公知の抗メソテリンの抗体VHおよび/またはVL配列を有する抗体を用いて調製され得る。1つ、またはVHおよびVL両方の範囲内の、1つまたはそれよりも多くのCDR領域の範囲内の、および/または、1つまたはそれよりも多くのフレームワーク領域の範囲内の、1つまたはそれよりも多くのアミノ酸が修飾され得る。追加的に、または選択的には、定常領域(複数も含む)の範囲内の残基は、抗体のエフェクター機能を変化するよう修飾され得る。
本発明は、従来の抗体に限定されず、抗体フラグメント、および抗体模倣物の使用を介して実行され得る。広い種類の抗体フラグメント、および抗体模倣物の技術は、現在開発され、当該分野において広く周知である。
本開示の抗体は、その異なるクラスを検出およびまたは識別するための、それらの様々な物理的な特性を特徴にしている。
前述のように、周知のVHとVLの配列を有する抗メソテリン抗体は、それらを修飾するか、またはそれらに取り付けられた定常領域を修飾することにより、新規の抗メソテリン抗体を生成するために使用することができる。従って、本開示の別の態様において、周知の抗メソテリン抗体、例えば、3C10,6A4または7B1の構造的な特長は、人のメソテリンに対する結合のように、本開示の抗体の少なくとも一つの機能特性を保持する構造的に関連した抗メソテリン抗体を生成するために用いられる。例えば、周知の抗メソテリン抗体または其の変異体の一つまたは複数のCDR領域は、前述のように、本開示の更なる組み換え技術によって作られた抗メソテリン抗体を生成するために、周知のフレームワーク領域およびまたは他のCDRに組み換えて組み合わせることができる。他のタイプの修飾は、前節に説明されたものを含んでいる。遺伝子操作方法の開始時の材料は、ここで提供された一つもしくは複数のVHおよびもしくはVLの配列、または其の一つもしくは複数のCDR領域である。改変抗体を作るために、ここに提供された一つもしくは複数のVHおよびもしくはVLの配列、または其の一つもしくは複数のCDR領域を有する抗体を実際に作成する(すなわち、タンパク質として発現する)必要はない。むしろ、配列に備えられたインフォメーションは、本来の配列から誘導された「第二世代の」配列を生成するための開始材料として用いられ、「第二世代の」配列が作成され、タンパク質として発現される。
(a)(i)配列番号1〜3から成る群から選択されたCDR1配列と、配列番号4〜6から成る群から選択されたCDR2配列と、およびまたは配列番号7〜9から成る群から選択されたCDR3配列とを具備するVH抗体配列、およびまたは(ii)配列番号10〜12から成る群から選択されたCDR1配列と、配列番号13〜15から成る群から選択されたCDR2配列と、およびまたは配列番号16〜18から成る群から選択されたCDR3配列とを具備するVL抗体配列
とを提供することと、
(b)少なくとも一つの変更された抗体配列を生成するために、VL抗体配列およびまたはVL抗体配列内に、少なくとも一つのアミノ酸残基を変更することと、
(c)変更された抗体配列をタンパク質として発現することとを具備している。
本開示の別の態様は、本開示の抗体をコードする核酸分子に関連している。核酸は、全細胞に、細胞溶解物に、または部分的に精製された、または実質的に純粋な形態で、存在し得る。核酸は、アルカリ/SDS処理、CsClバンディング、カラム・クロマトグラフィー、アガロース・ゲル電気泳動、および従来技術で周知の他の技術を含む標準技術により、他の細胞分子または他の夾雑物、例えば、他の細胞核酸またはタンパク質から純化される時に、「単離される」または実質的に純化にされる。F.Ausubelら編(1987)の分子生物学のカレント・プロトコル、Greene PublishingとWiley Interscience、ニューヨークを参照。本開示の核酸は、例えば、DNAまたはRNAであり、イントロン配列を備えてもおよび備えていなくてもよい。好ましい態様で、核酸は、cDNA分子である。
本開示のモノクローナル抗体(mAbs)は、KohlerとMilstein(1975)NATURE 256:495の体細胞交雑技術を含めて、多種多様な技術によって生成できる。体細胞交雑法が好ましいが、原理的には、他の技術を採用することもでき、例えば、Bリンパ球のウイルス性または発癌性形質転換を採用することができる。
ヒトのIgマウスを用いて、本開示のヒトの抗体を形成する時に、このようなマウスは、Lonberg.Nら(1994)NATURE368(6474):856−859と、Fishwild,Dら(1996)NATURE・BIOTECHN14:845−851と、国際公開第WO98/24884号と、国際公開第WO01/14424号とに記載されているように、メソテリン抗原およびまたは組み換えメソテリンタンパク質、メソテリンタンパク質またはメソテリン融合タンパク質を発現する細胞の精製または濃縮化により免疫付与できる。好ましくは、マウスは、初回インフュージョン時で6〜16週齢である。例えば、精製された、または組み換えられたメソテリン抗原(5〜50μg)を用いて、ヒトのIgマウスを腹腔内におよびまたは皮下に免疫する。最も好ましくは、本開示の抗体を増やすために用いられるイムノゲンは、N−末端で非メソテリンポリペプチド(例えば、Hisタグなど)に融合した、メソテリンタンパク質の細胞外ドメインを含む、メソテリン融合タンパク質である(例えば、例1を参照)。
本開示のヒトのモノクローナル抗体を生成するハイブリドーマを形成するために、免疫されたマウスの脾細胞および/またはリンパ液ノード細胞が単離され、、マウス骨髄腫細胞株のような、適切な不死化細胞株と融合される。結果として生じるハイブリドーマは、抗原特異的な抗体の生産のためにスクリーニングされる。例えば、免疫されたマウスの脾臓リンパ細胞の単一の細胞懸濁液は、50%PEGと共に、1/6の数のP3X63−Ag8.653非分泌性マウス骨髄腫細胞に融合される。または、免疫されたマウスの脾臓リンパ細胞の単一の細胞懸濁液は、CytoPulseラージ・チャンバー細胞融合エレクトロポーレーターを用いて、電気融合によって融合できる(CytoPulse Science, Inc., Glen Burnie, Maryland)。細胞は、20%胎児クローン・セラム(Fetal Clone Serum)、18%「653」馴化培地、5%オリゲン(origen)(IGEN)、4mML−グルタミン、1mMピルビン酸ナトリウム、5mM HEPES、0.055mM 2−メルカプトエタノール、50ユニット/mLペニシリン、50mg/mLストレプトマイシン、50mg/mLゲンタマイシン、1X HAT(Sigma;HATは融合の24時間後に加えられた)を含む選択培地において、2週間の培養後に、平底マイクロタイタープレートで約2×105でプレートされる。約2週間後、細胞はHATがHTに置換されている培地に培養される。個々のウェルは、次に、ヒトのモノクローナルIgMとIgGの抗体のためにELISAでスクリーニングされる。いったん大量のハイブリドーマ成長が生じると、培地は通常は10〜14日後に観察される。抗体を分泌するハイブリドーマがリプレートされ、再びスクリーニングされ、ヒトIgGが依然陽性の場合、モノクローナル抗体は、限界希釈により少なくとも2度に渡ってサブクローニングされる。安定したサブクローンはその後、特性解析のため、インビトロで培養され組織培養培地中において少量の抗体を形成させる。
本開示の抗体は、従来技術で周知のように、例えば、遺伝子移入方法と組み換えDNA技術との組み合わせを用いて、宿主細胞トランスフェクトーマにおいても生成できる(例えば、Morrison、S(1985)SCIENCE229:1202)。
本発明の抗体は、例えば、標準的なELISAによって、ヒトメソテリンに結合することについて試験され得る。簡潔にいうと、マイクロタイタープレートが、PBS1μg/mLの精製および/または組換えメソテリンタンパク質を用いて被膜され(例えば、例1を参照)、それから、PBS中5%ウシ血清アルブミンでブロックする。抗体の希釈液(例えば、メソテリン免疫されたマウスからの血漿の希釈液)を、各々ウエルに加え、37℃で1〜2時間インキュベートする。プレートをPBS/Tweenで洗浄し、アルカリホスファターゼに結合した第二の試薬(例えば、ヒト抗体の場合、ヤギ抗ヒトIgGFc−特有のポリクローナル試薬)で、37℃1時間、インキュベートする。洗浄後、プレートをpNPP基板(1mg/mL)で発色させ、405〜650のODで解析する。好ましくは、最大のタイターを発色するマウスが融合に用いられる。
別の態様において、本開示は、別の機能の分子にリンクされた、本開示に関する、抗メソテリン抗体、またはそのフラグメント、例えば、少なくとも二つの異なる結合部位または標的分子に結合する、別の抗体、結合模倣物、または受容体のリガンドのような、別のペプチドまたはタンパク質を含む二重特異性分子を特長とする。本開示の抗体は、2つ以上の異なる結合部位および/または標的分子に結合する多特異的な分子を形成するために、1つ以上の他の機能分子に実際に結合できる。このような多特異的な分子も、本明細書で用いられる用語「二重特異性分子」により網羅されることも意図している。連結は、化学カップリング、遺伝子融合、非共有結合性会合などで行うことができる。
別の態様には、抗体−パートナー分子コンジュゲートが提供されており、そこでは、パートナー分子が化学的リンカーによって、この発明の抗体に結合されている(時に、本明細書では単純に「リンカー」と呼ばれる)。パートナー分子は、治療剤またはマーカーであり得る。治療剤は、例えば、細胞毒素、非細胞毒素薬剤(例えば、免疫抑制剤)、放射性医薬、別の抗体、または酵素であり得る。好ましくは、パートナー分子は細胞毒素である。マーカーは、ラジオ標識、蛍光標識、または基質に対して検出可能な修飾を触媒化する酵素のような、検出可能なシグナルを形成する任意の標識でよい。抗体が以下のようにして標的化の機能を担ってもよい:抗原が見出される標的組織または細胞に結合することにより、抗体が標的組織または細胞に対してコンジュゲートを導く。そこで、リンカーが切断され、パートナー分子が解放され、所望の生物学的機能が実行される。ある例において、コンジュゲートは標的細胞内へ内在化され、切断はその内部で生じる。
ある態様において、リンカーは、本明細書中、(L4)p−F−(L1)mとして記される、ペプチジルリンカーである。他のリンカーは、本明細書において、(L4)p−H−(L1)mと(L4)p−J−(L1)mと、各々、記されるヒドラジンとジスフィルド・リンカーとを含んでいる。L1とL4はリンカー基である一方で、F、H、Jは抗体からパートナー分子を放出するために切断できる、各々、ペプチジル、ヒドラジン、ジスフィルド部分である。F、H、J、L1、L4は、以降、下付き文字pとmとにより更に十分に定義される。これらのおよび他のリンカーの調製と使用は、国際公開第WO2005/112919号に記載されており、その開示は、本明細書において参照により組み込まれる。
前述のように、発明のペプチジルリンカーは、一般式:
で表され、ここで、Fはペプチジル部分を含む部位を表している。ある態様において、F部位は、式(a)のコンジュゲートに対応して、任意で更なる自己犠牲リンカーL2とカルボニル基とを含んでもよい。
自己犠牲リンカーは、間隔をおいた二つの化学的部分を通常安定な三部分からなる分子に共有結合的に連結し、酵素的切断を用いて当該間隔をおいた化学的部分の一つをこの三部分からなる分子から放出し、そして、当該酵素的切断のあとに当該間隔をおいた化学的部分のもう一方を本分子の残部から自発的に切断して放出することができる二官能性の化学的部分である。本発明によると、自己犠牲スペーサーは、その末端の一つにおいてペプチド部分に共有結合され、そして、そのもう一方の末端において、その誘導体化によって薬理活性を阻害する薬剤部分の化学的反応部位に共有結合され、その結果、ペプチド部分および薬剤部分は間隔をあけられかつ共有結合され、標的酵素がないときは安定で薬理学的に不活性であるが、スペーサー部分およびペプチド部分を共有結合する結合において当該標的酵素により酵素的に切断可能でありこれにより三部分からなる分子からのペプチド部分の放出を達成する三部分からなる分子となるようにされる。当該酵素的切断は、順々に、スペーサー部分の自己犠牲特性を活性化し、そして、スペーサー部分を薬剤部分に共有結合する結合の自発的切断を開始させ、これにより、薬理学的に活性な形態における薬剤の放出を達成する。参照することにより本明細書に組み込まれた開示である、例えば、カール(Carl)ら、J.Med.Chem.、24(3)、479−480(1981);カール(Carl)ら、国際公開第81/01145号(1981);トキ(Toki)ら、J.Org.Chem.67、1866−1872(2002);ボイド(Boyd)ら、国際公開第2005/112919号;および、ボイド(Boyd)ら、国際公開第2007/038658号を参照されたい。
スペーサー基L3は、1級もしくは2級アミンまたはカルボキシル官能基を含むことを特徴とし、L3基のアミンはDのペンダントのカルボキシル官能基とアミド結合を形成し、L3のカルボキシルはDのペンダントのアミン官能基とアミド結合を形成する。L3は、置換または非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルからなる群から選択されうる。好ましい実施形態においては、L3は、芳香族基を含む。さらに好ましくは、L3は、安息香酸基、アニリン基、またはインドール基を含む。−L3−NH−スペーサーとして機能を果たしえる構造の限定しない例は、次の構造を含む。
AA1基は、ただ一つのアミノ酸またはアミド結合により結合された複数のアミノ酸を表わす。当該アミノ酸は、天然アミノ酸および/または非天然α−アミノ酸であってもよい。それらは、L配置であってもよいしまたはD配置であってもよい。一つの実施形態においては、少なくとも3つの異なるアミノ酸が用いられる。他の実施形態おいては、ただ2つのアミノ酸が用いられる。
他の実施形態において、本発明のコンジュゲートは、該コンジュゲートが次の構造を有するヒドラジン自己犠牲リンカーを含む:
さらに別の実施形態において、リンカーは酵素的に切断可能なジスルフィド基を含む。一つの実施形態において、本発明は、以下の式(d)による構造を有する細胞傷害性の抗体−パートナー化合物を提供する:
一つの態様において、本発明は、例えば細胞毒素、薬剤(例えば免疫阻害剤)または放射性毒素などのパートナー分子とコンジュゲートされる抗体を特徴づける。このようなコンジュゲートは「免疫毒素」とも称される。細胞毒素または細胞毒性薬は、細胞に対して有害な(例えば細胞を殺す)任意の薬剤を含む。
当該パートナー分子がマーカーである場合、それは検出可能な物理的および化学的性質を有しまたは生成し、これにより、特定の組織または細胞においてその存在を示す任意の部分であり得る。マーカー(レポーター基とも呼ばれる)は、免疫学的検定、生物医学研究、および医学的診断の分野において、よく開発されてきた。マーカーは、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、電気的、光学的または化学的方法によって検出されてもよい。例としては、電磁ビーズ(例えば、DYNABEAD(商標))、蛍光染料(例えば、フルオレセイン、イソチオシアネート、テキサスレッド、ローダミン等)、放射性標識(例えば、3H、125I、35S、14C、または32P)、酵素(例えば、ELISAにおいて一般に用いられる西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ等)、および例えばコロイド金または色ガラスまたはプラスチックビーズ(例えばポリスチレン、ポリプロピレン、ラテックス等)などの比色標識が挙げられる。
別の態様において、本開示は、薬学的に許容可能な担体とともに調合される本開示のモノクローナル抗体の一つもしくは組み合わせまたはその抗原結合部分を含む医薬組成物を提供する。
本発明の抗体、特にヒト抗体、抗体組成物、抗体−パートナー分子コンジュゲート組成物および方法は、生体外および生体内での診断および治療の非常に多くの実用性を有し、該実用性は、メソテリン媒介性疾患の診断および治療を伴う。例えば、これらの分子は、様々な疾患を治療し、予防し、かつ診断するために、インビトロすなわち生体外での培地中の細胞にまたはヒト被験体に投与されうる。用語「被験体」は、本明細書で用いられるとき、ヒトおよび非ヒト動物を含むことが意図される。非ヒト動物は、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ニワトリ、両生類、および爬虫類など、例えば哺乳類および非哺乳類などのすべての脊椎動物を含む。好ましい被験体は、メソテリン活性によって媒介される疾患を有するヒト患者、特に異常なメソテリン発現と関連する疾患を有するヒト患者を含む。メソテリンに対する抗体−パートナー分子コンジュゲートが他の薬剤とともに投与されるときに、当該2つの薬剤は、いずれの順序でもまたは同時に投与されうる。
ヒトの抗体遺伝子を発現するトランスジェニックマウスを用いて以下のように抗メソテリンヒト型モノクローナル抗体を生成した。
免疫用の抗原としてメソテリンの可溶性融合タンパク質を用いた。可溶性融合タンパク質は、C末端でHisタグに結合したメソテリン(天然のメソテリンでGPI結合を介して膜に会合する)の40kDの部分で構成された。本明細書ではこの融合タンパク質を「huメソテリン−his融合タンパク質」と呼ぶ。標準の組み換えDNA法によって融合タンパク質を生成し、形質移入したCHO細胞で発現させ、それは、培養上清に可溶性融合タンパク質を分泌した。形質移入に使用したCHO宿主細胞はインビトロジェン(カタログ番号11619−012)から入手した。免疫原として使用するために、分泌された可溶性融合タンパク質を精製した。HuMabをスクリーニングするためのELISAアッセイにhuメソテリン−his融合タンパク質を分泌する形質移入したCHO細胞の上清を使用した(以下にさらに記載する)。
HuMabマウス(商標)型(「Hco7×huマウス」)のトランスジェニックマウスのHco7×hu Lamda系統由来のマウスを用いてヒトのメソテリンに対する完全にヒト型のモノクローナル抗体を調製した。この系統では、Chen ら.(1993)EMBO J.12:811−820に記載されたように、内因性のマウスκ軽鎖遺伝子がホモ接合体で崩壊しており、国際公開第WO2001/09187号の実施例1に記載されたように、内因性のマウス重鎖遺伝子がホモ接合体で崩壊している。さらに、このマウス系統は、Fishwild ら.(1996)Nature Biotechnology 14:845−851に記載されたようなヒトのκ軽鎖導入遺伝子KCo5と、国際公開第WO2000/026373号に記載されたようなヒトλ軽鎖遺伝子座の大半を持っている酵母の人工染色体(YAC)と、米国特許第5,545,806号;同第5,625,825号;および同第5,545,807号に記載されたようなヒトの重鎖導入遺伝子を持っている。
ヒトのメソテリンに対する完全なヒト型モノクローナル抗体を生成するために、精製したhuメソテリン−his融合タンパク質によってHco7×huマウスを免疫した。一般的な免疫スキームは、Lonberg,N.ら(1994)Nature 368(6474):856−859;Fishwild,D.ら.(1996)Nature Biotechnology 14:845−851および国際公開第WO98/24884号に記載されている。最初の抗原注入の際、マウスは3〜4ヵ月齢だった。精製したヒトのメソテリン−his抗原調製物(融合タンパク質を発現している形質移入された哺乳類細胞から精製された10μg)を用いて腹腔内および皮下にてマウスを免疫した。抗原は、1:1でRIBIアジュバント(シグマ、カタログ番号6536)と混合した。
高い力価の抗メソテリン抗体を産生するHco7×huマウスを選択するために、以下のように間接ELISAアッセイを用いて血清の抗体の力価をモニターした。Hisタグ抗体を被覆したマイクロタイタープレート(ノバジェン、カタログ番号71184)を水和し、300μg/ウエルの1%BSA/DPBSで10〜15分ブロックした。数回の洗浄の後、最大シグナルについて力価検定したhuメソテリン−his融合タンパク質を分泌しているCHO細胞の上清を加え(50μL/ウエル)、1時間インキュベートした。DPBS/ツイーンでプレートを洗浄した後、メソテリンで免疫したマウスの血漿の希釈液を(1:50の希釈から開始して1:2まで連続希釈した、11回)各ウエルに加え、1時間インキュベートした。DPBS/ツイーンでプレートを洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼを結合したヤギ−抗ヒトIgGポリクローナル抗体(ジャクソンイムノリサーチラボ、カタログ番号115−036−098)と共に1時間インキュベートした。次いで、ABTS(2,2’−アジノ−ビス[3−エチルベンチアゾリン−6−スルホン酸])基質(シグマ、カタログ番号S9941)を加え、OD415nmにてプレートを分光光度計で解析した。バックグランドODの2倍のODを生じる血清の希釈として力価を定義した。エクセルのテンプレートを用いて力価を計算した。抗ヒトメソテリン抗体の最も高い力価を生み出したマウスを融合に使った。以下に記載するように融合を行い、やはり以下に記載されるように2つの異なったELISAアッセイ方式を用いて抗ヒトメソテリン活性についてハイブリドーマの上清を調べた。
サイトパルスラージチャンバー細胞融合電気穿孔器(メリーランド州、グレンバーニーのサイトパルスサイエンス社)を用いた電界に基づいた電気融合によって、高い力価のHCo7×huマウスから単離されたマウス脾細胞とマウス骨髄腫融合パートナーを融合した。脾臓のリンパ球の単一細胞浮遊液を同数のP3X63 Ag8.6.53(ATCC CRL 1580)非分泌性のマウス骨髄腫細胞と融合させた。平底マイクロタイタープレートにて、高グルコース(セルグロ、#10−013−CM)と10%ウシ胎児血清(ハイクローン、#SH30071.03)を含有し、β−メルカプトエタノール(1000x、ギブコ、#21985−023)と7mMのHEPES(セルグロ、25−060−C1)と追加の2mMのLグルタミン(セルグロ、25−005−C1)とHAT(50x、シグマ、#H−0262)と5%ハイブリドーマクローニング因子(バイオベリス、#210001)と10%P338DI(ATCC、#CRL TIB−63)調整培地とペニシリン/ストレプトマイシン(100x、セルグロ、#30−002−CI)によって補完された選抜用DMEM培地に、得られた細胞を2.0×104個/ウエルで入れた。約7日後、HATを含有する培地の一部を、HT(セルグロ、#25−047−CI)を含有する培地で置き換えた。
実施例1で記載されたように、3C10、6A4および7B1のクローンによって発現されたmAbの重鎖および軽鎖の可変領域をコードするcDNAの配列は、標準のDNA配列決定法を用いて配列決定され、標準のタンパク質化学分析によって発現されたタンパク質の特性解析を行った。3つのクローンはすべてIgG1の重鎖とカッパ軽鎖を含む抗体を発現することが判った。
この実施例では、フローサイトメトリーによってmAb、3C10,6A4および7B1の細胞表面のメソテリンへの結合を調べた。さらに、BIAcoreによってメソテリンへの結合動態を分析した。
細胞表面のメソテリンに結合する抗体の能力を調べるために、4つの異なったメソテリンを発現している細胞:OVCAR3(ATCC表示HTB−161、ヒト卵巣癌細胞株)、NCI−H226(ATCC表示CRL−5826、ヒト肺由来の中皮種)、CFPAC−1(ATCC表示CRL−1918、ヒト膵臓癌細胞株)およびKB(ATCC表示CCL−17、ヒト口腔癌細胞株)と共に抗体をインキュベートした。フローサイトメトリー試験のために、3C10,6A4および7B1を冷1×PBS+0.1%BSAで40μg/mLに希釈した。結合反応のために、4×105個の細胞を含有する細胞懸濁液50μLに希釈した抗体溶液50μLを加え、混合物を氷上で30〜60分間インキュベートした。次いで、1×PBS+0.1%BSAで細胞を3回洗浄した。R−フィコエリスリンで標識したヤギ抗ヒトIgGFγF(ab)2フラグメント(ジャクソンイムノリサーチラボ、カタログ番号109−116−098)の1:50希釈液を加え、氷上で1時間混合物をインキュベートし、次いで冷1×PBS+0.1%BSAで2回洗浄した。最後の洗浄の後、各溶液に冷1×PBS+0.1%BSAを200μL加え、FACSによって抗体結合の解析を行った。
捕捉法を用いたBIAcore(商標)によって組み換え可溶性メソテリンhis融合タンパク質への3C10,6A4および7B1の抗体の結合を調べた。3C10,6A4および7B1の抗体は、プロテインG(イリノイ州、ロックフォードのピアース)で被覆されたCM5チップに別々に高密度で捕捉された(4000RU)。製造者によって推奨された標準の固相化手順に基づいて被覆を行った。3C10,6A4または7B1の精製抗体がプロテインGに捕捉された後、濃度系列(450、225、112.5、56および28nM)の組み換えヒトメソテリンhis融合タンパク質を流量25μL/mLにて2分間、捕捉された抗体上に注入した。抗原は8分間解離させた。アイソタイプ対照をチップに捕捉させ、そのデータを用いて非特異的な結合を差し引いた。解析はすべて、BIAcoreコントロールソフトウエアv4.01を用いたBIAcore2000または3000、プラズモン共鳴装置で行った。Biaevaluation v4.01ソフトウエアを用いてデータを解析した。
この実施例では、以下のような化学的アンフォールディングおよび熱安定性の分析にてmAb、3C10、6A4および7B1の安定性を調べた。
この実施例では、メソテリンを発現する細胞によって内部に取り込まれる3C10、6A4および7B1の抗体の能力を以下のように調べた。
メソテリンのCA125への結合を阻害する抗メソテリン抗体の能力を調べるために、インビトロの異型細胞付着アッセイを行った。このアッセイでは、OVCAR3細胞(CA125を発現する卵巣癌細胞株)の細胞表面にメソテリンを発現するように形質移入されたCHO細胞(CHO−メソテリン)への付着を阻害する抗体の能力を調べた。OVCAR3細胞(実施例3でさらに記載された)のCHO−メソテリン細胞への付着は、メソテリンのCA125との相互作用が介在する。
抗体依存性の細胞傷害性(ADCC)を介して、エフェクター細胞の存在下でメソテリンを発現している細胞を殺傷する抗体6A4の能力を判定するために、蛍光細胞傷害性アッセイを用いた。その表面にメソテリンの40kDの膜結合性部分を発現するように形質移入されたCHO細胞(CHO−メソテリン細胞)を標的細胞として用いた。
この実施例では、裸の抗体としてまたは細胞毒素コンジュゲートとしてのいずれかで6A4mAbの、生体内でのマウスモデルで腫瘍の増殖を阻害する能力を調べた。6A4の細胞毒素コンジュゲートは、本明細書では6A4−細胞毒素Aと呼ばれ、細胞毒素Aに連結された6A4抗体で構成される。細胞毒素A細胞毒素およびその調製は、国際公開第WO2008/083312号でさらに記載されており、その全体の内容は参照によって特に本明細書に援用される。6A4−細胞毒素Aコンジュゲートは以下のように調製された。
この実施例では、脱フコシル化6A4(6A4nf)抗体が、肺癌および卵巣癌におけるADCCの効率的なメディエーターであることが示された。デルフィア蛍光放射解析は、脱フコシル化6A4がエフェクター細胞の存在下でADCCを介してメソテリンを発現しているH226(NSCLC)およびOVCAR3(卵巣癌)の細胞を殺傷することを示した。第1に、以下のように全血からヒトのエフェクター細胞を調製した:標準的なファイコール−パック単離によってヘパリン加全血からヒトの末梢血単核細胞を精製した。10%FBS(熱不活化)および200U/mLのヒトIL−2を含有するRPMI1640培地に細胞を再懸濁し、37℃にて一晩インキュベートした。翌日、細胞を回収し、培養培地で4回洗浄し、2×107個の細胞/mLにて再懸濁した。
もう1つの実施例では、6A4nfはゲムシタビンとの併用でマウスの異種移植モデルにてH226細胞の増殖を有意に遅くした。マウス当たり9×106個のH226細胞をCB17SCIDマウスに移植して増殖させた。23日目で腫瘍の平均体積はおよそ100mm3だった。マウスを無作為化し、6A4nf、80mg/kgのゲムシタビン、6A4nfとゲムシタビンの併用、ビヒクル対照またはIgG1アイソタイプ対照によって腹腔内で処理した。6A4nfは10mg/kgまたは30mg/kgのいずれかで投与した。H226の増殖は、6A4nfとゲムシタビンの併用すべてで阻害された。ゲムシタビンとの併用で6A4nfを30mg/kgで投与した場合、最大の阻害が達成され、用量依存性の効果を示唆した。
抗体6A4を用いた免疫組織化学を用いてヒトの腫瘍に結合するその能力を示し、腫瘍におけるメソテリンの発現の範囲を決定した。6A4の最終濃度が6μg/mLになるように6A4をFITC標識したヤギ抗ヒトFab(ジャクソン#109−097−003)と予備複合体化した。次いでこの複合体を標準のIHC法と共に用いて結合を判定した。6A4は卵巣癌、膵臓癌、肺癌、中皮腫、および頭頚部の癌に結合することが示された。頭頚部の癌への6A4の結合の追加の例には、上咽頭、喉頭、唾液腺、舌および扁桃組織の癌が挙げられる。
6A4−細胞毒素Aはカニクイザルで毒性ではないことが示された。この動物はヒトに似たメソテリンの発現パターンを示す。また、6A4抗体は、ヒトのメソテリンタンパク質にように同じ親和性でカニクイザルのメソテリンタンパク質に結合する。従って、6A4−細胞毒素Aの標的毒性を評価するのにカニクイザルは好適であった。
Claims (7)
- (a)配列番号2を含む重鎖可変領域CDR1と、
(b)配列番号5を含む重鎖可変領域CDR2と、
(c)配列番号8を含む重鎖可変領域CDR3と、
(d)配列番号11を含む軽鎖可変領域CDR1と、
(e)配列番号14を含む軽鎖可変領域CDR2と、
(f)配列番号17を含む軽鎖可変領域CDR3とを含む、
単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。 - フコース残基を欠く、請求項1記載の抗体。
- 請求項1に記載の抗体またはその抗原結合部分と、パートナー分子とを含み、前記パートナー分子が治療剤である、抗体パートナー分子コンジュゲート。
- 前記治療剤が以下の構造(j)を有するサイトトキシンである、請求項3に記載の抗体パートナー分子コンジュゲート:
式中、
Xは、O、SおよびNR23から選択されるメンバーであり、R23は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、およびアシルから選択されるメンバーであり、
R1は、H、置換もしくは非置換の低級アルキル基、C(O)R8、またはCO2R8であり、R8は、NR9R10およびOR9から選択されたメンバーであり、R9およびR10は、H、置換または非置換のアルキル、および置換または非置換のヘテロアルキルから独立に選択されたメンバーであり、
R1’は、H、置換もしくは非置換の低級アルキル基、またはC(O)R8であり、
R2は、H、置換もしくは非置換の低級アルキル基、または非置換ヘテロアルキルまたはシアノまたはアルコキシであり、
R2’は、H、置換もしくは非置換の低級アルキル基、または非置換ヘテロアルキルであり、
R3は、(=O)、SR11、NHR11およびOR11から選択されたメンバーを表わし、R11は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、スルホン酸塩、アシル、C(O)R12R13、C(O)OR12、C(O)NR12R13、P(O)(OR12)2、C(O)CHR12R13、SR12、またはSiR12R13R14であり、R12、R13、およびR14は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、および置換または非置換のアリールを独立に表わし、R12およびR13は、それらが結合する窒素または炭素原子とともに、4〜6員を有する置換または非置換のヘテロシクロアルキル環系を形成するように任意に結合され、任意に2つ以上のヘテロ原子を含み、
R4、R4’、R5およびR5’は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、NO2、NR15R16、NC(O)R15、OC(O)NR15R16、OC(O)OR15、C(O)R15、SR15、OR15、CR15=NR16、およびO(CH2)nN(CH3)2から独立に選択されたメンバーであり、nは1から20の整数であり、あるいは、R4、R4’、R5およびR5’の隣接する組のどれかは、それらが結合する炭素原子とともに、4〜6員を有する置換または非置換のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環系を形成するように結合され、R15およびR16は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、および置換または非置換のペプチジルを独立に表わし、R15およびR16は、それらが結合する窒素原子とともに、4〜6員を有する置換または非置換のヘテロシクロアルキル環系を形成するように任意に結合され、任意に2つ以上のヘテロ原子を含み、
R3、R4、R4’、R5、またはR5’の一つは、リンカーを介してサイトトキシンを抗体またはその抗体結合部分に連結する。 - 請求項1に記載の抗体またはその抗原結合部分をコードする、単離された核酸分子。
- 請求項1記載の抗体を含む、卵巣癌、膵臓癌、肺癌、中皮腫または頭頚部の癌を治療するための医薬組成物。
- 請求項3記載の抗体パートナー分子コンジュゲートを含む、卵巣癌、膵臓癌、肺癌、中皮腫または頭頚部の癌を治療するための医薬組成物。
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