JP2010523474A - Hcv感染の処置のためのセリンプロテアーゼの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、2007年2月27日出願の米国特許出願番号第11/711,845号に優先権を主張し、それは参照によりその全体を本明細書中に包含される。
本発明は、セリンプロテアーゼ活性、特にC型肝炎ウイルス(HCV)のNS3−NS4Aプロテアーゼの活性を阻害する化合物に関する。そのようなものとして、それらは、C型肝炎ウイルスの生活環を妨げることにより作用し、抗ウイルス剤としても有用である。本発明はさらに、エクスビボ使用のため、またはHCV感染を有する患者に投与するための、これらの化合物を含む組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む組成物を投与することにより、患者においてHCV感染を処置する方法に関する。
C型肝炎ウイルス(“HCV”)による感染は、切実なヒトの医学的問題である。HCVは、非A非B型肝炎のほとんどの症例の原因因子として認識されており、全世界で、概算で3%のヒト血清陽性率である[A. Alberti et al., “Natural History of Hepatitis C,” J. Hepatology, 31 (Suppl. 1), pp. 17−24 (1999)]。米国だけでも400万名近くが、感染している可能性がある[M.J. Alter et al., “The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States”, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437−455 (1994); M. J. Alter “Hepatitis C Virus Infection in the United States,” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88−91 (1999)]。
本発明は、式(I)
〔式中、
各Aは−(CX1X2)a−であり;
各Bは−(CX1X2)b−であり;
各X1は独立して水素、ハロゲン、アミノ、スルファニル、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または−O−X1Aであり;
各X2は独立して水素、ハロゲン、アミノ、スルファニル、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または−O−X1Bであり;
X1AおよびX1Bは各々独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか;または、
X1およびX2は一体となってオキソ基を形成し;
各R1は−ZAR4であり、ここで、各ZAは独立して結合または所望により置換されていてよい脂肪族であり、ここで、ZAの3個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NRA−、−C(O)NRANRA−、−C(O)O−、−NRAC(O)O−、−O−、−NRAC(O)NRA−、−NRANRA−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRA−、−SO2NRA−、または−NRASO2NRA−で置換されており(ただし、−NRANRA−、−NRAC(O)NRA−、または−NRASO2NRA−は、式(I)の窒素環原子に直接結合しない);
各R4は独立してRA、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NH2、または−OCF3であり;
各RAは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
各R5は独立してRB、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NH2、アルコキシ、またはハロゲンアルコキシであり;
各RBは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか;または、
R1およびR2は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族環を形成し;
各R3は、所望により置換されていてよい脂肪族、アミノ、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルホンアミド、スルファミド、スルホ、−O−R3A、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
各R3Aは独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
YおよびY’は各々独立して−ZDR7であり、ここで、各ZDは独立して結合または所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖C1−6脂肪族鎖であり、ここで、ZDの2個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NRD−、−C(O)NRDNRD−、−C(O)O−、−NRDC(O)O−、−O−、−NRDC(O)NRD−、−NRDNRD−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRD−、−SO2NRD−、−NRDSO2−、または−NRDSO2NRD−で置換されているか、またはYおよびY’は一体となって、=Oまたは=Sを形成し;
各R7は独立してRD、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NH2、または−OCF3であり;
各RDは独立して水素、または所望により置換されていてよいアリールであり;そして
aおよびbの各々は独立して0、1、2、または3である(ただし、aとbの合計は2または3である)。〕
の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
〔式中、
各Aは−CH2−であり;
各Bは−CH2−であり;
各R1は−ZAR4であり、ここで、各ZAは−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NRA−、−C(O)NRANRA−、−C(O)O−、−NRAC(O)O−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRA−、または−SO2NRA−であり;
各R4は独立してRA、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NH2、アルコキシ、またはハロゲンアルコキシであり;
各RAは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
各R5は独立してRB、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NH2、アルコキシ、またはハロゲンアルコキシであり;
各RBは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか;または、
R1およびR2は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族環を形成し;
各R3は、所望により置換されていてよい脂肪族、アミノ、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルホンアミド、スルファミド、スルホ、−O−R3A、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
各R3Aは独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;そして、
YおよびY’は各々Hである。〕
の化合物にも関する。
〔式中、
各Aは−CH2−であり;
各Bは−CH2−であり;
各R1は−ZAR4であり、ここで、各ZAは−C(O)−であり、そしてR4は置換アルキルであり;
各R2は−ZBR5であり、ここで、各ZBは独立して結合または所望により置換されていてよい脂肪族であり、ここで、ZBの4個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−C(O)−、−C(O)NRB−、−C(O)C(O)−NRB−、または−NRB−で置換されており;
各R5は独立してRB、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NH2、アルコキシ、またはハロゲンアルコキシであり;
各RBは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であるか;または、
R1およびR2は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてよい6員のヘテロシクロ脂肪族環を形成し;
各R3は、所望により置換されていてよいアミノ、−O−R3A、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
各R3Aは独立して、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;そして、
YおよびY’は各々Hである。〕
の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩も提供する。
本発明の目的のために、化学元素は元素周期表、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edに従い同定する。加えて、有機化学の一般的原理は“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:1999および“Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.:Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York:2001に記載されており、これらの全内容を引用により本明細書に包含する。
本明細書で用いる“スルホ”基は末端に使用されるときは−SO3Hまたは−SO3RXを、または内部に使用されるときは−S(O)3−を意味する。
本明細書で用いる“オキソ”は=Oを意味する。
本明細書で用いる“シアノアルキル”は構造(NC)−アルキル−を意味する。
I. 化合物
A. 一般的化合物
ある局面において、本発明は、セリンプロテアーゼ活性の阻害に有用な式(I)の化合物およびセリンプロテアーゼ活性の阻害方法を提供する。式(I)の化合物は:
〔式中、
各Aは−(CX1X2)a−であり;
各Bは−(CX1X2)b−であり;
各X1は独立して水素、ハロゲン、アミノ、スルファニル、所望により置換されていてよいC1−4脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または−O−X1Aであり;
各X2は独立して水素、ハロゲン、アミノ、スルファニル、所望により置換されていてよいC1−4脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または−O−X1Bであり;
X1AおよびX1Bは各々独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか;または、
X1およびX2は一体となってオキソ基を形成し;
各R1は−ZAR4であり、ここで、各ZAは独立して結合または所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖C1−12脂肪族鎖であり、ここで、ZAの3個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NRA−、−C(O)NRANRA−、−C(O)O−、−NRAC(O)O−、−O−、−NRAC(O)NRA−、−NRANRA−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRA−、−SO2NRA−、または−NRASO2NRA−で置換されており(ただし、−NRANRA−、−NRAC(O)NRA−、または−NRASO2NRA−は、式(I)の窒素環原子に直接結合しない);
各R4は独立してRA、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NH2、または−OCF3であり;
各RAは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
各R5は独立してRB、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NH2、または−OCF3であり;
各RBは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか;または、
R1およびR2は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族環を形成し;
各R3は、所望により置換されていてよい脂肪族、アミノ、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルホンアミド、スルファミド、スルホ、−O−R3A、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
各R3Aは独立して、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
YおよびY’は各々独立して−ZDR7であり、ここで、各ZDは独立して結合または所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖C1−6脂肪族鎖であり、ここで、ZDの2個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NRD−、−C(O)NRDNRD−、−C(O)O−、−NRDC(O)O−、−O−、−NRDC(O)NRD−、−NRDNRD−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRD−、−SO2NRD−、−NRDSO2−、または−NRDSO2NRD−で置換されているか、またはYおよびY’は一体となって、=Oまたは=Sを形成し;
各R7は独立してRD、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NH2、または−OCF3であり;
各RDは独立して水素、または所望により置換されていてよいアリールであり;そして
aおよびbの各々は独立して0、1、2または3である(ただし、aとbの合計は2または3である)。〕
の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
〔式中、
各Aは−CH2−であり;
各Bは−CH2−であり;
各R1は−ZAR4であり、ここで、ZAは−C(O)−であり、そしてR4は置換アルキルであり;
各R2は−ZBR5であり、ここで、各ZBは独立して結合または所望により置換されていてよい脂肪族であり、ここで、ZBの4個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−C(O)−、−C(O)NRB−、−C(O)C(O)−NRB−、または−NRB−で置換されており;
各R5は独立してRB、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NH2、アルコキシ、またはハロゲンアルコキシであり;
各RBは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であるか;または、
R1およびR2は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてよい6員のヘテロシクロ脂肪族環を形成し;
各R3は、所望により置換されていてよいアミノ、−O−R3A、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
各R3Aは独立して、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;そして、
YおよびY’は各々Hである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
1. 置換基R 1 :
各R1が−ZAR4であり、ここで、各ZAは独立して結合または所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖C1−12脂肪族鎖であり、ここで、ZAの3個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NRA−、−C(O)NRANRA−、−C(O)O−、−NRAC(O)O−、−O−、−NRAC(O)NRA−、−NRANRA−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRA−、−SO2NRA−、または−NRASO2NRA−で置換されていてよい(ただし、−NRANRA−、−NRAC(O)NRA−、または−NRASO2NRA−は、式Iの窒素環原子に直接結合しない。)。
各RAは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
いくつかの態様において、R1は所望により1ないし4個の置換基で置換されていてよい。
であり、ここで、Tが結合、−C(O)−、−OC(O)−、−NHC(O)−、−S(O)2N(H)−、−C(O)C(O)−または−SO2−であり;各Rが独立して水素、アミノ、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;各R8およびR'8が独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;そして各R9が独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニルであるか、または隣接原子に結合するR8およびR9は、それらが結合する原子と一体となって5ないし7員の、所望により置換されていてよい単環式ヘテロシクロ脂肪族、または6ないし12員の、所望により置換されていてよい二環式ヘテロシクロ脂肪族を形成するか;またはR8およびR'8が、それらが結合する原子と一体となって所望により置換されていてよいシクロ脂肪族または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族を形成する。明瞭にするために、R1がQVIであるとき、各サブユニット中のR8、R'8およびR9は、独立して上記の通り選択され得る。一つのサブユニット中のR8、R'8およびR9可変基のセットは、他のサブユニット中のR8、R'8およびR9可変基と同じセットである必要はない。
であり、ここで、Uが結合または−O−であり;Vがアルキルであり;Tが−C(O)−であり;そしてRが、脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシまたはシクロアルコキシである。R1の例は、
であり、ここで、R、UおよびVは定義の通りである。
であり、ここで、Uが結合または−O−であり;Vが、アルキル(例えば、メチル)であり;Tが、−C(O)−であり;そして、Rが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、または(シクロアルキル)オキシであって、それらは各々、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、脂肪族、ハロゲン脂肪族、(脂肪族)オキシ、(ハロゲン(脂肪族))オキシ、(脂肪族(オキシ(アリール)))オキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族からなる群からそれぞれ独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されていてよい。
が含まれる。
いくつかの態様において、R2は、−ZBR5であり、ここで、各ZBは独立して結合または所望により置換されていてよい分枝または直鎖(C1−12)−脂肪族鎖であり、ここで、ZBの3個までの炭素単位が、所望により、かつ独立して−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NRB−、−C(O)NRBNRB−、−C(O)O−、−NRBC(O)O−、−NRBC(O)NRB−、−NRBNRB−、−S−、−SO−、−SO2−、−NRB−、−SO2NRB−、または−NRBSO2NRB−で置換されていてよい。ただし、SO、SO2、または−SO2NRB−は、式(I)のカルボニルに直接結合しない。各R5は、独立してRB、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NH2、または−OCF3である。各RBは、独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
いくつかの他の態様において、各R2Wは、水素または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族である。
いくつかの態様において、R2は、−NH−CHR2X−CH(OH)−C(O)−N(R2Z)R2Wである。
いくつかの態様において、R2は、−NH−CHR2X−C(O)−C(O)−NHR2Zであり、ここで、−NHR2Zが、NH−シクロプロピル、−NH−Me、−NH−Et、−NH−iPr、−NH−nPrである。
が含まれ、ここで、cは0、1、2または3である。
であり、ここで、各R56が独立して所望により置換されていてよいC1−6脂肪族;所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族であり;各R57が独立して所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族または所望により置換されていてよいアミノであり;そしてmが1または2であり;そして各R2XおよびR'2Xが独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか;またはR2XおよびR'2Xが、それらが結合している原子と一体となって所望により置換されていてよい3ないし7員のシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環を形成する。
が含まれる。
各R3は、脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリール、またはヘテロアリールであり、各々は所望により置換されていてよい。
他の態様によって、R3は、所望により置換されていてよい脂肪族である。
他の態様によって、R3は、所望により置換されていてよいC1−5脂肪族である。
各Aは、−(CX1X2)a−であり、ここで、各X1およびX2が独立して水素、所望により置換されていてよいC1−4脂肪族、または所望により置換されていてよいアリールであるか;またはX1およびX2が一体となってオキソ基を形成し;そして各aが0ないし3である。
いくつかの態様において、X1またはX2は所望により置換されていてよいC1−4脂肪族である。X1またはX2の例には、トリフルオロメチル、または所望により置換されていてよいエチル、プロピル、ブチルもしくはそれらの異性体が含まれる。
各Bは、−(CX1X2)b−であり、ここで、各X1およびX2が独立して水素、所望により置換されていてよいC1−4脂肪族、または所望により置換されていてよいアリールであるか;またはX1およびX2が一体となってオキソ基を形成し;そして各bが0から3である。
いくつかの態様において、X1またはX2は水素である。
いくつかの態様において、各YおよびY'は、独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、または所望により置換されていてよいアリールである。
いくつかの態様において、YおよびY'から選択される一方が所望により置換されていてよい脂肪族である。
いくつかの態様において、YおよびY'の両方が水素である。
いくつかの態様において、YまたはY'の一方が水素であり、そして他方がフッ素である。
さらなる例において、YまたはY'の一方が水素であり、そして他方がメトキシカルボニルであるか;YまたはY'の一方が水素であり、そして他方がヒドロキシであるか;または一体となって、YおよびY'がオキソ基または=Sを形成する。
式(I)の化合物において、a+bが2または3である。例えば、aが0であり、そしてbが3であるか;aが1であり、bが2であるか;aが2であり、そしてbが1であるか;またはaが3であり、そしてbが0である。
本発明の他の局面は、セリンプロテアーゼ活性の阻害に有用な式(Ia)の化合物およびセリンプロテアーゼ活性の阻害方法を提供する。式(Ia)の化合物には、
〔式中、R3、A、B、Y、およびY'は式(I)において上記で定義されている。〕
またはそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
〔式中、R3、R8、R、T、A、B、YおよびY'は、式(I)において上記で定義されている。〕
またはそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
〔式中、各R2Wは独立して
が含まれる。
〔式中、
各R3は所望により置換されていてよいアリールまたは所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
各R2Yは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
各R9は、独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であり;
各R2XおよびR'2Xは、独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいフェニル、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族;またはR2XおよびR'2Xは、それらが結合している原子と一体となって所望により置換されていてよい3ないし7員のシクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族環を形成するか、またはR2XおよびR2Yは、それらが結合している原子と一体となって所望により置換されていてよい5ないし7員のヘテロシクロ脂肪族環を形成し;
各R1bは、−ZER21であり、ここで、ZEは−CH2−、−NH−、−CH(R1Z)−、または−O−であり、そしてR21は所望により置換されていてよい6−7員のシクロ脂肪族または所望により置換されていてよいtert−ブチルであり;
各R1Zは、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
各R2Zは、水素、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよい脂肪族であり;そして
各R2Wは水素、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていてよい脂肪族であるか、またはR2ZおよびR2Wは、それらが結合している窒素原子と一体となって所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族を形成する。〕
またはそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
〔式中、
R1eは
R2eは
であり;
R'2eは
または水素であり;そして
R3eは所望により置換されていてよいアリールまたは所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕
またはそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
R1eは
R2eは
であり;
R'2eは
または水素であり;そして
R3fおよびR'3fの各々は独立して水素、スルホンアミド、スルホニル、スルフィニル、所望により置換されていてよいアシル、所望により置換されていてよい脂肪族、所望により置換されていてよいシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか、またはR3fおよびR'3fは、それらが結合している窒素原子と一体となって所望により置換されていてよい、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の、5−8員のヘテロシクロ脂肪族またはヘテロアリールを形成する。〕
またはそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
〔式中、R1e、R2e、およびR'2eは式(III)において上記で定義されている。〕
またはそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
〔式中、R1e、R2eおよびR'2eは式(III)において上記で定義されている。〕
またはそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
〔式中、R1e、R2eおよびR'2eは式(III)において上記で定義されており、そしてR3gは式(VI)において定義されている。〕
またはそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
〔式中、R1e、R2eおよびR'2eは式(III)において上記で定義されており、そしてR3gは式(VI)において定義されている。〕
またはそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
〔式中、R1e、R2eおよびR'2eは式(III)において上記で定義されており、そしてR3gは式(VI)において定義されている。〕
またはそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
〔式中、R1e、R2eおよびR'2eは式(III)において上記で定義されており、そしてR3gは式(VI)で定義されている。〕
またはそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
他の態様は、上記置換基R1、R2、R3、A、B、YおよびY'の任意の組み合わせを含む。
本発明は、R1およびR2がセリンプロテアーゼ阻害剤の構造要素を含む化合物を含むことを意図する。セリンプロテアーゼ阻害剤の構造要素を有する化合物には、以下の刊行物の化合物が含まれるが、これらに限定されない:WO97/43310、US20020016294、WO01/81325、WO01/58929、WO01/32691、WO02/08198、WO01/77113、WO02/08187、WO02/08256、WO02/08244、WO03/006490、WO01/74768、WO99/50230、WO98/17679、WO02/48157、WO02/08251、WO02/07761、WO02/48172、WO02/08256、US20020177725、WO02/060926、US20030008828、WO02/48116、WO01/64678、WO01/07407、WO98/46630、WO00/59929、WO99/07733、WO00/09588、US20020016442、WO00/09543、WO99/07734、US6,018,020、US6,265,380、US6,608,027、US20020032175、US20050080017、WO98/22496、WO05/028502、US5,866,684、WO02/079234、WO00/31129、WO99/38888、WO99/64442、WO2004072243、WO02/18369、US2006/046956、US2005/197301、WO2005058821、WO2005051980、WO2005030796、WO2005021584、WO2005113581、WO2005087731、WO2005087725、WO2005087721、WO2005085275、WO2005085242、US2003216325、WO2003062265、WO2003062228、WO2002008256、WO2002008198、WO2002008187、WO2002048172、WO2001081325、WO2001077113、US6251583、US5990276、US20040224900、US20040229818、WO2004037855、WO2004039833、WO200489974、WO2004103996、WO2004030670、WO2005028501、WO2006007700、WO2005070955、WO2006007708、WO2006000085、WO2005073195、WO2005073216、WO2004026896、WO2004072243、WO2004113365、WO2005010029、US20050153877、WO2004093798、WO2004094452、WO2005046712、WO2005051410、WO2005054430、WO2004032827、WO2005095403、WO2005077969、WO2005037860、WO2004092161、WO2005028502、WO2003087092、およびWO2005037214(その各々は引用により本明細書に包含する)。
式Iの化合物は、商業的に入手可能な出発物質から、下記の例示的合成経路を用いて容易に合成できる。式(I)の化合物を製造するための例示的合成経路は、以下の製造、方法、実施例およびスキームに提供する。例えば、スピロイソキサゾリン部分は、Kurth, M.J., et al., in J. Org. Chem., 2002, 67, pp. 5673−5677により報告され、下記スキーム1に説明する通りの、ニトリルオキシドとメチレンプロリンの間の、1,3−二極性添加により製造できる。ニトリルオキシドは、クロロオキシムまたはニトロアルカンから既知の方法を用いて製造できる。
本発明の別の態様は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩または塩の混合物を含む医薬組成物を提供する。別の態様は、サンプルまたは患者中のウイルス負荷を減らすための有効量で存在する、式(I)の化合物(ここで、該ウイルスは、ウイルス生活環に必要なセリンプロテアーゼをコードしている)および薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。
“Peg−Intron”は、Schering Corporation, Kenilworth, NJから入手可能なPEG−INTRON(登録商標)、ペグインターフェロンアルファ−2bを意味する;
“Intron”は、Schering Corporation, Kenilworth, NJから入手可能なINTRON−A(登録商標)、インターフェロンアルファ−2bを意味する;
“リバビリン”は、ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CAから入手可能なリバビリン(1−ベータ−D−リボフラノシル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドを意味する;The Merck Index, entry 8365, Twelfth Editionに記載;Schering Corporation, Kenilworth, NJからREBETROL(登録商標)として、またはHoffmann−La Roche, Nutley, NJからCOPEGASUS(登録商標)としても入手可能;
“Pagasys”は、Hoffmann−La Roche, Nutley, NJから入手可能なPEGASYS(登録商標)、ペグインターフェロンアルファ−2aを意味する;
“Roferon”は、Hoffmann−La Roche, Nutley, NJから入手可能なROFERON(登録商標)、組み換えインターフェロンアルファ−2aを意味する;
“Berefor”は、BEREFOR(登録商標)、Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CTから入手可能なインターフェロンアルファ2を意味する;
SUMIFERON(登録商標)は、住友(日本)から入手可能なSumiferonのような天然アルファインターフェロンの精製混合物を意味する;
WELLFERON(登録商標)は、Glaxo_Wellcome LTd., Great Britainから入手可能なインターフェロンアルファn1を意味する;そして
ALFERON(登録商標)は、Interferon Sciencesにより製造され、そしてPurdue Frederick Co., CTから入手可能な天然アルファインターフェロンの混合物を意味する。
(a)INTRON−A(登録商標)(インターフェロン−アルファ2B、Schering Plough)、
(b)PEG−INTRON(登録商標)、
(c)PEGASYS(登録商標)、
(d)ROFERON(登録商標)、
(e)BEREFOR(登録商標)、
(f)SUMIFERON(登録商標)、
(g)WELLFERON(登録商標)、
(h)Amgen, Inc., Newbury Park, CAから入手可能なコンセンサスアルファインターフェロン、
(i)ALFERON(登録商標);
(j)VIRAFERON(登録商標);
(k)INFERGEN(登録商標);
(l)ALBUFERON(商標)。
本明細書に記載の本発明がより完全に理解され得るように、以下の方法および実施例を提供する。これらの方法および実施例は説明の目的のためのみであり、いかなる意味においても本発明を限定するものと理解されるべきではない。
以下は、式Iの化合物の合成に使用できる中間体の製造のための種々の方法である。
WO04/113294に記載の方法に従い製造したシアノヒドリン(1g、3.65mmol)の濃HCl(12mL)溶液を、18時間加熱還流した。反応物を真空で濃縮して、所望のアミノ酸をHCl塩(1.7g)として得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。上記HCl塩のTHF溶液をDIPEA(2.68g)およびZ−OSu(5.16g)で処理した。反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物をトルエンおよびHCl(12N、pH=1まで)で希釈した。分離後、有機層を飽和NaHCO3(50mL、2回)で抽出した。水性層をHCl(6N)でpH=1まで酸性化し、EtOAc(200mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た(0.6g)。(M+1)308。
3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−シクロブチル−2−ヒドロキシブタン酸(250mg、0.81mmol)のDCM(20mL)溶液に、HOSu(140mg、1.22mmol)、EDC(234mg、1.22mmol)を添加した。1時間撹拌後、メチルアミンのTHF溶液(2N、0.81mL)を上記混合物に添加した。反応混合物を18時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をGilson Prepで精製して、表題化合物を得た(135mg)。1H−NMR(CDCl3):δ 7.54−7.28(m, 5H), 6.67(NH, 1H), 5.03(dd, 2H), 3.68(m, 1H), 2.73(m, 3H), 2.26(m, 1H), 1.97−1.31(m, 9H). (M+1)321。
3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−シクロブチル−2−ヒドロキシブタン酸(600mg、1.95mmol)のDCM(20mL)溶液に、HOSu(337mg、2.93mmol)、EDC(562mg、2.93mmol)を添加した。1時間撹拌後、シクロプロピルアミン(223mg、3.9mmol)を上記混合物に添加した。生成物をEtOAcで抽出した。次いで合わせた有機層をHCl(1N)、水、NaHCO3および塩水で洗浄し、次いで真空で濃縮して、ベンジル1−シクロブチル−4−(シクロプロピルアミノ)−3−ヒドロキシ−4−オキソブタン−2−イルカルバメートを得た(530mg)。(M+1)347。
CBzアミド(530mg、1.53mmol)のMeOH(30mL)溶液に、Pd(OH)2/C(106mg)を添加した。混合物をH2(1気圧)下、18時間撹拌した。濾過後、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た(300mg)。1H−NMR(CDCl3):δ 3.29(m, 1H), 2.74(m, 1H), 2.37−1.66(m, 9H), 1.40(m, 1H), 0.78(m, 2H), 0.51(m, 2H). (M+1)213。
化合物XX5(100mg、0.5mmol)のCH2Cl2(2.5mL)溶液に、EDC(107mg、0.6mmol)、HOBt(76mg、0.6mmol)およびトリエチルアミン(195μL、1.4mmol)を添加した。活性化酸溶液に、メチルアミンヒドロクロライド(38mg、0.6mmol)を添加し、反応物を室温で12時間撹拌した。反応混合物をH2O(2mL)、1N HCl(2mL)および飽和NaHCO3溶液(2mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、100mgのアミドXX9を得て、それをさらに精製することなく使用した。1H−NMR(500 MHz, CDCl3)3.61(s, 3H), 2.75−2.70(m, 4H), 2.48−2.42(m, 1H), 2.28−2.24(m, 1H), 1.66−1.48(m, 6H), 1.35−0.90(m, 5H)。
2−(ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−1−イル)酢酸X2の製造:
市販の化合物X1(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA)を、E. J. Kantorowski et al. in J. Org Chem., 1999, 64, 570−580に記載の方法に従い、X2に変換した。1H−NMR(CDCl3, 500 MHz):9.2(br s, 1H), 2.23(m, 2H), 1.92(m, 1H), 1.76(m, 2H), 1.58(m, 1H), 1.34(m, 1H), 1.18(m, 4H), 0.85(m, 1H), 0.52(dd, 1H), 0.31(t, 1H)ppm。
2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸X5の製造:
化合物X4を、本質的にBull. Chem. Soc. Jpn., 1971, 44, 1090に記載の方法を使用して製造した。具体的に、エチルブロモアセテート(8.3mL)(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA)のトルエン溶液を、80℃で30分にわたり、激しく撹拌したシクロヘキサノンX3(4.9g)および亜鉛粉末(4.9g)のトルエン混合物に滴下した。添加を注意深くモニターし、温度は80℃を維持した。添加完了後、混合物を90分還流し、冷却し、1N 水性HClで分解し、Et2Oで抽出した。有機物を水、水性NaHCO3で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して、X4(5.9g)を得た:1H−NMR(CDCl3, 500MHz)4.16(t, 2H), 3.0(br s, 1H), 2.46(s, 2H), 1.40−1.69(m, 10H), 1.27(t, 3H)ppm;FIA m/z 187.1 ES+。
市販の化合物X6(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA)を、N. Asao et al. in Tetrahedron Lett., 2003, 44, 4265に記載の方法に従い、化合物X7に変換した。1H−NMR(CDCl3, 500 MHz):4.12(q, 2H), 2.22(s, 2H), 1.30−1.48(m, 10H), 1.25(t, 3H), 1.01(s, 3H)ppm。
ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(X9)(3.13g、Aldrichから)のトルエン溶液を、(カルボエトキシメチレン)−トリフェニルホスホラン(12.0g、Aldrich)に添加した。溶液を110℃で3日間撹拌した。得られた暗色溶液を真空で濃縮し、残渣を直接シリカゲルカラムにより精製して、化合物X10(4.54g)を透明溶液として得た。1H−NMR(CDCl3, 500MHz):5.66(s, 1H), 4.16(q, 2H), 3.98(s, 4H), 3.00(t, 2H), 2.38(m, 2H), 1.77(m, 4H), 1.27(t, 3H)ppm。
中間体X13を市販の2,6−ジメチル−g−ピロン(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA)から製造した。該g−ピロンをEtOHに溶解し、2時間にわたり、10%Pd/Cで水素化(2気圧H2)した。触媒をその後濾取し、溶液を真空で濃縮して、粗X13を得て、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋化合物X13を得た。1H−NMR(CDCl3, 500 MHz):3.72(m, 2H), 2.35(m, 2H), 2.21(dd, 2H), 1.32(d, 6H)ppm。
化合物X19:1H−NMR(CDCl3, 500 MHz):4.12(q, 2H), 3.93(s, 4H), (d, 2H), 1.83(m, 1H), 1.72(m, 4H), 1.56(dt, 2H), 1.33(m, 2H), 1.30(m, 3H)ppm。
化合物X20:1H−NMR(CDCl3, 500 MHz):3.93(s, 4H), 2.28(d, 2H), 1.73−1.86(m, 4H), 1.57(dt, 2H), 1.35(m, 2H)ppm。
2−(trans−2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸X25の製造:
化合物X21およびX22を、各々S. Danishefsky et al. in J. Org. Chem. 1982, 47, 1597−1598およびD. S. Reddy et al. in J. Org. Chem. 2004, 69, 1716−1719に記載の方法に従い製造した。化合物X25を化合物X22から、化合物X16の製造について上記の方法に従い製造した。
X25:1H−NMR(CDCl3, 500 MHz)4.24(m, 1H), 3.78(m, 1H), 2.25(m, 3H), 1.71(m, 1H), 1.53(m, 1H), 1.46(m, 1H), 1.29(d, 3H), 1.13(d, 3H), 0.90(m, 1H)ppm。
化合物X20のジオキサン溶液を、4N HClのジオキサン溶液で処理した。反応溶液を室温で4時間撹拌し、真空で濃縮して、粗化合物X26を得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。撹拌した化合物X26のTHF溶液に、MeMgBr(THF中3N)をゆっくり添加した。得られた混合物を40℃で3時間撹拌し、1N 水性クエン酸でクエンチし、EtOAcで希釈した。相を分離し、有機物を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物X27を2種のジアステレオマーの混合物として得た:異性体1:1H−NMR(CDCl3, 500 MHz):4.50(br s), 2.27(m, 2H), 1.75(m, 1H), 1.65(m, 4H), 1.39(m, 4H), 1.22(s, 3H)ppm;異性体2:1H−NMR(CDCl3, 500 MHz):2.12(m, 2H), 1.69(m, 3H), 1.56(m, 2H), 1.39(m, 2H), 1.12(s, 3H), 1.05(m, 2H)ppm。
2−(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸の製造
メチルエステル(500mg;2.69mmol)のTHF(21.5mL)、MeOH(21.5mL)および水(10.75mL)の溶液に、LiOH(1N;10.75mL)を添加した。反応混合物を3時間撹拌した。反応物をHCl(1N、pH=5)で酸性化した。生成物をEtOAc(2回、各20mL)で抽出した。次いで、合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、真空で濃縮して、420mgの2−(2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸を得た。1H−NMR(CDCl3):δ 3.76−3.67(m, 2H), 2.56−2.19(m, 3H), 1.63(m, 2H), 1.26−1.10(m, 8H). (M+1)173。
化合物X30(64g、237mmol)およびEDC(226g、1.19mol)のEtOAc(1.5L)溶液に、DMSO(400mL)を添加し、得られた懸濁液を0℃に冷却した。この混合物に、ジクロロ酢酸のEtOAc溶液(1:1v/v、130mL)を、内部反応温度を25℃以下に維持しながら添加した。反応物を室温まで温め、15分間撹拌し、0℃まで冷却し、1N HCl(1L)でクエンチした。有機層を分離し、H2O(2×500mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた油状物をEtOAc/ヘキサンで溶出しながらシリカプラグを通して濾過し、48gの化合物X31を白色固体として得た。
5−クロロニコチンアルデヒドをD.L. Comins et al. in Hetereocycles, 1987, 26(8), pp. 2159−2164に記載の方法により製造した。
2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボアルデヒドの製造
2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボン酸(820mg、5mmol)をTHF(10mL)に溶解した。この溶液にTEA(0.7mL、5mmol)およびメチルクロロホルメート(0.43mL、5mmol)を添加した。溶液を0.5時間撹拌した。白色沈殿を濾過により除去し、濾液をNaBH4(437mg、12.5mmol)のH2O(5mL)溶液に添加した。得られた溶液を一晩撹拌した。反応混合物を2MHCl水溶液で中和し、次いでEtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗アルコールをDCMに溶解した。この溶液にPCC(1.83g、7.5mmol)を添加した。混合物を2時間室温で撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、次いでエーテル層をデカントした。合わせた有機層をCelite(登録商標)の層を通して濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をカラムから10%EtOAc/ヘキサンにより精製して、450mgの2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボアルデヒドをわずかに黄色の固体として得た。HPLC 4.3分。
4−クロロピコリンアルデヒドの製造
MnO2(7.3g、84mmol)および(4−クロロ−ピリジン−2−イル)メタノール(1g、7mmol)のCHCl3懸濁液を90分加熱還流した。混合物をCelite(登録商標)の層を通して濾過し、真空で濃縮して、520mgの4−クロロピコリンアルデヒドを白色固体として得た。HPLC 1.8分およびM=1ピークとしてMS 142。
3−クロロ−5−メトキシベンズアルデヒドの製造
3−クロロ−5−メトキシベンジルアルコール(5.0g、28.9mmol)およびピリジニウムクロロクロメート(アルミナ上20%、40g、37.8mmol)の混合物を1.25時間撹拌した。次いで、ジエチルエーテル(200ml)を添加し、その後沈殿を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を溶離剤として40%ジクロロメタン、60%石油エーテルを使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、3.8gの3−クロロ−5−メトキシベンズアルデヒドを得た。1H−NMR(CDCl3):3.84(s, 3H)7.13(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.41(s, 1H), 9.89(s, 1H)。
1−(ブロモメチル)−3−クロロ−5−メチルベンゼンの製造
m−クロロキシレン(0.96g、6.8mmol)の四塩化炭素溶液に、還流でN−ブロモスクシンイミド(succinmide)(1.4g、7.5mmol)、その後過酸化ベンゾイル(1.6g、6.8mmol)を添加した。反応物を20分撹拌し、室温まで冷却し、沈殿を濾取し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を溶離剤として石油エーテルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、0.89gの1−(ブロモメチル)−3−クロロ−5−メチルベンゼンを得た。NMR(CDCl3):2.31(s,3H)4.37(s,2H)7.09(s,1H)7.12(s,1H)7.20(s,1H)。
3−クロロ−5−メチルベンズアルデヒドの製造
ナトリウム金属(52mg、2.3mmol)のエタノール溶液に、2−ニトロプロパン(0.23g、2.4mmole)を添加し、その後3−クロロ−5−メチル(methy)ベンジルブロマイド(0.5g、2.3mmol)を添加した。反応物を3時間撹拌し、形成した沈殿を濾取した。濾液を減圧下濃縮し、ジエチルエーテルに再溶解し、1N 水酸化ナトリウム(2回)、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を10%ジクロロメタンおよび90%石油エーテルを使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、0.15gの3−クロロ−5−メチルベンズアルデヒドを得た。1H−NMR(CDCl3):2.46(s, 3H)7.43(s, 1H)7.56(s, 1H)7.68(s, 1H), 9.92(s, 1H)。
3−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.0g、5.7mmol)のTHF(40mL)溶液を17時間、KOH(534mg、9.5mmol、1.7当量)の水(5mL)およびヨードエタン(1mL、2.2当量)と共に加熱還流した。次いで、反応物を水と共に分液漏斗に移し、塩化メチレン(3回、各150mL)で抽出した。合わせた有機層を10%水性HCl(40mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、粘性オレンジ色液体まで濃縮して、1.13gの3−クロロ−4−エトキシ−5−フルオロ(fluro)ベンズアルデヒドを得た。1H−NMR(500 MHz, CDCl3):9.84(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.71(t, J=1.6 Hz, 1H), 7.53(dd, J=1.9, 10.7 Hz, 1H), 4.37−4.32(m, 2H), 1.47−1.40(m, 3H)。
4−エトキシ−3,5−ジメチルベンズアルデヒドを3−クロロ−4−エトキシ−5−フルオロ(fluro)ベンズアルデヒドと同様の方法で製造した。1H−NMR(300 MHz, CDCl3):9.89(s, 1H), 7.56(s, 2H), 3.91(q, 7 Hz, 1H), 2.34(s, 6H), 1.44(t, J=7 Hz, 6H)。
4−イソプロポキシ−3,5−ジメチルベンズアルデヒドを4−エトキシ−3,5−ジメチルベンズアルデヒドと同様の方法で製造した。1H−NMR(300 MHz, CDCl3):9.88(s, 1H), 7.55(s, 2H), 4.31(q, J=6 Hz, 1 H), 2.32(s, 6H), 1.32(d, J=6 Hz, 6H)。
4−(シクロプロピルメトキシ)−3,5−ジメチルベンズアルデヒドを4−エトキシ−3,5−ジメチルベンズアルデヒドと同様の方法で製造した。1H−NMR(300 MHz, CDCl3):9.87(s, 1H), 7.55(s, 2H), 3.69(d, J=7 Hz, 2H), 2.35(s, 6H), 1.35−1.23(m, 1H), 0.67−.060(m, 2H), 0.35−0.30(m, 2H)。
(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−オキソピロリジン−2−カルボン酸の製造
(2S,4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(1.0当量)の酢酸イソプロピル(5容量)溶液を0℃に冷却し、TEMPO(0.05当量)を添加した。次いで、漂白剤の溶液(12.5wt%、1.2当量、2.6容量)を、温度を0−5℃に維持しながら1時間にわたりゆっくり添加した。混合物を撹拌し、HPLCで完了をモニターし、次いで水性10%KHSO4(2.5容量)を添加し、10分撹拌し、次いで相を分離した。有機相を水性5%Na2SO3(2容量)、次いで塩水(1容量)で洗浄し、次いで共沸乾燥させ、濃縮して、表題化合物を固体として得た。固体をアセトニトリル(1.0容量)でトリチュレートして、残った色素および不純物を除去した。1H−NMR(400 MHz, DMSO):δ 4.54(m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.67(m, 1H);3.15(m, 1H);≒ 2.50(m, 1H, DMSOと同時);1.42および1.39(2 sロータマー, 9H)。
(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メチレンピロリジン−2−カルボン酸の製造
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(2.2当量)の2−メチルテトラヒドロフラン(3容量)の懸濁液に、温度を約0℃に維持しながら固体カリウムtert−ブトキシド(2.3当量)を急速に添加した。温度を+20℃で2時間維持し(懸濁液のまま)、0℃まで再冷却した。温度を6℃以下に維持しながら、(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−オキソピロリジン−2−カルボン酸(1当量)を40分にわたり添加した。反応物を室温まで温め、16時間撹拌し、次いで0℃まで冷却した。反応を飽和NaHCO3(5容量)および水(2容量)でクエンチし、水性層を分離した。有機層を飽和NaHCO3/水(1.8容量/1.8容量)で抽出し、合わせた水性層をCelite(登録商標)を通して濾過した。水性層を6N HCl(2.6容量)で環境温度にて酸性化し、酢酸イソプロピル(16容量、次いで8容量)で2回抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去した。粗生成物を酢酸イソプロピル(10容量)に溶解し、0.5M NaOH(10容量、次いで1容量)で抽出した。合わせた水性層を環境温度で6N HClでpH=3まで酸性化し、酢酸エチル(10容量、次いで8容量)で2回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を除去し、粗生成物をシクロヘキサン(5容量)から再結晶して、表題化合物を得た。1H−NMR(400 MHz, DMSO):δ 12.9, (broad, 1H);5.00(m, 2H);4.24(dt, J=1.9 H, J=7.3 Hz, 1H), 3.91(m, 2H);2.98(m, 1H);≒ 2.50(m, 1H, DMSOと同時);1.41および1.36(2 sロータマー, 9H)。
(5S,8S)−tert−ブチル3−(3−クロロフェニル)−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−エン−8−カルボキシレートの製造
3−クロロ−N−ヒドロキシベンズイミドイルクロライド(175g、0.919モル)のEtOAc(2.1L)溶液を、(S)−ジ−tert−ブチル4−メチレンピロリジン−1,2−ジカルボキシレート(200g、0.707モル)のEtOAc(2.0L)溶液に室温で添加した。混合物を氷浴中で10℃以下に冷却し、次いでトリエチルアミン(128mL、0.919モル)をゆっくり添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、次いで水(3L)でクエンチした。相を分離し、有機相を水(2×1.0L)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を除去して、synおよびantiスピロイソキサゾリンを油状物として得た。
化合物M2B(1.0g、1.0当量)をベンゼン20mL中、ベンゾイルニトロメタン(583mg、1.0当量)および触媒的トリエチルアミンと共に撹拌した。フェニルイソシアネート(880uL)をゆっくり添加し、40時間撹拌した。暗色沈殿を濾取し、濾液に水2mLを添加し、混合物を2時間撹拌した。有機物を分離し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(10−90%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製して、350mgの化合物X37を得た。(M+H=431.2.)1H−NMR(500 MHz, CDCl3):8.19(d, 2H), 7.61(t, 1H), 7.56−7.46(m, 2H), 4.45−4.36(m, 1H), 3.99−3.88(m, 1H), 3.61(d, 1H), 3.39−3.33(m, 2H), 2.77(m, 1H), 2.17−2.12(m, 1H), 1.49(s, 9H)1.46(s, 9H)。
工程1:アリル1−(シクロプロピルアミノ)−2−ヒドロキシ−1−オキソヘキサン−3−イルカルバメート(M1A)
(3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシヘキサンアミド(10g、53.7mmol)、DIEA(28mL、161mmol、3当量)の塩化メチレン(250mL)溶液に、0℃でアリルクロロホルメート(6.8mL、64.4mmol、1.2当量)のDCM(50mL)の溶液を滴下した。反応溶液を室温に温め、4時間撹拌した。次いで、水(300mL)、その後に水性HCl(1.0N、300mL)をゆっくり添加した。相を分離し、有機物を飽和水性NaHCO3(300mL)、塩水(300mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られたオフホワイト色固体を30%ヘキサンのEtOAc(120mL)溶液から再結晶して、表題化合物M1Aを白色固体として得た。母液を真空で濃縮し、50%ヘキサンのEtOAcから再結晶して、さらに4.04gのM1Aを得た。2回目の再結晶からの母液をCelite(登録商標)上で真空で濃縮し、得られたCelite(登録商標)プラグをフラッシュクロマトグラフィー(Isco Companion(登録商標)、SiO2、DCMから70%EtOAcのDCM溶液)で精製して、1.46gのM1Aを得た。化合物M1Aの総量は13.4gであった。(1:1 DCM:EtOAc中Rf≒0.40、CAM検出)。
吊り下げたメカニカルスターラーおよび還流凝縮器を備えた500mL二口丸底フラスコにM1A(9.08g、33.6mmol、3当量)、ピリジニウムp−トルエンスルホン酸塩(5.6g、22.4mmol、2当量)、DHP樹脂(10.2g、11.2mmol、Novabiochem, Cat# 01−64−0192、負荷:1.1mmol/g)、およびジクロロエタン(84mL、[0.4]I)を入れた。混合物を80℃で3日間穏やかに撹拌し、その後50℃に冷却し、濾過した。樹脂をDCM(200mL)で洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮して、樹脂M1Bを得て、それをさらにDCM(2回)、DMF(3回)、DCM−MeOH(3回、連続的)、Et2Oで洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、明褐色樹脂を得た。樹脂M1Bの負荷を一定量(176mg)の樹脂の90%水性TFAをでの開裂により決定した。負荷:0.48mmol/g。
工程1:3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシヘキサンアミド結合樹脂(M1D)
アリル1−(シクロプロピルアミノ)−2−ヒドロキシ−1−オキソヘキサン−3−イルカルバメート結合樹脂M1B(30g、1.0当量)をDCMで膨張させた。1,3−ジメチルバルビツール酸(24.17g、12当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.49g、0.1当量)を添加し、混合物を一晩振盪させた。混合物を濾過し、DMFおよびDCMで洗浄して、樹脂M1Dを得た。
樹脂M1D(1.0g、1.0当量)を、DMF中、FMOC−4−エキソメチレンプロリンカルボン酸(248mg、1.1当量)、HBTU(0.5M DMF溶液4.8mL、5.0当量)、HOBt(1.0M DMF溶液2.4mL、5.0当量)、DIEA(836uL、10.0当量)と共に3時間撹拌した。得られた混合物を排水させ(drained)、DMF(3回)およびDCM(3回)で洗浄して、表題化合物M1Eを得た。
樹脂M1Fを20%ピペリジン/DMF中、10分振盪させ、濾過し、DMFおよびDCMで洗浄した。THP樹脂結合スピロイソキサゾリンプロリン(0.14mmol、0.3g)をFMOC−L−3−ベンゾチエニル−ALA(0.56mmol、0.25g)、HOBT(0.56mmol、0.075g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.56mmol、0.072g)、HBTU(0.56mmol、0.21g)とDMF2.3mL中で混合し、48時間撹拌した。樹脂を濾過し、DMF、ジクロロメタンおよびエーテルで洗浄して、樹脂化合物M1Gを得た。
THP−樹脂結合FMOC保護スピロイソキサゾリンM1Gに、20%ピペリジンのDMF(3mL)溶液を添加した。混合物を1時間撹拌し、濾過し、DMFおよびジクロロメタンで洗浄した。次いで樹脂をシクロヘキシル酢酸(0.56mmol、80mg)、HOBT(0.56mmol、0.075g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.56mmol、0.072g)、HBTU(0.56mmol、0.21g)とDMF2.3mL中で混合し、48時間撹拌した。樹脂を濾過し、DMF、ジクロロメタンおよびエーテルで洗浄した。得られた樹脂を、次いでトリフルオロ酢酸、ジクロロメタンおよびトリイソプロピルシランの溶液(50:45:5)(3mL)と混合し、一晩撹拌した。反応物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、40%酢酸エチル/60%ジクロロメタンから100%酢酸エチルの勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、アルコールM1Hを得た。
ヒドロキシアミドM1H(14mg、0.018mmol)の酢酸エチル溶液0.38mLに、EDC(35mg、0.18mmol)、その後DMSO(0.070mL)を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ジクロロ酢酸(15mg、0.12mmol)の酢酸エチル(0.15mL)溶液を添加した。反応物を室温まで温め、15分撹拌し、次いで氷浴中で冷却し、1.0N HCl(0.21mL)でクエンチした。溶液を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残渣を溶離剤として酢酸エチルおよびヘキサン(3:1)を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物番号336を白色固体として得た。
工程1:Fmoc保護フェニル置換イソキサゾリン結合樹脂(M1L)の製造
THF中の樹脂M1E(2g、0.94mmol)をオキシム(5当量)および漂白剤(5%NaOCl)(15当量)と18時間振盪させた。次いで、樹脂を濾過し、水、DMFおよびDCMで洗浄して、Fmoc保護フェニル置換イソキサゾリン結合樹脂M1Lを得た。樹脂の一定量をLC−質量分析のために開裂した(M+1=637)。
樹脂M1L(0.47mmol)を20%ピペリジン/DMF中10分振盪させ、次いで濾過し、DMFおよびDCMで洗浄した。得られた樹脂を、Fmoc−tBG−OH(480mg、3.0当量)、HOBT(2.82mL、DMF中0.5M、3.0当量)、HBTU(2.82mL、DMF中0.5M、3.0当量)、およびDIEA(0.493mL、6.0当量)の溶液と一晩振盪させた。次いで、樹脂を濾過し、DMFおよびDCMで洗浄して、樹脂化合物M1Mを得て、それをさらに精製することなく次反応に使用した。
樹脂M1M(0.47mmol)を20%ピペリジン/DMF中、10分振盪させた。樹脂を濾過し、DMFおよびDCMで洗浄した。得られた樹脂(140mg、0.065mmol)を、ベンジルイソシアネート(176mg、20.0当量)と一晩振盪させ、次いで濾過し、DMFおよびDCMで洗浄した。樹脂を90%TFAと水中で30分振盪させた。得られた溶液を真空で濃縮して、化合物M1N(0.065mmol)を得て((M+1)661)、それをさらに精製することなく次反応に使用した。
THP樹脂M1M(0.065mmol)を20%ピペリジン/DMF中、10分振盪させ、次いで濾過し、DMFおよびDCMで洗浄した。得られた樹脂を、2−(ピリジン−3−イル)酢酸(0.25mmol、3.0当量)、HOBT(0.5mL、DMF中0.5M、3.85当量)、HBTU(0.5mL、DMF中0.5M、3.85当量)、およびDIEA(0.5mmol、7.69当量)と一晩振盪させた。次いで、樹脂を濾過し、DMFおよびDCMで洗浄し、90%TFAと水中で30分振盪させた。得られた溶液を真空で濃縮して、ヒドロキシルアミド化合物M1P(0.065mmol)を得て、それをさらに精製することなく次反応に使用した。(M+1)647。
化合物M1E(750mg、1.0当量)を、ベンゼン中、1−ニトロプロパン(315uL、10.0当量)、およびフェニルイソシアネート(385uL、10.0当量)と撹拌した。トリエチルアミン(5uL)を添加し、得られた混合物を一晩振盪させ、排水させ、DMF(3回)およびDCM(3回)で洗浄した。この工程を繰り返して、化合物M1Qを得た。(M+H=589.0)
化合物M1E(50mg、1.0当量)をDCM中、(Z)−エチル2−クロロ−2−(ヒドロキシイミノ)アセテート(7.1mg、2.0当量)と撹拌した。この混合物に、TEA(6.6uL、2.0当量)のDCM溶液をゆっくり添加し、混合物を3時間振盪させ、次いで排水させ、DMF(3回)およびDCM(3回)で洗浄した。この工程を繰り返して、化合物M1Sを得た(M+H=632.4)。
化合物M1S(1.0g、1.0当量)を20%ピペリジン/DMF中、10分振盪させた。樹脂を濾過し、DMF(3回)、その後DCM(3回)で洗浄した。この工程を繰り返した。得られた樹脂を、(S)−3,3−ジメチル−2−(((S)テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)カルボニルアミノ)ブタン酸(230mg、2.0当量)、HBTU(1.88mL、DMF中0.5M、2.0当量)、HOBt(0.94mL、DMF中1.0M、2.0当量)、およびDIEA(327uL、4.0当量)のDMF溶液2mLと一晩振盪させた。次いで、樹脂を濾過し、DMF(3回)およびDCM(3回)で洗浄して、化合物M1Tを得た(M+H=638.0)。
化合物M1T(750mg、1.0当量)をTHF中、KOTMS(133mg、3.0当量)と3時間振盪させた。次いで、混合物を排水させ、THF/水(1/1)、THF、DMF、およびDCM(各3回)で洗浄して、化合物M1Uを得た。(M+H=609.5)。
化合物M1U(250mg、1.0当量)を、エチルアミン(22mg、3.0当量)、HBTU(0.54mL、DMF中0.5M、3.0当量)、HOBt(0.27mL、DMF中1.0M、3.0当量)、およびDIEA(47uL、3.0当量)のDMF溶液と一晩振盪させた。次いで、樹脂を濾過し、DMF(3回)およびDCM(3回)で洗浄して、化合物M1Vを得た。(M+H=637.2)。
化合物M1V(0.4g、1.0当量)を1/1 TFA/DCM中、2時間撹拌し、次いで排水させ、DCM(3回)で洗浄した。有機相を合わせ、乾燥させ、それにDCM、その後Dess−Martinペルヨージナン(97mg、3.0当量)を添加した。溶液を1時間撹拌し、それに1N Na2S2O3を添加し、混合物をさらに撹拌した。溶液をシリカゲルクロマトグラフィー(10−90%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製して、6.1mgの化合物番号146を得た。(M+H=635.0)1H−NMR(CDCl3):5.5−5.2(m, 2H), 5.1−5.0(m, 1H), 4.9−4.7(m, 2H), 4.5−4.2(m, 3H), 4.1(m, 1H), 3.9−3.7(m, 3H), 3.6−3.5(m, 2H), 3.5−3.2(m, 2H), 2.8−2.4(m, 2H), 2.1(m, 1H), 2.0−1.8(m, 3H), 1.8−1.5(m, 3H), 1.5−1.3(m, 3H), 1.3−1.2(m, 2H), 1.0(s, 9H), 0.9(t, 3H), 0,8(m, 2H), 0.6(m, 2H)。
化合物M2A(5.0g、1.0当量)を100mLアセトニトリル中で撹拌し、この混合物にジ−tertブチルジカーボネート(9.6g、2.0当量)、ジメチルアミノピリジン(537mg、0.2当量)、およびトリエチルアミン(6.13mL、2.0当量)を添加し、一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチルを添加し、混合物を1.0N HClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(10−30%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製して、化合物M2Bを得た. (M+H=284.0)1H−NMR(CDCl3):5.0(m, 2H), 4.3−4.5(m, 1H), 4.0−4.1(m, 2H), 2.9−3.0(m, 1H), 2.5−2.6(d, 1H), 1.5(s, 3/9 of 18H), 1.4(s, 6/9 of 18H)。
化合物M2B(2.0g、1.0当量)をDCM35mL中、ベンズアルドキシム(2.67g、2.0当量)と撹拌した。溶液を氷浴上で冷却し、これに漂白剤(5%NaOCl)(34.9mL)をゆっくり添加した。次いで、混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。水性層を分離し、DCMで2回抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5−30%酢酸エチル/ヘキサン勾配)での精製により、化合物M2Cを得た。(M+H=403.1)1H−NMR(500 MHz, CDCl3):7.64−7.63(m, 2H), 7.41−7.40(m, 3H), 4.43−4.37(t, 1H), 3.94−3.85(dd, 1H), 3.62(t, 1H), 3.44−3.38(m, 1H), 3.29−3.24(m, 1H), 2.74(m, 1H), 2.14−2.10(m, 1H), 1.49(s, 9H), 1.46(s, 9H)。
化合物M2Cを1/1 TFA/DCM中、3時間撹拌した。混合物を濃縮した。濃縮した混合物に、17mL DMF、5mL 水、炭酸ナトリウム(713mg、2.5当量)、FMOC−OSu(951mg、1.05当量)を添加し、3時間撹拌した。次いで、酢酸エチルを添加し、得られた混合物を1.0N HCl、その後塩水で洗浄した。それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物M2Dを得た。(M+H=468.9)。
化合物M2D(1.26g、2.0当量)をDMF中、M1D(2.5g、1.0当量)、HBTU(12mL、DMF中0.5M、5.0当量)、HOBt(6mL、DMF中1.0M、5.0当量)、およびヒューニッヒの塩基(2.09mL、10.0当量)と一晩撹拌した。混合物を排水させ、DMF(3回)およびDCM(3回)で洗浄して、化合物M1Lを得た。(M+H=637.0)。
化合物M1L(0.4g、1.0当量)を20%ピペリジン/DMF中、10分振盪させ、その後濾過し、DMF(3回)、その後DCM(3回)で洗浄した。この工程を繰り返した。得られた樹脂を、FMOC−tert−ブチルグリシン(200mg、3.0当量)、HBTU(1.15mL、DMF中0.5M、3.0当量)、HOBt(0.58mL、DMF中1.0M、3.0当量)、およびDIEA(167uL、5.0当量)のDMF溶液2mLと一晩振盪させた。次いで、樹脂を濾過し、DMF(3回)およびDCM(3回)で洗浄して、化合物M1Mを得た。(M+H=750.1)。
化合物M2H(0.4g、1.0当量)を、FMOC−シクロヘキシルグリシン(218mg 3.0当量)、HBTU(1.15mL、DMF中0.5M、3.0当量)、HOBt(0.58mL、DMF中1.0M、3.0当量)、およびDIEA(167uL、5.0当量)のDMF溶液2mLと一晩振盪させた。次いで、樹脂を濾過し、DMF(3回)およびDCM(3回)で洗浄した。樹脂を、次いで20%ピペリジン/DMFで10分処理した。樹脂を濾過し、DMF(3回)、その後DCM(3回)で洗浄した。この工程を繰り返して、化合物M2Iを得た。
化合物M2I(0.4g、1.0当量)を、ピラジンカルボン酸(71mg、3.0当量)、HBTU(1.15mL、DMF中0.5M、3.0当量)、HOBt(0.58mL、DMF中1.0M、3.0当量)、およびDIEA(167uL、5.0当量)のDMF溶液2mLと一晩振盪させた。次いで、樹脂を濾過し、DMF(3回)およびDCM(3回)で洗浄して、化合物M2Jを得た。(M+H=772.9)。
化合物M2J(0.4g、1.0当量)を1/1 TFA/DCM中、2時間撹拌した。樹脂を排出させ、DCM(3回)で洗浄した。結果物は濃縮された全有機物であり、DCM、その後Dess Martinペルヨージナン(97mg、3.0当量)を添加した。1時間撹拌し、1N Na2S2O3を添加し、撹拌した。溶液をシリカゲルクロマトグラフィー(10−90%酢酸エチル/ヘキサン勾配)により精製して、42mgの化合物番号281を得た。(M+H=771.0). 1H−NMR(500 MHz, CDCl3):9.38(d, 1H), 8.75(d,1H), 8.56(t, 1 H), 8.31(d, 1H), 7.64−7.62(m, 2H), 7.42−7.38(m, 3H), 7.33(d, 1H), 7.15(s, 1H), 6.89(d, 1H), 5.45−5.41(m, 1H), 4.85(t, 1H), 4.69(d, 1H), 4.57−4.54(m, 1H), 4.26(d, 1H), 3.76(d, 1H), 3.46 −3.35(m, 2H), 2.82(td, 1H), 2.56(d, 2H), 1.96−1.87(m, 2H), 1.76(m, 4H), 1.65−1.59(m, 2H), 1.48−1.42(m, 2H), 1.24(m, 2H), 1.09(m, 2H), 0.97(s, 9H), 0.93(t, 2H), 0.88−0.84(m, 2H), 0.65(t, 2H)。
化合物M1E(10.0g、1.0当量)を20%ピペリジン/DMF中、10分振盪させた。樹脂を濾過し、DMF(3回)、その後DCM(3回)で洗浄した。この工程を繰り返した。得られた樹脂を、(S)−2,3−ジメチル−2−(((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)カルボニルアミノ)ブタン酸(3.46g、3.0当量)、HBTU(28.2mL、DMF中0.5M、3.0当量)、HOBt(14.1mL、DMF中1.0M、3.0当量)、およびDIEA(4.91mL、6.0当量)のDMF溶液と一晩振盪させた。次いで、樹脂を濾過し、DMF(3回)およびDCM(3回)で洗浄して、化合物M3Eを得た。(M+H=523.1)
化合物M3E(300mg、1.0当量)をTHF中で撹拌し、2−ニトロ−1−フェニルエタノン(272mg、10.0当量)、その後フェニルイソシアネート(179uL、10.0当量)および触媒的TEA(10uL)を混合物に添加した。得られた混合物を一晩振盪させ、排水させ、DMF、THF、およびDCM(各3回)で洗浄して、化合物M3Fを得た(M+H=669.8)。
化合物M3F(0.4g、1.0当量)を1/1 TFA/DCM中、2時間撹拌した。樹脂を排水させ、DCM(3回)で洗浄し、全有機物を濃縮し、DCM、その後Dess−Martinペルヨージナン(97mg、3.0当量)を添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、1N Na2S2O3を添加し、再び撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(10−90%酢酸エチル/ヘキサン勾配)により精製して、化合物番号535を得た。M+H=668.1. 1H−NMR(500 MHz, CDCl3):8.19(d, 2H), 7.61(t, 1H), 7.47(t, 2H), 7.19(d, 1H), 6.93(d, 1H), 5.52(d, 1H), 5.37−5.33(m, 1H, 5.24(s, 1H), 4.78(t, 1H), 4.32−4.29(m, 2H), 3.93−3.79(m, 4H), 3.70(d, 1H), 3.48−3.36(m, 2H), 2.79(td,1 H), 2.68−2.63(m, 1H), 2.55−2.50(m, 1H), 2.12−2.04(m, 1H), 1.96−1.89(m, 1H), 1.66−1.59(m, 1H), 1.47−1.37(m, 2H), 1.00(s, 9H), 0.94−0.81(m, 6H), 0.63−0.57(m, 2H)。
X33と同じ構造を有する樹脂M4A(20g、0.4mmol/g、8mmol)のDCM(100mL)懸濁液に、PPh3(21g、80mmol)、ジメチルバルビツール酸(12.5g、80mmol)およびPd(PPh3)4(920mg、0.8mmol)を添加した。懸濁液を一晩振盪させ、排水させ、DMF(10回)およびDCM(4回)で洗浄した。N−Fmoc−4−メチレンプロリン(3.0g、8.8mmol)、HBTU(3.3g、8.8mml)およびHOBt(1.1g、8.8mmol)およびDIEA(1.6mL、8.8mmol)をDMF(100mL)に溶解した。溶液を樹脂に添加し、一晩振盪させた。次いで、樹脂を排水させ、DMF(10回)、DCM(4回)で洗浄し、乾燥させて、樹脂M4Bを得た。
トリエチルアミン(2当量)を(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メチレンピロリジン−2−カルボン酸(1.0当量)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(2.0当量)、およびDMAP(0.2当量)のアセトニトリル(10容量)溶液に、環境温度で添加した。反応混合物を16時間撹拌し、次いで酢酸イソプロピル(25容量)で希釈した。水(20容量、2回)で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥させ、溶媒除去した。粗生成物をシリカゲルのパッドを通して濾過により精製した(37容量シリカ、最初ヘプタン(80容量)でフラッシュ、2回目10%酢酸エチルのヘプタン溶液(30容量)でフラッシュ)。2回目のフラッシュからの溶媒の除去により、化合物10Bを得た。
ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.1当量)のMTBE(2容量)を(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メチレンピロリジン−2−カルボン酸(1.0当量)およびDMAP(0.2当量)のMTBE(8容量)およびt−ブタノール(1.75容量)中の混合物に添加した。混合物を1時間撹拌し、その時点でガス発生が終了した。混合物を1N HCl(3容量)、次いで飽和水性NaHCO3(3容量)、次いで塩水(3容量)で洗浄した。溶媒を、次いで除去して、化合物10Bを得る。
化合物10C(4.0g、1.0当量)を1/1 TFA/DCM中、3時間撹拌し、溶液を濃縮した。濃縮物に、アセトン100mL、飽和重炭酸ナトリウム溶液100mL、およびジ−tertブチルジカーボネートを添加し、得られた溶液を一晩撹拌し、次いで1.0N HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル(3回)で抽出した。有機物を塩水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、4.0gの化合物10Dを得た(M+H=391.1)。
化合物10D(50mg、1.0当量)をDMF0.5mL中、EDC(37mg、1.5当量)、PS−HOBt(137mg、1.5当量)およびNMM(56uL、4.0当量)と共に撹拌し、溶液にDCM0.5mLを樹脂の膨張を助けるために添加した。混合物に、3−アミノ−2−ヒドロキシヘキサンアミド(30mg、1.3当量)を添加し、混合物を一晩撹拌し、濾過し、酢酸エチルで希釈し、1.0N HClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶液をシリカゲルクロマトグラフィー(100%DCM−5%MeOH/DCM勾配)で精製して、21mgの粗生成物を得て、次いで、それを4.0N HCl/ジオキサン中で2時間撹拌し、濃縮して、化合物10EをHCl塩として得た(M+H=419.0)。
化合物10E(21mg、1.0当量)をDMF中、NMM(13uL、1.4当量)と撹拌し、溶液に、(S)−3,3−ジメチル−2−(((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)カルボニルアミノ)ブタン酸(14mg、1.4当量)、EDC(11mg、1.4当量)、およびPS−HOBt(40mg、1.4当量)のDMF溶液を、樹脂を膨張させるのに十分なDCMと共に添加した。混合物を一晩撹拌し、濾過し、1.0N HClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、化合物10Fを得て、それをさらに精製することなく使用した。(M+H=646.4)
化合物10FをDCM中、撹拌し、溶液に、Dess−Martinペルヨージナン(≒3.0当量)を添加した。溶液を1時間撹拌し、それに1.0N Na2S2O3を添加し、撹拌した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(10−90%酢酸エチル/ヘキサン勾配)により精製して、9mgの化合物番号422を得た(M+H=644.3)。1H−NMR(CDCl3):7.3(m, 1H), 7.15(m, 1H), 6.95(m, 1H), 6.8(m, 1H), 6.75(m, 1H), 6.0(s, 2H), 5.5−5.4(m, 2H), 5.4−5.3(m, 2H), 4.8−4.7(m, 1H), 4.3(m, 1H), 4.2(m, 1H), 4.0−3.8(m, 3H), 3.7(m, 1H), 3.4−3.2(m, 2H), 2.6(m, 1H,), 2.5(m, 1H), 2.2−2.1(m, 1H), 2.1−2.0(m, 1H), 1.9(m, 1H), 1.6(m, 1H), 1.5−1.4(m, 2H), 1.0−0.9(m, 13H)。
2,4−ジメトキシベンズアルドキシム(4.5g、24.8mmol)のDMF(135mL)溶液に、2時間にわたり、室温で、N−クロロスクシンイミド(6.6g、49.7mmol)のDMF(135mL)溶液を滴下した。反応物を14時間撹拌し、化合物M2B(5.2g、18.4mmol)を添加し、その後1時間にわたり、トリエチルアミンのDMF溶液(2.6mL、18.4mmol、15mL中)を滴下した。3時間撹拌後、反応混合物をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5.8gの化合物11Bを黄褐色固体として得た。ES(+)MS:m/e 497(M+H)+。
4−メトキシ−3,5−ジメチルベンズアルデヒド(1.86g、11.3mmol)をエタノール(30mL)に溶解し、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(2.4M水溶液、5.65mL、1.2当量)およびNa2CO3(1.2M溶液、5.65mL、0.6当量)と室温で2.5時間撹拌した。混合物を、次いで60℃まで加熱し、さらにヒドロキシルアミンヒドロクロライドおよびNa2CO3を添加した。混合物を再び60℃で一晩撹拌し、分液漏斗に移し、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をEtOAc/ヘキサン溶離剤を使用してISCOクロマトグラフィーにより精製して、1.55g(8.56mmol)の4−メトキシ−3,5−ジメチルベンズアルデヒドオキシムを白色固体として得た。M+1=180.0。
化合物12A(910mg、1.98mmol)をCH2Cl2/トリフルオロ酢酸(1:1、20mL)中、HPLCが出発物質の完全な脱保護を示すまで撹拌した。中間体アミノ酸を濃縮し、次いでメタノール(30mL)に溶解し、濃H2SO4と、HPLCが出発物質の完全な消費を示すまで加熱還流した。物質を真空で濃縮し、次いでEtOAcに溶解し、NaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、化合物12Bを得た。M+1=319.0
化合物12B(727mg、2.28mmol)をDMF(3mL)にBoc−t−ブチルグリシン(686mg、3.0mmol)、EDC・HCl(659mg、3.43mmol)、HOBt(460mg、3.4mmol)、およびDIEA(1.2mL、6.89mmol)と共に溶解し、室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を分液漏斗に移し、EtOAcで希釈した。有機層を1N HCl(2回、各20mL)、飽和NaHCO3水溶液(25mL)、水(10mL)、塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物12CをEtOAc/ヘキサンを溶離剤として使用するISCO Combiflash上のシリカゲルで精製して、231mg(0.435mmol)の化合物12Cを透明無色油状物として得た。LCMS(M+1)=532.45
化合物12C(231mg、0.435mmol)を4N HClのジオキサン溶液(15mL)中、90分撹拌し、その時点でTLC分析は、反応混合物中に出発物質が存在しないことを示した。HClおよびジオキサンを蒸発させて、オフホワイト色泡状物を得た。この中間体の一部(0.35mmol)、EDC・HCl(96mg、0.50mmol)、HOBt(72mg、0.53mmol)、およびシクロヘキサン酢酸(78mg、0.55mmol)をDMF(3.5mL)中で撹拌した。これに、DIEA(0.18mL、1.0mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌した。次いで、反応物をEtOAcで希釈し、分液漏斗に移し、そこで層を分離し、有機相を1.0N HCl、飽和NaHCO3水溶液、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。生成物をEtOAc/ヘキサンを溶離剤として使用するISCO Combiflash上のシリカゲルで精製して、219mg(0.394mmol)の化合物12Dを透明油状物として得た。M+1=556.4
化合物12D(219mg、0.394mmol)のTHF/H2O/MeOH(4:1:1、6mL)溶液を、LiOH・H2O(1.5当量)と室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を1.0N HClで酸性化し、CH2Cl2で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、207mg(0.382mmol)の化合物12Eを得た。M+1=548.4
化合物12E(207mg、0.382mmol)をHOBt(107mg、0.792mmol)、EDC・HCl(144mg、0.764mmol)、およびヒドロキシアミンヒドロクロライド(168mg、0.75mmol)のDMF(2.0mL)溶液と室温で撹拌し、DIEA(0.400mL、2.3mmol)で処理した。反応物を一晩撹拌し、EtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3で洗浄し、合わせた水性層をEtOAcで逆抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、EtOAc/ヘキサンを溶離剤として使用するISCO Combiflash上のシリカゲルで精製して、227mg(0.320mmol)の化合物12Fを白色固体として得た。(M+TFA)M−1=822.6。
化合物12F(227mg、0.320mmol)を室温でCH2Cl2(4mL)に溶解し、Dess−Martinペルヨージナン(142mg、1.0当量)で処理した。15分後、TLCは反応の完了を示し、反応溶液を水の添加によりクエンチし、激しく撹拌した。さらにCH2Cl2を添加し、有機層を分離し、EtOAc/ヘキサンを溶離剤として使用するISCO Combiflash上のシリカゲルで精製して、159mg(0.225mmol)の化合物番号362を得た。FIA MS(M+1)=708.42. 1H−NMR(500 MHz, CDCl3):7.30(s, 2H), 7.17(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.15(d, 1H), 5.39−5.33(m, 1H), 4.72(t, 1H), 4.66(d, 1H), 4.25(d, 1H), 3.74(s, 3H), 3.74−3.69(m, 1H), 3.42(d, 1H), 3.30(d, 1H), 2.81−2.75(m, 1H), 2.58−2.46(m, 2H), 2.29(s, 6H), 2.16−2.10(m, 1H), 2.08−2.00(m, 1H), 1.97−1.88(m, 1H), 1.85−1.57(m, 8 H), 1.51−1.35(m, 2H), 1.33−1.22(m, 2H), 1.20−1.07(m, 1H), 1.02−0.96(m, 10H), 0.92(t, 3H), 0.88−0.80(m, 2H), 0.66−0.56(m, 2H)。
化合物13A(222mg、0.5mmol)の溶液に、TEA(0.14mL)およびt−ブチルイソシアネート(0.6mmol)を添加した。得られた溶液を一晩撹拌し、次いでEtOAc(20mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物13Bを白色固体として得た(190mg)。HPLC 8.48分;LC−MS m/z 507.2 ES+.
化合物13BをTHFに溶解し、溶液を1.0N 水性LiOHおよび水で処理した。反応混合物を1時間撹拌し、真空で濃縮した。次いで、残渣を水で希釈し、Et2Oで洗浄し、1N HCl水溶液で酸性化した。得られた混合物を2回CH2Cl2で抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗化合物13Cを得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。LC−MS m/z 493.22 ES+, 491.21 ES−。
化合物13C(20.6mg)のCH2Cl2(800μL)溶液を1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(10mg)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(7mg)で1時間処理した。次いで、ジイソプロピルアミン(16μL)および3−アミノ−4−シクロブチル−2−ヒドロキシブタンアミドD(10.5mg)を一度に添加し、得られた反応溶液を室温でさらに16時間撹拌した。次いで、混合物を1N HCl水溶液、1N K2CO3:1N NaHCO3の1:1水溶液、および塩水で連続的に洗浄した。次いで、有機物を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0%から4%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製して、化合物13Dを得た(11.6mg)。LC−MS m/z 647.25 ES+。
化合物13D(11.6mg)のCH2Cl2(1mL)溶液に、Dess−Martinペルヨージナン(8.4mg)を入れ、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、得られた白色混合物を1.0N Na2S2O3水溶液で洗浄し、相を分離し、有機物をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(30%から65%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して、6.7mgの化合物番号247を白色固体として得た:1H−NMR(500 MHz, CDCl3):7.61(s), 7.52(d, J=6.1 Hz), 7.39(d, J=7.8 Hz), 7.34(t, J=7.8 Hz), 6.87(s), 6.77(s), 5.89(s), 5.67(s), 5.23−5.19(m), 4.83−4.79(m), 4.47(s), 4.38(d, J=11.0 Hz), 3.72(dd, J=3.1, 11.2 Hz), 3.45(m), 3.30(d), 2.64(m), 2.56(m), 2.44−2.36(m), 2.08−1.98(m), 1.86−1.68(m), 1.64−1.58(m), 1.33−1.22(m), 1.05−1.00(m, H), 0.95−0.92(m, H)ppm. LC−MS m/z 647.25 ES+。
化合物14A(512mg)のジオキサン溶液を、4N HClのジオキサン溶液で処理した。反応溶液を室温で45分撹拌し、真空で濃縮した。得られた残渣を少量のCH2Cl2に溶解し、Et2O/ヘキサンから結晶化して、化合物14Bを白色固体として得た(362mg)。LC−MS m/z 468.24 ES+.
シクロヘプタン酢酸(83mg、Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisc.)のCH2Cl2(4mL)溶液を、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(103mg)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(72mg)で1時間処理した。次いで、ジイソプロピルアミン(160μL)および中間体14B(179mg)を一度に添加し、得られた反応溶液を室温でさらに2時間撹拌した。次いで、混合物を1N HCl水溶液、1N K2CO3:1N NaHCO3の1:1水溶液、および塩水で連続的に洗浄した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(15%ないし60%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して、化合物14Cを得た(188mg)。LC−MS m/z 606.25 ES+。
化合物14C(186mg)をTHF(3mL)に溶解し、溶液を1N 水性LiOH(620μL)および水(1mL)で処理した。反応混合物を45分、室温で撹拌し、真空で濃縮した。次いで、残渣を水で希釈し、Et2Oで洗浄し、1N 水性HClで酸性化した。得られた混合物を2回EtOAcで抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗化合物14Dを得て、それをさらに精製することなく次工程に使用した。LC−MS m/z 592.25 ES+, 590.35 ES−。
化合物14D(89mg)のCH2Cl2(1mL)/DMF(1mL)溶液を1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(44mg)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(31mg)で1時間処理した。次いで、ジイソプロピルアミン(70μL)および(3S)−3−アミノ−4−シクロプロピル−2−ヒドロキシブタンアミド(35mg)を一度に添加し、得られた反応溶液を室温でさらに16時間撹拌した。次いで、混合物を1N HCl、1N K2CO3:1N NaHCO3の1:1水溶液、および塩水で連続的に洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0%ないし5%MeOHのCH2Cl2溶液)で精製して、96mgの化合物14Fを得た。LC−MS m/z 732.21 ES+。
化合物14F(96mg)のCH2Cl2(1.5mL)溶液に、Dess−Martinペルヨージナン(83mg)を入れ、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、得られた白色混合物を1N 水性Na2S2O3で洗浄し、相を分離し、有機物をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(10%ないし95%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して、化合物番号57(44mg)を白色固体として得た。1H−NMR(500 MHz, CDCl3):7.76(s), 6.75(br s), 6.48(s), 6.07(d), 5.40(m), 4.67(m), 4.22(d), 3.95(s), 3.87(s), 3.75(d), 3.43(m), 2.51(m), 2.10(m), 1.30−1.87(m), 1.12−1.28(m), 0.97(m), 0.79(m), 0.15(m), 0.03(m)ppm. LC−MS m/z 730.35 ES+, 728.35 ES−。
4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンズアルデヒド(2.5g、16.6mmol)のTHF(100mL)溶液をKOH(1.5当量の1N 水溶液、25mL)および2−ヨードプロパン(2.0当量)で処理し、5日間加熱還流した。次いで、反応物を冷却し、分液漏斗に移し、MTBEで希釈し、H2O、1N NaOH(2回)、0.5N HCl(水性)、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。生成物をISCO Combiflash上のシリカゲルで精製して、1.99g(10.34mmol)の4−イソプロポキシ−3,5−ジメチルベンズアルデヒドを無色液体として得た。H1 NMR(300 MHz, CDCl3)9.89(s, 1H), 7.55(s, 2H), 4.41−4.26(m, 1 H), 2.32(s, 6H), 1.32(d, J=6 Hz, 6H)。
4−(イソプロポキシ)−3,5−ジメチルベンズアルデヒド(1.98g、10.3mmol)のEtOH(60mL)溶液を、室温のヒドロキシルアミンヒドロクロライド(2.4M 水溶液、5.2mL、1.2当量)およびNa2CO3(1.2M溶液、5.2mL、0.6当量)と60℃に2時間加熱する。反応物を分液漏斗に移し、EtOAcで希釈した;有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、710mg(3.24mmol)の4−(イソプロポキシ)−3,5−ジメチルベンズアルデヒドオキシムを明黄色油状物として得た。1H−NMR(500 MHz, CDCl3):8.10(s, 1H), 7.23(s, 2H), 4.29−4.18(m, 1H), 2.29(s, 6H), 1.29(d, 6H)
4−(イソプロポキシ)−3,5−ジメチルベンズアルデヒドオキシム(166mg、0.801mmol)のDMF(3mL)溶液を室温で一晩NCS(130mg、0.974mmol)と撹拌した。この反応物に、メチルエステル(257mg、0.679mmol)のDMF(1.5mL)溶液およびトリエチルアミン(1.2当量)を添加した。これを室温で一晩撹拌した。次いで、反応物をEtOAc/ヘキサン(4:1)で希釈し、1N HCl(水性)で洗浄した。層を分離し、水性層をEtOAc/ヘキサン(4:1)で逆抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。化合物をEtOAc/ヘキサンを溶離剤として使用するISCO Combiflash上のシリカゲルで精製して、173mg(0.296mmol)の化合物17Aを白色固体として得た。LCMS(M+1)=584.3
化合物17A(173mg、0.30mmol)をLiOH・H2O(1.1当量)のTHF/MeOH/H2O(4:1:1、3mL)とRTで一晩撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、1N HCl(水性)で酸性化し、層を分離した。水性層をEtOAcで逆抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、171mg(0.30mmol)の化合物17Bを白色固体として得た。FIA MS(M+1)=570.3。
カルボン酸17B(83mg、0.146mmol)、EDC・HCl(37mg、1.3当量)、HOBt(26mg、1.3当量)、(3S)−3−アミノ−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシヘキサンアミドヒドロクロライド(64mg、2.0当量)、およびDIEA(0.100mL、4.0当量)をDMF(0.9mL)中、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl(水性)(2回)で洗浄した。水性層を分離し、EtOAcで逆抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。生成物をISCO Combiflash上のシリカゲルで精製して、85mg(0.115mmol)の化合物17Cを得た。LCMS(M+1)=738.3
化合物17C(85mg、0.115mmol)のCH2Cl2(1.0mL)をDess−Martinペルヨージナン(54mg、1.1当量)で30分処理した。反応を等容量(≒1mL)の飽和水性NaHCO3および1N Na2S2O3(水性)でクエンチした。有機層を分離し、直接ISCO Combiflash上のシリカゲルで精製して、77mg(0.105mmol)の化合物番号267を得た。FIA MS(M+1)=736.2. 1H−NMR(300 MHz, CDCl3):7.33−7.26(m, 2H), 7.12(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.12(d, 1H), 5.45−5.32(m, 1H), 4.78−4.63(m, 2H), 4.29−4.17(m, 2H), 3.71(d, 1H), 3.43(d, 1H), 3.30(d, 1H), 2.86−2.74(m, 1H), 2.63−2.42(m, 2H), 2.29(s, 6H), 2.19−1.85(m, 3H), 1.84−0.82(m, 34H), 0.65−0.58(m, 2H)。
4−エトキシベンズアルデヒドオキシム(204mg、1.24mmol)をDMF(0.2Mまで)に溶解し、NCS(1当量)で処理した。反応物を出発物質が消費されるまで撹拌した。反応容量の半分を除き、さらにNCS(1.5当量)で処理し、一晩撹拌した。次いで、この溶液にメチルエステル(200mg、0.85当量)のDMF(0.3mL)溶液およびトリエチルアミン(0.10mL、1.1当量)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、1N HCl(水性)で洗浄し、塩水で洗浄した。水性層をEtOAcで逆抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、暗色油状物を得た。生成物をISCO Combiflash上のシリカゲルで精製して、97mg(0.168mmol)の化合物18Aを得た。LCMS(M+1)=576.3
化合物18A(97mg、0.168mmol)をTHF/MeOH/H2O(8:1:1、5mL)に溶解し、LiOH・H2O(1.1当量)で室温で一晩処理した。反応物を濃縮し、EtOAcおよびメタノールで希釈し、1N HCl(水性)で洗浄した。水性層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、76mg(0.135mmol)の化合物18Bを得た。FIA MS(M−1)=560.4
化合物18B(35mg、0.062mmol)、EDC・HCl(15mg、1.3当量)、HOBt(12mg、1.3当量)、アミノアルコールヒドロクロライド(55mg、2.0当量)、およびDIEA(0.044mL、4.0当量)をDMF(0.7mL)中、室温で一晩撹拌した。次いで、反応物をEtOAcで希釈し、1N HCl(水性)(2回)で洗浄した。水性層を分離し、EtOAcで逆抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。生成物をISCO Combiflash上のシリカゲルで精製して、28mg(0.038mmol)の化合物18Cを得た。LCMS(M+1)=730.2
化合物18C(28mg、0.038mmol)のCH2Cl2(0.7mL)溶液をDess−Martinペルヨージナン(18mg、1.1当量)で30分処理した。反応を等容量(≒1mL)の飽和水性NaHCO3および1N Na2S2O3(水性)でクエンチした。有機層を分離し、直接ISCO Optix 10x上のシリカゲルで精製して、24mg(0.033mmol)の化合物番号556を得た。FIA MS(M+1)=728.2. 1H−NMR(300 MHz, CDCl3):7.65(d, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.11(d, 1H), 6.95−6.88(m, 2H), 6.08(d, 1H), 5.40−5.31(m, 2H), 4.78−4.63(m, 2H), 4.26(d, 1H), 4.20−4.11(m, 2H), 3.71(d, 1H), 3.42(d, 1H), 3.27(d, 1H), 2.84−2.73(m, 1H), 2.63−2.46(m, 2H), 2.20−1.86(m, 3H), 1.62−0.85(m, 30H), 0.66−0.58(m, 2H)
化合物Q(0.300g、0.46mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液に、5.58mLのDess MartinペルヨージナンのCH2Cl2中の0.16M溶液を滴下した。それを4時間、室温で撹拌後、10mLの1M Na2S2O3溶液を添加し、反応混合物を30分環境温度で撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をCH2Cl2に再溶解し、ヘキサンで沈殿させ、濾過して、230mgの化合物Rを得た。1.99分(10−99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA))でLC/MS:m/z 645.7(M+H)+
化合物R(20mg、0.031mmol)の無水アセトニトリル懸濁液にピリジン(10μL、0.124mmol)、2−クロロ−1−メチル−ピリジニウムアイオダイド(15.3mg、0.06mmol)、HOBt(6.8mg、0.05mmol)を添加し、その後無水アセトニトリル中イソプロピルアミン(3.7mg、0.062mmol)の50μL溶液を添加した。反応物を室温で撹拌し、2時間後完了した。反応混合物を1mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、層を分離し、水性層を3回CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を1.5mL CH2Cl2に溶解し、順相HPLC(10−99%EtOAc/ヘキサン)で精製して、化合物番号275を得た。2.01分(10−99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA))でLC/MS:m/z 686.7(M+H)+
R(20mg、0.031mmol)の無水1,4−ジオキサン懸濁液に、ピリジン(7.6μL、0.093mmol)、次いでペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート(8.8μL、0.05mmol)を添加し、1.5時間、室温で撹拌し、そして7−アミノ−4−メチル−1H−キノリン−2−オン(14mg、0.08mmol)を添加した。反応物を室温で撹拌し、1時間後に完了した。反応混合物を1mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、層を分離し、水性層を3回CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を1.5mL CH2Cl2に溶解し、順相HPLC(10−99%EtOAc/ヘキサン)で精製して、化合物番号181を得た。2.06分(10−99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA))でLC/MS:m/z 801.7(M+H)+。
(3S)−3−((5S,8S)−3−(3−クロロフェニル)−7−((S)−2−(2−シクロヘキシルアセトアミド)−3,3−ジメチルブタノイル)−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−エンカルボキサミド)−2−ヒドロキシヘキサン酸(0.02g、0.03mmol)、(3,5−ジメトキシフェニル)メタナミン(5.68mg、0.033mmol)、HOBt(6.8mg、0.05mmol)、DIPEA(22μL、0.124mmol)およびCH2Cl2(70μL)の混合物を室温で10分撹拌した。次いで、混合物に向山試薬(2−クロロ−1−[4−(1H,1H、2H、2H−ペルフルオロ−9−メチルデシル)ベンジル]ピリジニウムヘキサフルオロホスフェート)の200μLのアセトニトリル溶液を添加し、反応物を室温で撹拌した。5時間後、1.34mLの0.3M Dess−MartinペルヨージナンのCH2Cl2溶液を添加し、混合物を撹拌した。2時間後、酸化体(oxidant)を1.0mLの飽和NaHCO3、1mLの1N Na2S2O3でクエンチし、激しく撹拌した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を1.5mLのCH2Cl2に溶解し、順相HPLC(10%−99%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、化合物番号605、(5S,8S)−3−(3−クロロフェニル)−7−((S)−2−(2−シクロヘキシルアセトアミド)−3,3−ジメチルブタノイル)−N−((S)−1−(3,5−ジメトキシベンジルアミノ)−1,2−ジオキソヘキサン−3−イル)−1−オキサ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナ−2−エン−8−カルボキサミドを得た。4.11分(10%−99%CH3CN(0.035%TFA)/H2O(0.05%TFA))のLC/MS:m/z 794.7(M+H)+。
N−ベンズヒドリル−3−メタンスルホニルアゼチジン(104mg)をエタノール(1.0mL)と合わせ、密封バイアル中、95℃で一晩加熱した。反応をTLC(30%EtOAc:ヘキサン)によりモニターした。後処理を1mLの飽和炭酸カリウム溶液の添加、0.5mLの酢酸エチルでの2回の抽出により行った。合わせた有機抽出物をシリカ(4gカラム、勾配溶出、0−30%EtOAc:ヘキサン)で精製した。49mgのN−ベンズヒドリル−3−エトキシアゼチジンを無色油状物として得た。LCMS(M+1=268.2)。
マサチューセッツ州にあるRSp Amino Acidから購入した(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ノナ−8−エン酸(179mg、1.0当量)をDMF中、HBTU(376mg、1.5当量)、HOBt(94mg、1.05当量)、およびDIEA(345uL、3.0当量)と15分間撹拌した。化合物22A(194mg、1.0当量)を添加し、一晩撹拌した。この溶液に酢酸エチルを添加した。溶液を1N HCl(3回)、その後塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(10−30%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製して、化合物22B(253mg)を得た。(M+H=548.2)。
化合物22B(253mg、1.0当量)をTHF(1mL)およびメタノール(0.5mL)中撹拌した。この溶液に水酸化リチウム(97mg、5.0当量)の水溶液(0.5mL)を添加し、さらに2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1N HCl、次いで塩水で洗浄し、溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物22C(235mg)を純粋白色固体として得た(M+H=534.2)。
化合物22C(247mg、1.0当量)を1mLアセトニトリル中撹拌した。この溶液にTBTU(297mg、2.0当量)、DIEA(241uL、3.0当量)、次いで(1R,2S)−メチル−1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボキシレート(86mg、1.2当量)を添加し、一晩撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、1N HCl、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(10−70%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製して、化合物22D(230mg)を得た。(M+H=657.2)。
化合物22D(230、1.0当量)をCH2Cl270mL中、Hoveyda−Grubbs触媒(22mg、0.1当量)と、還流で1時間撹拌し、溶液を室温に冷却し、シリカクロマトグラフィー(10−70%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、化合物22E(172mg)を得た。
化合物22E(172mg、1.0当量)をTHF(1mL)およびメタノール(0.5mL)中撹拌した。この溶液にLiOH(46mg、4.0当量)の水溶液0.5mLを添加し、溶液をさらに2時間撹拌した。溶液に、再び酢酸エチルを添加し、1N HClおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物22F(155mg)を純粋白色固体として得た(M+H=617.1)。
化合物22F(155mg、1.0当量)をDMF1mL中、カルボニルジイミダゾール(49mg、1.2当量)と80℃で15分間撹拌した。この溶液にシクロプロパンスルホンアミド(49mg、1.6当量)、その後DBU(36uL、1.0当量)を添加し、さらに10分、80℃で撹拌した。次いで、溶液に酢酸エチルを添加し、溶液を1N HClおよび塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をシリカクロマトグラフィー(100%DCMから5%メタノール/DCM勾配)で精製して、化合物番号409(64mg、35%)を得た。(M+H=718.1.)
実施例23:化合物番号610
オキシム23A(6.29g、40.4mmol)をDMF(63mL)に溶解し、N−クロロスクシンイミド(5.39g、40.4mmol)を撹拌溶液に少しずつ添加した。撹拌を室温で3時間続け、その時点で、変換が56%(HPLCにより)であることが決定された。反応を70℃で45分の穏やかな加熱により完了へと推し進めた。4−メチレンプロリン誘導体(8.81g、31.1mmol)を溶液に加え、DMF(5mL)で流し込んだ。トリエチルアミン(5.7mL)を30分にわたり注意深く滴下した。次いで、反応物を室温で16時間撹拌した。一定量をHPLCにより分析し、4:1比率の環化付加ジアステレオマーを含むことが決定された。酢酸エチル(200mL)を添加し、有機相を水(3回、各200mL)および塩水(200mL)で洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗油状物を2つに分け、それぞれを330gシリカカラム(10−20%EtOAc:石油エーテル、72分)を備えたISCO Combiflashで精製した。所望の生成物は主異性体であり、それはカラムから副異性体に先だって溶出し、9.42gの23Bをオレンジ色油状物として得た。副異性体もまた単離し、EtOAc:ヘキサンからの再結晶に付し、オフホワイト色結晶粉末(1.53g)として得た。
化合物23B(9.42g)をトリフルオロ酢酸(12mL)中で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、メタノール(50mL)で置換した。溶液を加熱還流し、H2SO4(3.0mL)を滴下した。反応物を合計6時間還流し、その時点で、HPLCにより、メチルエステルの変換が95%以上であることが決定された。反応物を冷却し、蒸発させて、過剰のメタノールを除去した。得られた油状物をCH2Cl2(200mL)に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム(200mL)で中和した。有機相を回収し、水性相をCH2Cl2(2回、各100mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発させて、5.09gの化合物23Cを油状物として得て、それを直ぐに次工程に使用した。
アミノエステル23C(1.25g、4.24mmol)をLiOH・H2O(186mg、4.4mmol)のTHF/H2O(3:1、10mL)溶液で45分間処理した。溶媒を真空で除去して、固体を得た。この固体をアセトン(20mL)および飽和NaHCO3(水性)(20mL)中、室温でスラリー化した。Fmoc−Cl(1.12g、4.33mmol)を添加し、反応をHPLCでモニターした。20分後、反応フラスコの中身をCH2Cl2と共に分液漏斗に移し、2N HCl(水性)で酸性化した。水性相をCH2Cl2で抽出した(2回、各100mL)。得られたエマルジョンを濾過し、有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、化合物23Dを得た。
化合物XX4を20%ピペリジンのDMF溶液(20mL)中で60分振盪させた。樹脂をDMF(3回)、CH2Cl2(3回)で洗浄し、繰り返した。次いで、得られた樹脂を化合物23D(437mg、0.87mmol)、HATU(392mg、1.03mmol)、およびDIEA(0.300mL、1.72mmol)のDMF(10mL)溶液と一晩振盪させた。次いで、得られた化合物結合樹脂23Fを、DMF(3回)、CH2Cl2(3回)で洗浄し、繰り返した。(M+1)=612.26。
化合物結合樹脂23Fを20%ピペリジンのDMF溶液(8mL)中、2時間振盪させた。次いで、樹脂をDMF(3回)、CH2Cl2(3回)で洗浄し、繰り返した。(M+1)=390.1。次いで、この樹脂を一晩、DMF中、(S)−2−(シクロペンチルオキシカルボニルアミノ)−3,3−ジメチルブタン酸(3当量)、HOBT(3当量)、HBTU(3当量)、およびDIEA(6当量)と振盪させた。樹脂をDMF(3回)およびCH2Cl2(3回)で洗浄し、繰り返し、次いで100分、TFA(5mL)中で振盪させた。得られた樹脂を濾過し、濾液を濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製して、9.4mgの化合物443を白色固体として得た。(M+1)=615.6, 1H−NMR(500 MHz, DMSO−d6):8.63(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.63(d, J=6.7 Hz, 1H), 7.55−7.49(m, 2H), 6.90(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.77−5.69(m, 1H), 5.20−5.17(m, 1H), 5.06(d, J=10.5 Hz, 1H), 4.93(brs, 1H), 4.35(t, J=7.7 Hz, 1H), 4.11(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.06(d, J=10.9 Hz, 1H), 3.80(d, J=11.6 Hz, 1H), 3.62−3.50(m, 2H), 2.63−2.31(m, 2H), 2.18−2.13(m, 1H), 2.07−2.01(m, 1H), 1.87−1.51(m, 9H), 1.29−1.28(m, 1H), 0.95−0.91(brs, 9H).
化合物23G(6.6mg、0.011mmol)をDMF(0.5mL)中、CDI(2.8mg、0.017mmol)と1時間、80℃で撹拌した。シクロプロピルスルホンアミド(3.8mg、0.031mmol)およびDBU(0.01mL)を添加し、加熱を止め、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を逆相クロマトグラフィーで精製して、2.8mgの化合物番号190(0.0039mmol)を得た。(M+1)=718.1. 1H−NMR(500 MHz, メタノール−d4):9.26(s, 0.4H), 9.02(s, 0.6H), 7.72(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.61(dd, J=1.3, 7.3 Hz, 1H), 7.47−7.41(m, 2H), 5.81−5.73(m, 1H), 5.33−5.30(m, 1H), 5.14−5.10(m, 1H), 5.03(brs, 1H), 4.45−4.41(m, 1H), 4.31−4.25(m, 2H), 3.94(d, J=11.0 Hz, 1H), 3.62−3.53(m, 2H), 2.99−2.92(m, 1H), 2.55−2.49(m, 1H), 2.29−2.23(m, 2H), 1.89−1.53(m, 10H), 1.44−1.40(m, 1H), 1.32−1.24(m, 1H), 1.19−1.02(m, 2H), 0.90(s, 9H).
カルボン酸24A(69mg、0.13mmol)、HATU(50mg、0.13mmol)、化合物24B(0.13mmol)、およびDIEA(0.045mL、0.26mmol)を、アセトニトリル(1.5mL)中、2時間撹拌した。次いで、反応物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。シリカゲルでの精製により、76mg(0.12mmol)の化合物24Cを得た。LCMS(M+1)=614.4。
メチルエステル24C(76mg、0.12mmol)をTHF/H2O(5:1、2mL)に溶解し、LiOH・H2O(1.5当量)と一晩撹拌した。反応物を1N HCl(水性)で酸性化し、濃縮した。残渣をCH2Cl2/MeOH(93:7)に溶解し、シリカゲルプラグを通して溶出して、75mg(0.11mmol)の化合物番号144を得た。LCMS(M+1=627.4). 1H−NMR(500 MHz, メタノール−d4):7.84(d, J=9.1 Hz, 0.5H), 7.71(s, 1H), 7.60(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.45−7.40(m, 2H), 5.90−5.83(m, 1H), 5.23(d, J=1.4 Hz, 1H), 5.07(d, J=10.3 Hz, 1H), 4.60(m, 1H), 4.52−4.49(m, 1H), 4.27(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.59−3.48(m, 2H), 2.58(dd, J=8.0, 12.6 Hz, 1H), 2.37−2.32(m, 1H), 2.21−2.12(m, 4H), 1.76−1.61(m, 6H), 1.45−1.42(m, 1H), 1.32−1.14(m, 4H), 1.05−0.95(m, 9H), 0.91(m, 3H)。
カルボン酸22D(18.5mg、0.029mmol)をCDI(6.0mg)のDMF(1.5mL)溶液と80℃で10分撹拌した。反応物を室温まで冷却し、化合物24EのDMF溶液(0.15mL)とDBU(4当量)を添加し、反応物を80℃浴で20分加熱した。反応物を直接逆相クロマトグラフィーにより精製して、7.6mgの化合物番号115を得た。LCMS(M+1=745.2), 1H−NMR(500 MHz, メタノール−d4):9.30(s, 0.5H), 8.02(m, 0.5H), 7.71(m, 1H), 7.60(dt, J=7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.46−7.41(m, 2H), 5.86−5.79(m, 1H), 5.35−5.28(m, 1H), 5.12−5.10(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.42(dd, J=6.9, 10.6 Hz, 1H), 4.28(d, J=11.3 Hz, 1H), 3.95(d, J=11.4 Hz, 1H), 3.62−3.47(m, 2H), 2.51−2.47(m, 1H), 2.35−2.31(m, 1H), 2.25−2.12(m, 4H), 1.89(dd, J=5.4, 8.1 Hz, 1H), 1.80−1.64(m, 6H), 1.45−1.39(m, 1H), 1.33−1.15(m, 3H), 1.04−0.97(m, 11H), 0.73−0.57(m, 4H).
質量分光計:PESciexAPI−150−EXまたはWaters/Micromass ZQまたはWaters/Micromass Quattro IIまたはWaters/Micromass ZMD;ポンプ:ShimadzuLC−8AまたはAgilent 1100;オートサンプラー:Gilson 215またはGilson 819。
A. HCV酵素アッセイ
1. HCV NS3 セリンプロテアーゼドメインの構築および発現
HCV NS3プロテアーゼ(GenBank CAB46913)の残基Ala1−Ser181をコードするDNAフラグメントをHCV Con1レプリコンプラスミドであるI377neo/NS3−3'/wt(本試験ではpBR322−HCV−Neoと再命名した)[V. Lohmann et al., Science, 285, pp. 110−113(1999)]からのPCRにより得て、大腸菌中にC−末端ヘキサ−ヒスチジンタグを有するHCVタンパク質を発現させるために、pBEV11(S. Chamber, et al.、personal communication)に挿入した。全構築物を配列決定により確認した。
このアッセイは、Landro, et al. (Landro JA, Raybuck SA, Luong YC, O'Malley ET, Harbeson SL, Morgenstern KA, Rao G and Livingston DL. Biochemistry 1997, 36, 9340−9348)の変法であり、遺伝子型1a HCVのためのNS5A/NS5B開裂部位に基づいたペプチド基質(NS5AB)を使用する。基質貯蔵溶液(25mM)を0.2M DTTを含むDMSO中に調製し、−20℃で貯蔵した。合成ペプチドコファクター(KK4A)をNS4Aの中心コア領域の代替物として使用した。ペプチド配列を以下の表に示す。反応を96ウェルマイクロタイタープレート形式で、50mM HEPES pH7.8、100mM NaCl、20%グリセロール、5mM DTTおよび25μM KK4Aを含む緩衝液中、25nMないし50nMのHCV NS3プロテアーゼドメインを使用して行った。最終DMSO濃度は2%v/vを越えなかった。トリフルオロ酢酸(TFA)の添加により反応をクエンチし、2.5%の最終濃度とした。
標準組み換えDNA技術を使用して、N−末端ヘキサ−ヒスチジン配列を含む、HCVサブタイプ株1aの残基Ala1027からCys1711であるNS3およびNS4Aの配列をコードするcDNAフラグメントを、バキュロウイルス移入ベクターpVL1392にクローン化した(Webb NR and Summers MD (1990) Expression of proteins using recombinant baculoviruses, Techniques 2:173−188)。NS3・4Aを含む組み換えバキュロウイルスを、pVL1392−His−NS3・4Aと線形化されたAutographa californica核多核体病ウイルス(AcMNPV)DNAを共に、Spodoptera frugoperda(Sf9)昆虫細胞にコトランスフェクションすることにより製造した。組み換えバキュロウイルスクローンを含む、トランスフェクトした昆虫細胞をその後プラーク精製により単離した。高力価クローンのバキュロウイルスは、タンパク質産生のためにSf9昆虫細胞に一般的方法で使用した。産生において、Sf9細胞を27℃で、それらが2.0×106細胞/mlの密度に到達するまで増殖させた。この時点で、昆虫細胞をウイルスに感染させた。72時間後または細胞生存能が70−80%のときに、培養を回収し、細胞を精製用に調製した。
NS3・4Aタンパク質(配列番号1)を以下の通り精製した。細胞ペーストを、細胞ペースト1gあたり少なくとも5容量の溶解緩衝液(50mM Na2HPO4 pH8.0、10%グリセロール、300mM NaCl、5mM β−メルカプトエタノール、0.2mM PMSF、2.5μg/ml ロイペプチン、1.0μg/ml E64、2.0μg/ml ペプスタチン)を使用して解凍した。次いで、細胞ペーストを氷上で、Dounceホモゲナイザーを使用して均質化した。次に細胞をマイクロフルイダイザー(Microfluidics Corporation, Newton, MA)を1回通すことにより機械的に破壊し、細胞溶解物を氷上に回収した。細胞溶解物を100,000×gで30分、4℃で遠心分離し、上清をデカントした。所望により、ペレットを洗浄緩衝液(溶解緩衝液+0.1%β−オクチルグルコピラノシド)に再懸濁し、Dounceホモゲナイザーを使用して均質化し、100,000×gで30分、4℃で遠心分離した。不溶性NS3・4Aを、2.5ml/g細胞ペーストを使用する抽出緩衝液(溶解緩衝液+0.5%ラウリルマルトシド)に再懸濁することにより、ペレットから抽出した。混合物をDounceホモゲナイザーを使用して均質化し、4℃で3時間またはそれ以上混合した。混合物を100,000×gで30分、4℃で遠心分離した。上清をデカントし、溜めた。
このアッセイは、完全長C型肝炎ウイルスタンパク質NS3・4Aによるペプチド基質の開裂によりもたらされる。遺伝子型1a HCVのためのNS5A/NS5B開裂部位に基づく3個のペプチド基質のうち1個を酵素活性の測定のために使用する。全基質貯蔵溶液(25mM)を、0.2M DTT含有DMSO中に調製し、−20℃で貯蔵した。合成ペプチドコファクター(NS4Aペプチド)を使用してNS4Aを補った。ペプチド配列は以下に示す。加水分解反応を96ウェルマイクロタイタープレート形式で、50mM HEPES pH7.8、100mM NaCl、20%グリセロール、5mM DTTおよび25μM NS4Aペプチド含有緩衝液中、100nMないし125nM HCV NS3・4Aを使用して行った。最終DMSO濃度は2%v/vを越えなかった。NS5ABまたはNS5AB−EDANSを基質として使用した反応を10%トリフルオロ酢酸(TFA)の添加によりクエンチし、最終TFA濃度を2.5%とした。FITC−NS5AB−1を基質として使用した反応を0.4M ギ酸を使用してクエンチし、0.08M 酸の最終濃度とした。
動的パラメータKmおよびVmaxを決定するために、HCV NS3プロテアーゼドメインまたはHCV NS3・4Aを、ペプチド基質と上記のアッセイ条件下で反応させた。ペプチド基質濃度を、全基質濃度で20パーセント未満の転換を伴い、3μMないし200μMの間で変化させた。生成物ピーク面積(逆相HPLCにより決定)対反応時間の比率は、酵素触媒加水分解の速度をもたらした。これらの速度対基質濃度データ点は、非線形回帰を使用してMichaelis−Menten方程式に合致した。kcatの値を、数字上のプロテアーゼ濃度および計器較正標準として完全に開裂された基質ペプチドを使用してVmaxから決定した。
見かけのKi値を評価するために、試験化合物および基質以外の全成分を、5−10分、室温でプレインキュベートした。次いで、DMSOに溶解した試験化合物を混合物に添加し、15分または60分のいずれか、30℃でインキュベートした。非希釈(Neat)DMSOを阻害剤なしの対照として包含させた。開裂反応を、Kmに等しいか、またはKmの半量に等しいいずれかの濃度でペプチド基質を添加することにより開始させ、30℃で20分進行させた。反応の終了時に混合物をクエンチし、反応の程度を上記の通り決定した。11種の濃度の化合物を使用して、阻害に対する酵素活性を力価測定した。活性対阻害剤濃度データ点は、非線形回帰を使用する、競合的強結合(competitive tight−binding)酵素阻害を記載するMorrison方程式に合致した(Sculley MJ and Morrison JF. Biochim. Biophys. Acta. 1986, 874, 44−53)。
Huh−7細胞を、10%熱不活性化FBS(ウシ胎仔血清)、2mM L−グルタミン、および非必須アミノ酸(JRH)を補ったダルベッコ改変イーグル培地(DMEM、JRH Biosciences, Lenexa, Kansas)で増殖した。細胞を、Lohmann et al. (1999)により記載のレプリコンI377neo/NS3−3'/wtと同一の、インビトロで転写されたHCVレプリコンRNAでトランスフェクトした。安定な細胞クローンを選択し、250μg/mL G418(Invitrogen, Carlsbad, California)の存在下維持した。クローンの1個、24−2をその後のHCVレプリコンアッセイに使用した。レプリコン細胞を10%FBS、2mML−グルタミン、非必須アミノ酸、および250μg/mL G418を補ったDMEMで増殖させた。細胞を1週間に2回、コンフルエンスに到達したら新鮮培地に分けた。レプリコン細胞あたり約200−300コピーのHCV RNAがある。
アッセイの前日、96ウェルプレートのウェルあたり104個のレプリコン細胞を播種し、一晩、10%熱不活性化FBS(JRH Biosciences, Lenexa, Kansas)、2mML−グルタミン(Invitrogen)、非必須アミノ酸(Invitrogen)および250μg/ml G418(Invitrogen)を補ったDMEM(Invitrogen, Carlsbad, California)中で付着させ、増殖させた。化合物を、G418不含有のDMEM+2%FBSおよび0.5%DMSO(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)で連続的に希釈した。細胞からのHCVレプリコンRNAを、製造者の指示に従い、Quantigene Discover XL kit(Panomics Inc., Fremont California)を使用して測定した。簡単に言うと、化合物処理レプリコン細胞を溶解し、HCV特異的オリゴヌクレオチドを使用して一晩かけて捕捉プレート上に固定化し、捕捉されたRNAの相対量を、製造者の指示に従いオリゴヌクレオチドプローブセットを使用して測定した。他の記載がない限り、各データ点は3回繰り返した平均を示す。IC50は、細胞中のHCVレプリコンRNAレベルが、未処理レプリコン細胞対照と比較して、50%まで減少している化合物の濃度である。細胞増殖または細胞生存能に対する化合物の効果をモニターするために、レプリコン細胞を連続的に希釈した化合物で48時間処置し、その後細胞生存能をCellTiter Glo assay(Promega, Madison, Wisconsin)を使用して決定した。各CC50は、生存細胞の細胞数が、未処理細胞対照と比較して、50%まで減少している化合物の濃度である。IC50およびCC50を、SoftMax Pro program(Molecular Devices, Sunnyvale, California)の4パラメータ曲線を使用して決定した。
アッセイの前日、HCVレプリコン細胞を、2500細胞/ウェルの低密度で96ウェルプレート中に播種し、細胞を、5日間の培養中にコンフルエントに到達させないようにした。化合物を、G418の不存在下、10%FBSおよび0.5%DMSO含有DMEMで連続希釈した。新鮮培地および化合物を該細胞に1日目および3日目に添加した。細胞を抗ウイルス化合物で5日間処理後、細胞からのHCVレプリコンRNAを、製造者の指示に従い、Quantigene Discover XL kit(Panomics Inc., Fremont California)を使用して測定した。簡単に言うと、化合物処理レプリコン細胞を溶解し、HCV特異的オリゴヌクレオチドを使用して一晩かけて捕捉プレート上に固定化し、捕捉されたレプリコンRNAの相対量を、製造者の指示に従いオリゴヌクレオチドプローブセット(Panomics)を使用して測定した。各データ点は2回繰り返した平均を示す。IC99は、細胞中のHCVレプリコンRNAレベルが、未処理細胞対照と比較して、2ログ値減少している化合物の濃度である。細胞増殖または細胞生存能に対する化合物の効果をモニターするために、レプリコン細胞を連続的に希釈した化合物で5日間処置し、その後細胞生存能をCellTiter Glo assay(Promega, Madison, Wisconsin)を使用して決定した。各CC50は2回の繰り返しから導かれ、生存細胞の細胞数が、未処理細胞対照と比較して50%減少している化合物の濃度である。IC99およびCC50を、Prism software (GraphPad Software Inc., San Diego, California)の4パラメータ曲線適合法およびExcel program(Microsoft Corporation, Redmond, Washington)を使用して決定した。
本発明は、その詳細な記載と共に記載されているが、該記載は説明を意図し、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲を限定するものではないことは理解されるべきである。他の局面、利点および改変は添付の特許請求の範囲内である。
Claims (46)
- 式(I)
〔式中、
各Aは−CH2−であり;
各Bは−CH2−であり;
各R1は−ZAR4であり、ここで、ZAは−C(O)−であり、そしてR4は置換アルキルであり;
各R2は−ZBR5であり、ここで、各ZBは独立して結合または所望により置換されていてよい脂肪族であり、ここで、ZBの4個までの炭素単位は、所望により、かつ独立して、−C(O)−、−C(O)NRB−、−C(O)C(O)−NRB−、または−NRB−で置換されており;
各R5は独立してRB、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NH2、アルコキシ、またはハロゲンアルコキシであり;
各RBは独立して水素、所望により置換されていてよい脂肪族、または所望により置換されていてよいシクロ脂肪族であるか;または、
R1およびR2は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されていてよい6員のヘテロシクロ脂肪族環を形成し;
各R3は、所望により置換されていてよいアミノ、−O−R3A、所望により置換されていてよいヘテロシクロ脂肪族、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
各R3Aは独立して、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;そして、
YおよびY’は各々Hである。〕
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R3が、所望により置換されていてよいアリールである、請求項1記載の化合物。
- R3が、単環式、二環式、または三環式アリールであり、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、脂肪族、ハロゲン脂肪族、(脂肪族)オキシ、(ハロゲン(脂肪族))オキシ、(脂肪族(オキシ(アリール)))オキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族からなる群からそれぞれ独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されていてよい、請求項2記載の化合物。
- R3が、単環式、二環式、または三環式ヘテロアリールであり、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、脂肪族、ハロゲン脂肪族、(脂肪族)オキシ、(ハロゲン(脂肪族))オキシ、(脂肪族(オキシ(アリール)))オキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族からなる群からそれぞれ独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されていてよい、請求項1記載の化合物。
- R3が、所望により置換されていてよいアミノ、所望により置換されていよいヘテロシクロ脂肪族、または所望により置換されていよいアリールオキシである、請求項1記載の化合物。
- R1が、
であり:
Uが、結合または−O−であり;
Vが、アルキルであり;
Tが−C(O)−であり;そして
Rが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシまたは(シクロアルキル)オキシであり、その各々が、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、脂肪族、ハロゲン脂肪族、(脂肪族)オキシ、(ハロゲン(脂肪族))オキシ、(脂肪族(オキシ(アリール)))オキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクロ脂肪族からなる群からそれぞれ独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されていてよい、請求項1記載の化合物。 - Rが、1−4個の任意の置換基を有するシクロプロピルである、請求項10記載の化合物。
- シクロプロピル上の1−4個の任意の置換基が、独立して、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、シアノ、またはハロゲンであり、シクロプロピルに任意のカルボニルリンカーを介して結合するか;または、任意の置換基のうち2個が、それらが結合する1個の原子または複数の原子と一体となって、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルを形成する、請求項10記載の化合物。
- Rが、所望により置換されていてよいシクロブチルまたは所望により置換されていてよいヘテロシクロブチルである、請求項10記載の化合物。
- Rが、所望により置換されていてよいヘテロアリールである、請求項10記載の化合物。
- Rが、所望により置換されていてよいアルコキシまたは所望により置換されていてよいシクロアルキルオキシである、請求項10記載の化合物。
- Rが所望により置換されていてよいアルキルである、請求項10記載の化合物。
- R2が、(シクロ脂肪族(カルボニル(カルボニル(脂肪族))))アミノ、(アミノ(カルボニル(カルボニル(脂肪族))))アミノ、または(脂肪族(カルボニル(カルボニル(脂肪族))))アミノであり、その各々が、所望により置換されていてよい、請求項1記載の化合物。
- R3が、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルおよびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される1ないし3個の置換基で置換されたフェニルである、請求項32記載の化合物。
- 化合物番号595ないし1044からなる群から選択される化合物。
- 請求項1または請求項36記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含む、医薬組成物。
- 免疫調節剤;抗ウイルス剤;HCVプロテアーゼの第二阻害剤;HCV生活環における別の標的の阻害剤;およびチトクロームP−450阻害剤、から選択されるさらなる薬剤をさらに含む、請求項37記載の医薬組成物。
- 該免疫調節剤が、α−、β−、もしくはγ−インターフェロンまたはチモシンであり;該抗ウイルス剤が、リバビリン、アマンタジン、またはテルビブジンであり;そして、該HCV生活環における別の標的の阻害剤が、HCVヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項38記載の医薬組成物。
- 該チトクロームP−450阻害剤がリトナビルである、請求項38記載の医薬組成物。
- 細胞と請求項1または請求項36記載の化合物を接触させることを含む、細胞においてセリンプロテアーゼを阻害する方法。
- 該セリンプロテアーゼが、HCV NS3プロテアーゼである、請求項41記載の方法。
- 患者に請求項1または請求項36記載の化合物を投与することを含む、HCV感染患者の処置方法。
- 該患者に、免疫調節剤、抗ウイルス剤、HCVプロテアーゼの第二阻害剤、およびHCV生活環における別の標的の阻害剤から選択されるさらなる薬剤を投与することをさらに含む、請求項43記載の方法。
- 該免疫調節剤が、α−、β−、もしくはγ−インターフェロンまたはチモシンであり;該抗ウイルス剤が、リバビリンまたはアマンタジンであり;そして、該HCV生活環における別の標的の阻害剤が、HCVヘリカーゼ、ポリメラーゼまたはメタロプロテアーゼの阻害剤である、請求項44記載の方法。
- 生物学的サンプルまたは医療機器または実験機器のHCV汚染を除く、または減少する方法であって、該生物学的サンプルまたは医療機器または実験機器と請求項1または請求項36記載の化合物を接触させる工程を含む、方法。
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