JP2010046666A - 糖鎖捕捉分子を用いた糖鎖精製濃縮法および糖鎖構造解析法 - Google Patents
糖鎖捕捉分子を用いた糖鎖精製濃縮法および糖鎖構造解析法 Download PDFInfo
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- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Abstract
【解決手段】本発明は、糖鎖と特異的に相互作用し得る物質を提供する。さらに本発明は、試料中の糖鎖または糖鎖含有物質を分離、濃縮または精製する方法であって、a)流体相中で、糖鎖と特異的に相互作用し得る物質を含む糖鎖捕捉担体と、該試料とを、該糖鎖捕捉担体と該糖鎖または糖鎖含有物質とが反応し得る条件下で、接触させる工程;b)該流体相から、該糖鎖捕捉担体と該糖鎖または糖鎖含有物質との複合体を取り出す工程;およびc)該複合体を、該糖鎖捕捉担体と該糖鎖または糖鎖含有物質との間の相互作用が少なくとも一部解消するような条件下に曝す工程、を包含する、方法を提供する。
【選択図】図1
Description
(1)糖鎖と特異的に相互作用し得る物質。
(2)上記物質は、実質的にすべての糖鎖を含まない物質に対する相互作用のレベルよりも、糖鎖に対する相互作用のレベルが高い、項目1に記載の物質。
(3)任意の糖鎖と所定のレベル以上で特異的に相互作用し得る、項目1に記載の物質。
(4)上記物質は、糖鎖以外の物質との非特異的相互作用を解離させる条件下に曝されるとき、少なくとも一定量の糖鎖との特異的相互作用が残存する、項目1に記載の物質。
(5)上記物質と上記糖鎖との相互作用の程度は、MALDI−TOFにおいてレーザー照射したときの必要な解離エネルギーが少なくとも5eVである、項目1に記載の物質。
(6)任意の糖鎖と、最大と最小との間で、10倍以内の範囲内のレベルで特異的に相互作用し得る、項目1に記載の物質。
(7)上記糖鎖は、酸化された糖鎖および酸化されていない糖鎖を含む、項目1に記載の物質。
(8)支持体に結合可能である、項目1に記載の物質。
(9)上記支持体と上記物質とは、少なくとも一部が相転移し得る、項目8に記載の物質。
(10)上記支持体は、常温で固体である、項目8に記載の物質。
(11)支持体として使用可能である、項目1に記載の物質。
(12)上記物質は、アルデヒド基と流体中で反応し得る官能基を含む、項目1に記載の物質。
(13)上記流体は、ケト基を含む物質を実質的に含まない、項目12に記載の物質。
(14)上記流体は、水溶液、有機溶媒およびこれらの混合物からなる群より選択される、項目12に記載の物質。
(15)上記流体相は、水溶液を含む、項目12に記載の物質。
(16)上記官能基は、ヒドロキシルアミノ基、N−アルキルヒドロキシルアミノ基、ヒドラジド基、チオセミカルバジド基およびシステイン残基からなる群より選択される、項目12に記載の物質。
(17)上記相互作用は、共有結合を含む、項目1に記載の物質。
(18)上記相互作用は、オキシム結合、ヒドラゾン結合、チオセミヒドラゾン結合、ペルヒドロチアジン環形成またはチアゾリジン環形成を含む、項目1に記載の物質。
(19)一般式(I):X−Y−Z(I)
[式中、Xは式:
Yは、単結合;−O−、−S−、−S−S−、−N(Ra)−C(=O)−、−C(=O)−N(Rb)−、および置換されていてもよいフェニレンからなる群から選択される少なくとも1つの基が介在していてもよく、置換されていてもよいアルキレンであるか;または、−O−、−S−、−S−S−、−N(Ra)−C(=O)−、−C(=O)−N(Rb)−、および置換されていてもよいフェニレンからなる群から選択される少なくとも1つの基が介在していてもよく、置換されていてもよいアルケニレンであり(式中、RaおよびRbはそれぞれ独立して、水素原子またはアルキルである);
Zは、式:
(20)項目19に記載の物質を重合させて得られる、物質。
(21)上記重合は、紫外線照射によって開始される、項目20に記載の物質。
(22)一般式(I)で表される化合物のZ部位を支持体上に物理吸着させて得られる単分子膜を重合させて得られる、項目20に記載の物質。
(23)一般式(I):X−Y−Z(I)
[式中、Xは式:
Yは、単結合;−O−、−S−、−S−S−、−N(Ra)−C(=O)−、−C(=O)−N(Rb)−、および置換されていてもよいフェニレンからなる群から選択される少なくとも1つの基が介在していてもよく、置換されていてもよいアルキレンであるか;または、−O−、−S−、−S−S−、−N(Ra)−C(=O)−、−C(=O)−N(Rb)−、および置換されていてもよいフェニレンからなる群から選択される少なくとも1つの基が介在していてもよく、置換されていてもよいアルケニレンであり(式中、RaおよびRbはそれぞれ独立して、水素原子またはアルキルである);
Zは、式:
一般式(II):A1−A2(II)
[式中、A1はH(OCH2CH2)nO−(nは、1〜5の整数である)または式:
A2は式:
(24)上記重合は、紫外線照射によって開始される、項目23に記載の物質。
(25)一般式(II)で表される化合物のモル分率は、0.1〜0.9である、項目23に記載の物質。
(26)一般式(I)で表される化合物のZ部位および一般式(II)で表される化合物のA2部位を支持体上に物理吸着させて得られる単分子膜を重合させて得られる、項目23に記載の物質。
(27)一般式(I)で表される化合物および一般式(II)で表される化合物を含む混合物の水分散体またはキャスト膜を重合させて得られる、項目23に記載の物質。
(28)アルデヒド基と流体中で反応し得る官能基を含む、脂質。
(29)糖鎖と特異的に相互作用し得る物質を含む、糖鎖捕捉担体。
(30)支持体をさらに含む、項目29に記載の糖鎖捕捉担体。
(31)項目20または23に記載の物質が支持体上に移し取られた、糖鎖捕捉担体。
(32)上記支持体は、架橋ポリマーまたは脂質膜である、項目30に記載の糖鎖捕捉担体。
(33)上記支持体は、光重合性脂質誘導体を含む、項目30に記載の糖鎖捕捉担体。
(34)上記支持体は、有機溶媒に不溶である、項目30に記載の糖鎖捕捉担体。
(35)上記支持体は、自閉した脂質膜である、項目30に記載の糖鎖捕捉担体。
(36)上記光重合性脂質誘導体は、式I
−C≡C−C≡C−
に示されるジアセチレン構造を有することを特徴とする、項目33に記載の糖鎖捕捉担体。
(37)上記光重合性脂質誘導体は、紫外線によって重合されている、項目36に記載の糖鎖捕捉担体。
(38)上記支持体は、平面展開したものである、項目30に記載の糖鎖捕捉担体。
(39)上記支持体は、キャスト膜または単分子膜である、項目38に記載の糖鎖捕捉担体。
(40)糖鎖と特異的に相互作用し得る物質を合成する方法であって、
A)アルデヒド基と流体中で反応し得る官能基を提供する工程;および
B)該官能基を所望の物質に結合させる工程、
を包含する、方法。
(41)上記所望の物質への結合は、エステル結合またはアミド結合により達成される、項目40に記載の方法。
(42)試料中の糖鎖または糖鎖含有物質を分離、濃縮または精製する方法であって、
a)流体相中で、糖鎖と特異的に相互作用し得る物質を含む糖鎖捕捉担体と、該試料とを、該糖鎖捕捉担体と該糖鎖または糖鎖含有物質とが反応し得る条件下で、接触させる工程;
b)該流体相から、該糖鎖捕捉担体と該糖鎖または糖鎖含有物質との複合体を取り出す工程;および
c)該複合体を、該糖鎖捕捉担体と該糖鎖または糖鎖含有物質との間の相互作用が少なくとも一部解消するような条件下に曝す工程、
を包含する、方法。
(43)前記糖鎖捕捉担体は、支持体をさらに含む、項目42に記載の方法。
(44)上記工程a)、b)およびc)は、同一の容器内で行われる、項目42に記載の方法。
(45)上記工程b)は、遠心分離を行うことを包含する、項目42に記載の方法。
(46)さらに、上記工程a)の前に、上記試料中のアルデヒド基を遊離させる工程を包含する、項目42に記載の方法。
(47)上記アルデヒド基を遊離させる工程は、酵素処理および/または化学法による供プロトン反応を包含する、項目46に記載の方法。
(48)上記アルデヒド基を遊離させる工程は、グリコシダーゼによる処理および/またはヒドラジン分解を包含する、項目46に記載の方法。
(49)さらに、
d)上記糖鎖含有物質を糖鎖とそれ以外の部分とに分離する条件に、上記試料を供する工程、
を包含する、項目42に記載の方法。
(50)試料中の糖鎖または糖鎖含有物質を分離、濃縮または精製する装置であって、
a)試料導入部;
b)流体相を収容し得る空間を有する容器;
c)糖鎖と特異的に相互作用し得る物質を含む糖鎖捕捉担体;を備え、
該容器は、該試料導入部と流体連絡している、
装置。
(51)上記糖鎖と特異的に相互作用し得る物質と上記支持体とは結合しており、該支持体は、容器に結合している、項目48に記載の装置。
(52)試料中の糖鎖または糖鎖含有物質を分離、濃縮または精製するシステムであって、
A)
a)試料導入部;
b)流体相を収容し得る空間を有する容器;
c)糖鎖と特異的に相互作用し得る物質を含む糖鎖捕捉担体;を備え、
該容器は、該試料導入部と流体連絡している、
装置;
B)該流体相において、該糖鎖捕捉担体と該糖鎖との複合体を選択する手段;ならびに
C)該夜合体を、該糖鎖捕捉担体と該糖鎖との間の相互作用が少なくとも一部解消するような条件下に曝す手段、
を備える、システム。
(53)前記糖鎖捕捉担体は、支持体をさらに含む、項目52に記載のシステム。
(54)上記手段C)は、アルデヒドを遊離させる手段である、項目52に記載のシステム。
(55)上記手段C)は、アルデヒドを遊離させる酵素または化学物質である、項目52に記載のシステム。
(56)さらに、
D)上記糖鎖含有物質を糖鎖とそれ以外の部分とに分離する条件に、上記試料を供する手段、
を備える、項目52に記載のシステム。
(57)試料中の糖鎖または糖鎖含有物質を分離、濃縮または精製する装置を製造する方法であって、
a)糖鎖と特異的に相互作用し得る物質を提供する工程;
b)該糖鎖と特異的に相互作用し得る物質と該支持体とを相互作用させて糖鎖捕捉担体を作製する工程;および
c)該糖鎖捕捉担体を容器に固定する工程、
を包含する、方法。
(58)前記糖鎖捕捉担体は、支持体をさらに含む、項目57に記載の方法。
(59)試料中の糖鎖または糖鎖含有物質を分析する方法であって、
a)流体相中で、糖鎖と特異的に相互作用し得る物質を含む糖鎖捕捉担体と、該試料とを、該糖鎖捕捉担体と該糖鎖とが反応し得る条件下で、接触させる工程;
b)所望のストリンジェンシーの条件下に該糖鎖捕捉担体および該試料を曝す工程;および
c)該糖鎖捕捉担体と相互作用した物質を同定する工程、
を包含する、方法。
(60)前記糖鎖捕捉担体は、支持体をさらに含む、項目59に記載の方法。
(61)上記試料は、病因を含むかまたは含むと予測される被検体に由来する、項目59に記載の方法。
(62)上記工程a)〜c)は、上記糖鎖捕捉担体を担持したチップ上で行われる、項目59に記載の方法。
(63)上記糖鎖捕捉担体は、上記チップ上でアレイ状に配置される、項目59に記載の方法。
(64)上記同定工程c)はマススペクトル分析を含む、項目59に記載の方法。
(65)糖鎖を含むかまたは含むと予想される試料の糖鎖レプリカを作製するための方法であって、
a)糖鎖と特異的に相互作用し得る物質が配置された、平面展開した支持体の該物質が配置されていない面を、固体箔に接触させる工程;および
b)糖鎖を含むかまたは含むと予想される試料を、該固体箔に接触させる工程、
を包含する、方法。
(66)前記糖鎖捕捉担体は、支持体をさらに含む、項目65に記載の方法。
(67)上記固体箔は、透明である、項目65に記載の方法。
(68)上記固体箔において、上記試料の所望の形質をマークする工程を包含する、項目65に記載の方法。
(69)上記所望の形質は、病変である、項目68に記載の方法。
(70)糖鎖を含むかまたは含むと予想される試料の糖鎖レプリカであって、
a)固体箔;
b)糖鎖と特異的に相互作用し得る物質が配置された、平面展開した支持体であって、該支持体は該固体箔と相互作用する、支持体;および
c)糖鎖を含むかまたは含むと予想される試料に由来する成分であって、該成分は糖鎖と特異的に相互作用し得る物質に捕捉されている、成分、
を含む、糖鎖レプリカ。
(71)前記糖鎖捕捉担体は、支持体をさらに含む、項目70に記載の糖鎖レプリカ。
(72)上記固体箔には、上記試料の所望の形質に関するマークが付されている、項目70に記載の糖鎖レプリカ。
(73)糖鎖を含むかまたは含むと予想される試料上の糖鎖を分析する方法であって、
a)糖鎖と特異的に相互作用し得る物質が配置された、平面展開した支持体の該物質が配置されていない面を、固体箔に接触させる工程;
b)糖鎖を含むかまたは含むと予想される試料を、該固体箔に接触させる工程;および
c)該固体箔の表面に存在する糖鎖を分析する工程、
を包含する、方法。
(74)前記糖鎖捕捉担体は、支持体をさらに含む、項目73に記載の方法。
(75)上記分析工程は、上記固体箔の表面をイオン化し、その後、マススペクトル分析を行うことを包含する、項目73に記載の方法。
(76)上記固体箔において、上記試料の所望の形質をマークする工程、および該マークと該マススペクトル分析により同定された糖鎖とを相関付ける工程をさらに包含する、項目73に記載の方法。
(77)試料中の糖鎖または糖鎖含有物質を分析する装置であって
a)糖鎖と特異的に相互作用し得る物質を含む糖鎖捕捉担体;および
b)糖鎖を同定する手段、
を含む、装置。
(78)前記糖鎖捕捉担体は、支持体をさらに含む、項目77に記載の装置。
(79)糖鎖と特異的に相互作用し得る物質が配置された支持体を含む、試料中の糖鎖または糖鎖含有物質を分析するデバイス。
(80)上記糖鎖と特異的に相互作用し得る物質は、アレイ状に上記支持体に配置される、項目79に記載のデバイス。
(81)チップ形状を有する、項目79に記載のデバイス。
(82)被験体の診断または鑑別のための方法であって、
a)項目79に記載のデバイスを用いて、該被験体に由来する試料中の糖鎖または糖鎖含有物質を分析する工程、
を包含する、方法。
(83)上記分析工程は、上記糖鎖または糖鎖含有物質に対する抗体および/またはレクチンの存在を検出することを包含する、
項目82に記載の方法。
(84)試料中の糖鎖または糖鎖含有物質を分析するシステムであって、
a)糖鎖と特異的に相互作用し得る物質を含む糖鎖捕捉担体;
b)所望のストリンジェンシーの条件下に該糖鎖捕捉担体および該試料を曝す手段;および
c)糖鎖を同定する手段、
を含む、システム。
(85)前記糖鎖捕捉担体は、支持体をさらに含む、項目84に記載のシステム。
(86)上記糖鎖を同定する手段は、マススペクトル分析器である、項目84に記載のシステム。
(87)試料中の糖鎖または糖鎖含有物質を分析する装置を製造する方法であって、
a)糖鎖と特異的に相互作用し得る物質を提供する工程;および
b)該糖鎖と特異的に相互作用し得る物質と該支持体とを相互作用させて糖鎖捕捉担体を作製する工程、
を包含する、方法。
(88)前記糖鎖捕捉担体は、支持体をさらに含む、項目87に記載の方法。
(89)糖鎖アレイを作製するための方法であって、
a)支持体を提供する工程;
b)糖鎖と特異的に相互作用し得る物質を所望の配列で配置する工程、
を包含する、方法。
(90)試料中の、糖鎖または糖鎖含有物質に対して特異的に結合する物質を分析する方法であって、
a)流体相中で、糖鎖と特異的に相互作用し得る物質を含む糖鎖捕捉担体と、該糖鎖または糖鎖含有物質とを相互作用させて固定する工程;
b)該糖鎖捕捉担体と、該試料とを、該糖鎖または糖鎖含有物質に対して特異的に結合する物質と該糖鎖とが反応し得ると想定される条件下で、接触させる工程;
c)所望のストリンジェンシーの条件下に該糖鎖捕捉担体と該試料との混合物を曝す工程;および
d)該糖鎖または糖鎖含有物質に対して特異的に結合する物質を同定する工程、
を包含する、方法。
(91)前記糖鎖捕捉担体は、支持体をさらに含む、項目90に記載の方法。
(92)上記糖鎖または糖鎖含有物質に対して特異的に結合する物質は、抗体またはレクチンである、項目90に記載の方法。
(93)上記試料は、病変を有すると予想される被検体に由来する、項目90に記載の方法。
(94)さらに、
e)抗体またはレクチンと、その存在に関連する疾患、障害、病害または状態とを相関づける工程、
を包含する、項目90に記載の方法。
(95)試料中の、糖鎖または糖鎖含有物質に対して特異的に結合する物質を分析するためのデバイスであって、
a)該糖鎖または糖鎖含有物質が特異的相互作用により固定された、糖鎖と特異的に相互作用し得る物質を含む糖鎖捕捉担体、
を含む、デバイス。
(96)前記糖鎖捕捉担体は、支持体をさらに含む、項目95に記載のデバイス。
(97)試料中の、糖鎖または糖鎖含有物質に対して特異的に結合する物質を分析するシステムであって、
a)該糖鎖または糖鎖含有物質が特異的相互作用により固定された、糖鎖と特異的に相互作用し得る物質を含む糖鎖捕捉担体を含む、デバイス;
b)試料導入部;
c)所望のストリンジェンシーの条件下に該糖鎖捕捉担体と該試料との混合物を曝す手段;および
d)該糖鎖または糖鎖含有物質に対して特異的に結合する物質を同定する手段、
を包含する、システム。
(98)前記糖鎖捕捉担体は、支持体をさらに含む、項目97に記載のシステム。
(99)糖鎖を含む試料を、糖鎖と特異的に相互作用し得る物質で接触し、その後相互作用した試料中の糖鎖を分離することによって得られる、糖鎖含量が上昇した糖鎖組成物。
(100)上記糖鎖と特異的に相互作用し得る物質は、任意の糖鎖と所定のレベル以上で特異的に相互作用し得る、項目99に記載の糖鎖組成物。
(101)項目99に記載の糖鎖組成物を含む、医薬。
(102)項目99に記載の糖鎖組成物を含む、食品。
(103)項目99に記載の糖鎖組成物を含む、化粧品。
(104)項目99に記載の糖鎖組成物を含む、高分子材料。
(105)項目99に記載の糖鎖組成物を含む、農薬。
(106)項目99に記載の糖鎖組成物を含む、アッセイキット。
以下に本明細書において特に使用される用語の定義を列挙する。
m/z=2eVt2/L2
で表すことができる。このようなMALDI−TOF測定には、島津/KratosのKOMPACT MALDI II/IIIなどを使用することができる。その測定の際には、製造業者が作成したパンフレットを参照することができる。MALDI−TOFの測定時に使用されるレーザー照射の照射エネルギーを本明細書において「解離エネルギー」という。
−C≡C−C≡C−
に示されるジアセチレン構造を有する化合物、ジアセチレン以外の光重合性モノマーとしてアクリレート、エポキシド、ビニルエーテルなどが挙げられるがそれに限定されない。このような光重合性脂質誘導体は、紫外線によって重合されることが好ましくあり得る。
本明細書において用いられる用語「アレイ」とは、基板または膜上の固定物体の固定されたパターンまたはパターン化された基板そのものをいう。アレイの中で、小さな基板(例えば、10×10mm上など)上にパターン化されているものはマイクロアレイというが、本明細書では、マイクロアレイとアレイとは互換可能に使用される。また、アレイは、基盤の大きさまたは載せる生体分子の密度によって、マクロアレイおよびマイクロアレイなどにも分けられる。従って、上述の基板より大きなものにパターン化されたものでもマイクロアレイと呼ぶことがある。例えば、アレイはそれ自身固相表面または膜に固定されている所望の生体分子(例えば、糖鎖)のセットで構成される。アレイは好ましくは異なる所望の生体分子(例えば、糖鎖)を少なくとも102個、より好ましくは少なくとも103個、およびさらに好ましくは少なくとも104個、さらにより好ましくは少なくとも105個を含む。これらの所望の生体分子(例えば、糖鎖)は、好ましくは表面が125×80mm、より好ましくは10×10mm上に配置される。形式としては、96ウェルプレート、384ウェルプレートなどのプレートの大きさのものから、スライドグラス程度の大きさのものが企図される。
Dynamics)などでも、スポットがそれほど高密度でなければ、糖鎖アレイの読み取りを行い得る。その他に利用可能な検出器としては、ScanArray 4000、同5000(GeneralScanning;スキャン型(共焦点型))、GMS418 Array Scanner(宝酒造;スキャン型(共焦点型))、Gene Tip Scanner(日本レーザ電子;スキャン型(非共焦点型))、Gene Tac 2000(Genomic Solutions;CCDカメラ型))などが挙げられる。
本明細書において「糖鎖レプリカ」とは、ある物体(例えば、膜、固体箔)上に、標的となる被検体上にある糖鎖を天然に存在する状態、含有比、場所などをそのまま反映するような状態で、移し取ることおよびそれによって移し取られたもの(例えば、膜、固体箔)をいう。糖鎖レプリカでは、このように、糖鎖が天然に存在する状態、含有比、場所などが反映されていることから、この糖鎖レプリカを調査することによって、糖鎖レプリカが由来する被検体の状態を忠実にかつ簡便に検査することができる。
本明細書において「検出」とは、被検体における疾患、障害、状態などに関連する種々のパラメータを同定することをいう。
本明細書において「アルキル」とは、メタン、エタン、プロパンのような脂肪族炭化水素(アルカン)から水素原子が一つ失われて生ずる1価の基をいい、一般にCnH2n+1−で表される(ここで、nは正の整数である)。アルキルは、直鎖または分枝鎖であり得る。本明細書において「置換されたアルキル」とは、以下に規定する置換基によってアルキルのHが置換されたアルキルをいう。これらの具体例は、C1〜C2アルキル、C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキル、C1〜C5アルキル、C1〜C6アルキル、C1〜C7アルキル、C1〜C8アルキル、C1〜C9アルキル、C1〜C10アルキル、C1〜C11アルキルまたはC1〜C12アルキル、C1〜C2置換されたアルキル、C1〜C3置換されたアルキル、C1〜C4置換されたアルキル、C1〜C5置換されたアルキル、C1〜C6置換されたアルキル、C1〜C7置換されたアルキル、C1〜C8置換されたアルキル、C1〜C9置換されたアルキル、C1〜C10置換されたアルキル、C1〜C11置換されたアルキルまたはC1〜C12置換されたアルキルであり得る。ここで、例えばC1〜C10アルキルとは、炭素原子を1〜10個有する直鎖または分枝状のアルキルを意味し、メチル(CH3−)、エチル(C2H5−)、n−プロピル(CH3CH2CH2−)、イソプロピル((CH3)2CH−)、n−ブチル(CH3CH2CH2CH2−)、n−ペンチル(CH3CH2CH2CH2CH2−)、n−ヘキシル(CH3CH2CH2CH2CH2CH2−)、n−ヘプチル(CH3CH2CH2CH2CH2CH2CH2−)、n−オクチル(CH3CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−)、n−ノニル(CH3CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−)、n−デシル(CH3CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2−)、−C(CH3)2CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2などが例示される。また、例えば、C1〜C10置換されたアルキルとは、C1〜C10アルキルであって、そのうち1または複数の水素原子が置換基により置換されているものをいう。
本明細書において使用される技術は、そうではないと具体的に指示しない限り、当該分野の技術範囲内にある、マイクロフルイディクス、微細加工、有機化学、生化学、遺伝子工学、分子生物学、微生物学、遺伝学および関連する分野における周知慣用技術を使用する。そのような技術は、例えば、以下に列挙した文献および本明細書において他の場所おいて引用した文献においても十分に説明されている。
and Applications,Academic Press;Innis,M.A.et al.(1995).PCR Strategies,Academic Press;Sninsky,J.J.et al.(1999).PCR Applications: Protocols for Functional Genomics,Academic Press;Gait,M.J.(1985).Oligonucleotide Synthesis:A Practical Approach,IRL Press;Gait,M.J.(1990).Oligonucleotide Synthesis:A Practical Approach,IRL Press;Eckstein,F.(1991).Oligonucleotides and Analogues:A Practical Approac ,IRL Press;Adams,R.L.et al.(1992).The Biochemistry of the Nucleic Acids,Chapman & Hall;Shabarova,Z.et al.(1994).Advanced Organic Chemistry of Nucleic Acids,Weinheim;Blackburn,G.M.et al.(1996).Nucleic Acids in Chemistry and Biology,Oxford University Press;Hermanson,G.T.(1996).Bioconjugate Techniques,Academic Press;Method in Enzymology 230、242、247、Academic Press、1994;別冊実験医学「遺伝子導入&発現解析実験法」羊土社、1997;畑中、西村ら、糖質の科学と工学、講談社サイエンティフィク、1997;糖鎖分子の設計と生理機能 日本化学会編、学会出版センター、2001などに記載されており、これらは本明細書において関連する部分(全部であり得る)が参考として援用される。
本明細書において、「スクリーニング」とは、目的とするある特定の性質をもつ物質または生物などを、特定の操作および/または評価方法で多数の候補から選抜することをいう。本明細書では、本発明の装置、システム、糖鎖アレイなどを用いることによって、スクリーニングを行うことができる。スクリーニングは、インビトロ、インビボなど実在物質を用いた系を使用してもよく、インシリコ(コンピュータを用いた系)の系を用いて生成されたライブラリーを用いてもよい。本発明では、所望の活性を有するスクリーニングによって得られた化合物もまた、本発明の範囲内に包含されることが理解される。また本発明では、本発明の開示をもとに、コンピュータモデリングによる薬物が提供されることも企図される。
本発明の方法、装置およびシステムによって分離、精製、濃縮された糖鎖は、種々の物理学的方法(マススペクトル分析、NMR、X線解析、元素分析など)、化学的方法(化学的特異的反応の観察など)、生化学的方法(酵素の基質特異性などを判定)または生物学的方法(生物(例えば、細菌などの微生物)の反応)によって同定することができる。
B.K.Hunter (2nd Ed.,Oxford University Press,New York,1993);Spectrometric Identification of Organic Compounds,R.M.Silverstein,G.Clayton Bassler,and Terrence C.Morill (5th Ed.,John Wiley & Sons,New York,1991)などを参照することができる。
別の実施形態では、本発明の方法などによって分離された糖鎖は、生化学的な方法を用いて分析することができる。
別の局面において、本発明は、医薬(例えば、ワクチン等の医薬品、健康食品、残さタンパク質又は脂質は抗原性を低減した医薬品)および化粧品に関する。この医薬および化粧品は、薬学的に受容可能なキャリアなどをさらに含み得る。本発明の医薬に含まれる薬学的に受容可能なキャリアとしては、当該分野において公知の任意の物質が挙げられる。
本発明の組成物は、農薬の成分としても用いることができる。農薬組成物として処方される場合、必要に応じて、農学的に受容可能なキャリア、賦型剤または安定化剤などを含み得る。
本発明はまた、保健・食品分野においても利用することができる。このような場合、上述の経口医薬として用いられる場合の留意点を必要に応じて考慮すべきである。特に、特定保健食品のような機能性食品・健康食品などとして使用される場合には、医薬に準じた扱いを行うことが好ましい。好ましくは、本発明の糖鎖組成物は、低アレルゲン食品としても用いることができる。
本発明の方法、装置、システムは、種々の糖鎖の検出に使用することができ、検出する糖鎖の種類は特に限定されないことから種々の検査、診断、鑑定、鑑別にも用いることができる。そのような検出される糖鎖としては、例えば、ウイルス病原体(たとえば、肝炎ウイルス(A、B、C、D、E、F、G型)、HIV、インフルエンザウイルス、ヘルペス群ウイルス、アデノウイルス、ヒトポリオーマウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヒトパルボウイルス、ムンプスウイルス、ヒトロタウイルス、エンテロウイルス、日本脳炎ウイルス、デングウイルス、風疹ウイルス、HTLVを含むがそれらに限定されない)の遺伝子;細菌病原体(たとえば、黄色ブドウ球菌、溶血性連鎖球菌、病原性大腸菌、腸炎ビブリオ菌、ヘリコバクターピロリ菌、カンピロバクター、コレラ菌、赤痢菌、サルモネラ菌、エルシニア、淋菌、リステリア菌、レプトスピラ、レジオネラ菌、スピロヘータ、肺炎マイコプラズマ、リケッチア、クラミジアを含むがそれらに限定されない)の遺伝子、マラリア、赤痢アメーバ、病原真菌、寄生虫、真菌などに特異的な糖鎖の検出に用いることができる。
本発明はまた、生体分子とは関係ない分野においても応用することができる。このような場合、本発明が達成した、任意の糖鎖に対して実質的に差別なく相互作用し、分離、精製、濃縮および分析することができるという利点を生かして、材料調製を行うことができる。特に、糖鎖または糖鎖含有物質が、生分解性ポリマーのような材料として用いられるとき、試料として提供された状態の糖鎖比を保持することが所望される場合に、本発明は有利であり得る。あるいは、バルクで糖鎖または糖鎖含有物質を合成したときに、その合成したときの組成比を保持しながらそのような糖鎖および糖鎖含有物質を精製することが好ましい場合にも本発明の物質、方法、装置およびシステムは有利であり得る。
以下に、本発明の好ましい実施形態について説明する。
ここで、糖鎖捕捉官能基は、例えば、糖鎖のアルデヒド基と流体中で反応し得る官能基とも記載することができ、図1に例示したような構造を有する。図1中のRは、上で定義した置換基を意味するが、好ましくは、重合反応および糖鎖との相互作用に悪影響を与えないようなものが好ましい。より具体的には、本発明の糖鎖と特異的に相互作用し得る物質は、以下:
一般式(I):X−Y−Z
で表すことができる化合物であり、式中のXは式:
[式中、Xは式:
一般式(II):A1−A2(II)
[式中、A1はH(OCH2CH2)nO−(nは、1〜5の整数である)または式:
A2は式:
−C≡C−C≡C−
に示されるジアセチレン構造を有する化合物、ジアセチレン以外の光重合性モノマーとしてアクリレート、エポキシド、ビニルエーテルなどが挙げられるがそれに限定されない。そのような構造を有する限り、脂質の長さは特に限定されないが、例えば、C=20〜30の長さが通常使用され得る。従って、好ましい実施形態では、本発明の糖鎖捕捉担体における光重合性脂質誘導体は、紫外線によって重合されている。
まず、一般式(I)で表される化合物および一般式(II)で表される化合物の混合物を適切な有機溶媒(例えば、クロロホルム)に溶解させる。この有機溶媒は上記混合物を完全に溶解しかつ揮発性の有機溶媒であれば、単独の溶媒または混合溶媒のどちらでもよく、特に限定されない。この溶媒をエバポレーションにより完全に減圧除去し、残渣に超純水を加え、例えば、10〜20分間超音波分散を行う。この超音波分散により水溶液中に上記混合物の水分散体(代表的には、二分子膜のようなリポソームが挙げられるが、これらに限定されない)が形成される。その後、この水溶液を結晶−液晶相転移温度(Tc)より数℃高い温度まで昇温させて、数分間放置させて、水分散体を熟成(通称:エージング)させることが好ましい。この熟成は、超音波分散により水中に形成された膜の安定性および秩序を増大させるという効果がある。この効果は、熟成を繰り返すことによってさらに増大する。その後、水溶液を結晶−液晶相転移温度(Tc)より十分低い温度、つまり膜が結晶状態になる温度まで急冷し、アスピレーター等により水溶液を十分脱気する。この脱気は、重合禁止剤となり得るラジカル発生種である溶存酸素を除去するという点で効果的である。この水溶液をTcより十分低い温度(つまり、膜が結晶状態を保つ温度)に保持し、不活性ガス(例えば、アルゴンガスまたは窒素ガス)でバブリングしながら、紫外線ランプ(例えば、低圧水銀灯など)等を用いて、光照射を行う。重合反応進行の追跡および反応飽和の確認は、通常UV−可視吸収スペクトルを用いて分光学的に行う。重合膜の精製は、数百マイクロのフィルター膜を使用して行う。重合膜の形状は、電子顕微鏡等を用いて確認することができる。
まず、一般式(I)で表される化合物および一般式(II)で表される化合物の混合物をi)と同様の適切な有機溶媒(例えば、クロロホルム)に溶解させる。この溶液を基板にキャストし、十分乾燥させる。その後、上記i)と同様の手法で、水中で熟成させ、膜を結晶状態になる温度まで急冷させる。キャスト膜の光重合は、Tcより十分低い温度に保持した水中に漬けた状態で行ってもよいし、インキュベーター等でTcより十分低い温度に保持した空気中で行ってもよい。重合反応進行の追跡および反応飽和の確認は、上記i)と同様に行われ得る。
まず、以下のように単分子膜を調製する。一般式(I)で表される化合物および一般式(II)で表される化合物の混合物を適切な有機溶媒(水不溶性でかつ揮発性の有機溶媒であり、例えばクロロホルム)に適度な濃度(例えば、10mg/10ml)で完全に溶解させ、この溶液をした溶液を温度制御可能な水槽(例えば、Langmuirトラフが挙げられるが、これに限定されない)上に張った水面上に展開させ、上記(I)および(II)の混合物の単分子膜を調製する。(I)および(II)のLB膜の重合体は、この単分子膜に紫外線照射し、固体基板などの支持体に水平に接触させて物理吸着させる方法、または上記単分子膜を支持体に水平に接触させて物理吸着した後に紫外線照射する方法、のいずれによっても得られる。
上述の方法における工程b)該流体相から、該糖鎖捕捉担体と該糖鎖または糖鎖含有物質との複合体を取り出す工程において、流体は、水溶液、有機溶媒およびこれらの混合物からなる群より選択されるものが有利であり得る。より好ましくは、流体は水溶液である。特に、ここで使用される流体は、複合体が破壊しないような緩衝液(例えば、pHが中性付近の緩衝液)を用いることが好ましい。工程b)では、好ましくは、遠心分離を行うことも可能である。
を備える。このような手段は、上記分離が達成されるような条件を提示することができる手段であれば、どのようなものであってもよい。溶液を交換することによってそのような条件を提示することができるのであれば、そのような溶液を収容する容器がそのような手段として適切であり得る。新たな成分(固体または液体)を添加することによってそのような条件を達成することができるのであれば、上記手段は、そのような成分を収容する容器であり得る。そのような手段または容器は、上記提示すべき条件を考慮することで、当該分野において周知の技術を用いて当業者は、容易に製造および取り扱いをすることができる。
を包含する。このような方法は、従来になかった試料中の糖鎖または糖鎖含有物質を分析する装置を提供するというて点で、有用性を有する。好ましくは、この製造方法は、糖鎖捕捉担体を、収容する容器に配置する工程をさらに包含する。
本発明の光重合性ヒドロキシルアミノ脂質4は、図2の合成経路に従って行った。
10,12−ペンタコサジイノイック酸1(ランカスター社製、1.6g)と2,2’−(エチレンジオキシ)ビス(エチルアミン)(アルドリッチ社製、5ml)をクロロホルム300mlに溶解した。1−エチル−3(3’−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(カルビオケム社製、3.3g)を0°Cにて添加した。反応混合液は0°Cで1時間、その後室温で8時間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムにより乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過により除去後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=7:3)により精製し目的物2を得た。収率は70%であった。
化合物2(1g,1.98mmol)とBoc−amino−oxyacetic acid(Calbiochem社製、0.9g)を5%メタノール含有クロロホルムに溶解した。溶液に1−エチル−3(3’−ジエチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2.0g,10.4mmol)を0°Cで加え、室温で12時間撹拌した。溶液を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール=9:1)にて精製し、目的物3を得た。収率は94%であった。
化合物3(0.5g)をジクロロメタン(50ml)に0°Cにおいて溶解し、トリフルオロ酢酸(10ml)を添加した。溶液を0°Cで5時間撹拌した後、トルエン(10ml)を添加し、全ての溶媒を留去した。定量的に、目的物4を得た。化合物の同定はNMR及びMassスペクトルにより行った。1H−NMR(500MHz,CDCl3)6.456(s,1H),4.41(s,2H),3.62−3.56(m,6H),3.56−3.48(m,4H),3.46−3.41(m,2H),2.214(t,J=6.94Hz,4H),1.6−1.2(m,36H),0.857(t,J=7.25Hz,3H);13C−NMR(125MHz,CDCl3)175.69,157.90,114.44,77.633,77.441,72.465,70.046,70.011,69.825,69.212,65.313,65.233,39.526,39.0312,36.334,31.917,29.644,29.624,29.608,29.478,29.338,29.134,29.097,29.076,28.893,28.873,28.762,28.375,28.303,25.744,22.685,19.199,19.156,14.100;ESI−Mass(pos)[M+H]+ C33H60N3O5についての計算値:578.45,実測値578.42。
実施例1で合成した光重合性ヒドロキシルアミノ脂質4(7mg)と光重合性マトリクス分子5であるジペンタコサジイノイルホスファチジルコリン(30mg)とを10mlのクロロホルムに溶解し、200mlのナスフラスコにいれた。クロロホルムをエバポレーターにより留去し、残査の脂質混合物に超純水30mlを加えた。70℃で10分ほど加熱した後、プローブ型の超音波装置を用いて、15分間超音波処理した。このとき溶液は無色透明であった。溶液を4℃に急冷し、アスピレーターにより溶液を十分脱気した。溶液を石英三角フラスコに移し、アルゴンでゆっくりとバブリングしながら紫外線ランプ(8W,100V)を10cmの位置まで近づけて光照射を行った。光照射の間、溶液は水浴により4℃に保った。光照射は30分間行った。赤からオレンジ色になった溶液を450マイクロの濾過膜を通すことで精製し、球状の糖鎖捕捉ポリマーを得た(図3)。糖鎖捕捉ポリマーの形状は電子顕微鏡により確認した。電子顕微鏡の結果を図4に示す。
(3.1 精製ヒト由来免疫グロブリンの糖鎖パターン解析)
[糖鎖の切り出し]
精製ヒト由来免疫グロブリン(シグマ社製)を0.01規定塩酸水溶液中に溶解し、pH2に0.1規定塩酸を用いて合わせ、90℃60分加熱処理を行った。加熱処理後、重炭酸アンモニウム溶液にて中和し、凍結乾燥した。凍結乾燥品を50mMの重炭酸アンモニウム溶液に溶解し、免疫グロブリンに対して100分の1重量のトリプシンを加え、37度24時間反応した。90℃15分加熱し、室温まで冷却した後、免疫グロブリン1mgあたり1ユニットのN−グリコシダーゼ(フラボバクテリウム由来の酵素を大腸菌にて発現。ロッシュ社製)を加え37度24時間反応後、90度15分加熱し反応を停止した。この内、免疫グロブリン5mg相当を糖鎖精製試験に供した。
糖鎖捕捉ポリマーを用いた具体的な分離精製過程の模式図を図5に示した。実施例2で調製した糖鎖捕捉ポリマー溶液800マイクロリットルに3規定の酢酸緩衝液(pH5.6)を10マイクロリットル添加した。そこに、先の免疫グロブリン由来の糖鎖混合物の溶液(5mgのヒト由来免疫グロブリンが1mlの重炭酸アンモニウム溶液に溶解している)200マイクロリットル、メタノール200マイクロリットルを添加し37℃で12時間放置した。マイクロコン(ミリポア社製)を用いて10,000回転/分、10°Cの条件で40分間遠心濾過を行なった。ポリマー濃縮液に超純水を200マイクロリットル添加し、再度同条件により遠心濾過を行なった。濃縮液(数マイクロリットル)に超純水100マイクロリットルを添加し、ポリマー濃縮液を得た。
得られたポリマー濃縮液にプロトン型イオン交換樹脂(アルドリッチ社製、Amberlite IR−120)を添加し、37°Cで1時間振動撹拌した。溶液をマイクロコン(ミリポア社製)を用いて10,000回転/分、10°Cの条件で30分間遠心濾過し、ろ液を回収した。
ろ液をMALDI−TOF MS(Bruker社製、Biflex)によって質量分析することにより、6つのシグナルを得た(図には示さず)。測定のマトリックス試薬として、2,5−ジヒドロキシベンゾイック酸(Fluka社製)を用いた。用いた抗体由来の糖鎖は構造が既知であり(N−結合型糖鎖)、6つのマススペクトルシグナルは全て糖鎖由来であることが判明した。糖鎖捕捉ポリマーで精製する以前のMALDI−TOF MSのシグナルは大変複雑であることより、糖鎖が選択的に分離精製されたことを確認できた。
一方、N−グリコシダーゼ処理をした試料の内、免疫グロブリン5mg相当に50μgのプロナーゼ(カルビオケミ社製)を加え、37度16時間反応後、90度15分加熱し反応を停止した。反応物をバイオゲル(バイオラド社製)にてゲルろ過にて精製した後、糖鎖を2−アミノピリジン塩酸溶液とシアノトリヒドロほう酸ナトリウムを用いてピリジルアミン誘導体化し、セファデックス(アマシャム バイオテク社製)にて未反応2−アミノピリジンを除いた。糖鎖を逆相系カラム高速液体クロマトグラフィーにて分析した(図6)。既報(Anal.Biochemistry,163,489−499,1987)より、この免疫グロブリン由来の糖鎖組成は図7と考えられ、前記の質量分析結果と一致することが確認できた(図8)。
[糖鎖の切り出し]
Ovalbumin(2mg,シグマ社製)をTris緩衝液0.5ml(pH8.0)に溶解し、Chymotrypsine(0.2mg)を加えて37度で12時間放置した。90度で10分間おいた後、N−Glycosidase Fを20unit添加し、37度で12時間放置した。再度、90度で10分間放置後、凍結乾燥し、Ovalbumin糖鎖遊離分解物を得た。
凍結乾燥したOvalbumin分解物に糖鎖捕捉パーティクル水溶液1ml(光重合性ヒドロキシルアミノ脂質4(2.0mg)/光重合性リン酸型脂質5(8.5mg)から光重合によって作製)およびpH5.2酢酸緩衝液(3M)を5ul、MeOH200ulを加えた。Vortexにより撹拌した後、遠心(7000rpm、24℃、10分)によって不溶成分を取り除いた。上澄みを40度で15時間放置したのち、Spinfiltration(分子量分画30,000)によってナノパーティクルに捕捉されない成分を取り除いた。
濃縮された糖鎖捕捉ナノパーティクルに純水0.5mlを添加し、イオン交換樹脂Amberlite(H+)を20mg、アセトン0.1ml入れて12時間撹拌した。ナノパーティクルから遊離した糖鎖をSpinfiltration(分子量分画30,000)によって回収した。
ろ液をMALDI−TOF質量分析法によって解析した(図9)。ペプチド由来のシグナルは観察されず、糖鎖由来のシグナルのみが観察された(図9)。
同様の実験をTransferrinに対して行い、糖鎖パターンのシグナルを得た(図11)。上記3.2の場合と同様に、図11のサンプルをGirardT試薬で処理した後のMALDI−TOF MSスペクトルを図12に示す。図12はより明確に、糖鎖パターンのシグナルを得ることができた。
ヒトの血清の凍結乾燥物はシグマ社から購入した。血清には遊離のグルコースが含まれているため血清乾燥物(193mg)をAcetate buffer(pH5.2,20mM)10mlに溶解した後に、グルコースオキシダーゼ1.82mgを加えて、Airでバブリングしながら30分、35℃で攪拌した。その後の操作は、上記の糖タンパク質と同様である。得られたヒト血清糖タンパク糖鎖のパターンを図13に示した。上記3.2の場合と同様に、図13のサンプルをGirardT試薬で処理した後のMALDI−TOF MSスペクトルを図14に示す。図14はより明確に、糖鎖パターンのシグナルを得ることができた。
[糖鎖捕捉過程]
糖鎖捕捉ポリマー6の酢酸緩衝液(1mg/ml)1mlに、・1−3,・・1−6マンノトリオース(Dextran laboratories社製、300マイクログラム)および還元末端がメチル化された・1−3,・・1−6マンノトリオース(Dextran laboratories社製、200マイクログラム)の混合物を加え、25℃で12時間放置した。2つのマイクロコン(ミリポア社製)に溶液を分け(各500マイクロリットル)、10,000回転/分、10°Cの条件で40分間遠心濾過を行なった。ポリマー濃縮液に超純水を200マイクロリットル添加し、再度同条件により遠心濾過を行なった。この操作は計2回繰り返した。濃縮液(数マイクロリットル)に超純水100マイクロリットルを添加し、糖鎖を捕捉したポリマー濃縮液を得た。
得られたポリマー濃縮液にプロトン型イオン交換樹脂(アルドリッチ社製、Amberlite IR−120)を添加し、37°Cで1時間振動撹拌した。溶液をマイクロコン(ミリポア社製)を用いて10,000回転/分、10°C の条件で30分間遠心濾過し、ろ液を回収した。
マトリックス試薬として、2,5−ジヒドロキシベンゾイック酸(10mg/ml,Fluka社製)を用いて、ろ液をMALDI−TOF MS(Bruker社製、Biflex)によって質量分析した。結果を図15に示した。メチル基で保護されているため糖鎖捕捉ポリマーに結合できない“還元末端がメチル化された・1−3,・・1−6マンノトリオース”由来のシグナルは観察されなかった。この結果は糖鎖捕捉ポリマーが糖鎖を特異的に結合できることを示している。
糖鎖捕捉ポリマー6の酢酸緩衝液(1mg/ml)500マイクロリットルに、マンノペンタオース(フナコシ社製、1mg)を添加した。そこにメタノール100マイクロリットルを添加し25℃で12時間放置した。水溶液をMALDI−TOFMassのプレートにキャストし、溶媒を自然蒸発させた。ポリマーをキャストしたプレートを水でよくリンスして、未反応の糖鎖を除いた。マトリックス試薬として2,5−ジヒドロキシベンゾイック酸(10mg/ml)を含む10%トリフルオロ酢酸水溶液(糖鎖をポリマーから切り離すのに必要)を、先のキャストフィルム上にマウントした。すべての溶媒を自然蒸発させた後に、質量分析測定を行った。マンノペンタオース由来のシグナルが得られた(図16)。コントロール実験として、糖鎖捕捉能を持たない脂質5を光重合したポリマーで同様の実験をおこなった。コントロール実験ではマンノペンタオース由来のシグナルは得られなかった(図16)。糖鎖捕捉ポリマーをキャストフィルムとすることで、糖鎖の分離精製過程を水洗のみに短縮できることが分かった。
レプリカ作製用プレートは標準的な方法であるLB法(ラングミュア・ブロジェット)法を用い作製する。親水基と疎水基とが適度にバランスした両親媒性の成膜性分子で水面上に安定な単分子膜を形成し、それを基板の表面に移し取り、単分子膜を基板に移行させ、レプリカ作製用プレートを製造する。具体的には光重合性ヒドロキシルアミノ誘導体4(7mg)と光重合性マトリクス分子5であるジペンタコサジイノイルホスファチジルコリン(30mg)とを10mlのクロロホルムに溶解し、単分子膜は、展開溶液をクロロホルム溶媒に溶かし、10℃〜25℃の洗浄したバット(鉄製ほうろう仕上げ:230mm×305mm×40mm)に、4本のストロー(ポリプロピレン製,外径6mm)の端部を斜めに切り取り、隣接するストロー端部の尖った側を内側にしてひし形に配置すると共に、双方のストロー柔軟に変形する様にテフロン(登録商標)テープで連結した枠を作製し、その内側へマイクロシリンジ(100μl)を用いて上記溶液を少しずつ滴下(溶液の滴下量は40〜200μl)展開した後、紫外線ランプ(8W,100V)を10cmの位置まで近づけて光照射を行い、重合する。これに顕微鏡観察用のカバーグラスを単分子膜の上から接触させ、乾燥してレプリカ作製用プレートとする。
凍結切片の顕微鏡観察外科手術により摘出し凍結した乳癌検体を、凍結切片作製装置を用いて−25℃で厚さ4μに薄切し、常法によりヘマトキシリン・エオシン染色を行った。乾燥後、組織切片を覆うように実施例X1で作製したレプリカ作製用プレートの単分子膜面を組織切片側に伏せて貼り付け密着テープで固定する。顕微鏡で、極細油性サインペンなどを用いて観察病変部位を適当にマーキングしておく。マイクロシリンジを用いて、ヒドラジン溶液またはグリコシダーゼ溶液をレプリカ作製用プレートとスライドグラスの隙間から注入し、25℃から38℃の恒温室で反応させ、レプリカ作製用プレートに組織切片表面の糖鎖を転写する。転写して得られた糖鎖を実施例4の方法で、予めマーキングした部位にレーザーを照射して質量分析する。
糖鎖固定化アレイによる抗体の検出
糖鎖を含有する卵巣癌由来細胞(悪性、および良性が以下のChienらの文献であらかじめ鑑別されている患者を選択し、DXチェン、PE.シュワルツ、CA125悪性子宮癌の検出ためのアッセイ.産婦人科学、75(4):701−704、1990.)卵巣腫瘍の腫瘍マーカーとして認識されている糖たんぱく複合体CA125が含まれていると予想される患者唾液を採取する。各々の唾液からカートリッジカラムを用いて分子量10000以上の分画を分取濃縮し、これをPBSにて希釈し(糖タンパク量として1000,200、40,10,1,0.1ng/μL、各1μLずつ)、ヒドラジン溶液で糖鎖を処理し、上記実施例X1にて作製したレプリカ作製プレートにアレイを形成するように点着した。直ちに点着後の固相担体を25℃、モイスチャーチャンバーにて1時間放置した後、1%BSA/0.05%Tween20―PBS(PBS―T)に1時間浸積することでブロッキング処理し、糖鎖アレイを得た。この糖鎖アレイに抗CA125モノクロナール抗体を滴下し、モイスチャーチャンバー内にて25℃で1時間インキュベートした。次いで反応後のアレイを、PBS―Tで3回洗浄し、PBSでリンス後乾燥させ、得られた反応アレイを傾向標識抗IgG抗体を用いてラベルし、PBSでリンス後乾燥させ、アレイ表面の蛍光強度をスキャニング装置で測定する。尚、標識などの全般的な分子生物学的手法は、「分子クローニング−研究室マニュアル」第2版、Sambrook、FritschおよびManiatis(Cold SpringHarbor Laboratory、1989)、または「分子生物学の最新プロトコル」、1−3巻、F M Asubel、R BrentおよびR E Kingston編、John Wiley出版、1998に記載の任意の方法に従うことができる。
Claims (6)
- 以下の工程:
a)流体相中で、糖鎖と特異的に相互作用し得る物質を含む糖鎖捕捉担体と、該試料とを、該糖鎖捕捉担体と該糖鎖または糖鎖含有物質とが反応し得る条件下で、接触させる工程であって、該糖鎖と特異的に相互作用し得る物質がアルデヒド基と流体中で反応し得る官能基を含み、該官能基がヒドロキシルアミノ基、N−アルキルヒドロキシルアミノ基、ヒドラジド基、チオセミカルバジド基およびシステイン残基からなる群より選択される工程;
b)該流体相から、該糖鎖捕捉担体と該糖鎖または糖鎖含有物質との複合体を取り出す工程;および
c)該複合体を、該糖鎖捕捉担体と該糖鎖または糖鎖含有物質との間の相互作用が少なくとも一部解消するような条件下に曝す工程、
を包含することを特徴とする、試料中の糖鎖または糖鎖含有物質を分離、濃縮または精製する方法。 - さらに、前記工程a)の前に、前記試料中のアルデヒド基を遊離させる工程を包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記アルデヒド基を遊離させる工程は、グリコシダーゼによる処理および/またはヒドラジン分解を包含する、請求項2に記載の方法。
- さらに、
d)前記糖鎖含有物質を糖鎖とそれ以外の部分とに分離する条件に、前記試料を供する工程、
を包含する、請求項1に記載の方法。 - 以下の工程:
a)流体相中で、糖鎖と特異的に相互作用し得る物質を含む糖鎖捕捉担体と、該試料とを、該糖鎖捕捉担体と該糖鎖とが反応し得る条件下で、接触させる工程であって、該糖鎖と特異的に相互作用し得る物質がアルデヒド基と流体中で反応し得る官能基を含み、該官能基がヒドロキシルアミノ基、N−アルキルヒドロキシルアミノ基、ヒドラジド基、チオセミカルバジド基およびシステイン残基からなる群より選択される工程;
b)所望のストリンジェンシーの条件下に該糖鎖捕捉担体および該試料を曝す工程;および
c)該糖鎖捕捉担体と相互作用した物質を同定する工程、
を包含することを特徴とする、試料中の糖鎖または糖鎖含有物質を分析する方法。 - 前記同定工程c)はマススペクトル分析を含む、請求項5に記載の方法。
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