JP2009525283A5 - - Google Patents

Description

本発明の組成物および方法によって処置され得るコラーゲン媒介性疾患の例としては、限定されないが:デュピュイトラン病;ペーロニー病;有痛性肩拘縮症(癒着性関節包炎)、ケロイド;過形成性瘢痕;炎症性ざ蒼から生じるもの等の陥凹性瘢痕；手術後癒着;尋常性ざ瘡;脂肪腫、ならびにしわ、セルライト形成および新生物形成線維症等の外見を損なう状態が挙げられる。参照によって本明細書に援用される米国特許第6,086,872号および第5,589,171号はデュピュイトラン病の処置におけるコラゲナーゼ調製物の使用を開示する。参照によって本明細書に援用される米国特許第 6,022,539号は、ペーロニー病の処置におけるコラゲナーゼ調製物の使用を開示する。

本発明の医薬組成物は、非経口、局所、または移植貯蔵器を介して投与され得る。本明細書で使用される用語非経口は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、硬腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましい態様において、組成物は外観を損なう組織に注射される。ペーロニー病またはデュピュイトラン病または癒着性関節包炎の場合において、組成物が髄またはプラークに注射される。用語「局所投与」は、かかる直接注射を包含するために本明細書に定義される。

Claims (47)

1. ヒストリチクス菌コラゲナーゼIおよびコラゲナーゼIIを含む製剤であって、コラゲナーゼIとコラゲナーゼIIが約1対1の質量比を有し、逆相高性能液体クロマトグラフィーで測定した場合のコラゲナーゼIおよびコラゲナーゼIIの純度は、少なくとも95面積%であり、前記ヒストリチクス菌コラゲナーゼIおよびコラゲナーゼIIは、色素リガンドアフィニティークロマトグラフィーから浸出する物質を含まないものである、製剤。
2. 約8のpHの10mM Trisバッファーおよび60mMスクロース中にある場合、コラゲナーゼIについて約13,000〜約23,000 fSRC単位/mgのSRCアッセイ活性を有し、かつコラゲナーゼIIについて約200,000〜約380,000 fGPA単位/mgのGPAアッセイ活性を有する、請求項１記載の製剤。
3. 逆相高性能液体クロマトグラフィーで測定した場合、約2面積%未満の凝集タンパク質を含有する、請求項１記載の製剤。
4. 逆相高性能液体クロマトグラフィーで測定した場合、約1面積%未満のクロストリパインを含有する、請求項３記載の製剤。
5. アニオン交換クロマトグラフィーで測定した場合、約1面積%未満のゼラチナーゼを含有する、請求項４記載の製剤。
6. 約1μg/mg(w/w)未満のロイペプチンを含有する、請求項５記載の製剤。
7. 1cfu/ml未満の生物汚染度を有し、滅菌されている、請求項６記載の製剤。
8. 10EU/ml未満の内毒素を含有する、請求項７記載の製剤。
9. 5EU/mg未満の内毒素を含有する、請求項７記載の製剤。
10. コラゲナーゼIおよびIIが、逆相高性能液体クロマトグラフィーで測定した場合に少なくとも約97面積%の純度を有する、請求項１記載の製剤。
11. 薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含む、請求項１記載の製剤。
12. 滅菌凍結乾燥粉末であり、約5℃の温度で保存される、請求項１記載の製剤。
13. スクロース、Trisが配合され、かつ約8.0のpHレベルを有する凍結乾燥注射可能組成物である、請求項１１記載の製剤。
14. 約0.9mgの前記製剤、約18.5mgのスクロースおよび約1.1mgのTrisを含み、標的バイアル充填容量が約0.9mLである凍結乾燥注射可能組成物配合物である、請求項１３記載の製剤。
15. 約0.58mgの前記製剤、約12.0mgのスクロースおよび約0.7mgのTrisを含む凍結乾燥注射可能組成物配合物である、請求項１３記載の製剤。
16. 請求項１１記載の製剤を含むバイアルを含むキット。
17. コラーゲン媒介性疾患の治療用の請求項１記載の製剤であって、該コラーゲン媒介性疾患が、デュピュイトラン病、ペーロニー病、癒着性関節包炎、ケロイド、過形成性瘢痕、陥凹性瘢痕、手術後癒着、尋常性ざ瘡、脂肪腫、しわ、セルライト形成、または新生物形成線維症である、製剤。
18. ヒストリチクス菌コラゲナーゼIおよびコラゲナーゼIIを含む製剤であって、コラゲナーゼIとコラゲナーゼIIが約1対1の質量比を有し、逆相高性能液体クロマトグラフィーで測定した場合のコラゲナーゼIおよびコラゲナーゼIIの純度は、少なくとも95面積%であり、該製剤は、色素リガンドアフィニティークロマトグラフィーを用いる工程を含まない以下の工程：
    a) ヒストリチクス菌を発酵させる工程;
    b) コラゲナーゼIおよびコラゲナーゼIIを含む粗発酵物を回収する工程;
    c) 濾過およびカラムクロマトグラフィーによって、粗回収物からコラゲナーゼIおよびコラゲナーゼIIを、逆相高性能液体クロマトグラフィーで測定した場合に少なくとも95面積％の純度まで精製する工程;ならびに
    d) 工程(c)から精製されたコラゲナーゼIおよびコラゲナーゼIIを約1対1の質量比で合わせる工程
    を含む方法により得られる、製剤。
19. コラゲナーゼIについて約13,000〜約23,000 fSRC単位/mgのSRCアッセイ活性を有し、かつコラゲナーゼIIについて約200,000〜約380,000 fGPA単位/mgのGPAアッセイ活性を有する、請求項１８記載の製剤。
20. 逆相高性能液体クロマトグラフィーで測定した場合の純度が少なくとも97面積%である、請求項１８記載の製剤。
21. 逆相高性能液体クロマトグラフィーで測定した場合の純度が少なくとも98面積%である、請求項１８記載の製剤。
22. 工程ａ）において使用するためのヒストリチクス菌細胞バンクの調製が、フィトンペプトンまたは植物性ペプトンの存在下で行なわれる、請求項１８記載の製剤。
23. 発酵工程が、
    a) 第１段階の培地にヒストリチクス菌を接種し、混合物を攪拌する工程;
    b) 工程(a)の混合物をインキュベートし、アリコートを得る工程;
    c) 第２段階の培地に、工程(b)で得られたアリコートを接種し、混合物を攪拌する工程;
    d) 工程(c)の混合物をインキュベートする工程;
    e) 第３段階の培地に、工程(d)で得られたアリコートを接種し、攪拌する工程;
    f) 工程(e)の混合物をインキュベートする工程;
    g) 第４段階の培地に、工程(f)で得られたアリコートを接種し、攪拌する工程;
    h) 工程(g)の混合物をインキュベートする工程;および
    i) 工程(h)で得られた培養物を濾過によって回収する工程
    を含む、請求項１８記載の製剤。
24. 精製工程が、
    a) 粗回収物を陰イオン交換フィルターにより濾過する工程;
    b) 硫酸アンモニウムを添加する工程;
    c) 粗回収物を濾過する工程;
    d) 濾液をHICカラムに供し、通過させる工程;
    e) 濾液にロイペプチンを添加する工程;
    f) TFFによりバッファー交換することにより、硫酸アンモニウムを除去し、かつコラゲナーゼIおよびコラゲナーゼIIの正しい結合のためにロイペプチンを維持する工程;
    g) 工程(f)の混合物を濾過する工程;
    h) Q-セファロースHPを用いてコラゲナーゼIおよびコラゲナーゼIIを分離する工程
    i) コラゲナーゼIおよびコラゲナーゼIIについて別々に、TFF濃縮液および配合物を調製する工程;ならびに
    j) 0.2μm濾過システムにより濾過する工程
    を含む、請求項１８記載の製剤。
25. 約-70℃の温度で保存される、請求項１８記載の製剤。
26. 薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含む、請求項１８記載の製剤。
27. 滅菌凍結乾燥粉末であり、約5℃の温度で保存される、請求項１８記載の製剤。
28. スクロース、Trisが配合され、かつ約8.0のpHレベルを有する凍結乾燥注射可能組成物である、請求項２６記載の製剤。
29. 約0.9mgの前記製剤、約18.5mgのスクロースおよび約1.1mgのTrisを含み、標的バイアル充填容量が約0.9mLである凍結乾燥注射可能組成物配合物である、請求項２８記載の製剤。
30. 約0.58mgの前記製剤、約12.0mgのスクロースおよび約0.7mgのTrisを含む凍結乾燥注射可能組成物配合物である、請求項２８記載の製剤。
31. 請求項２６記載の製剤を含むバイアルを含むキット。
32. コラーゲン媒介性疾患の治療用の請求項１８記載の製剤であって、該コラーゲン媒介性疾患が、デュピュイトラン病、ペーロニー病、癒着性関節包炎、ケロイド、過形成性瘢痕、陥凹性瘢痕、手術後癒着、尋常性ざ瘡、脂肪腫、しわ、セルライト形成、または新生物形成線維症である、製剤。
33. a) ヒストリチクス菌を発酵させる工程;
    b) コラゲナーゼIおよびコラゲナーゼIIを含む粗発酵物を回収する工程;
    c) 濾過およびカラムクロマトグラフィーによって、粗回収物からコラゲナーゼIおよびコラゲナーゼIIを、逆相高性能液体クロマトグラフィーで測定した場合に少なくとも95面積％の純度まで精製する工程;ならびに
    d) 工程(c)から精製されたコラゲナーゼIおよびコラゲナーゼIIを約1対1の質量比で合わせる工程
    を含む、請求項１記載の製剤の作製方法。
34. 製剤が、コラゲナーゼIについて約13,000〜約23,000 fSRC単位/mgのSRCアッセイ活性を有し、かつコラゲナーゼIIについて約200,000〜約380,000 fGPA単位/mgのGPAアッセイ活性を有する、請求項３３記載の方法。
35. 製剤が、逆相高性能液体クロマトグラフィーで測定した場合、少なくとも97面積%の純度を有する、請求項３３記載の方法。
36. 製剤が、逆相高性能液体クロマトグラフィーで測定した場合、少なくとも98面積%の純度を有する、請求項３３記載の方法。
37. 工程ａ）において使用するためのヒストリチクス菌細胞バンクの調製が、フィトンペプトンまたは植物性ペプトンの存在下で行なわれる、請求項３３記載の方法。
38. 発酵工程が、
    a) 第１段階の培地にヒストリチクス菌を接種し、混合物を攪拌する工程;
    b) 工程(a)の混合物をインキュベートし、アリコートを得る工程;
    c) 第２段階の培地に、工程(b)で得られたアリコートを接種し、混合物を攪拌する工程;
    d) 工程(c)の混合物をインキュベートする工程;
    e) 第３段階の培地に、工程(d)で得られたアリコートを接種し、攪拌する工程;
    f) 工程(e)の混合物をインキュベートする工程;
    g) 第４段階の培地に、工程(f)で得られたアリコートを接種し、攪拌する工程;
    h) 工程(g)の混合物をインキュベートする工程;ならびに
    i) 工程(h)で得られた培養物を濾過によって回収する工程
    を含む、請求項３３記載の方法。
39. 精製工程が、
    a) 粗回収物を陰イオン交換フィルターにより濾過する工程;
    b) 硫酸アンモニウムを添加する工程;
    c) 粗回収物を濾過する工程;
    d) 濾液をHICカラムに供し、通過させる工程;
    e) 濾液にロイペプチンを添加する工程;
    f) TFFによりバッファー交換することにより、硫酸アンモニウムを除去し、かつコラゲナーゼIおよびコラゲナーゼIIの正しい結合のためにロイペプチンを維持する工程;
    g) 工程(f)の混合物を濾過する工程;
    h) Q-セファロースHPを用いてコラゲナーゼIおよびコラゲナーゼIIを分離する工程
    i) コラゲナーゼIおよびコラゲナーゼIIについて別々に、TFF濃縮液および配合物を調製する工程;ならびに
    j) 0.2μm濾過システムにより濾過する工程
    を含む、請求項３３記載の方法。
40. 製剤を約-70℃の温度で保存する工程をさらに含む、請求項３３記載の方法。
41. 製剤が、薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含む、請求項３３記載の方法。
42. 製剤が、滅菌凍結乾燥粉末であり、約5℃の温度で保存される、請求項３３記載の方法。
43. 製剤が、スクロース、Trisが配合され、かつ約8.0のpHレベルを有する凍結乾燥注射可能組成物である、請求項３３記載の方法。
44. 製剤が、約0.9mgの前記製剤、約18.5mgのスクロースおよび約1.1mgのTrisを含み、かつ標的バイアル充填容量が約0.9mLである凍結乾燥注射可能組成物配合物である、請求項４３記載の方法。
45. 製剤が、約0.58mgの前記製剤、約12.0mgのスクロースおよび約0.7mgのTrisを含む凍結乾燥注射可能組成物配合物である、請求項４３記載の方法。
46. 請求項４１に規定される製剤を含むバイアルを含むキット。
47. 製剤がコラーゲン媒介性疾患を治療するために使用される、請求項３３記載の方法であって、該コラーゲン媒介性疾患が、デュピュイトラン病、ペーロニー病、癒着性関節包炎、ケロイド、過形成性瘢痕、陥凹性瘢痕、手術後癒着、尋常性ざ瘡、脂肪腫、しわ、セルライト形成、または新生物形成線維症である、方法。