JP2009109514A - 循環腫瘍細胞、断片およびデブリスの分析 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】イン・ビトロの損傷を制限し、低下させ、排除し、または少なくとも制限して、それが分析に干渉するのを妨げ、フローサイトメトリーおよびCellSpotter(登録商標)蛍光顕微鏡イメージングシステムを含めた多数のプラットフォームで、循環腫瘍細胞、クラスター、断片およびデブリスを分析する。
【選択図】図1a
Description
本出願は、2001年8月23日に出願された米国仮出願番号60/314,151および2002年4月3日に出願された60/369,628に対して米国特許法第119条(e)の下で優先権を主張する。
細胞は単一の細胞として、または2以上の細胞のクラスターとして血管に浸潤することができる。循環系を通って循環する上皮起源の単一細胞は、2つの結果のうち1つを有するように運命付けられている。それは、死滅するか、生き残ることができる。
1.該細胞は、内部変化によるアポトーシス、または細胞自体におけるメッセージを介して死滅し得る。これらのメッセージは進入前に細胞で観察されているか、あるいはそれは血液中にある間に受け取ることができるか、あるいは、それが、宿主の免疫系の影響により死滅し、これはこの環境に対して「外来性」のものとしてこれらの細胞を認識し得る。細胞死滅の結果は有核細胞、斑点状細胞または無定形細胞としてCellSpotter(登録商標)で同定することができる。これらの細胞は、細胞分裂またはコロニーまたは転移の確立のポテンシャルを有しない。
・有核細胞は核崩壊および排除の結果である(核崩壊および核溶解)。それらはケラチンにつき陽性であって、核酸につき陰性である。
・斑点状細胞はサイトケラチンおよびDAPIにつき陽性であって、細胞変性および細胞質崩壊の証拠を示す。これらの細胞は、細胞骨格蛋白質が浸出するにつれ、療法または宿主の免疫系に対する応答を示し得る。
一旦新しいコロニーが新しい器官で確立されれば、いくつかの悪性細胞は、複製して新しい腫瘍を形成し続けるであろう。もしそれが新しい毛細血管に到達すれば、転移ストーリーが繰り返され、二次転移が起こる。
腫瘍細胞の数の減少および/または応答指数の増加は、患者療法に対する応答を表すことができる。
・合計腫瘍細胞=死滅しつつある細胞+生存細胞(TTC=DC+SC)
・応答指数=死滅しつつある細胞/合計腫瘍細胞(RI/DC/TTC)
応答指数が高くなれば、療法に対する応答は良好となる。低い応答指数は、患者が治療に応答していないか、あるいは患者の免疫系が腫瘍負荷を取り扱うことができないことを示しえる。
特許文献2:米国特許第6,197,523号
特許文献3:米国特許第6,365,362号
特許文献4:WO 02/20825
特許文献5:WO 00/47998
特許文献6:米国特許出願番号2001/0024802
非特許文献2:"Isolation of prostate-derived single cells and cell clusters from human peripheral blood." Cancer Research 56 p4556-4561. 1996
癌腫を持つ患者における最小限残存する病気は臨床的重要性を有するという証拠が得られつつある。最小限残存する病気を効果的にモニターするためには、定性的および定量的評価が必要である。血液または骨髄中の癌腫細胞の頻度は低いので、分析用の試料の調製に関与するわずらわしい手動での試料調整方法は、しばしば、誤った結果に導く。これらの制限を克服するために半自動試料調製システムが開発されており、これは、ここに引用して一体化させる20002年2月20日に出願された共通に所有される同時係属米国出願番号10/081,996に記載されているごとく、可変性を最小化し、より矛盾のない結果を提供する。
・分離すべき細胞の数
・そのような細胞の受容体またはエピトープ密度
・細胞当たりの磁気的負荷
・磁性材料の非特異的結合(NSB)
・捕獲された非標的細胞の持ち越し
・使用される技術
・血管の性質
・血管表面の性質
・媒体の粘度および
・使用する磁気分離デバイス;
を含む。システムの非特異的結合のレベルが通常当てはまるように実質的に一定であれば標的集団が減少するにつれて純度が減少する。
1.明白な細胞のような形状をし、サイトケラチンについて陽性的に染色されるが、核酸については陰性である有核細胞;
2.核酸については陽性的に染色されるが、不規則に染色されたサイトケラチンを有する斑点状または点状細胞;および
3.サイトケラチンおよび核酸についての陽性的に染色されるが形状は不規則であるか、あるいは異常に大きな無定形細胞;
を含めた多数の可能なタイプの疑われる細胞がある。これらの疑惑細胞は、CTCの性質ならびに患者の病気に対するさらなる情報を与えることができるので本発明で興味深い。染色またはイメージ人工物が分析の間に観察され得る可能性がある。例えば、有核細胞は、時々、核が染色されるが、対応する領域は核酸陰性である「ゴースト」領域を有するように見える。これは、標識またはイメージング技術を含めた多数の外的因子によって引き起こされ得る。また、核が「脱着された」細胞が観察された。これは、恐らくは、その核を放出する細胞を示し得るのに対して、これは、イメージングシステムの人工物によるように見える。しかしながら、そのような「人工物」は、真実である場合、無傷細胞に何が起こっているかについての価値ある情報を与える。従って、本発明の一部として、疑惑細胞はより綿密に分析されるであろう。
1.白血球(非腫瘍細胞)を同定するための汎−白血球抗体、CD45に対する抗体;
2.残存する赤血球細胞、血小板および他の非有核事象の排除を可能とする細胞型特異的または核酸色素;および
3.サイトケラチンに対して向けられた生物特異的試薬または抗体、あるいは細胞を免疫磁気的に選択するのに用いられるものとは異なるEpCAMエピトープに対する特異性を有する抗体;
を含む。
患者の年齢の範囲は47ないし91歳であり(平均74歳)、最初の診断は実験に先立って2ないし10年である。治療および段階のために、医療記録をレビューした。患者および健康なボランティアは認可された研究実験下で同意書通知に署名した。血液を10mlのEDTA Vacutainer(商標)試験管(Becton-Dickinson, NJ)に吸い取った。試料を室温で維持し、特に断りのない限り、収集後6時間以内に処理した。
上皮細胞接着分子(EpCAM)を同定するモノクローナル抗体で標識された磁性ナノ粒子を用いて、ここに引用して共に本明細書の一部とみなす、共通して所有された米国特許第6,365,362号および2002年2月19日に出願された米国特許出願10/079,939に教示されるごとく、造血細胞からの上皮細胞を磁気的手段によって標識し、分離した。200μlの容量に再懸濁させた磁気的に捕獲された細胞を蛍光標識して、造血細胞および上皮細胞の間を区別する。ピコエリスリン(CK−PE)にコンジュゲートしたケラチン4、5、6、8、10、13および18を認識するモノクローナル抗体を用いて上皮細胞を同定し、CD45を認識するモノクローナル抗体を用いて、白血球を同定し、およびサイトケラチンに非特異的に結合する造血細胞を同定した。
フローサイトメトリーを介する試料の分析
488nmアルゴンイオンレーザー(BDIS, San Jose, CA)を備えたFACSCaliburフローサイトメーターで試料を分析した。核酸色素の蛍光での閾値を用い、データ獲得をCellQuest(BDIS, San Jose, CA)で行った。8000ビーズまたは試料の80%を分析した後、獲得を停止した。マルチパラメーターデータ解析は、リストモードデータ(Paint-A-GatePro ,BDIS, San Jose, CA)で行った。CTC事象についての解析基準は、順方向光散乱、直交光散乱によって規定される粒度、PE−標識抗−サイテトケラチンMAbでの陽性染色、およびPerCP−標識抗−CD45Mabで染色無しによって規定されるサイズを含む。各試料につき、上皮細胞に典型的な領域に存在する事象の数を1.25倍し、フローサイトメトリーによって分析されていない試料容量を説明した。
CellSpotter(登録商標)を介する試料の分析
CellSpotter(登録商標)システムは水銀アーク灯、10倍対物レンズ、高分解能X、Y、Zステージおよび4−フィルターキューブ交換器よりなる。4つのキューブの各々における励起、二色および発光フィルターはDAPI365nm/400nm/400nmのため、DiOC16480nm/495nm/510nmのため、PE546nm/560nm/580nmのため、およびAPC620nm/660nm/700nmのためであった。イメージは、デジタルフレームグラバーに連結したデジタルカメラで獲得した。チャンバーの表面は80.2mm2であり、560のイメージを生じる4フィルターの各々についての4列の35イメージは、完全な表面を被覆するよう獲得されなければならない。CellSpotter(登録商標)獲得プログラムは、イメージが獲得されるべき領域、獲得すべきイメージの数、各イメージの位置および各位置で用いる顕微鏡焦点を決定する。試料からの全てのイメージを、特異的試料同定にユニークなディレクトリーに記録する。DAPIおよびCK−PEにつき染色する位置についてサーチするために、試料から獲得されたイメージの全てにアルゴニズムを適用する。もし染色領域が潜在的腫瘍細胞のそれと合致すれば(DAPI+,CK−PE+)、ソフトウエアはこれらの領域の位置をデータベースに貯蔵する。ソフトウエアはボックスの各々の見本を提示し、使用者は、列に示されたイメージが腫瘍細胞と合致するか、または白血球マーカーCD45で染色されるのを確認することができる。ソフトウエアは各試料につきチェックされたボックスを表とし、情報はデータベースに貯蔵される。
前立腺癌患者におけるCTC
CTCは、フローサイトメトリーおよびCellSpotter(登録商標)双方によって、前立腺癌患者の18の血液試料および健康な個人からの27の試料で数えた。表1に示された結果は、CellSpotter(登録商標)によって検出された無傷CTCの数を増加させることによって分類された。
LnCap細胞におけるアポトーシスのイン・ビトロ誘導による細胞損傷の模倣
CTCのフローサイトメトリーおよびCellSpotter(登録商標)分析における細胞傷害剤によって誘導されたアポトーシスの効果を調べるために前立腺細胞系LnCaPからの細胞を、40nMのパクリタキセルの存在下または不存在下で72時間培養した。インキュベーションに続き、未処理LncaP細胞はトリパンブルー排除によって>95%およびパクリタキセル処理細胞についての33%の生存率を示した。処理されたおよび未処理のLnCaP細胞を健康なドナーの血液にスパイクし、前記したフェロ流体方法によって選択し、CellSpotter(登録商標)システムによって分析した。パクリタキセルで処理されていないLnCaP細胞がスパイクされた実験において、95%を超えるLnCaP細胞は無傷腫瘍細胞として分類された。パクリタキセル処理LnCaP細胞の形態学的外観は、患者試料で観察されたCTCのそれとの密接な類似性を示し、これを図6に示した。パクリタキセル処理で生き残った無傷LnCaP細胞を図6aに示し、そのうち大部分が斑点状のサイトケラチン染色を示す損傷したLnCaPを図6Bに示し、腫瘍断片は図6Cに示す。
パクリタキセル処理および未処理LnCaP細胞でスパイクされた正常な血液試料もまたフローサイトメトリー分析のために調製した。図2G、図2Hおよび図2Iにおいて、50リットルのLnCaP細胞でスパイクされた血液試料のフローサイトメトリー分析を示す。大きな順方向光散乱シグナルによって示されるごとき正常なヒト白血球よりも大きな核酸含有量および比較的大きなサイズを持つ圧倒的に明るいサイトケラチン陽性集団を、図面中に黒色で示す。白血球よりも小さなNAD含有量で、青色で示された、小数のCK+、CD45−事象のみが試料中で検出される。図2J、2Kおよび2Lは血液中にスパイクされたパクリタキセル処理LnCaPのフローサイトメトリー分析を示す。生きたLnCaP細胞とは対照的にサイトケラチン染色体の広い分布が有意な割合の集団で観察された。これは、減少した濃度の核酸含有量を示す。加えて、白血球としての核酸含有量が低い多数の小さなサイトケラチン陽性事象が観察された。患者のパターンは、パクリタキセル処理LnCaP細胞のパターン酷似しており、これは、フローサイトメトリーによって検出されたCTCが、癌患者の血液中の無傷のCTCおよび種々の崩壊する細胞を表すという仮説を裏づける。
前記で示されたデータは前立腺癌を持つ患者の血液においてフローサイトメトリーおよびCellSpotter(登録商標)双方によって検出されたCTCが無傷細胞および崩壊の種々の段階にある細胞よりなることを示す。パクリタキセルによってイン・ビトロで誘導されたアポトーシスは、患者血液試料中の検出されたCTCがアポトーシス、壊死、または治療または療法、血管系を通過させることによる、機械的損傷、または免疫性によって引き起こされた様々な度合いのイン・ビボ損傷を受けつつあることを示唆する。
しかしながら、イン・ビトロで引き起こされた細胞崩壊のもう1つの源は、試料調製またはCTCの安定化の欠如または他の血液成分によって血液吸取後に誘導されよう。損傷を引き起こすことが知られている試料エージングの効果を調べるために、前立腺癌を持つ12人の患者から吸い取った血液試料を処理し、もし十分な血液が入手できれば、2時間以内、24時間後、6時間および18時間後にフローサイトメトリーによって分析した。12人の患者試料の8において、CTCは、正常なドナーで検出されたそれの平均+3SDよりも大きなレベルで検出された。図2に示すごとく。試料エージングでのCTCの喪失は、全ての8つの試料で観察された。
明白なCTCおよび疑われるCTCは重要なインジケーターである。
ここに記載したもののごとき感度の良いアッセイにてイン・ビボおよびイン・ビトロ損傷の間を区別することができるのは重要である。これは、イン・ビボ細胞損傷を引き起こすことが知られている治療または療法の有効性を該アッセイが決定しようと試みる場合に、特に明らかである。もし試料の取扱または加工または分析の結果、標的細胞が損傷され、疑われる細胞、断片またはデブリスが形成されれば、該エッセイは意味のある結果を与えない。
・EpCAM密度、
・サイトケラチン陽性、および
・核陽性
である。疑われるCTCは、明白なCTCと比較してより低いEpCAM密度を有し、この重要性は未だよく理解されていない。
これらの結果は、処理に対する応答を分析した場合の疑われるCTCおよびデブリスを含める重要性を示す。なぜならば、無傷または明白なCTC単独の数は多くの情報を与えないだろうからである。さらに、そのようなインジケーターは治療および療法の短期間モニタリング、または緩和および/または再発についての長期間モニタリングで有用である。
Claims (61)
- a.テスト対象から生物学的検体を得、該検体は無傷の稀な細胞を含有することが疑われる混合された細胞集団を含み、およびさらに
i.稀な細胞に由来する細胞断片、または
ii.稀な細胞に由来する細胞デブリス;
を含み;
b.磁気−標識試料を調製し、ここに、該生物学的試料は、該無傷の稀な細胞、および該細胞断片または該細胞デブリスと特異的に反応する第1の生物特異的リガンドにカップリングした磁性粒子と、他の検体成分の実質的排除まで、混合され;
c.該磁気−標識試料、該無傷の稀な細胞、および該細胞断片または該細胞デブリスを特異的に標識する少なくとも1つのさらなる生物特異的リガンドと、他の検体成分の実質的排除まで、接触させ;
d.該標識された稀な細胞、および該標識された細胞断片または該標識された細胞デブリスを分析することを含み、該標識された稀な細胞、該標識された細胞断片、および該標識された細胞デブリスの存在は病気の存在を示す;
ことを特徴とするテスト対象において病気を診断する方法。 - 該生物学的検体が血液である請求項1記載の方法。
- 該生物学的検体を得た後に、それを、該生物学的検体を安定化することができる剤と接触させる請求項2記載の方法。
- 該磁性粒子がコロイド状である請求項1記載の方法。
- 該磁気−標識試料を調製する工程の後に、該試料を高勾配磁場に付して、該無傷な稀な細胞、および該細胞断片または該細胞デブリスが豊富化された、分離された磁気−標識化合物画分を生じさせる請求項1記載の方法。
- 該分析がマルチパラメーターフローサイトメトリー、免疫蛍光顕微鏡、レーザー走査サイトメトリー、明視野ベースイメージ分析、毛細管測容法、スペクトルイメージング分析、手による細胞分析、および自動細胞分析よりなる群から選択される請求項1記載の方法。
- 該分析が、形態学的分析およびエピトープ分析よりなる群から選択される少なくとも1つに基づく請求項1記載の方法。
- a.テスト対象から生物学的検体を得、該検体は無傷な稀な細胞および稀な細胞のクラスターを含むことが疑われる混合された細胞集団を含み;
b.磁気−標識試料を調製し、ここに、該生物学的試料は、該無傷な稀な細胞および稀な細胞の該クラスターと特異的に反応する第1の生物特異的リガンドにカップリングした磁性粒子と、他の検体成分の実質的排除まで、混合され;
c.該磁気−標識試料、該無傷の稀な細胞および稀な細胞の該クラスターを特異的に標識する少なくとも1つのさらなる生物特異的リガンドと、他の検体成分の実質的排除まで、接触させ;
d.該標識された稀な細胞および稀な細胞の該標識されたクラスターを分析することを含み、該標識された稀な細胞および稀な細胞の該標識されたクラスターの存在は病気の存在を示す;
ことを特徴とする、テスト対象において病気を診断する方法。 - 該生物学的検体が血液である請求項15記載の方法。
- 該生物学的検体を得た後、それを、該生物学的検体を安定化することができる剤と接触させる請求項16記載の方法。
- 該磁性粒子がコロイド状である請求項15記載の方法。
- 該磁気−標識試料を調製する工程の後に、該試料を高勾配磁場に付して、該無傷の稀な細胞および稀な細胞の該クラスターが豊富化された、分離された磁気−標識化合物画分を生じさせる請求項15記載の方法。
- 該分析がマルチパラメーターフローサイトメトリー、免疫蛍光顕微鏡、レーザー走査サイトメトリー、明視野ベースイメージ分析、毛細管測容法、スペクトルイメージング分析、手による細胞分析、および自動細胞分析よりなる群から選択される請求項15記載の方法。
- a.テスト対象から生物学的検体を得、該検体は無傷な悪性細胞を含むことが疑われる混合された細胞集団を含み、およびさらに
i.悪性細胞に由来する細胞断片、または
ii.悪性細胞に由来する細胞デブリスを含み;
b.磁気−標識試料を調製し、ここに、該生物学的検体は、該無傷の悪性細胞、および該細胞断片または該細胞デブリスと特異的に反応する第1の生物特異的リガンドにカップリングされた磁性粒子と、他の検体成分の実質的排除まで、混合され;
c.該磁気−標識試料、該無傷の悪性細胞、および該細胞断片または該細胞デブリスを特異的に標識する少なくとも1つのさらなる生物特異的リガンドと、他の検体成分の実質的排除まで、接触させ;
d.該標識された悪性細胞、および該標識された細胞断片、該標識された細胞デブリスを分析し、該標識された悪性細胞、該標識された細胞断片、および該標識された細胞デブリスの存在は、悪性疾患の存在を示す;
ことを特徴とするテスト対象において悪性疾患を診断する方法。 - 該生物学的検体が血液である請求項14記載の方法。
- 該生物学的検体を得た後に、それを、該生物学的検体を安定化させることができる剤と接触させる請求項15記載の方法。
- 該磁性粒子がコロイド状である請求項14記載の方法。
- 該磁気−標識試料を調製する工程の後に、該試料を高勾配磁場に付して、該無傷の悪性細胞、および該細胞断片または該細胞デブリスが豊富化された、別々の磁気−標識画分を生じさせる請求項14記載の方法。
- 該分析がマルチパラメーターフローサイトメトリー、免疫蛍光顕微鏡、レーザー走査サイトメトリー、明視野ベースイメージ分析、毛細管測容法、スペクトルイメージング分析、手による細胞分析、および自動細胞分析よりなる群から選択される請求項14記載の方法。
- 該分析が、さらに、アポトーシスまたは壊死によって引き起こされるそれらの起源に基づいて細胞断片または該細胞デブリスを分類することを含む請求項14記載の方法。
- 分析が、さらに、機械的損傷、薬物−誘導損傷、または免疫学的損傷によって引き起こされるそれらの起源に基づいて細胞断片または該細胞デブリスを分類することを含む請求項20記載の方法。
- 該分類が、形態学的分析およびエピトープ分析よりなる群から選択される少なくとも1つをベースとする請求項20記載の方法。
- a.テスト対象から生物学的検体を得、該検体は無傷な悪性細胞および悪性細胞のクラスターを含むことが疑われる混合された細胞集団を含み;
b.磁気−標識試料を調製し、ここに、該生物学的試料は、該無傷の悪性細胞および悪性細胞の該クラスターと特異的に反応する第1の生物特異的リガンドにカップリングした磁性粒子と、他の検体成分の実質的排除まで、混合され;
c.該磁気−標識試料、該無傷の悪性細胞および悪性細胞の該クラスターを特異的に標識する少なくとも1つのさらなる生物特異的リガント、他の検体成分の実質的排除まで、接触させ、
d.該標識された悪性細胞および悪性細胞の該標識されたクラスターを分析することを含み、該標識された悪性細胞および悪性細胞の該標識されたクラスターの存在が、悪性疾患の存在を示す;
ことを特徴とする、テスト対象において悪性疾患を診断する方法。 - 該生物学的検体が血液である請求項23記載の方法。
- 該生物学的検体を得た後に、それを、該生物学的検体を安定化させることができる剤と接触させる請求項24記載の方法。
- 該磁性粒子がコロイド状である請求項23記載の方法。
- 該磁気−標識試料を調製する工程の後に、該試料を高勾配磁場に付して、該無傷の悪性細胞および悪性細胞クラスターが豊富化された、分離された磁気−標識画分を生じさせる請求項23記載の方法。
- 該分析がマルチパラメーターフローサイトメトリー、免疫蛍光顕微鏡、レーザー走査サイトメトリー、明視野ベースイメージ分析、毛細管測容法、スペクトルイメージング分析、手による細胞分析、および自動細胞分析よりなる群から選択される請求項23記載の方法。
- a.テスト対象から生物学的検体を得、該検体は無傷な悪性細胞を含むことが疑われる混合された細胞集団を含み、さらに、
i.悪性細胞に由来する細胞断片、または
ii.悪性細胞に由来する細胞デブリスを含み;
b.磁気−標識試料を調製し、ここに、該生物学的試料は、該無傷の悪性細胞、および該細胞断片または該細胞デブリスと特異的に反応する第1の生物特異的リガンドとカップリングされた磁性粒子と、他の検体成分の実質的排除まで、混合され;
c.該磁気−標識試料は、該無傷の悪性細胞、および該細胞断片または該細胞デブリスを特異的に標識する少なくとも1つのさらなる生物特異的リガンドと、他の検体成分の実質的排除まで、接触させ;
d.該標識された悪性細胞、および該標識された細胞断片または該標識された細胞デブリスを分析することを含み、該標識された悪性細胞、該標識された細胞断片、および標識された細胞デブリスの存在は、悪性疾患の存在を示す;
ことを特徴とする、テスト対象において悪性疾患をスクリーニングする方法。 - 該生物学的検体が血液である請求項29記載の方法。
- 該生物学的検体を得た後に、それを、該生物学的検体を安定化させることができる剤と接触させる請求項30記載の方法。
- 該磁性粒子がコロイド状である請求項29記載の方法。
- 該磁気−標識試料を調製する工程の後に、該試料を高勾配磁場に付して、該無傷の悪性細胞、および該細胞断片または該細胞デブリスが豊富化された、分離された磁気−標識画分を生じさせる請求項29記載の方法。
- 該分析がマルチパラメーターフローサイトメトリー、免疫蛍光顕微鏡、レーザー走査サイトメトリー、明視野ベースイメージ分析、毛細管測容法、スペクトルイメージング分析、手による細胞分析、および自動細胞分析よりなる群から選択される請求項29記載の方法。
- 該分析が、さらに、アポトーシスまたは壊死によって引き起こされるそれらの起源に基づいて細胞断片または該細胞デブリスを分類することを含む請求項29記載の方法。
- 機械的損傷、薬物−誘導損傷、または免疫学的損傷によって引き起こされるそれらの起源に基づいて細胞断片または該細胞デブリスを分類することを含む請求項35記載の方法。
- 該分類が、形態学的分析およびエピトープ分析よりなる群から選択される少なくとも1つに基づく請求項35記載の方法。
- a.テスト対象から生物学的検体を得、該検体は無傷の悪性細胞および悪性細胞のクラスターを含むことが疑われる混合された細胞集団を含み;
b.磁気−標識試料を調製し、ここに、該生物学的試料は、該無傷の悪性細胞および悪性細胞の該クラスターと特異的に反応する第1の生物特異的リガンドにカップリングされた磁性粒子と、他の検体成分の実質的排除まで、混合され;
c.該磁気−標識試料は、該無傷の悪性細胞および悪性細胞の該クラスターを特異的に標識する少なくとも1つのさらなる生物特異的リガンドと、他の検体成分の実質的排除まで、接触させ;
d.該標識された悪性細胞および悪性細胞の該標識されたクラスターを分析することを含み、該標識された悪性細胞および悪性細胞の該標識されたクラスターの存在は悪性疾患の存在を示す;
ことを特徴とする、テスト対象において悪性疾患をスクリーニングする方法。 - 該生物学的検体が血液である請求項38記載の方法。
- 該生物学的検体を得た後に、それを、該生物学的検体を安定化させることができる剤と接触させる請求項39記載の方法。
- 該磁性粒子がコロイド状である請求項38記載の方法。
- 該磁気−標識試料を調製する工程の後に、該試料を高勾配磁場に付して、該無傷の悪性細胞および悪性細胞の該クラスターが豊富化された、分離された磁気−標識画分を生じさせる請求項38記載の方法。
- 該分析がマルチパラメーターフローサイトメトリー、免疫蛍光顕微鏡、レーザー走査サイトメトリー、明視野ベースイメージ分析、毛細管測容法、スペクトルイメージング分析、手による細胞分析、および自動細胞分析よりなる群から選択される請求項38記載の方法。
- a.テスト対象から生物学的検体を得、該検体は無傷な悪性細胞を含むことが疑われる混合された細胞集団を含み、およびさらに
i.悪性細胞に由来する細胞断片、または
ii.悪性細胞に由来する細胞デブリスを含み;
b.磁気−標識試料を調製し、ここに、該生物学的試料は、該無傷の悪性細胞、および該細胞断片または該細胞デブリスと特異的に反応する第1の生物特異的リガンドとカップリングされた磁性粒子と、他の検体成分の実質的排除まで、混合され;
c.該磁気−標識試料、該無傷の悪性細胞、および該細胞断片または該細胞デブリスを特異的に標識する少なくとも1つのさらなる生物特異的リガンド、他の検体成分の実施的排除まで、接触させ;
d.該標識された悪性細胞、および標識された細胞断片、該標識された細胞デブリスを分析し、該標識された悪性細胞、該標識された細胞断片、および該標識された細胞デブリスの存在は悪性疾患の存在を示す;
ことを特徴とする、テスト対象において悪性疾患をモニターする方法。 - 該生物学的検体が血液である請求項44記載の方法。
- 該生物学的検体が得られた後に、それを、該生物学的検体を安定化することができる剤と接触させる請求項45記載の方法。
- 該磁性粒子がコロイド状である請求項44記載の方法。
- 該磁気的に標識された試料を調製する工程の後に、該試料を高勾配磁場に付して、該無傷悪性細胞、および該細胞断片または該細胞デブリスが豊富化された、分離された磁気的に標識された画分を得る請求項44記載の方法。
- 該分析がマルチパラメーターフローサイトメトリー、免疫蛍光顕微鏡、レーザー走査サイトメトリー、明視野ベースイメージ分析、毛細管測容法、スペクトルイメージング分析、手による細胞分析、および自動細胞分析よりなる群から選択される請求項44記載の方法。
- 該分析が、さらに、アポトーシスまたは壊死によって引き起こされたその起源に基づいて細胞断片または該細胞デブリスを分類することを含む請求項44記載の方法。
- 分析が、さらに、機械的損傷、薬物−誘導損傷、または免疫学的損傷によって引き起こされたその起源に基づいて細胞断片または該細胞デブリスを分類すること含む請求項50記載の方法。
- 該分類が、形態学的分析およびエピトープ分析よりなる群の少なくとも1つに基づく請求項50記載の方法。
- a.テスト対象から生物学的検体を得、該検体は、無傷悪性細胞および悪性細胞のクラスターを含有することが疑われる混合された細胞集団を含み;
b.磁気的に標識された試料を調製し、ここに、該生物学的試料は、該無傷悪性細胞および悪性細胞の該クラスターと特異的に反応する第1の生物特異的リガンドにカップリングした磁性粒子と、他の検体成分の実質的排除まで、混合され;
c.該磁気的に標識された試料を、該無傷悪性細胞および悪性細胞の該クラスターを特異的に標識する少なくとも1つのさらなる生物特異的リガンドと、他の検体成分の実質的排除まで、接触させ;
d.該標識された悪性細胞および悪性細胞の該標識されたクラスターを分析し、該標識された悪性細胞および悪性細胞の該標識されたクラスターの存在は悪性疾患の存在を示す;
ことを特徴とする、テスト対象において悪性疾患をモニターする方法。 - 該生物学的検体が血液である請求項53記載の方法。
- 該生物学的検体が得られた後に、それを、該生物学的検体を安定化することができる剤と接触させる請求項54記載の方法。
- 該磁性粒子がコロイド状である請求項53記載の方法。
- 該磁気的に標識された試料を調製する工程の後に、該試料を高勾配磁場に付して、該無傷悪性細胞および悪性細胞の該クラスターが豊富化された、分離された磁気的に標識された画分を得る請求項53記載の方法。
- 該分析がマルチパラメーターフローサイトメトリー、免疫蛍光顕微鏡、レーザー走査サイトメトリー、明視野ベースイメージ分析、毛細管測容法、スペクトルイメージング分析、手による細胞分析、および自動細胞分析よりなる群から選択される請求項53記載の方法。
- a.i.磁性コア材料、
ii.蛋白質ベースのコーティング材料、および
iii.該悪性細胞、および該細胞断片または該細胞デブリスの第1の特徴的な決定基に特異的に結合する抗体
を含むコートされた磁性ナノ粒子;
b.該悪性細胞、および該細胞断片または該細胞デブリスの第2の特徴的な決定基に対する結合特異性を有する少なくとも1つの抗体;
c.該悪性細胞、および該細胞断片または該細胞デブリスのさらなる特徴を染色することができる剤;
を含む、悪性細胞、および悪性細胞に由来する細胞断片または悪性細胞に由来する細胞デブリスの存在につき生物学的検体をアッセイするためのキット。 - さらに、異なる特徴的な決定基につき各々が特異的な抗体のパネルを含む請求項59記載のキット。
- さらに、非−標的存在を標識することができる特異的剤をさらに含む請求項59記載のキット。
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