JP2008179649A - 経口経路による投与後のグリクラジドの持続性放出を可能にするマトリックス錠 - Google Patents

Abstract

【課題】グリクラジドの持続性放出のためのマトリックス錠の提供。
【解決手段】経口投与後、溶解媒体のｐＨ変動に影響されずに、活性成分の絶え間のない一定の放出を確保する、グリクラジドの制御放出のためのコア錠剤。セルロースポリマー化合物とブドウ糖シロップの組合せを少なくとも含み、セルロースポリマー化合物が、異なる粘度の２種のヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物であり、ブドウ糖シロップが、マルトデキストリンであることを特徴とする。
【選択図】なし

Description

本発明は、グリクラジドの持続性放出（この放出は、溶解媒体のｐＨの変動に鈍感である）を可能にし、かつ経口経路による製剤の吸収後の不変で絶え間のない血中レベルを確保する、マトリックス錠に関する。

グリクラジド、即ち、式（Ｉ）：

で示される化合物は、通常ヒトに投与される用量で、抗糖尿病性を有するスルホニル尿素化合物である。

グリクラジドは従来、８０mgの用量を含む錠剤の剤型で、経口経路により投与されてきた。通常の平均的処方は、１日に２回の投与で２錠であるが、糖尿病の重篤度に応じて、１日に数回の投与で１〜４錠に変更してもよい。

本発明の目的の１つは、１日１回投与で投与することができる経口剤型を得ることであった。これは、患者が使用するのを容易にする一方、他方で、処置での良好なコンプライアンスを容易にする。

本発明の別の目的は、この経口剤型が持続性放出性を有することであるということであった。現実に、ある患者では、即時性放出剤型によって、高い短期血中濃度が生じうる。持続性放出剤型により、血中のこのようなピークを回避することができ、ヒトにおいて一定の血中濃度を得ることができる。このことにより、「ピーク作用」の結果として起こりうる有害な作用（これらは、活性成分の血漿レベルの変動に関連するヒドロ電解質（hydroelectrolytic）型及び代謝型障害に伴う）を減少させることが可能である。

本発明の主要な目的は、活性成分の放出の速度が、制御されており、かつ再現性のある、経口剤型を得ることであった。実際、現行の剤型では、活性成分の溶解がｐＨにより大きく変動する。グリクラジド自体に関するこの特徴は、活性成分に関する吸収問題を提起する。ｐＨにより活性成分の溶解度が変動する現象は、図１（添付）に示される。溶解度は、酸性ｐＨでは非常に小さく、ｐＨが上昇するにしたがい増大する。

よってこの活性成分について、溶解媒体のｐＨに非依存的にグリクラジドを放出可能にする、新しい製剤を開発することが重要であった。

特に本発明は、経口経路により投与することができ、そしてそのインビトロの溶解動態にｐＨが影響することなく、活性成分グリクラジドの持続的でかつ制御された放出を可能にする、親水性マトリックスを記述する。

糖尿病の治療において使用するための、グリクラジドの持続性放出のための剤型は、より一定の血漿レベル及びより小さいＣ_max−Ｃ_min変動を提供することを可能にする。放出の速度は、再現性がなければならず、投与後に観測される血中濃度に相関していなければならない。

可溶性活性成分の拡散を制御するために使用できる機構として、主な機構の１つが選択されうるが、それは溶解液体（インビトロ）又は胃腸液（インビボ）と接触して配置される親水性ポリマーの膨潤後に形成されるゲルを通しての活性成分の拡散である。

多くのポリマーが、このようなゲルを形成させることができるものとして報告されている。主要なポリマーは、セルロース化合物、特にヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロースエーテルであり、そして種々の市販のグレードのこれらのエーテルの中で、比較的粘度の高いものである。報告されるシステムが、放出動態方程式において得られるべきゼロ次を見込める理論的可能性を持たないことに注目されたい。

このようなマトリックス錠の製造のために現在利用される製造方法は、種々の賦形剤と活性成分との混合後の直接圧縮法か、又は湿式顆粒法のいずれかである。

本発明に記述されるグリクラジドマトリックス錠は、新規な方法で、少なくとも１種のセルロースポリマー化合物とブドウ糖シロップ（トウモロコシデンプン加水分解産物）とを組合せて、完全に持続的でかつ制御された、活性成分の放出を可能にしている。

制御放出は、８時間を超える時間にわたって直線状であり、グリクラジドの総量の５０％が４〜６時間の間に放出されるものである。更に、本発明のマトリックス錠は、ヒトにおいて、３０mgの用量のグリクラジドを含む錠剤の経口経路による単回投与後に長くて１２時間、４００〜７００ng/mlの血中レベルが得られ、そして３０mgの用量のグリクラジドを含む錠剤の毎日の投与後に２５０〜１０００ng/mlの血中レベルが得られる、グリクラジドの持続性放出を可能にする。

単位用量は、患者の年齢と体重及び糖尿病の性質と重篤度により異なる。一般には、毎日の治療に１日１回投与で３０〜１２０mgの範囲である。マトリックス錠中のグリクラジドの百分率は、錠剤の総重量の１２〜４０％である。本発明の有利な実施態様では、該錠剤は、６０mgの用量のグリクラジドを含む。本発明の特に好ましい実施態様は、３０mgの用量のグリクラジドを含む錠剤の提供である。本発明のこれらの非常に有利な例において、１日１回投与のための３０〜１２０mgの範囲である単位用量は、３０mgの用量を含む１〜４錠又は６０mgの用量を含む１又は２錠の吸収に相当する。出願人らにより記述されるマトリックス錠は、一方で１日１回投与で投与できる経口剤型を可能にし、他方では、驚くべきことに、そして特に有利なことに、グリクラジドの血漿濃度を改変又は変更することなく、各錠剤中の活性成分の量を減少させることを可能にする。これまでに存在した処方は、８０mgの用量のグリクラジドを含んでいる。

上述の化合物の特定の組合せはまた、驚くべきことに、活性成分の溶解度がｐＨにより変化するのに、該マトリックスのインビトロの溶解動態を同ｐＨに影響されないようにすることができる。この点は、図２（添付）に図解されるが、これは、処方されるマトリックスが、腸内環境に存在する６．２〜７．４の範囲にわたるｐＨの変動に鈍感であることを示している。即ち、図１（添付）に示される曲線の立ち上がり部に対応する６〜８のｐＨ範囲内では、０〜１２時間の間の活性成分の放出プロフィールが、該活性成分を含むマトリックス錠の溶解媒体のｐＨに関係なく、同じであることがわかる。

即ち、少なくとも１種のセルロースポリマー化合物とブドウ糖シロップとの特徴的な組合せにより、出願人らは、特に、溶解媒体のｐＨ条件に関係なく、持続的でかつ制御された様式で、含まれる活性成分であるグリクラジドを放出させることが可能であるために、その組成とその機能の両方に関して革新的である、親水性マトリックスを考案した。

この親水性マトリックスにおいて使用されるセルロースポリマー化合物は、高粘度のセルロースエーテルである。有利には、このセルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは異なる粘度の２種のヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物である。該マトリックスの組成物中の他の化合物は、ブドウ糖シロップであり、そして有利には、マルトデキストリンが使用されるが、これは、デキストロースエクイバレント（ＤＥ、dextrose equivalent）の程度が１〜２０であるブドウ糖シロップである。これらの２つの型の化合物の組合せは、一方では、活性成分の放出プロフィールが溶解媒体のｐＨの変動に鈍感な処方を得ることを可能にし、そして他方では、放出動態の完全な制御を得ることを可能にする。セルロースポリマー化合物の百分率は、錠剤の総重量の１０〜４０％であり、特に有利な実施態様では、錠剤の総重量の１６〜２６％である。ブドウ糖シロップの百分率は、錠剤の総重量の２〜２０％であり、そして好ましくは、錠剤の総重量の４〜１０％である。

また、処方を完成するために種々の賦形剤を加えてもよい。従来使用される希釈剤の中で、好ましいのは、リン酸水素カルシウム二水和物の使用であり、これにより顆粒の流動性の改善及び顆粒圧縮性の改善が得られる。更に、リン酸水素カルシウム二水和物は、溶解動態を減速することができるが、この特徴により、活性成分の溶解プロフィールを制御するためのヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用をより少量にすることができる。リン酸水素カルシウム二水和物の百分率は、錠剤の総重量の３５〜７５％、好ましくは錠剤の総重量の４５〜６０％である。滑沢剤としては、例としてステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリン及び安息香酸ナトリウムを挙げることができ、そして流動剤としては、好ましいのは、無水コロイドケイ酸の使用である。

本発明はまた、マトリックス錠の調製法に関する。湿式顆粒法は、活性成分、ブドウ糖シロップ及びリン酸水素カルシウム二水和物を混合し、次にこの混合物を湿潤させることにより行われる。この第１工程は、活性成分の周りに、その良好な溶解を促進する親水性環境の創出を可能にし、また可能な限り一貫した単位用量の供給を可能にする。第２工程では、上記で得られる顆粒をセルロースエーテルと混合する。所望であれば、セルロースエーテルは、第１工程において活性成分と共に直接顆粒化することができる。次に混合物を、コロイドケイ酸及びステアリン酸マグネシウムの添加により滑沢化する。最後の滑沢化化合物を、次に圧縮する。

以下の実施例は、本発明を例証するものであるが、本発明を何ら限定するものではない。

経口経路により投与することができる持続性放出錠の調製は、以下の製造工程により行われる。

工程Ａ：
グリクラジド、マルトデキストリン及びリン酸水素カルシウム二水和物の混合、続いて精製水によるこの混合物の湿潤化。生じる湿潤塊を、次に顆粒化し、乾燥し、次いで迅速圧縮機の鋳型の良好な充填を可能にする物性を有する顆粒を得るために分級する。

工程Ｂ：
工程Ａで得られる顆粒とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合。

工程Ｃ：
コロイドケイ酸及びステアリン酸マグネシウムによる、工程Ｂで得られる混合物の滑沢化。

工程Ｄ：
直径方向の圧潰（diametric crushing）による測定で、約６〜１０daNの硬度を有する錠剤を得るための、ロータリー圧縮機を使用しての工程Ｃで得られる滑沢化混合物の圧縮。

実施例１：
実施例１は、インビトロ放出動態に及ぼすマルトデキストリンの影響を示す。マルトデキストリンの量は、７．５〜１５mg/錠の範囲とし、よって錠剤の総重量の４〜１０％を構成している。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、一定とし、希釈剤のリン酸水素カルシウム二水和物の量を調整して、１６０mgの一定重量を有する錠剤を得た。製造は、工程Ａ〜Ｄに記載される手順に従って行った。

（^*）マルトデキストリンの量は、顆粒物質（活性成分＋リン酸水素カルシウム二水和物＋マルトデキストリン）の量の６又は１２％に相当する。

図３は、使用した２つの処方の溶解動態に関する曲線を表す。

一定のヒドロキシプロピルメチルセルロース重量でのマルトデキストリンの量は、４時間を超える時間にわたり、活性成分の放出に影響した。溶解曲線は、マルトデキストリンの量の上昇により直線状になっている。

実施例２：
実施例２は、インビトロの放出動態に及ぼすヒドロキシプロピルメチルセルロースの影響を示す。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、２６〜４２mgの範囲とし、よって錠剤の総重量の１６〜２６％を構成している。製造は、工程Ａ〜Ｄに記載される手順に従って行った。

（^*）マルトデキストリンの量は、顆粒物質（活性成分＋リン酸水素カルシウム二水和物＋マルトデキストリン）の量の６％に相当する。

図４は、使用した２つの処方の溶解動態に関する曲線を表す。

親水性マトリックス中のヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、活性成分の放出に強く影響した。

実施例３：
実施例３は、インビトロの放出動態において使用されたヒドロキシプロピルメチルセルロースのグレードの影響を示す。各バッチにおいて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの総重量は一定とし、異なる粘度の各ヒドロキシプロピルメチルセルロースの相対量を変化させることにより、参照バッチ（ＬＰ６）に比較して、緩慢な溶解バッチ（ＬＰ５）及び迅速な溶解バッチ（ＬＰ７）を得ることができた。

（^*）マルトデキストリンの量は、顆粒物質（活性成分＋リン酸水素カルシウム二水和物＋マルトデキストリン）の量の９％に相当する。

図５は、使用した３つの処方の溶解動態に関する曲線を表す。

この曲線は、活性成分の溶解動態が、親水性マトリックス中に使用されたヒドロキシプロピルメチルセルロースの総量だけでなく、使用されたヒドロキシプロピルメチルセルロースのグレードにも影響されることを明らかに示した。

錠剤ＬＰ６の単回投与後の１２被験者において、グリクラジドの血漿動態を測定した。平均の血漿濃度を図６に与える。

この曲線は、単相血漿動態を伴うマトリックス型溶解プロフィール（活性成分の連続放出）を示した。

実施例４：
実施例４は、６０mgの用量を含む錠剤のインビトロの放出動態が、同じ用量のヒドロキシプロピルメチルセルロースとマルトデキストリンを含むマトリックス錠剤での３０mgの用量を含む錠剤（バッチＬＰ６）の動態と類似していることを示す。

ｐＨによる活性成分の溶解度を示す図である。 活性成分の放出プロフィールに及ぼす溶解媒体のｐＨの影響を示す図である。 バッチＬＰ１及びＬＰ２のインビトロの溶解動態を示す図である。 バッチＬＰ３及びＬＰ４のインビトロの溶解動態を示す図である。 バッチＬＰ５〜７のインビトロの溶解動態を示す図である。 グリクラジド血漿濃度を示す図である。健常志願者１２人への３０mgの用量のグリクラジドを含む本発明の錠剤の経口投与後のグリクラジドの平均血漿濃度（単位：μg/ml） バッチＬＰ８のインビトロの溶解動態を示す図である。

Claims (20)

1. グリクラジドの持続性放出の制御を可能にし、かつｐＨの変動に対してグリクラジドの溶解動態を鈍感にする組合せである、セルロースポリマー化合物とブドウ糖シロップの組合せを少なくとも含むことを特徴とする、グリクラジドの持続性放出のためのマトリックス錠。
2. セルロースポリマー化合物が、少なくとも１種のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むことを特徴とする、請求項１記載のグリクラジドマトリックス錠。
3. セルロースポリマー化合物が、異なる粘度の２種のヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物を含むことを特徴とする、請求項１又は請求項２記載のグリクラジドマトリックス錠。
4. セルロースポリマー化合物が、粘度４，０００cPのヒドロキシプロピルメチルセルロースと粘度１００cPのヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物を含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載のグリクラジドマトリックス錠。
5. ブドウ糖シロップが、マルトデキストリンであることを特徴とする、請求項１記載のグリクラジドマトリックス錠。
6. セルロースポリマー化合物の百分率が、該錠剤の総重量の１０〜４０％であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載のグリクラジドマトリックス錠。
7. セルロースポリマー化合物の百分率が、該錠剤の総重量の１６〜２６％であることを特徴とする、請求項１、２、３、４及び６のいずれか１項記載のグリクラジドマトリックス錠。
8. ブドウ糖シロップの百分率が、該錠剤の総重量の２〜２０％であることを特徴とする、請求項１又は請求項５のいずれか記載のグリクラジドマトリックス錠。
9. ブドウ糖シロップの百分率が、該錠剤の総重量の４〜１０％であることを特徴とする、請求項１、５及び８のいずれか１項記載のグリクラジドマトリックス錠。
10. リン酸水素カルシウム二水和物が、希釈剤として使用されることを特徴とする、請求項１記載のグリクラジドマトリックス錠。
11. 希釈剤の百分率が、該錠剤の総重量の３５〜７５％であることを特徴とする、請求項１又は請求項１０のいずれか記載のグリクラジドマトリックス錠。
12. 希釈剤の百分率が、該錠剤の総重量の４５〜６０％であることを特徴とする、請求項１、１０及び１１のいずれか１項記載のグリクラジドマトリックス錠。
13. グリクラジドの量が、該錠剤の総重量の１２〜４０％であることを特徴とする、請求項１記載のグリクラジドマトリックス錠。
14. 総量で３０mgのグリクラジドを含むことを特徴とする、請求項１又は請求項１３のいずれか記載のグリクラジドマトリックス錠。
15. 総量で６０mgのグリクラジドを含むことを特徴とする、請求項１又は請求項１３のいずれか記載のグリクラジドマトリックス錠。
16. セルロースポリマー化合物及びブドウ糖シロップの百分率が、ｐＨ６〜８の範囲の溶解媒体に対する一定のグリクラジド放出プロフィールを可能にすることを特徴とする、請求項１記載のグリクラジドマトリックス錠。
17. セルロースポリマー化合物及びブドウ糖シロップの百分率が、４〜６時間の時間でのグリクラジドの総量の５０％の放出を可能にすることを特徴とする、請求項１記載のグリクラジドマトリックス錠。
18. セルロースポリマー化合物及びブドウ糖シロップの百分率が、ヒトにおいて、経口経路による錠剤の単回投与後に長くて１２時間、４００〜７００ng/mlの血中レベルをもたらす、グリクラジドの持続性放出を可能にすることを特徴とする、請求項１記載のグリクラジドマトリックス錠。
19. 請求項１記載のマトリックス錠の製造方法であって、以下の工程：
    工程Ａ：
    グリクラジド、マルトデキストリン及びリン酸水素カルシウム二水和物の混合、続いて精製水によるこの混合物の湿潤化。生じる湿潤塊を、次に顆粒化し、乾燥し、次いで迅速圧縮機の鋳型の良好な充填を可能にする物性を有する顆粒を得るために分級する。
    工程Ｂ：
    工程Ａで得られる顆粒とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合。
    工程Ｃ：
    コロイドケイ酸及びステアリン酸マグネシウムによる、工程Ｂで得られる混合物の滑沢化。
    工程Ｄ：
    直径方向の圧潰による測定で約６〜１０daNの硬度を有する錠剤を得るための、ロータリー圧縮機を使用しての工程Ｃで得られる滑沢化混合物の圧縮。
    を含む、湿式顆粒法、及び直接圧縮法のいずれもが使用されることを特徴とする方法。
20. 糖尿病の処置において使用するための、請求項１記載のグリクラジドマトリックス錠。

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