PL194505B1 - Tabletka macierzowa umożliwiająca przedłużone uwalnianie gliklazydu po podaniu drogą doustną - Google Patents
Tabletka macierzowa umożliwiająca przedłużone uwalnianie gliklazydu po podaniu drogą doustnąInfo
- Publication number
- PL194505B1 PL194505B1 PL99356707A PL35670799A PL194505B1 PL 194505 B1 PL194505 B1 PL 194505B1 PL 99356707 A PL99356707 A PL 99356707A PL 35670799 A PL35670799 A PL 35670799A PL 194505 B1 PL194505 B1 PL 194505B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- gliclazide
- tablet according
- matrix tablet
- percentage
- tablet
- Prior art date
Links
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 title claims abstract description 57
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 51
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 26
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 26
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 claims description 26
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 24
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 19
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 19
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 19
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical group O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 14
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 13
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 13
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 7
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 6
- 230000036765 blood level Effects 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 32
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- -1 sulphonylurea compound Chemical class 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Tabletka macierzowa do przedluzonego uwalniania gliklazydu, znamienna tym, ze zawiera co najmniej polaczenie celulozowego zwiazku polimerowego i syropu glukozowego, przy czym pola- czenie to umozliwia kontrolowanie przedluzonego uwalniania gliklazydu i zapewnia niewrazliwosc kinetyki rozpuszczania gliklazydu na wahania pH. 16. Tabletka macierzowa gliklazydu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze odsetek celulozowe- go zwiazku polimerowego i syropu glukozowego umozliwia staly profil uwalniania gliklazydu dla sro- dowiska rozpuszczania o pH od 6 do 8. PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest tabletka macierzowa, umożliwiająca przedłużone uwalnianie gliklazydu, przy czym uwalnianie to nie zależy od pH ośrodka rozpuszczania, i zapewniająca utrzymanie regularnego i ciągłego poziomu we krwi po wchłanianiu postaci galenowej drogą doustną. Gliklazyd, związek o wzorze (I):
jest związkiem sulfonylomocznikowym o właściwościach przeciwcukrzycowych w dawkach zwykle stosowanych u ludzi. Gliklazyd do tej pory podawano drogą doustną w postaci tabletek, zawierających dawkę 80 mg. Zwykle stosuje się dawkę dwóch tabletek dziennie (po jednej tabletce dwa razy dziennie), dawka może jednak wynosić od 1 do 4 tabletek dziennie w kilku dawkach, w zależności od nasilenia objawów cukrzycy. Jednym z celów niniejszego wynalazku było wytworzenie postaci doustnej, którą można by podawać jeden raz dziennie. Z jednej strony ułatwia to choremu stosowanie leku, z drugiej strony zwiększa ścisłość stosowania się chorego do zaleceń lekarza. Innym celem wynalazku było wytworzenie postaci doustnej o przedłużonym uwalnianiu. Istotnie, u niektórych chorych postać o natychmiastowym uwalnianiu może powodować utrzymywanie się przez krótki czas wysokiego stężenia leku we krwi. Postać o przedłużonym uwalnianiu pozwala uniknąć takich szczytów stężenia we krwi i umożliwia uzyskanie stałego stężenia we krwi u człowieka. Pozwala to na zmniejszenie objawów niepożądanych, które mogą wystąpić w wyniku „efektu szczytu, i którym towarzyszą zaburzenia wodno-elektrolitowe i metaboliczne, związane z wahaniami poziomu w osoczu składnika czynnego. Głównym celem niniejszego wynalazku było wytworzenie postaci doustnej, w której prędkość uwalniania składnika czynnego byłaby kontrolowana i powtarzalna. Istotnie w obecnej postaci rozpuszczanie składnika czynnego jest bardzo zmienne w zależności od pH. Cecha ta, w połączeniu z samym gliklazydem, stwarza problemy w zakresie wchłaniania składnika czynnego. Zjawisko wahań rozpuszczalności składnika czynnego w zależności od pH przedstawiono na Fig. 1 (załączonej). Rozpuszczalność jest bardzo mała przy kwaśnym pH i rośnie w miarę wzrostu pH.
Duże znaczenie miało zatem, w odniesieniu do tego składnika czynnego, opracowanie nowej postaci galenowej, umożliwiającej uwalnianie gliklazydu, niezależne od pH ośrodka rozpuszczania. Bardziej szczegółowo, niniejszy wynalazek opisuje macierz hydrofilową, którą można podawać drogą doustną, i która umożliwia przedłużone i kontrolowane uwalnianie składnika czynnego - gliklazydu, przy czym pH nie wpływa na kinetykę rozpuszczania in vitro tej macierzy.
Ta postać o przedłużonym uwalnianiu gliklazydu, do stosowania w leczeniu cukrzycy, umożliwia zapewnienie bardziej stałego poziomu w osoczu i mniejszych wahań Cmax-Cmin. Prędkość uwalniania musi być powtarzalna i skorelowana ze stężeniem we krwi, obserwowanym po podaniu.
Spośród mechanizmów, które można zastosować do kontrolowania dyfuzji rozpuszczalnego składnika czynnego, można dobrać jeden główny mechanizm, polegający na dyfuzji składnika czynnego poprzez żel utworzony po spęcznieniu polimeru hydrofilowego, zetkniętego z cieczą, w której ma być rozpuszczony (in vitro) lub z płynem żołądkowo-jelitowym (in vivo).
Opisywano, że wiele polimerów jest zdolnych do umożliwiania tworzenia się takiego żelu. Głównymi polimerami są związki celulozowe, zwłaszcza etery celulozy, takie jak hydroksypropyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, metyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza, i, wśród różnych dostępnych w handlu typów tych eterów, etery o względnie dużej lepkości. Należy zauważyć, że opisywane układy nie mają teoretycznie możliwości uzyskania rzędu zerowego w równaniu kinetyki uwalniania. Obecnie stosowane procesy wytwarzania takich tabletek macierzowych stanowią: bezpośrednie prasowanie, po zmieszaniu różnych zarobek i składnika czynnego (składników czynnych), lub granulacja na mokro.
Tabletka macierzowa gliklazydu według niniejszego wynalazku łączy w nowy sposób co najmniej jeden celulozowy związek polimerowy i syrop glukozowy (hydrolizat skrobi kukurydzianej), umożliwiający uwalnianie składnika czynnego, które jest w doskonały sposób przedłużone i kontrolowane.
PL 194 505 B1
Kontrolowane uwalnianie jest liniowe przez czas ponad 8 godzin i takie, że 50% całkowitej ilości gliklazydu uwalnia się między 4 a 6 godziną. Ponadto tabletka macierzowa według niniejszego wynalazku umożliwia przedłużone uwalnianie gliklazydu, które u człowieka daje poziom we krwi, wynoszący od 400 do 700 ng/ml co najwyżej 12 godzin po jednorazowym podaniu drogą doustną tabletki zawierającej dawkę 30 mg gliklazydu, i poziom we krwi, wynoszący od 250 do 1000 ng/ml po codziennym podawaniu tabletki, zawierającej dawkę 30 mg gliklazydu. Dawka jednostkowa może być różna w zależności od wieku i masy ciała chorego i rodzaju i nasilenia cukrzycy. Wynosi ona na ogół od 30 do 120 mg, w jednej dawce, przy codziennym podawaniu. Odsetek gliklazydu w tabletce macierzowej wynosi od 12 do 40% całkowitej masy tabletki. Według korzystnego wykonania wynalazku, tabletka zawiera dawkę 60 mg gliklazydu. Szczególnie korzystnym wykonaniem wynalazku jest zapewnienie tabletek, zawierających dawkę 30 mg gliklazydu. W bardzo korzystnych wykonaniach wynalazku dawka jednostkowa, wynosząca od 30 do 120 mg, przy podawaniu jednej dawki dziennie, odpowiada wchłanianiu od 1 do 4 tabletek, zawierających dawkę 30 mg, lub 1 lub 2 tabletek, zawierających dawkę 60 mg. Tabletka macierzowa, opisana przez zgłaszającego, z jednej strony umożliwia wytwarzanie postaci doustnej, którą można podawać jeden raz dziennie, z drugiej strony, nieoczekiwanie, umożliwia zmniejszenie ilości składnika czynnego w każdej tabletce bez zmiany stężenia gliklazydu w osoczu. Istniejący do tej pory preparat zawierał dawkę 80 mg gliklazydu.
Specyficzne połączenie związków opisanych powyżej umożliwia również, nieoczekiwanie, wykluczenie wpływu pH na kinetykę rozpuszczania tej macierzy in vitro, jakkolwiek rozpuszczalność składnika czynnego zmienia się w zależności od tegoż pH. Zjawisko to zilustrowano na Fig. 2 (załączonej), która ukazuje, że wytworzona macierz jest niewrażliwa na wahania pH w zakresie od 6,2 do
7,4, do jakich dochodzi w środowisku jelitowym. Tak więc, w zakresie pH od 6 do 9, odpowiadającym wznoszącej części krzywej przedstawionej na Fig. 1 (załączonej), jak można zobaczyć, profil uwalniania składnika czynnego w czasie od 0 do 12 godzin jest taki sam, niezależnie od pH środowiska rozpuszczania tabletki macierzowej, zawierającej składnik czynny.
Tak więc, poprzez charakterystyczne połączenie co najmniej jednego polimeru celulozy i syropu glukozowego, zgłaszający wytworzył macierz hydrofilową, innowacyjną w odniesieniu zarówno do składu, jak i czynności, ponieważ, w szczególności, umożliwia ona składnikowi czynnemu, który zawiera - gliklazydowi - uwalnianie w sposób przedłużony i kontrolowanym niezależnie od warunków pH środowiska rozpuszczania.
Celulozowy związek polimerowy, stosowany w tej macierzy hydrofilowej, jest eterem celulozy o dużej lepkości. Korzystnie, eter celulozy stanowi hydroksypropylometyloceluloza, korzystnie mieszanina dwóch hydroksypropylometyloceluloz o różnej lepkości. Drugim związkiem w kompozycji macierzy jest syrop glukozowy, i korzystnie, stosuje się maltodekstrynę, która jest syropem glukozowym o równoważnym stopniu dekstrozy (ED) od 1 do 20. Połączenie tych dwóch typów związków z jednej strony umożliwia wytworzenie preparatu, w którym profil uwalniania składnika czynnego jest niewrażliwy na wahania pH w środowisku rozpuszczania, i, z drugiej strony, zapewnia doskonałą kontrolę kinetyki uwalniania. Odsetek polimeru celulozy wynosi od 10 do 40% całkowitej masy tabletki, a w szczególnie korzystnym wykonaniu, od 16 do 26% całkowitej masy tabletki. Odsetek syropu glukozowego wynosi od 2 do 20% całkowitej masy tabletki i, korzystnie, od 4 do 10% całkowitej masy tabletki. Do uzupełnienia preparatu można także dodawać różne zaróbki. Spośród zwykle stosowanych rozcieńczalników korzystne jest stosowanie dwuwodzianu wodorofosforanu wapnia, który umożliwia uzyskanie ulepszonej płynności granulek i ulepszonej podatności granulek na prasowanie. Ponadto dwuwodzian wodorofosforanu wapnia umożliwia spowolnienie kinetyki rozpuszczania, i cecha ta umożliwia zastosowanie mniejszych ilości hydroksypropylometylocelulozy do kontrolowania profilu rozpuszczania składnika czynnego. Odsetek dwuwodzianu wodorofosforanu wapnia wynosi od 35 do 75% całkowitej masy tabletki, korzystnie, od 45 do 60% całkowitej masy tabletki. Spośród środków poślizgowych tytułem przykładu można wymienić stearynian magnezowy, kwas stearynowy, behenian glicerolu i benzoesan sodowy, a spośród środków poprawiających płynność korzystna jest bezwodna krzemionka koloidalna.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również wytwarzanie tabletek macierzowych. Granulację na mokro prowadzi się poprzez zmieszanie składnika czynnego, syropu glukozowego i dwuwodzianu wodorofosforanu wapnia i następnie zwilżenie mieszaniny. Pierwszy etap umożliwia wytworzenia wokół składnika czynnego środowiska hydrofilowego, sprzyjającego jego dobremu rozpuszczaniu się, jak również umożliwia wytworzenie jak najbardziej stałej dawki jednostkowej. W drugim etapie wytworzony według powyższego opisu granulat miesza się z eterem celulozy. Jeżeli jest to korzystne, eter celulozy można granulować bezpośrednio ze składnikiem czynnym w pierwszym etapie. Miesza4
PL 194 505 B1 ninę następnie nawilża się poprzez dodanie krzemionki koloidalnej i stearynianu magnezu. Końcowy nawilżony związek następnie poddaje się prasowaniu.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek, nie ograniczając go w żaden sposób.
Wytwarzanie tabletek o przedłużonym uwalnianiu, które można podawać drogą doustną, prowadzi się według następującego procesu:
Etap A:
Zmieszanie gliklazydu, maltodekstryny i dwuwodzianu wodorofosforanu wapnia, i następnie zwilżenie tej mieszaniny wodą oczyszczoną. Powstałą mokrą masę następnie poddaje się granulacji, suszeniu, po czym klasyfikuje w celu wytworzenia granulatu o charakterystyce fizycznej, umożliwiającej odpowiednie napełnianie form maszyny do szybkiego prasowania.
Etap B:
Zmieszanie granulatu wytworzonego w etapie A z hydroksypropylometylocelulozą.
Etap C:
Zwilżenie mieszaniny wytworzonej w etapie B krzemionką koloidalną i stearynianem magnezowym.
Etap D:
Prasowanie zwilżonej mieszaniny, wytworzonej w etapie C, z zastosowaniem tabletkarki rotacyjnej, w celu wytworzenia tabletek o twardości, mierzonej przez kruszenie po średnicy, wynoszącej od około 6 do 10 daN.
Przykład 1
Przykład 1 przedstawia wpływ maltodekstryny na kinetykę uwalniania in vitro. Ilość maltodekstryny wynosi od 7,5 do 15 mg na tabletkę, stanowiąc od 4 do 10% całkowitej masy tabletki. Ilość hydroksypropylometylocelulozy pozostaje stała, a ilość rozcieńczalnika, dwuwodzianu wodorofosforanu wapnia, dostosowuje się w celu uzyskania tabletek o stałej masie 160 mg. Wytwarzanie prowadzi się zgodnie ze sposobem opisanym w etapach od A do D.
Tabela 1: preparat jednostkowy tabletek (w mg na tabletkę) i charakterystyka
| Partie | ||
| Składniki | LP 1 | LP 2 |
| Gliklazyd | 30 | 30 |
| Dwuwodzian wodorofosforanu wapnia | 87,4 | 79, 9 |
| Maltodekstryna (*) | 7,5 | 15 |
| Hydroksypropylometyloceluloza | 34 | 34 |
| Stearynian magnezowy | 0,8 | 0, 8 |
| Krzemionka koloidalna | 0,32 | 0,32 |
| Masa końcowa | 160 | 160 |
| Odsetek składnika czynnego rozpuszczonego po 8 godzinach | 73 | 84 |
(*) Ilość maltodekstryny odpowiada 6-12% ilości granulowanego materiału (składnik czynny + dwuwodzian wodorofosforanu wapnia + maltodekstryna).
Figura 3 przedstawia krzywe kinetyki rozpuszczania obu stosowanych preparatów. F i g u r a 3: Kinetyka rozpuszczania in vitro partii LP1 i LP2
PL 194 505 B1
Ilość maltodekstryny, przy stałej masie hydroksypropylometylocelulozy, wpływa na uwalnianie składnika czynnego przez ponad 4 godziny. Krzywą rozpuszczania linearyzuje się, zwiększając ilość maltodekstryny.
Przykład 2
Przykład 2 ukazuje wpływ hydroksypropylometylocelulozy na kinetykę uwalniania in vitro. Ilość hydroksypropylometylocelulozy wynosi od 26 do 42 mg, stanowiąc od 16 do 26% całkowitej masy tabletki.
Wytwarzanie prowadzi się sposobem opisanym w etapach od A do D.
Tabela 2: preparat jednostkowy tabletek (w mg na tabletkę)
| Partie | ||
| Składniki | LP 3 | LP 4 |
| Gliklazyd | 30 | 30 |
| Dwuwodzian wodorofosforanu wapnia | 79,87 | 94,91 |
| Maltodekstryna (*) | 7,01 | 7,97 |
| Hydroksypropylometyloceluloza | 42 | 26 |
| Stearynian magnezowy | 0,8 | 0,8 |
| Krzemionka koloidalna | 0,32 | 0,32 |
| Masa końcowa | 160 | 160 |
| Odsetek składnika czynnego rozpuszczonego po 4 godzinach | 35 | 52 |
(*) Ilość maltodekstryny odpowiada 6% ilości granulowanego materiału (składnik czynny + dwuwodzian wodorofosforanu wapnia + maltodekstryna).
Figura 4 przedstawia krzywe kinetyki rozpuszczania dla obu stosowanych preparatów: F i g u r a 4: Kinetyka rozpuszczania in vitro partii LP3 i LP4
Ilość hydroksypropylometylocelulozy w macierzy hydrofilowej w znacznym stopniu wpływa na uwalnianie składnika czynnego.
P r z y k ł a d 3
Przykład 3 ukazuje wpływ typu stosowanej hydroksypropylometylocelulozy na kinetykę uwalniania in vitro. W każdej z partii całkowita masa hydroksypropylometylocelulozy jest stała, a zmienia się względna ilość każdej z hydroksypropylometyloceluloz o różnej lepkości, umożliwiając wytworzenie partii o powolnym rozpuszczaniu (LP5) i partii o szybkim rozpuszczaniu (LP7), w porównaniu z partią porównawczą (LP6).
PL 194 505 B1
Tabela 3: preparat jednostkowy tabletek (w mg na tabletkę)
| Partie | |||
| Składniki | LP5 | LP6 | LP7 |
| Gliklazyd | 30 | 30 | 30 |
| Dwuwodzian wodorofosforanu wapnia | 83, 64 | 83,64 | 83, 64 |
| Maltodekstryna (*) | 11,24 | 11,24 | 11,24 |
| Hydroksypropylometyloceluloza 4000 cP | 24 | 16 | 8 |
| Hydroksypropylometyloceluloza 100 cP | 10 | 18 | 26 |
| Stearynian magnezowy | 0,8 | 0,8 | 0,8 |
| Krzemionka koloidalna | 0,32 | 0,32 | 0,32 |
| Masa końcowa | 160 | 160 | 160 |
| Odsetek składnika czynnego rozpuszczonego po 4 godzinach | 33 |
(*) Ilość maltodekstryny odpowiada 9% ilości granulowanego materiału (składnik czynny + dwuwodzian wodorofosforanu wapnia + maltodekstryna).
Figura 5 przedstawia krzywe kinetyki rozpuszczania dla trzech stosowanych preparatów:
F i g u r a 5: Kinetyka rozpuszczania in vitro partii LP5-LP7
Krzywe wyraźnie ukazują, że na kinetykę rozpuszczania składnika czynnego wpływa nie tylko całkowita ilość hydroksypropylometylocelulozy, zastosowana w macierzy hydrofilowej, lecz również typ zastosowanej hydroksypropylometylocelulozy. Dokonano pomiaru kinetyki gliklazydu w osoczu u 12 osób po jednorazowym podaniu tabletki LP6. Średnie stężenie w osoczu przedstawiono na Fig. 6.
Figura 6: Kinetyka gliklazydu w osoczu
Średnie stężenie gliklazydu w osoczu (w pg/ml) po doustnym podaniu tabletki według niniejszego wynalazku, zawierającej dawkę 30 mg gliklazydu, 12 zdrowym ochotnikom
PL 194 505 B1
Krzywa ta przedstawia profil rozpuszczania typu macierzy (ciągłe uwalnianie składnika czynnego) z jednofazową kinetyką w osoczu).
Przykład 4
Przykład 4 ukazuje, że kinetyka uwalniania in vitro tabletki zawierającej dawkę 60 mg jest podobna, jak w przypadku tabletki zawierającej dawkę 30 mg (partia LP6) dla tabletek macierzowych, zawierających takie same dawki hydroksypropylometylocelulozy i maltodekstryny.
Tabela 4: preparat jednostkowy tabletek (w mg na tabletkę)
| Partia LP8 | |
| Składniki | |
| Gliklazyd | 60 |
| Dwuwodzian wodorofosforanu wapnia | 53, 64 |
| Maltodekstryna | 11,24 |
| Hydroksypropylometyloceluloza | 34 |
| Stearynian magnezowy | 0,32 |
| Bezwodna krzemionka koloidalna | 0,8 |
| Masa końcowa | 160 mg |
| Odsetek składnika czynnego rozpuszczonego po 4 godzinach | 45 |
F i g u r a 7: Kinetyka rozpuszczania in vitro partii LP8
Claims (20)
- Zastrzeżenia patentowe1. Tabletka macierzowa do przedłużonego uwalniania gliklazydu, znamienna tym, że zawiera co najmniej połączenie celulozowego związku polimerowego i syropu glukozowego, przy czym połączenie to umożliwia kontrolowanie przedłużonego uwalniania gliklazydu i zapewnia niewrażliwość kinetyki rozpuszczania gliklazydu na wahania pH.
- 2. Tabletka macierzowa gliklazydu według zastrz. 1, znamienna tym, że celulozowy związek polimerowy stanowi co najmniej jedna hydroksypropylometyloceluloza.
- 3. Tabletka macierzowa gliklazydu według zastrz. 1 lub 2, znamienna tym, że celulozowy związek polimerowy stanowi mieszaninę dwóch hydroksypropylometyloceluloz o różnej lepkości.
- 4. Tabletka macierzowa gliklazydu według dowolnego z zastrz. 1-3, znamienna tym, że celulozowy związek polimerowy stanowi mieszaninę hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 4000 cP i hydroksypropylometylocelulozy o lepkości 100 cP.
- 5. Tabletka macierzowa gliklazydu według zastrz. 1, znamienna tym, że syrop glukozowy stanowi maltodekstryna.
- 6. Tabletka macierzowa gliklazydu według dowolnego z zastrz. 1-4, znamienna tym, że odsetek celulozowego związku polimerowego wynosi od 10 do 40% całkowitej masy tabletki.PL 194 505 B1
- 7. Tabletka macierzowa gliklazydu według dowolnego z zastrz. 1,2, 3, 4 i 6, znamienna tym, że odsetek celulozowego związku polimerowego wynosi od 16 do 26% całkowitej masy tabletki.
- 8. Tabletka macierzowa gliklazydu według zastrz. 1 lub zastrz. 5, znamienna tym, że odsetek syropu glukozowego wynosi od 2 do 20% całkowitej masy tabletki.
- 9. Tabletka macierzowa gliklazydu według dowolnego z zastrz. 1, 5 i 8, znamienna tym, że odsetek syropu glukozowego wynosi od 4 do 10% całkowitej masy tabletki.
- 10. Tabletka macierzowa gliklazydu według zastrz. 1, znamienna tym, że jako rozcieńczalnik stosuje się dwuwodzian wodorofosforanu wapnia.
- 11. Tabletka macierzowa gliklazydu według zastrz. 1 lub zastrz. 10, znamienna tym, że odsetek rozcieńczalnika wynosi od 35 do 75% całkowitej masy tabletki.
- 12. Tabletka macierzowa gliklazydu według dowolnego z zastrz. 1, 10 i 11, znamienna tym, że odsetek rozcieńczalnika wynosi od 45 do 60% całkowitej masy tabletki.
- 13. Tabletka macierzowa gliklazydu według zastrz. 1, znamienna tym, że ilość gliklazydu wynosi od 12 do 40% całkowitej masy tabletki.
- 14. Tabletka macierzowa gliklazydu według zastrz. 1 lub zastrz. 13, znamienna tym, że zawiera gliklazyd w całkowitej ilości 30 mg.
- 15. Tabletka macierzowa gliklazydu według zastrz. 1 lub zastrz. 13, znamienna tym, że zawiera gliklazyd w całkowitej ilości 60 mg.
- 16. Tabletka macierzowa gliklazydu według zastrz. 1, znamienna tym, że odsetek celulozowego związku polimerowego i syropu glukozowego umożliwia stały profil uwalniania gliklazydu dla środowiska rozpuszczania o pH od 6 do 8.
- 17. Tabletka macierzowa gliklazydu według zastrz. 1, znamienna tym, że odsetek celulozowego związku polimerowego i syropu glukozowego umożliwia uwalnianie 50% całkowitej ilości gliklazydu w czasie od 4 do 6 godzin.
- 18. Tabletka macierzowa gliklazydu według zastrz. 1, znamienna tym, że odsetek celulozowego związku polimerowego i syropu glukozowego umożliwia przedłużone uwalnianie gliklazydu, zapewniające poziom we krwi u człowieka, wynoszący od 400 do 700 ng/ml po najwyżej 12 godzinach po jednorazowym podaniu tabletki drogą doustną.
- 19. Sposób wytwarzania tabletki macierzowej według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się zarówno technikę granulacji na mokro, jak i technikę prasowania bezpośredniego, obejmującą następujące etapy:Etap A:Zmieszanie gliklazydu, maltodekstryny i dwuwodzianu wodorofosforanu wapnia, i następnie zwilżenie tej mieszaniny wodą oczyszczoną. Powstałą mokrą masę następnie poddaje się granulacji, suszeniu, po czym klasyfikuje w celu wytworzenia granulatu o charakterystyce fizycznej, umożliwiającej odpowiednie napełnianie form maszyny do szybkiego prasowania.Etap B:Zmieszanie granulatu wytworzonego w etapie A z hydroksypropylometylocelulozą.Etap C:Zwilżenie mieszaniny wytworzonej w etapie B krzemionką koloidalną i stearynianem magnezowym.Etap D:Prasowanie zwilżonej mieszaniny, wytworzonej w etapie C, z zastosowaniem tabletkarki rotacyjnej, w celu wytworzenia tabletek o twardości, mierzonej przez kruszenie po średnicy, wynoszącej od około 6 do 10 daN.
- 20. Tabletka macierzowa gliklazydu według zastrz. 1, do zastosowania w leczeniu cukrzycy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9901082A FR2788981B1 (fr) | 1999-02-01 | 1999-02-01 | Comprime matriciel permettant la liberation prolongee de gliclazide apres administration par voie orale |
| PCT/FR1999/002520 WO2000018373A1 (fr) | 1999-02-01 | 1999-10-15 | Comprime matriciel permettant la liberation prolongee de gliclazide apres administration par voie orale |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL356707A1 PL356707A1 (pl) | 2004-06-28 |
| PL194505B1 true PL194505B1 (pl) | 2007-06-29 |
Family
ID=9541429
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99356707A PL194505B1 (pl) | 1999-02-01 | 1999-10-15 | Tabletka macierzowa umożliwiająca przedłużone uwalnianie gliklazydu po podaniu drogą doustną |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6733782B1 (pl) |
| EP (1) | EP1148871B1 (pl) |
| JP (2) | JP4716465B2 (pl) |
| KR (1) | KR100491600B1 (pl) |
| CN (1) | CN1160061C (pl) |
| AP (1) | AP1243A (pl) |
| AT (1) | ATE296621T1 (pl) |
| AU (1) | AU764516B2 (pl) |
| BR (1) | BR9917012A (pl) |
| CA (1) | CA2273420C (pl) |
| CZ (1) | CZ298196B6 (pl) |
| DE (1) | DE69925639T2 (pl) |
| DK (1) | DK1148871T3 (pl) |
| EA (1) | EA002625B1 (pl) |
| EE (1) | EE05024B1 (pl) |
| ES (1) | ES2241323T3 (pl) |
| FR (1) | FR2788981B1 (pl) |
| GE (1) | GEP20053501B (pl) |
| HK (1) | HK1043049A1 (pl) |
| HR (1) | HRP20010632B1 (pl) |
| HU (1) | HU225693B1 (pl) |
| ID (1) | ID30225A (pl) |
| IL (2) | IL144246A0 (pl) |
| ME (1) | ME00436B (pl) |
| NO (1) | NO329951B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ512878A (pl) |
| OA (1) | OA11756A (pl) |
| PL (1) | PL194505B1 (pl) |
| PT (1) | PT1148871E (pl) |
| RS (1) | RS50121B (pl) |
| SA (1) | SA00210446B1 (pl) |
| SK (1) | SK285209B6 (pl) |
| TR (1) | TR200102002T2 (pl) |
| UA (1) | UA68414C2 (pl) |
| WO (1) | WO2000018373A1 (pl) |
| YU (1) | YU53101A (pl) |
| ZA (1) | ZA200106305B (pl) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP1243A (en) * | 1999-02-01 | 2004-02-02 | Servier Lab | Core tablet for controlled release of gliclazide after oral administration. |
| SE0200539D0 (sv) * | 2002-02-25 | 2002-02-25 | Metcon Medicin Ab | Granulation process and starch granulate |
| CN100391459C (zh) * | 2003-05-26 | 2008-06-04 | 沈阳药科大学 | 甲磺酸多沙唑嗪缓释制剂 |
| CN1294908C (zh) * | 2003-06-08 | 2007-01-17 | 安徽省医药科技实业公司 | 口服格列齐特缓释制剂 |
| EP1741435A4 (en) * | 2004-04-29 | 2009-11-11 | Lotus Pharmaceutical Co Ltd | ORAL VAPORS WITH MODIFIED RELEASE AND METHOD OF MANUFACTURING THEM |
| CN100413491C (zh) * | 2004-06-14 | 2008-08-27 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种难溶性药物的控释制剂 |
| WO2006061697A1 (en) * | 2004-12-06 | 2006-06-15 | Themis Laboratories Private Limited | Sulfonylurea compositions and a process for its preparation |
| EP1946780B1 (en) * | 2005-11-11 | 2012-01-11 | Asahi Kasei Chemicals Corporation | Controlled release solid preparation |
| US20080286343A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Dzenana Cengic | Solid form |
| TR200704897A1 (tr) * | 2007-07-13 | 2009-02-23 | Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� | Uzatılmış salım sağlayan gliklazid formülasyonları@ |
| TR200708938A2 (tr) * | 2007-12-26 | 2008-11-21 | Ali̇ Rai̇f İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. | Uzatılmış salım sağlayan gliklazid tablet |
| ITFI20080016A1 (it) * | 2008-02-05 | 2009-08-06 | Valpharma Sa | Formulazioni farmaceutiche orali contenenti gliclazide. |
| FR2928836B1 (fr) * | 2008-03-21 | 2011-08-26 | Servier Lab | Forme galenique secable permettant une liberation modifiee du principe actif |
| WO2009140279A2 (en) * | 2008-05-12 | 2009-11-19 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Sulfonyl urea compounds |
| EP2181705A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-05 | Disphar International B.V. | Sustained-release formulation of gliclazide |
| KR20110117216A (ko) * | 2009-03-03 | 2011-10-26 | 제노포트 인코포레이티드 | Ｒ-바클로펜 전구약물의 서방형 경구 투약 형태 |
| JP5669837B2 (ja) | 2010-06-16 | 2015-02-18 | 帝人ファーマ株式会社 | 放出制御型の有核錠剤 |
| EP2468268B1 (en) | 2010-12-21 | 2017-12-13 | Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Combination composition of vildagliptin and gliclazide |
| TR201107482A1 (tr) | 2010-12-21 | 2012-07-23 | Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. | Vildagliptin ve gliklazidin iki tabakalı kombinasyon kompozisyonu. |
| TR201103946A1 (tr) | 2011-04-22 | 2012-11-21 | Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ | Kontrollü salım sağlayan gliklazid formülasyonları. |
| JO3283B1 (ar) | 2011-04-26 | 2018-09-16 | Sanofi Sa | تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI) |
| WO2013124832A2 (en) * | 2012-02-24 | 2013-08-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stabilized controlled-release pharmaceutical composition comprising gliclazide |
| EP2958548A1 (en) * | 2013-02-19 | 2015-12-30 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | A production process for gliclazide formulations |
| ITFI20130184A1 (it) * | 2013-08-01 | 2015-02-02 | Valpharma Internat S P A | Una formulazione farmaceutica di gliclazide a rilascio modificato, somministrabile per via orale, e suo metodo di produzione. |
| ITMI20132065A1 (it) * | 2013-12-11 | 2015-06-12 | Farmatron Ltd | Sistemi terapeutici a rilascio modificato per la somministrazione orale di curcumina nel trattamento delle malattie intestinali |
| MX2017000840A (es) | 2014-07-18 | 2017-05-04 | Sanofi Sa | Metodo para predecir el resultado de un tratamiento con aflibercept de un paciente que se sospecha que padece un cancer. |
| WO2016042568A1 (en) * | 2014-09-16 | 2016-03-24 | Suresh Pareek | Extended release formulation of gliclazide |
| CN111329841B (zh) * | 2020-03-04 | 2021-11-19 | 山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司 | 格列齐特缓释片及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1449404A (en) * | 1973-03-30 | 1976-09-15 | Science Union & Cie | N-arylsulphonyl urea derivatives |
| US4056623A (en) * | 1975-03-05 | 1977-11-01 | Science Union Et Cie, Societe Francaise De Recherche Medicale | Methods of treating animals suffering from hyperlipidemia using certain N-phenyl sulphonyl-N'-(3-azabicycloalkyl) ureas |
| US5057321A (en) * | 1990-06-13 | 1991-10-15 | Alza Corporation | Dosage form comprising drug and maltodextrin |
| IT1246188B (it) * | 1990-07-27 | 1994-11-16 | Resa Farma | Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocita' di dissoluzione della sostanza attiva e composizioni ottenute. |
| DE4336159A1 (de) * | 1993-10-22 | 1995-04-27 | Kurt Heinz Prof Dr Bauer | Hochwirksame, den Wirkstoff schnell oder kontrolliert freisetzende Zubereitungsformen von Sulfonylharnstoffen und Verfahren zu deren Herstellung |
| US6056977A (en) * | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
| AP1243A (en) * | 1999-02-01 | 2004-02-02 | Servier Lab | Core tablet for controlled release of gliclazide after oral administration. |
-
1999
- 1999-01-15 AP APAP/P/2001/002212A patent/AP1243A/en active
- 1999-02-01 FR FR9901082A patent/FR2788981B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-27 CA CA002273420A patent/CA2273420C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 PL PL99356707A patent/PL194505B1/pl unknown
- 1999-10-15 EE EEP200100398A patent/EE05024B1/xx unknown
- 1999-10-15 RS YUP-531/01A patent/RS50121B/sr unknown
- 1999-10-15 ES ES99947592T patent/ES2241323T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 ME MEP-2008-663A patent/ME00436B/me unknown
- 1999-10-15 IL IL14424699A patent/IL144246A0/xx active IP Right Grant
- 1999-10-15 US US09/890,427 patent/US6733782B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 AT AT99947592T patent/ATE296621T1/de active
- 1999-10-15 NZ NZ512878A patent/NZ512878A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 SK SK1095-2001A patent/SK285209B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 ID IDW00200101671A patent/ID30225A/id unknown
- 1999-10-15 TR TR2001/02002T patent/TR200102002T2/xx unknown
- 1999-10-15 YU YU53101A patent/YU53101A/sh unknown
- 1999-10-15 AU AU60982/99A patent/AU764516B2/en not_active Expired
- 1999-10-15 CN CNB998159603A patent/CN1160061C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 JP JP2000571893A patent/JP4716465B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 GE GE4589A patent/GEP20053501B/en unknown
- 1999-10-15 EA EA200100827A patent/EA002625B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 BR BR9917012-4A patent/BR9917012A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-15 OA OA1200100197A patent/OA11756A/en unknown
- 1999-10-15 UA UA2001086035A patent/UA68414C2/uk unknown
- 1999-10-15 WO PCT/FR1999/002520 patent/WO2000018373A1/fr active IP Right Grant
- 1999-10-15 PT PT99947592T patent/PT1148871E/pt unknown
- 1999-10-15 EP EP99947592A patent/EP1148871B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 HU HU0105365A patent/HU225693B1/hu unknown
- 1999-10-15 KR KR10-2001-7009694A patent/KR100491600B1/ko active IP Right Grant
- 1999-10-15 DK DK99947592T patent/DK1148871T3/da active
- 1999-10-15 DE DE69925639T patent/DE69925639T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 CZ CZ20012661A patent/CZ298196B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-10 SA SA00210446A patent/SA00210446B1/ar unknown
-
2001
- 2001-07-11 IL IL144246A patent/IL144246A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-31 NO NO20013757A patent/NO329951B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-07-31 ZA ZA200106305A patent/ZA200106305B/xx unknown
- 2001-08-30 HR HR20010632A patent/HRP20010632B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-31 HK HK02104094A patent/HK1043049A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-03-07 JP JP2008057532A patent/JP2008179649A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL194505B1 (pl) | Tabletka macierzowa umożliwiająca przedłużone uwalnianie gliklazydu po podaniu drogą doustną | |
| DK1061906T3 (en) | Monolithic TABLET FOR PHARMACEUTICAL SUBSTANCE DELIVERY OF CONTROLLED RELEASE | |
| EP0859603B1 (en) | Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs | |
| US6875793B2 (en) | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation | |
| US5512297A (en) | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs | |
| CA2301132C (en) | Rapidly disintegrating methylcellulose tablets | |
| US6350469B1 (en) | Rapidly disintegrating methylcellulose tablets | |
| US5334392A (en) | Matrix tablet permitting the sustained release of indapamide after oral administration | |
| PL188135B1 (pl) | Tabletka matrycowa, pozwalająca na przedłużone uwalnianie soli sodowej tianeptyny po podaniu doustnym | |
| WO2005046648A1 (en) | Extended release pharmaceutical dosage forms comprising alpha-2 agonist tizanidine | |
| MXPA01007378A (en) | Core tablet for controlled release of gliclazide after oral administration | |
| SI20625A (sl) | Matrična tableta, ki omogoča upočasnjeno sproščanje gliklazida po oralnem dajanju | |
| WO2008038106A1 (en) | Venlafaxine extended release formulations | |
| LT4932B (lt) | Štampuota tabletė, duodanti prolonguotą gliklazido išsiskyrimą, vartojant ją peroraliniu būdu | |
| CA2550041A1 (en) | Rapidly disintegrating methylcellulose tablets | |
| CA2543223A1 (en) | Rapidly disintegrating methylcellulose tablets |