CZ298196B6

CZ298196B6 - Matricová tableta pro prodlouzené uvolnování gliclazidu po orálním podání

Info

Publication number: CZ298196B6
Application number: CZ20012661A
Authority: CZ
Inventors: de Barochez@Bruno Huet; Wuthrich@Patrick; Martin@Louis
Original assignee: Les Laboratoires Servier
Priority date: 1999-02-01
Filing date: 1999-10-15
Publication date: 2007-07-18
Also published as: AU764516B2; NO20013757L; JP2008179649A; EP1148871A1; US6733782B1; YU53101A; CZ20012661A3; WO2000018373A1; EA200100827A1; PL356707A1; KR100491600B1; ES2241323T3; FR2788981B1; EE05024B1; CN1160061C; BR9917012A; DE69925639D1; EP1148871B1; HK1043049A1; NO329951B1

Abstract

Resení se týká matricové tablety pro prodlouzené uvolnování gliclazidu látky s antidiabetickými vlastnostmi, umoznující kontinuální a pravidelné uvolnování aktivní látky po orálním podání, pricemz uvolnování nezávisí na zmenách pH v médiu, v nemz k rozpoustení dochází. Tableta je pouzitelná pri lécbe cukrovky.

Description

Matricová tableta pro prodloužené uvolňování gliclazidu po orálním podání

Oblast techniky

Tento vynález se tyká matricové tablety' umožňující prodloužené uvolňování gliclazidu, přičemž je toto uvolňování nezávislé na pH média, v němž se rozpouští, a tím zajišťují pravidelné a nepřetržité hladiny léku v krvi po přijetí galenické formy ústní cestou.

Dosavadní stav techniky

Gliclazid. sloučenina vzorce I

je derivát sulfonylmočoviny s antidiabetickými vlastnostmi při dávkách obvykle podávaných lidem.

Až dosud se gliclazid podával orálně ve formě tablet obsahujících dávku 80 mg. Průměrnou denní dávku představují dvě tablety ve dvou podáních, ale může kolísat od jedné do čtyř tablet denně v několika podáních v závislosti na závažnosti cukrovky.

Podstata vynálezu

Jedním z cílů tohoto vynálezu byl lék pro orální podávání, který' by se mohl podávat jen jednou denně. To jednak usnadňuje užívání pacientovi, jednak umožňuje lepší splnění požadavků léčby.

Dalším záměrem vynálezu bylo, aby tato forma pro orální podání vykazovala prodloužené uvolňování. U některých pacientů totiž může forma s bezprostředním uvolňováním krátkodobě vyvolávat vysoké koncentrace leku v krvi, forma pro prodloužené uvolňování umožňuje předejít vzniku takových koncentračních píku v krvi a umožňuje dosáhnout v lidském organismu konzistentní koncentrační hladiny v krvi. To umožňuje omezit nežádoucí účinky, k nimž může dojít v dúsled35 ku takové vysoké koncentrace („peak cffectj, jež bývá doprovázena poruchami hydroelcktrolytického a metabolického typu spojenými s kolísáním koncentrace aktivní látky v krevní plazmě.

Hlavním cílem vynálezu bylo získat orální formu s regulovatelnou a reprodukovatelnou rychlostí rozpouštění aktivní složky. V dnešní podobě leku se totiž rozpouštění aktivní látky velice mění 40 podle pil. Tento jev v případě samotného gliclazidu vytváří pro aktivní složku problémy s absorpcí. Připojený obrázek 1 ukazuje rozpustnost aktivní složky v závislosti na měnícím se pH. Při kyselém (nízkém) pHje rozpustnost malá a zlepšuje se s rostoucím pil.

Pro tuto aktivní látku bylo proto důležité vyvinout novou galenickou formu umožňující uvolňo45 vání gliclazidu nezávisle na pH disolučního media.

Přesněji řečeno, tento vynález popisuje hydrofilní matrici pro orální podáváni umožňující prodloužené a regulované uvolňování gliclazidu jako aktivní látky, aniž by pH ovlivňovalo kinetiku rozpouštění uvedené matrice in vitro.

Tato forma s prodlouženým uvolňováním gliclazidu pro užití při léčbě diabetů umožňuje udržet konzistentnější hladiny látky v plazmě při menších proměnách Cmax-Cm,,,. Rychlost uvolňování musí být reprodukovatelná a musí být v souladu s koncentracemi v krvi po podání.

Mezi mechanismy použitelným pro řízení difúze rozpustné aktivní látky pro užitečné zvolit důležitý' mechanismus difúze aktivní složky gelem vytvořeným po nabobtnání hydrofilního polymeru, který je v kontaktu s rozpouštějící (disoluční) kapalinou (in vitro) nebo s gastrointestinální tekutinou (in vivo).

Bylo popsáno mnoho polymerů schopných vytvořit takový gel. Hlavními polymery' jsou sloučeniny na bázi celulózy, zvláště její étery jako hydroxypropylcelulóza, hydroxyethy leelulóza, mcthylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza, mezi různými komerčními druhy těchto éterů zejména druhy $ poměrně vysokou viskozitou, Je třeba zaznamenat, že popisované sy stémy nemají ani teoretickou možnost připustit nultý řád v rovnici kinetiky uvolňování.

Dnes používané výrobní způsoby při přípravě lakových matricových tablet představuje buď přímé lisování po smíšení různých přísad a aktivní látky nebo látek, nebo mokrá granulace.

GIiclazidová tableta popisovaná v tomto vynálezu novým způsobem kombinuje nejméně jednu sloučeninu na bázi celulózy a glukózový sirup (hydrolyzál kukuřičného škrobu), což umožňuje dokonale regulovatelné a prodloužené uvolňování aktivní látky.

Regulované uvolňování má v periodě delší než 8 hodin lineární průběh, přičemž sc 50 % celkového množství gliclazidu uvolní mezi 4 a 6 hodinami. Navíc umožňuje matricová tableta podle vynálezu prodloužené uvolňování gliclazidu, jehož výsledkem jsou u lidí hladiny v krvi od 400 do 700 ng/ml maximální 12 hodin po jediném podání tablety obsahující dávku 30 mg gliclazidu orální cestou a po denním podávání tablety obsahující dávku 30 mg gliclazidu hladiny v krvi od 250 do 1000 ng/ml.

Jednotková dávka sc může měnit podle věku a hmotnosti pacienta a povaha a závažnosti cukrovky. Obvykle je při jediném podání a denní léčbě mezi 30 a 120 mg. Koncentrace gliclazidu v matricové tabletě je 12 až 40 % z celkové hmotnosti tablety. Podle jednoho výhodného provedení vynálezu obsahuje uvedená tableta dávku 60 mg gliclazidu. Zvláště výhodným provedením vynálezu jc příprava tablet obsahujících dávku 30 mg gliclazidu. V těchto velmi výhodných příkladech vynálezu odpovídá jednotkové dávkování v rozmezí 30 až 120 mg při podávání jednou denně absorpci 1 až 4 tablet obsahujících dávku 30 mg nebo 1 nebo 2 tablet obsahujících dávku 60 mg. Matricová tableta popisovaná přihlašovatelem umožňuje jednak používat orální formu podávanou jednou denně, jednak umožňuje (překvapivě a velmi výhodně) snížit množství aktivní složky v každé tabletě, aniž by sc tím změnily koncentrace gliclazidu v krevní plazmě. Formulace dosud běžně nabízené obsahovaly dávku 80 mg gliclazidu.

Specifická kombinace výše uvedených sloučenin kupodivu také umožňuje, že kinetika rozpouštění uvedené matrice in vitro není ovlivněna pH, i když, rozpustnost aktivní složky se při témže pH mění. Tento fakt ilustruje připojený obrázek 2 ukazující, že takto formulovaná matrice není citlivá vůči proměnám pH v rozmezí od 6,2 do 7,4 vyskytujícím se v prostředí zažívacího traktu. Zde lze pozorovat, že v rozmezí pH od 6 do 8. které odpovídá stoupající části křivky na připojeném obrázku 1, je průběh uvolňování aktivní látky mezi 0 a 12 hodinami neměnný nezávisle na pH media, v němž je matrice tablety obsahující uvedenou aktivní složku rozpuštěna.

Tímto způsobem vytvořil přihlašovatel charakteristickou kombinací nejméně jedné sloučeniny na bázi celulózy a glukózovcho sirupu hydrofílní matrici, jež je inovativní svým složením i svou funkcí, protože zejména umožňuje, aby se gliclazid jako obsažená aktivní složka uvolňoval prodlouženě a regulovaně, a to bez ohledu na pH prostředí, v němž se rozpouští.

Sloučenina na bázi celulózového polymeru použitá v hydrofi lni matrici je éter celulózy s vysokou viskozitou. Je výhodné, když je éter celulózy hydroxypropylmethylcelulóza, výhodněji směs dvou hydroxypropylmcthylcclulóz různých viskozit. Druhá sloučenina v kombinaci uvedené matrice je glukózový sirup a je výhodné, když sc použije maltodextrin. což jc glukózový sirup se stupněm ekvivalence dextrózy (ED) mezi I a 20. Kombinace těchto dvou typů sloučenin jednak umožňuje získat formulaci, v níž jc průběh uvolňování aktivní složky necitlivý vůči změnám pH v médiu, v němž se rozpouští, jednak umožňuje perfektní kontrolu kinetiky uvolňování. Procento sloučeniny na bázi celulózového polymeru je 10 až 40 % celkové hmotnosti tablet a ve zvláště výhodném provedení mezi 16 a 26 % veškeré hmotnosti tablet. Koncentrace glukózového sirupu je 2 až 20 % celkové hmotnosti tablety a výhodně od 4 do 10 % celkové hmotnosti tablet.

Pro kompletaci formulace lze přidat různé cxcipienty (přísady a vehikula). Mezi běžně užívanými ředidly se dává přednost užiti d i hydrátu hydrogen fosforečnanu vápenatého pro zlepšení fluidity granulí a jejich slisovatelnosti. Kromě toho dihydrát hydrogenfosfbrcčnanu vápenatého zpomaluje kinetiku rozpouštění, což umožňuje užití menších množství hydroxypropylmethylcelulózy pro regulaci průběhu rozpouštění aktivní složky. Podíl d i hydrátu hydrogen fosforečná nu vápenatého je od 35 do 75 % celkové hmotnosti tablety, výhodně 45 až 60 % celkové hmotnosti tablety. Mezi mazivy je možno jako příklad uvést stearát horečnatý, stearovou kyselinu, glycery lbehenát a benzoát sodný, zatímco mezi Teologickými činidly sc dává přednost bezvodému koloidnímu oxidu křemičitému.

Tento vynález se též vztahuje k přípravě matricových tablet. Granule za mokra se provádí tak, že se smísí aktivní látka, glukózový sirup a d i hydrát hydrogen fosforečnanu vápenatého, načež se směs zvlhči. Tento první stupeň umožňuje, že se kolem aktivní složky vytvoří hydrofílní prostředí. jež podporuje dobré rozpouštění a také zajišťuje vznik co nejkonzistentnější jednotkové dávky. Ve druhém stupni se granulát získaný výše uvedeným způsobem smíchá s éterem celulózy. V případě potřeby je možno éter celulózy granulovat přímo společně s aktivní látkou v prvním stupni. Směs se potom lubrikuje přídavkem koloidního oxidu křemičitého a stearátu horečnatého. Konečná lubrikovaná směs se pak lisuje.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek I ukazuje rozpustnost aktivní složky v závislosti na měnících se pH.

Obrázek 2 ukazuje, že matrice není citlivá vůči proměnám pil v rozmezí od 6,2 do 7.4.

Obrázek 3 znázorňuje kinetiku rozpouštění vsázek LP 1 a LP 2 in vitro.

Obrázek 4 znázorňuje kinetiku rozpouštění vsázek LP 3 a LP 4 in vitro.

Obrázek 5 znázorňuje kinetiku rozpouštění vsázek LP 5 až LP 7 in vitro.

Obrázek 6 znázorňuje kinetiku gliclazidu v plazmě.

Obrázek 7 znázorňuje kinetiku rozpouštění vsázky LP 8 in vitro LP 8.

Příklady provedeni vynálezu

Následující příklady vynálezu ilustrují, ale v žádném případě jej neomezují.

Příprava tablet s prodlouženým uvolňováním, jež je možno podávat orálně, se provádí následujícím výrobním způsobem:

- 3 CZ 298196 B6

STUPEŇ A:

Smíchání gliclazidu, maltodextrinu a dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého, následuje zvlhčení směsi přečištěnou vodou. Výsledná mokrá směs se potom granuluje, suší a třídí na sítech, aby se získal granulát s fyzikálními vlastnostmi umožňujícími dobré plnění forem rychloběžných lisů.

STUPEŇ B:

Granulát vzniklý vc stupni A se smísí s hydroxypropylmethylcelulózou.

STUPEŇ C:

Lubrikace směsi vznikle ve stupni B koloidním oxidem křemičitým a stearátem horečnatým.

STUPEŇ D:

Lisování lubrikované směsi získané ve stupni C na otáčivém tabletovacím lisu za vzniku tablet s tvrdostí, měřenou diametrálním drcením v rozmezí asi 9,9.10 ⁴ až 16,5.10 ’⁴ g.N.

PŘÍKLAD 1

Příklad 1 ukazuje vliv maltodextrinu na kinetiku uvolňování in vitro. Množství maltodextrinu je v rozmezí od 7,5 do 15 mg na tabletu, což představuje 4 až 10% celkové hmotnosti tablety. Množství hydroxypropylmethylcelulózy zůstává konstantní a množství ředidla (dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého) je upraveno tak, aby se získaly tablety s konstantní hmotností 160 mg. Výroba se provádí způsobem popsaným ve stupních A až D.

Tabulka I: Jednotková formulace tablet (v mg na tabletu) a jejich vlastnosti

	Vsázky
Složky	LP 1	LP 2
Gliclazid	30	30
Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého	87, 4	19, 9
Maltodextrin *	7_ř5	15
Hydroxypropylmethylcelulóza	34	34
Stearát horečnatý	0, 8	0, 8
Koloidni oxid křemičitý	0, 32	0, 32
Konečná hmotnost	160	160
Aktivni složka rozpuštěná po 8 hodinách (%)	73	84

* množství maltodextrinu odpovídá 6 až 12 % hmotností granulovaného materiálu (aktivní látka + díhydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého + maltodextrin).

Obrázek 3 ukazuje křivky kinetiky rozpouštění obou použitých formulací.

_4_

Množství maltodextrinu při konstantní hmotnosti hydroxypropylmcthylcelulózy ovlivňuje uvolňování aktivní složky po dobu více než 4 hodin. D i soluční křivka (křivka rozpouštění) se narovnává zvýšením množství maltodextrinu.

PŘÍKLAD 2

Příklad 2 ukazuje vliv hydroxypropylmcthylcelulózy na kmet i ku uvolňování in vitro. Množství hydroxypropylmethylcelulózy je v rozmezí od 26 do 42 mg, a proto představuje 16 až 26 % celkové hmotnosti tablet.

Výroba se provádí způsobem popsaným ve stupních A až D.

Tabulka 2: Jednotková formulace tablet (v mg na tabletu)

	Vsázky
Složky	LP 3	LP 4
Gliclazid	30	30
Dihydrát hydrogenfošforěčnanu vápenatého	79/ 87	94/91
Maltodextrin *	1, 01	7,97
Hyúroxypropylmethylcelulóza	42	26
Stearát horečnatý	0, 8	0, 8
Koloidní oxid křemičitý	0/32	0,32
Konečná hmotnost	160	160
Aktivní sležka rozpuštěná po 4 hodinách (%)	35	52

* množství maltodextrinu odpovídá 6 % množství granulovaného materiálu (aktivní látka + d i hydrát hvdrogen fosforečnanu vápenatého + maltodextrin).

Obrázek 4 ukazuje kinetiku rozpouštění obou použitých formulací.

Množství hydroxy propyl methyl celulózy v hydrofilní matrici silně ovlivňuje uvolňování aktivní

PŘÍKLAD 3

Příklad 3 ukazuje vliv odlišných vlastností použité hydroxypropylmcthylcelulózy na kinetiku uvolňování in vitro. V obou vsázkách jc celková hmotnost hydroxypropylmethylcelulózy konstantní a relativní množství obou hydroxypropylmethylcelulóz různých viskozit je rozdílné, což umožňuje získat vsázku s pomalým rozpouštěním (LP 5) a vsázku s rychlým rozpouštěním (LP 7) ve srovnání se srovnávací vsázkou (LP 6).

Tabulka 3: Jednotková formulace tablet (v mg)

	Vsázky
Složky	LP 5	LP 6	LP 7
Gliclazid	30	30	30
Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého	83,64	83, 64	83, 64
Maltodextrin *	11,24	11,24	11,24
Hydroxypropylmethylcelulóza 4000 cP	24	16	8
Hydroxypropylmethylcelulóza 100 cP	10	18	26
Stearát horečnatý	0,9	0, 8	0,8
Koloidní oxid křemičitý	0,32	0,32	0, 32
Konečná hmotnost	160	160	160
Aktivní složka rozpuštěná po 4 hodinách (%)	33	46	58

* množství maltodcxtrinu odpovídá 9 % množství granulovaného materiálu (aktivní látka + dihvdrát hydrogenfosforečnanu vápenatého 4- maltodextrin).

Obrázek 5 ukazuje křivky kineliky rozpouštění tří použitých formulací.

Křivky jasně dokazují, že kinetika rozpouštění aktivní látky není ovlivněna jen celkovým množstvím hydroxypropylmethylcclulózy použité v hydrofilni matrici, ale také druhem použité hydroxy pro py I m ethy 1 c c 1 u 1 ózy.

Kinetika glyclazidu v plazmě se měřila u 12 subjektů po podání jediné tablety LP 6. Průměrnou koncentraci v plazmě ukazuje obrázek 6.

Tato křivka vykazuje průběh rozpouštění matricového typu (kontinuální uvolňování aktivní složky) sjednofázovou plazmovou kinetikou.

PŘÍKLAD 4

Příklad 4 ukazuje, že kinetika uvolňování in vitro je u tablet s dávkou 60 mg podobná jako 25 u tablet s dávkou 60 mg podobná jako u tablet obsahujících dávku 30 mg (vsázka LP 6) v případě matricových tablet obsahujících stejné dávky hydroxypropylmethylcclulózy a maltodextrinu.

-6CZ 298196 B6

Tabulka 4; Jednotková formulace tablet (v mg)

	Vsázka LP 8
Složky
Gliclazid	60
Dihydrát hydroger.fosf orečnanu vápenatého	53,64
Maltodextrin *	11,24
H/droxypropylmethylcelulóza	34
Bezvodý koloidní oxid křemičitý	0,32
Stearát hořečnatý	0,8
Konečná hmotnost	160 mg
Aktivní složka rozpuštěná po 4 hodinách (%)	45

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Matricová tableta pro prodloužené uvolňování gliclazidu, vyznačující sc tím, že zahrnuje kombinaci alespoň jedné sloučeniny na bázi polymeru odvozeného od celulózy a glukózovélio sirupu.
2. Gliclazidová matricová tableta podle nároku 1. vyznačující se tím, žc polymer odvozený od celulózy je tvořen nejméně jednou hydroxypropylmethylcclulózou.
3. Gliclazidová matricová tableta podle kteréhokoli z nároků 1 a 2, vyznačující se tím. že polymer odvozeny od celulózy je tvořen směsí dvou hydroxy propyl methyl celulóz různých viskozit.
4. Gliclazidová matricová tableta podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že polymer odvozený od celulózy je tvořen směsi hydroxypropylmethylcelulózy s viskozitou 4000 mPa.s a hydroxypropylmethylcelulózy s viskozitou 100 mPa.s.
5. Gliclazidová matricová tableta podle nároku 1, vyznačující se tím. že glukózový sirup je tvořen maltodextrinem.
6. Gliclazidová matricová tableta podle kteréhokoli z nároků 1 az 4. vyznačující se tím. že procentický podíl polymeru odvozeného od celulózy je od 10 do 40 % z celkové hmotnosti uvedené tablety.
7. Gliclazidová matricová tableta podle kteréhokoli z nároků 1, 2, 3, 4 a 6, vyznačující s c tím, že procentický podíl polymeru odvozeného od celulózy je od 16 do 26 % z celkové hmotnosti uvedené tablety.
8. Gliclazidová matricová tablet podle kteréhokoli znároků 1 a 5, vyznačující se tím. že procentický podíl glukózového sirupu je od 2 do 20 % z celkové hmotnosti uvedené tablety.

-7CZ 298196 B6
9. Gliclazidová matricová tableta podle kteréhokoli z nároků 1. 5 a 8, vyznačující se tím. že procentický podíl glukózového sirupu je od 4 do 10 % celkové hmotnosti uvedených tablet.
10. Gliclazidová matricová tableta podle nároku 1. vyznačující se tím, žejejako ředidla použito dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého.
11. Gliclazidová matricová tableta podle nároku 10, vyznačující se tím. že procentický podíl ředidla je od 35 do 75 % celkové hmotnosti uvedené tablety.
12. Gliclazidová matricová tableta podle nároku 10 a 11. vyznačující se tím, že procentický podíl ředidla je od 45 do 60 % celkové hmotnosti uvedené tablety.
13. Gliclazidová matricová tableta podle nároku 1. vyznačující se tím, ze množství gliclazidu jc od 12 do 40 % celkové hmotnosti uvedené tablety.
14. Gliclazidová matricová tableta podle kteréhokoli z nároků 1 a 13, vyznačující se tím, že obsahuje celkové množství gliclazidu 30 mg.
15. Gliclazidová matricová tableta podle nároku 1 nebo 13. vyznačující se tím, žc obsahuje celkové množství gliclazidu 60 mg.
16. Gliclazidová matricová tableta podle nároku 1, vyznačující se tím. že procentické podíly polymeru odvozeného od celulózy a glukózového sirupu umožňují konstantní průběh uvolňování při pH disolučního média mezi 6 a 8.
17. Gliclazidová matricová tableta podle nároku 1. v y z n a č u j í c í se tím, žc procentické podíly polymeru odvozeného od celulózy a glukózového sirupu umožňují uvolnění 50 % celkového množství gliclazidu v době od 4 do 6 hodin.
18. Gliclazidová matricová tableta podle nároku 1. vyznačující se tím. že procentické podíly polymeru odvozeného od celulózy a glukózového sirupu umožňují prodloužené uvolňování gliclazidu. jehož výsledkem jsou hladiny gliclazidu v krvi člověka nejvýše 12 hodin po jednotlivém orálním podání tablety od 400 do 700 ng/ml.
19. Způsob přípravy matricové tablety podle nároku 1, vyznačující se tím, že se při ní používá jak techniky granulace za mokra, tak přímého lisování, přičemž způsob zahrnuje následující stupně:

a) smísí se gliclazid, maltodextrin a d i hydrát fosforečnanu vápenatého, načež se směs zvlhčí přečištěnou vodou a výsledná zvlhčená směs se poté granuluje, suší a následné třídí k získání granulátu s fyzikálními vlastnostmi umožňujícími dobré plnění forem rychloběžného lisu,

b) granulát vzniklý ve stupni (a) se smísí s hydroxypropylmethy (celulózou,

c) směs vzniklá vc stupni (b) se lubrikuje koloidním oxidem křemičitým a stearátem horečnatým,

d) lubr i kovaná směs získaná ve stupni (c) se lisuje na otáčivém tabletovacím lisu za vzniku tablet s tvrdostí, měřenou diametrálním drcením, v rozmezí asi 9,9,10 ^M až 16.5.10’²'¹ g.N.
20. Gliclazidová matricová tableta podle nároku 1, použitelná při léčbě cukrovky.