SK285209B6 - Matricová tableta na predĺžené uvoľňovanie gliklazidu po orálnom podaní a spôsob jej prípravy - Google Patents
Matricová tableta na predĺžené uvoľňovanie gliklazidu po orálnom podaní a spôsob jej prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- SK285209B6 SK285209B6 SK1095-2001A SK10952001A SK285209B6 SK 285209 B6 SK285209 B6 SK 285209B6 SK 10952001 A SK10952001 A SK 10952001A SK 285209 B6 SK285209 B6 SK 285209B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- gliclazide
- matrix tablet
- tablet according
- cellulose
- derived polymer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Matricová tableta na predĺžené uvoľňovanie gliklazidu umožňujúca kontinuálne a pravidelné uvoľňovanie aktívnej látky po orálnom podaní, pričom uvoľňovanie nezávisí od zmien pH v médiu, v ktorom k rozpúšťaniu dochádza.
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka matricovej tablety umožňujúcej predĺžené uvoľňovanie gliklazidu, pričom je toto uvoľňovanie nezávislé od pH média, v ktorom sa rozpúšťa, a tým zaisťujúce pravidelné a nepretržité hladiny lieku v krvi po prijatí galenickej formy ústnou cestou.
Doterajší stav techniky
Gliklazid, zlúčenina vzorca (I)
(I), je derivát sulfonylmočoviny s antidiabetickými vlastnosťami pri dávkach obvykle podávaných ľuďom.
Až dosiaľ sa gliklazid podával orálne vo forme tabliet obsahujúcich dávku 80 mg. Priemernú dennú dávku predstavujú dve tablety v dvoch podaniach, ale môže kolísať od jednej do štyroch tabliet denne v niekoľkých podaniach v závislosti od závažnosti cukrovky.
Podstata vynálezu
Jedným z cieľov tohto vynálezu bol liek na orálne podávanie, ktorý by sa mohol podávať len raz denne. To jednak uľahčuje užívanie pacientovi, jednak umožňuje lepšie splnenie požiadaviek liečby.
Ďalším zámerom vynálezu bolo, aby táto forma na orálne podanie mala predĺžené uvoľňovanie. U niektorých pacientov totiž môže forma s bezprostredným uvoľňovaním krátkodobo vyvolávať vysoké koncentrácie lieku v krvi. Forma na predĺžené uvoľňovanie umožňuje predísť vzniku takých koncentračných pikov v krvi a umožňuje dosiahnuť v ľudskom organizme konzistentné koncentračné hladiny v krvi. To umožňuje obmedziť nežiaduce účinky, ku ktorým môže dôjsť v dôsledku takej vysokej koncentrácie („peak effect“), ktorá býva sprevádzaná poruchami hydroelektrolytického a metabolického typu spojenými s kolísaním koncentrácie aktívnej látky v krvnej plazme.
Hlavným cieľom vynálezu bolo získať orálnu formu s regulovateľnou a reprodukovateľnou rýchlosťou rozpúšťania aktívnej zložky. V dnešnej podobe lieku sa totiž rozpúšťanie aktívnej látky veľmi mení podľa pH. Tento jav v prípade samotného gliklazidu vytvára pre aktívnu zložku problémy s absorpciou. Pripojený obrázok 1 ukazuje rozpustnosť aktívnej zložky v závislosti od meniaceho sa pH. Pri kyslom (nízkom) pH je rozpustnosť malá a zlepšuje sa s rastúcim pH.
Pre túto aktívnu látku bolo preto dôležité vyvinúť novú galenickú formu umožňujúcu uvoľňovanie gliklazidu nezávisle od pH disolučného média.
Presnejšie povedané, tento vynález opisuje hydrofilnú matricu na orálne podávanie umožňujúcu predĺžené a regulované uvoľňovanie gliklazidu ako aktívnej látky bez toho, aby pH ovplyvňovalo kinetiku rozpúšťania uvedenej matrice in vitro.
Táto forma s predĺženým uvoľňovaním gliklazidu na použitie pri liečbe diabetu umožňuje udržať konzistentnej šie hladiny látky v plazme pri menších premenách Cmax-Cmin. Rýchlosť uvoľňovania musí byť reprodukovateľná a musí byť v súlade s koncentráciami v krvi po podaní.
Medzi mechanizmami použiteľnými na riadenie difúzie rozpustnej aktívnej látky je užitočné zvoliť dôležitý mechanizmus difúzie aktívnej zložky gélom vytvoreným po napučaní hydrofilného polyméru, ktorý je v kontakte s rozpúšťajúcou (disolučnou) kvapalinou (in vitro) alebo s gastrointestinálnou tekutinou (in vivo).
Bolo opísaných mnoho polymérov schopných vytvoriť taký gél. Hlavnými polymérmi sú zlúčeniny na báze celulózy, zvlášť jej étery ako hydroxypropylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, metylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza, medzi rôznymi komerčnými druhmi týchto éterov predovšetkým druhmi s pomerne vysokou viskozitou. Je treba zaznamenať, že opisované systémy nemajú ani teoretickú možnosť pripustiť nultý rád v rovnici kinetiky uvoľňovania.
Dnes používané výrobné spôsoby pri príprave takých matricových tabliet predstavujú buď priame lisovanie po zmiešaní rôznych prísad a aktívnej látky alebo látok, alebo mokrú granuláciu.
Gliklazidová tableta opisovaná v tomto vynáleze novým spôsobom kombinuje najmenej jednu zlúčeninu na báze celulózy a glukózový sirup (hydrolyzát kukuričného škrobu), čo umožňuje dokonale regulovateľné a predĺžené uvoľňovanie aktívnej látky.
Regulované uvoľňovanie má v perióde dlhšej než 8 hodín lineárny priebeh, pričom sa 50 % celkového množstva gliklazidu uvoľní medzi 4 a 6 hodinami. Okrem toho umožňuje matricová tableta podľa vynálezu predĺžené uvoľňovanie gliklazidu, ktorého výsledkom sú u ľudí hladiny v krvi od 400 do 700 ng/ml maximálne 12 hodín po jedinom podaní tablety obsahujúcej dávku 30 mg gliklazidu orálnou cestou a po dennom podávaní tablety obsahujúcej dávku 30 mg gliklazidu hladiny v krvi od 250 do 1000 ng/ml.
Jednotková dávka sa môže meniť podľa veku a hmotnosti pacienta a povahy a závažnosti cukrovky. Obvykle je pri jedinom podaní a dennej liečbe medzi 30 a 120 mg. Koncentrácia gliklazidu v matricovej tablete je 12 až 40 % z celkovej hmotnosti tablety. Podľa jedného výhodného uskutočnenia vynálezu obsahuje uvedená tableta dávku 60 mg gliklazidu. Zvlášť výhodným uskutočnením vynálezu je príprava tabliet obsahujúcich dávku 30 mg gliklazidu. V týchto veľmi výhodných príkladoch vynálezu zodpovedá jednotkové dávkovanie v rozmedzí 30 až 120 mg pri podávaní raz denne absorpcii 1 až 4 tabliet obsahujúcich dávku 30 mg alebo 1 alebo 2 tabliet obsahujúcich dávku 60 mg. Matricová tableta opisovaná prihlasovateľom umožňuje jednak používať orálnu formu podávanú raz denne, jednak umožňuje (prekvapivo a veľmi výhodne) znížiť množstvo aktívnej zložky v každej tablete bez toho, aby sa tým zmenili koncentrácie gliklazidu v krvnej plazme. Formulácie dosiaľ bežne ponúkané obsahovali dávku 80 mg gliklazidu.
Špecifická kombinácia uvedených zlúčenín tiež umožňuje, že kinetika rozpúšťania uvedenej matrice in vitro nie je ovplyvnená pH, aj keď rozpustnosť aktívnej zložky sa pri tom istom pH mení. Tento fakt ilustruje pripojený obrázok 2 ukazujúci, že takto formulovaná matrica nie je citlivá proti premenám pH v rozmedzí od 6,2 do 7,4 vyskytujúcom sa v prostredí tráviaceho traktu. Tuje možné pozorovať, že v rozmedzí pH od 6 do 8, ktoré zodpovedá stúpajúcej časti krivky na pripojenom obrázku 1, je priebeh uvoľňovania aktívnej látky medzi 0 a 12 hodinami nemenný nezávisle od pH média, v ktorom je matrica tablety obsahujúca uvedenú aktívnu zložku rozpúšťaná.
Týmto spôsobom vytvoril prihlasovateľ charakteristickú kombináciu najmenej jednej zlúčeniny na báze celulózy a glukózového sirupu hydrofilnú matricu, ktorá je inovatívna svojím zložením aj svojou funkciou, pretože predovšetkým umožňuje, aby sa gliklazid ako obsiahnutá aktívna zložka uvoľňoval predĺžene a regulované, a to bez ohľadu na pH prostredia, v ktorom sa rozpúšťa.
Zlúčenina na báze celulózového polyméru použitá v hydrofilnej matrici je éter celulózy s vysokou viskozitou. Je výhodné, keď je éter celulózy hydroxypropylmetylcelulóza, výhodnejšie zmes dvoch hydroxypropylmetylcelulóz rôznych viskozít. Druhá zlúčenina v kompozícii uvedenej matrice je glukózový sirup a je výhodné, keď sa použije maltodextrin, čo je glukózový sirup so stupňom ekvivalencie dextrózy (ED) medzi 1 a 20. Kombinácia týchto dvoch typov zlúčenín jednak umožňuje získať formuláciu, v ktorej je priebeh uvoľňovania aktívnej zložky necitlivý proti zmenám pH v médiu, v ktorom sa rozpúšťa, jednak umožňuje perfektnú kontrolu kinetiky uvoľňovania. Percento zlúčeniny na báze celulózového polyméru je 10 až 40 % celkovej hmotnosti tabliet a vo zvlášť výhodnom uskutočnení medzi 16 a 26 % celkovej hmotnosti tabliet. Koncentrácia glukózového sirupu je 2 až 20 % celkovej hmotnosti tablety a výhodne od 4 do 10 % celkovej hmotnosti tabliet.
Na kompletáciu formulácie je možné pridať rôzne excipienty (prísady a vehikulum). Medzi bežne používanými riedidlami sa dáva prednosť použitiu dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého na zlepšenie priepustnosti granúl a ich zlisovateľnosti. Okrem toho dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého spomaľuje kinetiku rozpúšťania, čo umožňuje použiť menšie množstvá hydroxypropylmetylcelulózy na reguláciu priebehu rozpúšťania aktívnej zložky. Podiel dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého je od 35 do 75 % celkovej hmotnosti tablety, výhodne 45 až 60 % celkovej hmotnosti tablety. Medzi mazivami je možné ako príklad uviesť stearát horečnatý, stearovú kyselinu, glycerylbehenát a benzoát sodný, zatiaľ čo medzi reologickými činidlami sa dáva prednosť bezvodému koloidnému oxidu kremičitému.
Tento vynález sa tiež vzťahuje na prípravu matricových tabliet. Granulácia za mokra sa vykonáva tak, že sa zmieša aktívna látka, glukózový sirup a dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, načo sa zmes zvlhčí. Tento prvý stupeň umožňuje, že sa okolo aktívnej zložky vytvorí hydrofilné prostredie, ktoré podporuje dobré rozpúšťanie a tiež zaisťuje vznik čo najkonzistentnejšej jednotkovej dávky. V druhom stupni sa granulát získaný uvedeným spôsobom zmieša s éterom celulózy. V prípade potreby je možné éter celulózy granulovať priamo spoločne s aktívnou látkou v prvom stupni. Zmes sa potom lubrikuje prídavkom koloidného oxidu kremičitého a stearátu horečnatého. Konečná lubrikovaná zmes sa potom lisuje.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 poukazuje na rozpustnosť aktívnej zložky v závislosti od meniaceho sa pH.
Obrázok 2 znázorňuje, že matrica nie je citlivá proti premenám pH v rozmedzí od 6,2 do 7,4.
Obrázok 3 znázorňuje kinetiku rozpúšťania vsádzok LP 1 a LP 2 in vitro.
Obrázok 4 znázorňuje kinetiku rozpúšťania vsádzok LP 3 a LP 4 in vitro.
Obrázok 5 znázorňuje kinetiku rozpúšťania vsádzok LP 5 až LP 7 in vitro.
Obrázok 6 znázorňuje kinetiku gliklazidu v plazme. Obrázok 7 znázorňuje kinetiku rozpúšťania vsádzky LP 8 in vitro LP 8.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady vynález ilustrujú, ale v žiadnom prípade ho neobmedzujú.
Príprava tabliet s predĺženým uvoľňovaním, ktoré je možné podávať orálne, sa vykonáva nasledujúcim výrobným spôsobom:
STUPEŇ A:
Po zmiešaní gliklazidu, maltodextrínu a dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého nasleduje zvlhčenie zmesi prečistenou vodou. Výsledná mokrá zmes sa potom granuluje, suší a triedi na sitách, aby sa získal granulát s fyzikálnymi vlastnosťami umožňujúcimi dobré plnenie foriem rýchlobežných lisov.
STUPEŇ B:
Granulát vzniknutý v stupni A sa zmieša s hydroxypropylmetylcelulózou.
STUPEŇ C:
Lubrikácia zmesi vzniknutej v stupni B koloidným oxidom kremičitým a stearátom horečnatým.
STUPEŇ D:
Lisovanie lubrikovanej zmesi získanej v stupni C na otáčavom tabletovacom lise za vzniku tabliet s tvrdosťou, meranou diametrálnym drvením, v rozmedzí asi 6 až 10 daN.
Príklad 1
Príklad 1 ukazuje vplyv maltodextrínu na kinetiku uvoľňovania in vitro. Množstvo maltodextrínu je v rozmedzí od 7,5 do 15 mg na tabletu, čo predstavuje 4 až 10 % celkovej hmotnosti tablety. Množstvo hydroxypropylmetylcelulózy zostáva konštantné a množstvo riedidla (dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého) je upravené tak, aby sa získali tablety s konštantnou hmotnosťou 160 mg. Výroba sa vykonáva spôsobom opísaným v stupňoch A až D.
Tabuľka 1: Jednotková formulácia tabliet (v mg na tabletu) a ich vlastnosti
Zložky | Vsádzky | |
LP l | LP 2 | |
Gliklazid | 30 | 30 |
Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého | 87,4 | 79,9 |
Maltodextrín * | 7.5 | 15 |
Hydroxypropylmetylcelulóza | 34 | 34 |
Stearát horečnatý | 0,8 | 0.8 |
Koloidný oxid kremičitý | 0,32 | 0,32 |
Konečná hmotnosť | 160 | 160 |
Aktívna zložka rozpúšťaná po 8 hodinách (%) | 73 | 84 |
* množstvo maltodextrínu zodpovedá 6 až 12 % množstva granulovaného materiálu (aktívna látka + dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého + maltodextrín).
Obrázok 3 znázorňuje krivky kinetiky rozpúšťania obidvoch použitých formulácií.
Obrázok 3: Kinetika rozpúšťania vsádzok LP 1 a LP 2 in vitro
Množstvo maltodextrínu pri konštantnej hmotnosti hydroxypropylmetylcelulózy ovplyvňuje uvoľňovanie aktívnej zložky počas viac než 4 hodín. Di-solučná krivka (krivka rozpúšťania) sa narovnáva zvýšením množstva maltodextrínu.
Príklad 2
Príklad 2 ukazuje vplyv hydroxypropylmetylcelulózy na kinetiku uvoľňovania in vitro. Množstvo hydroxypropylmetylcelulózy je v rozmedzí od 26 do 42 mg, a preto predstavuje 16 až 26 % celkovej hmotnosti tabliet.
Výroba sa vykonáva spôsobom opísaným v stupňoch A až D.
Tabuľka 2: Jednotková formulácia tabliet (v mg na tabletu)
Zložky | Vsádzky | |
LP 3 | LP 4 | |
Gliklazid | 30 | 30 |
Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého | 79,87 | 94.91 |
Maltodextrín * | 7,01 | 7,97 |
Hvdroxvpiopvlmetylcelulóza | 42 | 26 |
Stearát horečnatý | 0.8 | 0,8 |
Koloidný oxid kremičitý | 0,32 | 0,32 |
Konečná hmotnosť | 160 | 160 |
Aktívna zložka rozpúšťaná po 4 hodinách (%) | 35 | 52 |
• množstvo maltodextrínu zodpovedá 6 % množstvu granulovaného materiálu (aktívna látka + dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého + maltodextrín).
Obrázok 4 znázorňuje kinetiku rozpúšťania obidvoch použitých formulácii.
Obrázok 4: Kinetika rozpúšťania vsádzok LP 3 a LP 4 in vitro
Príklad 3
Príklad 3 ukazuje vplyv odlišných vlastností použitej hydroxypropylmetylcelulózy na kinetiku uvoľňovania in vitro. V obidvoch vsádzkach je celková hmotnosť hydroxypropylmetylcelulózy konštantná a relatívne množstvo obidvoch hydroxypropylmetylcelulóz rôznych viskozít je rozdielne, čo umožňuje získať vsádzku s pomalým rozpúšťaním (LP 5) a vsádzku s rýchlym rozpúšťaním (LP 7) v porovnaní s porovnávacou vsádzkou (LP 6).
Tabuľka 3: Jednotková formulácia tabliet (v mg)
Vsádzky | |||
Zložky | LP 5 | LP 6 | LP 7 |
Gliklazid | 30 | 30 | 30 |
Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého | 83,64 | 83,64 | 83,64 |
Maltodextrín * | 1 1,24 | 11,24 | 11,24 |
HydroxypropYlmetylceluIóza 4000 mPa.s | 24 | 16 | 8 |
Hvdroxypropylmetylcelulóza 100 mPa.s | 10 | 18 | 26 |
Stearát horečnatý | 0,8 | 0,8 | 0,8 |
Koloidný oxid kremičitý | 0,32 | 0,32 | 0,32 |
Konečná hmotnosť | 160 | 160 | 160 |
Aktívna zložka rozpúšťaná po 4 hodinách (%) | 33 | 46 | 58 |
* množstvo maltodextrínu zodpovedá 9 % množstva granulovaného materiálu (aktívna látka + dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého + maltodextrín).
Obrázok 5 znázorňuje krivky kinetiky rozpúšťania troch použitých formulácií.
Obrázok 5: Kinetika rozpúšťania vsádzok LP 5 až LP 7 in vitro
Čas (hodiny)
Krivky jasne dokazujú, že kinetika rozpúšťania aktívnej látky nie je ovplyvnená len celkovým množstvom hydroxypropylmetylcelulózy použitej v hydrofilnej matrici, ale tiež druhom použitej hydroxypropylmetylcelulózy.
Kinetika gliklazidu v plazme sa merala u 12 subjektov po podaní jedinej tablety LP 6. Priemernú koncentráciu v plazme ukazuje obrázok 6.
Obrázok 6: Kinetika gliklazidu v plazme
Priemerné koncentrácie gliklazidu v plazme (v pg/ml) po orálnom podaní tablety podľa vynálezu, obsahujúcej dávku 30 mg gliklazidu, 12 zdravým dobrovoľníkom
Množstvo hydroxypropylmetylcelulózy v hydrofilnej matrici silne ovplyvňuje uvoľňovanie aktívnej zložky.
Táto krivka má priebeh rozpúšťania matricového typu (kontinuálne uvoľňovanie aktívnej zložky) s jednofázovou plazmovou kinetikou.
Príklad 4
Príklad 4 ukazuje, že kinetika uvoľňovania in vitro je pri tabletách s dávkou 60 mg podobná ako pri tabletách obsahujúcich dávku 30 mg (vsádzka LP 6) v prípade matricových tabliet obsahujúcich rovnaké dávky hydroxypropylmetylcelulózy a maltodextrínu.
Tabuľka 4: Jednotková formulácia tabliet (v mg)
Zložky | Vsádzka LP 8 |
Glikíazid | 60 |
Dihydrát hydrogenťosforečnanu vápenatého | 53.64 |
Maltodextrín * | 11,24 |
Hydroxypropylmetylcelulóza | 34 |
Bezvodý koloidný oxid kremičitý | 0.32 |
Stearát horečnatý | 0,8 |
Konečná hmotnosť | 160 mg |
Aktívna zložka rozpúšťaná po 4 hodinách (%) | 45 |
Obrázok 7: Kinetika rozpúšťania vsádzky LP 8 in vitro
LP8
M o 4 « n
Čas (hodiny)
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (20)
1. Matricová tableta na predĺžené uvoľňovanie gliklazidu, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje kombináciu aspoň jednej zlúčeniny na báze polyméru odvodeného od celulózy a glukózového sirupu.
2. Gliklazidová matricová tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že polymér odvodený od celulózy je tvorený najmenej jednou hydroxypropylmetylcelulózou.
3. Gliklazidová matricová tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov la 2, vyznačujúca sa tým, že polymér odvodený od celulózy je tvorený zmesou dvoch hydroxypropylmetylcelulóz rôznych viskozít.
4. Gliklazidová matricová tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že polymér odvodený od celulózy je tvorený zmesou hydroxypropylmetylcelulózy s viskozitou 4000 mPa.s a hydroxypropylmctylcelulózy s viskozitou 100 mPa.s.
5. Gliklazidová matricová tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že glukózový sirup je tvorený maltodextrínom,
6. Gliklazidová matricová tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že percentuálny podiel polyméru odvodeného od celulózy je od 10 do 40 % z celkovej hmotnosti uvedenej tablety.
7. Gliklazidová matricová tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3, 4 a 6, vyznačujúca sa t ý m, že percentuálny podiel polyméru odvodeného od celulózy je od 16 do 26 % z celkovej hmotnosti uvedenej tablety.
8. Gliklazidová matricová tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov la 5, vyznačujúca sa tým, že percentuálny podiel glukózového sirupu je od 2 do 20 % z celkovej hmotnosti uvedenej tablety.
9. Gliklazidová matricová tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1,5a 8, vyznačujúca sa tým, že percentuálny podiel glukózového sirupu je od 4 do 10 % celkovej hmotnosti uvedených tabliet.
10. Gliklazidová matricová tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým,žcje ako riedidlo použitý dihydrát hydrogenfosforečnan vápenatý.
11. Gliklazidová matricová tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov la 10, vyznačujúca sa tým, že percentuálny podiel riedidla je od 35 do 75 % celkovej hmotnosti uvedenej tablety.
12. Gliklazidová matricová tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 10 a 11, vyznačujúca sa t ý m , že percentuálny podiel riedidla je od 45 do 60 % celkovej hmotnosti uvedenej tablety.
13. Gliklazidová matricová tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že množstvo gliklazidu je od 12 do 40 % celkovej hmotnosti uvedenej tablety.
14. Gliklazidová matricová tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov la 13, vyznačujúca sa tým, že obsahuje celkové množstvo gliklazidu 30 mg.
15. Gliklazidová matricová tableta podľa nároku 1 alebo 13, vyznačujúca sa tým, že obsahuje celkové množstvo gliklazidu 60 mg.
16. Gliklazidová matricová tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že percentuálne podiely polyméru odvodeného od celulózy a glukózového sirupu umožňujú konštantný priebeh uvoľňovania pri pH disolučného média medzi 6 a 8.
17. Gliklazidová matricová tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že percentuálne podiely polyméru odvodeného od celulózy a glukózového sirupu umožňujú uvoľnenie 50 % celkového množstva gliklazidu v čase od 4 do 6 hodín.
18. Gliklazidová matricová tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že percentuálne podiely polyméru odvodeného od celulózy a glukózového sirupu umožňujú predĺžené uvoľňovanie gliklazidu, ktorého výsledkom sú hladiny gliklazidu v krvi človeka najviac 12 hodín po jednotlivom orálnom podaní tablety od 400 do 700 ng/ml.
19. Spôsob prípravy matricovej tablety podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa pri ňom používa tak technika granulácie za mokra, ako priame lisovanie, pričom spôsob zahŕňa nasledujúce stupne:
a) zmieša sa gliklazid, maltodextrín a dihydrát fosforečnanu vápenatého, potom sa zmes zvlhčí prečistenou vodou a výsledná zvlhčená zmes sa potom granuluje, suší a následne triedi na získanie granulátu s fyzikálnymi vlastnosťami umožňujúcimi dobré plnenie foriem rýchlobežného lisu,
b) granulát vzniknutý v stupni (a) sa zmieša s hydroxypropylmetylcelulózou, zmes vzniknutá v stupni (b) sa lubrikuje koloidným oxidom kremičitým a stearátom horečnatým, lubrikovaná zmes získaná v stupni (c) sa lisuje na otáčavom tabletovacom lise za vzniku tabliet s tvrdosťou, meranou diametrálnym drvením, v rozmedzí asi 6 až 10 daN.
20. Gliklazidová matricová tableta podľa nároku 1, použiteľná pri liečbe cukrovky.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9901082A FR2788981B1 (fr) | 1999-02-01 | 1999-02-01 | Comprime matriciel permettant la liberation prolongee de gliclazide apres administration par voie orale |
PCT/FR1999/002520 WO2000018373A1 (fr) | 1999-02-01 | 1999-10-15 | Comprime matriciel permettant la liberation prolongee de gliclazide apres administration par voie orale |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK10952001A3 SK10952001A3 (sk) | 2001-12-03 |
SK285209B6 true SK285209B6 (sk) | 2006-08-03 |
Family
ID=9541429
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1095-2001A SK285209B6 (sk) | 1999-02-01 | 1999-10-15 | Matricová tableta na predĺžené uvoľňovanie gliklazidu po orálnom podaní a spôsob jej prípravy |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6733782B1 (sk) |
EP (1) | EP1148871B1 (sk) |
JP (2) | JP4716465B2 (sk) |
KR (1) | KR100491600B1 (sk) |
CN (1) | CN1160061C (sk) |
AP (1) | AP1243A (sk) |
AT (1) | ATE296621T1 (sk) |
AU (1) | AU764516B2 (sk) |
BR (1) | BR9917012A (sk) |
CA (1) | CA2273420C (sk) |
CZ (1) | CZ298196B6 (sk) |
DE (1) | DE69925639T2 (sk) |
DK (1) | DK1148871T3 (sk) |
EA (1) | EA002625B1 (sk) |
EE (1) | EE05024B1 (sk) |
ES (1) | ES2241323T3 (sk) |
FR (1) | FR2788981B1 (sk) |
GE (1) | GEP20053501B (sk) |
HK (1) | HK1043049A1 (sk) |
HR (1) | HRP20010632B1 (sk) |
HU (1) | HU225693B1 (sk) |
ID (1) | ID30225A (sk) |
IL (2) | IL144246A0 (sk) |
ME (1) | ME00436B (sk) |
NO (1) | NO329951B1 (sk) |
NZ (1) | NZ512878A (sk) |
OA (1) | OA11756A (sk) |
PL (1) | PL194505B1 (sk) |
PT (1) | PT1148871E (sk) |
RS (1) | RS50121B (sk) |
SA (1) | SA00210446B1 (sk) |
SK (1) | SK285209B6 (sk) |
TR (1) | TR200102002T2 (sk) |
UA (1) | UA68414C2 (sk) |
WO (1) | WO2000018373A1 (sk) |
YU (1) | YU53101A (sk) |
ZA (1) | ZA200106305B (sk) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AP1243A (en) * | 1999-02-01 | 2004-02-02 | Servier Lab | Core tablet for controlled release of gliclazide after oral administration. |
SE0200539D0 (sv) * | 2002-02-25 | 2002-02-25 | Metcon Medicin Ab | Granulation process and starch granulate |
CN100391459C (zh) * | 2003-05-26 | 2008-06-04 | 沈阳药科大学 | 甲磺酸多沙唑嗪缓释制剂 |
CN1294908C (zh) * | 2003-06-08 | 2007-01-17 | 安徽省医药科技实业公司 | 口服格列齐特缓释制剂 |
EP1741435A4 (en) * | 2004-04-29 | 2009-11-11 | Lotus Pharmaceutical Co Ltd | ORAL VAPORS WITH MODIFIED RELEASE AND METHOD OF MANUFACTURING THEM |
CN100413491C (zh) * | 2004-06-14 | 2008-08-27 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种难溶性药物的控释制剂 |
WO2006061697A1 (en) * | 2004-12-06 | 2006-06-15 | Themis Laboratories Private Limited | Sulfonylurea compositions and a process for its preparation |
EP1946780B1 (en) * | 2005-11-11 | 2012-01-11 | Asahi Kasei Chemicals Corporation | Controlled release solid preparation |
US20080286343A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Dzenana Cengic | Solid form |
TR200704897A1 (tr) * | 2007-07-13 | 2009-02-23 | Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� | Uzatılmış salım sağlayan gliklazid formülasyonları@ |
TR200708938A2 (tr) * | 2007-12-26 | 2008-11-21 | Ali̇ Rai̇f İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. | Uzatılmış salım sağlayan gliklazid tablet |
ITFI20080016A1 (it) * | 2008-02-05 | 2009-08-06 | Valpharma Sa | Formulazioni farmaceutiche orali contenenti gliclazide. |
FR2928836B1 (fr) * | 2008-03-21 | 2011-08-26 | Servier Lab | Forme galenique secable permettant une liberation modifiee du principe actif |
WO2009140279A2 (en) * | 2008-05-12 | 2009-11-19 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Sulfonyl urea compounds |
EP2181705A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-05 | Disphar International B.V. | Sustained-release formulation of gliclazide |
KR20110117216A (ko) * | 2009-03-03 | 2011-10-26 | 제노포트 인코포레이티드 | R-바클로펜 전구약물의 서방형 경구 투약 형태 |
JP5669837B2 (ja) | 2010-06-16 | 2015-02-18 | 帝人ファーマ株式会社 | 放出制御型の有核錠剤 |
EP2468268B1 (en) | 2010-12-21 | 2017-12-13 | Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Combination composition of vildagliptin and gliclazide |
TR201107482A1 (tr) | 2010-12-21 | 2012-07-23 | Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. | Vildagliptin ve gliklazidin iki tabakalı kombinasyon kompozisyonu. |
TR201103946A1 (tr) | 2011-04-22 | 2012-11-21 | Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ | Kontrollü salım sağlayan gliklazid formülasyonları. |
JO3283B1 (ar) | 2011-04-26 | 2018-09-16 | Sanofi Sa | تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI) |
WO2013124832A2 (en) * | 2012-02-24 | 2013-08-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stabilized controlled-release pharmaceutical composition comprising gliclazide |
EP2958548A1 (en) * | 2013-02-19 | 2015-12-30 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | A production process for gliclazide formulations |
ITFI20130184A1 (it) * | 2013-08-01 | 2015-02-02 | Valpharma Internat S P A | Una formulazione farmaceutica di gliclazide a rilascio modificato, somministrabile per via orale, e suo metodo di produzione. |
ITMI20132065A1 (it) * | 2013-12-11 | 2015-06-12 | Farmatron Ltd | Sistemi terapeutici a rilascio modificato per la somministrazione orale di curcumina nel trattamento delle malattie intestinali |
MX2017000840A (es) | 2014-07-18 | 2017-05-04 | Sanofi Sa | Metodo para predecir el resultado de un tratamiento con aflibercept de un paciente que se sospecha que padece un cancer. |
WO2016042568A1 (en) * | 2014-09-16 | 2016-03-24 | Suresh Pareek | Extended release formulation of gliclazide |
CN111329841B (zh) * | 2020-03-04 | 2021-11-19 | 山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司 | 格列齐特缓释片及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1449404A (en) * | 1973-03-30 | 1976-09-15 | Science Union & Cie | N-arylsulphonyl urea derivatives |
US4056623A (en) * | 1975-03-05 | 1977-11-01 | Science Union Et Cie, Societe Francaise De Recherche Medicale | Methods of treating animals suffering from hyperlipidemia using certain N-phenyl sulphonyl-N'-(3-azabicycloalkyl) ureas |
US5057321A (en) * | 1990-06-13 | 1991-10-15 | Alza Corporation | Dosage form comprising drug and maltodextrin |
IT1246188B (it) * | 1990-07-27 | 1994-11-16 | Resa Farma | Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocita' di dissoluzione della sostanza attiva e composizioni ottenute. |
DE4336159A1 (de) * | 1993-10-22 | 1995-04-27 | Kurt Heinz Prof Dr Bauer | Hochwirksame, den Wirkstoff schnell oder kontrolliert freisetzende Zubereitungsformen von Sulfonylharnstoffen und Verfahren zu deren Herstellung |
US6056977A (en) * | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
AP1243A (en) * | 1999-02-01 | 2004-02-02 | Servier Lab | Core tablet for controlled release of gliclazide after oral administration. |
-
1999
- 1999-01-15 AP APAP/P/2001/002212A patent/AP1243A/en active
- 1999-02-01 FR FR9901082A patent/FR2788981B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-27 CA CA002273420A patent/CA2273420C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 PL PL99356707A patent/PL194505B1/pl unknown
- 1999-10-15 EE EEP200100398A patent/EE05024B1/xx unknown
- 1999-10-15 RS YUP-531/01A patent/RS50121B/sr unknown
- 1999-10-15 ES ES99947592T patent/ES2241323T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 ME MEP-2008-663A patent/ME00436B/me unknown
- 1999-10-15 IL IL14424699A patent/IL144246A0/xx active IP Right Grant
- 1999-10-15 US US09/890,427 patent/US6733782B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 AT AT99947592T patent/ATE296621T1/de active
- 1999-10-15 NZ NZ512878A patent/NZ512878A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 SK SK1095-2001A patent/SK285209B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 ID IDW00200101671A patent/ID30225A/id unknown
- 1999-10-15 TR TR2001/02002T patent/TR200102002T2/xx unknown
- 1999-10-15 YU YU53101A patent/YU53101A/sh unknown
- 1999-10-15 AU AU60982/99A patent/AU764516B2/en not_active Expired
- 1999-10-15 CN CNB998159603A patent/CN1160061C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 JP JP2000571893A patent/JP4716465B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 GE GE4589A patent/GEP20053501B/en unknown
- 1999-10-15 EA EA200100827A patent/EA002625B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 BR BR9917012-4A patent/BR9917012A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-15 OA OA1200100197A patent/OA11756A/en unknown
- 1999-10-15 UA UA2001086035A patent/UA68414C2/uk unknown
- 1999-10-15 WO PCT/FR1999/002520 patent/WO2000018373A1/fr active IP Right Grant
- 1999-10-15 PT PT99947592T patent/PT1148871E/pt unknown
- 1999-10-15 EP EP99947592A patent/EP1148871B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 HU HU0105365A patent/HU225693B1/hu unknown
- 1999-10-15 KR KR10-2001-7009694A patent/KR100491600B1/ko active IP Right Grant
- 1999-10-15 DK DK99947592T patent/DK1148871T3/da active
- 1999-10-15 DE DE69925639T patent/DE69925639T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 CZ CZ20012661A patent/CZ298196B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-10 SA SA00210446A patent/SA00210446B1/ar unknown
-
2001
- 2001-07-11 IL IL144246A patent/IL144246A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-31 NO NO20013757A patent/NO329951B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-07-31 ZA ZA200106305A patent/ZA200106305B/xx unknown
- 2001-08-30 HR HR20010632A patent/HRP20010632B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-31 HK HK02104094A patent/HK1043049A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-03-07 JP JP2008057532A patent/JP2008179649A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK285209B6 (sk) | Matricová tableta na predĺžené uvoľňovanie gliklazidu po orálnom podaní a spôsob jej prípravy | |
JP2638389B2 (ja) | 経口投与後のインダパミドの徐放性マトリックス錠剤 | |
US4842866A (en) | Slow release solid preparation | |
JP2519296B2 (ja) | イブプロフェン除放性錠剤及びその製造方法 | |
EP1985310A1 (en) | Solid dosage forms | |
KR20130030306A (ko) | 약학 조성물 | |
WO2001010466A1 (fr) | Compositions medicinales stables pour administration orale | |
PL188135B1 (pl) | Tabletka matrycowa, pozwalająca na przedłużone uwalnianie soli sodowej tianeptyny po podaniu doustnym | |
JP2007534741A (ja) | 医薬組成物からの活性材料の放出率を選択的に増加させるための方法 | |
IE883560L (en) | Tetracycline tablet | |
MXPA01007378A (en) | Core tablet for controlled release of gliclazide after oral administration | |
KR20060130006A (ko) | 경구 서방성 정제 | |
AU637782B2 (en) | An erosion-controlled release system for active agents and a process for its preparation | |
WO2023234901A1 (en) | A formulation comprising empagliflozin and metformin hydrochloride | |
SI20625A (sl) | Matrična tableta, ki omogoča upočasnjeno sproščanje gliklazida po oralnem dajanju | |
EP4008318A1 (en) | A process for tablet formulations comprising amorphous dapagliflozin and metformin hydrochloride | |
EP4212150A1 (en) | A bilayer tablet composition comprising amorphous dapagliflozin and metformin | |
WO2024005755A1 (en) | A tablet comprising empagliflozin | |
LT4932B (lt) | Štampuota tabletė, duodanti prolonguotą gliklazido išsiskyrimą, vartojant ją peroraliniu būdu | |
MXPA01000992A (es) | Composiciones comprimidas que comprenden goma de xantano clarificada. | |
HUE029193T2 (en) | Delayed release drug formulations of thiocolchicoside |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20191015 |