SK285209B6

SK285209B6 - Matricová tableta na predĺžené uvoľňovanie gliklazidu po orálnom podaní a spôsob jej prípravy

Info

Publication number: SK285209B6
Application number: SK1095-2001A
Authority: SK
Inventors: De Barochez Bruno Huet; Patrick Wuthrich; Louis Martin
Original assignee: Les Laboratoires Servier
Priority date: 1999-02-01
Filing date: 1999-10-15
Publication date: 2006-08-03
Also published as: HUP0105365A2; JP4716465B2; US6733782B1; JP2008179649A; HK1043049A1; WO2000018373A1; NO329951B1; HRP20010632A2; AP1243A; YU53101A; HUP0105365A3; DE69925639D1; HU225693B1; EE200100398A; NO20013757L; RS50121B; CZ20012661A3; JP2002525310A; CA2273420A1; HRP20010632B1

Abstract

Matricová tableta na predĺžené uvoľňovanie gliklazidu umožňujúca kontinuálne a pravidelné uvoľňovanie aktívnej látky po orálnom podaní, pričom uvoľňovanie nezávisí od zmien pH v médiu, v ktorom k rozpúšťaniu dochádza.

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka matricovej tablety umožňujúcej predĺžené uvoľňovanie gliklazidu, pričom je toto uvoľňovanie nezávislé od pH média, v ktorom sa rozpúšťa, a tým zaisťujúce pravidelné a nepretržité hladiny lieku v krvi po prijatí galenickej formy ústnou cestou.

Doterajší stav techniky

Gliklazid, zlúčenina vzorca (I)

(I), je derivát sulfonylmočoviny s antidiabetickými vlastnosťami pri dávkach obvykle podávaných ľuďom.

Až dosiaľ sa gliklazid podával orálne vo forme tabliet obsahujúcich dávku 80 mg. Priemernú dennú dávku predstavujú dve tablety v dvoch podaniach, ale môže kolísať od jednej do štyroch tabliet denne v niekoľkých podaniach v závislosti od závažnosti cukrovky.

Podstata vynálezu

Jedným z cieľov tohto vynálezu bol liek na orálne podávanie, ktorý by sa mohol podávať len raz denne. To jednak uľahčuje užívanie pacientovi, jednak umožňuje lepšie splnenie požiadaviek liečby.

Ďalším zámerom vynálezu bolo, aby táto forma na orálne podanie mala predĺžené uvoľňovanie. U niektorých pacientov totiž môže forma s bezprostredným uvoľňovaním krátkodobo vyvolávať vysoké koncentrácie lieku v krvi. Forma na predĺžené uvoľňovanie umožňuje predísť vzniku takých koncentračných pikov v krvi a umožňuje dosiahnuť v ľudskom organizme konzistentné koncentračné hladiny v krvi. To umožňuje obmedziť nežiaduce účinky, ku ktorým môže dôjsť v dôsledku takej vysokej koncentrácie („peak effect“), ktorá býva sprevádzaná poruchami hydroelektrolytického a metabolického typu spojenými s kolísaním koncentrácie aktívnej látky v krvnej plazme.

Hlavným cieľom vynálezu bolo získať orálnu formu s regulovateľnou a reprodukovateľnou rýchlosťou rozpúšťania aktívnej zložky. V dnešnej podobe lieku sa totiž rozpúšťanie aktívnej látky veľmi mení podľa pH. Tento jav v prípade samotného gliklazidu vytvára pre aktívnu zložku problémy s absorpciou. Pripojený obrázok 1 ukazuje rozpustnosť aktívnej zložky v závislosti od meniaceho sa pH. Pri kyslom (nízkom) pH je rozpustnosť malá a zlepšuje sa s rastúcim pH.

Pre túto aktívnu látku bolo preto dôležité vyvinúť novú galenickú formu umožňujúcu uvoľňovanie gliklazidu nezávisle od pH disolučného média.

Presnejšie povedané, tento vynález opisuje hydrofilnú matricu na orálne podávanie umožňujúcu predĺžené a regulované uvoľňovanie gliklazidu ako aktívnej látky bez toho, aby pH ovplyvňovalo kinetiku rozpúšťania uvedenej matrice in vitro.

Táto forma s predĺženým uvoľňovaním gliklazidu na použitie pri liečbe diabetu umožňuje udržať konzistentnej šie hladiny látky v plazme pri menších premenách C_max-C_min. Rýchlosť uvoľňovania musí byť reprodukovateľná a musí byť v súlade s koncentráciami v krvi po podaní.

Medzi mechanizmami použiteľnými na riadenie difúzie rozpustnej aktívnej látky je užitočné zvoliť dôležitý mechanizmus difúzie aktívnej zložky gélom vytvoreným po napučaní hydrofilného polyméru, ktorý je v kontakte s rozpúšťajúcou (disolučnou) kvapalinou (in vitro) alebo s gastrointestinálnou tekutinou (in vivo).

Bolo opísaných mnoho polymérov schopných vytvoriť taký gél. Hlavnými polymérmi sú zlúčeniny na báze celulózy, zvlášť jej étery ako hydroxypropylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, metylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza, medzi rôznymi komerčnými druhmi týchto éterov predovšetkým druhmi s pomerne vysokou viskozitou. Je treba zaznamenať, že opisované systémy nemajú ani teoretickú možnosť pripustiť nultý rád v rovnici kinetiky uvoľňovania.

Dnes používané výrobné spôsoby pri príprave takých matricových tabliet predstavujú buď priame lisovanie po zmiešaní rôznych prísad a aktívnej látky alebo látok, alebo mokrú granuláciu.

Gliklazidová tableta opisovaná v tomto vynáleze novým spôsobom kombinuje najmenej jednu zlúčeninu na báze celulózy a glukózový sirup (hydrolyzát kukuričného škrobu), čo umožňuje dokonale regulovateľné a predĺžené uvoľňovanie aktívnej látky.

Regulované uvoľňovanie má v perióde dlhšej než 8 hodín lineárny priebeh, pričom sa 50 % celkového množstva gliklazidu uvoľní medzi 4 a 6 hodinami. Okrem toho umožňuje matricová tableta podľa vynálezu predĺžené uvoľňovanie gliklazidu, ktorého výsledkom sú u ľudí hladiny v krvi od 400 do 700 ng/ml maximálne 12 hodín po jedinom podaní tablety obsahujúcej dávku 30 mg gliklazidu orálnou cestou a po dennom podávaní tablety obsahujúcej dávku 30 mg gliklazidu hladiny v krvi od 250 do 1000 ng/ml.

Jednotková dávka sa môže meniť podľa veku a hmotnosti pacienta a povahy a závažnosti cukrovky. Obvykle je pri jedinom podaní a dennej liečbe medzi 30 a 120 mg. Koncentrácia gliklazidu v matricovej tablete je 12 až 40 % z celkovej hmotnosti tablety. Podľa jedného výhodného uskutočnenia vynálezu obsahuje uvedená tableta dávku 60 mg gliklazidu. Zvlášť výhodným uskutočnením vynálezu je príprava tabliet obsahujúcich dávku 30 mg gliklazidu. V týchto veľmi výhodných príkladoch vynálezu zodpovedá jednotkové dávkovanie v rozmedzí 30 až 120 mg pri podávaní raz denne absorpcii 1 až 4 tabliet obsahujúcich dávku 30 mg alebo 1 alebo 2 tabliet obsahujúcich dávku 60 mg. Matricová tableta opisovaná prihlasovateľom umožňuje jednak používať orálnu formu podávanú raz denne, jednak umožňuje (prekvapivo a veľmi výhodne) znížiť množstvo aktívnej zložky v každej tablete bez toho, aby sa tým zmenili koncentrácie gliklazidu v krvnej plazme. Formulácie dosiaľ bežne ponúkané obsahovali dávku 80 mg gliklazidu.

Špecifická kombinácia uvedených zlúčenín tiež umožňuje, že kinetika rozpúšťania uvedenej matrice in vitro nie je ovplyvnená pH, aj keď rozpustnosť aktívnej zložky sa pri tom istom pH mení. Tento fakt ilustruje pripojený obrázok 2 ukazujúci, že takto formulovaná matrica nie je citlivá proti premenám pH v rozmedzí od 6,2 do 7,4 vyskytujúcom sa v prostredí tráviaceho traktu. Tuje možné pozorovať, že v rozmedzí pH od 6 do 8, ktoré zodpovedá stúpajúcej časti krivky na pripojenom obrázku 1, je priebeh uvoľňovania aktívnej látky medzi 0 a 12 hodinami nemenný nezávisle od pH média, v ktorom je matrica tablety obsahujúca uvedenú aktívnu zložku rozpúšťaná.

Týmto spôsobom vytvoril prihlasovateľ charakteristickú kombináciu najmenej jednej zlúčeniny na báze celulózy a glukózového sirupu hydrofilnú matricu, ktorá je inovatívna svojím zložením aj svojou funkciou, pretože predovšetkým umožňuje, aby sa gliklazid ako obsiahnutá aktívna zložka uvoľňoval predĺžene a regulované, a to bez ohľadu na pH prostredia, v ktorom sa rozpúšťa.

Zlúčenina na báze celulózového polyméru použitá v hydrofilnej matrici je éter celulózy s vysokou viskozitou. Je výhodné, keď je éter celulózy hydroxypropylmetylcelulóza, výhodnejšie zmes dvoch hydroxypropylmetylcelulóz rôznych viskozít. Druhá zlúčenina v kompozícii uvedenej matrice je glukózový sirup a je výhodné, keď sa použije maltodextrin, čo je glukózový sirup so stupňom ekvivalencie dextrózy (ED) medzi 1 a 20. Kombinácia týchto dvoch typov zlúčenín jednak umožňuje získať formuláciu, v ktorej je priebeh uvoľňovania aktívnej zložky necitlivý proti zmenám pH v médiu, v ktorom sa rozpúšťa, jednak umožňuje perfektnú kontrolu kinetiky uvoľňovania. Percento zlúčeniny na báze celulózového polyméru je 10 až 40 % celkovej hmotnosti tabliet a vo zvlášť výhodnom uskutočnení medzi 16 a 26 % celkovej hmotnosti tabliet. Koncentrácia glukózového sirupu je 2 až 20 % celkovej hmotnosti tablety a výhodne od 4 do 10 % celkovej hmotnosti tabliet.

Na kompletáciu formulácie je možné pridať rôzne excipienty (prísady a vehikulum). Medzi bežne používanými riedidlami sa dáva prednosť použitiu dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého na zlepšenie priepustnosti granúl a ich zlisovateľnosti. Okrem toho dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého spomaľuje kinetiku rozpúšťania, čo umožňuje použiť menšie množstvá hydroxypropylmetylcelulózy na reguláciu priebehu rozpúšťania aktívnej zložky. Podiel dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého je od 35 do 75 % celkovej hmotnosti tablety, výhodne 45 až 60 % celkovej hmotnosti tablety. Medzi mazivami je možné ako príklad uviesť stearát horečnatý, stearovú kyselinu, glycerylbehenát a benzoát sodný, zatiaľ čo medzi reologickými činidlami sa dáva prednosť bezvodému koloidnému oxidu kremičitému.

Tento vynález sa tiež vzťahuje na prípravu matricových tabliet. Granulácia za mokra sa vykonáva tak, že sa zmieša aktívna látka, glukózový sirup a dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, načo sa zmes zvlhčí. Tento prvý stupeň umožňuje, že sa okolo aktívnej zložky vytvorí hydrofilné prostredie, ktoré podporuje dobré rozpúšťanie a tiež zaisťuje vznik čo najkonzistentnejšej jednotkovej dávky. V druhom stupni sa granulát získaný uvedeným spôsobom zmieša s éterom celulózy. V prípade potreby je možné éter celulózy granulovať priamo spoločne s aktívnou látkou v prvom stupni. Zmes sa potom lubrikuje prídavkom koloidného oxidu kremičitého a stearátu horečnatého. Konečná lubrikovaná zmes sa potom lisuje.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obrázok 1 poukazuje na rozpustnosť aktívnej zložky v závislosti od meniaceho sa pH.

Obrázok 2 znázorňuje, že matrica nie je citlivá proti premenám pH v rozmedzí od 6,2 do 7,4.

Obrázok 3 znázorňuje kinetiku rozpúšťania vsádzok LP 1 a LP 2 in vitro.

Obrázok 4 znázorňuje kinetiku rozpúšťania vsádzok LP 3 a LP 4 in vitro.

Obrázok 5 znázorňuje kinetiku rozpúšťania vsádzok LP 5 až LP 7 in vitro.

Obrázok 6 znázorňuje kinetiku gliklazidu v plazme. Obrázok 7 znázorňuje kinetiku rozpúšťania vsádzky LP 8 in vitro LP 8.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady vynález ilustrujú, ale v žiadnom prípade ho neobmedzujú.

Príprava tabliet s predĺženým uvoľňovaním, ktoré je možné podávať orálne, sa vykonáva nasledujúcim výrobným spôsobom:

STUPEŇ A:

Po zmiešaní gliklazidu, maltodextrínu a dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého nasleduje zvlhčenie zmesi prečistenou vodou. Výsledná mokrá zmes sa potom granuluje, suší a triedi na sitách, aby sa získal granulát s fyzikálnymi vlastnosťami umožňujúcimi dobré plnenie foriem rýchlobežných lisov.

STUPEŇ B:

Granulát vzniknutý v stupni A sa zmieša s hydroxypropylmetylcelulózou.

STUPEŇ C:

Lubrikácia zmesi vzniknutej v stupni B koloidným oxidom kremičitým a stearátom horečnatým.

STUPEŇ D:

Lisovanie lubrikovanej zmesi získanej v stupni C na otáčavom tabletovacom lise za vzniku tabliet s tvrdosťou, meranou diametrálnym drvením, v rozmedzí asi 6 až 10 daN.

Príklad 1

Príklad 1 ukazuje vplyv maltodextrínu na kinetiku uvoľňovania in vitro. Množstvo maltodextrínu je v rozmedzí od 7,5 do 15 mg na tabletu, čo predstavuje 4 až 10 % celkovej hmotnosti tablety. Množstvo hydroxypropylmetylcelulózy zostáva konštantné a množstvo riedidla (dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého) je upravené tak, aby sa získali tablety s konštantnou hmotnosťou 160 mg. Výroba sa vykonáva spôsobom opísaným v stupňoch A až D.

Tabuľka 1: Jednotková formulácia tabliet (v mg na tabletu) a ich vlastnosti

Zložky	Vsádzky
LP l	LP 2
Gliklazid	30	30
Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého	87,4	79,9

Maltodextrín *	7.5	15
Hydroxypropylmetylcelulóza	34	34
Stearát horečnatý	0,8	0.8
Koloidný oxid kremičitý	0,32	0,32
Konečná hmotnosť	160	160
Aktívna zložka rozpúšťaná po 8 hodinách (%)	73	84

* množstvo maltodextrínu zodpovedá 6 až 12 % množstva granulovaného materiálu (aktívna látka + dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého + maltodextrín).

Obrázok 3 znázorňuje krivky kinetiky rozpúšťania obidvoch použitých formulácií.

Obrázok 3: Kinetika rozpúšťania vsádzok LP 1 a LP 2 in vitro

Množstvo maltodextrínu pri konštantnej hmotnosti hydroxypropylmetylcelulózy ovplyvňuje uvoľňovanie aktívnej zložky počas viac než 4 hodín. Di-solučná krivka (krivka rozpúšťania) sa narovnáva zvýšením množstva maltodextrínu.

Príklad 2

Príklad 2 ukazuje vplyv hydroxypropylmetylcelulózy na kinetiku uvoľňovania in vitro. Množstvo hydroxypropylmetylcelulózy je v rozmedzí od 26 do 42 mg, a preto predstavuje 16 až 26 % celkovej hmotnosti tabliet.

Výroba sa vykonáva spôsobom opísaným v stupňoch A až D.

Tabuľka 2: Jednotková formulácia tabliet (v mg na tabletu)

Zložky	Vsádzky
LP 3	LP 4
Gliklazid	30	30
Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého	79,87	94.91
Maltodextrín *	7,01	7,97
Hvdroxvpiopvlmetylcelulóza	42	26
Stearát horečnatý	0.8	0,8
Koloidný oxid kremičitý	0,32	0,32
Konečná hmotnosť	160	160
Aktívna zložka rozpúšťaná po 4 hodinách (%)	35	52

• množstvo maltodextrínu zodpovedá 6 % množstvu granulovaného materiálu (aktívna látka + dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého + maltodextrín).

Obrázok 4 znázorňuje kinetiku rozpúšťania obidvoch použitých formulácii.

Obrázok 4: Kinetika rozpúšťania vsádzok LP 3 a LP 4 in vitro

Príklad 3

Príklad 3 ukazuje vplyv odlišných vlastností použitej hydroxypropylmetylcelulózy na kinetiku uvoľňovania in vitro. V obidvoch vsádzkach je celková hmotnosť hydroxypropylmetylcelulózy konštantná a relatívne množstvo obidvoch hydroxypropylmetylcelulóz rôznych viskozít je rozdielne, čo umožňuje získať vsádzku s pomalým rozpúšťaním (LP 5) a vsádzku s rýchlym rozpúšťaním (LP 7) v porovnaní s porovnávacou vsádzkou (LP 6).

Tabuľka 3: Jednotková formulácia tabliet (v mg)

	Vsádzky
Zložky	LP 5	LP 6	LP 7
Gliklazid	30	30	30
Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého	83,64	83,64	83,64
Maltodextrín *	1 1,24	11,24	11,24

HydroxypropYlmetylceluIóza 4000 mPa.s	24	16	8
Hvdroxypropylmetylcelulóza 100 mPa.s	10	18	26
Stearát horečnatý	0,8	0,8	0,8
Koloidný oxid kremičitý	0,32	0,32	0,32
Konečná hmotnosť	160	160	160
Aktívna zložka rozpúšťaná po 4 hodinách (%)	33	46	58

* množstvo maltodextrínu zodpovedá 9 % množstva granulovaného materiálu (aktívna látka + dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého + maltodextrín).

Obrázok 5 znázorňuje krivky kinetiky rozpúšťania troch použitých formulácií.

Obrázok 5: Kinetika rozpúšťania vsádzok LP 5 až LP 7 in vitro

Čas (hodiny)

Krivky jasne dokazujú, že kinetika rozpúšťania aktívnej látky nie je ovplyvnená len celkovým množstvom hydroxypropylmetylcelulózy použitej v hydrofilnej matrici, ale tiež druhom použitej hydroxypropylmetylcelulózy.

Kinetika gliklazidu v plazme sa merala u 12 subjektov po podaní jedinej tablety LP 6. Priemernú koncentráciu v plazme ukazuje obrázok 6.

Obrázok 6: Kinetika gliklazidu v plazme

Priemerné koncentrácie gliklazidu v plazme (v pg/ml) po orálnom podaní tablety podľa vynálezu, obsahujúcej dávku 30 mg gliklazidu, 12 zdravým dobrovoľníkom

Množstvo hydroxypropylmetylcelulózy v hydrofilnej matrici silne ovplyvňuje uvoľňovanie aktívnej zložky.

Táto krivka má priebeh rozpúšťania matricového typu (kontinuálne uvoľňovanie aktívnej zložky) s jednofázovou plazmovou kinetikou.

Príklad 4

Príklad 4 ukazuje, že kinetika uvoľňovania in vitro je pri tabletách s dávkou 60 mg podobná ako pri tabletách obsahujúcich dávku 30 mg (vsádzka LP 6) v prípade matricových tabliet obsahujúcich rovnaké dávky hydroxypropylmetylcelulózy a maltodextrínu.

Tabuľka 4: Jednotková formulácia tabliet (v mg)

Zložky	Vsádzka LP 8
Glikíazid	60
Dihydrát hydrogenťosforečnanu vápenatého	53.64
Maltodextrín *	11,24
Hydroxypropylmetylcelulóza	34
Bezvodý koloidný oxid kremičitý	0.32

Stearát horečnatý	0,8
Konečná hmotnosť	160 mg
Aktívna zložka rozpúšťaná po 4 hodinách (%)	45

Obrázok 7: Kinetika rozpúšťania vsádzky LP 8 in vitro

LP8

M o 4 « n

Čas (hodiny)

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Matricová tableta na predĺžené uvoľňovanie gliklazidu, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje kombináciu aspoň jednej zlúčeniny na báze polyméru odvodeného od celulózy a glukózového sirupu.

2. Gliklazidová matricová tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že polymér odvodený od celulózy je tvorený najmenej jednou hydroxypropylmetylcelulózou.

3. Gliklazidová matricová tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov la 2, vyznačujúca sa tým, že polymér odvodený od celulózy je tvorený zmesou dvoch hydroxypropylmetylcelulóz rôznych viskozít.

4. Gliklazidová matricová tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že polymér odvodený od celulózy je tvorený zmesou hydroxypropylmetylcelulózy s viskozitou 4000 mPa.s a hydroxypropylmctylcelulózy s viskozitou 100 mPa.s.

5. Gliklazidová matricová tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že glukózový sirup je tvorený maltodextrínom,

6. Gliklazidová matricová tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že percentuálny podiel polyméru odvodeného od celulózy je od 10 do 40 % z celkovej hmotnosti uvedenej tablety.

7. Gliklazidová matricová tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3, 4 a 6, vyznačujúca sa t ý m, že percentuálny podiel polyméru odvodeného od celulózy je od 16 do 26 % z celkovej hmotnosti uvedenej tablety.

8. Gliklazidová matricová tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov la 5, vyznačujúca sa tým, že percentuálny podiel glukózového sirupu je od 2 do 20 % z celkovej hmotnosti uvedenej tablety.

9. Gliklazidová matricová tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1,5a 8, vyznačujúca sa tým, že percentuálny podiel glukózového sirupu je od 4 do 10 % celkovej hmotnosti uvedených tabliet.

10. Gliklazidová matricová tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým,žcje ako riedidlo použitý dihydrát hydrogenfosforečnan vápenatý.

11. Gliklazidová matricová tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov la 10, vyznačujúca sa tým, že percentuálny podiel riedidla je od 35 do 75 % celkovej hmotnosti uvedenej tablety.

12. Gliklazidová matricová tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 10 a 11, vyznačujúca sa t ý m , že percentuálny podiel riedidla je od 45 do 60 % celkovej hmotnosti uvedenej tablety.

13. Gliklazidová matricová tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že množstvo gliklazidu je od 12 do 40 % celkovej hmotnosti uvedenej tablety.

14. Gliklazidová matricová tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov la 13, vyznačujúca sa tým, že obsahuje celkové množstvo gliklazidu 30 mg.

15. Gliklazidová matricová tableta podľa nároku 1 alebo 13, vyznačujúca sa tým, že obsahuje celkové množstvo gliklazidu 60 mg.

16. Gliklazidová matricová tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že percentuálne podiely polyméru odvodeného od celulózy a glukózového sirupu umožňujú konštantný priebeh uvoľňovania pri pH disolučného média medzi 6 a 8.

17. Gliklazidová matricová tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že percentuálne podiely polyméru odvodeného od celulózy a glukózového sirupu umožňujú uvoľnenie 50 % celkového množstva gliklazidu v čase od 4 do 6 hodín.

18. Gliklazidová matricová tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že percentuálne podiely polyméru odvodeného od celulózy a glukózového sirupu umožňujú predĺžené uvoľňovanie gliklazidu, ktorého výsledkom sú hladiny gliklazidu v krvi človeka najviac 12 hodín po jednotlivom orálnom podaní tablety od 400 do 700 ng/ml.

19. Spôsob prípravy matricovej tablety podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa pri ňom používa tak technika granulácie za mokra, ako priame lisovanie, pričom spôsob zahŕňa nasledujúce stupne:

a) zmieša sa gliklazid, maltodextrín a dihydrát fosforečnanu vápenatého, potom sa zmes zvlhčí prečistenou vodou a výsledná zvlhčená zmes sa potom granuluje, suší a následne triedi na získanie granulátu s fyzikálnymi vlastnosťami umožňujúcimi dobré plnenie foriem rýchlobežného lisu,

b) granulát vzniknutý v stupni (a) sa zmieša s hydroxypropylmetylcelulózou, zmes vzniknutá v stupni (b) sa lubrikuje koloidným oxidom kremičitým a stearátom horečnatým, lubrikovaná zmes získaná v stupni (c) sa lisuje na otáčavom tabletovacom lise za vzniku tabliet s tvrdosťou, meranou diametrálnym drvením, v rozmedzí asi 6 až 10 daN.

20. Gliklazidová matricová tableta podľa nároku 1, použiteľná pri liečbe cukrovky.