ES2241323T3 - Comprimido matricial que permite la liberacion prolongada de gliclazida tras su administracion via oral. - Google Patents
Comprimido matricial que permite la liberacion prolongada de gliclazida tras su administracion via oral.Info
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Abstract
Comprimido matricial de liberación prolongada de gliclazida caracterizado porque comprende al menos la asociación de un polímero derivado de celulosa y de un jarabe de glucosa, permitiendo la indicada asociación controlar la liberación prolongada de gliclazida y la no sensibilidad a las variaciones de pH de la cinética de disolución de la gliclazida.
Description
Comprimido matricial que permite la liberación
prolongada de gliclazida tras su administración vía oral.
La presente invención tiene por objeto un
comprimido matricial que permite la liberación prolongada de
gliclazida, insensible a las variaciones de pH del medio de
disolución, y asegurando porcentajes sanguíneos regulares y
constantes después de la absorción de la forma galénica vía
oral.
La gliclazida, compuesto de fórmula (I),
es un derivado de sulfonilurea con
propiedades antidiabéticas a las dosis habitualmente administradas
en el
hombre.
Hasta ahora la gliclazida se administraba vía
oral en forma de comprimidos dosificados con 80 mg. La prescripción
media habitual es de dos comprimidos al día en dos tomas, pero puede
variar de 1 a 4 comprimidos al día en varias tomas según la gravedad
de la diabetes.
Uno de los fines de la presente invención era
obtener una forma oral administrable en una sola toma diaria. Esto
permite, por una parte, una utilización más cómoda para el paciente
y, por otra parte, una mejor adecuación al tratamiento.
Otro fin de la invención era que esta forma oral
fuese de liberación prolongada. En efecto, una forma de liberación
inmediata puede conducir, en algunas personas, a concentraciones en
sangre importantes y de corta duración. Una forma de liberación
prolongada permite evitar estos picos sanguíneos y obtener una
concentración sanguínea regular en el hombre. Esto permite reducir
los efectos indeseados que pueden producirse eventualmente por
"efecto pico", acompañados de trastornos de tipo
hidroelectrolítico y metabólico, unidos a las variaciones del
porcentaje plasmático del principio activo.
El objetivo principal de la invención era obtener
una forma oral donde la velocidad de liberación del principio activo
estuviera controlada y fuese reproducible. En efecto, la forma
actual presenta una fuerte variabilidad en cuanto a la disolución
del principio activo en función del pH. Esta particularidad, unida
a la de la gliclazida propiamente dicha, induce problemas en
relación a la absorción del principio activo. Esta característica
de variación de la solubilidad del principio activo en función del
pH se muestra en la Figura 1 (anexa). La solubilidad es muy baja a
pH ácido y aumenta al aumentar el pH.
Por consiguiente, era importante, para este
principio activo, poner a punto una nueva forma galénica que
permitiera una liberación de gliclazida independiente del pH del
medio de disolución.
Más particularmente, la presente invención
describe una matriz hidrófila, administrable vía oral, que permite
una liberación prolongada y controlada del principio activo,
gliclazida, sin que el pH influya en la cinética de disolución
in vitro de dicha matriz.
Esta forma de liberación prolongada de
gliclazida, útil para el tratamiento de la diabetes, permite
asegurar porcentajes plasmáticos más regulares así como variaciones
C_{max}-C_{min} más bajas. La velocidad de
liberación debe ser reproducible y estar en correlación con las
concentraciones sanguíneas observadas después de su
administración.
Entre los mecanismos de control de la difusión de
un principio activo soluble que pueden mencionarse, destaca uno
principalmente, la difusión del principio activo a través de un gel
formado después del hinchamiento de un polímero hidrófilo en
contacto con el líquido de disolución (in vitro), o el
líquido gastrointestinal (in vivo).
Se han descrito numerosos polímeros que permiten
la formación de este gel. Los principales son los derivados de
celulosa, en particular éteres de celulosa como
hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa o
hidroxipropilmetilcelulosa y, entre las diferentes calidades
comerciales de estos éteres, aquellas que presentan viscosidades
más elevadas. Es preciso notar que los sistemas descritos en teoría
no permiten alcanzar el orden cero en la ecuación de la cinética de
liberación.
Los procedimientos de fabricación normalmente
aplicados para la obtención de tales comprimidos matriciales son
compresión directa, después de mezclar los diferentes excipientes y
el o los principios activos, o la granulación en húmedo.
El comprimido matricial de gliclazida descrito en
la presente invención asocia de forma original al menos un polímero
derivado de celulosa y un jarabe de glucosa (hidrolizado de almidón
de maíz), que permite obtener una liberación del principio activo
prolongada y perfectamente controlada.
La liberación controlada es lineal durante más de
ocho horas y es tal que el 50% de la cantidad total de gliclazida se
libera entre 4 y 6 horas. Por otra parte, el comprimido matricial
según la invención permite obtener una liberación prolongada de
gliclazida que conduce a porcentajes sanguíneos en el hombre
comprendidos entre 400 y 700 ng/ml, como máximo 12 horas después de
la administración única, vía oral, de un comprimido dosificado con
30 mg de gliclazida y con porcentajes sanguíneos comprendidos entre
250 y 1.000 ng/ml después de la administración diaria de un
comprimido dosificado con 30 mg de gliclazida.
La posología unitaria puede variar según la edad
y el peso del paciente, la naturaleza y la gravedad de la diabetes.
En general, oscila entre 30 y 120 mg en una sola toma para un
tratamiento diario. El porcentaje de gliclazida en el seno del
comprimido matricial está comprendido entre un 12 y un 40% de la
masa total del comprimido. Según una variante ventajosa de la
invención, el citado comprimido se dosifica con 60 mg de gliclazida.
Un modo de realización de la invención particularmente preferente es
la obtención de comprimidos dosificados con 30 mg de gliclazida. En
estos casos muy ventajosos de la invención, la posología unitaria
que oscila entre 30 y 120 mg, en una sola toma diaria, corresponde a
la absorción de 1 a 4 comprimidos dosificados con 30 mg o bien de 1
a 2 comprimidos dosificados con 60 mg. El comprimido matricial, tal
como se ha descrito por la Firma solicitante, permite por una parte
disponer de una forma oral administrable en una sola toma diaria y
por otra parte, y de forma sorprendente y particularmente ventajosa,
disminuir la cantidad de principio activo en el seno de cada
comprimido, sin modificaciones o alteraciones de las concentraciones
plasmáticas de gliclazida. La formulación existente hasta ahora se
dosificaba con 80 mg de gliclazida.
La asociación específica de los compuestos
descritos anteriormente permite además, de forma sorprendente, que
el pH no influya en la cinética de disolución in vitro de la
citada matriz aunque la solubilidad del principio activo varíe en
función de ese mismo pH. Este punto se muestra en la Figura 2
(adjunta) que muestra que la matriz tal como está compuesta es
insensible a las variaciones de pH en un rango de pH de 6,2 a 7,4 en
el medio intestinal. Así, en un rango de pH que va de 6 a 8 y que
corresponde a la zona ascendente de la curva descrita en la Figura 1
(adjunta), se observa que el perfil de liberación del principio
activo, entre 0 y 12 horas, es idéntico sea cual sea el pH del medio
de disolución del comprimido matricial que incluye dicho principio
activo.
Así, combinando de forma característica al menos
un polímero derivado de celulosa y un jarabe de glucosa, la Firma
solicitante crea una matriz hidrófila innovadora tanto en su
composición como en su función, ya que, en particular, permite que
el principio activo que incluye, gliclazida, sea liberado de forma
prolongada y controlada, sean cuales fueren las condiciones de pH
del medio de disolución.
El polímero derivado de celulosa utilizado en el
seno de esta matriz hidrófila es un éter de celulosa de elevada
viscosidad. De forma ventajosa, el éter de celulosa es una
hidroxipropilmetilcelulosa, y preferentemente una mezcla de dos
hidroxipropilmetilcelulosas de diferente viscosidad. El otro
compuesto que interviene en la composición de la citada matriz es un
jarabe de glucosa, y de forma ventajosa se utiliza maltodextrina que
corresponde a un jarabe de glucosa cuyo grado de dextrosa
equivalente (DE) oscila entre 1 y 20. La asociación de estos dos
tipos de compuestos permite, por una parte, obtener una formulación
donde el perfil de liberación del principio activo es insensible a
las variaciones de pH del medio de disolución y, por otra parte,
obtener un perfecto control de la cinética de liberación. El
porcentaje de polímero derivado de celulosa está comprendido entre
un 10 y un 40% de la masa total del comprimido, y según una variante
particularmente ventajosa entre un 16 y un 26% de la masa total del
comprimido. El porcentaje de jarabe de glucosa está comprendido
entre un 2 y un 20% de la masa total del comprimido, y
preferentemente entre un 4 y un 10% de la masa total del
comprimido.
También pueden añadirse diferentes excipientes
con para finalizar la formulación. Entre los diluyentes normalmente
empleados, preferentemente se utiliza hidrogenofosfato de calcio
dihidratado, que permite obtener una mejor fluidez de los granulados
y una mejor compresibilidad de éstos. Además, el hidrogenofosfato de
calcio dihidratado puede ralentizar las cinéticas de disolución,
esta característica permite utilizar cantidades menos importantes de
hidroxipropilmetilcelulosa para controlar el perfil de disolución
del principio activo. El porcentaje de hidrogenofosfato de calcio
dihidratado está comprendido entre un 35 y un 75% de la masa total
del comprimido, y preferentemente entre un 45 y un 60% de la masa
total del comprimido. Entre los lubricantes se pueden citar, a
título indicativo, estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato
de glicerol o benzoato de sodio, y entre los agentes de flujo se
utiliza preferentemente sílice coloidal anhidra.
La presente invención se refiere igualmente a la
preparación de este comprimido matricial. La granulación en húmedo
se lleva a cabo mezclando el principio activo, el jarabe de glucosa
y el hidrogenofosfato de calcio dihidratado, luego se humedece esta
mezcla. Esta primera etapa permite crear alrededor del principio
activo un entorno hidrófilo favorable para su buena disolución, e
igualmente obtener una dosificación unitaria lo más regular posible.
En una segunda etapa, el granulado obtenido anteriormente se mezcla
con el éter de celulosa. Si se desea, el éter de celulosa puede
granularse directamente con el principio activo en la primera etapa.
A continuación la mezcla se lubrica mediante adición de sílice
coloidal y estearato de magnesio. El compuesto final lubricado se
somete entonces a una compresión.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
pero no la limitan en modo alguno.
La preparación de los comprimidos de liberación
prolongada administrables por vía oral se realizó según el
procedimiento de fabricación siguiente:
Fase
A
Se mezcló gliclazida, maltodextrina e
hidrogenofosfato de calcio dihidratado, luego se humedeció esta
mezcla con agua purificada. Seguidamente, la masa húmeda preparada
se granuló, se secó y se calibró con el fin de obtener un granulado
cuyas características físicas permitieran un buen llenado de las
matrices en una máquina de comprimir rápida.
Fase
B
Se mezcló el granulado obtenido en la Fase A con
hidroxipropilmetilcelulosa.
Fase
C
Se lubricó la mezcla obtenida en la Fase B con
sílice coloidal y estearato de magnesio.
Fase
D
Se comprimió la mezcla lubricada obtenida en la
Fase C en una máquina de compresión rotatoria con el fin de obtener
comprimidos con una dureza, medida por aplastamiento diametral, de
aproximadamente 6 a 10 daN.
El Ejemplo 1 muestra la influencia de la
maltodextrina en la cinética de liberación in vitro. La
cantidad de maltodextrina varía de 7,5 a 15 mg por comprimido,
representando así de un 4 a un 10% del peso total del mismo. La
cantidad de hidroxipropilmetilcelulosa permanece constante y se
ajustó la cantidad de diluyente, hidrogenofosfato de calcio
dihidratado, para obtener comprimidos de peso constante e igual a
160 mg. La fabricación se realizó según el procedimiento operativo
descrito en las Fases A a D.
| Lotes | ||
| Constituyentes | LP 1 | LP 2 |
| Gliclazida | 30 | 30 |
| Hidrogenofosfato de calcio dihidratado | 87,4 | 79,9 |
| Maltodextrina (*) | 7,5 | 15 |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 34 | 34 |
| Estearato de magnesio | 0,8 | 0,8 |
| Sílice coloidal | 0,32 | 0,32 |
| Masa final | 160 | 160 |
| Principio activo disuelto en 8 h (%) | 73 | 84 |
| \begin{minipage}[t]{155mm} (*)la cantidad de maltodextrina corresponde al 6 ó 12% de la cantidad de materia granulada (principio activo + hidrogenofosfato de calcio dihidratado + maltodextrina) \end{minipage} | ||
La Figura 3 representa las curvas de las
cinéticas de disolución para las dos formulaciones utilizadas.
\newpage
Figura
3
La cantidad de maltodextrina, con un peso de
hidroxipropilmetilcelulosa constante, influye en la liberación del
principio activo en un tiempo superior a 4 horas. Aumentando la
cantidad de maltodextrina, la curva de disolución se linealiza.
El Ejemplo 2 muestra la influencia de la
hidroxipropilmetilcelulosa en la cinética de liberación in
vitro. La cantidad de hidroxipropilmetilcelulosa varía de 26 a
42 mg, representando así de un 16 a un 26% del peso total del
comprimido.
La fabricación se realizó según el procedimiento
operativo descrito en las Fases A a D.
| Lotes | ||
| Constituyentes | LP 3 | LP 4 |
| Gliclazida | 30 | 30 |
| Hidrogenofosfato de calcio dihidratado | 79,87 | 94,91 |
| Maltodextrina (*) | 7,01 | 7,97 |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 42 | 26 |
| Estearato de magnesio | 0,8 | 0,8 |
| Sílice coloidal | 0,32 | 0,32 |
| Masa final | 160 | 160 |
| Principio activo disuelto en 4 h (%) | 35 | 52 |
| \begin{minipage}[t]{155mm} (*)la cantidad de maltodextrina corresponde al 6% de la cantidad de materia granulada (principio activo + hidrogenofosfato de calcio dihidratado + maltodextrina) \end{minipage} | ||
La Figura 4 representa las curvas de las
cinéticas de disolución para las dos formulaciones utilizadas.
Figura
4
La cantidad de hidroxipropilmetilcelulosa en el
seno de la matriz hidrófila influye fuertemente en la liberación del
principio activo.
El Ejemplo 3 muestra la influencia de la cualidad
de la hidroxipropilmetilcelulosa utilizada sobre la cinética de
liberación in vitro. En cada uno de los lotes, la masa total
de hidroxipropilmetilcelulosa es constante y se modifica la cantidad
relativa de cada una de las hidroxipropilmetilcelulosas de
diferentes viscosidades, permitiendo así obtener un lote de
disolución lenta (LP5) y un lote de disolución rápida (LP7) con
relación al lote de referencia (LP6).
| Lotes | |||
| Constituyentes | LP5 | LP6 | LP7 |
| Gliclazida | 30 | 30 | 30 |
| Hidrogenofosfato de calcio dihidratado | 83,64 | 83,64 | 83,64 |
| Maltodextrina (*) | 11,24 | 11,24 | 11,24 |
| Hidroxipropilmetilcelulosa 4.000 cP | 24 | 16 | 8 |
| Hidroxipropilmetilcelulosa 100 cP | 10 | 18 | 26 |
| Estearato de magnesio | 0,8 | 0,8 | 0,8 |
| Sílice coloidal | 0,32 | 0,32 | 0,32 |
| Masa final | 160 | 160 | 160 |
| Principio activo disuelto en 4 h (%) | 33 | 46 | 58 |
| \begin{minipage}[t]{155mm} (*) la cantidad de maltodextrina corresponde al 9% de la cantidad de materia granulada (principio activo + hidrogenofosfato de calcio dihidratado + maltodextrina)\end{minipage} | |||
La Figura 5 representa las curvas de las
cinéticas de disolución para las tres formulaciones utilizadas.
Figura
5
Estas curvas muestran claramente que no solamente
la cinética de disolución del principio activo está influenciada por
la cantidad total de hidroxipropilmetilcelulosa en el seno de la
matriz hidrófila, sino también por la cualidad de la
hidroxipropilmetilcelulosa utilizada.
La cinética plasmática de gliclazida se midió en
12 personas después de una administración única de un comprimido
LP6. La concentración plasmática media se muestra en la Figura
6.
Figura
6
Esta curva muestra un perfil de disolución de
tipo matricial (liberación continua del principio activo) con una
cinética plasmática monofásica.
El Ejemplo 4 muestra que la cinética de
liberación in vitro de un comprimido dosificado con 60 mg es
similar a la de un comprimido dosificado con 30 mg (lote LP6) para
comprimidos matriciales con idénticas dosis de
hidroxipropilmetilcelulosa y maltodextrina.
| Lote LP8 | |
| Constituyentes | |
| Gliclazida | 60 |
| Hidrogenofosfato de calcio dihidratado | 53,64 |
| Maltodextrina | 11,24 |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 34 |
| Sílice coloidal anhidra | 0,32 |
| Estearato de magnesio | 0,8 |
| Masa final | 160 mg |
| Principio activo disuelto en 4 h (%) | 45 |
Figura
7
Claims (20)
1. Comprimido matricial de liberación prolongada
de gliclazida caracterizado porque comprende al menos la
asociación de un polímero derivado de celulosa y de un jarabe de
glucosa, permitiendo la indicada asociación controlar la liberación
prolongada de gliclazida y la no sensibilidad a las variaciones de
pH de la cinética de disolución de la gliclazida.
2. Comprimido matricial de gliclazida según la
reivindicación 1, caracterizado porque el polímero derivado
de celulosa está constituido por al menos una
hidroxipropilmetilcelulosa.
3. Comprimido matricial de gliclazida según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado
porque el polímero derivado de celulosa está constituido por una
mezcla de dos hidroxipropilmetilcelulosas de viscosidades
diferentes.
4. Comprimido matricial de gliclazida según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado
porque el polímero derivado de celulosa está constituido por una
mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa de viscosidad 4.000 cP e
hidroxipropilmetilcelulosa de viscosidad 100 cP.
5. Comprimido matricial de gliclazida según la
reivindicación 1, caracterizado porque el jarabe de glucosa
está constituido por maltodextrina.
6. Comprimido matricial de gliclazida según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado
porque el porcentaje de polímero derivado de celulosa está
comprendido entre un 10 y un 40% de la masa total de dicho
comprimido.
7. Comprimido matricial de gliclazida según una
cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 y 6
caracterizado porque el porcentaje de polímero derivado de
celulosa está comprendido entre un 16 y un 26% de la masa total de
dicho comprimido.
8. Comprimido matricial de gliclazida según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5, caracterizado
porque el porcentaje de jarabe de glucosa está comprendido entre un
2 y un 20% de la masa total de dicho comprimido.
9. Comprimido matricial de gliclazida según una
cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 y 8, caracterizado
porque el porcentaje de jarabe de glucosa está comprendido entre 4 y
10% de la masa total de dicho comprimido.
10. Comprimido matricial de gliclazida según la
reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza
hidrogenofosfato de calcio dihidratado como diluyente.
11. Comprimido matricial de gliclazida según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 y 10, caracterizado
porque el porcentaje de diluyente está comprendido entre un 35 y un
75% de la masa total de dicho comprimido.
12. Comprimido matricial de gliclazida según una
cualquiera de las reivindicaciones 1, 10 y 11, caracterizado
porque el porcentaje de diluyente está comprendido entre un 45 y un
60% de la masa total de dicho comprimido.
13. Comprimido matricial de gliclazida según la
reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de
gliclazida está comprendida entre un 12 y un 40% de la masa total de
dicho comprimido.
14. Comprimido matricial de gliclazida según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 y 13 caracterizado
porque contiene una cantidad total de gliclazida de 30 mg.
15. Comprimido matricial de gliclazida según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 y 13, caracterizado
porque contiene una cantidad total de gliclazida de 60 mg.
16. Comprimido matricial de gliclazida según la
reivindicación 1, caracterizado porque los porcentajes de
polímero derivado de celulosa y de jarabe permiten un perfil de
liberación constante de gliclazida para un pH del medio de
disolución que varía de 6 a 8.
17. Comprimido matricial de gliclazida según la
reivindicación 1, caracterizado porque los porcentajes de
polímero derivado de celulosa y de jarabe de glucosa permiten la
liberación del 50% de la cantidad total de gliclazida en un tiempo
comprendido entre 4 y 6 horas.
18. Comprimido matricial de gliclazida según la
reivindicación 1, caracterizado porque los porcentajes de
polímero derivado de celulosa y de jarabe de glucosa permiten una
liberación prolongada de gliclazida que conduce a porcentajes
sanguíneos, en el hombre, comprendidos entre 400 y 700 ng/ml como
máximo 12 horas después de una administración única del comprimido
por vía oral.
19. Procedimiento de preparación de un comprimido
matricial según la reivindicación 1, caracterizado porque se
utiliza a la vez una técnica de granulación en húmedo y de
compresión directa que comprende las etapas siguientes:
Fase
A
Mezcla de gliclazida, maltodextrina e
hidrogenofosfato de calcio dihidratado, luego se humedece esta
mezcla con agua purificada. Seguidamente la masa húmeda preparada se
granula, se seca y luego se calibra para obtener un granulado cuyas
características físicas permitan un buen llenado de las matrices en
una máquina de comprimir rápida.
Fase
B
Se mezcla el granulado obtenido en la Fase A con
hidroxipropilmetilcelulosa.
Fase
C
Se lubrica la mezcla obtenida en la Fase B con
sílice coloidal y estearato de magnesio.
Fase
D
Se comprime la mezcla lubricada obtenida en la
Fase C en una máquina de compresión rotatoria para obtener
comprimidos con una dureza, medida por aplastamiento diametral, de
aproximadamente 6 a 10 daN.
20. Comprimido matricial de gliclazida según la
reivindicación 1, útil en el tratamiento de la diabetes.
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