KR20060046470A - 아목시실린 및/또는 클라불란산 또는 이의 염을 함유하는경구용 현탁정제 조성물 - Google Patents

아목시실린 및/또는 클라불란산 또는 이의 염을 함유하는경구용 현탁정제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 주성분으로서 치료학적 유효량의 아목시실린 또는 아목시실린 및 클라불란산 또는 그의 염의 혼합물을 함유하는 경구용 현탁정제 조성물에 관한 것으로서, 장기간 보관시에도 주성분의 안정성이 유지되며 물과 접촉하여 자발적으로 붕해되어 현탁액 형태로 전환되는 경구용 현탁정제에 관한 것이다.
아목시실린, 클라불란산, 클라불라네이트, 현탁정

Description

아목시실린 및/또는 클라불란산 또는 이의 염을 함유하는 경구용 현탁정제 조성물 {ORAL DISPERSIBLE TABLET COMPOSITION OF AMOXYCILLIN AND/OR CLAVULANIC ACID OR ITS SALT}
본 발명은 주성분으로서 치료학적 유효량의 아목시실린 또는 아목시실린 및 클라불란산 또는 그의 염의 혼합물을 함유하는 경구용 현탁정제 조성물에 관한 것이다.
아목시실린(amoxicillin)은 페니실린계 경구용 항생제로서, 급만성 기관지염 또는 폐렴과 같은 상하기도 감염증이나 부비동염 또는 중이염과 같은 감염성 질환에 널리 사용되는 약물이다. 최근에는 아목시실린이 생체내에서 효소에 의해 분해되는 것을 억제하기 위하여, 아목시실린과 베타락타마제 저해제인 클라불란산 또는 그의 염의 혼합물로 조합하여 널리 사용되고 있다. 예를 들어, 아목시실린과 클라불란산을 함유하는 제제로서 글락소스미스클라인사(GlaxoSmithKlein)의 오구멘틴(AugmentinTM) 정제 및 건조시럽제가 시판되고 있다.
그러나, 클라불란산 또는 그의 염은 열과 습기에 특히 취약하여 보존중 함습 에 의해 역가가 저하되어 황갈색으로 변색하는 성질을 가지고 있다. 따라서, 이 성분을 포함하는 제제는 그 제조작업장 환경(습도 25% RH 및 온도 20℃ 이하)과 포장용기의 밀폐정도(air tight 한 용기) 및 보관조건(25℃ 이하 냉암소)에 특히 엄격한 기준과 관리가 필수적인 것으로 알려져 있다. 특히, 건조시럽제의 경우 일단 물에 넣어 현탁된 후에는 역가가 급속하게 저하되어 냉장 보관하여도 그 유효기간이 7일에 지나지 않으며, 실온에 방치하는 경우 수시간만에 심각한 역가저하와 함께 황변하는 문제가 있다. 따라서, 사용직전에 물을 계량하여 현탁하여야 하므로 조제와 투여에 있어 번거로울 뿐만 아니라 정확한 용량을 복용하기 어려워 오남용의 문제가 있다.
상기와 같은 건조시럽 제제의 취약한 안정성 문제를 해결하기 위하여, 국제공개공보 WO 92/19227 는 아목시실린과 클라불란산칼륨에 과립내 붕해제와 과립외 붕해제를 포함하는 현탁정제를 개시하고 있다. 그러나, 상기 현탁정제는 물에서 자발적으로 붕해되지 않고 별도로 저어서 복용하여야 하는 문제가 있다.
또한, 국제공개공보 WO 91/15197 는 주성분으로서 아목시실린과 클라불란산을 포함하며 물과 접촉시 이산화탄소를 생성하는 알칼리 성분과 산 성분을 함유하는 비등정(effervescent tablet)을 개시하고 있다. 그러나, 상기 비등정은 현탁시 기포발생이 심하여 관능성이 떨어지고 구강 내에서의 맛이 좋지 않을 뿐만 아니라 매우 자극적이다. 또한, 비등정의 경우 보존중 함습에 의해 소량의 수분으로서도 발포작용이 개시되어 주성분 자체의 분해는 물론 정제 또는 포장이 붕괴되어 유통기간 중 안정성 측면에서 특히 문제가 되므로 수분과 열에 취약한 주성분을 포함하 는 현탁정제에 적용되는 기술로는 적절하지 않다.
따라서, 본 발명의 목적은 주성분으로서 치료학적 유효량의 아목시실린 또는 아목시실린 및 클라불란산 또는 그의 염의 혼합물을 함유하고, 장기간 보관시에도 주성분의 안정성이 유지되며 물과 접촉하여 자발적으로 붕해되는 경구용 현탁정제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일실시예에 따라, 본 발명은 주성분으로서 치료학적 유효량의 아목시실린 또는 아목시실린 및 클라불란산 또는 그의 염의 혼합물, 표면-가공된 소디움 바이카보네이트(surface-modified sodium bicarbonate), 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 경구용 현탁정제 조성물을 제공한다.
본 발명은 주성분으로서 치료학적 유효량의 아목시실린 또는 아목시실린 및 클라불란산 또는 그의 염의 혼합물, 표면-가공된 소디움 바이카보네이트(surface-modified sodium bicarbonate), 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 경구용 현탁정제 조성물을 제공한다.
본 명세서에서, "치료학적 유효량" 이라 함은 경구투여시 원하는 치료학적 반응을 나타내는 양으로서, 아목시실린과 클라불란산칼륨의 조성비 및 환자의 연령과 증상에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 그 단위 투여량 및 투여빈도를 다양하게 변경할 수 있다.
본 명세서에서, "자발적인 붕해(spontaneous disintegration)" 라 함은 본 발명의 현탁정제를 소량의 물, 예를 들어 5 ml 정도의 물에 떨어뜨렸을 때, 외부에서 어떠한 물리적인 힘(stirring)을 가해주지 않아도, 적어도 60초 이내에 스스로 붕해 또는 분산되어 현탁액 상태로 되는 것을 의미한다.
본 명세서에서, "표면-가공된 소디움 바이카보네이트(surface-modified sodium bicarbonate)"는 입자표면이 소디움 카보네이트(sodium carbonate)로 가공된 소디움 바이카보네이트(sodium bicarbonate)를 의미한다. 상기 표면-가공된 소디움 바이카보네이트의 조성은 약 88% 의 소디움 바이카보네이트와 약 12% 의 소디움 카보네이트로 이루어지는 것이 바람직하다. 또한, 표면-가공된 소디움 바이카보네이트는 상업적으로도 구입이 가능하다(예를 들어 EfferTM soda; SPI Pharma 등).
본 발명의 조성물에 사용되는 주성분으로 치료학적 유효량의 아목시실린이 단독으로 사용되거나 아목시실린 및 클라불란산 또는 그의 염의 혼합물이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 아목시실린 및 클라불란산 또는 그의 염의 혼합물이 사용되며, 더욱 바람직하게는 아목시실린 삼수화물 및 클라불란산 칼륨염의 혼합물이 사용된다. 주성분의 함량은 조성물 총 중량의 10 ~ 60 중량%인 것이 바람직하다. 아목시실린 및 클라불란산 또는 그의 염의 혼합물의 경우, 아목시실린 및 클라불란산 또는 그의 염의 혼합비는 1:1 내지 30:1 로 혼합되는 것이 바람직하다.
본 발명의 현탁정제는 표면-가공된 소디움 바이카보네이트를 포함하며, 상기 표면-가공된 소디움 바이카보네이트는 수분에 취약한 주성분을 안정화시킬 뿐만 아 니라 정제의 붕해를 촉진하는 작용을 한다. 더욱 구체적으로, 소디움 바이카보네이트의 입자표면을 둘러싸고 있는 소디움 카보네이트가 마치 실리카 겔(silica gel)처럼 작용하여 대기와 제제중에 존재하는 유리수분을 흡착하여 70℃ 의 온도에서도 안정한 소디움 세스퀴카보네이트(sodium sesquicarbonate)를 형성함으로써 유통기간 중 유리수분에 의한 주성분의 분해반응을 효과적으로 억제한다. 또한, 표면-가공된 소디움 바이카보네이트(surface-modified sodium bicarbonate)는 물과 접촉시 이산화탄소를 발생하며, 이때 발생되는 이산화탄소는 정제의 내부에 물리적인 추진력을 제공하여 정제의 자발적인 붕해를 가능하게 한다. 또한, 상기와 같은 표면-가공된 소디움 바이카보네이트를 사용하므로서 종래 기술에서 수분흡착을 위해 추가로 첨가되었던 미세한 실리콘 다이옥사이드를 사용할 필요가 없으므로 제조공정의 개선 및 간소화도 함께 달성될 수 있다. 상기 표면-가공된 소디움 바이카보네이트의 함량은 정제 총 중량의 0.1 ~ 10 중량%인 것이 바람직하며, 정제 총 중량의 0.5 ~ 2 중량% 인 것이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명의 조성물은 필요에 따라 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 더욱 포함할 수 있으며, 예를 들어 희석제, 분산제, 유기산류, 향, 감미제 및 활택제 등이 더욱 포함될 수 있다.
본 발명에 있어서, 희석제는 특별한 제한은 없으나 수용성 당류 또는 폴리올류로부터 임의로 1가지 이상이 사용될 수 있으며, 예를 들어 마이크로크리스탈린 셀룰로오스(microcrystalline cellulose)와 같은 셀룰로오스 유도체, 락토오스 (lactose), 당류(sugar)(예를 들어, LudipressTM, NutabTM 등) 또는 덱스트로오스(dextrose)(예를 들어, EmdexTM 등), 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 말티톨 또는 락티톨(lactitol), 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 또한, 상기 희석제는 분무건조물 형태로(예를 들어, CellactoseTM, MicrocellacTM, StarlacTM) 사용될 수 있다. 이 중에서 마이크로크리스탈린 셀룰로오스는 주변의 물을 신속하게 빨아들여 습윤되고 자체로 팽윤되는 성질이 있어, 정제의 물리적인 붕해를 촉진시킬 수 있으므로 바람직하게 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 붕해제로는 크로스포비돈, 소디움 스타치 글리콜레이트, 크로스카멜로오스 소디움, 전분, 겔화 전분(pregelatinized starch), 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(low substituted hydroxypropyl cellulose) 등으로부터 임의로 하나 이상을 선택하여 사용할 수 있다. 상기 붕해제는 본 발명의 현탁정제가 붕해될 때 분산도를 향상시키므로 붕해후 성상을 좋게 하는 작용을 한다.
본 발명에 있어서, 유기산으로는 통상적으로 구연산, 주석산, 말산, 호박산(succinic acid), 푸마르산, 사과산 등이 사용될 수 있으나, 그 중에서 흡습성이 거의 없고 주성분과의 상호작용이 없는 호박산을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 감미료로는 아스파탐 등의 인공 감미료 또는 통상적인 수용성 당류 및 폴리올류가 사용될 수 있다.
본 발명의 현탁정제는 당업자에 의해 상기에서 언급한 첨가제 이외에도 적절한 범위에서 향료 및 활택제를 더욱 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 현탁정제는 직접타정법 또는 건식과립압축법 등의 통상의 정제 제조방법으로 다양하게 제조될 수 있으며, 그 제조방법에 있어서 특별한 제한이 없다. 또한, 본 발명의 조성물은 타정시 경도를 통상의 현탁정제 제조시 사용되는 경도보다 높이더라도 그 조성물의 특성상 물에서의 자발적인 붕해가 지연되지 않으므로, 필요에 따라 생산 및 포장공정 또는 유통기간 중 마손에 견딜수 있는 경도로 타정될 수 있다.
상기와 같이 본 발명에 따라 제조된 현탁정제는 표면-가공된 소디움 바이카보네이트에 의해 유리수분이 흡착되어 유통기간 중 또는 장기간 보관시에도 수분에 취약한 주성분의 안정성이 유지되며, 복용을 위해 물과 접촉시 60초 이내에 자발적으로 붕해되어 현탁액 상태로 전환된다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1 ~ 7
하기 표 1의 조성비에 따라 각각의 성분을 혼합한 후 통상의 직접타정법에 따라 경도가 6 ~ 9 kp 가 되도록 타정하였다.
원료명 함량 (mg)
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7
아목시실린 삼수화물 125.00 125.00 109.38 125.00 125.00 125.00 125.00
클라불란산 칼륨염 31.25 31.25 15.62 31.25 31.25 31.25 -
Surface-modified sodium bicarbonate 6.00 6.00 6.00 6.00 6.00 6.00 6.00
Microcrystalline cellulose 198.25 148.25 179.50 192.25 173.25 167.25 198.5
Mannitol, spray-dried - 50.00 - - - - -
Lactose, direct compressible 50.00 - - - -
호박산 - - - 6.00 - 6.00 6.00
Crospovidone - - - - 25.00 25.00 25.00
요구르트 분말향 20.00 20.00 20.00 20.00 20.00 20.00 20.00
아스파탐 12.00 12.00 12.00 12.00 12.00 12.00 12.00
Magnesium stearate 7.50 7.50 7.50 7.50 7.50 7.50 7.50
Total 400.00 400.00 400.00 400.00 400.00 400.00 400.00
실시예 8 ~ 12
하기 표 2 나타낸 조성비에 따라 과립내 성분을 혼합하고 건식로울러로 압축한 후 정립하였다. 얻어진 과립에 하기 표 2 나타낸 조성비에 따라 과립외 성분을 혼합한 후, 통상의 타정방법에 따라 경도가 6 ~ 9 kp 가 되도록 타정하였다.
원료명 함량 (mg)
실시예8 실시예9 실시예10 실시예11 실시예12
과립내 아목시실린 삼수화물 125.00 125.00 125.00 125.00 109.38
클라불란산 칼륨염 31.25 31.25 31.25 31.25 15.62
Surface-modified sodium bicarbonate 6.00 - 6.00 6.00 6.00
Microcrystalline cellulose 50.00 50.00 50.00 50.00 81.25
호박산 - - 6.00 - -
Magnesium stearate 3.75 3.75 3.75 3.75 3.75
sub total 216.00 210.00 222.00 216.00 216.00
과립외 Surface-modified sodium bicarbonate - 6.00 - - -
Microcrystalline cellulose 194.50 194.50 188.50 169.50 169.50
Crospovidone - - - 25.00 25.00
요구르트 분말향 20.00 20.00 20.00 20.00 20.00
아스파탐 12.00 12.00 12.00 12.00 12.00
Magnesium stearate 7.50 7.50 7.50 7.50 7.50
sub total 234.00 240.00 228.00 234.00 234.00
Total 450.00 450.00 450.00 450.00 450.00
비교예 1 ~ 7
하기 표 3의 조성비에 따라 과립내 성분을 혼합한 후 건식로울러로 압축하고 정립하였다. 얻어진 과립에 하기 표 3의 조성비에 따라 과립외 성분을 혼합한 후, 통상의 타정방법에 따라 경도가 6 ~ 9 kp 가 되도록 타정하였다.
원료명 함량 (mg)
비교예1 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5 비교예6 비교예7
과립내 아목시실린 삼수화물 125.00 125.00 109.38 125.00 125.00 125.00 125.00
클라불란산 칼륨염 31.25 31.25 15.62 31.25 31.25 31.25 31.25
Microcrystalline cellulose 30.00 30.00 61.25 30.00 30.00 30.00 30.00
Silicon dioxide 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00
Crospovidone 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00
Magnesium stearate 3.75 3.75 3.75 3.75 3.75 3.75 3.75
sub total 216.00 216.00 216.00 216.00 216.00 216.00 216.00
과립외 Microcrystalline cellulose 169.50 144.50 144.50 144.50 144.50 169.50 162.00
Crospovidone 25.00 50.00 - 25.00 - - 25.00
Sodium starch glycolate - - - 25.00 - - -
Corn starch - - - - 50.00 -
Pregelatinized starch - 50 - - -
Croscarmellose sodium - - - - - 25.00 -
Polysorbate 80 - - - - - - 7.50
요구르트 분말향 20.00 20.00 20.00 20.00 20.00 20.00 20.00
아스파탐 12.00 12.00 12.00 12.00 12.00 12.00 12.00
Magnesium stearate 7.50 7.50 7.50 7.50 7.50 7.50 7.50
sub total 234.00 234.00 234.00 234.00 234.00 234.00 234.00
Total 450.00 450.00 450.00 450.00 450.00 450.00 450.00
비교예 8 ~ 9
하기 표 4의 조성비에 따라 과립내 성분을 혼합한 후 건식로울러로 압축하고 정립하였다. 얻어진 과립에 하기 표 4의 조성비에 따라 과립외 성분을 혼합한 후, 통상의 타정방법에 따라 경도가 6 ~ 9 kp 가 되도록 타정하였다.
원료명 함량 (mg)
비교예8 비교예9
과립내 아목시실린 삼수화불 125.00 125.00
클라불라산 칼륨염 31.25 31.25
Microcrystalline cellulose - 50.00
Sodium bicarbonate 200.0 6.00
무수 구연산 45.00 -
Magnesium stearate 9.25 3.75
sub total 410.50 216.00
과립외 Microcrystalline cellulose - 194.50
요구르트 분말향 20.00 20.00
아스파탐 12.00 12.00
Magnesium stearate 7.50 7.50
sub total 39.50 234.00
Total 450.00 450.00
상기 각각의 실시예 및 비교예에 따라 제조된 정제를 하기 표 5에 나타낸 항목에 따라 시험 및 비교평가하였다.
평가항목 (단위) 의미 시험방법
정제상태에서의 평가항목 함량 (%) 주성분의 표시량에 대한 잔존률 항생물질 의약품 기준 중 아목시실린 ·클라불란 산칼륨 정의 역가시험법에 따라 HPLC 로 정량함
경도 (kp) 정제의 단단한 정도 통상의 경도 측정기(Dr.K.Scheuniger & Co.) 로 측정
마손도 (%) 정제가 외부의 기계적인 충격에 의해 마손되는 정도 통상의 마손도 측정기(Fine Scientific Co.)를 이용하여 시험 전, 후의 중량을 측정하여 다음의 식으로 구함 마손도 = {(시험전 중량 - 시험후 중량) / 시험전 중량} *100
Wetting 속도(초) 붕해의 1단계에 해당하는 습윤속도 직경 10 cm 의 샤아레에 높이가 0.4 cm 가 되도록 상온의 정제수를 붓고 정제를 떨어뜨린후, 물이 정제 가장자리부터 습윤되면서 정제 중심부까지 도달하는 시간을 측정(육안관찰)
붕해속도 (초) 실제 용법과 동일한 상태에서 현탁정의 붕해속도를 평가 시럽용 5 ml 용량 스푼에 상온의 정제수를 정제가 완전히 잠길 정도로 붓고 그 위에 정제를 떨어뜨린 후, 정치시켰을 때, 정제의 외관이 완전히 붕괴되어 자발적으로 수저 전면에 퍼질 때까지 걸리는 시간 측정.
기포 발생정도 정제가 붕해되면서 기포가 발생하는 정도 현탁정을 약 5 ml 의 정제수가 담긴 스푼 위에서 현탁시켰을 때, 기포의 발생정도를 평가
현탁후의 평가항목 현탁액의 pH 건조시럽과의 동등성 비교항목 및 관능평가 현탁정 5정을 취하여 25 ml 의 정제수에 넣고 완전히 현탁될 때가지 기다린 후(필요한 경우에는 저어줌) 이 현탁액의 pH 를 측정
맛과 향 관능평가 현탁정 1정을 약 5 ml 의 정제수가 담긴 스푼 위에서 현탁시킨 후(필요한 경우에는 저어줌), 5명의 성인 여자가 실제로 먹어본 결과, 그 자극성 및 맛과 향 등을 종합적으로 평가하여 소아가 먹기에 적합하다고 판단되면 '적합'으로, 적합하지 않다면 '부적합'으로 표시
시험예 1
실시예 1 ~ 12 에 따라 제조된 현탁정제와 비교예 1 ~ 8 에 따라 제조된 현탁정제를 붕해속도, 붕해성상 및 관능성을 비교평가 하였다. 정제의 현탁 후 그 현탁액에 대한 시험은 동일한 성분의 시판중인 건조시럽제(대조약: 오구멘틴TM 건조시럽, GlaxoSmithKlein사)와 비교평가하였다. 각각의 시험결과는 하기 표 6에 나타내었다.
실시예/비교예 붕해성능 현탁상태
Wetting 속도(초) 붕해속도 (초) 기포 발생정도 pH 맛과 향
실시예1 10 15초 이내 - 5.8 적합
실시예2 13 25초 이내 - 5.8 적합
실시예3 15 25초 이내 - 5.8 적합
실시예4 10 15초 이내 - 4.7 적합
실시예5 10 15초 이내 - 5.8 적합
실시예6 10 15초 이내 - 4.7 적합
실시예7 12 15초 이내 - 5.8 적합
실시예8 11 20초 이내 - 5.8 적합
실시예9 12 25초 이내 - 5.8 적합
실시예10 12 25초 이내 - 4.7 적합
실시예11 12 25초 이내 - 5.8 적합
실시예12 11 20초 이내 - 5.7 적합
비교예1 12 ∞ - 5.2 적합
비교예2 12 ∞ - 5.2 적합
비교예3 14 ∞ - 5.4 적합
비교예4 15 ∞ - 5.4 적합
비교예5 17 ∞ - 5.4 적합
비교예6 16 ∞ - 5.6 적합
비교예7 12 ∞ - 5.2 적합
비교예8 20 25초 이내 ++ 8.2 부적합 (자극성)
오구멘틴TM 건조시럽 - - + 4.6 적합
상기 표 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 1 ~ 12에 따라 제조된 현탁정제는 물에 접촉하여 물리적인 힘(stirring)을 가해주지 않아도 25초 이내에 자발적으로 붕해되어 완전하게 현탁되었다. 반면, 비교예 1 ~ 7 에 따라 제조된 현탁정제의 경우 물리적인 힘(stirring) 없이는 자발적으로 붕해되지 않고 정제의 외관 그대로 팽윤된 상태로 유지되었다. 또한 비등염기와 산을 다량으로 사용하여 제조된 비교예 8 (비등정제)의 경우는 팽윤(wetting)과 동시에 급격하게 기포를 발생하며 비교적 빠르게 붕해되었지만, 기포발생이 매우 심하여 외관이 불량할 뿐만 아니라, 현탁액의 pH 가 상대적으로 매우 높고, 맛이 매우 자극적이어서 실제로 복용하기에 적합하지 않았다. 본 발명의 실시예 1 ~ 12에 따라 제조된 현탁정제는 현탁시 기포발생이 거의 없었으며, 현탁액 상태에서 대조약인 오구멘틴TM 건조시럽과 비교동등한 제제학적 특성을 나타내었다.
시험예 2
실시예 8에 따라 제조된 현탁정제와 비교예 9에 따라 제조된 현탁정제를 각각 알루미늄백으로 포장한 후 가속 조건(40℃ / 75% RH)에서 6개월간 보관하면서 경시적으로 아목시실린 삼수화물 및 클라불란산 칼륨염의 함량, 경도, 마손도, 및 pH 를 측정하여 안정성을 비교평가하였다. 평가결과는 하기 표 7 에 나타내었다.
평가항목 Initial 2개월 4개월 6개월
정제상태 아목시실린 삼수화물 함량 실시예8 110.5 109.8 111.3 108.9
비교예9 109.7 110.8 110.5 108.1
클라불란산 칼륨염 함량 실시예8 110.9 108.7 107.3 105.6
비교예9 110.6 106.2 102.5 99.8
경도(kp) 실시예8 6-8 6-8 6-8 6-8
비교예9 6-8 6-8 5-7 4-6
마손도(%) 실시예8 0.17 0.16 0.18 0.16
비교예9 0.17 0.19 0.24 0.28
현탁상태 pH 실시예8 4.7 4.7 4.8 4.9
비교예9 4.5 4.8 5.3 5.8
표 7에 나타낸 바와 같이, 가속조건에서 실시예 8이 비교예 9에 비하여 전체 항목에서 상대적으로 훨씬 우수한 안정성 프로파일(profile)을 나타내었다. 특히 클라불란산의 함량은 실시예 8에서는 약 5% 가 감소한 반면 비교예 9의 경우에는 약 11% 가 감소하여, 본 발명에 따른 현탁정제가 약 2배 이상의 우수한 안정화 효과를 나타내었다. 이러한 클라불란산의 안정화 정도는 클라불란산의 분해반응에 수반되는 기체발생에 기인하는 포장재의 팽창정도로도 비교될 수 있는데, 가속조건 시험에 있어서 실시예 8의 알루미늄백은 거의 팽창하지 않은 반면, 비교예 9의 알루미늄백은 팽팽하게 부풀어 있었다. 경도와 마손도에 있어서도, 실시예 8은 변화가 거의 없었으나, 비교예 9의 경우에는 경도가 경시적으로 약 2 kp 감소하였고 마손도 또한 약 두배가량 증가하였다. 클라불란산 분해의 또다른 지표인 pH 의 상승 정도에 있어서도 가속조건 시험결과 실시예 8은 거의 변화가 없는데 반하여 비교예 9는 상대적으로 크게 변화하였다. 이러한 결과로부터 표면-가공된 소디움 바이카보네이트를 포함하는 현탁정제가 그렇지 않은 경우보다 고온다습한 조건에서 안정성이 현저하게 개선된다는 것이 확인하였다.
본 발명에 따르는 아목시실린 및/또는 클라불란산 또는 그의 염을 함유하는 현탁정제는 주성분의 안정성이 대폭 개선되었을 뿐 아니라 복용을 위해 물에 접촉시 물리적 힘(stirring)을 가해주지 않아도 자발적으로 붕해되어 현탁액 상태로 전환된다.

Claims (12)

  1. 주성분으로서 치료학적 유효량의 아목시실린 또는 아목시실린 및 클라불란산 또는 그의 염의 혼합물, 표면-가공된 소디움 바이카보네이트(surface-modified sodium bicarbonate), 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 경구용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아목시실린이 아목시실린 삼수화물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 클라불란산 염이 클라불란산 칼륨염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 아목시실린 및 클라불란산 또는 그의 염의 혼합비가 1:1 내지 30:1 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 주성분의 함량이 정제 총 중량의 10 ~ 60 중량%인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 표면-가공된 소디움 바이카보네이트의 함량이 조성물 총 중량의 0.1 ~ 10 중량%인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 부형제가 희석제, 분산제, 유기산, 감미료, 향료 및 활택제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 희석제가 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 락토오스, 당류, 덱스트로오스, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 말티톨 및 락티톨로 구성되는 그룹으로부터 하나 또는 그 이상이 함유되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 붕해제가 크로스포비돈, 소디움 스타치 글리콜레이트, 크로스카멜로오스 소디움, 전분, 겔화 전분 및 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스로 구성되는 그룹으로부터 하나 또는 그 이상이 함유되는 것을 특징으로 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 상기 유기산이 호박산인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항의 조성물을 타정하여 제조되는 현탁정제.
  12. 제11항에 있어서, 상기 현탁정제는 물과 접촉하여 60초 이내에 자발적으로 붕해되어 현탁액으로 전환되는 것을 특징으로 하는 현탁정제.
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