JP2008143897A - 実質的に純粋なヒスチジン結合タンパク質−ポリマー結合体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】タンパク質と活性化ポリマー(ポリアルキレンオキシド)とを、ポリマー鎖の少なくとも一部がタンパク質のヒスチジン残基に共有結合するのを促進するのに十分な条件下で接触させ、その後ヒスチジン残基で結合した物質を残りの反応物質から実質的に分離することを含む組成物の製法およびえられる組成物。αインターフェロンのHis−34による結合が例示される。
【選択図】なし
Description
本発明は、実質的に純粋なタンパク質-ポリマー結合体に関する。特に、本発明は、ヒスチジン結合タンパク質-ポリマー結合体および該結合体の製造方法に関する。
生物活性タンパク質をポリマーに結合させることにより、循環寿命 (circulating life)、水溶性またはin vivo抗原性の特性のうちの1つ以上が改善されるということが示唆されている。例えば、ペプチドまたはポリペプチドのポリエチレングリコール(PEG)および同様の水溶性ポリマーへの結合についての最初の概念のいくつかが米国特許第4,179,337号に開示されている。この開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
1つの態様においては、本発明は、実質的に純粋なタンパク質-ポリマー結合体を含む。これらの結合体は、タンパク質のヒスチジン(His)残基に、ポリエチレングリコールなどのポリマーが共有結合したαインターフェロンなどのタンパク質を含む。αインターフェロンの場合、ヒスチジンは好ましくはヒスチジン34である。好ましくはαインターフェロンはインターフェロンα2bであり、結合体はαインターフェロン1分子当たり約1個のポリマー鎖を含む。IL-10などのその他のタンパク質についてのヒスチジン結合モノポリマー結合体も本発明の一部として含まれる。好ましいモノポリマーHis結合結合体を含む組成物は、所望により、少量のその他のモノ-PEG-タンパク質種も含み得る。
1. タンパク質
本発明の目的に関し、「タンパク質」という用語は、タンパク質のみならずポリマー結合に関して利用可能な少なくとも1個のヒスチジンを有するポリペプチド、酵素、ペプチドなども包含するものと理解されるであろう。さらに、本発明で使用することが考えられるタンパク質は、限定するものではないが、生理学的活性または薬理活性を有するものである。例えば、有機溶媒中で反応を触媒することができる酵素結合体も含まれる。同様に、いくつかの本発明のポリマー結合体は検査室診断にも有用である。すべての結合体についての2つの主要な特徴は、それらが好ましくはHis残基を介して結合されており、非修飾タンパク質と関連した活性の少なくともいくらかの部分を維持するものであるということである。
タンパク質がインターフェロン(IFN)である本発明の態様においては、タンパク質が、大腸菌(E.coli)で発現される合成遺伝子を用いる技術のような組換え技術を用いて種々の起源から調製または取得できることは理解されるであろう。Pestka, ヒトサイトカインにおける「インターフェロンα」, Blackwell Scientific Publications 1-16 (1992)も参照されたい。この開示は参照により本明細書に組み込まれる。さらに、IFNは好ましくはαIFNであり、ヒト、反芻動物またはウシαIFNのような哺乳動物起源の抽出物でもよい。特に好ましいIFNの一つは、Schering社(Kenilworth, NJ)により組換え産生された産物IFNα-2bである。
ポリ(アルキレンオキシド)などのポリマーにタンパク質を結合させるために、ポリマーのヒドロキシル末端基の一つを、結合を可能にする反応性官能基に変換する。このプロセスはしばしば「活性化」と呼ばれ、その生成物は「活性化」ポリマーまたは活性化ポリ(アルキレンオキシド)と呼ばれる。その他の実質的に非抗原性のポリマーも同様に「活性化」または官能基化される。
時々PEG化反応と呼ばれる結合反応は、ポリマーがタンパク質に結合する場所に無関係に溶液中で行われる場合が多い。このような技術は、通常、αIFNを結合するためにわずかにアルカリ性pH、すなわちpH7+〜約9で行われる。しかしながら、本発明の鍵は、αIFNの場合のように一定の場合において、1つのポリマー鎖がリシンまたはN-末端ではなくヒスチジンに結合した場合に保持されたタンパク質生物活性が最大化され得るということである。αIFN、特にαIFN2bの場合、好ましい結合点はHis34である。αIFNの様々な種はアミノ酸34にヒスチジンを有する場合も有さない場合もあるが、それでもなお反応条件が、好ましくは、利用可能なヒスチジンに結合したポリマーを含む少なくともいくつかの位置異性体を提供し得ることが、当業者には理解されるであろう。当業者には、αIFN以外のタンパク質についてポリマー結合に最適なヒスチジン残基を過度の実験を行うことなく決定し得ることも認識されるであろう。
1) 十分な量のタンパク質、例えばαインターフェロンを含む溶液と、十分な量の適切に活性化されたポリマー、例えば好ましくはベンゾトリアゾールカーボネート活性化ポリマーまたはオキシカルボニル-オキシ-N-ジカルボキシミド-活性化ポリマーとを、該タンパク質と該活性化ポリマーとの共有結合を促進し、複数のタンパク質-ポリマー結合体を形成させるのに十分な条件下で反応させること;および
2) 前記タンパク質のヒスチジン残基に結合したポリマーを含むタンパク質-ポリマー結合体を、複数の残りのタンパク質-ポリマー結合体から実質的に分離すること
を含む。
本発明の方法により1個のポリマー鎖を有する結合体がかなりの量で製造されるが、様々な程度のポリアルキレンオキシド置換を有し、したがって様々な分子量をもつ結合体も生じる。結合していない残留PAOおよびタンパク質も存在し得る。この混合物は、典型的にはリン酸イオン、塩化物イオンおよび重炭酸イオンの1種以上を含む反応バッファー中である。PAO、タンパク質および結合体混合物は、好ましくは約1〜約10mg/mlのタンパク質結合体を含むバッファー溶液中で分画される。適当な分画溶液のpHは約7.0〜約9.0であり、好ましくは約7.5〜約8.5である。この溶液には、好ましくは、KCl、NaCl、K2HPO4、KH2PO4、Na2HPO4、NaH2PO4、NaHCO3、NaBO4、(NH4)2CO3、およびグリシンNaOHから選択される1種以上のバッファー塩が含まれる。リン酸ナトリウムバッファーが好ましい。
本発明の方法によれば、選択されたタンパク質-ポリマーの位置異性体は、好ましくはモノ-ポリマー結合体がその他の反応物質から分離された後に反応混合物から実質的に分離される。溶液ベースの結合反応の性質に起因して、結合体は、タンパク質の種々の部位に結合した1個または複数のポリマー鎖を含む化学種の不均質な混合物である。結合体を含む溶液または反応プールにはいずれも実質的に全範囲の位置異性体が存在すると考えられる。αIFN-2bの場合、好ましい結合体含有溶液には、ポリマーがHis34などの3個の利用可能なヒスチジン残基の1つに結合し、任意にαインターフェロン-2bのCys1、Lys31、Lys49、Lys83、Lys121、Lys131およびLys134の中の1つ以上に結合した結合体が含まれる。本明細書に記載した反応条件および活性化ポリマーを用いる場合、αインターフェロン2b上のHis残基におけるポリマーの結合は反応プール全体の少なくとも約50%であり、好ましくは反応プール中の結合体の少なくとも約75%であり、最も好ましくは少なくとも約85%である。例えば、BTC-活性化mPEGを用いてIFNα-2b結合体を形成した場合、形成された結合体の約90%がIFN-His-PEG位置異性体であった。SC-PEGを用いた場合、形成された結合体の約55%がIFN-His-PEG位置異性体であった。少量のその他の位置異性体も見出された。別のIFNならびにその他のタンパク質により、その出発物質のアミノ酸配列に依存して位置異性体の別の分布が得られることは理解されるであろう。
本発明の工程は、大部分のタンパク質のポリマー結合部位は、反応系のpHにより大きく影響を受けるという発見を利用したものである。反応液のpHは様々であるので、α-アミン、イミダゾールおよびε-アミンなど種々の官能基の、活性化ポリマーの特定の形態に対する反応性は様々であろう。典型的には、リシンε-アミノ基での結合を最大化するために、ポリマー結合反応は塩基性pHで行われる。例えば、ZalipskyらのBiotech.&App.Biochem, 15巻, p.100-114;(1992)は、PEG化(PEGylation)に対してSC-PEG試薬を評価し、最適な反応性はpH約9.3におけるものであることを報告した。しかしながら、本発明の方法は、活性化ポリマー鎖のかなりの部分をヒスチジンアミノ基に結合させ、リシンおよびN末端部位への結合を重視するのをやめる(しかし排除はしない)ために、かなり低いpH値で反応を行うことを含む。
前記で指摘したように、本発明の好適な組成物は、ポリマー−IFN種の不均一な混合物、つまり1個または複数のポリマー鎖がインターフェロン分子の別の部位に結合しているものを含まない。したがって、該組成物について、結合体タンパク質の治療的効果を最大化するような、in vivo薬物動態および生物活性プロファイルを予測可能である。
本発明の別の態様は、哺乳動物、好ましくはヒトの種々の医学的症状の治療方法を提供する。該方法には、本明細書中の記載に従って調製した有効量のタンパク質−ポリマー 結合体を、そのような治療が必要な哺乳動物に投与することを含む。前記結合体は、とりわけ非修飾タンパク質を用いて治療される症状の治療に対して有用である。例えば、酵素置換治療または血液因子を必要とする哺乳動物に、所望の物質を含む、実質的に純粋なポリマー結合体を与えることができる。αインターフェロンの場合、インターフェロン感受性症状、またはインターフェロンに基づく治療にポジティブに (positively)または有利に (favorably)(これらは医療業界では公知の専門用語である)反応するであろう症状がある。
この実施例では、組換えα-インターフェロン2b (rαIFN)である、Schering Corporation, Kenilworth, New Jerseyの製品を、分子量12,000の活性化ポリエチレングリコール-N-スクシンイミジルカルボナート(SC-PEG)(米国特許第5,122,614に記載の通りに調製)と結合させた。該結合反応は、室温およびpH約6.5で行われた。IFN 1gに対し、SC-PEG12,000 2.6gの比率で用いた。SC-PEGを固体で加え、その反応は約4℃で行った。反応の最後に、グリシンを加えて残留するPEG化試薬を抑制した。次いでQ-HyperD樹脂を用い、pH8で、未反応成分および多PEG化種を塩溶出によって除去し、反応物から生成物を精製した。Q-HyperDから回収したモノ-PEG-IFNは、His-34結合PEG-IFNが約55%、N末端結合PEG-IFNが20%、リシン121結合PEG-IFNが12%で、残りはLys 131、Lys 1134、Lys 49およびLys 83結合性である。次にいくつかの位置異性体を含むこの物質を、pH4.9の20mM酢酸バッファーに対し透析し、pH4.9の10mM酢酸バッファーで平衡化したSP-Sepharose High Performanceを充填したカラム上にロードした(樹脂4mlに対し物質約4mg)。この物質は酢酸バッファー中の塩化ナトリウム濃度勾配(0〜500mM)を用いて溶出した。図1は、カラムからの溶出プロファイルを示している。ピーク1は、His-34結合PEG-IFNが90%以上であることが見出された。
この実施例では、実施例1の結合過程を数回繰り返した。しかし、種々の位置異性体の同定は、陰イオン交換とそれに引き続いての陽イオン交換を利用して行った。
これらの結果は、結合体の大部分がピーク3および4(His-34結合PEG-IFN)に見出されたことを示している。該結果は予測されたものとは対照的に、結合体の大部分が、リシンアミノ基の1つよりもむしろヒスチジンにポリマーが結合することによって形成されたことも示している。
この実施例では、実施例2で同定された種々の位置異性体を、モノ-S 陽イオン交換を数サイクル用いることにより回収した。次いで、回収したクロマトグラフィー画分の各々をCPEバイオアッセイ(抗ウイルス活性)により試験した。以下の表2は天然インターフェロンと比較した生物活性を示している(天然=100%とする)。
本実施例では、Shearwater Polymers, Inc.より入手した炭酸ベンゾトリアゾール活性化PEG(BTC-PEG)(分子量12,000)を用いて、実施例1の手順を繰り返す。特に、1gのIFNに対し2.6gのBTCという比率で、IFNα-2bをBTC-PEGと反応させた。グリシンによる抑制の前に、その反応を室温で4時間、インターフェロン2mg/mlの濃度で行った。全部で60mgのIFNを用いた。反応混合物を、100mMリン酸ナトリウムバッファーおよび150mM塩化ナトリウム(pH5.0)を含有するゲル濾過バッファーに対して透析した。透析した物質5mlを、ゲル濾過バッファーで平衡化されたSuperdex 200 カラム 200ml上にロードし、複鎖種からモノ-PEG種を分離した。
これらの実施例では、BTC-PEG(それぞれの分子量は、実施例5では5,000、実施例6では20,000)を用いて、実施例4の工程を繰り返した。ヒドロキシルアミン反応によって、実施例5のHis-PEGインターフェロン量は約90〜95%、実施例6では約91%と決定された。次いでゲル濾過を用いてPEG-IFNの種々の位置異性体を単離し、非モノ鎖結合体を除去した。PEG5,000-結合体の比活性は約119 MIU/mg、PEG20,000-His34位置異性体の比活性は89 MIU/mgと測定された。
この実施例では、上記で同定した各々の位置異性体(His-34, Lys-121およびN末端)について、正常ヒト血清中、37℃で72時間までインキュベートした後、生物活性を試験し、PEG化していない天然インターフェロンと比較した。この結果は図3に示す。
IL-10-PEG結合体
これらの実施例では、非共有結合性ホモダイマーであるタンパク質IL-10を、pH6.5でBTC-PEG12,000(実施例8)またはSC-PEG12,000(実施例9)と結合させ、得られた反応プール中のヒスチジン結合位置異性体の程度を測定した。IL-10には3つの利用可能なヒスチジンがある。
Claims (36)
- タンパク質-ポリアルキレンオキシド結合体を含む組成物であって、該結合体の大部分が該タンパク質にヒスチジン残基のみにて共有結合したポリアルキレンオキシドを含んでなる、上記組成物。
- 前記ポリアルキレンオキシドがポリエチレングリコールである、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリエチレングリコールがモノメトキシ-ポリエチレングリコール(mPEG)である、請求項2に記載の組成物。
- 前記ポリアルキレンオキシドが200〜35,000の分子量のものである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ポリアルキレンオキシドが1,000〜25,000の分子量のものである、請求項4に記載の組成物。
- 前記ポリアルキレンオキシドが2,000〜20,000の分子量のものである、請求項5に記載の組成物。
- 実質的に純粋なタンパク質-ポリアルキレンオキシド結合体であって、タンパク質上のヒスチジン残基でポリアルキレンオキシドに共有結合したタンパク質を含んでなり、前記ポリアルキレンオキシドの少なくとも50%が、前記タンパク質のヒスチジン残基にて該タンパク質に結合している上記結合体。
- 前記タンパク質がαインターフェロンまたはIL−10である、請求項7に記載のタンパク質-ポリアルキレンオキシド結合体。
- 前記αインターフェロンがインターフェロンα2bである、請求項8に記載のタンパク質-ポリアルキレンオキシド結合体。
- 請求項1記載の組成物の製造方法であって、
a) タンパク質と十分な量の活性化ポリアルキレンオキシドとを該タンパク質の該活性化ポリアルキレンオキシドへの共有結合を促進するのに十分な条件下で反応させることにより複数のタンパク質-ポリアルキレンオキシド結合体を形成すること、および
b) 前記複数のタンパク質-ポリアルキレンオキシド結合体から、タンパク質のヒスチジンに結合したポリアルキレンオキシドを含むタンパク質-ポリアルキレンオキシド結合体を実質的に分離することを含み、
そして、分離をゲル濾過クロマトグラフィー、次いでイオン交換クロマトグラフィーによって行う、
上記方法。 - 前記タンパク質がαインターフェロンまたはIL-10である、請求項10に記載の方法。
- 前記活性化ポリアルキレンオキシドがベンゾトリアゾールカーボネート-活性化ポリアルキレンオキシドである、請求項10に記載の方法。
- 前記活性化ポリアルキレンオキシドがオキシカルボニル-オキシ-N-ジカルボキシミド-活性化ポリアルキレンオキシドである、請求項10に記載の方法。
- 前記オキシカルボニル-オキシ-N-ジカルボキシミドがスクシンイミジルカーボネートである、請求項13に記載の方法。
- 前記イオン交換クロマトグラフィーが陰イオン交換クロマトグラフィーである、請求項10〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記分離が、陰イオン交換クロマトグラフィー、次いで陽イオン交換クロマトグラフィーにより行われる、請求項10〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記条件が、7.0以下のpHで前記反応を行うことを含む、請求項10〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記条件が、6.8以下のpHで前記反応を行うことを含む、請求項17に記載の方法。
- 前記条件が、4.5〜6.8のpHで前記反応を行うことを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記αインターフェロンがαインターフェロン2bである、請求項11に記載の方法。
- 前記活性化ポリアルキレンオキシドが前記タンパク質に対してモル過剰で存在する、請求項10〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポリアルキレンオキシドがポリエチレングリコールである、請求項10〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポリアルキレンオキシドが200〜35,000の分子量のものである、請求項10〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポリアルキレンオキシドが1,000〜25,000の分子量のものである、請求項23に記載の方法。
- 前記ポリアルキレンオキシドが2,000〜20,000の分子量のものである、請求項24に記載の方法。
- 有効量の請求項1に記載の組成物を投与することを含む、非ヒト哺乳動物における医学的症状を治療する方法。
- 請求項10に記載の方法により製造されたインターフェロン-ポリアルキレンオキシド結合体を含む組成物であって、該結合体の大部分が該タンパク質にヒスチジン残基のみにて共有結合したポリアルキレンオキシドを含んでなる、上記組成物。
- 請求項1に記載の組成物を含む医薬組成物。
- 前記ポリアルキレンオキシドの少なくとも75%が、前記αインターフェロンのヒスチジン残基にて該αインターフェロンに結合している、請求項8に記載のタンパク質-ポリアルキレンオキシド結合体。
- 前記ポリアルキレンオキシドの少なくとも85%が、前記αインターフェロンのヒスチジン残基にて該αインターフェロンに結合している、請求項29に記載のタンパク質-ポリアルキレンオキシド結合体。
- 前記タンパク質がαインターフェロンまたはIL-10である、請求項1に記載の組成物。
- 前記αインターフェロンがインターフェロンα2bである、請求項31に記載の組成物。
- 前記ポリアルキレンオキシドの少なくとも75%が、前記タンパク質のヒスチジン残基にて該タンパク質に結合している、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリアルキレンオキシドの少なくとも85%が、前記タンパク質のヒスチジン残基にて該タンパク質に結合している、請求項33に記載の組成物。
- 有効量の請求項7に記載の結合体を投与することを含む、非ヒト哺乳動物における医学的症状を治療する方法。
- 請求項7のタンパク質-ポリアルキレンオキシド結合体を含む医薬組成物。
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