JP2012520873A - 位置特異的な生理活性ポリペプチド結合体の調製方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図3
Description
ペグ化されたDA−エキセンディン−4(Lys27)結合体の調製および分離
<1−1>ペグ化されたDA−エキセンディン−4(Lys27)結合体の調製
ペプチド内のLysをPEGと共有結合させてペグ化されたペプチド結合体を調製するべく、3mg/mL濃度のデス−アミノ−ヒスチジル−エキセンディン−4(DA−エキセンディン−4、AP社、米国)および3.4KプロピオンALD(2)PEG(2つのプロピオンアルデヒド基を持つPEG、IDB社、韓国)を1:30のモル比に、4℃において12時間反応させた。この時、反応溶液として45%のイソプロパノールを含む100mMのHEPES緩衝液(pH7.5)を使用し、これに還元剤であるNaCNBH3を20mM添加した。
上記ステップ<1−1>の反応液をSOURCE Q イオン交換クロマトグラフィー(XK16mL、GEヘルスケア社、韓国)を利用して下記の条件下にて一時的にモノペグ化された(Mono-pegylated)ペプチドを精製し、これをSOURCE Sイオン交換クロマトグラフィー(XK16mL、GEヘルスケア社、韓国)を利用して下記の条件下にて位置異性体を分離した。この過程で精製溶液にエタノールを用いて位置異性体の分離を容易にした。ペプチドマッピング方法によって溶出されたピークからペグ化した位置を確認した。
流速 :2.0mL/分
溶出液:A(20mMのTris、pH8.5)およびB(A+0.5MのNaCl);Aの濃度勾配0→40%、80分
カラム:SOURCE S
流速 :2.0mL/分
溶出液:A(20mMクエン酸、pH3.0+45%のエタノール)およびB(A+45%のエタノール+0.5MのKCl);Aの濃度勾配0→100%、45分
位置異性体の精製プロファイル分析から、Lys12−ペグ化されたDA−エキセンディン−4のピークが最前に出て、その後方にLys27−ペグ化されたピークが溶出されたことが分かった(図1)。
ペグ化されたCA−エキセンディン−4(Lys27)結合体の調製および分離
実施例1において、DA−エキセンディン−4の代わりにイミダゾ−アセチル−エキセンディン−4(CA−エキセンディン−4、バッヘム(Bachem)社、米国)を用いることを除いては、実施例1の過程を繰り返してペグ化されたCA−エキセンディン−4(Lys27)結合体を収得した。位置異性体の精製プロファイル分析から、Lys12−ペグ化されたCA−エキセンディン−4のピークが最前に出て、その後方にLys27−ペグ化されたピークが溶出されたことが分かった(図2)。
反応溶液のpHによるペグ化されたCA−エキセンディン−4(Lys27)結合体の比率変化
pHによる特定位置にペグ化されたポリペプチドの比率変化を調べるために、CA−エキセンディン−4と3.4KプロピオンALD(2)PEGを1:30のモル比に、CA−エキセンディン−4の濃度を3mg/mLにして、4℃にて12時間反応させペグ化した。この時、反応溶液として各々100mMのクエン酸(pH3.0)、100mMのNaOAc(pH4.5)、100mMのNa−P(pH7.5)、100mMのNa−P(pH8.5)、100mMのHEPES(pH8.0)、および100mMのNa−Borate(pH9.2)の緩衝液を用いて、これに還元剤の20mMのNaCNBH3を添加した。各反応液を実施例1と同様の方法で精製した後、Lys27−ペグ化された結合体の比率を分析した。図3から分かるように、pHが高くなるほどLys27−ペグ化された結合体の比率が増加することが表れて、最適のpHは7.0乃至10.0である。
エタノールを含んだ反応溶液のpHによるペグ化されたCA−エキセンディン−4(Lys27)結合体の比率変化
エタノールおよびpHによる特定位置にペグ化されたポリペプチドの比率変化を調べるために、CA−エキセンディン−4と3.4KプロピオンALD(2)PEGを1:30のモル比に、CA−エキセンディン−4の濃度を3mg/mLにして、4℃にて12時間反応させペグ化した。この時、反応溶液として各々100mMのクエン酸(pH3.0)/45%EtOH、100mMのNaOAc(pH4.5)/45%EtOH、100mMのNa−P(pH7.5)/45%EtOH、100mMのHEPES(pH8.0)/45%EtOH、および100mMのNa−P(pH8.5)/45%EtOHの緩衝液を用いて、これに還元剤の20mMのNaCNBH3を添加し反応させた。各反応液を実施例1と同様の方法で精製した後、Lys27−ペグ化された結合体の比率を分析した。図4から分かるように、45%エタノールが含まれた反応液においてpHが高くなるほどLys27−ペグ化された結合体の比率が増加していて、最適のpHは7.0乃至9.0と確認された。
反応溶液内のエタノール濃度によるペグ化されたCA−エキセンディン−4(Lys27)結合体の比率変化
反応溶液内のエタノール濃度による特定位置にペグ化されたポリペプチドの比率変化を調べるために、CA−エキセンディン−4と3.4KプロピオンALD(2)PEGを1:30のモル比に、CA−エキセンディン−4の濃度を3mg/mLにして、4℃にて12時間反応させペグ化した。この時、反応溶液として各々100mMのHEPES(pH7.5)/0%EtOH、100mMのHEPES(pH7.5)/25%EtOH、100mMのHEPES(pH7.5)/35%EtOH、100mMのHEPES(pH7.5)/45%EtOH、100mMのHEPES(pH7.5)/55%EtOH、100mMのHEPES(pH7.5)/75%EtOH、および100mMのHEPES(pH7.5)/90%EtOHの緩衝液を用いて、これに還元剤の20mMのNaCNBH3を添加し反応させた。各反応液を実施例1と同様の方法で精製した後、Lys27−ペグ化された結合体の比率を分析した。図5から分かるように、Lys27−ペグ化された結合体の比率は、エタノール含量が約50%に達するまでは増加する半面、50%以上では減少していて、最適のエタノール含量は35%乃至60%と確認された。
反応溶液内のイソプロパノール濃度によるペグ化されたCA−エキセンディン−4(Lys27)結合体の比率変化
反応溶液としてエタノールの代わりにイソプロパノールを用いることによって特定位置にペグ化されたポリペプチドの比率変化を調べるために、CA−エキセンディン−4と3.4KプロピオンALD(2)PEGを1:30のモル比に、CA−エキセンディン−4の濃度を3mg/mLにして、4℃にて12時間反応させペグ化した。この時、反応溶液は各々100mMのHEPES(pH7.5)/0%イソプロパノール、100mMのHEPES(pH7.5)/30%イソプロパノール、100mMのHEPES(pH7.5)/45%イソプロパノール、および100mMのHEPES(pH7.5)/60%イソプロパノールの緩衝液を用いて、これに還元剤の20mMのNaCNBH3を添加した。各反応液を実施例1と同様の方法で精製した後、Lys27−ペグ化された結合体の比率を分析した。図6から分かるように、Lys27−ペグ化された結合体の比率は、イソプロパノール含量が約50%に達するまでは増加する半面、50%以上では減少していて、最適のイソプロパノール含量は35%乃至60%と確認された。
CA−エキセンディン−4(Lys27)−PEG−免疫グロブリンFc結合体の調製
CA−エキセンディン−4(Lys27)−PEG結合体とヒト免疫グロブリンFc断片(ハンミ薬品社、韓国)を1:8のモル比に、ペプチド濃度を20mg/mLにして、4℃にて16時間反応させてから、上記結合体を断片と結合させた。この時、反応溶液として100mMのK−P(pH6.0)を用いて、これに還元剤の20mMのNaCNBH3を添加した。上記の結合反応後、下記の条件下でSOURCE PheカラムおよびSOURCE Qカラムを利用して2段階で精製した。
流速 :2.0mL/分
溶出液:A(20mMのTris、pH7.5)およびB(A+1.5MのNaCl);Aの濃度勾配 0→40%、80分
カラム:SOURCE Q(XK16mL、GEヘルスケア社)
流速 :2.0mL/分
溶出液:A(20mMのTris、pH7.5)およびB(A+1MのNaCl);Aの濃度勾配0→40%、80分
上記調製された結合体をSDS−PAGEで分析した。図7から分かるように、非還元(NR)条件においては60Kに単一バンドが現れ、還元(R)条件においては35Kと25Kに2つのバンドが観察された。
CA−エキセンディン−4(Lys27)−PEG結合体のペグ化位置確認
CA−エキセンディン−4にPEGが結合された位置を確認するために、それぞれのCA−エキセンディン−4−PEG結合体を、たんぱく分解酵素のリジン−Cで切断した後、逆相クロマトグラフィーを用いて分析した。
N末端ペグ化時のイソプロパノール濃度によるペグ化収率の確認
メトキシポリエチレングリコール5KのALD(NOF社、日本)をサケカルシトニン(バッヘム社、米国)のN末端にペグ化させるために、サケカルシトニンとPEGを1:1のモル比に、サケカルシトニンの濃度を1mg/mLにして、4℃にて1時間反応させペグ化した。この時反応溶液として各々100mMのNaAc(pH5.2)/0%イソプロパノール、100mMのNaAc(pH5.2)/45%イソプロパノール緩衝液を用いて、これに還元剤の20mMのNaCNBH3を添加した。各反応液からSOURCE Sカラム(XK16mL、GEヘルスケア社)を用いて下記の条件下でモノ−ペグ化されたペプチドを精製した。その結果を下記表1に示す。
流速 :2.5mL/分
溶出液:A(20mMアセテートpH7.5)およびB(A+1MのNaCl);Aの濃度勾配0→40%、60分
ペグ化およびペグ化位置によるエキセンディン−4のイン・ビトロ活性の測定
ペグ化およびペグ化位置によるエキセンディン−4持続型製剤の効力を測定するために、イン・ビトロ活性を測定する方法を利用した。GLP−1のイン・ビトロ活性測定は、GLP−1収容体をクローニングさせたCHO細胞株にGLP−1を処理した後、細胞内のcAMPの増加可否を測定する方法である。
ペグ化されたオキシントモジュリン(Lys30)結合体の調製および分離
<11−1>ペグ化されたオキシントモジュリン結合体(Lys30)の調製
ペグ化されたオキシントモジュリン結合体を調製するために、オキシントモジュリン(Anygen社、韓国)および3.4KプロピオンALD(2)PEGを1:15のモル比に、オキシントモジュリンの濃度を3mg/mLにして、4℃にて4.5時間反応させてペグ化した。この時、反応溶液として45%のイソプロパノールを含む100mMのNa−Borate緩衝液(pH9.0)を用いて、これに還元剤の20mMのNaCNBH3を添加した。
上記反応液から SOURCE 15S(XK16mL、
アマシャムバイオサイエンス社)カラムを利用してLys30−ペグ化された位置異性体を精製した。この過程で精製溶液にエタノールを用いて位置異性体の分離を容易にした(図11)。
流速 :2.0mL/分
溶出液:A(20mMのNa−citrate、pH3.0+45%のエタノール)およびB(A+1MのKCl);Aの濃度勾配0→3%、1分、Bの濃度勾配0→40%、222分
(実施例12)
ペグ化されたイミダゾ−アセチル−オキシントモジュリン(Lys30)結合体の調製および分離
前記実施例11において、オキシントモジュリンの代わりにイミダゾ−アセチル−オキシントモジュリン(Anygen社,韓国)を用いることと、反応溶液として45%のイソプロパノールを含むpH7.5の100mM濃度のHEPES緩衝液を用いることとを除いては、実施例11の過程を繰り返してペグ化されたイミダゾ−アセチル−オキシントモジュリン(Lys30)結合体を調製した。
イミダゾ−アセチル−オキシントモジュリン(Lys30)−PEGおよび免疫グロブリンFcの結合体調製
イミダゾ−アセチル−オキシントモジュリン−PEG(Lys30)結合体と免疫グロブリンFc(ハンミ薬品社、韓国)を1:10のモル比に、全体のたんぱく質の濃度を20mg/mLにして、4℃にて16時間反応させた。この時、反応溶液として100mMのリン酸カリウム(pH6.0)を用いて、これに還元剤の20mMのNaCNBH3を添加した。反応終了後、反応液をSOURCE 15Qカラムを用いて下記の条件下で精製した。
流速 :2.0mL/分
溶出液:A(20mMのTris−HCl、pH7.5)およびB(A+1MのNaCl);Aの濃度勾配0→20%、100分
Lys30−ペグ化されたCA−オキシントモジュリンを免疫グロブリンFcと結合させた後、SOURCE Qで精製して得られたクロマトグラムを図14に示し、CA−オキシントモジュリン(Lys30)−PEGおよび免疫グロブリンFcの結合体のSDS−PAGE結果を図15に示す。図15から分かるように、非還元(NR)条件においては60Kに単一バンドが現れ、還元(R)条件においては35Kと25Kに2つのバンドが観察された。
ペグ化されたオキシントモジュリン類似体(Lys27)結合体の調製および分離
<14−1>ペグ化されたオキシントモジュリン類似体(Lys27)結合体の調製
3.4KプロピオンALD(2)PEGをオキシントモジュリン類似体([20Asp、24Ala、28Ser]−オキシントモジュリン−[Deletion30−37])のリジン残基にペグ化させるために、PEGおよびオキシントモジュリン類似体(Anygen社、韓国)を1:15のモル比に、オキシントモジュリン類似体の濃度を3mg/mLにして、4℃にて3.5時間反応させた。この時、反応溶液として45%のイソプロパノールを含む100mMのNa−Borate緩衝液(pH9.0)を用いて、これに還元剤の20mMのNaCNBH3を添加した。
上記反応液から SOURCE 15S(XK16mL、アマシャムバイオサイエンス社)カラムを利用してLys27−ペグ化された位置異性体を精製した。精製および分離条件は実施例11と同様である。この過程で、精製溶液にエタノールを用いて位置異性体の分離を容易にした(図16)。精製したモノ−ペグ化されたオキシントモジュリン類似体のリジン選択性をLys−Cタンパク質加水分解酵素を利用したペプチドマッピング法を用いて確認した(図17)。図17から分かるようにPEGがLys27に修飾され♯2部分が消えた。
ペグ化されたイミダゾ−アセチル−オキシントモジュリン類似体(Lys27)結合体の調製および分離
<15−1>ペグ化されたイミダゾ−アセチル−オキシントモジュリン類似体(Lys27)結合体の調製
3.4KプロピオンALD(2)PEGをイミダゾ−アセチル−オキシントモジュリン類似体([20Asp、24Ala、28Ser]−オキシントモジュリン−[Deletion30−37])のリジン残基にペグ化させるために、上記イミダゾ−アセチル−オキシントモジュリン類似体(Anygen社、韓国)およびPEGを1:10のモル比に、イミダゾ−アセチル−オキシントモジュリン類似体の濃度を3mg/mLにして、4℃にて2.5時間反応させた。この時、反応溶液として45%のイソプロパノールを含む100mMのHEPES(pH7.5)を用いて、これに還元剤の20mMのNaCNBH3を添加した。
上記反応液からSOURCE 15S(XK16mL、アマシャムバイオサイエンス社)カラムを利用してLys27−ペグ化された位置異性体を精製した。精製および分離条件は実施例11と同様である。この過程で、精製溶液にエタノールを用いて位置異性体の分離を容易にした(図18)。精製したモノ−ペグ化されたイミダゾ−アセチル−オキシントモジュリン類似体のリジン選択性をLys−Cタンパク質加水分解酵素を利用したペプチドマッピング法を用いて確認した(図19)。図19から分かるように、PEGがLys27に修飾され♯2部分が消えた。
ペグ化された類似体イミダゾ−アセチル−オキシントモジュリン類似体(Lys27)および免疫グロブリンFcの結合体調製および分離
上記実施例15で調製した、Lys27−ペグ化されたイミダゾ−アセチル−オキシントモジュリン類似体−PEGおよび免疫グロブリンFcを1:10のモル比に、全体のたんぱく質の濃度を20mg/mLにして、4℃にて16時間反応させた。この時、反応溶液として100mMのリン酸カリウム(pH6.0)を用いて、これに還元剤の20mMのNaCNBH3を添加した。反応終了後、反応液をSOURCE 15Qカラムを用いて下記の条件下で精製した。
流速 :2.0mL/分
溶出液:A(20mMのTris−HCl、pH7.5)およびB(A+1MのNaCl);Aの濃度勾配0→20%、100分
Lys27−ペグ化されたCA−オキシントモジュリン類似体を免疫グロブリンFcと結合させた後、SOURCE Qで精製して得られたクロマトグラムを図20に示し、CA−オキシントモジュリン類似体(Lys27)−PEGおよび免疫グロブリンFcの結合体のSDS−PAGE結果を図21に示す。図21から分かるように、非還元(NR)条件においては60Kに単一バンドが現れ、還元(R)条件においては35Kと25Kに2つのバンドが観察された。
ペグ化されたGLP−1(Lys34)結合体の調製および分離
<17−1>ペグ化されたGLP−1(Lys34)結合体の調製
3.4KプロピオンALD(2)PEGをGLP−1(Anygen社,韓国)のリジン残基にペグ化させるために、GLP−1およびPEGを1:15のモル比に、GLP−1の濃度を3mg/mLにして、4℃にて3.5時間反応させた。この時、反応溶液として45%のイソプロパノールを含む100mMのNa−Borate緩衝液(pH9.0)を用いて、これに還元剤の20mMのNaCNBH3を添加した。
上記反応液からSOURCE 15S(XK16mL、アマシャムバイオサイエンス社)カラムを利用して、下記の条件下でLys34−ペグ化された位置異性体を精製した。この過程で、精製溶液にエタノールを用いて位置異性体の分離を容易にした(図22)。精製したモノ−ペグ化されたGLP−1のリジン選択性をLys−Cタンパク質加水分解酵素を利用したペプチドマッピング法を用いて確認した(図23)。
流速 :2.0mL/分
溶出液:A(20mMのNa−citrate、pH3.0+45%のエタノール)およびB(A+1MのKCl);Aの濃度勾配0→3%、1分、Bの濃度勾配0→40%、150分
図23から分かるように、PEGがLys34に修飾され♯2部分が消えた。
ペグ化されたイミダゾ−アセチル−GLP−1(Lys34)結合体の調製および分離
<18−1>ペグ化されたイミダゾ−アセチル−GLP−1(Lys34)結合体の調製
3.4KプロピオンALD(2)PEGをイミダゾ−アセチル−GLP−1(Anygen社,韓国)のリジン残基にペグ化させるために、イミダゾ−アセチル−GLP−1およびPEGを1:10のモル比に、イミダゾ−アセチル−GLP−1の濃度を3mg/mLにして、4℃にて4時間反応させた。この時、反応溶液として45%のイソプロパノールを含む100mMのHEPES緩衝液(pH7.5)を用いて、これに還元剤の20mMのNaCNBH3を添加した。
上記反応液からSOURCE 15S(XK16mL、アマシャムバイオサイエンス社)カラムを利用して、下記の条件下でLys34−ペグ化された位置異性体を精製した。この過程で、精製溶液にエタノールを用いて位置異性体の分離を容易にした(図24)。精製したモノ−ペグ化されたCA−GLP−1のリジン選択性をGlu−Cタンパク質加水分解酵素を利用したペプチドマッピング法を用いて確認した(図25)。
流速 :2.0mL/分
溶出液:A(20mMのNa−citrate、pH3.0+45%のエタノール)およびB(A+1MのKCl);Aの濃度勾配0→3%、1分、Bの濃度勾配3→40%、150分
図25から分かるように、PEGがLys34に修飾され♯4部分が消えることが確認できた。
ペグ化されたイミダゾ−アセチル−GLP−1(Lys34)および免疫グロブリンFcの結合体調製および分離
上記実施例18で調製した、Lys34−ペグ化されたイミダゾ−アセチルGLP−1−PEGおよび免疫グロブリンFcを1:8のモル比に、全体のたんぱく質の濃度を50mg/mLにして、4℃にて17時間反応させた。この時、反応溶液として100mMのリン酸カリウム(pH6.0)を用いて、これに還元剤の20mMのNaCNBH3を添加した。反応終了後、反応液をSOURCE Pheカラムを用いて下記の条件下で精製した。
流速 :2.0mL/分
溶出液:A(20mMのTris−HCl、pH7.5)およびB(A+2MのNaCl);Aの濃度勾配100→0%、100分
Lys34−ペグ化されたCA−GLP−1異性体を免疫グロブリンFcと結合させた後、SOURCE Pheで精製して得られたクロマトグラムを図26に示し、CA−GLP−1(Lys34)−PEGおよび免疫グロブリンFcの結合体のSDS−PAGE結果を図27に示す。図27から分かるように、非還元(NR)条件においては60Kに単一バンドが現れ、還元(R)条件においては35Kと25Kに2つのバンドが観察された。
ペグ化されたGLP−2(Lys30)結合体の調製および分離
<20−1>ペグ化されたGLP−2(Lys30)結合体の調製
3.4KプロピオンALD(2)PEGをGLP−2(Anygen社,韓国)のリジン残基にペグ化させるために、GLP−2およびPEGを1:12のモル比に、GLP−2の濃度を5mg/mLにして、4℃にて3時間反応させた。この時、反応溶液として45%のイソプロパノールを含む100mMのNa−Borate緩衝液(pH9.0)を用いて、これに還元剤の20mMのNaCNBH3を添加した。
上記反応液からSOURCE 15S(XK16mL、アマシャムバイオサイエンス社)カラムを利用して、下記の条件下でLys30−ペグ化された位置異性体を精製した。この過程で、精製溶液にエタノールを用いて異性体の分離を容易にした(図28)。リジン選択性を、トリプシンタンパク質加水分解酵素を利用したペプチドマッピング法を用いて確認した(図29)。
流速 :2.0mL/分
溶出液:A(20mMのNa−citrate、pH3.0+45%のエタノール)およびB(A+1MのKCl);Aの濃度勾配0→3%、1分、Bの濃度勾配3→40%、150分
図29から分かるように、PEGがLys30に修飾され♯2部分が消えることが確認できた。
ペグ化されたイミダゾ−アセチル−GLP−2(Lys30)結合体の調製および分離
<21−1>ペグ化されたイミダゾ−アセチル−GLP−2(Lys30)結合体の調製
3.4KプロピオンALD(2)PEGをイミダゾ−アセチル−GLP−2(Anygen社,韓国)のリジン30残基にペグ化させるために、イミダゾ−アセチル−GLP−2およびPEGを1:20のモル比に、イミダゾ−アセチル−GLP−2の濃度を3mg/mLにして、4℃にて6時間反応させた。この時、反応溶液として45%のイソプロパノールを含む100mMのHEPES緩衝液(pH7.5)を用いて、これに還元剤の20mMのNaCNBH3を添加した。
上記反応液からSOURCE 15S(XK16mL、アマシャムバイオサイエンス社)カラムを利用して、下記の条件下でLys30−ペグ化された位置異性体を精製した。この過程で、精製溶液にエタノールを用いて異性体の分離を容易にした(図30)。
流速 :2.0mL/分
溶出液:A(20mMのNa−citrate、pH3.0+45%のエタノール)およびB(A+1MのKCl);Aの濃度勾配0→3%、1分、Bの濃度勾配3→40%、150分
(実施例22)
ペグ化されたイミダゾ−アセチル−GLP−2(Lys30)および免疫グロブリンFcの結合体調製および分離
上記実施例21で調製した、Lys30−ペグ化されたイミダゾ−アセチル−GLP−2−PEGおよび免疫グロブリンFcを1:15のモル比に、全体のたんぱく質の濃度を20mg/mLにして、4℃にて16時間反応させた。この時、反応溶液として100mMのリン酸カリウム(pH6.0)を用いて、これに還元剤の20mMのNaCNBH3を添加した。反応終了後、上記反応液をSOURCE Pheカラムを用いて下記の条件下で精製した。
流速 :2.0mL/分
溶出液:A(20mMのTris−HCl、pH7.5)およびB(A+2MのNaCl);Aの濃度勾配100→0%、100分
Lys30−ペグ化されたCA−GLP−2異性体を免疫グロブリンFcと結合させた後、SOURCE Pheで精製して得られたクロマトグラムを図31に示し、CA−GLP−2(Lys30)−PEGおよび免疫グロブリンFcの結合体のSDS−PAGE結果を図32に示す。図32から分かるように、非還元(NR)条件においては60Kに単一バンドが現れ、還元(R)条件においては35Kと25Kに2つのバンドが観察された。
ペグ化されたヒトインスリン(B1Phe)結合体の調製および分離
<23−1>ペグ化されたヒトインスリン(B1Phe)結合体の調製
5KプロピオンALD(1)メトキシPEG(1つのプロピオンアルデヒド基を持つPEG、NOF社、日本)をヒトインスリン(Sigma)内B鎖の1番目アミノ酸であるフェニルアラニンのN末端にペグ化させるために、PEGおよびヒトインスリンを1:2のモル比に、ヒトインスリンの濃度を2.3mg/mLにして、4℃にて12時間反応させた。この時、反応溶液として45%のイソプロパノールを含む100mMのリン酸カリウム緩衝液(pH6.0)を用いて、これに還元剤の20mMのNaCNBH3を添加した。
上記反応液からSOURCE 15S(XK16mL、アマシャムバイオサイエンス社)カラムを利用して、下記の条件下でLys30−ペグ化された位置異性体を精製した。この過程で、精製溶液にエタノールを用いて異性体の分離を容易にした(図33)。溶出されたピークのモノ−ペグ化をSDS−PAGE分析で確認し、Glu−Cタンパク質加水分解酵素を利用したペプチドマッピング法を用いてリジン選択性を確認した(図36)。
流速 :2.0mL/分
溶出液:A(20mMのNa−citrate、pH2.0+60%のエタノール)およびB(A+0.5MのKCl);Aの濃度勾配0→3%、1分、Bの濃度勾配0→50%、80分
図36から分かるように、PEGがB1Fに修飾され♯2部分が消えた。
(実施例24)
ペグ化されたヒトインスリン(A1Gly)結合体の調製および分離
<24−1>ペグ化されたヒトインスリン(A1Gly)結合体の調製
5KメトキシPEG−スクシンイミジルブタノエート(1)(1つのSBA反応基を持つPEG、NOF社、日本)をヒトインスリン(Sigma)内A鎖の1番目アミノ酸であるグリシンのN末端にペグ化させるために、PEGおよびヒトインスリンを1:4のモル比に、ヒトインスリンの濃度を2mg/mLにして、25℃にて3時間反応させた。この時、反応溶液として35%のイソプロパノールを含む100mMのNa−Borate緩衝液(pH9.0)を用いた。
上記反応液からSOURCE 15S(XK16mL、アマシャムバイオサイエンス社)カラムを利用して位置異性体を精製した。精製過程は実施例23と同様にして行った。この過程で、精製溶液にエタノールを用いて異性体の分離を容易にした(図34)。溶出されたピークのモノ−ペグ化をSDS−PAGE分析で確認し、Glu−Cタンパク質加水分解酵素を利用したペプチドマッピング法を用いてリジン選択性を確認した(図36)。
(実施例25)
ペグ化されたヒトインスリン(B29Lys)結合体の調製および分離
<25−1>ペグ化されたヒトインスリン(B29Lys)結合体の調製
5KメトキシPEG−スクシンイミジルブタノエート(1)をヒトインスリン内B鎖の29番目アミノ酸であるリジン残基にペグ化させるために、PEGおよびヒトインスリンを1:2のモル比に、ヒトインスリンの濃度を2mg/mLにして、25℃にて1時間反応させた。この時、反応溶液として45%のイソプロパノールを含む100mMのNa−Borate緩衝液(pH9.0)を用いた。
上記反応液からSOURCE 15S(XK16mL、アマシャムバイオサイエンス社)カラムを利用して位置異性体を精製した。精製過程は実施例23と同様にして行った。この過程で、精製溶液にエタノールを用いて異性体の分離を容易にした(図35)。溶出されたピークのモノ−ペグ化をSDS−PAGE分析で確認し、Glu−Cタンパク質加水分解酵素を利用したペプチドマッピング法を用いてリジン選択性を確認した(図36)。
上記具体的な実施例とともに本発明を述べたが、添付の特許請求の範囲により定義された本発明の範囲内において、当分野の熟練者は本発明を多様に変形および変化させることができる。
Claims (15)
- 特定量のアルコールを含み、非ペプチド性重合体を生理活性ポリペプチドの目標とする部位に結合させるためのpHを持つ反応溶液下において、生理活性ポリペプチドを非ペプチド性重合体と反応させるステップ1および前記ステップ1の反応混合物からアルコールを用いたイオン交換クロマトグラフィーにより生理活性ポリペプチド結合体を分離及び精製するステップ2を含む、位置特異的な生理活性ポリペプチド結合体の調製方法。
- 前記生理活性ポリペプチドが、インスリン分泌ペプチド、血液因子、消化促進ホルモン、副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン、腸管ホルモン、サイトカイン、酵素、成長因子、ニューロペプチド(Neuropeptide)、脳下垂体ホルモン、視床下部ホルモン、抗肥満ペプチド、抗ウィルスペプチド及び生理活性を持つ非天然型ペプチド誘導体よりなる群から選ばれる、請求項1に記載の位置特異的な生理活性ポリペプチド結合体の調製方法。
- 前記生理活性ポリペプチドが、赤血球生成促進因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、アミリン、グルカゴン、インスリン、ソマソスタチン、PYY(Peptide YY)、NPY(Neuropeptide Y)、GLP−1、GLP−2、エキセンディン−4、オキシントモジュリン、グレリン(Ghrelin)、アンジオテンシン、ブラジキニン、カルシトニン、副腎皮質刺激ホルモン(Corticotropin)、エレドイシン(Eledoisin)、ガストリン、レプチン、オキシトシン(Oxytocin)、バソプレシン(Vasopressin)、黄体形成ホルモン、黄体刺激ホルモン、濾胞刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン、シクレチン(Secretin)、成長ホルモン放出ホルモン(Sermorelin)、ヒト成長ホルモン(hGH)、成長ホルモン放出ペプチド、コロニー刺激因子(G−CSF)類、インタフェロン(IFN)類、インターロイキン(Interleukin)類、プロラクチン放出ペプチド、オレキシン(Orexin)、甲状腺放出ペプチド、コレシストキニン(Cholecystokinin)、ガストリン抑制ペプチド、カルモジュリン、ガストリン放出ペプチド、モチリン(Motilin)、血管作用性小腸ペプチド(Vasoactive Intestinal Peptide;VIP)、心房性ナトリウム利尿ペプチド(Atrial NatriureticPeptide;ANP)、脳性ナトリウム利尿ペプチド(Brain NatriureticPeptide;BNP)、C型ナトリウム利尿ペプチド(C-Type NatriureticPeptide;CNP)、ニューロキニン(Neurokinin)A、ニューロメジン(Neuromedin)、レニン(Renin)、エンドセリン(Endothelin)、サラホトキシンペプチド(Sarafotoxin Peptide)、カルソモルフィンペプチド(Carsomorphin Peptide)、デモルフィン(Dermorphin)、ダイノルフィン(Dynorphin)、エンドルフィン(Endorphin)、エンケパリン(Enkepalin)、T細胞因子、腫瘍壊死因子、腫瘍壊死因子収容体、ウロキナーゼ収容体、腫瘍抑制因子、コラゲナーゼ抑制剤、チモポエチン(Thymopoietin)、血清胸腺因子(Thymulin;Serum thymic factor(FTS))、チモペンチン(Thymopentin)、胸腺ホルモン(Thymosin)、胸腺液性因子(Thymic Humoral Factor)アドレノメデュリン(Adrenomedullin;AM)、アラタ体抑制ホルモン(Allatostatin)、アミロイドβ-プロテイン断片(Amyloid Beta‐Protein Fragment)、抗菌性ペプチド、抗酸化剤ペプチド、ボンベシン(Bombesin)、オステオカルシン(Osteocalcin)、CARTペプチド、E−セレクチン(selectin)、ICAM−1、VCAM−1、ロイコカイン(Leukokine)、クリングル(Kringle)−5、ラミニン(Laminin)、インヒビン(Inhibin)、ガラニン(Galanin)、フィブロネクチン(Fibronectin)、パンクレアスタチン(Pancreastatin)及びフューゼオン(Fuzeon)からなる群から選ばれる、請求項1に記載の位置特異的な生理活性ポリペプチド結合体の調製方法。
- 前記生理活性ポリペプチドが、エキセンディン、インスリン、GLP−1、GLP−2、オキシントモジュリン、グレリン、カルシトニン、またはこれらの誘導体である、請求項1に記載の位置特異的な生理活性ポリペプチド結合体の調製方法。
- 前記誘導体は、下記の化学式5乃至化学式8
- 前記非ペプチド性重合体が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールとの共重合体、ポリオキシエチレ化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、PLA(ポリ乳酸;polylactic acid)、PLGA(ポリ乳酸・グリコール酸;polylactic-glycolicacid)、脂質重合体、キチン類、ヒアルロン酸、およびこれらの組み合わせよりなる群から選択される、請求項1に記載の位置特異的な生理活性ポリペプチド結合体の調製方法。
- 前記ステップ1およびステップ2に用いられたアルコールが、1個乃至10個の炭素数を持つ第1級、第2級、または第3級アルコールである、請求項1に記載の位置特異的な生理活性ポリペプチド結合体の調製方法。
- 前記アルコールが、エタノール、またはイソプロパノールである、請求項7に記載の位置特異的な生理活性ポリペプチド結合体の調製方法。
- 前記アルコールが、反応溶液の総量を基準に35ボリューム%乃至60ボリューム%の量で反応溶液の中に存在する、請求項1に記載の位置特異的な生理活性ポリペプチド結合体の調製方法。
- 前記生理活性ポリペプチドが、エキセンディン、またはこれの誘導体である場合、前記ステップ1で用いられたpHが7.0乃至10.0である、請求項1に記載の位置特異的な生理活性ポリペプチド結合体の調製方法。
- 前記生理活性ポリペプチドが、オキシントモジュリンまたはこれの誘導体である場合、前記ステップ1で用いられたpHが7.0乃至10.0である、請求項1に記載の位置特異的な生理活性ポリペプチド結合体の調製方法。
- 前記生理活性ポリペプチドが、ヒトインスリンまたはこれの誘導体である場合、前記ステップ1で用いられたpHが4.0乃至10.0である、請求項1に記載の位置特異的な生理活性ポリペプチド結合体の調製方法。
- 前記生理活性ポリペプチドが、GLP−1またはこれの誘導体である場合、前記ステップ1で用いられたpHが7.0乃至10.0である、請求項1に記載の位置特異的な生理活性ポリペプチド結合体の調製方法。
- 前記生理活性ポリペプチドが、GLP−2またはこれの誘導体である場合、前記ステップ1で用いられたpHが7.0乃至10.0である、請求項1に記載の位置特異的な生理活性ポリペプチド結合体の調製方法。
- 前記位置特異的な生理活性ポリペプチド結合体は、PEGがLys27に結合されたエキセンディン−4結合体、PEGがN末端に結合されたカルシトニン結合体、PEGがLys27またはLys30に結合されたオキシントモジュリン結合体、PEGがA鎖のGly1のN末端に結合またはB鎖のLys29に結合されたヒトインスリン結合体、PEGがLys34またはLys30に結合されたGLP−1またはGLP−2結合体またはこれらの類似体である、請求項1に記載の位置特異的な生理活性ポリペプチド結合体の調製方法。
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