JP2005121664A - 急性冠状動脈症候群の診断マーカーおよびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】患者から得たサンプル中のB型ナトリウム排泄増加性ペプチド(BNP)の濃度を決定し、BNP濃度を患者の心筋虚血の存在または不存在と関連づけることを含む患者の心筋虚血の診断方法。 また患者の試験サンプルは、1またはそれ以上の心筋傷害に特異的なマーカーおよび1又はそれ以上の心筋傷害に非特異的なマーカーの存在または量について分析することを含む急性冠状動脈症候群の診断方法からなる。
【選択図】 なし
Description
本発明は、ACS、虚血、および/または壊死の診断および/または予後のマーカーの同定および使用に関連する。ここに記載された方法および組成物は、種々の形態のACSの診断、識別および予後に用いるために、迅速、高感度で特異的な診断方法に対するこの技術分野の要求に合致しうるものである。さらに、本発明の方法および組成物は、ACS患者の処置およびさらなる診断指標の発展を容易にするために用いることもできるものである。
本発明に従って、患者のACSの診断、予後、または識別に関係するマーカーの同定と使用のための方法および組成物が提供される。このようなマーカーは、患者の診断および処置および/または処置計画の経過のモニター;このような状態の処置または予防に有益なものを提供する化合物および医薬組成物のスクリーニングに使用できるものである。
血管の損傷に続く血液の損失を止めまたは防ぐために用いられる、基本的な2つのメカニズムがある。第1のメカニズムは、血管傷害部位への付着を容易にする血小板の活性化を伴う。活性化した血小板は、次いで血液の損失を減少させまたは一時的に止める血小板栓を形成するように凝集する。活性化した血小板から分泌される多数の因子によって、血小板の凝集の進行、栓の形成および組織の修復がすべて促進され、増強される。血小板の凝集および栓の形成は、活性化した血小板同士の間のフィブリノーゲン架橋の形成により媒介される。第2のメカニズムにより同時に起こる活性化である凝固カスケードは、フィブリノーゲンからのフィブリンの発生および血小板栓を強固にする不溶性のフィブリン血塊の形成をもたらす。
(i)心筋傷害の特異的マーカー
アネキシンVは、リポコルチンV、エンドネキシンII、カルホビンジンI、カルシウム結合タンパク質33、胎盤抗凝固タンパク質I、トロンボプラスミン阻害因子、血管抗凝固因子−α、およびアンコリンCIIとも呼ばれ、間接阻害因子であり組織因子の調整因子である33kDaのカルシウム結合タンパク質である。アネキシンVは、すべのアネキシンファミリー構成員に共通するコンセンサス配列を有する4つの相同繰り返しから構成され、カルシウムおよびホスファチジルセリンに結合し、心臓、骨格筋、肝臓、および内皮細胞等の広く種々の組織で発現する(Giambanco, I. et al., J. Histochem. Cytochem. 39:P1189-1198, 1991; Doubell, A.F. et al., Cardiovasc. Res. 27:1359-1367, 1993)。アネキシンVの正常血漿濃度は、<2ng/mlである(Kaneko, N. et al., Clin. Chim. Acta 251:65-80, 1996)。アネキシンVの血漿濃度は、AMIの個体では上昇する(Kaneko, N. et al., Clin. Chim. Acta 251:65-80, 1996)。広い組織への分布により、アネキシンVの血漿濃度の上昇は、非心臓組織の傷害を含むいずれの状態とも関係するであろう。しかし、血漿アネキシンV濃度が以前の心筋梗塞、胸部痛症候群、弁の心臓疾患、肺疾患、および腎臓疾患の患者では、有意には上昇しないことが1つの研究により見出された(Kaneko, N. et al., Clin. Chim. Acta 251:65-80, 1996)。これらの先行する結果は、ACSマーカーとしてのアネキシンVの臨床的利用が決定される前に、確認を必要とする。アネキシンVは、AMI発症のすぐ後に血流に放出される。AMI患者の血漿中のアネキシンV濃度は、最初の(入院時の)値から減少し、これが血流から急速に除去されることを示す(Kaneko, N. et al.. Clin. Chim. Acta 251:65-80, 1996)。
プラスミンは、タンパク質分解により架橋フィブリンを消化し、血塊溶解をもたらす78kDaのセリンプロテイナーゼである。70kDaのセリンプロテイナーゼ阻害因子α2−アンチプラスミン(α2AP)は、プラスミンと共有結合の1:1化学量論的複合体を形成することによりプラスミンの活性を調整する。得られる〜150kDaのプラスミン−α2AP複合体(PAP)は、プラスミン阻害複合体(PIC)とも呼ばれ、α2APがフィブリン溶解の間に活性化されたプラスミンと接触した後直ぐに形成される。PAPの正常血清濃度は、<1μg/ml(6.9nM)である。PAPの血清濃度の上昇は、フィブリン溶解の活性化の結果であると考えられる。PAPの血清濃度の上昇は、血塊の存在、またはフィブリン溶解に起因し若しくはフィブリン溶解の結果であるいずれの状態にも関係しうる。これらの状態には、アテローム硬化症、播種性血管内凝固症候群、AMI、手術、外傷、不安定狭心症、脳卒中、および血栓性血小板減少性紫斑病を含みうる。PAPは、プラスミンのタンパク質分解による活性化に続いて直ぐに形成される。PAPは、フィブリン溶解活性化および最近の若しくは継続的な凝固能亢進性状態の存在の特異的マーカーである。これはACSに特異的なものではなく、多数の他の疾患状態でも上昇しうる。
アテローム硬化症のプラーク破裂に関連したマーカーの出現は、ACSがアテローム硬化症のプラーク破裂による場合、心筋傷害の特異的マーカーに先行するであろう。アテローム硬化症のプラーク破裂の可能性のあるマーカーには、ヒト好中球エラスターゼ、誘導型一酸化窒素シンターゼ、リゾホスファチド酸、マロンジアルデヒド修飾低密度リポタンパク質、並びにMMP−1、−2、−3および−9等のマトリックスメタロプロテイナーゼ−(MMP)ファミリーの種々の構成員が含まれる。
炎症性反応の活性化は、ACSの初期段階で明白であろう。この点において、炎症および急性期反応物の非特異的マーカーの循環系濃度の測定は、ACSの個体および発生するACSの危険性を有する個体を同定するために用いられるであろう。炎症および急性期反応物に関係するこのようなマーカーの例には、C−反応性タンパク質、インターロイキン−1β、インターロイキン−1レセプターアンタゴニスト、インターロイキン−6、単球走化性タンパク質−1、溶解性細胞間接着分子−1、溶解性血管細胞接着分子−1、腫瘍壊死因子α、キャスパーゼ−3およびヘモグロビンα2がある。
本発明のマーカーの検出および分析のために、非常に多くの方法および装置が当業者によく知られている。患者試験サンプルにおけるポリペプチドまたはタンパク質に関しては、イムノアッセイの装置および方法がしばしば用いられる。例えば、米国特許6,143,576; 6,113,855; 6,019,944; 5,985,579; 5,947,124; 5,939,272; 5,922,615; 5,885,527; 5,851,776; 5,824,799; 5,679,526; 5,525,524;および5,480,792を参照のこと。これらのそれぞれは、すべての表、図面および請求の範囲を含めてその全体を、引用することにより本明細書に取り込まれる。これらの装置および方法は、種々のサンドイッチ、競合、または非競合のアッセイ形態においてラベル化された分子に利用でき、目的とする分析物の存在または量と関連するシグナルを発生する。さらに、バイオセンサーおよびオプティカルイムノアッセイのような、ある特定の方法および装置は、ラベル化された分子を必要とせずに分析物の存在または量を決定するために使用することができる。米国特許5,631,171および 5,955,377を参照のこと。これらのそれぞれは、すべての表、図面および請求の範囲を含めてその全体を、引用することにより本明細書に取り込まれる。
血液標本は、訓練した研究職員により採取された。サンプルは、既述のように採取され処理された。de Lemos et al., The prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes(急性冠状動脈症候群の患者のB−型ナトリウム排泄増加性ペプチドの予後の価値)、 N Engl J Med 345:1014-21 (2001)を参照のこと。血漿サンプルは、クエン酸抗凝固剤中で採取され、採取から60分以内に研究現場において−20℃またはそれより冷たくして凍結された。標本は、TIMI小児病院心臓マーカーコア研究所(ボストン、マサチューセッツ州)にドライアイスを用いて輸送され、そこでは、これらは−70℃で保存された。OPUS−TIMI16試験の完了に続き、50/50の処置アームからのすべての血漿標本は、バイオサイトインコーポレーテッド(サンディエゴ、カリフォルニア州)にドライアイスを用いて輸送され、そこでアッセイが行われた。
マーカーは、標準的なイムノアッセイ技術を用いて測定された。これらの技術には、タンパク質標的に特異的に結合する抗体の使用が含まれた。選択されたマーカーに対して誘導されたモノクローナル抗体は、N−ヒドロキシサクシニミドビオチン(NHS−ビオチン)を用いて、抗体当たり約5のNHS−ビオチン部分の割合で、ビオチン化された。そして、抗体−ビオチンコンジュゲートは、標準アビジン384ウェルマイクロタイタープレートのウェルに加えられ、プレートに結合していない抗体コンジュゲートは除去された。これは、マイクロタイタープレートの「抗マーカー」を形成した。同一のマーカーに対して誘導された他のモノクローナル抗体は、サクシニミジル4−[N−マレイミドメチル]−シクロヘキサン−1−カルボキシレート(SMCC)およびN−サクシニミジル3−[2−ピリジルジチオ]プロピオネート(SPDP)(ピアース、ロックフォード、イリノイ州)を用いてアルカリホスファターゼにコンジュゲートされた。
心筋損傷をもたらす種々の病理学的事象のマーカーを含むマーカーパネルを、構築することができる。このようなパネルには、炎症、アテローム硬化症のプラーク破裂、血小板の活性化、血栓症、および心筋の傷害または壊死のマーカーが含まれうる。このパネルに現れるであろう適切なマーカーは、IL−6、マロンジアルデヒド修飾低密度リポタンパク質(MDA−修飾LDL)、P−セレクチン、トロンビン−抗トロンビンIII(TAT)複合体、BNP、遊離心臓トロポニンI、全心臓トロポニンI、トロポニンTおよび/またはCの複合体の心臓トロポニンI、遊離心臓トロポニンT、全心臓トロポニンT、トロポニンIおよび/またはCの複合体の心臓トロポニンT、C−反応性タンパク質、および/またはMMP−9である。マーカーパネルは、患者の臨床的な徴候および症状との関連で評価されるであろう。典型的には、ACSの患者は、胸部痛の有力な症状を有する。
研究母集団
不安定冠状動脈症候群の患者のオーボフィバンによる経口糖タンパク質IIb/IIIa阻害(OPUS−TIMI16)試験は、10,288人のACS患者における経口糖タンパク質IIb/IIIa阻害因子、オーボフィバンをプラセボと比較した、無作為化した複数の研究機関にまたがった試験である。Cannon et al., Oral glycoprotein IIb/IIIa inhibition with orbofiban in patients with unstable coronary syndromes (OPUS-TIMI 16) trial(不安定冠状動脈症候群の患者のオーボフィバンによる経口糖タンパク質IIb/IIIa阻害(OPUS−TIMI16)試験)、Circulation 102:149-56 (2000)を参照のこと。患者は、彼らが虚血症状の発症から72時間以内に現れ、次の基準の1つに適合するならば、登録する資格があるとした:糖尿病または血管疾患を有する65歳以上;以前に冠状動脈疾患であった;動的なECG変化を有する;または上昇した心臓マーカーを有する。研究は、各々の病院の倫理調査委員会により承認され、すべての患者から書面のインフォームドコンセントが提供された。患者は、次の3つの処置アームの1つに無作為化された:オーボフィバン50mgを1日2回(50/50グループ)、オーボフィバン50mgを1日2回1月間、その後にオーボフィバン30mgを1日2回(50/30グループ)、またはプラセボ。OPUS−TIMI16研究は、50/30グループにおいて増加した死亡率が見出されたため、時期尚早に終了した。50/50グループでは死亡率の上昇はなかった。本研究は、50/50グループに割り当てられた患者により実施され、MMP−9、全cTnI、cTnTIC、BNP、CRP、FABP、TpP、およびMCP−1の分析に適したベースライン血漿標本が提供された。
MMP−9のアッセイは、バイオサイトインコーポレーテッドで発生させたネズミ抗MMP−9抗体を用いて、ファージディスプレイおよび組み換えタンパク質技術を用いて行われた。市販のMMP−9抗原を、アッセイの標準化のために用いた(カルバイオケム−ノババイオケムコーポレーション、サンディエゴ、カリフォルニア州)。アッセイは、自動ハイスループットプラットフォームの348ウェルマイクロタイタープレートで行った(TECANジェネシスRSP200/8)。MMP−9の濃度は、アルカリホスファターゼコンジュゲート抗体の結合を検出することにより定量した。すべてのサンプルは、2回実行した。このアッセイの最小検出可能濃度は、3.0ng/mLであり、報告可能範囲の上限は、2000ng/mLであった。
死亡、致命的でないMI、および鬱血性心不全のすべての原因は、30日目および10ヶ月の追跡期間の終了まで評価された。MIは、すでに報告された基準を用いて定義され、臨床事象委員会により判断された。Antman et al., Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction: Results of the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) 11B trial(エノキサパリンは不安定狭心症/非Q波心筋梗塞の死亡および心臓虚血事象を防ぐ:心筋梗塞の血栓症の結果(TIMI)11B試験)、Circulation 100:1593-601 (1999)を参照のこと。新規若しくは悪化しているCHF、または心臓性のショックのエンドポイントは、症例記録用紙から集め、判定されていない。
被験者は、試験に登録した時点のマーカー濃度に基づいて四分位に分けた。平均値およびベースライン変数に対する割合は、連続変数についてのANOVAおよびカテゴリー変数についてのχ2トレンド検定を用いて四分位の間で比較した。マーカーと他の連続ベースライン変数との直接の相関は、ピアソンの積率相関係数を用いて評価された。マーカー濃度は、研究のエンドポイントに合致した患者と合致していない患者との間で、ウィルコクソンランクサム検定を用いて比較した。累積ハザード関数を用いて、不利な事象の頻度を10ヶ月の追跡調査期間の終了時点で評価した。ログランク検定を用いて、四分位の間での結果を比較した。
MMP−9の高いベースライン濃度は、女性、非白人種および現在のたばこ使用者に関係するが、老齢、糖尿病、または以前の高コレステロール血症、冠状動脈疾患若しくは鬱血性心不全には関係しなかった。高MMP−9濃度は、早い心拍、キリップクラス>I、並びにトロポニンIおよびC−反応性タンパク質の上昇した濃度と関係した(表1)。対照的に、MMP−9は、ボディマス指標、腎機能、心電図の変化、上昇したBNP、LVEF、または冠状動脈血管造影で測定された冠状動脈疾患の範囲には関係しなかった。MMP−9濃度と、試験への登録のための症状発症からの時間との間には、関係はなかった。MMP−9と、CRP(R=0.16、p<0.001)、cTnI(R=0.07、p=0.001)、および記録された最大のCKMB(R=0.05、p=0.04)との濃度の相関は、わずかであった。MMP−9と、BNP(R=0.005、p=0.82)またはフィブリノーゲン(R=−0.05、p=0.12)との濃度の関係はなかった。
MMP−9の濃度は、次のいずれの時点でも生存していた患者に対し、30日以内(p=0.002)または10ヶ月以内(p<0.0001)に死亡した患者では、有意に高かった。同様に、MMP−9濃度は、非致命的MIおよびCHFを有する患者は、これらのエンドポイントを有しないものに比べ、高かった。(30日および10ヶ月の双方におけるそれぞれのエンドポイントは、p<0.01)
データは、2523人の患者から評価した。全cTnIの高いベースライン濃度は、男性、糖尿病の不存在、以前の冠状動脈疾患の不存在、処置を必要とする高血圧症の不存在、およびたばこの使用に関係したが、老齢または人種には関係しなかった。高い全cTnI濃度は、腎機能、心電図の変化、キリップクラス>I、およびCK−MBの上昇した濃度に関係した(表4)。対照的に、全cTnIは、ボディマス指標、冠状動脈血管造影で測定された冠状動脈疾患の範囲、ストレス試験、または人種とは関係しなかった。全cTnIの濃度と症状の発症から試験への登録までの時間との間には、関係がなかった。全cTnIとCRP(R=0.05、p=0.16)またはフィブリノーゲン(R=0.04、p=0.18)の濃度との間には、関係がなかった(表5)。
全cTnIの濃度は、同時点で生存していた患者に対して30日以内に死亡した患者で有意に高かった(p=0.004)。同様に、全cTnI濃度は、死亡や非致命的MIの組み合わされたエンドポイントを有する患者の方が、これらのエンドポイントを有さないものに比べ高かった。(30日および10ヶ月の両方における各々のエンドポイントについてp<0.01(表6および7))
データは、2439人の患者から評価した。cTnTICの高いベースライン濃度は、男性、糖尿病の不存在、以前の冠状動脈疾患の不存在、処置が必要な高血圧症の不存在、およびたばこの使用に関連したが、老齢または人種には関係しなかった。高いcTnTIC濃度は、腎機能、心電図の変化、キリップクラス>I、cTnIの上昇した濃度、およびCK−MBの上昇した濃度に関係した(表8)。対照的に、cTnTICは、ボディマス指数、冠状動脈血管造影により測定された冠状動脈疾患の範囲、ストレス試験、または人種には関係しなかった。cTnTICとCRP(R=0.03、p=0.36)またはフィブリノーゲン(R=0.04、p=0.29)の濃度との間には、関係がなかった(表9)。
cTnTICの濃度は、同時点で生存していた患者に対して30日以内に死亡した患者で有意に高かった(p<0.05)(表10)。低い四分位のcTnTIC濃度のトレンドは、10ヶ月で緊急血管再生を必要とする虚血の増加した頻度と関係があった(表11)。対照的に、高い四分位のcTnTIC濃度のトレンドは、喫煙の履歴を有しない患者において、死亡、緊急血管再生を必要とする虚血、および、死亡、非致命的MI、若しくは事象後30日で緊急血管再生を必要とする虚血の組み合わされたエンドポイント、に関係した(表12)。
データは、2525人の患者から評価した。BNPの高いベースラインの四分位の濃度は、年齢、高血圧症、およびたばこの使用に関係した。高い四分位のBNP濃度は、鬱血性心不全、腎機能、心電図の変化、キリップクラス>I、およびCK−MBの上昇した濃度に関係した(表13)。対照的に、四分位のBNP濃度は、冠状動脈疾患の以前の履歴、ボディマス指標、および糖尿病とは関係しなかった。BNPと連続したベースライン変化のCRP(R=0.2、p<0.0001)、フィブリノーゲン(R=0.18、p<0.0001)、LVEF(R=0.23、p<0.0001)との濃度の間で有意な相関があった。BNP濃度とボディマス指数との相関は、わずかであった(R=0.06)(表14)。さらに、高い平均BNP濃度は、50%またはそれ以上の狭窄症の血管の数、低い駆出率、および陽性ストレス試験結果と有意に関係した(表15)。
BNPの濃度は、同時点で生存していた患者に対して、30日以内(p<0.0001)および10ヶ月以内(p<0.0001)に死亡した患者で有意に高かった(表16)。さらに、BNP濃度は、非致命的MIを経験していない患者に対して、これを30日以内(p=0.01)および10ヶ月以内(p=0.02)に経験した患者で有意に高かった(表16)。高いBNP濃度と30日および10ヶ月以内の死亡との関係は、徴候による診断に基づいたサブグループの分析でも観察された(表17)。
データは、2287人の患者から評価した。FABPとベースライン臨床的変数との関係づけは、8ng/mlのFABPの切点を用いて行った。FABPの高いベースライン濃度は、年齢、鬱血性心不全の履歴、腎機能、心電図の変化、キリップクラス>I、並びにCK−MB、cTnI、BNP、およびCRPの上昇した濃度に関係した(表18)。対照的に、四分位のFABP濃度は、冠状動脈疾患の以前の履歴、ボディマス指数、高血圧症、および糖尿病には関係しなかった。FABPの濃度とcTnI濃度との間に有意な相関があった(R=0.21、p<0.0001)。FABP濃度と他の連続変数の間の相関は、わずかであった(R2<0.03)(表19)。
FABPの平均濃度は、同時点で生存していた患者に対して、30日以内(p<0.0001)および10ヶ月以内(p<0.0001)に死亡した患者で有意に高かった(表20)。平均FABP濃度は、エンドポイントを有しない患者に対して、30日以内(p<0.0001)および10ヶ月以内(p<0.0001)の死亡、非致命的MI、または血管再生の組み合わせたエンドポイントを有する患者で有意に高かった(表20)。さらに、平均FABP濃度は、CHFを有しないものに対し、30日以内(p<0.0001)および10ヶ月以内(p<0.0001)にCHFを有した患者で有意に高かった(表20)。FABP濃度が陽性(FABP>8)または陰性(FABP=8またはそれ以下)のいずれかに分類されたときに、これらの関係は統計的な有意さを維持した(表21)。
データは、2349人の患者から評価した。TpPの高いベースライン濃度は、年齢、冠状動脈疾患の履歴、腎機能、CHFの履歴、アスピリンの使用に関係し、白人の人種およびヘパリン治療に逆に関係した(表22)。対照的に、TpP濃度は、心拍数、キリップクラス>I、ボディマス指数、高血圧症、冠状動脈疾患の範囲、および糖尿病には関係しなかった。
TpP濃度は、同時点で生存した患者に対して、10ヶ月以内に死亡した患者で有意に高かった(p<0.05)(表23)。TpP濃度は、入院を必要とする虚血を経験しないものに対し、10ヶ月以内に入院を必要とする虚血を経験した患者で有意に高かった(p=0.0062)(表23)。TpP濃度は、エンドポイントを経験しない患者に対して、10ヶ月以内に、死亡若しくは非致命的MI、または、死亡、非致命的MI若しくは緊急血管再生の組み合わせたエンドポイントを有する患者で有意に高かった(p<0.02)(表23)。
データは、2270人の患者から評価した。MCP−1の高いベースライン濃度は、年齢、冠状動脈疾患の履歴、腎機能、CHFの履歴、糖尿病、高血圧症、キリップクラス>I、およびアスピリンの使用に関係した(表24)。対照的に、MCP−1濃度は、心拍数、ボディマス指数、冠状動脈疾患の範囲、および喫煙には関係しなかった。
平均MCP−1濃度は、同時点で非致命的MIを経験していない患者に対して、30日以内(p=0.01)または10ヶ月以内(p=0.04)に経験した患者で有意に高かった(表25)。さらに、平均MCP−1濃度は、エンドポイントを経験しない患者に対して、10ヶ月以内に、死亡若しくは非致命的MI(p=0.05)、または、死亡、非致命的MI若しくはCHFの組み合わせたエンドポイントを有する患者で有意に高かった(p<0.02)(表25)。これらの所見は、四分位MCP−1濃度および結果の分析でも観察された(表26)。
MMP−9は、不安定狭心症からST部上昇心筋梗塞(STEMI)まで、急性冠状動脈系のすべての濃度で上昇する。TIMI OPUS−16研究集団は、不安定狭心症(UA)、非ST部上昇心筋梗塞(NSTEMI)、およびSTEMIの3つのグループに分離できる。特に興味深いこととは、不安定狭心症の正常健康ドナーからの区別において、95%の特異性における感度の水準(97.8〜100%)である(表28)。心臓損傷の最も広く受け入れられたマーカーであるTnIは、急性冠状動脈症候群のこの部分集合においてわずかに50%を超える感度を達成したにすぎない。
MMP−9、cTnI、BNP、およびCRPがそれぞれ独立に10ヶ月の患者の死亡率に関係しているという所見は、ACSと疑われる患者における多重マーカー試験方策が個々のマーカーの測定と比べて危険予測を有利に改善できることを示す。このような予後および診断の利用に加え、本発明のマーカーは、ACS患者への治療の実施を助けるために用いることもできる。例えば、これらの生体マーカーの危険「プロフィール」は、異なった基礎をなす病態生理学的機構の標的特異的治療に用いられるであろう。この「危険プロフィール」は、MMP−9、cTnI、BNP、およびCRPの種々の組み合わせにより、上記マーカーに加えて、またはその置き換えとして用いる他のマーカーと同様に、決定されるであろう。
Claims (68)
- 患者から得たサンプル中のB型ナトリウム排泄増加性ペプチド(BNP)の濃度を決定すること;および、
前記BNP濃度を前記患者の心筋虚血の存在または不存在と関連づけること;
を含む、患者の心筋虚血の診断方法。 - 前記サンプルがストレス試験後の前記患者から得られる請求項1に記載の方法。
- 前記関連づけの工程が、前記BNP濃度を閾値BNP濃度と比較することを含み、ここで、前記BNP濃度が前記閾値BNP濃度を超える場合に、前記患者は心筋虚血を有すると診断される、請求項1に記載の方法。
- 前記閾値BNP濃度が、少なくとも約60pg/mLである、請求項3に記載の方法。
- 前記サンプルが、血液サンプル、血清サンプル、および血漿サンプルから成る群より選ばれる、請求項1に記載の方法。
- 前記関連づけの工程が、前記BNP濃度を前記患者から得られた第2のサンプル中で測定された第2のBNP濃度と比較することを含み、ここで、前記BNP濃度が前記第2のBNP濃度より大きい場合に、前記患者は心筋虚血を有すると診断される、請求項2に記載の方法。
- 前記第2のサンプルが、ストレス試験の前に得られる、請求項2に記載の方法。
- 患者から得たサンプル中のBNPに関連するマーカーの濃度を決定すること;および、
前記BNP関連マーカー濃度を前記患者の心筋虚血の存在または不存在と関連づけること;
を含む、患者の心筋虚血の診断方法。 - 前記サンプルが、ストレス試験後の前記患者から得られる、請求項8に記載の方法。
- 前記関連づけの工程が、前記BNP関連マーカー濃度を閾値BNP関連マーカー濃度と比較することを含み、ここで、前記BNP関連マーカー濃度が前記閾値BNP関連マーカー濃度を超える場合に、前記患者は心筋虚血を有すると診断される、請求項8に記載の方法。
- 前記閾値BNP関連マーカー濃度が、少なくとも約60pg/mLである、請求項10に記載の方法。
- 前記サンプルが、血液サンプル、血清サンプル、および血漿サンプルから成る群より選ばれる、請求項8に記載の方法。
- 前記関連づけの工程が、前記BNP関連マーカー濃度を前記患者から得られた第2のサンプルで測定された第2のBNP関連マーカー濃度と比較することを含み、ここで、前記BNP関連マーカー濃度が前記第2のBNP関連マーカー濃度より大きい場合に、前記患者は心筋虚血を有すると診断される、請求項9に記載の方法。
- 前記第2のサンプルが、ストレス試験の前に得られる、請求項13に記載の方法。
- 前記BNP関連マーカーがNTプロBNPである、請求項8ないし14のいずれかに記載の方法。
- 患者から得たサンプル中のBNPおよびBNPに関連するマーカーから成る群より選ばれる診断指標の濃度を決定すること;および、
前記診断指標濃度を前記患者の心筋虚血の存在または不存在と関連づけること;
を含む、患者の心筋虚血の診断方法。 - 前記サンプルが、ストレス試験後の前記患者から得られる、請求項16に記載の方法。
- 前記関連づけの工程が、前記診断指標濃度を前記診断指標の閾値濃度と比較することを含み、ここで、前記診断指標濃度が前記閾値診断指標濃度を超える場合に、前記患者は心筋虚血を有すると診断される、請求項16に記載の方法。
- 前記閾値診断指標濃度が、少なくとも約60pg/mLである、請求項18に記載の方法。
- 前記サンプルが、血液サンプル、血清サンプル、および血漿サンプルから成る群より選ばれる、請求項16に記載の方法。
- 前記関連づけの工程が、前記診断指標濃度を前記患者から得られた第2のサンプル中で測定された第2の診断指標濃度と比較することを含み、前記第2の診断指標がBNPおよびBNPに関連したマーカーから成る群より選ばれ、ここで、前記診断指標濃度が前記第2の診断指標濃度より大きい場合に、前記患者は心筋虚血を有すると診断される、請求項17に記載の方法。
- 前記第2のサンプルが、ストレス試験の前に得られる、請求項17に記載の方法。
- 患者から得たサンプル中のB型ナトリウム排泄増加性ペプチド(BNP)の濃度を決定すること;および、
前記BNP濃度を前記患者の心筋壊死の存在または不存在と関連づけること;
を含む、患者の心筋壊死の診断方法。 - 前記関連づけの工程が、前記BNP濃度を閾値BNP濃度と比較することを含み、ここで、前記BNP濃度が前記閾値BNP濃度を超える場合に、前記患者は心筋壊死を有すると診断される、請求項23に記載の方法。
- 前記閾値BNP濃度が、少なくとも約60pg/mLである、請求項24に記載の方法。
- 前記サンプルが、血液サンプル、血清サンプル、および血漿サンプルから成る群より選ばれる、請求項23に記載の方法。
- 患者から得たサンプル中のBNPに関連するマーカーの濃度を決定すること;および、
前記BNP関連マーカー濃度を前記患者の心筋壊死の存在または不存在と関連づけること;
を含む、患者の心筋壊死の診断方法。 - 前記関連づけの工程が、前記BNP濃度を閾値BNP濃度と比較し、ここで、前記BNP濃度が前記閾値BNP濃度を超える場合に、前記患者は心筋壊死を有すると診断されることを含む、請求項27に記載の方法。
- 前記閾値BNP濃度が、少なくとも約80pg/mLである、請求項28に記載の方法。
- 前記サンプルが、血液サンプル、血清サンプル、および血漿サンプルから成る群より選ばれる、請求項27に記載の方法。
- 前記BNP関連マーカーがNTプロBNPである、請求項27ないし30のいずれかに記載の方法。
- 患者から得たサンプル中のBNPおよびBNPに関連するマーカーから成る群より選ばれる診断指標の濃度を決定すること;および、
前記診断指標濃度を前記患者の心筋壊死の存在または不存在と関連づけること;
を含む、患者の心筋壊死の診断方法。 - 前記関連づけの工程が、前記BNP濃度を閾値BNP濃度と比較することを含み、ここで、前記BNP濃度が前記閾値BNP濃度を超える場合に、前記患者は心筋壊死を有すると診断される、請求項32に記載の方法。
- 前記閾値BNP濃度が、少なくとも約80pg/mLである、請求項33に記載の方法。
- 前記サンプルが、血液サンプル、血清サンプル、および血漿サンプルから成る群より選ばれる、請求項32に記載の方法。
- 患者から得たサンプル中のBNPの濃度およびBNPに関連するマーカーの濃度から成る群より選ばれる第1の診断指標を決定すること;
前記患者の1またはそれ以上の第2の診断指標を決定すること;および、
前記第1および前記第2の診断指標を前記患者の心筋虚血の存在または不存在と関連づけること;
を含む、患者の心筋虚血の診断方法。 - 前記サンプルが、血液サンプル、血清サンプル、および血漿サンプルから成る群より選ばれる、請求項36に記載の方法。
- 前記第2の診断指標が、MMP−9濃度、TpP濃度、MCP−1濃度、FABP濃度、CRP濃度、クレアチンキナーゼ濃度、MBアイソエンザイム濃度、心臓トロポニンI濃度、心臓トロポニンT濃度、および、心臓トロポニンIと心臓トロポニンTを含む複合体の濃度、から成る群より選ばれる、請求項36に記載の方法。
- 1またはそれ以上の前記第2の診断指標が、壊死マーカーである、請求項36に記載の方法。
- 前記方法が、前記患者の心筋壊死と心筋虚血とを識別する、請求項39に記載の方法。
- 患者から得られた試験サンプルを、心筋傷害に特異的な1またはそれ以上のマーカー、および、心筋傷害に非特異的な1またはそれ以上のマーカー、の存在または量について分析すること、
を含む、急性冠状動脈症候群の診断方法。 - 前記心筋傷害に特異的なマーカーが、アネキシンV、B型ナトリウム排泄増加性ペプチド、β−エノラーゼ、心臓トロポニンI、クレアチンキナーゼ−MB、グリコーゲンホスホリラーゼ−BB、心臓型脂肪酸結合タンパク質、ホスホグリセリン酸ムターゼ−MB、およびS−100aoから成る群より選ばれる、請求項41に記載の方法。
- 前記心筋傷害に非特異的なマーカーが、アテローム硬化症プラーク破裂のマーカー、凝固のマーカー、C−反応性タンパク質、キャスパーゼ−3、ヘモグロビンα2、ヒトリポカリン型プロスタグランジンDシンターゼ、インターロイキン−1β、インターロイキン−1レセプターアンタゴニスト、インターロイキン−6、単球走化性タンパク質−1、溶解性細胞間接着分子−1、溶解性血管細胞接着分子−1、MMP−9、TpP、および主要壊死因子αから成る群より選ばれる、請求項41に記載の方法。
- 前記アテローム硬化症プラーク破裂のマーカーが、ヒト好中球エラスターゼ、誘導型一酸化窒素シンターゼ、リゾホスファチド酸、マロンジアルデヒド修飾低密度リポタンパク質、マトリックスメタロプロテイナーゼ−1、マトリックスメタロプロテイナーゼ−2、マトリックスメタロプロテイナーゼ−3、マトリックスメタロプロテイナーゼ−9から成る群より選ばれる、請求項43に記載の方法。
- 前記凝固のマーカーが、β−トロンボグロブリン、D−ダイマー、フィブリノペプチドA、血小板由来増殖因子、プラスミン−α−2−抗プラスミン複合体、血小板第4因子、プロトロンビンフラグメント1+2、P−セレクチン、トロンビン−抗トロンビンIII複合体、血栓前駆体タンパク質、組織因子、およびフォン・ビルブラント因子から成る群より選ばれる、請求項43に記載の方法。
- 前記特異的および非特異的マーカーの濃度を健常人の前記特異的および非特異的マーカーの濃度と比較することをさらに含み、
ここで、患者から得られた試験サンプル中の前記濃度の健常人と比較した場合の変化が、急性冠状動脈症候群の発症を経験した患者を示す、請求項41に記載の方法。 - 患者から得られた試験サンプルの少なくとも2つの前記特異的および非特異的マーカーの濃度の健常人と比較した場合の上昇が、急性冠状動脈症候群の発症を経験した患者を示す、請求項45に記載の方法。
- 患者から得られた試験サンプルを、心筋傷害に特異的な1またはそれ以上のマーカー、および、心筋傷害に非特異的な1またはそれ以上のマーカー、の存在または量について分析すること、
前記特異的および非特異的マーカー濃度を健常人の前記特異的および非特異的マーカー濃度と比較すること、
を含み、
ここで、患者から得られた試験サンプル中の前記濃度の健常人と比較した場合の変化が、急性冠状動脈症候群の犠牲となる可能性を示す、
急性冠状動脈症候群による狭窄性胸部痛を経験する患者のスクリーニング方法。 - 前記試験サンプルが、血液、血清、血漿、脳脊髄液、尿および唾液から成る群より選ばれる、請求項41に記載の方法。
- 前記試験サンプルが、分析される前に分画される、請求項41に記載の方法。
- 前記試験サンプルが、イムノアッセイを用いて分析される、請求項41に記載の方法。
- 安定狭心症、不安定狭心症および心筋梗塞を識別することをさらに含む、請求項41に記載の方法。
- 安定狭心症の診断方法である、請求項41に記載の方法。
- 不安定狭心症の診断方法である、請求項41に記載の方法。
- 心筋梗塞の診断方法である、請求項41に記載の方法。
- 患者から得られた複数の試験サンプルを、心筋傷害に特異的な1またはそれ以上のマーカー、および、心筋傷害に非特異的な1またはそれ以上のマーカー、の存在または量について分析および比較することを含み、
ここで、前記試験サンプルが同一の患者から異なる時間に得られたものである、
患者の処置の経過をモニターする方法。 - 前記患者が、安定狭心症の徴候または症状を示す、請求項56に記載の方法。
- 前記患者が、不安定狭心症の徴候または症状を示す、請求項56に記載の方法。
- 前記患者が、心筋梗塞の徴候または症状を示す、請求項56に記載の方法。
- 患者から得られたサンプル中のマトリックスメタロプロテアーゼ−9(MMP−9)、MMP−9関連マーカー、TpP、MCP−1、FABP、C−反応性タンパク質、クレアチンキナーゼ、MBアイソエンザイム、心臓トロポニンI、心臓トロポニンT、心臓トロポニンIと心臓トロポニンTを含む複合体、およびB型ナトリウム排泄増加性タンパク質から成る群より選ばれる1またはそれ以上のマーカーの濃度を、前記マーカー濃度が前記急性冠状動脈症候群の不利な結果に対する疾病素質と関係するかどうかを決定することにより、前記患者の予後と関連づけること、
を含む、急性冠状動脈症候群と診断された患者の予後を決定する方法。 - 前記不利な結果が、死亡、心筋梗塞、および鬱血性心不全から成る群より選ばれる、請求項60に記載の方法。
- 前記関連づけの工程が、前記マーカー濃度を閾値マーカー濃度と比較することを含み、ここで、前記マーカー濃度が前記閾値マーカー濃度を超える場合に、前記患者は前記不利な結果に対する疾病素質がある、請求項61に記載の方法。
- 前記サンプルが、血液サンプル、血清サンプル、および血漿サンプルから成る群より選ばれる、請求項60に記載の方法。
- 前記患者から得られたサンプル中のマトリックスメタロプロテアーゼ−9(MMP−9)、MMP−9関連マーカー、TpP、MCP−1、FABP、C−反応性タンパク質、クレアチンキナーゼ、MBアイソエンザイム、心臓トロポニンI、心臓トロポニンT、心臓トロポニンIと心臓トロポニンTを含む複合体、およびB型ナトリウム排泄増加性タンパク質から成る群より選ばれる2またはそれ以上のマーカーの濃度を、前記マーカー濃度が前記急性冠状動脈症候群の不利な結果に対する疾病素質と関係するかどうかを決定することにより、前記患者の予後と関連づけること、
を含む、請求項60に記載の方法。 - 前記患者から得られたサンプル中のマトリックスメタロプロテアーゼ−9(MMP−9)、MMP−9関連マーカー、TpP、MCP−1、FABP、C−反応性タンパク質、クレアチンキナーゼ、MBアイソエンザイム、心臓トロポニンI、心臓トロポニンT、心臓トロポニンIと心臓トロポニンTを含む複合体、およびB型ナトリウム排泄増加性タンパク質から成る群より選ばれる3またはそれ以上のマーカーの濃度を、前記マーカー濃度が前記急性冠状動脈症候群の不利な結果に対する疾病素質と関係するかどうかを決定することにより、前記患者の予後と関連づけること、
を含む、請求項60に記載の方法。 - 患者から得られたサンプル中のMMP−9、MMP−9関連マーカー、BNP、BNP関連マーカー、C−反応性タンパク質、遊離心臓トロポニンI、トロポニンTとトロポニンCから成る群より選ばれる1つの他のトロポニン成分を含む複合体中の心臓トロポニンI、トロポニンTとトロポニンCを含む複合体中の心臓トロポニンI、遊離心臓トロポニンT、トロポニンIとトロポニンCから成る群より選ばれる1つの他のトロポニン成分を含む複合体中の心臓トロポニンT、トロポニンIとトロポニンCを含む複合体中の心臓トロポニンT、MCP−1、MCP−1関連マーカー、FABP、FABP関連マーカー、TpP、TpP関連マーカーから成る群より選ばれる1またはそれ以上の予後マーカー濃度を、1またはそれ以上のマーカーまたは関連マーカー濃度が前記急性冠状動脈症候群の不利な結果に対する疾病素質と関係するかどうかを決定することにより、前記患者の予後と関連づけること、
を含む、急性冠状動脈症候群と診断された患者の予後を決定する方法。 - 前記不利な結果が、死亡、心筋梗塞、および鬱血性心不全から成る群より選ばれる、請求項66に記載の方法。
- 前記サンプルが、血液サンプル、血清サンプル、および血漿サンプルから成る群より選ばれる、請求項66に記載の方法。
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