JP2009534672A - 心臓血管疾患を診断する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
−個体の試料を用意する工程;
−該試料中のサイトケラチン−18(CK−18)若しくはその断片及び/又はインターロイキン−1β前駆体(IL−1β前駆体)の量を測定する工程;
−該試料中のCK−18若しくはその断片及び/又はIL−1β前駆体の量と、心臓血管疾患を患っていない少なくとも1つの個体の参考対照に存在するCK−18若しくはその断片及び/又はIL−1β前駆体の量とを比較する工程;及び
−該試料中のCK−18若しくはその断片の量が参考対照中のCK−18若しくはその断片の量と比較して増加している場合、及び/又はIL−1β前駆体の量が参考対照中のIL−1β前駆体の量と比較して減少している場合には心臓血管疾患と診断する工程
を含む。
−個体の試料を用意する工程;
−該試料中のサイトケラチン−18若しくはその断片(CK−18若しくはその断片)及び/又はインターロイキン−1β前駆体(IL−1β前駆体)の量を測定する工程;
−該試料中のCK−18若しくはその断片及び/又はIL−1β前駆体と、安定狭心症又は不安定狭心症を患っている少なくとも1つの個体の少なくとも1つの参考対照に存在するCK−18若しくはその断片及び/又はIL−1β前駆体の量とを比較する工程;
−不安定狭心症を患っている少なくとも1つの個体の参考対照に存在するCK−18若しくはその断片及び/又はIL−1β前駆体の量と比較して、該試料中のCK−18若しくはその断片の量が減少し、該試料中のIL−1β前駆体の量が増加している場合には、安定狭心症と診断する工程(また、所定のマーカー量が安定狭心症を患っている個体におけるレベルと比較される場合には安定狭心症であると診断することもできる)
を含む。
−サイトケラチン−18若しくはその断片(CK−18)、カスパーゼ−1(ICE)及び/又はインターロイキン−1β前駆体(IL−1β前駆体)を検出するための手段;及び
−参考対照
を含む。
緊急性冠状動脈血管造影を受けている40人の一貫した患者が試験に含まれ、下記の基準を満たす場合:1)冠状動脈の血管造影時における胸痛、2)2以上の胸部誘導における≧2mmの新規ST部分の上昇、又は冠状動脈血管造影の20分以内に観察される1を超える水平面誘導における≧1mmの新規ST部分の上昇、3)X−サイザー血栓切除に適した冠状動脈構造(anatomy)、4)血栓治療なし、5)血栓切除の成功を指示するX−サイザーフィルター及びボトル単位における視認できる血栓材料、及び6)同意書。X−サイザー使用のための基準は、脈管径≧3mm、各小孔の50mm以内の血栓と思わせる大きな内径コントラスト欠陥であり、血管造影ガイドワイヤーの通過後のTIMI0−1フローを有し、重大な血管のねじれ、硬化又は困難な血管アクセスはなかった。
患者は、活性化した凝集時間≧300秒と250mgのアスピリンでヘパリン化された。全血液試料は、大腿動脈からクエン酸塩−バキュテイイナー(vacutainer)に回収され、即座に遠心分離(1300×g、4℃、10分)、内部対照として、閉塞した冠状動脈から直接得た血液試料を用いた。血小板が少ない血漿をアッセイまで−80℃で凍結した。X−サイザー血栓切除カテーテルシステム(EndiCOR Medical Inc)は、手持ちコントロールモジュールに連結した二重内腔カテーテルシャフトからなる。内側の内腔は、外側の内腔を介した吸引に加えて、血栓上で吸引増加を有する約2,100rpmで回転するらせんカッターを含む(図1を参照されたい)。
BenderMedSystems(Austria)及びMBL International(USA)から購入したELISAによってタンパク質濃度を測定した。TNF−αレベルは、高感度ELISA(BenderMedSystems、Austria)によって検出した。製造業者の指示書に従ってアッセイを行った。簡潔に言うと、プレートは、供給された被覆用抗体で前被覆又は被覆され、シールされ、一晩4℃でインキュベートされた。プレートを洗浄(0.5mL Tween 20及び1L PBS)し、アッセイバッファー(5g;BSA;0.5ml Tween 20及び1L PBS)で2時間室温でブロックした。次に、再度洗浄し、ビオチン結合体を各ウェルに添加した。さらに、プレートを2時間インキュベートし、洗浄し、ストレプトアビジン−セイヨウワサビ・ペルオキシダーゼ(HRP)/結合体とともにインキュベートした。1時間の処理及び追加の洗浄工程後、TMB基質溶液(Sigma−Aldrich,St.Louis,MI,USA)を添加した。発色が見られたとき、1N硫酸で反応を停止させた。プレートをWallac Multilabelカウンター1420(PerkinElmer,USA)上で450nmで読み込んだ。
BenderMedSystems(Austria)から提供される市販のELISAを用いて、ICEを測定した。ICE ELISAは、p45前駆体及び酵素的に活性なp10:p20複合体の両方を検出する。ICEとその前駆体基質との間の相互作用は、細胞内で専ら起こる。試料及び標準を提供されたアッセイ希釈剤で希釈した。プレートを2時間インキュベートし、3回洗浄した。二次抗体を有する別のインキュベーション及び洗浄工程後、HRP結合した検出抗体を添加した。回転セット上でプレートお30分間インキュベートした。次に、それらを空にし、洗浄後、TMB基質溶液(Sigma−Aldrich)を添加した。着色反応を1N硫酸で停止させ、波長450nmでWallac Multilabelカウンター1420(PerkinElmer)上で測定した。
循環CK−18 M30−ネオ−エピトープは、PEVIVA AB(Bromma,Sweden)から購入したELISAによって測定した。このELISAは、捕捉体としてCK−18の238−396断片上のエピトープを認識するモノクローナル抗体、及び検出体としてHRP結合M30を使用する。M30抗原レベルは、ユニット/Lで表される。1ユニットは、製造業者に従って、M30認識モチーフを含む合成されたペプチドの1.24pmolに対応する。ELISAの感度は30U/Lである。アッセイ内及びアッセイ間のCK−18 ELISAの変動係数は、それぞれ0.7〜5.8%及び2.8〜4.8%であった。各試料のタンパク質量は、CK−18ネオエピトープM30の既知レベルに対して構築した光学密度の標準曲線に従って計算した。(Leers MP, Kolgen W,Bjorklund V,et al.,J Pathol 1999;187(5):567−72)
アポトーシスの検出に関して、M30−ネオ−エピトープ25に対するモノクローナルマウス抗体を用いた。AMIを有する患者からの新鮮な血栓を7.5%の緩衝化したホルマリン中で固定し、腹ファインに包埋した。連続的な3μm切片をヘマトキシリン及び酸性フクシンオレンジG(トリクローム染色)で染色した。免疫染色に関して、クエン酸塩緩衝液中でのマイクロ波(2×5分、600W)の前処理を適用した。非特異的な染色を避けるために、試料を5%BSA(Sigma−Aldrich/トリス緩衝化生理食塩水(TBS))で30分間処理した。その後、スライドを一次抗体(1:50、抗M30抗体、Roche、Germany)で一晩室温でインキュベートした。これは、ビオチン標識したマウス抗体(1:100、Vector Laboratories,Bulingam,CA,USA)で1時間インキュベートし、アルカリホスファターゼ結合ストレプトアビジン−AP/10%ヒト血清(1:100、Dako、Denmark)によって検出した。視覚化は、ファーストレッド(Sigma,USA)で達成した。ネガティブ対照については、一次抗体は、無関係なマウスIgGによって置き換えた。
結果は、他に言及がなければ、平均±SEMとして提示される。相対的に小さな試料サイズにより、Mann−Whitney U試験は、有意差を計算するために用いた。p値0.05は、有意であると考えられた。
患者の人口学的特徴及びいくつかの基準の特徴を表1に示す。SA及びUS試験群では、同様の数の患者が心筋梗塞または従来の冠状動脈インターベンション(冠動脈バイパス移植術及び経皮経管冠動脈形成術)の病歴を有する。冠状動脈疾患のための確立した危険因子及び血管造影所見は、両グループともに同じであった。
全身性炎症応答症候群がSA及びUAと比較してAMI部位で模倣されるかどうかを調査するために、血漿試料をX−サイザーによって得て、評価した。血漿試料は、内部対象として使用されるAMIを患っている患者における大腿動脈から得た。炎症性サイトカインの誘導体(IL−1βp、IL−1β、TNF−α、TNF−R1、sCD40及びCD40L)及びそれらの有意性を表2に示した。
図1に示されるように、可溶性ICEの平均血漿レベルは、SAでは68.6±20.2、UAでは81.5±24.3、AMI大腿(周囲)では96±27.1、及びAMI冠状動脈試料では282.2±180であった。このデータは、全身の血液レベルならびにSA及びUAと比較して、心筋梗塞の部位から誘導された試料におけるICE濃度の有意な増加を証明する(SA対UA p=0.023、UA対AMI周辺 p=0.022、及びAMI周囲対AMI冠状動脈 p<0.001)。
血栓切除デバイスによって回収した血栓を免疫組織化学並びに日常的なヘマトキシリン−エオシン(HE)及び酸性フクシンオレンジG染色に供した。図3(A、B、C、D)は、急性心筋虚血を引き起こす代表的な血栓(n=8)を示す。パネル(A)は、HE染色を示し、更なる免疫組織化学において、フィブリンだけでなく有意な量のマイクロフィラメントCK−18からなることが特定された淡色領域を含む。さらに、分散した白血球及び赤血球を観察することができる。血栓の中心部分における免疫組織染色により、CK−18陽性領域を検出することができ(パネルC)、フィブリン沈殿に富んだ領域と主に対応している(酸性フクシンオレンジG染色、パネルBを参照されたい)。パネルDは、M30に対する非特異的な対照染色を示す。末梢血軟膜を内部対照として使用した。
本実施例は、カスパーゼファミリーのメンバーであるICEが、SAと比較して、AMIを患っている患者における急性冠状血栓症の部位で顕著に増加し、その周囲及びUAではほんの中程度であることを示す。興味深いことに、AMIの患者では、この所見は、特異的なカスパーゼ活性の産物である全身性マイクロフィラメントCK−18の含有量の増加と関連する。
Claims (14)
- 個体の心臓血管疾患を診断するための方法であって、
−個体の試料を用意する工程;
−該試料中のサイトケラチン−18(CK−18)若しくはその断片及び/又はインターロイキン−1β前駆体(IL−1β前駆体)の量を測定する工程;
−該試料中のCK−18若しくはその断片及び/又はIL−1β前駆体の量と、心臓血管疾患を患っていない少なくとも1つの個体の参考対照に存在するCK−18若しくはその断片及び/又はIL−1β前駆体の量とを比較する工程;及び
−該試料中のCK−18若しくはその断片の量が参考対照中のCK−18若しくはその断片の量と比較して増加している場合、及び/又は該試料中のIL−1β前駆体の量が参考対照中のIL−1β前駆体の量と比較して減少している場合には心臓血管疾患と診断する工程
を含む前記方法。 - 心臓血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、急性冠症候群、好ましくは不安定狭心症若しくは急性心筋梗塞、安定狭心症、脳梗塞、好ましくは虚血性脳梗塞、炎症性疾患若しくは自己免疫疾患関連アテローム性動脈硬化症又は再狭窄であることによって特徴付けられる、請求項1に記載の方法。
- 前記試料中のカスパーゼ−1(ICE)の量が参考対照に存在するICEの量と比較して減少し、試料中のICEの量と参考対照中のICEの量とを比較することによって心臓血管疾患であると診断することによって特徴付けられる、請求項1又は2に記載の方法。
- 個体において安定狭心症と不安定狭心症との間を区別するか又は安定狭心症と不安定狭心症を診断するか又は経皮冠動脈インターベンション後の再狭窄の危険性を評価する方法であって、
−個体の試料を用意する工程;
−該試料におけるサイトケラチン−18(CK−18)若しくはその断片及び/又はインターロイキン−1β前駆体(IL−1β前駆体)の量を測定する工程;
−該試料中のCK−18若しくはその断片及び/又はIL−1β前駆体と、安定狭心症若しくは不安定狭心症を患っている少なくとも1つの個体の少なくとも1つの参考対照に存在するCK−18若しくはその断片及び/又はIL−1β前駆体の量とを比較する工程;
−不安定狭心症を患っている少なくと1つの個体の参考対照におけるCK−18若しくはその断片及び/又はIL−1β前駆体の量と比較して、該試料中のCK−18若しくはその断片が減少し、該試料中のIL−1β前駆体の量が増加している場合に安定狭心症と診断する工程(所定のマーカー量が安定狭心症を患っている個体におけるレベルと比較した場合に安定狭心症を診断することも可能である);
を含む前記方法。 - 前記試料中のカスパーゼ−1(ICE)の量が、参考対照に存在するICEの量と比較して測定され、該試料中のICEの量が、不安定狭心症を患っている少なくと1つの個体の参考対照中のICEの量と比較した場合に減少しているときには安定狭心症と診断することによって特徴付けられる、請求項4に記載の方法。
- サイトケラチン−18若しくはその断片(CK−18)、カスパーゼ−1(ICE)及びインターロイキン−1β前駆体(IL−1β前駆体)の量が、免疫学的に、好ましくは酵素免疫吸着測定法、放射免疫アッセイ又はウェスタンブロットアッセイによって測定される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料が、血液、好ましくは血漿又は血清であることによって特徴付けられる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料が、大腿動脈から得られることによって特徴付けられる、請求項7に記載の方法。
- 心臓血管疾患を診断するためのキットであるか、又は安定狭心症と不安定狭心症との間を区別するためのキットであるか、又は個体における安定及び不安定狭心症を診断するキットであるか、又は心臓血管系の血栓を得る個体の危険性を評価するためのキットであって、
−サイトケラチン−18若しくはその断片(CK−18)、カスパーゼ−1(ICE)及び/又はインターロイキン−1β前駆体(IL−1β前駆体)を検出するための手段;及び
−参考対照
を含む前記キット。 - 前記手段が、CK−18若しくはその断片、ICE及びIL−1β前駆体に指向される抗体を含むことによって特徴付けられる、請求項9に記載のキット。
- 参考対照が、心臓血管疾患を患っていない少なくと1つの個体から得られるか又は安定狭心症若しくは不安定狭心症を患っている少なくと1つの個体から得られることによって特徴付けられる、請求項9又は10に記載のキット。
- 心臓血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、急性冠症候群、好ましくは不安定狭心症若しくは急性心筋梗塞、安定狭心症、脳梗塞、好ましくは虚血性脳梗塞、炎症性疾患若しくは自己免疫疾患関連アテローム性動脈硬化症又は再狭窄であることによって特徴付けられる、請求項9〜11のいずれか1項に記載のキット。
- 血栓症(例えば、冠状動脈血栓症、深部静脈血栓症、表在性静脈血栓症、門脈の血栓症)及び血栓症に関連した疾患を治療するための薬剤を製造するためのサイトケラチン−18(CK−18)又はその断片を分解する化合物の使用。
- 前記薬剤が、ワルファリン、アセチルサリチル酸、チクロピジン、ヘパリン、組織プラスミノーゲン因子(t−PA)、ストレプトキナーゼ、及び/又はウロキナーゼをさらに含む、請求項13に記載の使用。
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