CN110089999A - 基于角蛋白片段和角蛋白水平及左右对称性的检测判断心脑血管疾病的应用和方法 - Google Patents

基于角蛋白片段和角蛋白水平及左右对称性的检测判断心脑血管疾病的应用和方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种检测重大心脑血管疾病(包括脑卒中、心肌梗死和心力衰竭)发生、严重程度以及愈后程度的分子标志物，该标志物是角蛋白片段和角蛋白。和非脑血管疾病人群相比，心脑血管疾病患者皮肤中角蛋白片段升高，角蛋白总含量降低，且皮肤中角蛋白片段自发荧光图像发生变化。皮肤中角蛋白片段升高的程度与这些心脑血管疾病的发生和严重程度呈正相关，且角蛋白总含量下降程度与心脑血管疾病的发生和严重程度呈正相关。角蛋白片段升高的程度与这些心脑血管疾病的预后不良程度呈正相关，且角蛋白总含量下降程度与心脑血管疾病的预后不良程度呈正相关。

Description

基于角蛋白片段和角蛋白水平及左右对称性的检测判断心脑 血管疾病的应用和方法
技术领域
本发明涉及一种基于人体皮肤角蛋白片段以及角蛋白的含量和左右空间分布，判断重大心脑血管疾病(包括脑卒中、心肌梗死和心力衰竭)发生、严重程度以及愈后不良程度的方法及其应用。具体的是指通过比较人体皮肤角蛋白片段以及角蛋白的含量以及其空间分布的对称性，判断受试者是否患有这些心脑血管疾病、患有这些心脑血管疾病的严重程度、以及这些心脑血管疾病愈后的不良程度。
背景技术
在我国以及世界各国，脑卒中是造成死亡和终生残疾的最重大疾病之一。缺血性脑卒中是脑卒中中发病率最高的一类疾病。目前诊断的主要手段是通过核磁共振技术，进行影像学分析。这种方法，只能去医院通过核磁共振等较昂贵的方法检测，对于患者很不方便，耗时相对较长而且价格较昂贵。
在我国以及世界各国，心肌梗死和心力衰竭(心衰)是造成死亡和终生残疾的最重大疾病之一。在中国心肌梗死近年来呈明显上升趋势，每年新发至少50万，现患至少200万。心衰作为心血管病的严重和终末阶段，患者人数持续增长。心衰患病率可能已达到1.3％，现症患者约有800万至1千万，中国可能已经成为拥有全球最大的心衰患者群的国家。目前诊断的主要手段是通过心电图等方法，对于患者较不方便、耗时相对较长。
对于上述两种心脑血管疾病，至今没有无创、快速、经济、可以家庭使用的判断是否发病的方法，也没有可以用来在体检时筛查出心脑血管疾病患者的无创、快速、经济的方法。同时，至今没有无创、快速、经济、可以家庭使用的判断心脑血管疾病预后的方法，因此，
发明出无创、快速、经济、可以家庭使用的判断心脑血管疾病是否发病的方法，可以用来在体检时筛查出心脑血管疾病患者的无创、快速、经济的方法，以及无创、快速、经济、可以家庭使用的判断心脑血管疾病预后的方法，具有极其重大的社会经济意义以及临床价值。
发明内容
本发明提供了一种在预测和检测心脑血管疾病发生、严重程度以及愈后不良程度的分子标记物以及相关的检测方法及其应用，其中，所述分子标记物包括皮肤中由于蛋白酶水解等原因产生的角蛋白片段、以及皮肤中的所有未失去原有氨基酸的角蛋白。
具体而言，本发明公开了皮肤中由于蛋白酶水解等原因产生的角蛋白片段、以及皮肤中的所有未失去原有氨基酸的角蛋白在制备用检测重大心脑血管疾病(包括脑卒中、心肌梗死和心力衰竭)发生、严重程度以及愈后不良程度的方法及其应用，其特征在于，可以依据于皮肤中角蛋白片段、以及皮肤中角蛋白含量的变化及它们左右分布的差异判断这些心脑血管疾病发生、严重程度以及愈后不良的程度，其中所述角蛋白的含量为全部角蛋白家族蛋白的总和。
在本发明的一个实施例中，所述产品选自药物、试剂、试剂盒、模型，或仪器、装置。
在本发明的一个实施例中，所述角蛋白包括基因水平、蛋白质水平、和蛋白结构变化中的一种或多种。其中，角蛋白包括所有全长的角蛋白，检测上述蛋白质包括但不限于蛋白质水平，还可以是磷酸化、乙酰化等修饰水平。
在本发明的一个实施例中，当受试者皮肤中角蛋白片段的含量高于非疾病人群的皮肤中角蛋白片段的含量时，则判断受试者患有这些心脑血管疾病。优选，当受试者皮肤中角蛋白片段的含量显著高于非疾病人群的皮肤中角蛋白片段的含量时，则确定受试者患有心脑血管疾病。其中受试者皮肤中角蛋白片段的含量越高，心脑血管疾病程度越严重。
在本发明的一个实施例中，其中，当受试者左右对应位置的皮肤中角蛋白片段含量的差值高于非疾病人群左右对应位置的皮肤中角蛋白片段含量的差值时，则判断受试者患有这些心脑血管疾病。优选，当受试者左右对应位置的皮肤中角蛋白片段含量的差值显著高于非疾病人群左右对应位置的皮肤中角蛋白片段含量的差值时，则确定受试者患有心脑血管疾病。其中受试者左右对应位置的皮肤中角蛋白片段含量的差值高于非疾病人群左右对应位置的皮肤中角蛋白片段含量的差值越大，受试者患有一个患有一种或多种所述心脑血管疾病的程度越严重。
在本发明的一个实施例中，其中，当一个在康复中的所述心脑血管疾病患者的皮肤中角蛋白片段含量高于非疾病人群皮肤中角蛋白片段含量时，则判断该患者的预后不良。优选，当一个在康复中的所述心脑血管疾病患者的皮肤中角蛋白片段含量显著高于非疾病人群皮肤中角蛋白片段的含量时，则确定该患者的预后不良。其中受试者皮肤中角蛋白片段的含量高于非疾病人群皮肤中角蛋白片段的含量越多，该患者的预后越差。
在本发明的一个实施例中，其中，当一个在康复中的所述心脑血管疾病患者的皮肤左右对应位置的皮肤中角蛋白片段含量的差值高于非疾病人群皮肤左右对应位置的皮肤中角蛋白片段含量的差值时，则判断这一患者的预后不良。优选，当一个在康复中的所述心脑血管疾病患者的皮肤左右对应位置的皮肤中角蛋白片段含量的差值显著高于非疾病人群皮肤左右对应位置的皮肤中角蛋白片段含量的差值时，则确定这一患者的预后不良。其中当该患者左右对应位置的皮肤中角蛋白片段含量的差值高于非疾病人群左右对应位置的皮肤中角蛋白片段含量的差值越大，该患者的预后越差。
在本发明的一个实施例中，当受试者皮肤中角蛋白的总量低于非疾病人群的皮肤中角蛋白的总量时，则判断受试者患有这些心脑血管疾病。优选，当受试者皮肤中角蛋白的总量显著低于非疾病人群的皮肤中角蛋白的总量时，则确定受试者患有心脑血管疾病。其中受试者皮肤中角蛋白的总量低于非疾病人群皮肤中角蛋白的总量越多，心脑血管疾病程度越严重。
在本发明的一个实施例中，其中，当受试者左右对应位置的皮肤中角蛋白总量的差值高于非疾病人群左右对应位置的皮肤中角蛋白总量的差值时，则判断受试者患有这些心脑血管疾病。优选，当受试者左右对应位置的皮肤中角蛋白总量的差值显著高于非疾病人群左右对应位置的皮肤中角蛋白总量，则确定受试者患有心脑血管疾病。其中当受试者左右对应位置的皮肤中角蛋白总量的差值高于非疾病人群左右对应位置的皮肤中角蛋白总量差值越多，受试者患有一种或多种所述心脑血管疾病的程度越严重。
在本发明的一个实施例中，其中，当一个在康复中的所述心脑血管疾病患者的皮肤中角蛋白总量低于非疾病人群皮肤中角蛋白总量时，则判断该患者的预后不良。优选，当一个在康复中的所述心脑血管疾病患者的皮肤中角蛋白总量显著低于非疾病人群皮肤中角蛋白总量时，则确定该患者的预后不良。其中受试者皮肤中角蛋白总量低于非疾病人群皮肤中角蛋白总量越多，该患者的预后越差。
在本发明的一个实施例中，其中，当一个在康复中的所述心脑血管疾病患者的皮肤左右对应位置的皮肤中角蛋白总量的差值高于非疾病人群皮肤左右对应位置的皮肤中角蛋白总量的差值时，则判断这一患者的预后不良。优选，当一个在康复中的所述心脑血管疾病患者的皮肤左右对应位置的皮肤中角蛋白总量的差值显著高于非疾病人群皮肤左右对应位置的皮肤中角蛋白总量的差值时，则确定这一患者的预后不良。其中当该患者左右对应位置的皮肤中角蛋白总量的差值高于非疾病人群左右对应位置的皮肤中角蛋白总量的差值越大，该患者的预后越差。
在本发明的一个实施例中，所述心脑血管疾病是指脑卒中、心肌梗死或心衰。
在本发明的一个实施例中，所述人体皮肤指所有人体表面的皮肤，其优选为手指，手掌，手臂以及脸部的皮肤。更优选为手指和手臂的皮肤。
在本发明的一个实施例中，体表角蛋白的含量的检测方法包括(而不限于)荧光光谱、拉曼光谱、其它光学检测、蛋白组学方法或物理性质检测的一种或多种。
在本发明的一个具体实施例中，当所述体表角蛋白的含量的检测方法为荧光光谱检测时，激发光为440-520nm，接收光为470-580nm。
以上检测这些心脑血管病的发生以及预后程度的方法以及依据于这些方法的仪器设备具有多种应用，这些应用的例子包括：在体检时筛查检测受试者是否患有这些心脑血管病，在家庭以及各级医院(包括社区医院)中检测受试者是否患有这些心脑血管病，在家庭以及各级医院(包括社区医院)中检测受试的这些心脑血管病者的康复程度。
以上检测这些心脑血管病的发生以及预后程度的方法以及依据于这些方法的仪器设备可以是非诊断治疗目的的。
附图说明
图1示出使用蓝光激发下，脑卒中或非脑卒中受试者手臂、手掌和手指皮肤的表征皮肤角蛋白片段含量的荧光代表图。
图2示出使用蓝光激发下，心肌梗死或心力衰竭患者以及或非心肌梗死或心力衰竭患者手臂、手掌和手指皮肤的表征皮肤角蛋白片段含量的荧光代表图。
图3示出使用蓝光激发下，脑卒中或非脑卒中受试者手臂、手掌和手指左右对称位置的表征皮肤角蛋白片段含量的荧光代表图。
图4示出使用蓝光激发下，心肌梗死或心力衰竭患者以及或非心肌梗死或心力衰竭患者手臂、手掌和手指左右对称位置的表征皮肤角蛋白片段含量的荧光代表图。
图5示出运用抑制皮肤角蛋白蛋白水解的抑制剂E-64时，氧化应激诱导的皮肤自发荧光水平显著下降。这一发现证明角蛋白片段水平的上升是造成皮肤自发荧光水平上升的原因。由于脑卒中、心肌梗死和心力衰竭的共同主要机制之一是氧化应激，这些疾病可以诱导人体单侧性角蛋白片段水平的上升，从而造成人体单侧性自发荧光的上升。
具体实施方式
下面将通过具体描述，对本发明作进一步的说明。
除非另有限定，本文中所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解相同的含义。
如本文所述，术语“自荧光”、“自发荧光”、“自发性荧光”、“auto-fluorescence”可互换，其是指组织、细胞、生物物质在受到适当波长的激发光照射后，吸收激发光的能量进入激发态，当退出激发态时发射出比激发光波长更长的光的现象，其中自荧光为比激发光波长更长的光。
如本文所述，术语“激发光”，是指能够激发生物分子发生自发荧光现象的光，其波长应比自发荧光短。
如本文所述，心脑血管疾病包括脑卒中，心肌梗死以及心力衰竭。
如本文所用，“角蛋白”、“keratin”、“KRT”可互换，其是包括能够使用角蛋白抗体识别检测的角蛋白，其是混合物，是角蛋白家族的总和，其是包括能够在正常肺部组织中，能被470-700nm激发光激发其荧光的角蛋白。
实验的结果如下所述：
实施例1：确定皮肤荧光主要来自于角蛋白片段。
皮肤自荧光物质主要有角蛋白，NAD，FAD，胶原，黑色素等。每种荧光物质都有其特征的光谱。我们对人体皮肤自荧光的光谱，进行了检测。发现峰是在470nm-500nm之间，基于此，我们认为皮肤的自荧光来自于角蛋白片段。
实施例2：确认自发荧光物质
在体实验
对受试者的体表角蛋白，利用显微镜进行成像。所用激发光为蓝光，具体波长范围在470-500nm之间。采集受试者各处体表角蛋白片段分布图像以及含量。
实施例3：体表各个部位角蛋白含量判断心脑血管疾病
根据本发明，对非疾病人群、脑卒中人群、心肌梗死人群、心衰人群、肺癌人群的体表角蛋白进行成像，发现脑卒中人群、心肌梗死人群、心衰人群的体表角蛋白片段含量发生显著变化(图1和2)。且这种变化与心脑血管疾病的严重程度呈正相关。但是肺癌患者没有显著变化。这种变化具体是，体表角蛋白荧光上升，角蛋白片段含量升高，角蛋白含量降低。
实施例4：体表左右侧对称部位的角蛋白含量判断心脑血管疾病。
根据本发明，对非疾病人群、脑卒中人群、心肌梗死人群、心衰人群、肺癌人群的体表左右侧对称位置的角蛋白片段进行成像。发现脑卒中人群、心肌梗死人群、心衰人群的左右侧体表角蛋白片段含量显著不对称(图3和4)。且不对称程度与疾病严重程度呈现正相关。但是肺癌患者没有这种变化。
实施例5：体表各个部位角蛋白含量与一次脑卒中愈后的关系。
根据本发明，对一次脑卒中愈后人群、非脑卒中人群以及一次脑卒中7天内人群，手臂，手掌，手指肚，手指第二指节背侧，手背，使用仪器对皮肤角蛋白进行实时无创成像。实验结果显示，相比脑卒中7天内人群的各个体表位置的角蛋白片段含量，一次脑卒中愈后患者的相应位置的角蛋白片段显著升高，角蛋白含量显著降低。可以使用体表角蛋白或者角蛋白片段含量的改变，作为脑卒中愈后程度的指标。
实施例6：受试者体表左右对称位置角蛋白片段含量的差异与一次脑卒中愈后的关系。
根据本发明，对一次脑卒中愈后人群、非脑卒中人群以及一次脑卒中7天内人群，左右侧对称位置，使用仪器对皮肤角蛋白片段进行实时无创成像。实验结果显示，一次脑卒中愈后人群，随着愈后程度的越来越好，体表角蛋白含量和酶解后的角蛋白片段含量趋向于左右对称。
实施例7：体表各个部位角蛋白含量与心肌梗死或心衰愈后的关系。
根据本发明，对心肌梗死或心衰愈后人群、非心肌梗死或心衰人群以及心肌梗死或心衰7天内人群，手臂，手掌，手指肚，手指第二指节背侧，手背，使用仪器对皮肤角蛋白进行实时无创成像。实验结果显示，相比心肌梗死或心衰7天内人群的各个体表位置的角蛋白含量，心肌梗死或心衰愈后患者的相应位置的角蛋白显著升高，角蛋白片段含量显著降低。可以使用体表角蛋白或者角蛋白片段含量的改变，作为心肌梗死或心衰愈后程度的指标。
实施例8：受试者体表左右对称位置角蛋白含量的差异与心肌梗死或心衰愈后的关系。
根据本发明，对心肌梗死或心衰愈后人群、非心肌梗死或心衰人群以及心肌梗死或心衰7天内人群，左右侧对称位置，使用仪器对皮肤角蛋白进行实时无创成像。实验结果显示，心肌梗死或心衰愈后人群，随着愈后程度的越来越好，皮肤角蛋白含量和酶解后的角蛋白片段含量趋向于左右对称。
由以上实验可以得出，可以用皮肤中的角蛋白片段和角蛋白可以作为生物标志物。该标志物可以应用于判断这些心脑血管疾病的发生、严重程度以及愈后不良程度。
本领域的技术人员应当明了，尽管为了举例说明的目的，本文描述了本发明的具体实施方式，但可以对其进行各种修改而不偏离本发明的精神和范围。因此，本发明的具体实施方式和实施例不应当视为限制本发明的范围。本发明仅受所附权利要求的限制。本申请中引用的所有文献均完整地并入本文作为参考。

Claims (29)

1.基于角蛋白片段和角蛋白水平及左右对称性的检测判断心脑血管疾病的应用，是角蛋白在用于在检测重大心脑血管疾病发生、严重程度以及愈后程度的产品中的应用，其特征在于，通过检测受试者皮肤中角蛋白片段含量、角蛋白总含量、以及相关荧光或拉曼光谱等性质，判断这些心脑血管疾病的发生、严重程度或愈后不良程度；其中所述角蛋白的含量为全部角蛋白家族蛋白的总和。
2.如权利要求1所述的应用，其中，所述产品选自药物、试剂、试剂盒、模型、或仪器、装置。
3.如权利要求1或2所述的应用，其中，相比非疾病人群的皮肤中角蛋白片段含量，当受试者皮肤中角蛋白片段含量高于非疾病人群皮肤中角蛋白片段含量时，则确定该受试者患有这些心脑血管疾病中的至少一种。
4.如权利要求1或2所述的应用，当受试者皮肤中角蛋白片段含量高于非疾病人群皮肤中角蛋白片段含量的程度越大时，则受试者患有这些心脑血管疾病的程度越严重。
5.如权利要求1或2所述的应用，其中，当受试者皮肤中角蛋白的总含量小于非疾病人群皮肤中角蛋白总含量时，则确定受试者患有这些心脑血管疾病中的至少一种。
6.如权利要求1或2所述的应用，当受试者皮肤中角蛋白总含量高于非疾病人群皮肤中角蛋白总含量的程度越大时，则受试者患有这些心脑血管疾病的程度越严重。
7.如权利要求1或2所述的应用，其中，相比非疾病人群的皮肤中角蛋白片段的含量，当受试者皮肤中角蛋白片段含量在身体左右对应位置上显示出左右不对称时，则确定受试者患有这些心脑血管疾病中的至少一种。
8.如权利要求1或2所述的应用，当受试者皮肤中酶解后的角蛋白片段含量在身体左右对应位置上显示的左右不对称越高，则确定受试者患有这些心脑血管疾病中的至少一种的严重程度越高。
9.如权利要求1或2所述的应用，其中，相比非疾病人群的皮肤中角蛋白的总含量，当受试者皮肤中角蛋白的总含量在身体左右对应位置上显示出左右不对称时，则确定受试者患有这些心脑血管疾病中的至少一种。
10.如权利要求1或2所述的应用，当受试者皮肤中角蛋白的总含量在身体左右对应位置上显示出的左右不对称越高时，则确定受试者患有这些心脑血管疾病中的的严重程度越高。
11.如权利要求1或2所述的应用，当一个在康复中的所述心脑血管疾病患者的皮肤中角蛋白片段含量高于非疾病人群皮肤中角蛋白片段含量时，则判断该患者的预后不良；优选，当一个在康复中的所述心脑血管疾病患者的皮肤中角蛋白片段含量显著高于非疾病人群皮肤中角蛋白片段含量时，则确定该患者的预后不良。其中受试者皮肤中角蛋白片段含量高于非疾病人群皮肤中角蛋白片段含量越多，该患者的预后越差。
12.如权利要求1或2所述的应用，其中，当一个在康复中的所述心脑血管疾病患者的皮肤左右对应位置的皮肤中角蛋白片段总量的差值高于非疾病人群皮肤左右对应位置的皮肤中角蛋白总量的差值时，则判断这一患者的预后不良。优选，当一个在康复中的所述心脑血管疾病患者的皮肤左右对应位置的皮肤中角蛋白片段含量的差值显著高于非疾病人群皮肤左右对应位置的皮肤中角蛋白片段含量的差值时，则确定这一患者的预后不良。其中当该患者左右对应位置的皮肤中角蛋白片段含量的差值高于非疾病人群左右对应位置的皮肤中角蛋白片段含量的差值越大，该患者的预后越差。
13.如权利要求1或2所述的应用，当一个在康复中的所述心脑血管疾病患者的皮肤中角蛋白总量低于非疾病人群皮肤中角蛋白总量时，则判断该患者的预后不良；优选，当一个在康复中的所述心脑血管疾病患者的皮肤中角蛋白总量显著低于非疾病人群皮肤中角蛋白总量时，则确定该患者的预后不良。其中受试者皮肤中角蛋白总量低于非疾病人群皮肤中角蛋白总量越多，该患者的预后越差。
14.如权利要求1或2所述的应用，其中，当一个在康复中的所述心脑血管疾病患者的皮肤左右对应位置的皮肤中角蛋白总量的差值高于非疾病人群皮肤左右对应位置的皮肤中角蛋白总量的差值时，则判断这一患者的预后不良；优选，当一个在康复中的所述心脑血管疾病患者的皮肤左右对应位置的皮肤中角蛋白总量的差值显著高于非疾病人群皮肤左右对应位置的皮肤中角蛋白总量的差值时，则确定这一患者的预后不良。其中当该患者左右对应位置的皮肤中角蛋白总量的差值高于非疾病人群左右对应位置的皮肤中角蛋白总量的差值越大，该患者的预后越差。
15.如权利要求1至14任一所述的应用，其中所述心脑血管疾病是指脑卒中、心肌梗死或心衰。
16.如权利要求1至14任一所述的应用，其中，所述人体皮肤指所有人体的皮肤，其优选为手指，手掌，手臂以及脸部的皮肤；更优选为手指和手臂的皮肤。
17.如权利要求1至14任一所述的应用，其中，角蛋白的含量的检测方法包括自发荧光光谱、拉曼光谱、其它光学检测、蛋白组学方法或其它物理性质检测的一种或多种。
18.如权利要求1至14任一所述的应用，其中，当所述角蛋白片段含量的检测方法为荧光检测方法时，激发光为440-520nm，接收光为470-580nm。
19.一种预测或检测心脑血管疾病发生、严重程度和愈后不良程度的方法，包括以下步骤：
(1)通过440nm至520nm之间的激发光激发受试者皮肤组织的角蛋白片段；
(2)接收470nm至580nm之间的自发荧光；
(3)分析角蛋白片段荧光的强度以及分布，确定受试者是否患有心脑血管疾病。或分析角蛋白片段荧光的上升程度以及其左右不对称程度，确定受试者患有这些心脑血管疾病的严重程度或者愈后不良程度。
20.如权利要求19所述的方法，相比非疾病人群的体表角蛋白片段的含量，当受试者皮肤中角蛋白片段的含量大于非疾病人群体表角蛋白片段的含量时，则确定受试者患有心脑血管疾病。
21.如权利要求19所述的方法，当受试者皮肤角蛋白片段分布在人体的左右不对称性高于非疾病人群的皮肤角蛋白片段的分布在人体的左右不对称性时，则确定受试者患有心脑血管疾病。
22.如权利要求19所述的方法，当受试者角蛋白片段的水平上升程度越高，心脑血管疾病越严重。
23.如权利要求19所述的方法，当受试者角蛋白片段水平的左右不对称性越高，心脑血管疾病越严重。
24.如权利要求19所述的方法，人体皮肤指所有人体的皮肤，其优选为手指，手掌，手臂以及脸部的皮肤；更优选为手指和手臂的皮肤。
25.如权利要求19所述的方法，人体皮肤指所有人体的皮肤，其优选为手指，手掌，手臂以及脸部的皮肤；更优选为手指和手臂的皮肤。
26.根据权利要求1至18所述的任一基于角蛋白片段和角蛋白水平及左右对称性的检测判断心脑血管疾病的应用，是在体检时筛查检测受试者是否患有这些心脑血管病，或者在家庭以及各级医院中检测受试者是否患有这些心脑血管病；是在家庭以及各级医院中检测受试的这些心脑血管病者的康复程度。
27.一种预测或检测心脑血管疾病发生、严重程度和愈后不良程度的方法，建立起的检测这些心脑血管病的发生以及预后程度的仪器设备。
28.一种模型，该模型用于心脑血管疾病治疗药物的筛选，其特征在于，使用权利要求19至25任一项中所述的方法构建该筛选模型。
29.如权利要求28所述的模型在制备用于治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
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