HUE034544T2 - Neisseria meningitidis rLP2086 antigént tartalmazó stabil készítmények - Google Patents

Neisseria meningitidis rLP2086 antigént tartalmazó stabil készítmények Download PDF

Info

Publication number
HUE034544T2
HUE034544T2 HUE11757949A HUE11757949A HUE034544T2 HU E034544 T2 HUE034544 T2 HU E034544T2 HU E11757949 A HUE11757949 A HU E11757949A HU E11757949 A HUE11757949 A HU E11757949A HU E034544 T2 HUE034544 T2 HU E034544T2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
protein
months
dése
composition
oman
Prior art date
Application number
HUE11757949A
Other languages
English (en)
Inventor
Lakshmi Khandke
Rasappa Arumugham
Bounthon Loun
Original Assignee
Wyeth Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44653380&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUE034544(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth Llc filed Critical Wyeth Llc
Publication of HUE034544T2 publication Critical patent/HUE034544T2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
    • C07K14/22—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Neisseriaceae (F)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4172—Imidazole-alkanecarboxylic acids, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/164—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/095—Neisseria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • G01N33/56911—Bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)

Description

ANTIKÉNT TARI AI.cM.AZÓ S'FABII, KÉSZÍTMÉNYEK
Leírás
A^máMáMV TEROLETE A talsfeàjîÿ íafSY M lelsl, Ne isseria meRíögltMisTLÉ2ÛM B afosäladbatartmsS antigéneket tartalmazó immynogén készítmények. A találmány tárgyát képezik továbbá a Neisseria meningitidis rtP2086 antigének konformációjának ntegsMzo.séte szolgáló eljárások és a Neisseria meningitidis rLP2086 stttigének i?atáser<>ssé--géíiek íBé^spámsásSm szolgáló eljárások, A találmány háttere
Az XLE2086 egy rekomhleáns, 2¾ .kDa lipoprotein, amely kérésztreákiív báSiériáíls ánütesieket ibdnkál számot; Neisseria menirsgiíidh· törzs eilen. A sz^t??a?A5tok artíjBöássseekveakía^öifiéic^ia ákipláa az rLP2086 kétMÍMéSkS alesaiádját azponsboíták, A~t és B-t Ezt a két atesal&amp;dot ídkabítazttilí a 30, 09, MÖ és 200 eg/ml MaBALP2óÉS vâkëtàamkïtâk kB^aratéséketi, ara e iyek miádegyíke 10 mM hisztidínt (pH~-6,Ö), ISO ntmol NäCi ·βί és ö,S nigpoi aktmlníaffiot tartahnazott változó pellszotMí 89 (PS-80) szintiek A pollszorbst 80. aransy ä TWHEN 8ö náveo: K ismert, egy szorbltbói származó nemionos ieliMettikíiv anyag és smateâtésKëA artseivet gyaktsn alkalataznak gyógyszerkészítményekben enmlgeáioszsrként, ssstlubtiizaloszerkéni és sÄlMiÄÄ A poliszorbár 80 jelenléte as MnB rLP208ó immonogén késMitíéhyben íbltételezhétöén megakadályozza az aggregáeiói a tOKOölázás,. feldolgozás, szűrés, tóítés és szóiitás során, csökkenti a szürómernbrán általi ieiszk védési és esókkenti n felszívódást esőbe való felszíváskor.
Bizonyos kivitek alakokban a Málmány stabil mmrnnogén készítményt biztosig Äst az LF20§§ S aíesá-Iádba, tartozó gollpsptiö batáseróssége legalábbJÄp 1-12 kónapíg, Jkintegy 94# hónapig, mintegy 12-24 hóintpig, mintegy 24-36 Mnapig vagy talkiegy 36Mk hónapig megtartott Bizonyos kiviteli alakokban m innmttmgdn: készítmény egy LE298Ő A slesalsdba tartozó polipsmtkfet is tartálrnáz.
Bizonyos Mviíelt alakokban az Imtoanogén készítmény tartalma» detétgsgst is, BizogyosAiknétíialákok·· batr a detergens és a fehérje móíáránya rniategy 9,5:1 és mintegy 10:1 közötti; mintegy 1:1 és nslntegy 5; r kö-· Ztkti; vagy mintegy ! ,4:1 és 4p..Mi Bizonyos: kivitelt alakokban a detergens és a lehelje mólaránys miét-egy 2ik::l, Sizonyos kiviteli alakokban a detergens mennyisége elegendő ahhoz, hogy csökkentse a polipeptid kötMését a szilieininhnz egy tartáiybaa, pétdsat Aeskeadöben vagy ampttllában. Bizonyos kiviteli alakokban a détéígens aemionos doisrgens, pékíáaí poiiszorhát detergens. Bizonyos 'kiviteli alakokban a detergens poiiszorbár 80.
Bizonyos kivitek alakokban az immonogén készítmény tartalmaz, továbbá, egy több vegyörtékit! kánont, Bizonyok iíivitell alakiéban a több végváriéin kation kalcium vagy alumínium. Bizonyos megvaíöáhásl md-· dókban m irmoanogéo készítmény kokinín-íbsztátot tartalmaz. Bizonyos megvalósítási módokban az imroxmogén készítmény alumínitan-foszfái, aktminíton-hldfoxíd, alasntnhnn-szuliát vagy alom formájában tartalmaz aiomininmot. Bizonyos kiviteli alakokban az alamínions koneenixációja tsintegy 0,1 tng/tnl és tJ3 mg, mi kÖ2öm Bizonyos kivireii alakokban az alomiaiom kosmentrációja mintegy {),§ mgtml.
Bizonyos kiviteli alakokban .az tmmnnogén készttnrány tsatalntaz .hisztidint is. Bizonyos kiviteli sslakok-bao a hiszotiin koocomréeiója mintegy 2 mM és mintegy 20 mM kbziîti, vagy tnlntegy: 5 mM és ndhíegy 1:1 mM közötti. Bizonyos kiviteli alakokban a hivzüdin koaeeatráeiqia mintegy lö mM. Bizonyos kiviteli alakok'- ban s hisztidin pH-értéke mintegy 5,0 ésmintegy 8.0, vagy mintegy 5,8 es mintegy 6.0 közötti. Bizonyos kivit«-ií alakokban a ÍOsztidin koncentrációja iö mM, pB-ja ó,8.
Bizonyos kivitelt alakokban az imatunogén készítmény tartalmaz továbbá szukeinátot. Bizonyos kivitek alakokban a sznkeíblí kotKmntrádőja mintegy 2 mM és mintegy :lö tnM, vagy tnintegy 2 mM és mintegy f-tnM közötti. Bizonyos kiviteli alakokban a szakéinál: köneenirációla ntintegy f pM, Bizonyos kiviteli alakokbon n szókéinál pH értéke tnintegy 5,0 és mintegy 8,0, vagy mintegy 5.8 és mintegy 6,0 közötti. Bizonyos kiviteli alakokban a szukcínát koncentrációja 5 mM, pB-ja 6,0.
Bizonyos kiviteli alakokban az. immunogén készítmény liofíHzási, Bizonyos kiviteli ablkokban a lioííii-:záit készftméiiyt alumíniumot tartalmazó pufferben szuszpendáijuk. Bizonyos kiviteli alakokban az alumínium alumínium-foszfát, ;tlutninium-hidroxíd, alumínium-szulfát vagy ainm tonnájában van jelen.
Bizonyíts kivitelt alakokban az. immunogen készítmény a kővetkezőket tartalmazza: poiiszorbát 88 és fehérje mintegy 2,8:1 mólárányban. 0,5 mgbni aimníniian 4iBOs ferin^áfean, 10 mM pH^Ó# bisztidla és ISO mM NaÇl. Bizonyos kiviteli alakokban az totnmtegéa késáttmény iényepben a kővetkezőkből áll; 2Ö0 pgóni LP2ÖS6 (IHBP) 1 alesaládba tartozó polspeptid, akti a poiiszorbát 80 és a fehérje mólaránya mintegy 2,8:1; 0,S mg/ml atoníniutn AÍPO4 formájában, 10 tnM hísziídtn p.H~ó.ö, és 150 .ÖizónyőSilteivliiSr^^lökbpíí az imnumogén készítmény lényegében a kővetkezőkből áll: 200 ag/ml rLP2086 (fHBP) A alesaládba tartozó pólípepítd, 200 pg/mí LP20S6 (fHBP) 8 alesaládba tartozó polipeptid, ahol a poiiszorbát 88 és á fehérje Ttt/Oatánya· tnintegy 2,8:1; 0,5 mg/m| áldminitim AIPÖ.» teBhijában, 10 tnM btaztídm phMb.Ojds MOmMMáCk Bizonyos kiviteli alakokbatt az ímmunogén készítmény a következbket tartalmazza: póíisMrbát 80 és fehérje mimegy 2,8:1 mólarányban, 0,5 mg-rnl afcuníntotn AlPO* formájában, S mM pH-6,0 szukeinát és 358 mM nátríum-klorid. Bizonyos kiviteli alakokban az ímmanogén késziimétty lényegében a következókbö} áji: 208 gg/tnli 1,82086 (fHBP) B alesaládba tartozó polipeptid, ahol a poiiszorbát és a fehérje möíaránya mintegy 2,8:1, 0,5 mgml alumínium AÍPÖ.} formájában, 5 tnM szokcínát pH-ó.O és 158 tnM NaCl. Bizonyos kiviteli alakokban az immunogén készítmény lényegében a kővetkezőkből áll: 20U ugóni rl,P2086 (fHBP) A alcsaliidhá tartozó polipeptid, 200 ug-'m! LP2086 (fHBP) B alesaládba tartozó polipeptid, ahol a poliszorbáí es a iebéijé mólaránya mintegy 2,8:1, 0,5 mgtol alumínium A1PO.J formájában. 5 mM szőkémét pH~6,0 és 158 mM NaCf Egy másik szempont szerint a találmány olyan eljárásra vonatkozik, amely egy I.P20S6 B alesaládba tartozó poílpeprid hatáserdsségének stabilizálására szolgál itmntmogét; készítményben azáltal, bogy az LP2086 B alesaládba tartozó poíipepiideí púderben tároljuk, ahol a detergent és a fehérje móiaránya 0,5:1 és 18:1 közötti: 1:1 és 5:1 közötti; vagy 1,4:1 és 4,2:1 közötti. Bizonyos felviteli alakokban a detergens és a fehérje mólarónya 2,8:1, Bizonyos kiviteli alakokbatt a detergens mennyisége elegendő ahhoz, hogy csökkentse a polipeptid kötődését a sz-ílíciumhoz egy tartályban-: például fecskendőben vágy ampullában. Bizonyos kiviteli alakokban a detergens nemionos détergens, így például póliszofbót: detergens, Bizonyos feivlteíi alakokban a detergens poiiszorbát 80.
Bizonyos kiviteli Makókban a puffertöbb vegyéttékó kationt is íartahnaz, Bizonyoe kiviteli alakokban a több vegyértékö kation ktiiemm vagy ainmíamm. Bi^snyos kiviteli Makókban a paffer káieium-feszfatot tartalmaz. Bizonyos kiviteli alakpkbau a puffer tartalmaz alumimatnöí, alntnMíent'íbsz^t, nimnintum-bidroxtd, alumbtotm-szidfát vagy alom; feíteMáhan. Bizonyos Myiteit Makókban az alitoíötum #. I mgön! és 1,8 tng/ml között van, Bizonyos kiviteli alakokban az aluminium koneenteMi^s mbdPiy 8,1 mgáni.
Bizonyos kiviteli alakokban Spnffer tartalmaz továbbá hisztidint. Bizonyos kiviteli alakokban a hisztidin koncentrációja mintegy 2 mM sa mintegy 20 ti;M közötti, vagy mintegy 5 mM és mintegy M mM közötti. Bn -:zm0$ MvM tit^^ kooeemtf&amp;döjá mimegy 10 i«M. Bizonyos kiégeti alakokban a kisztidm p!k-értéke ntisttegy 5,0 és mintegy 8,0 közötti vagy rnimsgy 5,8 és mintegy óé) közödé Bizonyos kivitelt első ::fcöÍ68»--íi.SisMÉaikó»Ci8pírtó^a ÍÖdnM, pB-ta. 6,0.
Bizonyos kiviteli alakokban a puffer tartalmaz továbbá szűke inától. Bizonyos kivitek til&amp;kotbstít s szakéinál koncentrációja mintegy 2 mM és. mintegy 10 mM közötti, vagy mintegy 3 mM és mintegy I áhM. közötti. Bizonyos kivitdi alakokban a szűke inát koncentrációja mintegy S mM. Bizonyos ktvttdt aizKoköso-á szűkömét pH értéke mintegy 5.0 és mintegy S.O közötti vagy mintegy 5,8 és mintegy ö:0 közönt, Bizonyos kivitelt alakokban a szűkeinél. koncentrációja iti mM. pH--6.it.
Bizotívos kivitelt alakokban az imxnunogén kéazttmény Uoflhzáli. Bizonyos kivitelt alakoknál!, é ΙΙόΜο· zâlt kêszlttnêîiyt aiuminúanot tartalmazó »uBerben szoszpendátjük. Bizonyos kivitess alakokban az mimtínítim .alumínium-foszfát, atutnt'mum-bidsoaid, νΙοίΜηίοηοοζ.οί'ίάϊ vagy alum formájában van jele;·.
Bizonyos kivitől! álakökbats » puffs? lényegétem kővetkezőkből áll:jiolfi^rbáflÉdlsitet$* tel# 2jp 1 mőlaránvbam 0.5 mgótii giutnipium AiPO« formájában. 10 mM pH~6,0 fetszbíim, ék tőö mM HaO-i· Bsksí-tsyos kMíoli alakokban az Suevmopgén készítmény lényegében a következökMi álB 200 gpnlBHSÍIM (IHBF) B alesálátíba tartozó polipepid, Moi a peHszoróát és a fdiétje mölamnys mintegy 2,8:1. 0j mgMi tikimöpum Al.POs< formájában, 10 ntM bizBdin pH--6.0. és 150 tnM MaCL
Bizonyos kiviteli aiskokbap a guiles Jényegébéa a következőkből áll. poHszorbö! 10 és ishétje mintegy 2,8:1 mőlsrártybaii, 0,5 mgiisi altsnrithtzm AljPO* fotmájábán., 5 m.M szukeinág pH 0,0, és j 50 mM Náé.:l, Bszö-ny»s kivitőli alakokban mt immnttogőn késziösiiMy iétsvégébon a követezőkből áll: 200 ppnl BMÖkő (BÄ); B isksstkíílba tartoző polipoptid, attól « poliszétoát és a fehérje mólaránya nnntegy 2.8:1, 0.5 mg.tni alumínium AlPOí formájában, 5 mM szűkeinél. pB--6,ö, é:s 150 mMNaCL
Bgy másik Szetnpont szerint a találmány eljárást biztosít Í2P2Ö86 A alosaiáöba italozó polfpeptid és LF20S6 B alesáJikiba tanozo polipopun batáserősségáaek .stabilizálására bmmtnogén készítőiemben azáltal, hogy ttz ÎSB2086 A alcsaiádba tartozó poiipeptídet és az LP2086 B alcsaklctha tartozó poltpeptidet putlorben 'èfeblislfe.itel 'azÆiumimuru koncentrációja mintegy 0,1 mgfml es mintegy 10 mg/ml közötti, és ahol a detergenv es a leit érje móiatánya mining) 0.5:: és 10:1 közötti. Bizonyos kiviteli alakokban a don« gens és a fehérje mól aránya mintegy 1:1 és mintegy 5:1 közötti; vagy mintegy 1.4 t és mintegy 4,2:1 közötti. Bizonyos kiviteli alakokban st őétéfgéns és a lehérje niólaránya mintegy 2,8:1. Bizonyos kiviteli alakokban a dvtergens mennyisé-go cőegondő áltitözt bogy csökkentse a poüpepntí kötótiéséi a szilíciumhoz egy tartályban, például fecskendőben vagy ámptiílábábi Bizonyos kiviteli alakokban -a deiergeos nermon»» detergens, példán; poHszorbál ctetergens. Bizonyos: kiviteli alakokban m detergens polis zufbâl ; 8 0,
Bizonyos kiviteli alakokban as- aluminium aiyminiamrfbszfit* ttltttnittium-bidroxiti, alumlnuun-szttllái vagy alom fozníájábsn vas jelau. Bizonyos kiviteli salakokban az alumitemstecentrációja mintegy 0,5 mg-'mi. Bízonyös kivitélt siakokbass a puffer íartaldtáz továbbá:blszllomtöBlztmyos kiviteli alakokban a hiszitdtn köneentrációjá mintegy 2 stM :|s mintegy ,2ő mM : közötti, vagy mmtegy $ mM ás mintegy 15 mM közötti. Bt-aostps kiviteii alsk-okfesn» hísteln :tecenMci||a mintegy tő mM. iBIzonyus kiviteli alakokban a hisztidia pH értéke mintegy 5,0 ésoïthtf«^ :8,ÖikÖZŐíB, vsgy mimegy ÖjS: és misiegy 6,0 közötti. Bizonyos kiviteli ala» kokban a blsztídm kössceptráfetŐis fÖ tnM, pH-ja 6,0. Bízöpyös kiviteli slaköidsan a pife istlalmsz: továbbá szukclnátot:;. Bizonyos kiviteli alakőklMn ái szűkeinél koncentrációja mintegy 2 mM és mintegy 10 mM közötti, vagy mintegy 3 æM és mintegy 7 mM közötti. Bizonyos kiviteli alakokban a sznkcinát koncentrációja mintegy 5 mM. Bizonyos kiviteli alakokban a szűkeinát pH-érték« mintegy 5,0 és rntírtégy 8,0 közönt, vagy mintegy 5,8 és mintegy 6,0 közötti. Bizonyos kiviteli alakokban a szűke inéi koncentrációja KíroM, pH-6,0 érték mellett.
Bizonyos kiviteli alakokban az. immunogen készítmény liofdízáit, Bizonyos kiviteli alakokban a íioftii-zált készítményt alumíniumot tartalmazó pafferben sztsszpendáljak. Bizonyos kiviteli alakokban az aluminium alnmíniutri-fosztat, aiumtmttm-hidroxid, alumínium-szulfát v&amp;gy slum formájában van jelen.
Bizonyos kiviteli alakokban a ptdíer lényegében a kővetkezőkből áll: políszorbát 80 ős fehérje mintegy 2,8:1 rnóiarányban, 0,5 mg/ml aluminium ARE fefmä|Ätn, 1Ö toM htsztidtn, pH 6,0, és 15f> xsdM N&amp;CI, Bízö-nyos kiviteli alakokban az immunogén készítmény lényegében a következőkből áll: 200 ug'mi LP2Ö86 |®BB) A aicsaládba tartozó poiípeprtd, 200 pg/rni LP2086 ííHBP) B aicsaládba tartozó poiipeptid, aboi a pohszorbát 80 és a feh&amp;je mólaránya tnlniegy 2,8;Ε 0,5 mg/ml alumínium APsIt 10 tnlvi ρίΒ^,Ο biaztldim, és liillliÄ
Bizonyos kiviteli alakokban a pu Bér lényegében a következőkből áll. poliszorbát Jö és fehérje mintegy 2^8:1 mölaiányban, 0,5 mg/trt! aluminium AÍPO« formájában, 5 mM szűkömét, pH~6,0, és ISO UtM MaCk lb zonyos kiviteli alakokban az iimnunogéo kes.zítnté«y lényegében a kővetkezőkből ái| 200 ggöpi LPSÖSó (fHBP) A aicsaládba tartozó poiipeptid, 200 pg/mi LP2086 (fHBP) B aicsaládba tartozó pöipsplÖ, , ahol a PÓhszörbát és a fehérje mólaránya mintegy 2,8:1, 0,5 mg/ml aluminium AiPÖ* formájában, 5 mM szukánál, p.H-6,0, és 150 mM NaCI.
Hgv másik szempont âbïrtnt ö találmány eljárást biztosi] f|ÄÖl6 A aicsaládba tartozó poljpeptld és/vagy rLPzÜSő B aicsaládba tartozó pohpeptíd hatáserösségéaek meghatározására, amely az alábbi lépéseket tartalmazza: (áj tmndégyik áfesáládbá tartozó fehérjéit lévő kőfíferioáciős epltopöt feitsmförb első és s«á#dik funkcionális monoklooális ellenanyag kötése az immunogén készítményhez és (b) az ellenanyag pollpeptidhez való kölMéséttek kvmtfiriháíása. Egyes kiviteli alakokban a kvfeolfíkálás eljárássá] történik' Egyes megvalósítási; módúk szerint azokat a goilgépidekét kvarttsdkáijuk, amely mindkét ellenanyag álla! felismert epitópokat nnttatnak. Egyes megvalósítási módok szedni az első ellenanyag címkéhez, például biotíohez konjugálb Egyes megvalósítási módok szerint az eisó ellenanyagot a konjugáit címkéhez kötődő ve· gyöietfeí izoláljuk, például sztreptavidln gyöngyökkel Vágy ssaréptavidin oszloppal, Egyes megvalősitási ntódok szerűn a második ellenanyag kvantitatív címkéhez kötődik. Egyes megválás! távi módok: szerint az immunogén készítmény hatáserösségét refereneiaanyag hatáserességévd hasoníítjuk össze, 1, ábra, A | alcsalád stabilitása különböző koncentrációjú poliszörbál 2. ábra: A B álcsalád gyorsított stabíbíása különböző poliszorbát |Ö kbncenBáciökkai 2. ábra: Λ B álcsalád hatáserossége 200 pg.· mi-nél 28 napon át 4. ábra: A B ttlcsalád hatáserössége 20 pgOnt-nél 28 opponál 5. ábra: 1 laíáserösség-etcdmények 200 pg/ml-rs vonatkozóan,, klllőhbözö saóitu'Éíyőkksi ö, ábra: Hatáserősség-ereámények 20 pg/mi-re vonatkozóan, kö5öt)^g|:^tóiiaisyóMi| 7, ábra: FehérjekőlÖdés alumínium-foszfáthoz, pB::ő,5 8, ábra: M.«B rLP2ÖSő A és B alosaiád kötődése a pld liggvényében 9, ábra: A pH, a parier és a fehérjekoncentráció hatása az ,A és B aicsaládba tartozó ri,P208ó kötődésére 10. ábra: Az alamlhÄv-btsztat Mikiit d,P2ö86 készítmények vmAlix megideoese 11 > ábra: Λ minták ÖO mérései, 2-8^'· .12, ábra; Az A ájesálád hatâsetdsségj swhn&amp;tye? A1KV«1 »agy ArB%nélk:itll késabnvhtyekfe \-vmtko?j>m 12, ábra; AB oícsvdad tvuY*!Oss*gtck2>r*n'kb'*b i\ \,sgs \3*0« tjeikül* kss’bnœ» >Av smutko'dm 14. ábra; lásllszórháhlil smÍBtáaygk a 0.5 mg/ml alam«Mummaá késMtló1;.F28:tl6 placebóbtm 1 Svábra: PoBszorbázib eredmények az Λ aicsáládra voaatfeozte léi ábra; FolÄÄ.iO eredmények a B alesakMr« vímatkezAáít 17, ábra: A hatáserösség és a kotód mélarány ósszdbggáse a Bvbjeaaládru vonatkozóan IS ábra; Móíarány-eredményei- az A. atessládra vonatkozóan 10, ábra, Móíarány-eredményer a &amp; alesaiáüra vonatkozóan 20. ábra; Mô!arâny<redmcr.yek 400 pg/m.t rU-'208ó készítményekre ymtbikzsnm 21. ábra·. Apoliszorbat 00 eredméfiyek az rLP2086 drogkészítményie vonatkozóan kttidnbózó időpontokban 22. ábra Kötési ntóhtrány eredmények rLP2086 droy.készüméoyre különböző iäörxagökbap 25, ábra Hatáserösség- és kötőümólaráísy-ííreöinétíyok az A ídcsaládm vonatkozoaty 24. ábra Hatáserösség- és kótőttmoíaráísy-eredinértyeka B aknaiadra vimstkozóan 25. ábra Az A alesalád kötődése AiP04~eí szókéinál és Ibsztkiin pufibrnkbet· 26. ábra- A B sic sutád kötődése AlFOá-eí sznkcmát ás hisztklio puírerekben 2" ábra A \ >λ(ο m>t \íjwp h> n d n es teszt! xóV ivó 28. ab!a -\.' \ alesalád plbiilggő kötődése. ASIK>4-gyei 20. ab! a -X R alesalád pH-ítíggö kötődése, AlKM-gyoi
Hacsak másképp nem deíiníáljttk, az itt basznak összes nmszákl ás tudományos kileiezés ugyanazzal a jelentéssel bfsy mini anti a találmány löritkíén jártas szakember számára általánosan iámeri. tápba az ti IsMák" be® basoníé vagy azokkal ekvívmeos eljárások és anyagok alkalmazhatók a nbáisnány gyakorlat vétel során vagy vissgálatáfean. áz álábblakban Ismertetőnk megfelelő otödszerekei és anyagokat. A a anyagok. módszerek és példák csak ssmnlátaö jallegöek, és mm korlátozóak. Az itt emltfeii valamennyi publikáció, szabadalont vagy egyéb dPkameotbm teljes egészében refereíteiakém a leírás részéi képezi.
Ebben a leírásban a „tartalmaz.” vagy ennek varias tót, mint a „tartalmazza" vagy a „tartalmazó" kifejezés magában foglalja a megadhat egész számra vagy egész szántok csoportjait, de nem zár fel bármely más egész számot vagy egész számok csoportját.
Pelmiciók
Amint itt használjuk. a határozatlan és határozott óéveid egyes szántó Imánál magától értotódóen magok' ban lógtuk m u* udort ingatom többes számát is, hacsak a konfóslosbói nyályányalóapublskeat nem következik, ily mádon pldápi a® „ebárás' -rs vonatkozó hivatkozások l«bh eljárást és vagy az ismorleteíi íipusö lépéseket és/va|y amelyek nyilvánvalóak képzett szakember számára a leírás elolvasása mán. és így tovább,
Atmol itr:baa®nálixf|. a többes szánt magában foglalja a® adott fngálom egyes számát ?s. hacsak a köntös-fosból nyilvánvalóan másként mm következik. így példán! az „eljárások""-ra vonatkozó hivatkozások maguk-ban foglalnak egy vagy több, irt amwteies* o ía'a.a cs x.sgs lépést, es va^\ v-K.rs ^ t v tsokat, on e uk esAm bér azámára nySlvanyalóvá válnak a jelen leim» olvasása során, és Így tovább:. A leírás szerinti ét leiemben a .mínteev“ kifejezz- egy adón őriek stativuKaila*? értelmezhető na torna-:»yàt jelenti, mini példán! egy adóit köncenuöelóiariomsoy. időtartam, molekulatömeg, hőmérséklet vagy pH, Bgy ilyen tartomány egy ragypagnîncku beièiî kins, vlicrozoen ál adott ériek \ey> tartomány 20%-an, fipiku-pbban 10%-án és még iípíkusabban 5%eán belük A „mintegy" kifejezés által megengedhető variabilitás a vizsgált rendszertől rilgg. és nyilvánvaló a szakember -számára. Amikor egy tartományra Hivatkozunk &amp; leírásban, •minden· egyes tartományon belüli egész szám is a találmány megvalósítási módjának tekintendő.,
Az „adjxtvte” kifejezés olyan vegyüietre vagy keverékre utak amely fokozza az : antigénre adott immunválaszt amint azt a továbbiakban Ismertetjök-és példákkal szemléiíepk, Mém korlátozó jellegű példák a találmány szerinti vakcinában alkalmazható adjuvánsokra a következők: 1UB1 adjmváos rendszer (Rifet Inc,, Hatóik fon, Mmtê* álnnk ásványi gélek, példád aíaminium-hldmxid gél, oiai-a-ytóe« emulziók, víz-az-olajban emitl-zíók, tolni pl. Freund komplett és inkompfelt adjuvánsok, blokk kopolíméf (CytRx, Ariznia Ga.}, QS-21 (Cambridge Biotech Inc., Cambridge Mass,), SAF-M (Chiton, Emery vilié Calik ), ΑΜΡΗίΟΕΜΦ adjuváns, szapooin, Qui A vagy l| szaponrntakeiö, monofoszforil lípid Λ és avridin Ipld-simio adjnyáps,
Az „alumínium kötődése, a fehérjéhez·* kifejezés az alumíniumhoz kötött Ishérjemolekuiák százalékos
Az alumíniumnak a feltétjéhez történő kötődését az itkismeriötéR vágy a ázafe-tentteíen ismert módszerekkel határozhatjuk meg. A ..hatékony inummogén mennyiség’* kifejezés, ahogyan itt használjak, egy poiipepíid vagy egy poll-pepiidet tartalmazó készítmény olyan mennyiségére vonatkozik, amely hatásosan vai kt Imornnválaszt gerincesben, Például égy találmány szerinti rLP2ü8ófehérje hatékony ímmnitögén mennyisége egy olyan mennyiség, pípííiy hatásosan vált ki imnitatválaszt egy gerinces gazdában. Az adott „hatékony hnn)ttso|én dózis vagy mennyiség" íögg a gazdaszervezet korálöl, súlyától és egészségi állapotától, vafepupt a beadás: médiátok  piegícdelö adagok szakember számár» könnyen meghatározhatók. A leírás szerinti érielemben a „mólarány” kifejezés egy készítményben lévő két különböző elem möijal számúnak armvárn vonatkozik. Bizonyos kiviteli alakokban a mőiarány a deiergens móljainak a fehérje móljaihoz viszonyított arányát jelenti. Bizonyos kiviteli alakokban a mólarány· a: poliszorbát 80 móljainak a fehérje móljaihoz viszonyított arányára vonatkozik. A fehérje és a poüszorábái 80 fconoenfrációk alapján a mólarányt a következő egyenlettel számoljuk:
Például egy olyan készítményben, amely 0.01% poliszorbát kö-at és 200 ng fehérjét tartalmaz, a deter-gens/febérje mólarány 10,8:1 ((0.01 /0,2) x 216'j, 3 mól poliszorbát S0 ét; 2 moi fehérje aránya mólarányként PSdÖ/tehérje 3:2 tormájában fejezhető ki. Továbbá, ha egy mólarányi egyetlen számként írnak le, akkor az annak az egy számnak tsz i-hez viszonyított arányát jelenti. Például a 0,5, 2 és íö poliszorbát 80/féhétje arányok rendre a 0,5:1, 2:1 és &amp; 10:1 arányokra .vonatkoznak. A leírásban a „detergens/fehérje" mólarány és a „poliszorbát ÜÖ/íohérfe” mólarány kifejezés általánosságban a deiergens (vagy poliszorbát 80} és a fehérje antigének, különöset! a f51086 antigének moiarányára utal. Az itt ismerteiéit kitanitás alapján a szakterületen jártas szakember képéé mogbstfeozm, hogyan lehet kiszámítani a rnölarányokal más deíergensek, és az optimális .piiltójÉ táM .4#»t'#nsÄ0l alkotott késztítnények esetében, A leírásban az „alacsony" mólarány általános-ságbáp az hmmtaogén készítményben a detergens és a fehérje antigen olyan moiarányára utal, amely kisebb, Silnf egy „nagy" mólarány. A „nagy" mólarány általánosságban az immunogen készítményben n detergens és a tóhétjs milgén ·φαη nÂrânyfif: jçlm«i, ^hps^öbb, mlatü^y .»Äesoaif molnrány, täte?· kokban s* detergcnr é$ a; jkhétja ,,Mgy mIiisAp!! KkUnél nagyobb moi arányra. niai, HlzmtyöS: Mydsll alakokban a detdrgans ||:p lehéfio ^a#p$y mőlazáhys” ÔJ;I és JÖ:1 közöséi mőlarányra niah
Az „ÖRF28S6" kifejező? a leírásban lajhox tagozó baktériumok re vonatkozik. Λ /VW.wm« ÜRF2Ö86. az ezekből kódolt fehérjék. ezen fehérjék j>a^no^«l#'«*':8*SÍIba8 teMr-jékct tarthihmzA omnmmgdn k#$íraéttyé^ -k szsterőteten Ismertek, és például az US 38ftó025?4 t3 és Ui 2008020259.1 szánni amerikai egyesüli álamőkbéíi szabadalmi b#ieatdsekk®«: - amelyek öitafegylte telíss egés?ében referenciaként a leírás résiét képe®- leírtak,A jmm*Mipzésátódáhaa 8¾ UEF20§ó I1Mdcödól reliefjére vonalközük. A találmány szerinti ifôOiiô leheljék léhetnek |j]$Éá^«tgy mm és a ,,P2.Úő6:> általában rendre a 2C;Ü6 ieStdrie iipidáit és nem Iipidáit formáira vonatkozik, A inlálmáoy szerinti P20S6 fehérje kései rekombináns. Az ,ZL?2ÖiSő" és az „rP2Öáő" jellemzően egy rekombíoáns 20ké fehérje iipidáit, illetve mm Iipidáit ibrmáiám utak A tóásbiödh^áit^é^^tfteg elfogadható hördnzSanyaf! &amp;ίίφ*ό§ magában foglalja az összes oldószert, diszperziós közegei, bevímátokág ántfoaklériáiis és gombaeilettes szereket, izmőniás és abszorpciói késleltető anyagokat és hasonlókat amelyok ősszeegyezísthcíők embereknek vagy más gerinces ódátoknak történő beadással. A „győgyászsiílag elfogadható hordozóanyag' kiíéjozés alatt szövetségi, állatni vagy más engedélyező hatóság által jóváhagyóig vagy az USA Gyógyszerkönyvében vagy más általánosan elfogadott gyógyszerkönyvben felsorolt állatban történő alkshntizásnt szolgáid hordozót éftihik. A „hordozó” kítóiezéx hígítót, athovánst segédanyagot vagy vivőaayagot jeleng amellyel a gyógyszerkészítményt headfok. Ilyen gyógyszerészeti hordozóanyagok lehelnek steril folyadékok, példáid vtz és oiajok, ideértve a iköo&amp;h- állati, növényi vagy szintetikus eredeteket ;s. Via, stóldafok és vizes deatrőz, valamint gitasrtn oldatok alkalmazhatók folyékony hordozóanyagoké«, különösen hpMIhatb oldatok: esetén, Alkahoas gyógyászati segédanyagok köze tartozik a keményítő, glükóz lakion szaetandz zselatin, maláta, rizs, liszt, ktéta, szilikagéh náttinm-szteatás, glieerin-monoszteafái, talkum, natrium-klorld, sovány tejpor, glicerin, propilén, glikol, viz, etanol és nasninna, A kesznmenv k \ ,ievdhu tt airwhat fos tun >egu t uvtm t'fingamt vh emnigcáló szeri, vagy pH-t pufíereiö szerekei is. Ezek a készítmények lehetnek oldatok, szaszpenziók, emulziók, .nyújtóit Itató-anyag-leadása készítmények és hasonlók formájában, Λ megfelelő gyógyászati hotdozóanyagok példád az E. W. Martin „Remington's Pharmaceutical Sciences" irodalmi hely ltja le. A készítménynek megkell félelme az adagolás módjának. -À megfelelő hmdoznanyag tiyiivánvaiö a szakterületen jártas szakember számára, és nagymértékben íiigg a beadás módjától. A „baíáserősseg" („potencia"! Rífojezés egy antigén immm-ogen választ kiváltó képességére und. ttizo-nyos Mvdeli «Íáfcokte«:hatááéf-ŐáS|gs^. epitóp eilenanysgot kőtö képességével ínért. vagy csökkenhet az idővel, az antigén vagy epitóp integritása efvea-rtesénekkövetkeztéhen vagy' az. antigen vagy épHópvknnfortnáciP megváltozása miatt, A haiáserósség elveszhet vagy csökkenhet többek között, de nentklzá-ró tag olyan tényezők miatt, mint a tény, hőmérséklet, fágyasztás/oivadás-ciklosok. keverés és pH-érték. A ha-iáserősség mérhrtő az itt Ismertetett módszerekkel és a szakterületen ismert vizsgálatokkal. Az ilyen harásertfe·· ség meghatározás'- vizsgálatok közé tartoznak, de nem kizárólagosak, az állati oltásmodellek, a szénán bakteriológiai Îtssay-'k (SDA), az ártmiiási ehomeiriásés m atro hatáserősség! assay-k. A hatáserősség meghatárőzására szolgáló előnyős módszerek az SRA és tó vtó-o hatsserósségl assay-k. A hatáserősség meghatározására előnyösebb módszer az SBA. Size nyes; megvalósítási módokban a hatáserősség meghatározható legalább egy olyan ra«ppkl©aáte antitest alkalmazásával, amely legalább egy. az jifemanvdlaszfcau szerepet játszó epitóp síién ifi-nyúl. Bizonyos kiviteli: alakokba« a -vizsgálati «tinta hsiúsefósságéf .hasonlítjuk össze égy reférenciastandatil hafáserösségável Bizonyos kiviteli alakokban a ozfereneiastanáatd a tesztminta T<> pontban. Bizonyos kiviteli aiaknkfean a reinroooiastapdöt'á ®gy dáiecgens néikiiii immuúögén készítmény. Bizonyos kiviteli alakokban a re|^^«|ptasd^:©iy^::i^mog!ÉR'k^irBény, amelynek detetiens/fehésje mólaránya nagyobb, mint 1-0: 1. k. „védő" Itnpapyalssz ídte egy «prnxfnogén készítmény képességét értjük akár humoráíls, akár sejfe 'kfeelfep tmmtmtéfe kMltÄg, psi m alany fertőzéstől való megvédést szolgálja. A bmosHott védéfote nek nem kell abszolútnak lennie, azaz a íteőzést nem kell teljesen ..megelőz» te vagy megszüntetnie. ha sfellsBA kaiíag szignifikáns javulás van; az alanyok koníroilpoptüác tójához, azaz olyan fertőzött állatokhoz hasonlítva, amelyeknek nem loti beadsz a vakcina vagy az immnnogén készítmény. A védetem korlátozódhat a fertőzés tünetei súlyosságának vagy megjelenése gyorsasának az enyhítésére.. Általánosságban a ..védő immtmválasz” magában foglalja m adót antigént® spsilkns eüenanyagszintek növekedésének IndúMlását az alanyok legalább sm-vában. beleértve valamekkora mérhető funkcionális ellenanyagváíaszt mindegyik antigénre. Egy adott: esetben a „védő immunválasz" magában foglalja az adott antigénre specifikus elienanyagsaínfek kétszeres növekedésének vagy négyszeres növekedésének índiíkálását az-alanyéi ifepÄfe- H6Mü :feeleé«VS valamekkora rnéíhetö funkcionális ellenanÿagAàiaszi mindegyik antigént®. Bizonyos megvalósítási módok szerte opszonizálő ellenanyagok korrelálnák a védi immúiiválasszak Ily módon á védő immunválasz vizsgálható a baktériumszám csökkenésének roÉMM vizsgálati ©jjáráshan, példán! amelyeket alább ismertetünk. Bizonyos kivitek aiakokbatiJépibb 10%. 25%, 50%. 65%. ?S%, 80%, 85%, 00%. 05% vagy magasabb baktériumszám csökkenés Ékelhető meg, összehasonlítva az Ímmteögéó: készítmény hiányába» mért bakiéri uroszámmal, A „fehérje", „polipeptíd" és ..pepiid" kifejezések amtnosavpofimetre vonatkoznak, és nem korlátozódnak minimális hosszúságú termékre, igya peptidek, oligopepíidek, dimersk. mnltlmorek és hasonlók beletartoznak a definícióba, A meghatározás magába foglalja mind a teljes hosszúságú fehérjéket, mind azok iragmensçit, A kifejezések magukban foglalnak módosításokat is, példán! deléeíókai, addicióka? és szubsztitúciókat (általában konservativ jellegűek, tie lehetnek nem konzervatívak isi agy natív szekvenciához, előnyösen oly módon, hogy a fehérje fenntartja az immunológiai válasz kiváltásának képességét abban az állatban, amelynek a feltétjét beadták. Beletartoznál továbbá a posztexpresszlös módosítások, pi. giikoxdáciö, aeetifezés, lípidáiás, foszfoniáció és hasonlók. A „rekombíliá^ kifejezés alatt a leírás szerinri értelemben bármilyen fehérjéi, polipeptidet, vagy jel®«" tőséggel bíró gént: éxpféSszáló sejtet értünk, amely genmémöki módszerekkel lett előállítva, A „rekooibjnáns" klféjezés alatt prötéj«: vágy poHpepud vonatkozásába« rekombíxtáns poiinukleolid espresszáltatásával előállított poMpéptidet érttek< Átalálmány szerit« i fehérjéket természetes forrásból izolálhatjuk vagy géntecteíkat módszerekkel álííthat|úk elő, A „rekoinbípáns" kiiejezés Ulst! a ieit'ás szerinti értelemben továbbá olyan nukíemsav-molekúMt értünk,; amely az eredeté vagy manípuMöiÓ tévén-nem kapcsolatos a polinufcleolíd egészével vagy részleiévé!, amellyel: a természetben küpcsófetos, A: „reteíhbináns" kifejezés alatt gazdaseji vonatkozásábte olyan gagdasejte: értünk, amely egy rekombináns ptetutkfeotidot tartalmaz. A „stabil" és a „stabilitás" kifejezés egy antigén azon képességére utak hogy egy bizonyos időtartam alatt líntnnnegdn: martel A stabilitást az időben a hatáserösséggel ntérhető, A „slábif * és a „stabilitás" kifejezés továbbá áz imnutnógén készítmény fizikai, kémiai és koníbonaews stabilitására utal. A fehárjekés.zitn:tény te étóbilMsál: :s féhépíemölektóáií któtósd: hoüása vagy magasabb föhdű poliméfvfc MMsMMf-àhm Vezet#1 aggregáídófa, fefepâitï^fe.WôOTRsrekW történd dhszodstefcy degUkoztláció, a giikoziláeió vagy hâtmvly máa szerkezeti módosítás: okozhatja, amely csökkenti a találmány szerinti fehétjckészítmöny legalább egy hio-lógta! aMvltását. A slaisOtfáSh a szakterületen jó) lumen módszerekkel lehet vizsgálni, beleértve a mióta fény* áM^^;:aféfi^:::Mi»téw«Rgl8^ (abszorbancia vagy optikai sűrűség). a mérni fpk snérstklzárásos kromatográ-•Sá)< m M vMm vagy tóvim biológiai akiivitás és/vagy tulajdonságok ditlérenetál pásztázó fcaiorm«triával (DSC) tórtéuó mérését. A stabilitás értékelésére szolgáló egyéb móds/erok a szakterületet- ismertek és a talál-mány szerint Is alkalmazhatók.
Eiaöoyös kivhah alakokban a tatólntórty szsrtotí sísbl készitóténybéa llyő ahíigéh megfäÄi tegalább 5«, 60%, 70%, 75%, «, M%, 90%, 95%. 96%, 9?%. 98%, 99% vagy 100% haíásérÓsSégsí a ^Ferenci a samdardboz képest, legalább: 1 hónapom 2 Ítóaagsm,; 5 hónsgtó?, 4 hónapött, i hőOs|íom ó hósáf Ó6<: 9 hóhapotp 12 hónapom 18 hónapon, 24 hónapon, 30· hónapom 36 hónapon, 42 hónapon, 48 hónapon, 54 hónapon vagy 60 hónapon keresztül Bizenyos kivitel! alakokba??: egy t&amp;kdmáhy szerinti stabilk^szltft^yb^Ailyé antigén ipeg-tarthat legalább SÖ%--os balás«fósségeí a referált:teghiàbb 1 évig, 2 évig, 3 évig, 4; évig: vagy 5 évig. A „stabil" és a „stabilitás** kifejezés egy aasigen azon képességért? is utal, hogy az épllópokat vágy m itmsunteaktivitást egy blsottyos idölhOaxti alatt fimntartja. Például a: laiálmápy á»H!ti stabil késaitménybeh lévő antigén legalább 50%, 60%. ?Ö%, 25%, 80%, 85%, 9036, 953¾ 96%, 97%, 9856, 99% vagy 100%-bas tnegtarlhaíp epitőgjait vagy lmmm?reáMv«ását a referencia standardhoz képest legalább 1 hónappá, 2 httóspön, 3 hónapos», 4 Mnapon, 5 kórlapon, 6 hbpapap. 9 hónapon, 12 hónapot?, IS hórsapoh. 24 hónapon, 30 hónapőn, 36 hónapsat, 42 hónapon, 98 hónapon, 54 hónain vagy 60 hôns^ppjàh.l^ôÿpsifâÂB. áktóokban a stabll!--t%i: kötttyezeü tóltótelre vonsikpabatt tbetjtik, A környezeti ÜIÄ bsëëf ^0rJ0{oz0-;pÄi.i^i::'Ä^glfe.Ä fény, a böpsét^kiei;, a fegyás/ólvadás eiklasoki kéverésáit íá pH. A szakterületen jártas szakember képes mégha» tározal. aptigén epltópok vagy btmtunmakílvhás jblesilélëî az itt leírt módszerekkel vagy más, a szakterületen l&amp;titt*:éptásökíátoítos^sávsiíi:X4sdí.::p6tó|ú|,'Mcí<«!eö et al Vaccine, 27, 34!"-342i ;2ÖÖ9}. Bizonyos kiviteli alakokban aa antigén: stabilitás# a tórhtPlátásáh&amp;k idöppiitjától mérjük. Bizonyos kt viseli alakokban az am igét? stabilitásába tárolási Mhüiményskhen bskóvedíezeít változás Időpontjától kell mérni, A tárolási körülmények változásaira nom kerlátbzb jel légii példák: aí kóyvtkaAik;: váltás tagyasztósrői hűtést«, váhás ilitgyáisztástóí sáb^ htótŐtríéfséki%mp váltós: hblésról szohahitpétsékletre, váltás hűtésről llpaszíásfa, váltás SKőbsbOmérSiékiétfil: ábgyásgtósra, váltás fényt® sötétté, vagy a fevgsistós hevézotésa, A "stabilizator" kifejezés olyan vegyhístrs vonatkozik, amely antigénhez kötődik, és fenntartja az ami* gén; epitópjaU v^|y.t0Ém«ts*^ktMiásál.:8^!ÍÍ»tmyo-§ idötsttam alatt. Stabihziioszerek a szakirodalomból ismerősit. A stabilizálószerekpélilái közé íartoaaafe á többés^ldi katioímk, például kalcium vagy alumlRium.
Az „aismy9"^fö|ie^is"0iati.::ömlösts. madarat. halat, hollót vagy bármely assis állatot érta.nk Az „alany” kifejezés - magában tsglhija. az. erntet is. Az „alatty” Kifejezéu magabatt foglalja a tat sáliatokat -s. Λ társállatok pest,korlátozó: péMái közé-tartóznák.: kutyák, .macskák, sertések, styulak,...patkányok, egetek, thtóegerek, hörcsO-gőkj tetsgefimdiscök:, götó55yék,mtstdsitstk,:ki:gyók, gyíkok, hálák, tbknbsök: és békák. Az „akthy" Mleiszés mégár b3p::tóg:l4ljá a haszpháliaptkaf is, A ha^tmsÉlatok sem koriátozó: példát közé mrtbbnak: áipslks, bölény, 3éVéS: s^rvsSspárhá, szárva», sértés, 1|, látná, ösávép szsiríáö job, keeske, tiytll, rénszatvtts, jak, csífké, :ílbá és pttlyklt, A „vákcina” vagy ,%^οΙΡ8Α:%ζίΐ>ϊΐ4ρν” kifejezések, amelyek, tóléseréibetó tttödon alkalmazóm ók. olyan: gyógyászai! készítményekéi jeléhlépék, tmtelyek legalább agy, alanyba», tatmuaváiaszí iádukálő mnnattegén készít tnényt íaríalíítazoak.
Λ találmány azen új íelSédezésból származik, hogy ax rLP2086 Ê 'δΙθ8»ϋ|Ι»8.1?|Ι^ antigének, de nem: M rLPMM A; álOSsláííha tartozó antigének, elvesztik batáserösségükcíl az: Idő folyamán egy kéíkomponenső vakeinakészítméttyhen, és ezért instabilak. Λ bivalut«, készítményekben Í$j$iivariálásával megái* lapítást nyeri, Amtgy &amp; hlvpiens $ $$£¢0)%. £$ ti: ipgp? mólaránya az rl.P2086 B afes&amp;iádba tartozó antigén specifikus lnstabi||$ä$t: A deietgeos és a fehérje bivaleos és monovaieos készítményekben lévő mőiarányának csSkkentósa a*:rLP201Ó;B atesaladbá íartb^d andlIÉf hatás-erősségének egy Időtartam alatt történő megtartásával meghatározva tnegnővekédett stabilitást eredményezett, anélkül bogy befolyásolta volna az rLP2086 A alesaíádha tartozó an {Igén stabilitását,
Ez az eredmény meglepő, mivel a lípoproteinekef tipikusan nagy detergenskoncentóeiék alkalmazásával tisztítják és tárolják, hogy megakadályozzák hidrofób típidrészdk aggtegáclóját. Ennek megfeleljen bizonyos kiviteli áláköknai a találmány immunogén készítményt biztosit. amely egy rLP2086 B atesaIádba tartozó antigént: tartalmaz és detergensdehérje mólaránya alacsony. Bizonyos· kiviteli alakokban a találmány tárgyát képezi átjárás flJdÖSd B alesaíádha tartozó aötjgéó stabilitásának fenntartására- ímiminpgén. késdínAyfeés, «mëly tartalmazza az rLP2ó8ts B ak·;,áfádba tartozó as a igén alacsony delergeosAehérje mólarányú pufferbe« való tárolásának lépését,
További vizsgaidők azt matatták, hogy az alacsony móíarányó készítmények az rLP20S6 A és B alcsa-ládba tartozó antigének aggregácloját oredméttyemék; az alacsony mdlerá»y^|sá««Ü»Óiétt MasÉthények Nyerése közben. Az. alamlainmkoncentrárió növelése az álaesony tnólarányó komismgletókban azonban mepkadá-Ivozta az rI.P2086 A és B atesaládba tartozó astlgénéfe a^regilódlsál. még keverés ksgbért is, liadÉsdí m rLPö28f> A álesaládba tartozó ami gének: aînminhirh hlányábM érzékenyebbek az alacsony detespits* mólarányök ba|:áSáíá> Ennek megfelelően egyes kiviteli alakoknál a találmány ímmormgéá készítményt biztoslt, amely a köVeilézÓkót tartalmazza: rLP2Cl&amp;ó A alesaíádha iártezö antigén, az rLP2B86 B afesaláslha tartozó antigén, ío0 iiipülattfácldjó alumínium és alacsony detergéós/Mtéfje möimány. Bizonyos kiviteli alakokban a találmány iáfgpt képzi eljárás az rEP2ö8ö A alesaíádha tartozó anilgéo és az rLP2086 B alesaíádha tartozó antigén stahiiitásárírtfe Ibnmartására egy tatmnnogéa készítményben, amely magába foglalja az rEP2Ö8ó A átess*· Iádba tartozó: antigén és az rLB2Ä B atesaládba tartozó antigén tárolását olyan pufïèzbeo, amely nagy kooéeöP ráesői« ainmininmot és alacsony detétiénsé^hérte Ojólarányt tartalmaz, A kaskterdieteö Ismertek olyan hmöuoogéft készítmények, amelyek: a Neisseria -meningitidis OR.F20M nukteotidszefcvenciájával jkőddlt féM$É· i&amp;fmtasimafc. A példaként szolgáló immunogen készítmények közé tartoznak azok. amelyeket ax ® 2bPbÖ237413 szám« amerikai epesöli állatnokbeli szabadalmi bejelentés és áz US 20090202S93 szánt« amerikat egyésöit áitamoklteli sz^adaioE: bejelentés Ismertet, amelyek mferencia-ként teljes egészükben a teirás msrtót képezik. Áz d$ í&amp;nmrteiert Ipœpaogéa készítmények közé tartozik az OR1-208Ó tehétjekém azonosított bakteríeid nkjivitást;.'^iÉS'^^jp,:'^^::tom«nógé«::résaei és/vagy híoíégí-al ekvivalenséi Az ORF2Ö86 fehérje oíyan Ssbéijétj^l^jtwJ^W Ndssmem i^ok 2B8ö nyílt leolvasási kerete kódol. A fëhëfjê lehet rekombináns fehérte vagy naiv Akissem imjból izolált feltétje, A. Neimmîti ÖRF208I ié-hórfék, valamint a fehérjék iemmaogén :részéí ésryap biológiai ekvivalensei ízoiálbstiók példaoí baktertáiis faiok tóméiból, feeleértve a AVAvít»« m&amp;<L»gntdi$ {A, Bs C* Oi % V, -i&amp;Mï
SR^szezoosopoitok). ^Visi'^z/ö fjBnoprkö&amp;M fehérjék Bogukban fogkdjúk s 20¾¾ A és 8 aicsalá#a iartö*6 íehipkeomk iffiMöegén fésrf: és/vagy iológfeti tévivuienseti. A?: ORF20S6 ieherjók vagy e/ek ekvivalensei stb, Lehetnek Hpidákak vagy M. i^ÉWt Eíónpsen a tffowfe ÍB F2086 fehérjé 1 tpldfe E|y ffiegystióitási készítmény tartalmaz egy szoléit. fehérjéi, amelynek amk úmv'smtemáiifa :!^Ä :«atos egy olyan fe^ljlvÄ Amelyet a Ä«#Ä ΟΚΟΟδό fHikbvkifcekvftaekjja kódol. M 0§^nm«t¥alés^í:«5^ks«é^tm^m^fiiCM^lMÉfy tæâ&amp;fc amelynek stóír oc-sa v-sz.<: k ve oc I a legtdábh 95%-ban aaonox a ,V<?is.»«r«i ORF2Ö8Ő nuldeotidszokvencia által kódok, A aíosa· Iádba tartozó fehérjével, Előnyösen a? fmimmogén készítmény tartáifeáz egy#btó!{,: A aicsaládbá WtMA:ifebék jóg amelyet &amp; Nemeria ORF20&amp;Ó nukleotidszefc venclája kódol.
Egy niáaik megvalósítási mod szermt a?, iromanogén készítroóny olyan izolált fehertvt tartatmaz, amely-nek amínoiaY· szekvenciája legalább 95%-btm azonos a Neistena CWRF2Ö&amp;6 mtkleotidszek vette ta áltat kndoU, B ales&amp;iádba lartozó fehérjével. Az immunoin készítmény előnyösen tartalmaz egy izolált. B aicsaiádba tartozó fehérjék stneiyet a N-ehserte 0>RF2ÖŐö ».afeleniioszékvenctája kiktől, Bizonyos kiviteti alakokban az Oíli'2Rkó S alcsslábba tartozó fehérje Söl variáns.
Egy másik megvalósítási mód szerint az immunogen készítmény olyan izolált fehérjét hatalmaz, ansely· nek amïttôsav-székvenciâja legalább SS'Vhan azonos a .Yemtrw ÜRF2ÖS6 nitkléotídszekvencta által kódolt, A aísssiádba larioaó fehérjével, és egy olyan izolált fehérjét, amelynek ettnoosavvézskvérteiája legalább 95%-hao azonos à. Naissent ÖRF2Ö8A nakleotkiszekvenaa által kódolt, E alcssládba tartozó tehénével. Az. imtmmogéo készRínérty előnyösen magába foglal Izolált. Xvisserto OR f 2086-hói származó mtkleolldszekveneia ahal kódolt,: A itlesaládbo ifeRozó fehÉjéh és tábláik Áfk&amp;wrí# ÍRF2086-bói származó nnkleottdszekvencta alfa! kódolt, B aiíísaldba tartozó fehérjék igy megvalósítást: mófesdsrtar az jtmnmtoiéttíkéSKRtnéóy 1:1: arányban tártaim«* A alosáládba wtmA fehérjét és Baissáládba tartozó fehérjét
Az. imtmsnogén készítmény laftstlsnasha· az smmmiogéts készítményben egyedüli aktív immutsogénként. a Meisserm OB.F2ÖS6 rmkiootkiszékveockíSÍtsti kódol Jehéríék polhtfkieötidökat vagy e«tÉ ékvlyalenselt. Aifefe mm mMm- :mzhmÉté továbbá aktív tromunogéneket, például egyéb Nyerte sp-böl szimmé imnmnogée poMpéifedéket, vsgy: egy vagy töbh más mikrobtális kótokozó (korlátozás «óikéi: pétoártl Yhm prion, baktérium v-ggysg??^!' itmffestológíailag aktív fehérfejét vagy kapszulán* {KtHsÄtaddJäi: A készítmények taAhltnazhÄskegy vagy több kívánt fehérjét. iVagmenst vagy gyógyászati \együlviök ahogy a kiválasztott Indikáció feivátga, Bártnoly tnofibamigeo vagy multival«»* immunodén késztttnóny a találmány· körébe tartozik.. Például az .liB$man(^ó:il:és8ll»tÉry-::fertálmaz.hatja hót vagy több ÖRF2086 fehérje kombinációját, ORF208Ô lehetje kottt-hteáeit^át egy vagy tóhb Ror A féhérjései, ORF20S6 fehérje kombinációját A, C, Y és Wl?5 szeroesoROAba tartozó polsszaehsridókkal éslvagy póiszaehstskl tejt^femöklmi, ORf.2086 fehérjeriomfeM* dióit mmimommwt és pnmmcoecm kóíttbiaágtlkfeal, vagy aa gíózóek Mmieiÿîkének kotnlRttáslöját a: kívánt sdagoiásra aíkaimas fortt>ábnn, példátt? a feyslkahättv án heresatöi töAónÓ beadáshoz, A sístkiefiileietr jártas SKaketnherek hönnyco képesek ilyen mok; antigén vagy rnohivaleos Iroríntnológlat kész.inoétíyek elóállitásáni. A találmány atagéba« foglal továbbá mulfidnmnmizàeiôs kezelési feodekatj amelyekben bármilyen, kórokozóval szetnben hasznos Részítoseny knnibttiáJhstő a talàibiâ38y:^tek^?tetténÿfeê vagy készítménnyé L Nem korlátozó péídaként hesdhsijdk egy tpáetesnek a találmány szertári: «mnnnofoi« készítményt és égy másik immunológiai készílrnéttyt. a hnmán papillomavirus virus ellem ímmuoízaláshóÁ: gékiáiíl a GAR.DAS1I.F' HPV keznlés részeként, A teririete« jártas szakembstoR könnyen képesek kiválasztani «tidti-immutdzáeiós rendek kidolgozása és végrehajtása céljából a találmány szerinti immunogen készítményekkel együttesen alkahnazMió immunogen készítményekéi.
Az ORF20M pohpeptidek, fragmensek és ekvivalensek alkalmazhatók körijugált immunogen készít-mély részeként; ahol egy vagy több fehérje vagy poilfteptid bortiozoagyapoz kopjngáit abból a céíból, hogy olyan készittgétlyl kapitittk, amely Imntnnopn lólaidorfsagokka! mndéfarik számos szeroíipns és/vagy számos betegség: éltei: Így másik megoldás szerint az ídRFlögd goiipepíidek egyike bördozófehdrjeként aikaíarazhátő más: mimunögéti polipeplMek számára, Az ilye« hnmtnmgén készlíntdayek előállítása az ezen a teröietes: jártas szakember szarnám jól ismert.
A találmány szerinti Innmmogée Isészitmépyek előnyőse« tartalmaznak gyógyászatílag elfopdíúitö bor-dozőrntyagökat. A oregfelelö győgyászatilag elfogadható ímrdozóanyaiokésAíagy higltókMzé tartozik bármely pökasös oldószer, diszperziós közeg, tóManyagoK. szilárd hotxíozőanyagofe, vizes oldatok, bevonatok, aaílfeak-teriáiís és gömbaeílenes szerek. ízotőníás ss abszorpciót késlehetö szerek és hasonlók. Megfelelő gyógyászati-lag elfogadható hordozóanyag példán! egy vágy több a következők köztit: víz. sóoídat, fosztottál púikéról? sóoldat« dcxtróz, glicerin, eíanol és hasonlók, valamim ezek komhmâeiÔL A gyógy SzefésZérileg elfogadható hordozóanyagok íaftalmazhamak továbbá kisebb msonytségn segédanyagok fiiteül nedvesítő vagy emtiigeálászerek«·, tartősítösznreket vagy pnfeereket, amelyek, javítják az tei-test eiíartMnkágál vagy Itatikönyságdk A gyógyászaíiíag elfopdható hordözóartyagok előállítása és alkalmazás sa a szÉferüleien jól isfoérií: híivéve mnennyibertíbáriRdíy hítgyományos közeg; vagy anyag inkompatibilis: a hatőanyaggal,: alkalmagástik: a tllllltfeny szerinti iaantntngén készsönényekhen a találmány szerinti megoldáshoz tartozik.
Az isTimmmgéa készifofenyék: beadhatók ipstenterálisan, példán! mfokefo formájában, szuhkntán vagy íntfámüszkulárisajk väkmtlßt ötflisan vagy iniranazálisan, Az iníramuszkitiáris mmnmízáiás: módszereit WoiíF és munkatársai jBioteehniqoes; 11 (4): 47-4-85 (1991)1, valaotint bedegalr és: nmnkatársaí: [PNAS Kt. 91, 9866-ÜP í 1.994)$ femertetík. Egyéb beadási módokban aiforitmiriiatök példán! orális készítmények, pnlmonails készitmónyek, kúpok és íranszdertnális alkalmazásék, koriáfozás nélkül. Az: orális készhmdnyek példán! olyan szokésös segédáttyagokar tartalmaznak, mint példán; gyógyszerészeti minőségű tnannil, laklóz, keményítő, mapézinm-szfeiAét, nátritmnszaeharifo eeSMőx, nrtgnéziunnkarbonát és hasonlók, korlátozás nétkúl. Előnyösen az Ímmunogéo készítményt íntramuszknlárisan sdjnk he, A találmány szerinti imfonnogén készítmények tartalmazhatnakegy vagy több adjuvánsí. A példákéitt szolgáié segédanyagok közé tartoznak, de nem koriátoződnak ezekre, az ahtmlnlnm-hidroxid; aiumínfem-foszlál; :SfIMlJlA>N:m4)8-21 (Aqntia ilopharntaceútfeaís. lne„ Frâmltteam, Msss.)|: MFPM (3-O-deacílezett monofoszforii ilpld A, GofSza, Hrnndkfoi Mont.), IS9 Çegy átninoalktfegidkózafoin foszfetvegyöletj Goriza, iiamstton, Mont.}, ii.,-12 (Genetics Institute, Cambridge, káass,}; Gkl-CSI· (hnmnoes Corp,, Sémiié, Wash,): N-acetii-itinramil-L-teronii-D-ízogimamin (Ütr-MDP); N-aeetii-nor-rnnramihL-alanil-O-ízogiatamín (CGP í 103/, amelyet «or-MläP néven émíitenok): ^H#eétÍ|.*foa^ittifcPátedít30ii!é^hit^8MI»l‘*«tel»^*(r-2kdip»{mítoiÍ« snCCCïP J933SA, amelyet MT4PË néven is eíRfíföAgk}; î5s S: kdlétátőr· xfe». Siaxmyos elSayös- kivitel ahfeokîbas m â%vâü QS-2 5. további példáké»!: sxolgâlô· a||uyfeo]t !jte$ jartoznali &amp; talenttoxi» nem toxikus szôrmasékto. ideérné smagfc &amp; alegységei és/vagy m-M mmtfghiM $ioHpeptid kofcrmoxirmal vagy atrnak B hegységével ("CTB"). alfeôisdfcko»j«jgÉ»m»i vagy p»ÄA&amp; móá&amp;i&amp;tt fthdót; prochnicrageouid, gomba poüssucharidok, ideértve S .dlkpphyikmt, 'J8«!PtÄiyill*8#^ a naiAhâikll>élMKi ("MDP'’) származékul íorboi-ósztcrek, ax A. vol; hbfe iabli is toslajak klÉÉkpÔ^#éà.:va^y szaporának.
Egy L fMsé kft Af vk$gálatbmi,§lÖjmi».mm^fosí:r4toi alkahn&amp;zumk adiuvánskéni 0,125 rog'ddxis ko«' eetüráblblg, jóval kisebb ouáutylségben.;, U:|mt a US €9# öf Eédéeál;&amp;égalat:kníS jélOJA {u)| áljai: méglfeiât'ôe z.oü 0,88 sagidbaís határérték, M afendmunüarbdmú adjuvénsokat széles: körben alkalmazzák enfesrekfeen bm»m«szkoÍÉ3Sa« vagy szubkatátí beadóit amigének Immun válaszának: fokozására.
Bizonyos előnyős kiviteli lÄte a találmány szeristi hWüpogé»; készítményben slkaltnaxztÉ,, amely -mukoz&amp;Hs. adjuv&amp;nst tarmlmaz, és m émbéri szervezette Μ; ·$0*$%00® fertőzés kezelésére. vagy tnegeldzslséts álkafeazott, ..4 thukotes. sdluváns lábét:: hölétstokin:;: szotiban elóbyö-· ses* * találmány szerint a!kaimatii««4 kbferamximól Mldnbdzö mukozáhk ä^vlnsok kézé msoznsk a kolera' tel», mm- teikös származékai. aboi az A alegység mutágmífeált, a kémíáiéÉ módosítóit koiemmxln vagy à koleratnsiu stoinosav-'szekytmöte-ak módosításával: élöóilfmtt: rokon fehétjéki Egy sgeëiiikùS kolemttrxínt. amely kfeönósen, aíkaitnas Isiscï a találmány szerinti ögiEimögén. késksirtepÉ előállítására, a sitens Wéía-Itofotoxi«: B291kel: mM:feé a WO 0008434 hémaetÂ*2§lèâd»imf bfeÄfos, atey teljés tarledétméimn mferencfeként a leaks részét képezi. Ezeket &amp; találmány szerinti poíipeptidekhez adhatjuk vagy koty^gálba^dkk Ujp&amp;smfc: é.telmikák alkalmazhatók más mukozális sájuvám vagy hordozó mitgífonságííkks! mKieftsez# tnofe&amp;nllldw is* iföltft például az Escherichia coli hőre iabms toxin t’LT). Egyéb trmkoxáhx sdjováss vagy berilözd gkljyiiásb vygyületek is alkalmazhatók, mini példáid az epe; poliktts ionok, például 0£Ai:-de\-ráts és: polfomltbs; détergensek, például »áfcitmndodecil'tezöbszaitát: iipsdh*??. konjugáK anyagoké antibiotikumok, példání sAzepfomtvfe; A'-fetamlW és más olya» vegyültek, amelyek megváltoztatták a nyálkahártya felületének szerkezed vágy feokeioahlts integritását. Az egyéb amhozáiisan akliv segyületek közé tartoztunk a nnkrobíálts szerkezetek szárnrazékai például az MDP; akridin és elmetsdat. A térti fern Sí IMliLOH™ QS-2K MPL és IL-12 is: aikarmtizható. A találmány szeriati imtstunogés lészsmépyskel: ISEOM-ok {imnHnWbmniáié köinpiékékk ETSd: tso taímazó: i'SCOM-ok, Eposzdmsk vagy kapszttlázött: νφφ&amp;Κ például: akrilátbk: vagy: pö!icM,4gktltb|;p-gilkoztd) tsrnt^ábatt lehet beadni asfczmféiÉA áÉalmas tpegfeMi à|#it¥â» A tálál· many szerinti; £drb#te t>lajö®som»izÄ^ria::si«i^8®»l leket A páciensnek beadandó hnmtsrtogén késsitrnény mernsylségét (azaz. dózisát) a szaktendstert jáftas szák-ember számára Iststert standam teehnrkákkál h«i^á#ife 18¾ 'ip#gmt®': Wmm elyap tónyézdkéb mm az adott antigén, az atguváus tha jelen van), az saptt feateg kora, neme, súlyai tajá, llläpots # tímáá$ mMÍa' Például egy Séfdoiő humán beteg számára a dózis tartalmazhat legalább 0, i pg, ! pg, 10 ug \ ttgy S0 u.g NsMsf-m ÖEFSObÓ Miérjét # tegMjsbb SO bis 100: pg, ISO gg vagy 200 gg TM%i:ert# ÖMil Äü|lk Bármely minimális értek: és bármely maximális·: érték ktmífemálhstó egy megfeleld tanotsány mégbátárózási· hoz. À bálásérősséget egy immunogen készítménybe« ax A alcssládbu es B alcsaiádba tartozó fehérjében levő fenkelónális epifêpË kyántíiikálásúur határozzuk meg. rl.P2.086 referenciaanyag elleni koníormáció-specifikus ntonoklonábs; antitestek alksiimszásávaL A öatáserösséget azon A a {családba óv B »{családba tartozó tLP20M fehérjékben lévő hmkeíonáiis épiögok mennyiségi mérésével hsilározxtsk meg, amelyek in vívó ím-rn.«nvákszr váltanak ki, így bakíeríckí eifenänyagokat képexnek.
Kvantitatív technológiái alkalmasunk kiválasztott monoklonal is antitestekkel (mAb-fc) haíáserősségt vizsgálatra. Két konformációs és nem átfedő funkcionális monokíonáiis ellenanyag kerüli kiválasztásra az nmtmnogén készítményekben lévő mindegyik aiesaíádba tartozó rLP2686 fehérje A két tisztított mőnéklonáiis ellenanyag közül m első ellenanyag egy első címkével ktupgáfe aboi az első eiöi|é az ti.P2M6 Shéfjemolektda befogáséra aikahnaxolt. Egyes megvalósítás) mésdok szerint az első dmke hiúin, gltitafkm-S-feápfeíéráz (OST), óxlíis címke vagy gyöngyök (pl karböxífexdí peiiszino! gyöngyök vagy paramápese gyöngyök}. Egyes megvajósítást módok szériát az első tagot szirepfavidhr gyöngyök, szneptnvídin oszlop, nikkel gyöngyök, nikkel oszlop, cenlttfugálao vagy mágneses mező fogia be, A második ellenanyag egy második; címkével konjugált, ahol a második címke kvantílMiháló. Bizonyos kiviteli alakokban a második címke híofife iömia-peroxídáxj (HKP:K fluorofor vagy radioaktiv jelölés. Bizonyos kiviteli alakokban a második tagot iupfeionai vagy HRP-yeí konjugált sztreptavidinnei mutatjuk ki etekteokemitomlaeszcenctával, íluoreszoens detektálással vagy radioaktivitás kimutatásával Csak azokat á fehérjéket mérjük, amelyek mindkét, a két mAb által felismert epitópoí mutatják mindegyik immanogén készítményben.: A fehérje bármelyik vagy mindkét epítópjánák változása tükröződik. A minta batáserésségét a refereaeiaasyag iMaséfősscgéhöz viszonyítva jeleníti Ük meg.
Bizonyos kiviteli alakokban a találmány magában foglal eljárást 2086 fehérje hatáserősségének meghatározására, Bizonyos kiviteli alakokban az eljárás tartalmazza a kővetkező lépéseket: (1) egy első monokiottálls Ab és egy második mAh inkubálósa 2086 fehérjét tartalmazó immunogén készítménnyel, ahol az első mAb egy olyan első ötökéhez van koojugálva, amely az mAb befogására alkalmazott, és a második mAb egy második, kimutatható konjngátummaí van koojugálva, és az első és a második mAb egy 208n reíereneiaféhérjén leső különböző konformációs epítópokra irányul; 12.t az első m.Ab-hoz kötött 2086 fehérje befogása az első címkével: és (3) a befogón második mAb-hoz kötött 2086 fehérje mennyiségének kimutatása és mennyiségi meghatározása a második címke alkalmazásával. Bizonyos kivitelt alakokban a 2086 fehérje Λ alcsalàdba tartozó fehérje. Bizonyos megvalósítási módokban a 2086-as fehérje B aíosaiádba tartozó fehérje. Egyes megvalósítási módokban a 2086-as fehérje lipidált. Bizonyos kiviteli alakokban a 2086-as fehérje nem lipidáif. Bizonyos megvalósítást módokban a 208órtis fehérje rekombináns, Bizonyos kiviteli alakokban az első tag biotin, óxHis címke vagy gyöngyök (péidátti karboxiiexett pollsztiroi gyöngyök vagy paramágneses gyöngyök). Egyes megvalósítási módok szerint az első tagot sztrepíavtdin gyöngyök, sztreptavkim oszlop, gustation gyöngyök, gUiUoion oszlop, tökkel gyöngyök, nikkel oszlop, cemrifygáiás vagy mágneses mező lógja be Bizonyos kiviteli alakokban a második dmke biotin, MRP, fluorofor vagy radioaktiv jelölés. Bizonyos kiviteli alakokban a második tagot: fluoroförtal vagy BRP-vei konjngált sxtreptavldntnei mutáljuk ki eiektrokemilumineszceneiávai, fluoreszcencia: detektálásával vagy radioaktivitás kimutatásával. Bizonyos kiviteli alakokban az Immunogén készítmény több: 2086 feltétje variánst tartalmaz.
BtoyorlMislíi ÄÄats » Äimäny immtmogOn késziö»^::bMosít 8¾ Ä^0SS:B!:-^^^bs:feite-zë art%fefeiddbdl ÄbMkÄ&amp;mz» amely ktanpæs kiviteli alakokban a dstsrgem/féM# möiarány az itaaææogén Mszkményben mintegy 9,5 és mintegy 49 közök vast. Btgm?y»a kivfcaíi alakokban készitményöen •mintegy-1 és mintegy 5ie van. Bizonyos kiviteli alakokban a detergens-im-erie mólarány az imomnogés kás^tmésyisers müitegy 1,4: és mtotogy 4,2 teöti van, Egyes smîgyaiésisàsi módok szerint &amp; deietgsns/iebkrje molstény az immunog.és) készítményben mimegy 0,5, mintegy 0,6« mintegy 0,7, mintegy ö,i, mintegy 9.9, mintegy :¾ mintegy %i:? smniegy'42. m;röep l^/mlmep^'mintep^^Äepl^jnim»· agy 1,8.. tnlniégy Í.9, miningY 28), mintegy 2.i, tnlmegv 2,2, mintegy 2,3, mintegy 2,4, mintegy 2,5, mintegy 2,6, mmtegy 2,7, mintegy 2,8, mintegy 2,9, mintegy 3,0, mmtegy 3,1, mintegy 3,2, mintegy 3,3,. mintegy 3.4, mintegy 3,6, mmtegy 3,6, mimegy 3,?, mintegy 3,8, mintegy 8,2, mintegy 0,0, mintegy 4,1, mintegy 4,2, míni-egy 4,3, snmtegy 4,4, missiegy 4.5, mintegy 4,6, mintegy 4,7, mintegy 4,8, mintegy 4.9, mintegy 5,0, nnotegy 5,5, mintegy 6.0, mintegy 6,5, mintegy 7,0, mintegy1 7,5, mintegy 8,0, mintegy 8,5, mintegy 9,0, mintegy 9,8 vagy mintegy H). Néhány megvalósítási mód szerint a deiergens nemionos de-esgens, Bizonyos kiviteli alakok-bas a delergens pobszorhát detergens. Bizonyos kiviteti alakokban a Oetmgens polisxorbát 80.
Bizonyos kiviteli alakokban az unmonogeo készítmény matti valons kationt. Is tartalmaz. Bizonyos kiviteli alakokban a többértékii kation kaiéit« ytp alnmininm. Bizonyos klyitetimiakokban az statinltmt a kővetkezők: közül egy vagy több tbBÄbatt van jelen: AiPO*. AiíGHV,, Ak fii vagy sióm. Bizonyos kiviteti alakokban s&amp; mnmttmgán készimétty ntiníegy 0.1 mg/mi és mintegy I mgAni közötti; mintegy Ö,2S.«*g9t*Ä mintegy 0,75 mglinl közötti, vagy tnintegy (1,4 mgóni és mimegy 0,6 mg/mí kooeentfáeiébsn ts«atmaz alumíniumét. Bizonyos: megvalósítási módokban az inmmrsogén készítmény mintegy Ö«i ntg/trtl, Ottniegy 0,15: mg/ml:; mintegy OjS tttg/mk 9,3 mpnli mintegy 0,36 mmml, ttóntegy ö,4 mg/mi, mintegy 0|ff •mg/mipimMép # m§é% %$S mfönl, mintegy OAmgbnk mintegy 0,65 mgÄtsl;,: mintegy 0,7 mgiml, tnintegy 0,7l mg0si,:::mlntsgy 0,85 mgmi mimegy &amp;9 tng/mi, mlnlegy 0,9S mg/mí: vagy tnintegy il: mg/mí mennyisé eben tartalmaz ainmmlumot Bizonyos kiviteli alakokban: az ammmiom köm-áése a tekétléiiez: legalább 90% legalább 11%, lepMbb 9636, Jöpibb 9784 lépíább 98% legalább 095¾ vagy 10080, :liz^yosMyîelk.Âokbmwt^tnanog4a készítmény egy hisztídini tartalmazó ptrBen is tartalmaz: Bi-zíatyos kiyitéii aiakököanalblsztiiiin koneenttácíöja mintegy 2 mM és mimegy .10 mM közötti; nnntegy S: bíM és mlntegy 15 mM közötti; vagy mintegy 8 mM és 13 mM közötti. Bizonyos kivitelt alakokoan a ölsz! iám kost" éeöírléiöjz. mmtepA mM, mintegy 3 mM. tnintegy 4 mM, mintegy 3 mM mintegy 6 mM, mintegy 7 mM, mintegy 8 mM, mintegy 9«M, mintegy 10 mM, mlmegy 11 mM. mintegy 12 mM. mintegy 13 ntM. mintegy 14 isi, mintegy 15 ®M, mntegv iör'M mntzvn ? ίΜ os n <.gy 18 mM, mmtegs i*î η Μ s îg\ π mtees 2U mM.
Bizonyos kiviteli alakokban az immnnogén készítmény tartalmaz egy szafcemátot tartalmazó palién: is. Bizonyos kiviteli alakokban a szákéinál koneentráoitija mmtegy 2: mM és mintegy 20 mM közöm; mintegy 2 snM és mintegy 10 mM közötti, vagy tninitegy 3 tnM es ? rnM közötti Bizonyos kivneíi aíaxokbaxt a szőkéink: koncentrációja tnlmegv 2 mM, mintegy 3 mM, mintegy 4 mM. mintegy 5 niM, mintegy 6 mM, mintegy 7 mM, mintegy 8 mM, mintegy 9 mM, mintegy 10 mM, tnintegy 11 mM, mintegy 12 mMommtegy 13 mM; mintegy H rnM, mintegy 15 mM» mintegy :6 MM, mintegy t? mM, mintegy 18 aM:. mintegy 19 mM Vagy núníégy 20 iüM.
Bizertyos kiviteli alakokban az immunogen készítmény pH-értéke mintegy 5.0 6;, mintegy 8.0 között »$ mniíégy 5,5 és mintegy 7.0 közöni; vagy mintegy 5,8 és mintegy 0,0 között van. Bizonyos kiviteli alakokban az immunogen készítmény pf-Rrtéke tnimegv 5,0, tnimegv 5.1. mintegy 5,2, mintegy 5,3, mintegy 5,4, mintegy 5,5, mintegy 5,6* mintegy 5,7. mintegy 5,8. mintegy 5.9, mintegy 6,0, mintegy 6,1, mintegy 6,2, mintegy 6J, mintegy 6,4 vagy: mintegy 6.5.
Bizonyos kiviteli alakokban az MnB :óLt2ö86 ® glesaSáílfea tartozó itníigóti tartalmazó immunogen készítmény összetétele 10 mM bisztidinnel puffereit séoldét, pl4h6.;0*: tartalma« ninot alummnim-tosziáí formájában, es a poiiszorbát 80 -'fehérje mólatfmy 2,8,
Bizonyos kiviteli alakokban az Mn® rl.P2u8ö B alesaipfea tartozó ibliérjé antigént tartalmazó immunogen készítmény összetétele 5;tnM sztikemátts! pufSfetelf sórtllfe^ 'taéi-taii£ 0,5 'tí%ÍWí alymittb imsot aliitnínittm-'fószföt formájában,és apoiiszorbát 80-fehórje mÓlmibty 2,|>
Bisonyo« kiviteli alakokban abrtálroány eljárást biztosit 4*02086 B aíostdádba tartozó antigének időbeli stabilizaisórta amelynek tttrmhsszm az snii|épel támlását pttffbfbert aiaesony detsrpns/íehetje mobtrány1 mellett.
Bizonyos kMielf alakokban a cletergens/fehérje mólarány a pufferten tnioiép' Ö*:5 és mintegy lö: között van Bi/onsos kiviteli alakokban a detergens/fshérje molarany a pufferben inlntégy i és mintegy 5 közötti. Bizonyos kiviteli alakokban a detergensOfehérje tnólartmy a pufferten mintegy 1*4 és mintegy 4,2 között van. Bizonyos kiviteli alakokban a detergens· fehérje mólarány a pulTerben mimegy 0,4 mintegy 0>6> mintegy 0*7, mintegy 0,8, mintegy' 0*9, mintegy 1,0, mintegy 1,1. mintegy 1,2, mintegy Ijynrtötegy 1,4, mimégy tó mim-egy !,6, mintegy 1,7, mintegy 1,8, mintegy 1,9. mimegy 2,0, mintegy 2,1, ntiatégy 222, mintegy 2,3> oniOogy 2,4, tnimegv 2,5, mintegy 2,5, mintegy 2,6, mintegy 2J, tnírtiégy 2*8, mintegy 2Ä mintegy 3*0* mintegy 3,1, mintegy 3,2, mintegy 3,3, mimegy 3,4, mítttegy 3,5, mintegy 3,6* mintegy 3,7, Mintegy 3,8, mimégy 3,9, miáB egy 4,0, mintegy'41, mintegy 4,2, mintegy 4,3, mintegy 4,4, mintegy 4jyt«irttegy 44 mintegy 9*7. mintegy 4,8* mintegy 4,9, mintegy ÓJ, mintegy 5*5, mintegy 6,0, mintegy 6*5, mintegy 7*0, mintegy 7*5, mintegy 8,0, mintegy 8,5* mintegy 9*0* Mintegy 9,5 vagy mintegy 10. Egyes ntegvalósitási ntótlok szerint a detergens oemion.es detergens. Bizonyos kiviteli alakokban a detergens poiiszorbát detergens. .Bizonyos kivitelt aiakokltart a detergens poíiszorbát 80.
Bizonyos kiviteli alakokban &amp; puller többértéii kationt M tartalmaz. Bizonyos kiviteli alakokban a tóbb-értófeü káíiön kstlémm vagy alttmimutn* Bizonyos kiviteli alakokban az tdnmíninm AlPtó Αΐί'08%,: AkfSO«)* vagy alum közöl egy vagy több Ibdutpban van jelert. Bizonyos kiviteli alakokban a pufferten íóvö stabilizator mennyisége mintegy 0*1 ingón! Ós miniegy ! mg/ml közötti; mintegy 0,25 mg/ml és mintegy 0*75 mg/ml kOzöt-ti, vagy mintegy ói,4 mg/trti és mintegy ö,6 mg/mi közötti ahmiíniam. Bizonyos ki viéit alakokban a polierten lévő stabilizator íöenttyisege mintegy 0,1 mg/ttil, mintegy 0,15 mgónlí tnihtegy 0,2. mgótíl, mintegy 0*25 mg/ml, mintegy 0,3: mg/mk mintegy 0,35 mg/ml. mintegy 0,4 mg/ndyniÍ8tegy 0*45 mg/ml* miniegy 0,5 mg/ml, mintegy n,55 rng/tnL, nnotegy (1,6 mg/mL, mimegy 0,65 ragmL, mintegy 0,7 mg/ml... trtimegy 0,75 tng/tnL. miniegy 0,8 mgÓnt, mintegy Ö,8S mg/ml, mimegy 0,9 mg/ml. mintegy 0.95 mg/ml vagy mintegy 1 mg/ml, mintegy 0/? mg/ml slumíniesm Bizonyos kiviteli alakokban m álsmímuro kótódéss a Ibbóriéhez Isgalább 90%, íe^lább 95%, legalább 96%, legalább 97%* legalább 98%, legalább 99% vagy 100%.
Bizonya kivitek alakokban » pikier umalmaz. hisz.tnhm is. Bizonyos kiviteli alakokban a hiszi idm kou-tszimegyl mzM Éifefetegy 30 tűR kftgttft vagy^iÉ^ 8 tnM és 12 mM közötti. Bizonyos kiviteli alakokba« &amp; koszt idinkoncentrációja mintegy 2 mM, mintegy 3 mM, mintegy 4.-mM. mttttegy 5 rnM, mintegy 6 asM, mintegy i ««Vb mtruegy 8 mM* mhítogy. $· mM, msmegy· i.Q. mM, mlttiégy I! mM, mlm^-'W04i WfafcQp -ff mintegy 14 mM;,:tM«fefy $$ tdM*,mmtegy lé mM, öjíptegy J 7 mM, ftifoMgy: 1$ ^ mM: vagy mmtsgy *8 ρτΜ.
Bizonyos kiviteli alakokba» a fié fer tartalmaz továbbá szukcimitot. Bizonyos kivikéi alakokban a ékemét koiureuirtoóje mtrnvgs 1 mM 4s mintegy 2() mM ké^kd; tsmtegy 3:mM ésmmtfe|y IÖ mMMaöíti, vagy nttmegy 3 mM vs 7 mM közötti. Bizonyos kiviteli aîakpkfepia^ 2 mmtoey 3 mM, mintegy 4 mM, wsyucgy ,7 mM, mintegy 6 mM, amntegy ? mM, mintegy 8 mM, mintegy 9 mM, mintegy to mM, mintegy i i mM, mintegy ilsÄÄltikf ilÄ tmstegy 14 mM, mintegy 1$ mM, mintegy U mM, mintegy 17 mM, mintegy 18 mMfertmtogy W ml vagy mintegy 20 mM,
Bizonyos'kiviteli alakokban a pufiét pH-értéke miotegy 5,0 és mintegy 8,0 közötti:, mintegy 5,5 és mini-egy 7,8 közötti: vagy mintegy 5,8 és mindegy $0;;kMWÍ:Náhány «ef^tlósitási mödszerln? a puffer pH érseke mintegy 3.0, mintegy 3. í, mintegy 5,2, mintegy 5.5, srtíntegy 5,4, mintegy 5,5, mintegy 5,6, mintegy 5,7, mimé egy 5,8, mintegy 5,9, mintegy 6,0, mintegy 6.1, mintegy 6,2. mintegy 6Λ mintegy 6.4 vagy mlptegy 6,5.
Bizonyos kiviteli alakokban a puffer, amelyben az MnB ri..P208ö 0 alcsaktdba tartóssá fehérje anogÉti. tároltuk, 10 mM his*tidinael pufferen söoidat, pH -6,0, tartalmaz 0,5 mgM 0mMmm· alomöttirm^feiätr lömppban és a poliszorhát 80/fehèrje mákrény 2,8.
Bizonyos kivitelt alakokban az Mnö rI,P2086: ;B alösaládba tltríozó flfetj« Í*ölá$M-SS8ölpé paffet' 5 ntM sznkcináttai pufferoit adóidat, pH-6,0, mfeabtráz Oj .®gml máiéban és a poliszorhát 80/fehérje mékifány 2.8.
Bizonyos kiviéi! áktkmkisn a találmány inrcmtnogén kés®0mèdyt biztosít az rt.P2öp &amp; aiosalád és/vagy íLP2086 B alcs&amp;iádba tartózd antigének időbeli stabilizálásához, amely nggy Hnbüizàtôfylottçeutrâciôj« puffert és alar sony detergenslsmérje mólaréuyt tartalma?.
Bizonyos kiviteli alakokban a detergetts/fehérfe mólarány az ímftSMSPgáUM^HÄ^beb::bisfötbgy ö;| ás mintegy 10 között van. Bizonyos kivitel: alakokban a detergeaa/iehétje öiéiárápy azlfmníioögén készártöéöyöesi mintegy ! és mintegy: 5 között vág. Λ desergens-fehérje nöiaraöV az itwmmogén készítményben trdníegy 1,4 és mintegy 4,2 között van. Egyes megvalósítási módok szerint a détergöits/fehii® móláíáöy az immmiögé« készítményben mintegy 0,5, mintegy 0,6, nmntegy 0,7, mintegy 0,8, mintegy 0,9, mintegy 1,0, mintegy 1,1, mint·· egs 1,2, ntmieg;, ΙΛ mmtog;, s,4. mtmegv i,5, tmntegy U, mintegy í,", m.megy 1,8, mintegy 1,9, ntnmv.\ :feé, mt0i«gy; 2ii, mmfegy 3,2, mmtsgy 3,3, imotegyfefe, mlrttegy S:^, mintegy life mjdte|y 3,7, oimtegy 2Js priniegy 2,9, mintegy 3,0, mintegy 3Λ mintegy 3,2, naintegy 5,3. mintegy 3,4, mintegy 3,5, mintegy 3,6, mini·· égj; 3.7, mintegy 3,8, mintegy 3.9. mintegy 4,0, mintegy 4,í, snintegy 4,2, mintegy 4,3, mintegy 4,4, mintegy 4,8, mintegy' 4,6, mintegy 4,7, mtmegy 4,8, Pinteiy 4,9, mintegy 5, mintegy 5,5, mlmegy 6.0, mintegy 6,&amp; mintegy 7,6, mitidégy M> 4»i»t«gy ttolmegy 9,0, mipfegy 9,5 vagy míptégy lO. lïgyé® mepa^ fesítási módok szerint a detergens stemlottös ds-ergens. Bizonyos kiviteli alakokban a deterge«« pottszotbát öeteígérts, BtZötryos kivitel; ai&amp;kökénst adatergetm: poiiiszot'bát 80.
Bizonyos kiviteli alakokban ez immunogen készítmény iarmimaz továbbá mnítivttiens ketiotr:. Bizonyos kiviteli alakokban a többeneki kationksteimo vagy sÍMminíum. 1^1¾^¾¾¾¾ kiviteli aiakokiran az Á$K><, Ai(OH):<, Λί:< (SO.,).» vagy al«m közűi egy vagy iöbb lombjában van jelen. Bizonyos kiviteli alakokban m imnuinogén készítmény minwgj (U mgml és mlmegy í mgtol közötti; mintegy 0,25 topni és mintegy 0,25 ptgfod k&amp;fotíí, vagy mimegv 0,4 mg m) es mintegy Oá"mgmÍ gmMImmt tartalmaz. Bizonyos; ínegyaió-állási módokban az immunogen készítmény mimegy 0.1 rog/mi. mintegy 0,15 mpmi; trtintegy 0,2 mpíti, mim* egy 0,25 mg/ml mintegy 0,11 mg/mí, mintegy·· 0.3^ mg/ml, mintegy 0,4 mg/mí. mintegy 0,45 tng/tm, mintegy 0,5 mg.'ml, mimegy 0,55 mg/M., ndníégy 0,6 mg-'tni... mintegy 0,65 msymL, nnntegy ß,? mg/t«L, mintegy 0,75 mg/mL, mintegy 0,8 mgOnL, mintegy 0,85 mg/mi, mintegy 0,9 mg/ml. mintegy 0,9| nrg/ml vagy mintegy I mg/ml alumíniumot tartalmaz. Bizonyos kiviteli alakokban az alumínium kötődése ». ífÜéÉpte fepjább 00%, legalább 95%, legalább 96%, legalább 07%, legalább 98%, legalább 99% vagy ÍÜ0%,
Bizonyos kiviteli alakokba» m immunogén készítmény hhztidiat tartalmazó pu$éB látartpnáz. Bizonyos kiviteli aljátokban a hteístm· koncenttúciója mintegy 2 mM és mimegy 20 mM közötti; mintegy· 5 mM és mintégv i> mM közötti, vagy mintegy 8 mM és 12 mM közötti. Bizonyos kiviteli alakokban a lasztidig kom eennációja mintegy 2 mM, mintegy 3 mM, mintegy 4 mM. mintegy 5 mM, -mintegy 6 mM, mintegy 7 mM, mintegy 8 mM, mintegy 9 mM, mintegy 10 utM, mintegy* 11 mM. mintegy 12 mM, mimegy 13 mM, tltmtagy I4 tn5i mintegy iS mM, mintegy lé glM, mintegy Γ mM. mimegv 18 mM, mintegy 19 mM vagy mmtégy 20 mM,
Bizonyos kiviteli alapiban az Immunogén készítmény tartalmaz szukeioátot tartalmazó puHert m Bizonyos kivliőÍ#skok!|^: $SPÉ^Éaát pnpnnáeiója mintegy 2 mM és mitítegy |ö mM közötti; mintep 2 mM /és mintegy 10 «sM közötti vagy mintegy mM és 7 mM közötti. Bizonyos kiviteli alakokban a szpeloá* kon-eenfotcióía anníep 2 mM, mintegy 3 mM, mintegy 4 mM, mintegy 5 mM, mbit^k ó tBMs mintegy ? mM, míötegy f mM, mimegy 9 mM, mttrfögy 10 mM, mintegy 11 mM, mmtep || mM, .mmgp 13 mM, mintep 14 mM, tninfogy 18 mM; mintegy 1fi mM, mintegy 17 mM, mintegy M mM, mintegy 19 mM vagy mintegy p mM.
Bizonyos megvalósítási utódokban az ímmtmogén készítmény pH átlóké mintegy 5,0 és mintegy 8,0 közötti; mintegy 5,5 és mimep 2,0 közötti; vagy tton tégy 5,8 és mintegy 6.0 közötti. Egyes megvalósítási módok szerint az inmnmogén készítmény pld értéke mintegy 5,0, mintegy 5,1. mintegy 5,2, mintegy 8,3, mintegy 5,4, ptintegy 8,3, mintegy 5>ő, mintegy 8,7, mintegy 5,8, mintegy 5,9, mintegy 0,0, mintegy 6,1, mimegv 0,2, mintegy 6,3, mintegy 6,4 vagy mintegy 6,5. Ä®·megvalósítási mód szerint az Maß rLPzOSö A és B alcsaladba tartozó fehérje antigéitek ksszere-lese; 10 toM bisztidittsel puBémlt söoidat;, ηΒΝί,Β, tartalmaz 0,5 mgltnl algmWsoôot ammfofomffoszíáí forms-iában, és a poHszocbát 80/iéltér>e mólarány 2.8.
Bizonyos kivitelt alakokban az MöB rBEzöM B aícsadádba tartozó fehérje antigén immtmogéo készítmény kiszerelése: 5 mM szukelnámd pufíerolt sóoldat, ρϊΙ^,Ο, tartalmaz 6.5 mg'ml alumíniumot alumínium* foszfát formájában, és a pohszorbát 80/fdtórje möiartirty 2,8 Bébárty nmgvalósítási mód szerint a találmány éljárást biztosít az ri..P208ó Á aiesaiádbá ás/vágy rBF2086 B »{családba tartozó antigének időbeli stabilizálására, amely snagàban foglalja az átíttgénék nagy stabt-liMtor-koiteentráeíójú pufterben tönénö tárolását alacsony detergenadehérje móiarátty méBétt,
Bizonyos kivitelt alakokban a detergeits/fobérte .mólarány kisebb, mint 10: 1, Bizonyos kiviteli alököfe-ban a pafferben iává det^eesstfehége .málaráay wtÍOtOgy és mtntep 10 között van, Bizonyos kiviteli aim pitibbet sMntggy 1 és Mz6Ûl A pÄrtmt^tergsm^· &amp;é#f8Öfetá«y mintegy l:.<4.,fe:írifc^t|· 4^8«0®1 SfoBBy*» kivifeiiisílíifeíAbaö » beímiens/ibbézp móístdiny: á puiérben iém®t0,3, snintsgy 0,6, nâmm A%,m*myW> «iùmr®&amp; «ffetegy U\ mimegrUV minim' !,2. mintegy 1,3, mintegy 1,4, mintegy U, mirigy, mintegy I;6: kimegy B8, mMegy i,9, min;· sgy m mintegy 2,1, mittlegy 2,¾ mintegy$Ά mintegy 2A mMegy 2,§, ÄPgy 2J, íasaPgy m pmpgy %A 2,9, mintegy 3,9, mintegy m!«P^:¾¾ a«ggy 3,4, &amp;ίβ$ψ 3,5,: mintegy f.,0, mintegy 3,7, mintegy 3,8, miattfgy 3,9, mintegy 4,0, mintegy 4,1, mintegy 4,2, mintegy 4,2, mintegy 4,4, tnppgy 4,3, í^iítpgy 4φ, mintegy 417, mintegy 4,1, mintegy 4,9, mintegy 5,0, mintegy 3,5, mintegy 6,0, mintegy 6,3, mintegy ?,ü, mintegy 7,3,amtbgy 8,Q,:mmfsgy-8,5, mintegy 9,0, mintegy 9,5 vagy nsintegy
Kg Egyes ajggvalusöáí.1 módok «xcrtnt a detergvns ttemkmos «eteígens, Bizonyos Kiviteli alakokban: 8: .dói«fg#as jtölfez4Nbái detetgens. Bizonyos kivitelt alakoktxtts tt detergem; poliszon»} 80.
Bizonyos feiyiielí élakökbtín » puffert*« lévó stabilt záíószer többéríékü Kaiba, Bizonyos kiviteli alakokba» a töbl^kiMiámMMum vagy giPnbiuav Bizonyos kiviteli alakokbanaz ainmbbin AiPO.,, AipHih, AloSO,:};: vagy alom közöl egy vagy több ib>máiában van jelen, Bizonyos kivitek alakokban a putferben tévé stabilizator mintegy 0,1 mg/mUs mintegy i mg/nó kézét4; mintegy 0,25 mg/ml és mintegy 0,75 ntg/mf közötti, vagy mintegy 0,9 mgóm 6* mintegy 0,6 tng/tni közödi mennyiség» aíutnimtim, Bizonyos kivheii alakokban a pufibbon tó*« sbbÜiÄr mintegy 0,1 mg/ml, mintegy 0,13 íngétni; mintegy mintegy 0J mg/ntl, mintegy 0.35 tng/tni, snintegy 0,4 mg/ml, mintegy 0,43 mg/ml, mintegy 0,5 mg/ml, mintegy 0,55 mg/tnL, mintegy 0,6 mg/mLs mintegy Ö>9Smg/mL, mintegy 0,7 mg/mL, mintegy 9¾ OJS mgírn!,, nbniegy 0,9 mg/ml, mintegy 0p5 tttg/ml vagy tmmegy 1 mg/nO, mgíMÍ alamímat». Wm*?®* kivimii alakokban m. átomMömokOtődése a feSsézjéte legalább 9054, logsldl}^':#^ legalább/^#;, lepl^b- 97%, legaláöb:98%, legalább^ vagy 100%.
Btéonyos kiviteli aittknkfcan aipttflettfatfstimttefövábbá Msztidmé, Bmenyoit:kivsteiimbtki>kbtän:a:bisatkbit feonaenttMója mintegy 2 mM és mintegy 20 taM: közötti; nmstegy J tdM és nbmegy ff mM kOÄk: vagy mintegy &amp; mM és M mM MÄbPtzönyos kiviteti alakokban a Insztliltt ktmeen^^^^ egy 3 mM, mintegy 4 mM, ntintegy 3.mM, mintegy 6 mM, mmtegy 9 mM, mimegy 8 mM, mbtíegy 9 m54, mintegy i0 mM, mintegy:4Í mM, mintegy 12 mM, snin;eg> 13 mM. mintegy 14 mM, mitsregy I c mM, ntinscyv 16. mMj mbtegy 47 mM, mintegy ff anM, mintegy li9 mM vagy imiftegy 10: i;nM,
BiKttn.tiS kivite-ii aitikekban a plfer tarktlmas továbbá sjsukclnátot. Bivarnyo^ kiviteli alakokban a saiîkeinàt koneenObeifia mintegy 2 mM és mintegy 20 mM közötti; mmtegy 3. mM és mmtegy 10 mM közötti, vagy mintegy 3 mM és 7 mM közötti. Bizonyos kiviteli alakokban a szakéinál koncentrációja mintegy 2 mM. mintegy 3 mM, mintegy 4 mM. mintegy 5 atbf, nviategy 6 mM, mintegy 7 mM. mintegy 8 mM, mintegy 9 mM, tainiegy 10 mM, mintegy i I mM. mintegy 12 mM, mmtegy 1,3 m,M mintegy 14 mM, mintegy 15 mM mintegy ló mM mintegy I? mM, atiotegg 13 mM, minteg;. 19 mM vagy mintegy 20 mM.
Bizonyos kiviteti alakokban a puliét ρΗ-ésléke mintegy 5,0 í;t tnintegy 8,0 közötti: mintegy 5,8 és mittr-east íuO közttt; vagv nv't^m S n te«\ ‘ «' *>ó ‘$>es> ommh i í mí A see! n t a pakk pH eaeke mintegy 5,0, mintegy 5.1. mintegy 5,2, mintegy 5,3, nnf-togy 5.4. mintegy 5,8. mintegy 5,6, mintegy 5,7, mintegy 5,8, mintegy 5$, mintegy ö.O mintegy t>,i, mintegy 6,2. mintegy' 6,3, mintegy 0.4 vagy tnistégy 6,5.
Bizonyos kiviteli alakokban sa MnB d. P2086 .A és B aiosaiíkiba tartozó tehérje anfigénekat tárníó puiter 10 mM bn-zíidiu púdétól; sóokiat, p.H”n5,0, amely 0,5 mg/rni aítuniniutnot iattalntaz aluntininm-ioszlat fôrrttâ- jában, és íi poliszorbát SO/fehérj» mólarány 2,<s, Bízonyus kiviteli alakokban az Maß rLP?.0S6 A és B alesaládba tartozó fehérje antigének: tárolására, szolgák) puffer 5 mmól szukcínóítai pufféról! séoldat pH-~6»0, , amely 0,? mg/n·! alumíniumot tartalmaz atomi-ni unoka szóit formájában, és a poii szórhat :80rt éhért c móSaráoy 2,8.
Annak érdekében, hogy a találmány jobban megérthető legyen, >snt«ïîg^ii||È;i:kS'Véïké#i géb dák csal szemléltetés céljára szolgálnak, é* nem tekinthetők a találmány oitaiitiij.Mit#ej| korlátozásaként, %ïametœyt hivatkozott referettda tvíerencisként a leírást képezi. mái 1. példái psérletí eljárások
ÁEitiíiiáMílB
Alumíniumot és legalább egy fehérje «tätigen!: tartalmazó készítményt centrifugált unk oly módon, hogy az alumíniumot ülepítjük. Alumíniumot abszorbeált fehérjék centrí fugálása a szsiklroáslomból Ismert. [Lásd: például Egan és munkatársai, Vaccine, Vol. 27 (24): 3175-3180 (20(19)]. Az alumíniumhoz kötött fehérjét' is ülepítettük, míg a ne«) alumíniumhoz kötött fehérje a feiüíűszóbaa maradt. Afelülúszó és a pellet teljes .fehérjetartalmát Lowry assay-vel határoztuk meg, A százalékban kifejezett kötött fehérjét ügy számítottuk ki, hogy a felütászóban lévő összes fehérjét cdosztottuk a készítményhez hozzáadott Össze? fehérjévid, és ínegszoroztuk 100%-kaL Hasonlóképpen, a százalékban kifejezett nem kötött fehérjét ágy számöltük ,jt| Ifegy a sfeiulûszôban lévő összes fehérjét elosztottuk a készítményhez hozzáadott összes fehérjével, és megszoroztuk 100%-käi,
Az A és B alesaládba tartozó antigéneket egyaránt pMniazó késziMéftyèk esetén a feMltjsMban lévő egyedi, A és B alesaládba tartozó fehérje koneentTáe tékát toppfélő toátozMt.meg. Az A és B stiesaiűdba tartozó fehérjék elválasztását és elüeiéját erős aulonoszfep és nagy sókoneentráclöjú eluens alkalmazásával végeztük. Mind az A, mind a B alesaládba tartozó fehérjéket excitáetó "280 Másra és emisszió * 310: tatásra állított fluoreszcencia detektor alkalmazásával irtutsttuk ki és kyanítftkáhnk. Az A· és B alesaládba tartozó fehérjék különböző retenciós időkben eluálódnak, és fü?208ó fehérje refemnefe: anyaggá! szemben generált standard görbe segítségével fcvantiftkáltuk őket. A fptn kötött fehérje százalékos értékét ágy számoltok Μ,hogy a felüiúszóban tévő összes fehérjét elosztottuk a készíttnényhez adott adott össze? fehérjévé!, és meg-szoroztuk lüö%-kai. A kötött fehérje százalékos értékét úgy szátdítohuk ki, fegv a item kötöd fehérje százalékos mennyiségét kivontuk a í0í)%~bői.
Az rLP208ö hafásetösség vizsgálat egy homogén befogási vizsgálati vagy szendvics assay, antely két olyan funkcionális monoklonálls antitestre támaszkodik, «melyek feiístnerik a konformációs és nem átfedő epjtöpokat az r!..P208ö hatóanyag egyetlen fehérjemolekulájáss. Az egyik tisztított tnonokionális antitest szolgák befogs! antitestként (tnAb), és kémiailag karboxilezeít poliszt írói gyöngyökhöz konjugált, amelyek egyedi színkódolt azonosítóval rendelkeznek. A második antitest biotinezett és detektáló antitestként szolgái, amely később kötődik a fluoroibr R-fikoerarinhez (SA-ΡΕ) kortjngök szíreptavidinnel. A Bio-Plex detektáló eszköz fhndumai számszerűsítik az egyésmfcoiömbőket és a hozzájuk kapcsolódó SA-PE jelet. A mtfcíögömbbel kapcsolódd B-BkoeriírfübÖl származó : Bűnrészes cs jel csak a gyönggyel, konjugált antitest( antigén és detektáló: antitest közötti háromkotopooensü komplexképződéskor kimutatott, és arányos az rí..P2086 mintákban lévő fenkdosájis epitópok számával, Az egyik vagy mindkét epitöp változása, aofejy a referencia ständtmiboz víSzóövitva a tinó-reszceoeiá elvesztését eredményezi, a hatáserösség csökkenését jéfei.
Rmgmu'* « v\ro\k>m iHWv von 0‘ η \k bo > )ä>\\^ ^ ,Mus-w.t*c. v j„\ *» gybtiggrdgf Ate; kéiij ugál ij< ·»· -8 iöilteAO: .pgtjfiölle'SÄ áidOékií * B N Obi ! sé.tv.it'K Xfvte \ v 1 ( l! i.w vntet^ tn « rLP2086 A és B slcsalád kálártekö tetroll * Szizepisvidbu *%Ät « Sí) mM hisztiditg 150 ntMNaCI, pH'“6,0 * 5 tdmsgddrfbgaiA'® poliszorte SO (PS-80) 8}85?8ittegftárlogsl % sóoldatfean. * Má»m pulfer {S 0 mM kiszkldisx, 0,01¾ pöisxofbát 00¾ 1S0 mM MaCt, pbhHLÛb * Mmy puftfcf fPBS. pík-'M; 0,1% &amp;SA, 0,02¾ poliszotháí 00, ÖJ%azid>. « S 00* Szifeptuvidm, R-îlkeerih'Àmél konjugal? iSA-Pk! ny-vs ki egy ampulla WoMzáü teepísx idim, ;I*PSÄ ipitesHÄlr vized Oil ttom oldódik,
Efjárih 200 sd A aScssiMdfes tartozó tehénéi és 20í) μ! B ateiádbst tartozó fehájét adtunk 000 μ] mátrix puííef-fa:, miáltal eláztok .a 400 pg/tai Reneesmteieí as egyes aksaládokkóh Afaoíc koí5coríkáeioi>0| dlSA SíkhOdrO görbéi (333)-1,5 ttgónl) állítottuk elő úgy, hogy a tCteteatot a vizsgája« puOferben hígítottuk. 200 μ{ ktbéttéká teteit adtunk «Ου μ! mátrix pofahez, miáltal se egye·? ateládokból 400 pg/mi te* í sukáciO? ériünk eh A 400 pg/tul-et töfz.«»idatböia vizsgálati puBerbeo hígítva löt). 50 és 12,5 ogéml mttoká v.u, >."S'meníf pOtMiueh !''é X '. 00 οχ i., - mz mi jeli ntet'v s 'a ege, ok ive a ' .itteouv koiteäb reu ín< tg H i #.{€L), Λ \ itvgokd mattok.»« ssséihx pniTs"Kg! 4iV ;n, si üruKt sxís.k »η,- htgiP'‘t»h, tiV, 50 és ΟΛ »tg mi rang > kiiOlOdidl klkxIteoOok t400 pgfteés Ofaoidatbók
Homogén vis-igákoi elegyel kászliehöuk vizsgálati pttfïerben 2 x 10' gybt»gy/mt tejugált gyöngy te-eemráció és30 pfad detektálófatest teeeteció stksimazásóvai. Mimaleourrt âihuîsk elő úgy. hogy 0,4 tol kmsdshdgkbOOölk stets vágy Ifa íióstöt adtunk 2 ml 06 lyukú l«ma?Mx. A 00 lyukó MtiloScraeaHTS-BV szárőlemez fate 100 μί vizsgáitól pufRtr hozzáadásával eldnedvesitaítülc, amit ezután vákuantszivással bOsé amk kerns mi i a szúrón. A/ elOsOstoO ho>mogá»t xi?sgáiati degy ,¾ ükét ads task 40 ivaks) lemezhez, Mindet» ¢:¾¾¾ sístessSi temali sssata vggy iites oldat 25 ui-ét a 06 lyukú ssürbteex mindegeik lyukához adtuk. A lemezeket szobahőmátsdkten egy őrá« át ntefás kMvst isiktshábuk.
Mis.uáti az antigáo-andtast inkuhádos pufién x^kmanszivással eltávolltoouk &amp; szötdn ksreszsok mindoo egyes lyuk sziu'ögk háromszor tao&amp;mk 100 pl vizsgálati pafi&amp;n-ek am»t vúkuum,s?Jvás követett A végső ssssxsás uíÉi, mbïdéâ) e|ÿé4 iyhkkoz SO μ.|. ik SA-PEd adtutik, A leistet ssobábOstíáikákMéti 1 öspereén feréggtti inkubídmk iúeren sötátbess rázva.
Az SA'PB'»iikubaläsa kövcfően 75 μ! vizsgálati puÖte äidtöi lyökáte :I25 p| <vt'5>íei inga; a téré sóig. Λ lemez Bkt-PIs.v 200 íetidszeten azotsnai Issxivasásra kériOt..
MiyJiilHMdîiAgMy, \ii kg us, »s' 'inuk iéhcs ué\i nr, sxsAsLst x'.’l srié,> Rive; 'ass.é». ,ν; 0\·η» un, Q€, Ktuseda) it:|g;z suites ELlSA-váí uiOs-rksiaeliússk, ia»gy azo-jc-.-ntsuk aztxksst. akik akté sutty feakisviééa ís; síiéi; ük k»5t koknthöíd ssösiíigöcoscalls tfessbi szemben (mhxdegyik P2D86 aiésaládbtüií egy), A nytdák általában nagyon afecsohÿ háttérrel rendelkeztek, és a ibgaiaetnmyssbb értékeket ü«ÉÉi sZiSikáhnaPshöA A nyálakat mnanuiszktdá·' risan. #tt a 0fi 4 és Mte« vagy monovaléns thP2M6~A&amp;5,. mmm&amp;ïm» rLPZOB&amp;BOl vagy ht v siens r LF26M--A63 F Bi61 vakessivai Mindegyik d» 1Û0 gg Géljét sanaimakk æooovateos vakcinák ebiébe« ás 106 pg-ot mindegyik SÉAcjéböi 8 bivaiem vakelfta esetében, 18 mM Hi.0*pfÄbe*i (píl ö 6,0), jf 6 mM Na€b fee«, 0,02% poiiisprMt 80-ban és 2$Öpg AiBG*Mím ibrmtÄva. A vaiébíát lntiSim«s^a^sak a jobb Misé lábba (0,5 ml / dózis), Kontrollként a nyulak agy csoportját csak a készítttfenypunerrei vakcináitok. Az elemzésekhez psetotpuftlzáít (heti 6) és mmmbM (10, Ml) xsemffîÂt vettünk, Minden állatkísérlet megfelelt 8» intézmény! állatvédelmi és használati bizottság irányelveinek.
Az. rLP2886 vakcinával immnmzab nyírtakban a szérumban lévő bakteticid antitesteket humán kompié-ment ás SSA-k alkalnaMsizäl határoztuk meg. A nyőí immonszémmöi ibbinakivállBk, bogy eitávólMut az Mrihsglk kompiemsbíaktiáitást, maid éA kővetően sorozatosan i; 2 arányban Mgióttuk $6 lyukú ntikroité:!· lemezem Dníbeecp PBlÁmm ami Ca2 * m Mg2 + a :ÍA nAöipgitídfe törzsök elleni szérűin báídcríeid aktivításb A vizsgálathoz· használt baktériumoké; Ketiogg-szuppiementádidvai' (GOK) kiegészített BGdápk8ks|betí ten>öszteltüfc, és: optikai deazhás eljárással mewtmoztuk 650 ampert, A vizsgálathoz használt bakllrtutnokat 0,50-0,55 végső·' ü&amp;tgff-aM gyűjtöttük M* ΙΑΡβ8«Μη hígítottak ás 1808* 3OO0:iGiFUA adtunk « vizsgálati élegyhez 20Ά humán komplementtek libegd» iké^plé^dtfotráskéni kírousathasó fcaktericíá hatás uálkoh humán szén«»ot slkahnazíunk, A komp'femetílÉsAok ikÍMbnassagál imiaden egyes vizsgálati törzsre tesAejtük. Egy konijdemetaiondsi ésak akkor alkalmaztunk, Ilit a hozzáadott Ihutlinszémm séMl koatteiiokhsn felélő baktériumok számá> fpS void Tíz egyedi ikob3Í>!etrenttbhAsfa vob säs% a jele® tamümányban leírt SBA-k vágmlialtákÉmz. 16 perces ITC-on, S% szén-dloxkkial végzett inkubálás után 1>>ΡΒΒά adtunk a réákcióeiegyhez, és az nlikvotökat §8% GCK táptalajjá! lökött míkroszörö Imimbe vittük át, A mtosd&amp;É! ÄfeK égv éjszakátr át 3?a'C-on 5% 082-veí infcubáituk, H a sníkreiolöBiákA megfestettük ás kvaMíiMkak A szétm, haktericid inereket intetföläk mcipfok szántnthígdásként deBolàltok, amely 50% kai csökkentette a CRJ-1 a kontroillytäakbas lévő, ImfflmMWM nélküli CFU-hoz képest A« MBA ttíert &amp; 30 percig W®m lOrléuö inkubálás mán 10% ^os |t4tdninitszàm--çs6Menésî skoAv vizsgáiuti; szérűm h^Msának recipí<>kaként doftnláltnk. Λ P2086 itntmmseiiekkoi való ülésre való érzékenységé akkor áliaplteatuk t»eg; ha a MM§ immunszéruni esatén m ifBA-titer ndvekedés ségyszeres vagy tmgyobb volt a megfekld premimnu sze-mtPhez képesr Λ detektálási határ a «ÿûiszérumok esetén 8-ás titér voll. A vizsgálati törzzsel szemben s kindto láss hígításban oegai Sv szérumókhöZ áz assay detekciós ilmjiránék felél: taznz:nyó!nái 4-e# réndéitlik. À£âSlàSi£$SS.!8Â:
•:MoB sejteket tcnyásZtétdöik 0:,46-8,36 majd 1%-os itériogat%) paratörntaidehidbéni í < 88S flxáitdl: 10 percig. 106 mitoßfer/lyi^lMkiPiamM: olioöuitk 96 lyukú 11-fenekű poliszt írói ienmzekre, ieferdí-tötlhk és egyszer 1% ttööteg/tériogA): BSA-han^ 1 χ FBi-hch: mostuk, A báfeíétinríípelíéiekbez asti~LF28Sö mnnokltntáds eUenttsysgot adtunk, msznszpondáltnk és 30 peréig jégen llÉFÖálídk. iKéiszereS; 1% BSA/OBS-ben való mosás vsíin biminált kecske: antbeger igtï-t l:-i2a ;-2b-3 aksaládok) (Jackson itnrnnnöresearöh) adtunk a seítpeiiothég, reszpsztmudálíuk és 30 pércig jégen lakubáltuk, Kéts^res, 1% B$A/?BiS*Mn való mosás- után a sphpíléfekét i% psraíbrmaldéhiábets reszuszpenbákdk. Egér IgöA AlkaínraA-ulk augsttiv kontrollként, kanként húszezer p8Ö08) esetnényl kaptunk BD LSR ti áramlást eitoafeíerert és Htnvjo v7 szoftver (Treestar,
Asfcferfiii Grnpaj aikabnszásávaí .páMtuk Az âi PE sssiottm: átlagos: Buoreszeess aktiv|iáa<b (MFÍ) mköb Sfÿ:|fe: :ÎÎÙ?iMni WÈiiÂtoj^te' való ESC vs |SC #%>k«on, A.®
Mil?tÄ«*'Ät8lfÄ pmsíti^faBKE MFFlámmszor nagyobb f8$^i$&amp;it* kmdoliegár IgG MEEje, &amp; példa: Polimrbât 8$ kötődése rLP208ö Mé^éfehéz AäOg>es rl.P208ó AB-iÜKdrjckhô/ töndnÖ poiiszorhsí 80 kötődés s-abilliásáHak megértésébe» így 300 p(gán! A cdesa Iáddal és alMÄmtnal (AI) kiszerelt rU>2086 mintát és egy másik 2öö pg'mi Ft alcsaíáddnl kiszerel- rLP208ő mi«$d, amelyeket 2-8 :'C~oa és 25 XAon tároltunk, 5 hónap elteltével vizsgáltuk fehérje·· és poliszoddá 80 tasi&amp;ldtdfcrs Plásebát tpofter + fehérje nélküli .Ali is elemeztünk. Λ poUs/orbát 80 eloszlását: a mlaeeMba^ .a '14 ábm^ tsig a poílszorbői 8ö filo82!|te.ois8f«râ'.#'B dbsalÄt :^rte^"fiüfef*jpr« -mmtkQZ&amp;m rendre a 15,, illetve» ló:, ábra mut»tja bei Λ relatív haláserösség:(lídB alesaiédzayons&amp;özó értik Mi hasonlították Smrn-z kötöd mólaránnyal, akogyartÄ s IfràbrMlMta^nfe;. IMtntek
Amint m. a 14 ábrás.1,átható,: ez összesipdliszafbát 8Ű Ainos érlbfeei As tt ielOlOsAsba» lévő pollszotbái 80 %~os értéke »átmos· (OiO 13¾ sali azt jelzi, hngy a poílszorbát 00 nem kötődik az »lombomhoz vagy .korit csapdába a® üledékben . Ezen kívül., a poliszorhat: 80 stabil volt 5 Móapon slteliévei mind 2-8 !· Cmngstmő 25 °C-on. A ftoíisaothái ®ö>.dosálisa.:«,Jkötött (peilel|: a i»:tet; f'feiüiteő) és Összes rEE208ó:: A éS :B ainsaládöíi tartozá: mintákban rendre a :15:,, illoíve a 16. ábrán iáihabh A pollszorbát 80 %-os nmuoylsege az A alesalád csatén 2-8:·®β-ο» és ES: ^--on az S Maapos időpontban nem változott a Mülőszobasés a pollsíbem A B alesatód mrmájá esetén azonban több paliszorbát M Egyelhetb meg a pelletbea 25 *íé-on, sk 5 hónspos idópontlssa; A s Müfezöhan és 8 paliéiban 2~8 és 25 ^G-os lévő különböző poliszorbát 80 konesntrádók ellenére pontna tömegegyousidyi értünk el adndkéi slcsalád eseíénőMtvekaz rLÍ*2'öM Mérjék lOOS-han kbiMaek az aismink ms--t««zíMioz ebben a mátmbas, a pelkdltez társult pollssorbát 80 legvalószínűbben a Mérja mölekalákboz kötöd, Bárnnnőaz A, mind a B fehérje kötőt; a pollszorbát 8Ö»hoz, sx A ^shér|e kötődése azonos volt a 2-8 'K> on es a 25 AA-on tárolt minták esetén, ós a B fehérje kötődése majdnem a kétszerese volt a 25 °C-on tárok tnfe-Iák esetén a 2-8 <;€~ot? tárolt mintákkal dsszsbasooliim A B aiesídádra vonatkozóan a relativ hatáserösségeí mind 2-8:'C:-ors, mind 25:!€-«n, T;! pontban és az 5 hónapos időpontban meghatároztuk, és azt istáliuk, hogy fl*dlt8«rviselked'»ok,»:kîMS::^feràaykt®k!ipÉg».tM ez a 17, ébrén llthÄA hstáserdsség. %*os értéke a %jp»«0ï®fïàvd' l20Ä:IÄitajes«tt az SMB^^i^ß.pfntsä^mlgisÄött' môiarànjz S^-ről I3,0»fe:iiövfke-déd az azonnS: Időtartam slatt, 3. né Ida; Kritikus mól»rá»y vizsgáéit
Aldíoz, hogy meghatározznk az ríiÜ®8$ stebiHiásisoZ: SKÜkséges poiiszorbát JO kritikus konceutráeló-' μη, tiegyven (40) rk,E208n készítményt álldonnak elő, amelyek esak: A ttic-ndádot, csak B aksaládí«, IHetye mind A, mladóB tsipsaJndot tartalmaztak:300 ag/nti .feosnentraeióbsn és 400 ng/ml koneentrééidban, küMnÉűző poliszerbät ^lkkoneenttdeidkkal, amint azt oz t, táblázatban bemutatjuk, Aa összes és a kötöd: inbéijékéí ndnden minta eseten meghatároztuk, és nísghidáikizlnk az összes, a fniídászóban és a pei:letbe?ï: Mvô :poliszorbat:80 75-os értékét 8-0 sdöfimtban (T.>), a 14 napon, öS I hótiapnál, utlnd^<M> :>C-on, tnmd 25 sCm A vizsgálátnrednse* nyeit a ! 8-24. ábrák snatatják be. h táblázat
MMmámMi blind a 40 alumínium-főszfánál készült ri..P208ó készhxnéoy minta «setén meghatám^k a poiiszorhát 80 koncentrációkat a felölószóban, a pelletben, és a teljes poKszorbát 80 koncentrációt. A teljes és a kötött anöiarányokat mind -az A, mind a B »lévaiadra vonatkozóan meghatároztuk, és hasonlónak bizönyuit minőket alesalád esetén 200 00 pg-mi-nél amely 0.005% pobszorbát 80-ai (5,4 tnóíarány) y«gy: |#WSbfefc«t lásd 8 i|., illetve a 19. ábrát. A teljes mólarúny a B alcsaládra vonatkozóan azonban sokkal magasabb, mint a WMwMO? ®,0Ö65% poliszotbát HO-at (7.0 mólarány), vagy többet tariáímázö: minták esetén. A teljes és a kötök níélatény adatok m A alcsalád, a 8 alcsalád, és :az A A 8: gícsslád ntindeiylyre vonatkozóm 40ö UgAnk néí közel toltak a 0,008% poliszorbát 80-at (8,6 mölsóinyy vagy kevesebbet ímáimazö készitményekehez,; azoabätt á télés mólarány sokkal magasabb volt a kötött mólaránynái ö.öimpelszörbái: 80-at (18,4 mólarány): táTtalötakö készítményekhez képest, amint azt a 20. ábra mutatja, 4 példa: peliszorbát SÖ kötődése az idő llggvényébeu
Az A és B alosaiáddal kiszerelt, AlPCte-ot tartalmazó mintákban T?. időpontban, a 14. napon 25 eC-on, egy .hónapnál 4öC-on és; 1 hémapál 15 h£ten harátmzttik meg; á ppílszofhá? 80 százalékos {%) msmrpséglt a íeUlkivzób&amp;n és az üledékben. A MülusS^ban íéy# pőliszoíőát: 80 % ntetmyiség mind m A, mind a B áléSáiád·-dal kiszerelt, 2-íTC-on tárolt mintákban relatíve azonos voit, A feitiió.szébao lévő poliszorbát 80 % mennyiség azoaban: jelentősen esőkként a 25%kon tárolt mipiákbsu mÉt mindössze 14 nap után. A pelletben lévő: poliszorbát 80 % rnennyMg mind: m A, mltKl a ® alcsalád esetén relatíve hasonló volt IVS^C-náí és 1 hó-nap/ÄAtäh A ^iâjôsæôbgà: H# ipÉPöÉPil# mennyiség a»mfe«i pigoifikánap# pvékédttt a 25*C-ön; tárolt mintákban., különösen a :0,1008% pó|szornat 80mt (S.6 molarányj: vagy többet tartalmazó B alcsalád esetén. Isdeghatâroztuk a MtUűszÖ 80:% metmyiségél is az AlFÖ**öt tatlàlntâzô rLP2Ö86 A és B alcsalád készítményekre % időpontban 14 napnál 2.5:>ü-on, 1 hónapnál 4üC-on és 1 hónapnál 25,J€~om A mini: az g 2 í. ábrán látható, a 0,008%-oHartáínp# minták esetén á pölSszórbát 80 köneéhtaeiök nagyiéból: azonosak voltak mind a 4 időpontban, A 25cO-on tárolt, 0,017% pöliszorbái: BÖ-éí tartaltnazó minták esetén azonban a pobszorbár 80 koncentrációk emelkedtek, Bem talátenk pollsztnMt 80-at a 0,008% vagy kevesehb püszorbáí 80-at t&amp;nalmazó mintek felbiósKójában. Amint a 22, ábrán láthatói a kötött móimány Stabil volt a 0,008% vagy kevesebb poliszorbát 80-a.i taztahpazp mintákban mind a 4 időpmban. 2S°ß-o« tárok, 0,017% peíiszorbát 80-at tartalmazó minták esetén azonban a kótőtt móíttrány emelkedett.jó 13(1} Az A;PO,rot tartalma-· zó, A és B alosaiáddal kiszerelt minták hatáserösségét. T6 időpontban és 14 napnál 25°Coö határoztuk meg (rendre a 23. és 23. ábra). Amint a 23. ábrán leirtuk, az A alcsalád bátáserőssége különböző teljes ««Bárányoknál 9i~tÖi 102-ig teipdö tahömánybás ypSt mind 5°€·οη, mind 2%C-on, Míg a kötött móiarány tAiyá voltak mindkét hőmérsékleten, a katáseszmégbett ««yhe emelkedés volt msgOgydhetd, ahogy a teljes/lsötöit mól&amp;rány emelkedett. Λ?. 5°C*on tárak mintákban s B alesaiád esetén a hatásefftsség mi at egy 95% volt a legfeljebb 9,0 íeljsrs mőksnmytg. A B alesaiád hatáseróssége azonban ?9%~ra csökkent, ahogy a telles mólarány 18,1-re csökkend &amp; ISjirós teljes mölarányá minta kötött trtbiaráaya magasabb voir, mini: a æïâstk mintáb. 2S''C->ök:a 8 ainsslad szipMkáns esést nmíajott 83%»ról 5%-ta, ahogy a teljes niöiabmy 5J*ról ItM-ié Ä A 5SöC-#sinmlákMi-tött mókránya 5s3«ráij|:^^ mókráhy növekedett, A« a 8 aksaiád hatáserossége ferdböiian srársyos a kötött mölatáttnyíd,
Mind aiï .4, mind a B alesaládba ktxtoad fehérjék kötődnek a poltszorbál 8ö-hoz. A,?. A aksaiád kötődése szoros'volt '&amp;. 2~il^öa ŐS k Jb^Cbött tÉVÎt miníákbatt, de a B alcsalad kötődése majdnem a duplája volt a 25WC·· wtfadt mlsxákbáh. Tö¥áiM&amp;1Ä#StmóUtrány vizsgálat azt jelezte, hogy a 200 pgssnbel kiszerelt minták stabilak voltak, amikor 0,008% vágy kevesebb poisszorbát 80-at tartalmaztak. ásni 4,15-es vagy kisebb teljes raélartoyodfe Ä1 megs 0, példa: detergenskoneemtnkio és rLP208S 8 alesakklba tartozé antigén haiáserésvége Változó poiiszorbát 80 koncentrációkkal végkeO: stabliiasyfasgáiatbi megat'isÓbitÉt a poiiszorbát Äf«y?jb 'iraőlmáipy' tiiÄök nnveltál a ImtáSérösség megtartásának szemposttjaből. .Az: egyik kísérletben az imnxmogöo késaiíbtéöpk,'200 pg-os dózissal (teljes fehérje koncentrációja 400 pgbnlj ó,3-as pH-n, 10 nM íxsztidinnel pufibreit sóőiíláüxm (H.BS), 0,5 sng'mf alumíniummal iaiumfniuro-foszfetként) szereltük ks, és 0.01%. 0.02%. 0,05% vagy 0,1% poiiszorbát 80-at adtuztk hozzá (ami $.3. 10,7, 20.7 és 53,4 poíiszorhát 8001.02086 fehérje mőlaránynak felel meg). A. ihnnu.iázoti mintákat 25a€*on. inkabálUtk, és kootrolintiskákai iaroltook 2*8°Cx3b. f-egleliebb (1,5% poiiszorbát 80 katméntfáétólg á hatáserösség mm változód: szignifikánsan a „ö’1 időpontban. Azonban hosszabb 2"8aC'őá és 25V3-»« töltött idő esetést a hőmérséklet és a poiiszorbát 80 koncentráció íliggvényébesí a hatásetósség csökkenése volt me.gíígyelhcíó. Ahogy a poiiszorbát 80 koncenîrâei-ôja m imsmnogéaMsztbnén^an (í,0í%-sól 8,i%~ra «Ost, a 3 hónapos stabiktáspom a B alcsakkl esetén a ha-tássrősség kevesebb, mint: 10%-ta csökkenésié; matatta 25Xon és kevesebb, srsmt 25%-ra csökkenését 2-8%% ott (V ábra).
További stabUhásvízsgálaíbí: (2. ábra* végezténk a B alesaiádba tartozó fehérje értékelésére 4 mg/ml ktmeeotáeiónál l'lBS-berí, 0,06:, 0,5 és 1% végső kotnísíntr-xabigifO,5^ 20,7 és 53,4 mőiaránynak megfelelóphnzy záadatf poiiszorbát: SÖ-nadi. Th«, control éőPfsined 0.09¾¾ Folysötsbate Sö.The Sobibmijy B protein itt 0,06% Bölytiorbate 80 (molar ratio of 3,3) svás stable,  kontroll 0.095ο poiiszorbát 80-at tartalmazott. A 0.55i>-ra és l%"tx (rendre 20,7 est 53,4 äxtklarassyttak ssu-gíeldö) etneh poliszetbát 80 koacemráeléjó azonos minták nem voltak· stabilak, A 400 gg/mhés isntmmnghsr késalbíibhy fermnlációk é§bt#'k:.#:.:g!b§álSi^é^o^:#hdéjé;:^ stabilltisih: ínhisléu 0,015¾ (5,3 amlárány) vagy aagyobb poiiszorbár 80 kpnéénbáclójá fersxiMbán mégigybls tök, A 4 tng/ml fehérje és 0,065« pntiszorhál: 80 knncentráeióÍaíáÍ sizonbasi sxxn csökkent a hatásérősség, mstrt a pollszotbát 80/fbb«|e arárty (3,3) atacsonyabtx snirst a 400 μ^/ml iehéijc és 0,0 i % poiiszorbsit 80 ksxicentrsístió (5,3 môîarany). A pnisszijs'bát 80 által a B alcsáládba tarioző febérie hafáserSsségébéti befedvVtkézö csökkenés a polisÉetMt 80 dsSetiötiVitbétje mbiaránnyaí korrelál és nem a poiiszosbát M:::âfe^Â'konbefttràciéjàv«l: mätrixban.
Ennek megfeielóen a pniiszorbál 80 ktsncesitráeiöt az immhnegén készitmétiyben csökkenicai kall azért, bogy a B alcsaiádba tartozó lehéíje stabilitása a vaké mában ét; m sszt követő 2-8<:C-oí; tárolás sonin megmarad- jo«. 28 napos 3,2 δ® 5,3) poiiszorhat HOpf tartalmai# «maun^#* tfeltmánayéf 20 és 208 gg-os dózisokban (3. :is'4vi^).:;pim|ëir5s (A és B aicsaià«} készítményt ailuottnnk élu 10 mV? ttk/dűlnnel púdereit sooldatha«, pib 6.0, 0,5 nw toi aiumimunmml .«umim-um-foszt ai formátok gfá poO^oÄ 18 iöneeníráeiővíd, A mintákat 25eC-<m tátitok, $%ö#?AkQpK* tot 2··8*£--οη. A minták toásesősségci a 0,. ?., 14. és 28. «apón vizsgáltuk. Mind sí Λ fost« ábrázolva), mind a B aiesajádba tartoző fohgípk stabilak voit# fisáén SJ-nal alacsonyabb peiiszerbát 80/fchérje mólaráayó csoportban. A 80%'«ál öagyobÍBbatlsorőssé|-ér1 ékeket aa stásáy variabilitásán beillőnek tekintettük. Az S,3-as ttfolai'ánfhál a; ;j$ álcsaládba tartozó fohésjénél a hatá«?röss% $sökkéfiés.ének trendjét figyeltük meg a 2$*C-os mintákban.
Teljesköríi vizsgálatban értékeltük valamennyi, különböző poiiszorbát 80 koncentrációval előáll «ott te* kétségé» klinikai dózis! (20. 60, 120 és 200 us dózis.) gyorsított tárolási fettételek mellett a poiiszorbát 88/föhérje mélarányok MnB rl..P2086 fehérjék «labilitását &amp; kifejtett hatásának földerítésére. Mintegy 1.4-18,? poiiszorbát 88/fehérje molaránnynl forms iá/«ti bivalans MnB rLPzOSő immunogen készítményeket használtunk, A növekvő poiiszorbát Sö/fehérje mólatányú (4,4, 2,4, 3,4. 3.9. 4,3, 4,7 és 10,?) immunogen készítmények előállításához az antigéneket poiiszorbát 80 hozzáadásával úgy áll üottuk he a különböző moi arányokra, hogy az immuno gén készítmény formulázásakor további -poiiszorbát 80-ra rum; volt szükség. A vizsgálatban két antigéntéteS-készleíet használtunk. Az egyik A és B aicsaládtéföl készlef 1,4, a másik 2.4 poiiszorbát 80/fehéíjé mólaránnyal készült, A 2.4-es rnóiarányú S'ehérjekészletet használtuk a 3,4. 3,9, 4,3 és 10,7 mólarany beállításé» hoz további poiiszorbát 80 hozzáadásával. Az immunogén készítmény végső mátrixa 10 tnM hisztídí«, ISO mM blaCi, pH 6,0, 8,5 mg/ml alumínium-foszfát és a fent említett poiiszorbát 88/fehérje volt. Meghatározott ideig tartó, 2-8°C-os vagy 25*C»os tárolás titáu ftríóman te vertük égy tázatögéppeí a Md&amp;ÉíÉi« :â:;fèiïïÉ^ï 1ΕΧ-ΒΒΒί3-νο1: meghatározott teljés toégétariáimát, imtáserösségét, megjelenését, 320 rnn-nél az optikai denzttását és pH-ját vizsgáltuk.
Rendre sz 5. és 6. ábra mutatja be a 280 és 28 ug-os dózis haláserősség-eredményeik A hatáserösség assay érzékenyebb volt, mint a vizsgálat seÄ alkalmazott é^ A 4,3-síS vagy alacsonyabb mőíarány egyikénél setn figyeltük meg s hatáserösség szignííltos csökkenését sein m-A, ként a ß aSesaládnál a kiindulási pontoz köpést, A 25sC-on táróit B aiesalád 4>7hbé rnólá^á .forasdjÉÉi# tttUgfcáUs&amp;ak tekintettük a hatás* erősség enyhe csökkenése miatt, A 25°C~on táróit 8 aiesaiádba tartozó antigének 10,7-es mólarányú Ibrmuíáélöinak hatássrösség-eredményei szignifikánsan alacsonyabbak voltak, mint a 2*8°C*on tárolt mintákéi, ó. néidar alnminmm-koneentrádóés az A# B aicstoöbá ttfo fo*ö rLP2Ö§<> aniigé», hatáserőssége Több kísérletet végeztünk az A és B aksaládú fehérje 95%-osnál nagyobb kötődésé nek biztosításához optimális akimíaiamfoszíát-szint rnegi?síározásá;ái, A kezdeti vizsgálatok a 6,5-ös pll-jú készítmény optimalizálására fókuszáltak. A készítményeket mind az A, mind a B aksaládbá táBozó fehérje 200 gg/mbéscéldözMvai, 18 mM pHtom hisztîdffipuBèïbert, 0,02% poíiszöfháf 88-nal és vagy 8,2$ vagy 0,5 mg/«d ämtittMtamtial (ahmumum-foszfát formájában) állítottuk aíö> A 1 aíesaládbá tartozö fehérje kisebb mértékben kötődött az aktudínnin.'foszfáthoz, mint az A alcsáládbá tartozó fohéije (7. ábra). Ait #*|Í :p§ía##í 0,5 mg/mí-re emelése a B toäalÄAtärtpzd tomp; kötődését >80%-ra ífoyette, Mivel a Mérje és az alumfoi-um-szuszpenzió közötti kötődés fokém ionos kölcsönhatás, a azuszpenzió pt-Bja olyan faktor, ami befolyásojja a kötést:,, A formuíázás píf-jál úgy optiínaiizáltuk, hogy a B aíasaládha tartozó fohérje 90-95%-nái nagyobb kötő- dósét biztosítsa. Tóbb, 208 fel A és 8 fehérjéi tartalmazó, 5,6-8,5 pH-tartományba «six imrmmogáu készítmény Mtöubőző tétjeit vizsgáltuk (8. ábra), Az.SßSß.:p«oÄSik eső thmutiádókhan mindkét IMp kötődése nagyobb volt, m im W-$m. Ahogy a iteifeiè pH-|a ö,S-rs és mspssfebrs etnelkedetî, s B alesaiád-b&amp; tartasd Mérje kötődése «sókként. A 90ő&amp;mái ttagyoöb A: ás B áíesaiádha tartozó fahérja. kötődést Mm$M ajániotteéi-pH 8,0. Értékelőik a formuSádos változók ésAagy határértékek hamsát s készítmény robosztusságára a pH, put-fér, íéhétie és poliszorhát-köneertuáelő változtatásával. Míg as A siesaladba tartozó fehérje kötődése koazisz-ietssen magas (>9S%) vök. legfeljebb 500 pgősu (2S8 gg/m! mindkét Miértéből} teljes iehérjakoocetrtráeíó maiiéit, a B aicsaiádba tartozó fehérje kötése érzékenyebb vök a fehéQekrtneeotráeiőrs és a p.H~rs. Mivei 280 ug dózisé kereskedelmi készlmtényekei használtunk, a kísérlet eredményei megerősítették a, pifeó,0-os, 0,5 mg/m] a í ami» inm-feszíátot tartalmazó késziímény ajánlását.
Alumíniumot itutsknazé és nem tartalmazó készítményeket vizsgáltunk, hogy kiderítsük, meg valós «iható-« egy stabil készibniny ahnninkun-Mzöt nélkül olyan pohszorbát 80 koncentráció mellett, amely elég alaosony a E atesaiádbs tartozó M«tp staMlatt tartásából. 20 és 200 pg dőzM Mmw®0i készimfeoyekei áilitotümk elő hisziidoméi ptsíierei? sőoldatbsn, 8-5,3 móktfemi poiíszoébái 08 kooeemrációvak A minták lelet digitális töbhesoves vctHezsztel rázaítok 500 rpm-ert ptdzam médium « 2 másodperc bekapcsolva, 1 másodperc ktkapesoiva:) 24 órán át a tesztelés előtt. A Mtételmttdszerrel az ISTA-tesztéket (imeroaiioosi Safe iramát Association) szimuláltuk, amelynkatjellemzően elvégeznek a végső immonogéo készítmény szállítási csomagé-iási óllapőtáfeati, hogy a szállítási: körülmények feztrém rezgéseit utánozzák. A rtizatáx hatására az simnkoum-ídszías nélküli készítmények kicsapódtak, ami végül mind m A, íifed a B atesaládú antigén festáserSsxég-vesziéséhez vezetett. Megjelenés-teszt (10, ábra:) és &amp;** 320 tűnnél végzett eÖszorbaneís-mérás {I il. ábra) kiztmiartír ggipgáiusnofe és/vagy csapadék képződését az alomfehnn-josztstot stem tartaltnazd lyszltíoények rázásokét. Basa minták Itaiáserösségéoek tesztelés (12, és 13. ábra} szipsízkáns kaíáserösMg-vésziósi mutatott mind1 az A, mind a B siesaládba tartozó fehérjén«! minden tésztdőpontban. Λ hatáserősség elvesztést? azokimn: &amp; készítményekben voll &amp; legjelentősebb, «melyófc: alacsony mennyiségű políszorbát 88-at ímtahoaztak. Mivtd akmsony poiiszoíbát 88 mennyiségre van szükség s B aíesáiádbs tartozó fehérje stabilitásának megtartásához, &amp; smosiítás megjartásáko® szükség van aiinttlnteMszilBa a fcészhmfe nyékben. rl.F2.086 ot ramtlmazó mtntnnogón készítmények kiszerelbetok ainmininm-iosztáttai, amely az ót viim hatáserösség assay-ben mért hatáseróség stabilitásának íbkozój&amp;ként bínkdonál. 7. példa; Sztíkemái is isssztiílin albalmtizáss pmilferkéní Förmoiáeiók soritzsttSi áliiiobnk elő, hogy össsebasonliisak az rLP20§ő A és ® alésaiádü :lebérték: kötődését szukcinátban: és bisztidisiteix vaiamint: a pB, a poliszotbát 88 és a AígHlj: hatását a kötődéssé :(2, iábiázat}, Értékehők a íbrmtüációs váiic-zők ésAagy haiáráriékek hatását a készítmény rohoszlmtságartt a pH, pnSTer, íe-bé# és poliszorbai-koncentrácíő: váhoztatásávai pő. és 2(i. -8bm% As aluminium kötődése -m Ά vagy B aíesa-iátiitá tartozó lőhésjáihez hasonló voit, főggeilenői az alkaimazoh puEertöl (hismídm vagy szokemát). % tmmm A mmm&amp; || Éjükéinél pufferek, MgO* Peüszerbát SO és pH 5,0 ~ 6,0 I-LP2086 έ> AŸQ* kötődésére gyakorolt haíásá«ak érték«Sésére aiteiksaxoti formiiléetók
A paí&amp;rsl es g. keverési idő hatását három szokásbláh alkalmazott puíTersóval vizsgáltuk. amikét azért váíasstottííííli^ giert pKa-juk a fiziológiás tartományba esllg Is mivel ezek« a sókat biztonságosnak tekintik, íLPSMS À Is 13 áiessiádha tartozó fehérjéket formuláziunk t felróni pufiersó egyikével: 5 niM ssukeioátisl, !ö toM Mszttdimref vagy lö mM foszfátja! mindegyik só pKa-jähäk megfelelő pH-η, hogy a kötés mértékéttnipd-egyik femdfciöfeas méghatározzok^ A mintákat a mm Ébfeétje pp^jáég4»ek: néréáe f Vágy 126 percig; há^pk.etegy^iyfep^megiiatározziik a kötés teljes kialakulásához szükséges időt,
Atmnt a 27. afertm látható, a &amp; siess iádba tartozó fehérje ő,8~as pH~n tphíatött, míg az A aksaládba tartozó fehérjét nem befolyásolta j-zígmiikánsah ogyahéZ a kondíció. Azakimínrt unthoz kOiö't rehuje mennyisége hasonló vök a háztidirmel avgy szokcinátfei kiszerelt mintákban. Ezért ezt á két pöiersőt választottuk a tovább! vizsgálathoz; Elfeded kötöttségek öéíMI jchétslpspek tatjuk, hogy a foszfetpuffezben látható csökkent kötődés oka az AIPO* kötőhelyeiért való versengés a hozzáadott foszfetio-ttokkal
Esse« körpmények között és essen 1 ehérje* é» A IPO . -koneemràe iófc nteilvït « kötődés 5 perc szobahöntóH •«ffietep salő keverés után teljes voit, mivel hasonló eredményeket kapttmh 2 ára keverék más.
A kötődést 5,3-721 ρΒ-η vt»ír bíi > S n ·, sí >n nt > s-t Uö nul <.t 1 \·, \ toOttv-entrct» megntésMk, hogy megvizsgáljak, vajon a Fi aicodádba tartotő fehérje ibsztátpuffrrrhen 6.8-as. pH-η sçatiitsstt csölÉest köiddásénektÁtj a pH vagy:i pnlteók ifeöÄöttj 0,2 lög/blM C&amp;ÁimgAtú S®l|ss: Mséíjéji, 0,02% PSlBat, §0 mgímt Äpt é IfQ tiíM PaCBm íítriaimasö bivalent kásztímá·· gyeket álijtmtunfeelő, A mintákat vágj· SO mM hlsaidtnnek vagy $ tnM szukclnátlal fbrronlâzntk. tiögy a 'fáíÍörsóhSkásá.t-ösktóehnsonikh&amp;vs.ok. A fonnolázüs után a minták pH-tát egyedileg ellenörízük. Λ -:28,· lábra ·82 A, \i ?A. ábra &amp; B aiosaládba tadozó fehérje kötess profilját muttaija be 5,3- /,ö: pH-íösrioíXíSbíybíiO:, 4:« A aicssikklba tartozó lekér}« kismértékű változást mulatott a kötött fchérjv mennyiségét te-kkitvÇi a kötődés a tesztek pl l-tattomáoyban 95% fölött maradt. Egy hisztidint tartalmazó.. 7,0 eét-pH-jü ibrtmdáeiő ő J-tts pii-jô Set; A pl 1-t nem állítottak be ?,0>re (pl. bázis hozzáadáséval), hogy elkerüljük &amp; tesér-)érs vggy ASPf.í.s-re gyakoíe-h hatásoké, ezért az eredmények értői az adatponttól kezdve nem elérhetők. A S alcsatádba tartozó fehérje kötési proliira (20, ábra) pH-fdggó trendet mutatott Az aloroínfntnhoa kő* ,$M. íéhérjs - mennyisége azonban hasonló tolt. tUggetlenol attól, hogy a kötés hisztkiinnei vágj széké inábal 'ptAkeMörmulácIókhae lőtté«}. Λ kötés inkább a íormuláció pH-játoi, mintsem a puí&amp;rsóiól tiiggött. A kősés 95% maradt pH--Ő,5-ig {$4«« hisztidinben, 95% szukcináttan). de csőkké«}:, ha a pH nagyobb volt, mist ŐJ. ?.ö*es pH-η a kötés :nt;ntégyl k2<!--y re csökkent, a palYersók $Mtü10$ A B aícsaiádba tartóz® fehérje és AsPO( közön! roboszsns kötés eléréséhez ezen koncentrációk melle« előnyős a 6,5- ös vagy alacsonyabb pH. 8. ttélda: BlKíortsápssságg t(úrnMímm&amp;^ U Mmüm^nkám
Egészséges felnőtt populációnak a kővetkező rend szerint beadott rLP2086 oltóanyag biztonságosságát, ioleráíhatóságát ás Irmmmogenitását vizsgállak: 0 vagy 2 hónap; d, 2 és ó hónap; 0 és 2 hőnap, amelyet 12 hónapnál emlékeztető dózis követ.
Az: ímmtmogén késdtméhy rLR2dáő vakcina f eldntbtiÄ, OptcMlt). Az Immntiögén Mszíítnátvy K mmlngítMs M szeTOCSoporhy «Éómbwtas OBPIÖ8Ő fehágét i&amp;ftaintaz, amely Emhmshm mimm expresszAiódötőés egy rEP2ő8ő A átenlád iőrzsMi és egy B lMáditő^M'f4Ué'fcí^IőPS ^j»ábCláeÉlk· Különösen, az immunogen készítmény 0,5 mi dósós, amely úgy tbxmuíázott hogy 60 pg. 120 pg vagy 20ö gg tisztított A és ngynoennyi tisztított B atealádha tastosó rL.F21)S6 ieltérjéi mnaimsz, 2,k poliszorháí 8ö ínőkuány melleit, és 0,2$ mg Af^ot AÍF^ i»rmá}ábdts IQ nM hisztidmósi puííerslt |,Ö pB-jó söoldídos, A kontroll készlítnány oorntai sőoldatot (0,9% náitinm-ktotid} tartalmaz 0,5 mi adagban. A vizsgálati alanyokat rattdom mé-don 5 csoportba osztottak. I.,ásd a % táblázatot. Λ vizsgáiati alanyokat két korcsoportba fétegesltik, >11 -c.t4 és >U·· <19 éves.
Bacehókent sóoldatöt aikalmszttmk, mivel nines bizöbyftQttaj* biztosságom* îm^ïmogên és liatéfeooy oltóanyag az MnB ellen, amely akti¥ kontroliként szolgáikat
Az alanyok egy adag rLP2:Ö8Ő vakcinát vagy sóoldatotkaptak minden oliM látogatáskor (példáttl az i „ 2-, 4, és 6. alkalommal) S 3- tábiÉmi szerint. Sfeöáafd'oU^fepífesriatot.fe^®^ %l^ká»ái:«éplöjek(«k a vérerekbe, Az rLP2ögő yakciaát Intramus^d&amp;fisan adtak be, 0,5 gü-et ie|ékiâlya a ;Mső deitalzemba, A adóidat iPdamtiSjÉPÍÉ'isaa kerüli beadásra &amp; felső deliaizomba. A. !, vizit A;? 1. viziten, m 1. napon, az .1, vakefeázás során az alany először véxvétekm esik át, majd oltást kap. Az i, vizit vérvételé ŐS í . oltás tigyaMzón a napon történik. Az oltás aid«: a betegtől vérmintát (mintegy 20 töt·# Vészünk, Á tiotdom ísOddn az; :k, 2,, 3. és 4, csoportba osztott egyének esetében egyetlen 0,5 ml-es intramnszto láris 4P3Í86 vak ina Injekciót aőttmk bé a felső deitaizomba. 5, espportba tartozó alanyok esetén egyetlen 0,5 ml*es ioírginuszkolárís sóddá! injekció! adtunk be a felső dclíaizomba. B, 3. vizit (42-70 nappal az I, vizit «iá«}, 2, ottás
Az 12, és 3, esOpöfí: Szántára egyetlen 0,5 imramnszkdaris injekcióját ad|«k be a jsiső deltaizomfea, A 4 és 5. csoportnak ejgyetksk i*£ -gém sóoidat injekciót adunk a felső deltái zomba, €. 3, vizit (28-42 nappai a 2, vizit «óén), a 1 oltás a iám vérvétel Vérmintát (megközelítőleg 20 mi-t) vettünk az alanytól. m 4. vizit (105-120 nappal a 2. vkÍ! után}, 3. oltás A 2., 4, és 5. csoport szántára egyetlen 0,5 ml-es, imramaszkniárts rLP2Ö86 vakcina injekciói adtuk be a felső deitaizomba. Az L és 3. csoportnak egyetlen 0,5 mí-es, intramoszkuláns sóoldat Injekciót adtunk be a felső deltaizomba. 1, $, vizit (28-42 nappal a 4, vizit atáa)f 3; oltás ntáöi vérvétel Vérmintát (megkózeiitőíeg 2ö mi-t) vettünk az aiattytől F> b, vizit pől-íf ő «appel a 4. vizit «tán), 41 oltás A&amp; vizit:alkalmával az alany először vérvételen esik át, m^d:oltást kap. Ä S. vizit vérvétele és 4, oltás ugyanazon a napos történik. Az oltás előtt vérmintát (megközelítőleg 20 mi-t) vettünk az alanytól. A 3. és az 5. csoport számára egyetlen 0,5 mí-es, intmniaszkulárls 4152080 vakcina injekciót adtank be a felső deitaizomba. Μ \ 2, és 4, esepöíibs tóm kttttrousxkuiâm sóoistet injekciót adtunk 3
Msd dobászomba. €< ?, vizit {58-42 »apgnd a ó, vizit Mén)* á 4. öltés kiéin vérvétel Äfi^tünk. az alanytól;· lm ií«i>p!®isi «tsedmények À vizsgálat elsődleges célja a 60 pg. >20 pg és 200 pg d..P2086 vakolttá az LP2ÛB6 A és B aîcsaiàdbst ianozó Mtéljékáí expressaáló MnS törzsekkel végzett SBA-vd mert immnaogenkásának értékelése vök. Â vizsgálat mÉsëdlsios céljasî. 00 pg. 120 μ* és 200 pg rl,F20S6 vakcina Itntntníogeotláaának ért^lóss MÄF2ÖB6 vakcina Λ es B aicsaiádha tarUszO fehérjék Jg-MHódésének mennyiségi meghatározáséval.
Az ÍBA-akbviiást Atem A alesaládba és három B aiesaládba öntözd törzs aíkabvtazásával éttékékOk.. amint azt a C táblázat mutatja.
AéiéMézsfe Az h isrcdàïiahoa képest elemzése ··· jnlfT populáció (61 OSAI -2001-WW/B í 07 í OOS vizsgálat)
Az 5. táblázat hesrattaíjs a vizsgálati alanyok, azon arányát, akis meghatározott SBA-liíerszuttel érlek el. Mindkét aíesaléd esetén nagyobb voll a aurghatározott SBAdlíetsziniekm elérő alanyok aránya a 3. dézis után, nttal: a 2, dózis után.
Az immuttogenirásí adatok azt mutatják, hogy 3 vakcina képes, szignifikáns SBA''atóvítá$0:djiö&amp;%i^iP'’ kát képezni az MnB A és B alcsaiád törzsek ellen. Az A alcsaiád 2. törzse esetén a 2. dózis után az Í0Á«· ' válaszok 88,9%-9Ö,9% között voltak, és a 3. dózis titán as SB A-válaszok 99,ö%-97,4% között voltak. Az  ;§lc»aJűd 1. törzsű variánsa esetér. mind a 2,, mind a 3. dózis után a vizsgálati alanyok 100,0%-a adott ÍSA* választ erre a variánsra mind a 69 pg-os. mind a 120 pg>o$ dózisnál. A 200 pg-os dózissziotnél a vizsgálati alanyok rendre %,5%-a és 98.ö%.-a adott SBA-váíaszt a 2. és a 3. dózis után. Az A alcsaiád 1> törzsű váfiánsá esetén az SBA-válaszok 85,5%-tél 96,3%-íg terjedtek a 3. dózis után és 95,2%-tól 9?. 4% dg aj. dózis «rád- A 8 alcsaiád 5. tömő variánsa esetett a 2 dózis után az SB A-válasz 76.2%-tol 8 i ,0%4g ittgjedt, # ajk dózis «tárt az SBA-válasz 89,5%-tól 92,0%-lg terjedi, A B alcsaiád 2. törzsű variánsa cserén a 2, dózis utásv m SB A-választ adó vizsgálati alanyok aránya 21,1%· tói 33.3%· ig terjedt, A harmadik dózis után azonban :t®oáre t vizsgálati alanyok 53.3%, 75,6%-a ér; 67,9%-a adotr SBA-válsszt a 60 ug, 120 μ§ és 200 ug dórisskídteih AJ3 alcsaiád 3. törzsű variánsa esetén az SBA-válaszok 61,9%-tól 70.8%-ig terjedtek a 2. dózis «Up és7i,2%4ol; 88,7%·%, a 3. dózis után. Összességében a vizsgálati alanyok nagy af|pyp,válaszolt >LLOQ SiAÄmd, inggeieoll dÄ hogy A vagy B alosztálya törzse! tesztelünk. A bSBA úriatok robosztus inmtant^j^sövekeáést mutatlak: <58 és 208 Jig dózisnál, egyértelmű dózis- hatás Összefüggés nélkül. A válasz gyakorisága,. függetlenül a vizsgál analízistől, számszerűen a 120 gg-os esojlortlíáít Volt n legmagasabb. A 200 gg-ós csopôrti tnnliüóválaszal mm voliak;jobbak. mint a 120 ng-os dózisé,

Claims (4)

  1. Äbsdaimi Igénypontok I:. amely 4eífe*piaá%X^§8# i(ÄBf3 S flpitlMb« tartozó pthipogbOoh B(529tkk (ftïBP) A sksáiáObstartozó göíipeptiisí és aiaminhmios tartalmaz, ahol a dets^easÂêrj« nÄÄy 9,Μ és |ö:iJségöítL is ahol áz aluraíöitmí to:3c«BMelöis:f,i íógtmS és 1. κι$φ közötti X Az 1. igénypont sminh imjminogéo készítmény, ahoi az S.<P2Ö8§ (PíiSP) B «tesa^ábav^ökö dpipsípbd batásamsségé legalább :0O%4>ao. Ägt&amp;Optt lögáMlb ThÖ®8|S, 2 hónap, 3 Mmp> § hónap, &amp; hónap, 9 hónap, 12 hónap, Jfthösap, 2d hónap, 19 hónap, 14 hónapi #2 hónap, 49 \ï&amp;mpf. 94 :kónapgv-agy 09: hónapon át.
  2. 3. Az iS. Igénypontok bármelyike 1;i és 5:1 közölik 4#-Ix:íp»|?wit:szszöttiimmumgén y^Â^àlM^#t^p»^f0MQ‘«''îïS§i«3â«y -),4:3 ésApd M- mk $, A 4, igénypont szeeihikimmonogen készítmény. ahol a il
  3. 6, Az |*0, igénypontok bánóéi y 4; e s^crimi im;vmoogér> 'készítmény. ahoi .¾. detes-gena nemionos detergent. ?, A 6. igénypont szerinti immóoogén késidnocOy, ahol a deterge«« po üszőikét SO. S. Az 1-7. igénypontok bMneiylke szarom mmnmogén Mszltmóny, ahoi 3¾ alomioinm koncentrációja O.S fog/mi.
  4. 9. As i -gy igáíjs'posíiok bármelyike szerixsh imnn«y>gés kèkzhmènÿ, ahol akészítmény tartalmaz AIR)«,. AIÍÖHA- AIAIOííIs 4a alom közöhagyei vagy Ibbbet. i:0. Az 1 -9; :%éttyponíok szééhtl inamrnogén iarMlmaz tmébbá: ihsAkihh vagy szokcíMtrn. |L Az 1Ά igénypontok bármelyike szerinti imímmogón: készitnépy, amely tasMmaz:. twMà pixrtiiMt-SmM ás iSi mM közötti köoeebbéelóhaa, P; Az 1:4: ). ..ighftypÄMeaioi:#^ szerinti itmirahogOn tcésAhnény, aim) ApB ertfeie es 9,9 kö.söt>- ¢1:. 13. A 12, igénypont szesfstiitsmatsoges kászfimeny, ahoi a pH értéke 9,8 ás 6,0 közötti. M, A Π, %^ypoah$2^Mh8*mh«0#»'Ms«ifíö>4ny, ahol a hisahh'a koncentrációja tömM, pH-ja 6.0, 1$. Az i. igénypont szsrinti tottmatogén készítmény, ahol a készítménybe« a poKszorbát hö/íshérje mól-áj^gva 2 AH és a ké^/jtmcny'^.isiíítáZAUíStg^i'shntíioinmot AíPO..· formájában, SO mM ρΗΓΚ?>,0 hisztídim és 150 mM NaCbot.
HUE11757949A 2010-08-23 2011-08-22 Neisseria meningitidis rLP2086 antigént tartalmazó stabil készítmények HUE034544T2 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37616010P 2010-08-23 2010-08-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUE034544T2 true HUE034544T2 (hu) 2018-02-28

Family

ID=44653380

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE17172800A HUE052850T2 (hu) 2010-08-23 2011-08-22 Neisseria meningitidis RLP2086 antigéneket tartalmazó stabil készítmények
HUE11757949A HUE034544T2 (hu) 2010-08-23 2011-08-22 Neisseria meningitidis rLP2086 antigént tartalmazó stabil készítmények
HUS1700043C HUS1700043I1 (hu) 2010-08-23 2017-10-31 Neisseria meningitidis rLP2086 antigént tartalmazó stabil készítmények

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUE17172800A HUE052850T2 (hu) 2010-08-23 2011-08-22 Neisseria meningitidis RLP2086 antigéneket tartalmazó stabil készítmények

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUS1700043C HUS1700043I1 (hu) 2010-08-23 2017-10-31 Neisseria meningitidis rLP2086 antigént tartalmazó stabil készítmények

Country Status (23)

Country Link
US (1) US9556240B2 (hu)
EP (3) EP3246044B2 (hu)
JP (1) JP5945538B2 (hu)
KR (2) KR101594228B1 (hu)
CN (3) CN107961367B (hu)
AR (1) AR082529A1 (hu)
AU (2) AU2011294776B2 (hu)
BR (1) BR112013004236A2 (hu)
CA (1) CA2808975C (hu)
DK (3) DK3246044T4 (hu)
ES (2) ES2850973T3 (hu)
FI (1) FI3246044T4 (hu)
HK (2) HK1247083A1 (hu)
HR (1) HRP20210242T4 (hu)
HU (3) HUE052850T2 (hu)
IL (1) IL224626A (hu)
MX (1) MX350142B (hu)
PL (2) PL2608805T3 (hu)
PT (2) PT3246044T (hu)
RU (1) RU2580620C2 (hu)
SI (2) SI2608805T1 (hu)
TW (1) TW201221138A (hu)
WO (1) WO2012025873A2 (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX339524B (es) 2001-10-11 2016-05-30 Wyeth Corp Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica.
PL2608805T3 (pl) 2010-08-23 2017-12-29 Wyeth Llc Trwałe preparaty antygenów rLP2086 Neisseria meningitidis
CN103096920B (zh) 2010-09-10 2016-03-23 惠氏有限责任公司 脑膜炎奈瑟球菌orf2086抗原的非脂质化变体
EP2797624A1 (en) * 2011-12-29 2014-11-05 Novartis AG Adjuvanted combinations of meningococcal factor h binding proteins
ES2750366T3 (es) * 2012-03-08 2020-03-25 Glaxosmithkline Biologicals Sa Ensayo de potencia in vitro para vacunas meningocócicas basadas en proteína
SA115360586B1 (ar) 2012-03-09 2017-04-12 فايزر انك تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها
MY198910A (en) 2012-03-09 2023-10-02 Pfizer Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
WO2014136064A2 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Pfizer Inc. Immunogenic fusion polypeptides
KR102199096B1 (ko) 2013-09-08 2021-01-06 화이자 인코포레이티드 나이세리아 메닌지티디스 조성물 및 그의 방법
EP2977759B1 (en) * 2014-07-25 2017-07-12 Serum Institute of India Private Limited Highly sensitive immunoassay for rapid quantification of meningococcal capsular polysaccharide antigens
EP3270959A1 (en) * 2015-02-19 2018-01-24 Pfizer Inc Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
AR104847A1 (es) * 2015-06-17 2017-08-16 Lilly Co Eli Formulación de anticuerpo anti-cgrp
EP3577130A2 (en) 2017-01-31 2019-12-11 Pfizer Inc Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
WO2020165711A1 (en) 2019-02-11 2020-08-20 Pfizer Inc. Neisseria meningitidiscompositions and methods thereof
KR20220069992A (ko) 2019-09-27 2022-05-27 화이자 인코포레이티드 네이세리아 메닌기티디스 조성물 및 그의 방법
WO2024030931A1 (en) * 2022-08-03 2024-02-08 Sanofi Pasteur Inc. Adjuvanted immunogenic composition against neisseria meningitidis b

Family Cites Families (229)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4376110A (en) 1980-08-04 1983-03-08 Hybritech, Incorporated Immunometric assays using monoclonal antibodies
US4554101A (en) 1981-01-09 1985-11-19 New York Blood Center, Inc. Identification and preparation of epitopes on antigens and allergens on the basis of hydrophilicity
CH660375A5 (it) 1983-02-08 1987-04-15 Sclavo Spa Procedimento per la produzione di proteine correlate alla tossina difterica.
US4708871A (en) 1983-03-08 1987-11-24 Commonwealth Serum Laboratories Commission Antigenically active amino acid sequences
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4650764A (en) 1983-04-12 1987-03-17 Wisconsin Alumni Research Foundation Helper cell
JPS6147500A (ja) 1984-08-15 1986-03-07 Res Dev Corp Of Japan キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
GB8424757D0 (en) 1984-10-01 1984-11-07 Pasteur Institut Retroviral vector
SE8405493D0 (sv) 1984-11-01 1984-11-01 Bror Morein Immunogent komplex samt sett for framstellning derav och anvendning derav som immunstimulerande medel
FR2573436B1 (fr) 1984-11-20 1989-02-17 Pasteur Institut Adn recombinant comportant une sequence nucleotidique codant pour un polypeptide determine sous le controle d'un promoteur d'adenovirus, vecteurs contenant cet adn recombinant, cellules eucaryotes transformees par cet adn recombinant, produits d'excretion de ces cellules transformees et leurs applications, notamment a la constitution de vaccins
JPS61134325A (ja) 1984-12-04 1986-06-21 Teijin Ltd ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法
US4797368A (en) 1985-03-15 1989-01-10 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adeno-associated virus as eukaryotic expression vector
US4666829A (en) 1985-05-15 1987-05-19 University Of California Polypeptide marker for Alzheimer's disease and its use for diagnosis
WO1987001130A1 (en) 1985-08-15 1987-02-26 Stauffer Chemical Company Tryptophan producing microorganism
US5078996A (en) 1985-08-16 1992-01-07 Immunex Corporation Activation of macrophage tumoricidal activity by granulocyte-macrophage colony stimulating factor
US5139941A (en) 1985-10-31 1992-08-18 University Of Florida Research Foundation, Inc. AAV transduction vectors
AU606320B2 (en) 1985-11-01 1991-02-07 International Genetic Engineering, Inc. Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US4861719A (en) 1986-04-25 1989-08-29 Fred Hutchinson Cancer Research Center DNA constructs for retrovirus packaging cell lines
US5514581A (en) 1986-11-04 1996-05-07 Protein Polymer Technologies, Inc. Functional recombinantly prepared synthetic protein polymer
US4980289A (en) 1987-04-27 1990-12-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Promoter deficient retroviral vector
US5057540A (en) 1987-05-29 1991-10-15 Cambridge Biotech Corporation Saponin adjuvant
RU2023448C1 (ru) 1987-07-30 1994-11-30 Сентро Насьональ Де Биопрепарадос Способ получения вакцины против различных патогенных серотипов менингита нейссера группы в
WO1989007150A1 (en) 1988-02-05 1989-08-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of Retroviral packaging cell lines and processes of using same
US4912094B1 (en) 1988-06-29 1994-02-15 Ribi Immunochem Research Inc. Modified lipopolysaccharides and process of preparation
CA1339354C (en) 1988-09-01 1997-08-26 The Whitehead Institute For Biomedical Research Recombinant retroviruses with amphotropic and ecotropic host ranges
US7118757B1 (en) 1988-12-19 2006-10-10 Wyeth Holdings Corporation Meningococcal class 1 outer-membrane protein vaccine
US5124263A (en) 1989-01-12 1992-06-23 Wisconsin Alumni Research Foundation Recombination resistant retroviral helper cell and products produced thereby
DK0606921T3 (da) 1989-03-09 2000-09-04 American Cyanamid Co Fremgangsmåde til isolering af Haemophilus influenzae protein E
US5354844A (en) 1989-03-16 1994-10-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Protein-polycation conjugates
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
CA2017507C (en) 1989-05-25 1996-11-12 Gary Van Nest Adjuvant formulation comprising a submicron oil droplet emulsion
US5399346A (en) 1989-06-14 1995-03-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Gene therapy
US5585362A (en) 1989-08-22 1996-12-17 The Regents Of The University Of Michigan Adenovirus vectors for gene therapy
CA2039921A1 (en) 1990-04-16 1991-10-17 Xandra O. Breakefield Transfer and expression of gene sequences into central nervous system cells using herpes simplex virus mutants with deletions in genes for viral replication
US5264618A (en) 1990-04-19 1993-11-23 Vical, Inc. Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules
AU7906691A (en) 1990-05-23 1991-12-10 United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The Adeno-associated virus (aav)-based eucaryotic vectors
IE912559A1 (en) 1990-07-19 1992-01-29 Merck & Co Inc The class ii protein of the outer membrane of neisseria¹meningitidis, and vaccines containing same
DE69132311T2 (de) 1990-09-25 2000-12-14 Cantab Pharma Res Bei einer transkomplementenden zellinie erzeugter defektiver virenimpfstoff
US5173414A (en) 1990-10-30 1992-12-22 Applied Immune Sciences, Inc. Production of recombinant adeno-associated virus vectors
IL101715A (en) 1991-05-02 2005-06-19 Amgen Inc Recombinant dna-derived cholera toxin subunit analogs
EP0625052A4 (en) 1991-10-21 1995-07-19 Medimmune Inc SECRETION SIGNAL OF LIPOPROTEIN-ENCODING DNA CONTAINING BACTERIAL EXPRESSION VECTOR.
US5252479A (en) 1991-11-08 1993-10-12 Research Corporation Technologies, Inc. Safe vector for gene therapy
IT1253009B (it) 1991-12-31 1995-07-10 Sclavo Ricerca S R L Mutanti immunogenici detossificati della tossina colerica e della tossina lt, loro preparazione ed uso per la preparazione di vaccini
WO1993015115A1 (en) 1992-01-24 1993-08-05 Cornell Research Foundation, Inc. E. coli dna polymerase iii holoenzyme and subunits
WO1994012649A2 (en) 1992-12-03 1994-06-09 Genzyme Corporation Gene therapy for cystic fibrosis
ATE280235T1 (de) 1993-03-05 2004-11-15 Wyeth Corp Plasmid zur herstellung von crm-protein und diphtherie-toxin
JPH08507784A (ja) 1993-03-19 1996-08-20 キャンタブ ファーマシューティカルズ リサーチ リミティド ウイルス・ワクチン
EP0624376B1 (en) 1993-05-13 2000-03-15 American Cyanamid Company Preparation and uses of LOS-depleted outer membrane proteins of gram-negative cocci
FR2705361B1 (fr) 1993-05-18 1995-08-04 Centre Nat Rech Scient Vecteurs viraux et utilisation en thérapie génique.
FR2705686B1 (fr) 1993-05-28 1995-08-18 Transgene Sa Nouveaux adénovirus défectifs et lignées de complémentation correspondantes.
BR9405507A (pt) 1993-07-13 1999-05-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Adenovirus recombinante defeituoso linhagem celular e composição farmaceutica
CA2168202A1 (en) 1993-07-30 1995-03-16 Joseph Dougherty Efficient gene transfer into primary lymphocytes
FR2708622B1 (fr) 1993-08-02 1997-04-18 Raymond Hamers Vecteur recombinant contenant une séquence d'un gène de lipoprotéine de structure pour l'expression de séquences de nucléotides.
US5550213A (en) 1993-12-27 1996-08-27 Rutgers, The State University Of New Jersey Inhibitors of urokinase plasminogen activator
FR2714830B1 (fr) 1994-01-10 1996-03-22 Rhone Poulenc Rorer Sa Composition contenant des acides nucléiques, préparation et utilisations.
FR2715847B1 (fr) 1994-02-08 1996-04-12 Rhone Poulenc Rorer Sa Composition contenant des acides nucléiques, préparation et utilisations.
FR2716459B1 (fr) 1994-02-22 1996-05-10 Univ Paris Curie Système hôte-vecteur utilisable en thérapie génique.
WO1995026411A2 (en) 1994-03-25 1995-10-05 The Uab Research Foundation Composition and methods for creating syngeneic recombinant virus-producing cells
US5739118A (en) 1994-04-01 1998-04-14 Apollon, Inc. Compositions and methods for delivery of genetic material
CA2187818A1 (en) 1994-04-15 1995-10-26 Robert W. Overell Gene delivery fusion proteins
US5571515A (en) 1994-04-18 1996-11-05 The Wistar Institute Of Anatomy & Biology Compositions and methods for use of IL-12 as an adjuvant
US6207646B1 (en) 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US5565204A (en) 1994-08-24 1996-10-15 American Cyanamid Company Pneumococcal polysaccharide-recombinant pneumolysin conjugate vaccines for immunization against pneumococcal infections
US5837533A (en) 1994-09-28 1998-11-17 American Home Products Corporation Complexes comprising a nucleic acid bound to a cationic polyamine having an endosome disruption agent
GB9422096D0 (en) 1994-11-02 1994-12-21 Biocine Spa Combined meningitis vaccine
FR2727679B1 (fr) 1994-12-05 1997-01-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux agents de transfection et leurs applications pharmaceutiques
BE1008978A5 (fr) 1994-12-27 1996-10-01 Solvay Adjuvants pour vaccins.
IL116816A (en) 1995-01-20 2003-05-29 Rhone Poulenc Rorer Sa Cell for the production of a defective recombinant adenovirus or an adeno-associated virus and the various uses thereof
FR2730637B1 (fr) 1995-02-17 1997-03-28 Rhone Poulenc Rorer Sa Composition pharmaceutique contenant des acides nucleiques, et ses utilisations
IL117483A (en) 1995-03-17 2008-03-20 Bernard Brodeur MENINGITIDIS NEISSERIA shell protein is resistant to proteinase K.
WO1996039036A1 (en) 1995-06-05 1996-12-12 The University Of Alabama At Birmingham Research Foundation Composition and methods for creating syngeneic recombinant virus-producing cells
WO1996040718A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Connaught Laboratories, Inc. Expression of lipoproteins
FR2741358B1 (fr) 1995-11-17 1998-01-02 Centre Nat Rech Scient Production de vecteurs retroviraux par l'intermediaire de vecteurs viraux a base de virus a adn
US6355255B1 (en) 1998-12-07 2002-03-12 Regents Of The University Of Minnesota Streptococcal C5a peptidase vaccine
US5846547A (en) 1996-01-22 1998-12-08 Regents Of The University Of Minnesota Streptococcal C5a peptidase vaccine
DE69708318T3 (de) 1996-08-27 2006-11-16 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc., Emeryville Neisseria meningitidis serogruppe b glykokonjugate und verfahren zu deren verwendung
CA2264585C (en) 1996-08-27 2005-06-14 Chiron Corporation Monoclonal antibodies that define unique meningococcal b epitopes and their use in the preparation of vaccine compositions
GB9622159D0 (en) 1996-10-24 1996-12-18 Solvay Sociutu Anonyme Polyanionic polymers as adjuvants for mucosal immunization
AU5426098A (en) 1996-10-24 1998-05-15 Emory University Invasion associated genes from (neisseria meningitidis) serogroup
GB9622660D0 (en) 1996-10-31 1997-01-08 Biocine Spa Immunogenic detoxified mutant toxin
US6113918A (en) 1997-05-08 2000-09-05 Ribi Immunochem Research, Inc. Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
PL337617A1 (en) 1997-06-30 2000-08-28 Rhone Poulenc Rorer Sa Apparatus for performing optimised in vivo electrotransfer of vectorial nucleic acids into tissues
EP0991426B2 (fr) 1997-06-30 2007-03-28 Institut Gustave Roussy Procede de transfert d'acide nucleique dans le muscle strie
ATE290403T1 (de) 1997-06-30 2005-03-15 Roussy Inst Gustave Verbesserung der verabreichung der nukleinsäure in zellen der plurizellulären eukaryotischen organismen und kombination zur durchführung des verfahrens
ES2319939T3 (es) 1997-08-27 2009-05-14 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Mimeticos moleculares de epitopos de meningococos b.
DE69841807D1 (de) 1997-11-06 2010-09-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Neisseriale antigene
TWI239847B (en) 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
AU1979599A (en) 1998-01-14 1999-08-02 Chiron S.P.A. (neisseria meningitidis) antigens
US7635486B1 (en) 1998-02-03 2009-12-22 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Recombinant lipidated PsaA protein, methods of preparation and use
GB9806456D0 (en) 1998-03-25 1998-05-27 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
GB9808734D0 (en) 1998-04-23 1998-06-24 Smithkline Beecham Biolog Novel compounds
GB9808932D0 (en) 1998-04-27 1998-06-24 Chiron Spa Polyepitope carrier protein
EP1093517B1 (en) 1998-05-01 2008-03-05 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Neisseria meningitidis antigens and compositions
PT1079857E (pt) 1998-05-29 2007-02-28 Statens Inst For Folkehelse Combinação de vacinas para a meningite b e c
RU2249463C2 (ru) * 1998-08-19 2005-04-10 Бакстер Хелфкэа С.А. Иммуногенный конъюгат бета-пропионамид-связанного полисахарида с белком, использующийся в качестве вакцины
PT1117435E (pt) 1998-09-30 2008-02-21 Us Gov Univ Health Sciences Holotoxina da cólera mutante como adjuvante
AU1199900A (en) * 1998-09-30 2000-04-17 Walter Reed Army Institute Of Research Use of purified invaplex from gram negative bacteria as a vaccine
CA2346713A1 (en) 1998-10-09 2000-04-20 Chiron Corporation Neisseria genomic sequences and methods of their use
US6281337B1 (en) 1998-11-12 2001-08-28 Schering Corporation Methods for conversion of protein isoforms
JP2004537954A (ja) 1999-01-15 2004-12-24 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム ナイセリア・メニンギティディス・ポリペプチドｂａｓｂ０５２
WO2000043518A1 (en) 1999-01-22 2000-07-27 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Neisseria meningitidis antigenic polypeptides, corresponding polynucleotides and protective antibodies
GB9902084D0 (en) 1999-01-29 1999-03-24 Smithkline Beecham Biolog Novel compounds
EP1150712B1 (en) 1999-02-05 2008-11-05 Merck & Co., Inc. Human papilloma virus vaccine formulations
AU2457100A (en) 1999-02-26 2000-09-14 Chiron S.P.A. Enhancement of bactericidal activity of neisseria antigens with oligonucleotidescontaining cg motifs
US6245568B1 (en) 1999-03-26 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Human papilloma virus vaccine with disassembled and reassembled virus-like particles
US7115730B1 (en) 1999-04-27 2006-10-03 Chiron Srl Immunogenic detoxified mutant E. coli LT-A-toxin
NZ581940A (en) 1999-04-30 2011-07-29 Novartis Vaccines & Diagnostic Conserved neisserial antigens
CA2371032A1 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Chiron Corporation Neisseria genomic sequences and methods of their use
NZ528254A (en) 1999-05-19 2005-07-29 Chiron S Combined neisserial compositions
GB9911683D0 (en) 1999-05-19 1999-07-21 Chiron Spa Antigenic peptides
GB9916529D0 (en) 1999-07-14 1999-09-15 Chiron Spa Antigenic peptides
US7384640B1 (en) 1999-09-30 2008-06-10 Wyeth Holdings Corporation Mutant cholera holotoxin as an adjuvant
PT2275553E (pt) 1999-10-29 2015-09-18 Glaxosmithkline Biolog Sa Péptidos antigénicos de neisseria
GB9928196D0 (en) 1999-11-29 2000-01-26 Chiron Spa Combinations of B, C and other antigens
BR0015961A (pt) 1999-11-29 2003-06-10 Chiron Spa Antìgeno de neisseria de 85kda
ES2307553T3 (es) 1999-12-02 2008-12-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Composiciones y procedimientos para estabilizar moleculas biologicas tras liofilizacion.
BR0107679A (pt) 2000-01-17 2004-07-06 Chiron Spa Vacina de vesìcula de membrana externa (omv) compreendendo proteìnas de membrana externa do grupo sérico b de neisseria meningitidis
WO2001064922A2 (en) 2000-02-28 2001-09-07 Chiron Spa Heterologous expression of neisserial proteins
TR200302015T4 (tr) 2000-06-08 2004-01-21 Intercell Biomedizinische Forschungs-Und Entwicklungs Ag İmüno-uyarıcı oligodeoksinükleotitler
AT410635B (de) 2000-10-18 2003-06-25 Cistem Biotechnologies Gmbh Vakzin-zusammensetzung
ES2388848T3 (es) 2001-01-23 2012-10-19 Sanofi Pasteur Inc. Vacuna meningocócica polivalente preparada con un conjugado de polisacárido y proteína
GB0103424D0 (en) 2001-02-12 2001-03-28 Chiron Spa Gonococcus proteins
EP1373314A2 (en) 2001-03-30 2004-01-02 Geneprot, Inc. Human arginine-rich protein-related compositions
US6942802B2 (en) 2001-04-13 2005-09-13 Wyeth Holdings Corporation Removal of bacterial endotoxin in a protein solution by immobilized metal affinity chromatography
DE60235155D1 (de) 2001-04-17 2010-03-11 Childrens Hosp Oak Res Inst Monoklonale antikörper gegen molekulare mimetika von meningokokken-b-epitopen
WO2002098369A2 (en) 2001-06-07 2002-12-12 Wyeth Holdings Corporation Mutant forms of cholera holotoxin as an adjuvant
ATE451386T1 (de) 2001-06-07 2009-12-15 Wyeth Corp Mutantenformen von cholera holotoxin als adjuvans
GB0115176D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Chiron Spa Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines
WO2003009869A1 (en) 2001-07-26 2003-02-06 Chiron Srl. Vaccines comprising aluminium adjuvants and histidine
GB0118249D0 (en) 2001-07-26 2001-09-19 Chiron Spa Histidine vaccines
GB0121591D0 (en) 2001-09-06 2001-10-24 Chiron Spa Hybrid and tandem expression of neisserial proteins
US20070020622A1 (en) 2001-09-14 2007-01-25 Invitrogen Corporation DNA Polymerases and mutants thereof
MX339524B (es) 2001-10-11 2016-05-30 Wyeth Corp Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica.
GB0129007D0 (en) 2001-12-04 2002-01-23 Chiron Spa Adjuvanted antigenic meningococcal compositions
HUE030532T2 (hu) 2002-03-26 2017-05-29 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vízben javított stabilitást mutató módosított szacharidok gyógyszerként történõ alkalmazásra
GB0302218D0 (en) 2003-01-30 2003-03-05 Chiron Sri Vaccine formulation & Mucosal delivery
MXPA04011249A (es) 2002-05-14 2005-06-06 Chiron Srl Vacunas mucosales con adyuvante de quitosano y antigenos meningococicos.
ATE513560T1 (de) 2002-05-14 2011-07-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Kombinationsimpfstoff gegen bakterielle meningitis, der über die schleimhaut appliziert wird
US7785608B2 (en) 2002-08-30 2010-08-31 Wyeth Holdings Corporation Immunogenic compositions for the prevention and treatment of meningococcal disease
GB0220198D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Chiron Spa Modified saccharides,conjugates thereof and their manufacture
GB0220194D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Chiron Spa Improved vesicles
CA2501812C (en) 2002-10-11 2012-07-10 Mariagrazia Pizza Polypeptide-vaccines for broad protection against hypervirulent meningococcal lineages
DK2279746T3 (da) 2002-11-15 2013-11-25 Novartis Vaccines & Diagnostic Overfladeproteiner i neisseria meningitidis
GB0227346D0 (en) 2002-11-22 2002-12-31 Chiron Spa 741
US20070148729A1 (en) 2003-01-15 2007-06-28 Farley John E Methods for increasing neisseria protein expression and compositions thereof
GB0302217D0 (en) * 2003-01-30 2003-03-05 Chiron Sri Injectable combination saccharide vaccines
CA2514328C (en) * 2003-01-30 2020-01-14 Chiron Srl Injectable vaccines against multiple meningococcal serogroups
EP1603950A2 (en) 2003-03-17 2005-12-14 Wyeth Holdings Corporation Mutant cholera holotoxin as an adjuvant and an antigen carrier protein
JP2006525330A (ja) 2003-04-16 2006-11-09 ワイエス・ホールディングス・コーポレーション 髄膜炎菌性疾患の予防および処置のための新規免疫原性組成物
DE602004022286D1 (de) 2003-06-02 2009-09-10 Novartis Vaccines & Diagnostic Immunogene zusammensetzungen auf basis von biologisch abbaubaren mikroteilchen enthaltend ein diphtherie- und ein tetanustoxoid
MXPA05014171A (es) 2003-06-23 2007-02-21 Sanofi Pasteur Inc Metodo de inmunizacion contra neisseria meningitidis serogrupos a y c.
GB0316560D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Chiron Srl Vesicle filtration
CA2540896C (en) 2003-10-02 2015-06-02 Chiron Srl Liquid vaccines for multiple meningococcal serogroups
GB0323103D0 (en) 2003-10-02 2003-11-05 Chiron Srl De-acetylated saccharides
CN1901935A (zh) 2003-12-30 2007-01-24 惠氏公司 具有改进耐受性的免疫原组合物中的疏水性蛋白调配物
GB0406013D0 (en) 2004-03-17 2004-04-21 Chiron Srl Analysis of saccharide vaccines without interference
GB0408978D0 (en) 2004-04-22 2004-05-26 Chiron Srl Meningococcal fermentation for preparing conjugate vaccines
GB0408977D0 (en) 2004-04-22 2004-05-26 Chiron Srl Immunising against meningococcal serogroup Y using proteins
NZ550533A (en) 2004-04-30 2010-02-26 Novartis Vaccines & Diagnostic Meningococcal conjugate vaccination comprising N. meningitidis and diphtheria toxin
GB0500787D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Chiron Srl Integration of meningococcal conjugate vaccination
GB0409745D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Chiron Srl Compositions including unconjugated carrier proteins
GB0410220D0 (en) 2004-05-07 2004-06-09 Kirkham Lea Ann Mutant pneumolysin proteins
GB0411387D0 (en) 2004-05-21 2004-06-23 Chiron Srl Analysis of saccharide length
GB0413868D0 (en) 2004-06-21 2004-07-21 Chiron Srl Dimensional anlaysis of saccharide conjugates
DE602005025647D1 (de) 2004-07-23 2011-02-10 Novartis Vaccines & Diagnostic Polypeptide für die oligomerisierung von antigenen
GB0419408D0 (en) 2004-09-01 2004-10-06 Chiron Srl 741 chimeric polypeptides
GB0419846D0 (en) 2004-09-07 2004-10-13 Chiron Srl Vaccine adjuvants for saccharides
GB0424092D0 (en) 2004-10-29 2004-12-01 Chiron Srl Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins
GB0428394D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Chiron Srl Saccharide conjugate vaccines
NZ555937A (en) 2005-01-27 2009-05-31 Childrens Hosp & Res Ct Oak GNA1870-based vesicle vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by Neisseria meningitidis
US20070014842A1 (en) 2005-03-07 2007-01-18 Denis Martin Pharmaceutical liposomal compositions
RU2412944C2 (ru) 2005-05-06 2011-02-27 Новартис Вэксинз Энд Дайагностикс Срл Иммуногены для вакцин против менингита а
EP1896062B1 (en) 2005-06-27 2010-03-31 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Immunogenic composition
CA2621023C (en) 2005-09-01 2019-07-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co. Kg Multiple vaccination including serogroup c meningococcus
ES2407683T3 (es) 2005-09-05 2013-06-13 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Ensayo bactericida del suero para antisuero específico de N. Meningitidis
GB0524066D0 (en) 2005-11-25 2006-01-04 Chiron Srl 741 ii
KR20080079697A (ko) 2005-12-23 2008-09-01 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 컨쥬게이트 백신
US10543265B2 (en) 2006-03-22 2020-01-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Regimens for immunisation with meningococcal conjugates
US20070253985A1 (en) 2006-04-26 2007-11-01 Wyeth Novel processes for coating container means which inhibit precipitation of polysaccharide-protein conjugate formulations
TW200806315A (en) * 2006-04-26 2008-02-01 Wyeth Corp Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions
JP5275982B2 (ja) 2006-06-12 2013-08-28 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム ワクチン
GB0612854D0 (en) 2006-06-28 2006-08-09 Novartis Ag Saccharide analysis
MX2008016280A (es) 2006-06-29 2009-03-26 Novartis Ag Polipeptidos a partir de neisseria meningitidis.
HUE048973T2 (hu) 2006-07-27 2020-09-28 Wyeth Llc Nagy sejtsûrûségû, rátáplálásos-szakaszos fermentáló eljárás rekombináns fehérje elõállítására
AR064642A1 (es) 2006-12-22 2009-04-15 Wyeth Corp Polinucleotido vector que lo comprende celula recombinante que comprende el vector polipeptido , anticuerpo , composicion que comprende el polinucleotido , vector , celula recombinante polipeptido o anticuerpo , uso de la composicion y metodo para preparar la composicion misma y preparar una composi
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
MX2009013112A (es) 2007-06-04 2010-03-01 Novartis Ag Formulacion de vacunas para meningitis.
GB0713880D0 (en) 2007-07-17 2007-08-29 Novartis Ag Conjugate purification
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
CA2695467A1 (en) * 2007-08-02 2009-03-26 Children's Hospital & Research Center At Oakland Fhbp- and lpxl1-based vesicle vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by neisseria meningitidis
BRPI0818545A2 (pt) * 2007-10-19 2017-07-04 Novartis Ag formulações de vacinais meningocócicas
EP2886551A3 (en) 2008-02-21 2015-09-23 Novartis AG Meningococcal fhbp polypeptides
BRPI0909820A2 (pt) 2008-03-05 2015-08-11 Sanofi Pasteur Processo para estabilização de composição de vacina contra gripe, para estabilização de composição de vacina contendo adjuvante e para preparação de vacina, composições de vacina, kit de vacina e método de estocagem de uma matéria prima
EP2631245A1 (en) 2008-03-10 2013-08-28 Children's Hospital & Research Center at Oakland Chimeric factor H binding proteins (fHBP) containing a heterologous B domain and methods of use
WO2009143168A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Novartis Ag Vaccine assays
WO2009158142A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-30 The U.S.A., As Represented By The Secretary Of The Army, On Behalf Of Walter Reed Army Meningococcal multivalent native outer membrane vesicle vaccine, methods of making and use thereof
US20110229806A1 (en) 2008-07-16 2011-09-22 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Phase mask and method of fabrication
WO2010027872A1 (en) 2008-08-27 2010-03-11 Children's Hospital & Research Center At Oakland Complement factor h-based assays for serum bactericidal activity against neisseria meningitidis
US8470340B2 (en) 2008-09-03 2013-06-25 Children's Hospital & Research Center Oakland Peptides presenting an epitope of a domain of factor H binding protein and methods of use
IT1394288B1 (it) 2008-09-12 2012-06-06 Novartis Vaccines & Diagnostic Immunogeni di proteine che legano il fattore h.
AR073997A1 (es) * 2008-10-29 2010-12-15 Wyeth Corp Formulaciones de moleculas de union a antigeno de dominio unico. metodo. kit
GB0822634D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Meningitis vaccines
JP2012512240A (ja) 2008-12-17 2012-05-31 ノバルティス アーゲー ヘモグロビン受容体を含む髄膜炎菌ワクチン
DK2411048T3 (da) 2009-03-24 2020-06-15 Glaxosmithkline Biologicals Sa Adjuvanterende meningokok-faktor h-bindingsprotein
EP3017826A1 (en) 2009-03-24 2016-05-11 Novartis AG Combinations of meningococcal factor h binding protein and pneumococcal saccharide conjugates
CN102711814A (zh) 2009-04-30 2012-10-03 奥克兰儿童医院及研究中心 一种嵌合h因子结合蛋白(fhbp)及其使用方法
US9365885B2 (en) 2009-06-16 2016-06-14 Puiying Annie Mak High-throughput complement-mediated antibody-dependent and opsonic bactericidal assays
CN104650241A (zh) 2009-08-27 2015-05-27 诺华股份有限公司 包括脑膜炎球菌fHBP序列的杂交多肽
CA2776004A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Novartis Ag Expression of meningococcal fhbp polypeptides
GB0917647D0 (en) 2009-10-08 2009-11-25 Glaxosmithkline Biolog Sa Expression system
MX2012004850A (es) 2009-10-27 2012-05-22 Novartis Ag Polipeptidos fhbp meningococicos modificados.
EP2519265B1 (en) 2009-12-30 2018-11-14 GlaxoSmithKline Biologicals SA Polysaccharide immunogens conjugated to e. coli carrier proteins
GB201003922D0 (en) 2010-03-09 2010-04-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Conjugation process
CN102869377A (zh) 2010-03-10 2013-01-09 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 免疫原性组合物
WO2012020326A1 (en) 2010-03-18 2012-02-16 Novartis Ag Adjuvanted vaccines for serogroup b meningococcus
US9827300B2 (en) 2010-03-30 2017-11-28 Children's Hospital & Research Center Oakland Factor H binding proteins (FHBP) with altered properties and methods of use thereof
CA2803239A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Novartis Ag Combinations of meningococcal factor h binding proteins
PL2608805T3 (pl) 2010-08-23 2017-12-29 Wyeth Llc Trwałe preparaty antygenów rLP2086 Neisseria meningitidis
ES2744471T3 (es) 2010-09-04 2020-02-25 Glaxosmithkline Biologicals Sa Ensayos de anticuerpos bactericidas para evaluar la inmunogenia y la potencia de vacunas de sacárido capsular meningocócico
GB201015132D0 (en) 2010-09-10 2010-10-27 Univ Bristol Vaccine composition
US20120070457A1 (en) 2010-09-10 2012-03-22 J. Craig Venter Institute, Inc. Polypeptides from neisseria meningitidis
US9259462B2 (en) 2010-09-10 2016-02-16 Glaxosmithkline Biologicals Sa Developments in meningococcal outer membrane vesicles
CN103096920B (zh) 2010-09-10 2016-03-23 惠氏有限责任公司 脑膜炎奈瑟球菌orf2086抗原的非脂质化变体
GB201101665D0 (en) 2011-01-31 2011-03-16 Novartis Ag Immunogenic compositions
MY198910A (en) 2012-03-09 2023-10-02 Pfizer Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
WO2014136064A2 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Pfizer Inc. Immunogenic fusion polypeptides
KR102199096B1 (ko) 2013-09-08 2021-01-06 화이자 인코포레이티드 나이세리아 메닌지티디스 조성물 및 그의 방법

Also Published As

Publication number Publication date
PL3246044T3 (pl) 2021-08-23
HRP20210242T1 (hr) 2021-04-02
FI3246044T4 (fi) 2024-05-30
WO2012025873A2 (en) 2012-03-01
MX2013002175A (es) 2013-04-05
JP2013540705A (ja) 2013-11-07
KR20160017129A (ko) 2016-02-15
AU2011294776A1 (en) 2013-02-28
DK3246044T3 (da) 2021-01-18
CA2808975C (en) 2018-10-30
MX350142B (es) 2017-08-28
RU2013105726A (ru) 2014-09-27
CN107961367B (zh) 2021-10-26
EP2608805B1 (en) 2017-07-05
PT2608805T (pt) 2017-09-11
ES2850973T3 (es) 2021-09-01
RU2580620C2 (ru) 2016-04-10
EP2608805A2 (en) 2013-07-03
US20130171194A1 (en) 2013-07-04
AU2016201346B2 (en) 2017-10-12
EP3831406B1 (en) 2024-06-05
DK3831406T3 (da) 2024-06-17
PT3246044T (pt) 2021-02-15
HUS1700043I1 (hu) 2017-12-28
AR082529A1 (es) 2012-12-12
EP3246044B1 (en) 2020-12-30
IL224626A (en) 2016-12-29
KR20130054384A (ko) 2013-05-24
KR101817450B1 (ko) 2018-01-11
TW201221138A (en) 2012-06-01
DK2608805T3 (en) 2017-08-14
CN107913396B (zh) 2022-03-08
JP5945538B2 (ja) 2016-07-05
CN103189071A (zh) 2013-07-03
HRP20210242T4 (hr) 2024-05-10
KR101594228B1 (ko) 2016-02-15
EP3246044B2 (en) 2024-04-10
EP3246044A1 (en) 2017-11-22
HK1254329A1 (zh) 2019-07-19
HUE052850T2 (hu) 2021-05-28
PL2608805T3 (pl) 2017-12-29
EP3831406A1 (en) 2021-06-09
SI3246044T1 (sl) 2021-03-31
BR112013004236A2 (pt) 2016-07-12
HK1247083A1 (zh) 2018-09-21
US9556240B2 (en) 2017-01-31
AU2011294776B2 (en) 2016-02-04
DK3246044T4 (da) 2024-05-21
CA2808975A1 (en) 2012-03-01
AU2016201346A1 (en) 2016-03-24
WO2012025873A3 (en) 2012-05-18
CN107913396A (zh) 2018-04-17
CN107961367A (zh) 2018-04-27
SI2608805T1 (sl) 2017-08-31
ES2639035T3 (es) 2017-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUE034544T2 (hu) Neisseria meningitidis rLP2086 antigént tartalmazó stabil készítmények
CN101166559B (zh) 包含基于聚肌苷酸-聚胞苷酸的佐剂的免疫原物质
JP5300479B2 (ja) 魚類ワクチン
US20060013828A1 (en) Immunizing fish against viral infection
KR20180054629A (ko) 장외 병원성 e. 콜리에 대한 면역 보호를 위한 방법 및 조성물
UA117732C2 (uk) Парентеральна норовірусна вакцина
JP2009523722A (ja) ポリイノシン酸−ポリシチジル酸を基礎としたアジュバントを含む粘膜免疫原性物質
CN104168903B (zh) 用于治疗由包膜病毒导致的疾病的抑制剂、组合物和疫苗
BR112020012021A2 (pt) Peptídeos associados a mhc de classe i para prevenção e tratamento de múltiplos flavivírus
CN110234346A (zh) 新的对抗寨卡病毒的疫苗和用于对抗寨卡病毒的dna抗体构建体的组合
Piri-Gharaghie et al. Novel adjuvant nano-vaccine induced immune response against Acinetobacter baumannii
TW201039842A (en) Method of producing virus-like particles of picornavirus using a small-ubiquitin-related fusion protein expression system
UA118551C2 (uk) Парвовірус свиней 5b, спосіб застосування та вакцина
NZ578541A (en) Dna vaccines for fish
CN108431214A (zh) 人轮状病毒g9p[6]毒株和作为疫苗的用途
CN107001484A (zh) 使用肽‑蛋白质轭合物治疗肿瘤
US20130287786A1 (en) Canine babesiosis vaccine antigen
HU230294B1 (hu) IL-18-inhibitorok alkalmazása központi idegrendszeri sérülések kezelésére vagy megelőzésére
CN104411308B (zh) 通过给予某些合成化合物治疗阿尔茨海默病的方法
RU2631925C2 (ru) Штамм &#34;Шевченко-2014&#34; вируса геморрагической болезни кроликов для изготовления вакцинных, диагностических и лечебных препаратов
BR112019016143A2 (pt) composições imunoestimulantes e usos das mesmas
Shen et al. Vaccination with a cocktail vaccine elicits significant protection against Sarcoptes scabiei in rabbits, whereas the multi-epitope vaccine offers limited protection
WO2010130683A1 (en) Glycan antigen
KR102243295B1 (ko) 지카바이러스의 외피 단백질을 포함하는 재조합 백신 조성물
Prajapati et al. In-Vitro And In-Vivo Assessment of Antigen-Encapsulated Dextran Nanoparticles