CN104411308B - 通过给予某些合成化合物治疗阿尔茨海默病的方法 - Google Patents

通过给予某些合成化合物治疗阿尔茨海默病的方法 Download PDF

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Abstract

选自JKF‑006、JKF‑011和JKF‑027的合成化合物在制备用于治疗阿尔兹海默病的药物中的用途。

Description

通过给予某些合成化合物治疗阿尔茨海默病的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年1月26日提交的国际申请PCT/US2012/022646的权益。
公开领域
本公开涉及阿尔茨海默病的治疗。特别地，本公开涉及某些合成化合物的鉴定以及这些化合物在治疗阿尔茨海默病中的用途。
背景技术
阿尔茨海默病是痴呆的最常见形式，并且是导致记忆丧失、意识模糊和机能下降的进行性疾病。迄今，这种疾病无法治愈，并且亟需这种疾病的有效治疗方法。已经报道阿尔茨海默病(AD)的果蝇(Drosophila)模型 (Iijima等人，PNAS 101 (17): 6623-6628,2004；Iijima等人，PLoS ONE 3(2): e1703, 2008)，其中分泌型Aβ42 的泛神经表达导致了概括AD临床症状主要特征的表型，这些特征包括年龄依赖性记忆丧失、神经退行性病变和Aβ沉积物的蓄积。
公开概述
本公开涉及某些合成化合物的鉴定以及这些化合物在治疗阿尔茨海默病中的用途。在具体的实施方案中，本公开提供了通过给予个体有效量的合成化合物治疗所述个体的阿尔茨海默病的方法。可用于本公开方法的合适的合成小分子化合物包括例如，JKF-006、JKF-011和JKF-027。
附图简述
图1A-H. 合成化合物的行为筛选。(A) 筛选过程的图示说明和结果概述。(B) 果蝇中Aβ42-诱导的记忆丧失的预防。示出四种代表性化合物的效果。浓度：50 µg/ml。N=6-8。(C) 双转基因小鼠的药物喂食计划。使年龄匹配的小鼠 (6-个月大)进行两个月的药物治疗，然后进行MWM试验。(D-F) 小鼠中Aβ-诱导的记忆丧失的拯救。示出如B中的三种化合物。浓度：(以mg/kg/天计)对于JKF-006为58、对于JKF-011为14 ，对于JKF-027为55。N=6-9。(G)三种阳性化合物对使用EGFRwt质粒转染的COS-7细胞中p-EGFR活性的低聚Aβ42-诱导的增加的影响。三种化合物能够抑制诱导的p-EGFR活性。N=3。(H) 药物喂食方案。
图2. 合成化合物不影响正常p-EGFR水平。100 µg/ml JKF-006、JKF-011和JKF-027用于治疗没有低聚Aβ42肽的EGFRwt-表达COS-7细胞。没有化合物改变p-EGFR水平。N=3-4。
详细描述
本文还证实合成化合物JKF-006、JKF-011和JKF-027在拯救AD的小鼠和果蝇模型中的记忆丧失是有效的。因此，本公开提供了基于这些化合物的给药治疗阿尔茨海默病的方法和相关组合物。
如本文使用的，“治疗阿尔茨海默病”在本文是指延迟发病、减慢发展和/或改善疾病症状。
阿尔茨海默病是痴呆的最常见类型，而且其症状在临床上是公认的。 早期症状包括不能获得新记忆(例如，难于回忆起近期事件)和不能获得新信 息。随着疾病进展，学习和记忆的障碍变得更加显著，症状可包括语言障碍 (包括说话困难和读写技能的丧失)、长期记忆丧失、运动协调丧失，及行为和神经精神症状，如意识模糊、易怒、具攻击性、情绪起伏不定(mood swings) 和一般性脱瘾症状(general withdrawal)。晚期特征在于语言能力的丧失、肌肉质量和活动度的衰退，以及其他躯体机能的丧失。
“延迟”阿尔茨海默病的发病是指本文提供的治疗方法能推迟、阻止或减慢疾病的发展使得与未使用本文提供的方法相比，在给定的期限内个体中显示的早期疾病症状的几率，或者多个个体中疾病出现的几率降低。
阿尔茨海默病的“减慢发展”是指本文提供的药物组合物和治疗方法有效抑制学习、记忆或语言能力或其他身体机能的逐步下降。
疾病的“改善症状”是指本文提供的药物组合物和治疗方法减少疾病症状，和/或改善学习、记忆或语言能力或其他身体机能。
如本文使用的，术语“个体”是指任何哺乳动物个体。在一个实施方案中，所述个体为人个体。
“小分子化合物”是指小的有机化合物或其盐，通常具有小于1500道尔顿，优选小于1000道尔顿，更优选小于800道尔顿的分子量。
在一些实施方案中，适于在本方法中使用的合成化合物包括JKF-006 (苯甲酸，4-氯-3[5-[2-氰基-3-[(4-氟苯基)氨基]-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-呋喃基])、JKF-011 (哌嗪-2-酮)和JKF-027 (2-丙烯酰胺，2-氰基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-[5-(4-吗啉基)-2-呋喃基])及其药物可接受的盐，或其组合。在具体的实施方案中，可用于治疗的合适的化合物为JKF-006、JKF-011和JKF-027。
能将合适的化合物与药物可接受的载体组合以提供药物组合物。药物可接受的载体包括溶剂、分散介质、等渗剂等。任何常规介质、试剂、稀释剂或载体，除非对受体或其中包含的活性成分的治疗效力不利，则它的使用是合适的。载体能为液体、半固体，例如，糊剂或固体载体。载体的实例包括油、水、油/水乳剂、盐溶液、醇、糖、凝胶、脂质、脂质体、树脂、多孔基质、粘结剂、填充剂、涂料、防腐剂等或其组合。
能以任何方便和实际方式将合适的化合物与载体组合，例如通过混合、溶解、悬浮、乳化、包封、吸收等，并且能使用常规配制方法 (参见例如，Remington’sPharmaceutical Sciences，第18版，A. Gennaro编辑，Mack Publishing Co., Easton,Pa.，1990；和Remington，The Science and Practice of Pharmacy 第20版，MackPublishing, 2000)以适于注射、移植、吸入、摄取等的剂型如片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、混悬剂形式制备。
本公开提供了通过给予治疗有效量的合适的合成化合物治疗阿尔茨海默病的方法。
术语“治疗有效量”是指给予受体之后，在合适的时间内如本文定义的在治疗阿尔茨海默病中获得有益结果即延迟发病、减慢发展或改善疾病的症状所需的量。
治疗有效的合适的合成化合物的精确量可能依赖活性成分的性质、受体的健康和疾病状态和给药途径而变化，但能由熟练的医生决定。例如，在一些实施方案中，本文提供的用于治疗阿尔茨海默病的方法包括以0.5至100 mg/天/人，并且在一些实施方案中，1至50 mg/天/人，例如，1、5、10、15、20和25 mg/天/人的量，或者上述列举的任何两个值之间的量给予患者合成化合物。
能每天一次或多次，每隔一天，或任何其他合适的给药方案，给予任选在药物可接受的载体中提供的合适的合成化合物，并且能通过任何合适的途径包括口服、肠胃外(例如，静脉内、腹膜内、皮内、皮下或肌内)、颅内、大脑内或椎管内途径给予所述个体。
通过下列非限制性实施例进一步说明本发明。
实施例
果蝇品系
本文使用的人野生型Aβ42转基因果蝇 (UAS-Aβ42)已在前面描述 (Iijima等人，PLoS ONE 3(2): e1703, 2008)。
巴甫洛夫嗅觉相关瞬间记忆
训练和试验步骤与前面描述的相同 (Tully和Quinn，J Comp Physiol A 157:263–277, 1985)。在一个训练项目期间，将约100只果蝇的组顺序暴露于两种气味3-辛醇(OCT，Fluka)或4-甲基环己醇 (MCH，Fluka)60秒，在两者之间暴露于新鲜空气45秒。在暴露于第一种气味(CS+)期间使果蝇进行足部电击 (1.5秒脉冲，3.5秒间隔，60 V)在暴露于第二种(CS-)气味期间不进行电击。为了检测“瞬间记忆” (还称为“学习”)，在训练至T-迷宫的选择点之后立即转移果蝇并强迫在两种气味之间选择2 min。然后，在它们各自的T-迷宫臂中将果蝇捕获、麻醉和计数。从该组果蝇在T-迷宫中的分布计算行为指数(PI)。通过分别使用OCT作为CS+和MCH作为CS+训练和试验相应组的果蝇。将所谓的半-PIs，(OCT)和PI(MCH)最终平均为n=1的情况并且乘以100。0的PI表示50:50的分布 (没有学习)，同时100的PI表示100%的果蝇避免前面与足部电击匹配的CS+的“完美学习”。在各个试验中对照组与实验组年龄匹配。
小鼠品系
从Jackson实验室购买AD-模型小鼠，其表达突变嵌合小鼠/人APPswe和突变人早老素1 (δE9)，二者均由朊病毒蛋白启动子驱动 [品系B6C3-Tg(APPswe.PSEN1dE9) 85Dbo/J，或“双转基因小鼠”]。转基因小鼠得自B6C3/Tg+ × B6C3杂交。按照Jackson实验室方案通过PCR进行基因分型。
双转基因小鼠已在Jankowsky等人，The Biomolecular Engineering 17: 157-165, 2001中描述。据报道广泛斑块在早龄可见并且在约6-9个月大的双转基因小鼠中记忆丧失表型明显 (Jankowsky等人，同上；Reiserer等人，Genes Brain Behav 6: 54-65,2007；Savonenko等人，Neurobiol Dis 18: 602-617, 2005；Cohen等人，Cell 139: 1157-1169, 2009；Jankowsky等人，J Neurosci 25: 5217-5224, 2005)。
Morris水迷宫
按照前面报道的步骤进行Morris水迷宫实验 (Jensen等人，Neuroscience 130:667–684, 2005；Cohen等人，Cell 139: 1157–1169, 2009)。简而言之， 将同窝出生的8月龄小鼠(体重为30-40g)放置于笼中，1只／笼，且在正常条件下饲养。将直径为120cm的水箱充满室温水(19-20℃)，用脱脂乳使其不透明。将透明平台(Φ15em)放置在四个实分象限之一的中心处并将其浸没在水面下2cm从而使其不可见。在所有实验中提供远端暗示作为空间参考。让小鼠游泳直至其找到该平台并允许其停留5秒钟；如果小鼠未找到该平台，则轻轻指导其至平台并给予5秒钟停留。给予未找到平台的动物60秒的潜伏期。允许小鼠在各试验之间休息1小时。每天进行四个试验。在所有实验设置中，均利用视频跟踪系统(JiliangSoftware Technology Co. Ltd., 上海，中国)。记录各试验中找到平台的潜伏期(最多60秒)，将每日的四次试验结果平均， 以便统计分析。从训练和试验之前的60天开始每天进行一次在包含0.5% Tween-80的生理盐水中稀释的重量匹配的药物的灌洗直至实验结束。
统计学分析
按照Bonferroni试验通过学生t检验或单因素ANOVA分析所有数据 (原版本8；OriginLab Corporation)。以平均值± s.e.m.形式或者以单独数据形式(水平线)和平均值形式(小方块)表示统计学结果。星号表示临界值(*P<0.05，**P<0.01和***P<0.001)。
细胞培养基、转染和低聚体处理
在5% CO2中，在37℃下，在包含10%胎牛血清 (Invitrogen)的标准达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(D-MEM)中培养COS-7细胞。按照Lipofectamine 2000指南(Invitrogen)进行用EGFRWT质粒的细胞转染。在48 h后，使用新鲜培养基将细胞洗涤一次并在5% CO2中，在37℃下，使用10或25 μg/ml Aβ42低聚体孵育15 min。0.5 μg/ml人EGF(Sigma)用作阳性对照。然后，使用PBS将细胞洗涤3次并收集。
Aβ42低聚体的制备
先前已经描述了制备步骤(Dahlgren K等人，J Biol Chem. 277:32046-53,2002)。首先将合成和重组野生型Aβ42 (AnaSpec, Inc.)溶于1 mM的六氟异丙醇(Sigma)。在 Speed Vac中在真空下去除六氟异丙醇，并在-20℃下储存肽膜。对于低聚体制备，首先将肽重新悬浮在DMSO中达到12.5 mg/ml的浓度，然后使用DMEM/F-12稀释 (没有酚红，Invitrogen)至500 μg/ml的最终浓度并在4℃下孵育24 h。
蛋白免疫印迹分析
使用RIPA缓冲液制备整个果蝇头或细胞裂解物，所述RIPA缓冲液包含0.3% SDS，50 mM Tris-HCl，pH 7.4，0.5% NP-40，1%脱氧胆酸钠，150 mM NaCl，5 mM EDTA，1片每50ml完全蛋白酶抑制剂混合物(Roche Diagnostics)。在SDS样品缓冲液中稀释裂解物并在10-20% Tris-Tricine凝胶 (Invitrogen)上分离，并转移至硝化纤维膜 (Invitrogen)。将膜在PBS中煮3 min，使用5%脱脂乳粉封闭并使用第一抗体印迹。使用的第一抗体包括小鼠抗-Aβ42 (6E10, Covance Research Products)、小鼠抗-dEGFR (Abcam)、兔抗-hEGFR(Cell Signaling)、小鼠抗-hEGFR-p (Cell Signaling)和兔抗-肌动蛋白 (Sigma)。使用ImageJ软件 (National Institutes of Health)分析数据。
行为鉴定的有效合成化合物抑制EGFR激活.
使用2000个具有假设靶向蛋白激酶活性的结构的合成化合物 (从TimTec LLC,USA购买)进行行为筛选(图1A)。仅选择雄性果蝇用于7-天药物治疗，然后在孵化后第10天使其进行行为检验。药物喂食方案在图1H中显示。通过最初n=2筛选，随后n>6确认，发现45个合成化合物在拯救Aβ42转基因果蝇的记忆丧失中有效。在它们之中，在双转基因小鼠中测试9个并且在2个月治疗后化合物显示具有阳性结果(6-至8-个月大)(图1A-G)。指定为JKF-006、JKF-011和JKF-027的三种化合物在拯救记忆丧失中显示有效结果。随后，还证实这三种化合物显著抑制在COS-7细胞中表达的人EGFR的10 µg/ml低聚Aβ42-诱导的磷酸化(图1G)，但不能影响内源性p-EGFR水平 (图2)。
表1. 行为筛选的合成化合物.

Claims (3)

1.药物组合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途，其包含治疗有效量的选自JKF-006、JKF-011和JKF-027的化合物和药物可接受的载体。
2.选自JKF-006、JKF-011和JKF-027的合成化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
3.如权利要求2所述的用途，其中配制所述药物用于口服或肠胃外给药。
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