HU227280B1 - Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and antithrombotic acitivities - Google Patents

Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and antithrombotic acitivities Download PDF

Info

Publication number
HU227280B1
HU227280B1 HU9603107A HU9603107A HU227280B1 HU 227280 B1 HU227280 B1 HU 227280B1 HU 9603107 A HU9603107 A HU 9603107A HU 9603107 A HU9603107 A HU 9603107A HU 227280 B1 HU227280 B1 HU 227280B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
compounds
residue
compound
Prior art date
Application number
HU9603107A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9603107D0 (en
HUT75961A (en
Inventor
Soldato Piero Del
Francesco Sannicolo'
Original Assignee
Nicox Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26331127&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU227280(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from ITMI940916A external-priority patent/IT1269735B/it
Priority claimed from ITMI941731A external-priority patent/IT1274609B/it
Application filed by Nicox Sa filed Critical Nicox Sa
Publication of HU9603107D0 publication Critical patent/HU9603107D0/hu
Publication of HUT75961A publication Critical patent/HUT75961A/hu
Publication of HU227280B1 publication Critical patent/HU227280B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
    • C07C203/02—Esters of nitric acid
    • C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Description

A találmány tárgyát új gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és trombózisellenes aktivitással bíró vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik.
A találmány különösen ciklooxigenáz- (COX) inhibitorokra vonatkozik.
Ismeretes, hogy a nem szteroid gyulladásgátló szerek (Non Steroid Anti-lnflammatory Drugs, NSAID, amelyeket FANS jelöléssel is említenek) gyulladásgátló és trombózisellenes hatása, de főként toleranciája jelentős mértékben a gyulladásos helyeken, valamint az egészséges szövetekben kifejtett ciklooxigenáz(COX) gátló aktivitásukkal kapcsolatosnak tűnik. Lásd például a FASEB Journal 1, 89, 1987; Bioch. Biophys. Acta 1083, 1, 1991 szakirodalmi helyen. Általában feltételezik, hogy minél aktívabb egy COX-inhibitor, annál hatékonyabb.
Ezen termékek hátránya, hogy toxikusak.
Továbbá, az is ismert, hogy a COX-gátló tulajdonságok néhány, a molekula saját fizikai-kémiai és szerkezeti jellemzőjéhez kapcsolódó tényezőtől függ, például a sav funkciós csoportoktól. Lásd például a J. Pharmacol. Exp. Therap. 196, 226, 1976 és az Arch. Toxicol. 60, 261, 1987 szakirodalmi helyen.
Az ismert ciklooxigenázinhibitorok általában savasak, többek között az alábbi általános szerkezetekre visszavezethetők:
- karbonsavak, amelyek lehetnek acetiláltak, például az aszpirin és a triflusal, vagy nem acetiláltak, például a szalicilét, diflunisal és salsalat;
- ecetsavak, például didofenac, indometacin, tolmetin, sulindac, etodolac és ketorolac;
- propionsavak, például az ibuprofen, naproxen, pirprofen, tiaprofénsav, loxoprofen, indoprofen, oxaprozin, ketoprofen, fenoprofen, fenbufen, flurbiprofen, karprofen, suprofen;
- enolsavak, például oxi-fenbutazon, fenil-butazon, piroxicam, sudoxicam, tenoxicam, izoxicam és meloxicam.
Ezekre vonatkozó adatok találhatók az USP 3 558 690, USP 3 755 427, USP 3 641 127, FR 2 112 111, USP 4 035 376, USP 3 997, 669, USP 3 784 701, USP 3 896 145, USP 3 600 437, USP
843 681, USP 3 904, 682, USP 3 228 831, USP
161 538, USP 4 233 299, USP 3 591 584, DE 2 537 070, USP 3 161 654, USP 4 061 779, USP 4 556 672 és USP 4 089 969 számú szabadalmi leírásokban.
Ezen vegyületek hátránya, hogy bár nagyon hatásosak, igen erősen toxikusak.
A sav funkciós csoport jelentősége abban a tényben rejlik, hogy a COX-inhibitorokban ennek a funkciónak a maszkírozása a vegyület prosztanoidgátló jellemzőjének lényegében teljes elveszítését eredményezi [lásd a Drugs 35, 504 (1988) szakirodalmi helyen].
Ismeretesek olyan termékek is, amelyek igen hatékony ciklooxigenázgátlók, és alacsony toxicitásúak, bár nem tartalmaznak savas funkciós csoportokat molekulájukban.
Ezek a termékek mint nem sav végződéssel bíró salétromsavas észterek ismertek. Például a WO 94/04484 számon közzétett PCT szabadalmi bejelentésben vegyületek egy sajátos csoportját ismertetik, amelyek körébe a kereskedelmi forgalomból jól ismert didofenac tartozik; a PCT/EP 93/03193 számú szabadalmi leírásban egy másik vegyületcsoportot ismertetnek, ennek körébe tartoznak a kereskedelmi forgalomban kapható flurbiprofen és indoprofen.
Nem várt módon arra a felismerésre jutottunk, hogy más vegyületek, amelyek az -ONO2 terminális csoporttal bírnak, ha X^-ΥΟ-, amint azt a következőkben meghatározzuk, gyógyszerként alkalmazva gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és trombózisellenes aktivitással bírnak, igen hatékonyak a ciklooxigenázgátlás terén, és alacsony toxicitással bírnak.
A találmány tárgyát képezi továbbá, hogy a PCT WO 94/04484 és PCT/EP 93/03193 szakirodalmi helyeken ismertetett ismert vegyületek, és a találmány szerinti új vegyületek köréből azok, amelyekben X·, jelentése -YO- egy farmakodinamikus hiányossággal bírnak. Tény, hogy a ciklooxigenázgátló aktivitás kiértékelésére vonatkozó biokémiai vizsgálataink igen nagy válaszvariabilitásra vezettek, ennek nagyságrendje 10—40%.
Ez általában téves, és előre jósolhatatlan hatást eredményez, így a korrekt dózis meghatározása nehéz.
A gyakorlatban nagyobb dózisokat kell alkalmazni a fenti variabilitás korlátozására. A hiányosság abban a kockázatban rejlik, hogy ez a nagyobb dózis a mellékhatások nagyobb gyakoriságával jár.
Egy további hiányosság, hogy ezen termékek formálása nehézségbe ütközik, mivel nehezebb belőlük orális vagy parenterális készítményeket előállítani, mint a szokásos, savas FANS hatóanyag-tartalmú készítmények formálása.
A molekula farmakokinetikus és dinamikus folyamatait befolyásoló legfontosabb jellemzők egyike a molekula oldhatósága.
Például parenterális adagolás céljára, különösen intravénás adagolás céljára, a hatóanyagokat oldható formában kell formálni.
Hasonló módon, orális adagolás esetén az oldhatóvá tétel meghatározó az abszorpció és az effektorral (idegvégszerv) való kölcsönhatás szempontjából.
Ebből a szempontból az adott esetben alkalmazott oldószerek és/vagy segédanyagok, beleértve a felületaktív szereket is, megválasztása ugyancsak kritikus toxikológiai szempontból. Például, egy intravénás készítmény nem okozhat hemolízist vagy nem tartalmazhat a vér összetevőivel inkompatibilis összetevőket.
Számos bizonyíték van azonban arra, hogy a felületaktív szerek és az apoláris oldószerek irritálóak lehetnek [lásd például a J. Pharm. Science 72, 1014 (1983) szakirodalmi helyen].
Vizsgálatokat folytattunk 0,1% Tween 80 és 1% dimetil-szulfoxid felhasználásával nitroxi-butil-flurbiprofen szuszpendálására, és ezek a vizsgálatok azt mutatták, hogy az oldószer a gyomor nyálkahártyájára irritálóhatású.
Nem várt módon azt találtuk azonban, hogy az alábbiakban ismertetésre kerülő NO-flurbiprofen-szár2
HU 227 280 Β1 mazékok alkalmazásával (ami a találmány tárgyának része) a szuszpendáláshoz szükséges Tween 80 és dimetil-szulfoxid mennyiségek kisebbek, annyira hogy már nem váltanak ki irritálóhatást, bár az oldódás elősegítésében kifejtett hatásuk az előzővel azonos.
Számos vizsgálatot követően arra a nem várt és meglepő felismerésre jutottunk, hogy előállíthatok olyan gyulladásgátló termékek - amelyeket az alábbiakban ismertetünk -, amelyek nagy ciklooxigenázgátló aktivitással és emellett alacsony toxicitással bírnak, megfelelő farmakokinetikus válaszokat váltanak ki, és igen korlátozott a válasz variabilitása, az átlagos farmakodinamikus variációs koefficiensük az ismert termékekéinek mintegy fele, és az ismert termékeknél könnyebben formálhatók orális vagy parenterális készítményekké.
Ez a felismerés teljes mértékben meglepő és váratlan volt, mivel azok a tényezők, amelyek a nem szteroid gyulladásgátló szerek gyulladásgátló és trombózisellenes hatékonyságát befolyásolják, számos paramétertől függnek. Ezért nem lehetséges a farmakokinetika előrelátása, például az, hogy melyik frakció abszorbeálódik, a farmakodinamikus aktivitás, a toxicitás és a COX-gátló tulajdonságok, és mindenekelőtt semmiféle feltételezés nem tehető a válasz variabilitás előre meghatározására vagy korlátozására.
A találmány tárgyát az
R-COOn-X1-NO2 (I) általános képletű vegyületek vagy sóik, ezeket tartalmazó kompozíciók, ezek gyógyszerként való alkalmazása, különösen gyulladásgátló vagy trombózisellenes szerként való alkalmazása képezi - a képletben u értéke 0 vagy 1;
R jelentése az alábbi csoportok körébe tartozó:
I) csoport, ahol u=1;
(la) és (Ib) általános képletű csoportok, valamint (lc-|) és (lc3) képletű csoportok, ahol
R1 jelentése -OCOR3 általános képletű csoport, R3 jelentése metil-, etil- vagy egyenes vagy elágazó láncú 3-5 szénatomos alkilcsoport.
Előnyösen R (la) általános képletű csoport jelentése esetén R-| jelentése acetoxicsoport, amely a -COcsoporthoz viszonyítva előnyösen orto-helyzetű, X1 jelentése (CH2-CH2-O)2, még előnyösebben az R-COOn-X1-NO2 vegyületek a következők: 3-acetoxiN-(2-nitroxi-etil)-benzoát, 4-acetoxi-N-(2-nitroxi-etil)benzoát, 3-acetoxi-N-(5-nitroxi-pentil)-benzoát; 2-acetoxi-n-(5-nitroxi-pentil)-benzoát, N-2-(nitroxi-etil)-2-propionoxi-benzoát, 2-acetoxi-2-nitroxi-etil-benzoát, 2-acetoxi-N-(cisz-2-nitroxi-ciklohexil)-benzoát, 2-acetoxi-4-klór-N-(2-nitroxi-etil)-benzoát, N-(2-nitroxi-etil)-2[(4-tiazolidinil)-karbonil-oxi]-benzamid-hidrogén-klorid, 2-nikotinoil-oxi-N-(2-nitroxi-etil)-benzoát és 2-acetoxi5-nitroxi-pentil-benzoát;
előnyösen az (Ib) általános képletű csoportban R3=-CH3,
Y1 jelentése etiléncsoport, az (le) csoportot tartalmazó vegyületek körébe tartozó (le!) csoporttal bíró 5-amino-szalicilsav-származékok (5-amino-2-hidroxi-benzoesav) mesalaminként ismertek, ha a csoport szabad vegyértékéhez -COOH csoport kötődik.
Ismertek az olyan (lc3) csoporttal bíró vegyületek, amelyeknél a kiindulási csoport egy -COOH, mint a sulfasalazin: 2-hidroxi-5-[(4-[(2-piridinil-amino)-szulfonil]-fenil]-azo]-benzoesav.
Az (le) csoporttal bíró vegyületek körén belül előnyösek azok, amelyekben u=1, továbbá X-| jelentése az -YO- csoporttól eltérő.
II. ) csoport, ahol u=1.
E körben R jelentése egy (Ha) általános képletű csoport vagy egy (IIb) képletű csoport - ahol
Rii2 és R||3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klór-, fluor- vagy brómatom;
előnyösek azok a vegyületek, amelyekben RN2 jelentése hidrogénatom és RN3 jelentése klóratom és RN3 az -NH-csoporthoz viszonyított orto-helyzetben áll; és
X1 jelentése -(CH2-CH2-O)2;
(llb) a 2-[(2-metil-3-(trifluor-metil)-fenil]-amino]-3-piridinkarbonsav maradéka, és ha -COOH jelen van, a vegyület flunixinként ismeretes.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben u=1.
III. ) csoport, ahol u=1 és R jelentése (D) általános képletű csoport, ahol
R2a jelentése hidrogénatom, lineáris vagy ahol lehetséges, elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen R2a jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R1a jelentése (II) képletű csoport, (XXI) általános képletű csoport, (XXXV), (IV), (VI), (VII), (Vili), (IX), (X) vagy (III) képletű csoport; továbbá a HÍD.) csoportba tartoznak az alábbi R1a csoportok: (Illa), (XXX), (XXXI), (XXXII), (XXXIII), (XXXVI) és (XXXVII) képletű csoportok, ahol a helyettesítők jelentése a következő:
- a (IV) képletű csoportot tartalmazó vegyületek maradéka a ketoprofenmaradék:
előnyösek azok a (IV) képletű csoportot tartalmazó vegyületek, amelyekben R2a jelentése metilcsoport;
- a (XXI) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek maradéka a karprofenmaradék; a képletben
Rxxii jelentése halogénatom;
előnyösek azok a (XXI) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek, amelyekben az összekapcsoló X-i híd a 2-helyzetben kötődik, R^^ jelentése klóratom, és a nitrogénhez képest para-helyzetben helyezkedik el; és
R2a jelentése metilcsoport;
- a (XXXV) képletű csoportot tartalmazó vegyietekben a maradék a tiaprofénsav maradéka;
az előnyös R1a helyettesítőként (XXXV) képletű csoportot tartalmazó vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben a (D) általános képletű csoportban R2a jelentése metilcsoport, azaz amelyek (22) képletű csoportot tartalmaznak;
- a (II) képletű csoport a suprofen maradéka,
HU 227 280 Β1 a (II) képletű csoportot tartalmazó vegyületek közül az előnyös suprofent bemutattuk, ahol R2a jelentése metilcsoport; ennek ekvivalensei is használhatók, ezeket az ekvivalenseket az US 4 035 376 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették, amelyet leírásunkba teljes egészében referenciaként építünk be;
- a (VI) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek közül előnyös az indoprofen, ahol R2a jelentése -CH3, ezt a vegyületet bemutattuk;
ugyancsak használhatók ekvivalensei, amelyeket, és amelyek előállítási eljárását az US 3 997 669 számú szabadalmi leírásban ismertetik, amelyet leírásunkba teljes egészében referenciaként építünk be;
- a (Vili) képletű csoportot tartalmazó vegyületek köréből előnyösként az etodolacot mutatjuk be, ahol R2a=H; ennek ekvivalensei is használhatók, amelyeket előállítási eljárásukkal együtt az US 3 843 681 számú szabadalmi leírásban ismertetnek, amelyet teljes terjedelmében referenciaként építünk leírásunkba;
- a (VII) képletű csoportot tartalmazó vegyületek köréből az előnyös fenoprofent mutatjuk be, ahol R2a=-CH3; ennek ekvivalenseit is alkalmazhatjuk, ezek és előállítási eljárásuk az US 3 600 437 számú szabadalmi leírásban szerepel, amelyet teljes egészében referenciaként építünk leírásunkba;
- a (lll) képletű csoportot tartalmazó vegyületek köréből előnyösként a fenbufent mutatjuk be, ahol R2a=H; ennek ekvivalensei is használhatók, leírásuk az US 3 784 701 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szerepel, amelyet teljes terjedelmében referenciaként építünk leírásunkba;
- a (IX) képletű csoportot tartalmazó vegyületek köréből a flurbiprofent említjük, ahol R2a=-CH3;
- a (X) képletű csoportot tartalmazó vegyületek köréből a tolmetint említjük, ahol R2a=H; ezek ekvivalenseit is alkalmazhatjuk, amelyek leírása és előállítási eljárásuk az FR 1 574 570 számú szabadalmi leírásban szerepel, amelyet teljes terjedelmében referenciaként építünk leírásunkba.
A (IIID) csoportban a jelentések a következők:
- A (Illa) képletű csoport a -CH(CH3)-COOH csoporttal kapcsolódva pranoprofenként ismert: a-metil-5H-[1]benzopirano[2,3-b]piridin-7-ecetsav.
Az előnyös vegyületben R2a=CH3 és u=1.
- A (XXX) képletű csoport, ha a -CH(CH3)-COOH csoporttal kapcsolódik, bermoprofenként ismert: dibenz[b,f]oxepin-2-ecetsav.
Az előnyös vegyület esetén u=1, R2a=CH3.
- A (XXXI) képletű csoport CS-670-ként ismert, ha a -CH(CH3)-COOH egységet tartalmazza:
2-[4-(2-oxo-1 -ciklohexilidén-metil)-fenil]-propionsav.
Az előnyös vegyületben R2a=CH3, u=1.
A (XXXII) képletű csoport a pemedolac néven ismert vegyületből származik, amely a -CH2COOH csoportot tartalmazza.
Az előnyös vegyületben R2a=H, u=1.
- A (XXXIII) képletű csoport a -CH2COOH csoporttal kapcsolódva pirazolac néven ismert: 4-(4-klórfenil)-1-(4-fluor-fenil)-3-pirazolilsav-származékok.
Az előnyös vegyületben R2a=H, u=1.
A (XXXVI) képletű egység a -CH(CH3)-COO- csoporttal együtt zaltoprofen néven ismert.
Ha a fenti csoport egy hidroxilcsoporttal vagy aminocsoporttal vagy a sav sóival kapcsolódik, ezek a vegyületek dibenzo-tiepin-származékokként ismertek.
Az előnyös vegyületekben R2a=-CH3, u=1.
- A (XXXVII) képletű csoport a -CH2-COOH csoporttal együtt a mofezolacot alkotja: 3,4-di(p-metoxi-fenil)-izoxazol-5-ecetsav.
Az előnyös vegyületekben R2a=H, t=1.
IV.) csoport, ahol u=1 és R jelentése (D) általános képletű csoport, ahol
R2a jelentése hidrogénatom, vagy lineáris, vagy, ha lehetséges, elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport, és
R1a jelentése (1) vagy (3) általános képletű csoport, vagy (2) vagy (XII) képletű csoport, ahol a IV.) csoport vegyületei a következő jelentésekkel bírnak:
- az (1) általános képletben
Riv-ü jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen R|V_ü=CH3O-, és R2a=-CH3, [ekkor a (D) általános képletű csoport a (23) képletnek megfelelő] és X^-ÍC^-CH^Oh;
- a (2) képletű csoportot tartalmazó vegyületek köréből bemutattuk a loxoprofen maradékát, ennek ekvivalensei is használhatók, ezeket az US 4 161 538 számú szabadalmi leírásban ismertetik, amelyet leírásunkba teljes egészében referenciaként építünk be. Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R2a=-CH3 és X^ÍCHg-CHg-Ojg;
- a (3) általános képletben
Riv-üí jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes és ha lehet, elágazó láncú is, előnyös az a vegyület, ahol R|v-iii jelentése
és R2a=-CH3, ez az ibuprofen maradéka;
V.) csoport, az R helyettesítő jelentése (4), (5), vagy (6) képletű vagy (20) általános képletű csoport;
VE.) osztály
R jelentése (9), (XI) vagy (XIII) képletű csoport.
Az V) csoportban a helyettesítők, illetve vegyületek jelentése a következő:
- a (4) képletű csoportot tartalmazó vegyületek közül az ismert tenoxicam maradékát mutattuk be, ahol u=0, alkalmazhatók ennek ekvivalensei is,
HU 227 280 Β1 amelyeket előállítási eljárásukkal együtt a DE 2 537 070 számú szabadalmi leírásban ismertetnek, amelyet teljes terjedelmében referenciaként építünk leírásunkba;
az (5) képletű csoportot tartalmazó vegyületként u=0, értéke mellett az ismert piroxicam maradékát mutattuk be, ennek ekvivalensei is használhatók, ezek és előállítási eljárásuk az US 3 591 584 számú szabadalmi leírásban szerepelnek, amelyet teljes terjedelmében referenciaként építünk leírásunkba;
- a (6) képletű csoportot tartalmazó vegyületben u=1 értéke mellett a bemutatott csoport az ismert indometacin maradéka, alkalmazhatók ennek ekvivalensei is, amelyek leírása és előállítási eljárásuk az US 3 161 654 számú szabadalmi leírásban található, amelyet teljes terjedelmében referenciaként építünk leírásunkba;
- a (9) képletű csoport a meloxicam maradéka.
A (XI) képletű csoport az ampiroxicam maradéka, amely a -COOC2H5 csoporttal kiegészítve alkotja az ampiroxicam néven ismert vegyületet.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben u=1.
- A (XII) képletű csoport -CH2COO- csoporttal kapcsolódva bromfenac néven ismert.
Az előnyös vegyületben u=1 és R2a=H;
- A (XIII) képletű csoport a lornoxicamból származik, a csoport egy hidrogénatommal együtt alkotja a fenti vegyületet.
Az (I) általános képletben X·, jelentése egy bivalens összekötő híd, amely lehet:
-YOahol Y jelentése:
- lineáris, vagy ahol lehetséges, elágazó láncú
1- 6 szénatomos alkiléncsoport, előnyösen
2- 5 szénatomos alkiléncsoport, kizárva ezt az összekapcsoló hidat akkor, ha R jelentése:
egy az I.) csoportba tartozó csoport, kivéve az (lb) és (le) általános képleteknek megfelelő csoportokat;
egy II.) csoportba tartozó csoport, kivéve a (llb) képletű csoportot;
egy a lll.) csoportba tartozó csoport, kivéve a
III.D) csoportba tartozókat, egy a IV.) csoportba tartozó csoport;
egy az V.) csoportba tartozó csoport, kivéve a (9) képletű csoportot, és beleértve a (7) és (6) képletű csoportok esetén a -(CH2)4- csoportot;
vagy X1 lehet még
- egy (10) általános képletű csoport, ahol n3 0 vagy 1 és 3 közötti egész szám;
- -(CH2-CH2-O)nf ahol nf egy egész szám, amelynek értéke 1-6, előnyösen 2-4.
Azokat a vegyületeket, amelyek R helyettesítőként az I.) csoportba tartozó (la) típusú helyettesítőt tartalmazzák, a WO 92/01668 közzétételi számú PCT szabadalmi leírásban ismertetik, ahol leírják ezen vegyületek előállítási eljárását is. Ezt a szabadalmi leírást teljes terjedelmében referenciaként építjük leírásunkba.
Az (lb) típusú helyettesítőt tartalmazó vegyületeket például a Merck Index, XI. kiadás, 1989, 16. oldal, 95. szakirodalmi helyen az acetil-szalicil-szalicilsav-maradék előállítására leírt módon állíthatjuk elő. Az (lb) képletű csoportot tartalmazó vegyületekben a változtatásokat a WO 92/01668 közzétételi számú PCT szabadalmi bejelentésben leírt módon végezhetjük.
Az (le) csoporton belüli (le-,) osztályba tartozó vegyületek közül azok, amelyek 5-amino-szalicilsav-származékot (5-amino-2-hidroxi-benzoesav) tartalmaznak, mezalamin néven ismertek, ha a kiindulási csoport karboxilcsoportot tartalmaz, m-nitro-benzoesav cinkporral és hidrogén-kloriddal való redukálásával állíthatók elő [lásd a H. Weil és munkatársai: Bér. 556, 2664 (1922) szakirodalmi helyen], vagy előállíthatok elektrolitikus redukálással [Le Guyader, Peltier, Compt. Rend. 253, 2544 (1961)]. Ezeket a közleményeket leírásunkba referenciaként építjük be.
Az (le-ι) és (lc3) csoportokat tartalmazó vegyületek ekvivalensei az előző referenciákban szereplő helyettesítőket tartalmazzák.
A találmány szerinti termékek az (I) általános képletnek megfelelőek, ahol az X-| összekötő híd jelentése az előzőekben megadott, az I.) csoportba tartozó vegyületek előállíthatok az előzőekben ismertetett ismert eljárásokkal, vagy az ismert eljárásoknak az X-| hidak bevitelével való megváltoztatásával, ha ezek különböznek a fenti szabadalmakban leírt összekötő hidaktól.
Azokat a vegyületeket, ahol R jelentése a II.) csoportba tartozó valamely csoport, a WO94/04484 közzétételi számú PCT és az US 3 558 690 számú szabadalmi leírásokban ismertetik, amely leírások e vegyületek előállítását is tartalmazzák. Ezeket a szabadalmakat leírásunkba referenciaként építjük be.
Azt a (llb) képletű csoportot tartalmazó vegyületet, amelyben ennek a csoportnak a szabad vegyértékéhez karboxilcsoport csatlakozik, azaz a flunixint, a 3 337 570 és 3 689 653 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő, ezeket a leírásokat referenciaként építjük leírásunkba. A fenti szabadalmakban megjelölt helyettesítőket hordozó vegyületek ekvivalensek a flunixinnel.
A II.) csoportba tartozó R helyettesítővel bíró vegyületek X-| összekötő hidjai a fent meghatározottak, előállíthatok a fenti, ismert eljárásokkal, vagy ha az Xi hidak a fenti szabadalmakban szereplő hidaktól eltérőek, az ismert eljárásoknak az ilyen X·, hidak bevitelével módosított változatával.
Azok a vegyületek, amelyekben az R helyettesítő a lll.) csoportba tartozó, az alábbi szabadalmakban szerepelnek, illetve az ott leírt eljárásokkal állíthatók elő: a (IV) képletű csoportot tartalmazó vegyületek a PCT/EP/93 03193 számú és az US 3 641 127 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon; a (XXI) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek az US 3 896 145 számú szabadalmi leírásban leírt módon is, a (IX) képletű csoportot tartalmazó, flurbiprofenmaradékot tartalmazó vegyületek az US 3 755 427 számú
HU 227 280 Β1 szabadalmi leírásban ismertetett módon is, a (II) képletű csoportot tartalmazó vegyületek az US 4 035 376 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon is, a (VI) képletű csoportot tartalmazó vegyületek az US 3 997 669 számú leírásban ismertetett módon is, a (Vili) képletű csoportot tartalmazó vegyületek az US 3 843 681 számú leírásban ismertetett módon is, a (VII) képletű csoportot tartalmazó vegyületek az US 3 600 437 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon is, a (III) képletű csoportot tartalmazó vegyületek az US 3 784 701 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon is előállíthatok. Ezen szabadalmi leírások mindegyikét teljes terjedelmében referenciaként építjük leírásunkba.
A IIID.) csoportba tartozó R helyettesítőt tartalmazó vegyületek előállítása a következő:
az R helyettesítőként (Illa) csoportot tartalmazó vegyületeket a savas vegyület előállításával nyerjük az US 3 931 205 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon, a vegyértékhez -CH(CH3)-COOH csoport kötődik, a fenti szabadalmi leírásban szereplő helyettesítőket hordozó vegyületek a pranaprofen ekvivalensei.
A (XXX) képletű csoportot -CH(CH3)-COOH származékból (bermoprofen) állítjuk elő az US 4 238 620 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon, amelyet leírásunkba referenciaként építünk be.
A fenti szabadalmi leírásban további ekvivalenseket ismertetnek.
A (XXXI) képletű maradékot a megfelelő -CH(CH3)-COOH savból készítjük az US 4 254 274 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon. A fenti szabadalmi leírásban a vegyület ekvivalensei is szerepelnek.
A (XXXII) képletű maradékot az EP 238 226 számú szabadalmi leírás szerint készítjük, ennek a fenti egység -CH2COOH csoporttal való kapcsolódásából adódó vegyületre vonatkozó részeit referenciaként építjük leírásunkba. A fenti szabadalmi leírásban ekvivalens vegyületeket ismertetnek, mint helyettesített 1,3,4,9tetrahidropirán[3,4-b]indol-1-ecetsavakat.
A (XXXIII) képletű maradékot pirazolacból készítjük (ahol a fenti csoport -CH2COOH csoporttal kapcsolódik), az előállítást az EP 54 812 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon végezzük, amelyet leírásunkba referenciaként építünk be. Ekvivalens termékeket is ismertetnek a szabadalomban.
A (XXXVI) képletű maradékot az UK 2 035 311 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő, amelyet leírásunkba referenciaként építünk be, kiindulási anyagul zaltoprofent alkalmazunk, amelynek terminálisa -CH(CH3)-COO-.
A fenti szabadalmi leírásban ekvivalens termékeket is ismertetnek.
A (XXXVII) képletű maradékot az EP 26 928 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított mofezolacból kiindulva állítjuk elő. A fenti szabadalmi leírásban ekvivalens termékeket is ismertetnek.
A III.) csoportba tartozó R helyettesítőt tartalmazó vegyületek előzőekben meghatározott X! összekötő hídjait a fenti ismert eljárásokkal állítjuk elő;
amennyiben a bevinni kívánt X-| hidak a fenti szabadalmi leírásokban leírtaktól eltérőek, az eljárások változatait használjuk.
A IV.) csoportba tartozó R helyettesítőket tartalmazó vegyületeket a 9 320 599.5 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben ismertetik, ahol ugyancsak leírják az előállítási eljárásokat. Ezt a szabadalmat teljes terjedelmében referenciaként építjük leírásunkba.
AIV.) csoportba tartozó R helyettesítőket tartalmazó vegyületek előállíthatok még az (1) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek esetén az US 3 904 682 számú szabadalmi leírásban, a (2) képletű R helyettesítőt tartalmazó vegyületek esetén az US 4 161 538 számú szabadalmi leírásban, a (3) általános képletű R helyettesítőt tartalmazó vegyületek esetén az US 3 228 831 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon is. Ezeket a szabadalmi leírásokat teljes terjedelmükben referenciaként építjük leírásunkba.
A IV.) csoportba tartozó R helyettesítőt tartalmazó vegyületek tekintetében az előzőekben meghatározott X! összekötő hidak az előzőekben ismertetett eljárásokkal állíthatók elő, vagy olyan X-| hidak bevitele esetén, amelyek a fenti szabadalmi leírásokban leírt hidaktól eltérőek, ezen eljárások megváltoztatásával.
Azokat a vegyületeket, amelyekben R az V.) csoportba tartozó csoport, az MI94A 000916 számú olasz szabadalmi leírásban ismertetik, ugyancsak szerepelnek itt a vegyületek előállítási eljárásai. Ezt a szabadalmi leírást teljes terjedelmében referenciaként építjük leírásunkba. Az V.) csoportba tartozó R helyettesítőt tartalmazó vegyületek előállíthatok még a (20) képletű R helyettesítő esetén az US 4 089 969 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon is, amelyet teljes terjedelmében referenciaként építünk leírásunkba.
A (9) képletű R helyettesítő előállítható a 2 756 113 számú német szabadalmi leírásban ismertetett módon. A leírásban ennek a terméknek ekvivalenseit is ismertetik.
A (XI) képletű R helyettesítő előállítható az EP 147 177 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon, amelyet leírásunkba referenciaként építünk be, kiindulási anyagul a -COOC2H5 terminálissal bíró ampiroxicam szolgál. A leírásban ennek a vegyületnek ekvivalenseit is ismertetik.
A (XII) képletű R helyettesítő előállítható a J. Medicinái Chem. 27, 1984. november (11), Walsh és munkatársai, Antiinflammatory Agents, 3. Synthesis and Pharmacological Evaluation of 2-amino-3-benzoylphenylacetic acid and analogues (Gyulladásgátló szerek. 3. 2-amino-3-benzoil-fenilecetsav és analógjai szintézise és farmakológiai értékelése) szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint. A fenti irodalmi forrást leírásunkba referenciaként építjük be. A közleményben ekvivalens termékeket is ismertetnek.
A (XIII) képletű R helyettesítőt lornoxicamból kiindulva állíthatjuk elő, amely az R csoport vegyértékéhez kötve hidrogénatomot tartalmaz. Ezt a vegyületet a 2 003 877 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő. A vegyület ekvivalenseit is ismertetik a fenti szabadalmi leírásban.
HU 227 280 Β1
Az V.) csoportba tartozó vegyületek tekintetében az előzőekben meghatározott Xi összekötő hidakat az előzőekben ismertetett ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, vagy, amennyiben a bevinni kívánt X·, hidak eltérőek a fenti szabadalmi leírásban ismertetettektől, ezen eljárások megváltoztatásával.
Általában az -RCOOn és X! helyettesítő közötti kapcsolat észter típusú, ha R az I.), II.), III.) vagy IV.) csoportok valamelyikébe tartozó. Ennek a kötésnek a létrehozására minden az ilyen kötések képzésére jól ismert szintézisút alkalmazható.
Az I.), III.) és IV.) csoportokba tartozó észterek esetén a legközvetlenebb szintézisút az R-CO-CI általános képletű acil-kloridoknak a HO-Y-CI, HO-Y-Br, HO-Y-I típusú halogén-alkoholokkal a szakterületen ismert kísérleti körülmények mellett való reagáltatása.
Az R-CO-O-Y-CI (Br, I) általános képletű reakciótermékek a II.) csoportba tartozó R helyettesítők esetén előállíthatok az R-CO-OH általános képletű sav nátrium- vagy káliumsójának az YCI2, YBr2 vagy Yl2 általános képletű dihalogénszármazékokkal való reagáltatásával.
A reakciótermékeket a végtermékekké ezüst-nitráttal acetonitrilben a szakirodalomban leírt körülmények között való reagáltatással alakítjuk.
Az I.), III.) és IV.) csoportba tartozó R helyettesítőt tartalmazó vegyületek esetén a reakcióút a következő:
R-CO-CI+HO-Y-Br->R-CO-O-Y-Br+
AgNO3 >R-COO-X1-NO2, ahol X^YO.
A II.) csoportba tartozó R helyettesítők esetén a reakcióút a következő:
R-CO-ONa+Br2Y >R-CO-O-Y-Br+
AgNO3 >R-COO-X1-NO2, ahol X^YO.
Egy másik lehetséges reakcióút észterek előállítására a savak nátrium- vagy káliumsóinak az
NO2-O-Y-CI (Br, I) általános képletű halogén-alkohol-salétromsav-észterekkel való reagáltatása, így közvetlenül a találmány szerinti termékeket nyerjük. A reakcióút a következő:
R-CO-ONa+Br-Y-ONO2tóR-CO-O-Y-ONO2 ahol YO=X1.
A fent leírtakhoz hasonló szintézisúton állíthatjuk elő az V.) csoportba tartozó (Va) és (Vb) csoportot tartalmazó vegyületeket, ahol a Br2Y általános képletű dihalogénszármazékot enolátokkal reagáltatjuk, például tenoxicammal vagy piroxicammal. A reakciótermékeket ezután acetonitrilben ezüst-nitráttal reagáltatva alakítjuk a fenti reakció szerint a végtermékké.
Az alábbi reakcióvázlat az V.) csoportba tartozó (5) képletnek megfelelő piroxicamra vonatkozik.
A reakcióutat az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be.
A különféle csoportok fent megjelölt termékei gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és trombózisellenes aktivitásokkal bírnak. Az I.) csoportba tartozó R helyettesítőket tartalmazó vegyületek esetén nincs szükség az X-i helyettesítő jelentései közüli kizárásra.
AII.), III.), IV.) és V.) csoportba tartozó R helyettesítők esetén X1 jelentése ezen célokra való alkalmazás tekintetében az előzőekben meghatározottak szerint korlátozott akkor, ha X·,—YO-.
A találmány tárgyát képezi továbbá az a nem várt felismerés, hogy az -ONO2 csoportokat tartalmazó találmány szerinti termékek képesek liposzacharidok (LPS) által kiváltott gyulladás gátlására, és ezért szeptikus sokk kezelésére használhatók.
Ez a felismerés meglepő volt, mivel jól ismert, hogy általában a gyulladásgátló hatású anyagok nem változtatják meg jelentősen patkányokban a lipopoliszacharidok által kiváltott nitro-szintetáz-aktivitást, és ezért nem használhatók szeptikus sokk kezelésére.
Erre a gyógyászati alkalmazásra használható vegyületek az előzőekben leírt (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az X1 bivalens összekötő hídra vonatkozóan nincs semmi korlátozás, azaz az ismert összekapcsoló hidakat tartalmazó vegyületek nincsenek kizárva, mivel erre az alkalmazásra vonatkozóan a korábbi szabadalmakban semmiféle kitanítás nem szerepelt.
Megjegyezzük, hogy ha a találmány szerinti vegyületek különböző csoportjai legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, a termékek alkalmazhatók racém elegy formájában vagy egyedi izomerekként. Valójában jól ismert, hogy a terápiás alkalmazás tekintetében a találmány szerinti vegyületek izomer formái közül az egyik a többinél aktívabb.
A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa
Kémiai példák - a termék előállítása
1a. példa
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, ahol R az I.) csoportba tartozik, X^-(CH2-CH2-O)2amely vegyületre itt mint ASA.NO-DEG hivatkozunk és amelynek képlete 2-[2-(nitroxi)-etoxi]-etil-(2-acetoxi)benzoát. [(12) képletű vegyület]
A 2-[2-(klór)-etoxi]-etil-2-acetoxi-benzoát köztitermék [(13) képletű vegyület] előállítása
I, 0 g nátrium-hidridet 80%-os fehér ásványolajos szuszpenzió formájában részletekben hozzáadunk 5,6 g acetil-szalicilsav és 20 ml dimetil-formamid oldatához, és az elegyet 0 °C hőmérsékleten tartjuk nitrogéngázáramban.
Az elegyet 1 órán át keverjük, majd 5 óra alatt hozzácsepegtetjük 10,0 g 2,2’-dibróm-dietil-éter és 15 ml dimetil-formamid 25 °C hőmérsékletű kevert oldatához. Az elegyet 3 napon át folyamatosan keverjük, majd vákuumban beszárítjuk. A visszamaradó anyaghoz 50 ml vizet és 50 ml diklór-metánt adunk, majd a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 3^25 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, 1 g állati eredetű csontszénnel színtelenítjük, majd vákuumban beszárítjuk. A visszamaradó 11,2 g nyersterméket ebben az állapotában használjuk a következő reakcióban.
ASA-NO-DEG előállítása
II, 2 g ASA-(CH2)2-O-(CH2)2 Cl és 25 ml acetonitriltartalmú oldathoz 8,6 g ezüst-nitrátot adunk, és az
HU 227 280 Β1 elegyet szobahőmérsékleten, fénytől elzárva tartjuk. Az elegyet 2 napig keverjük, majd 2,2 g ezüst-nitrátot adunk hozzá, további 2 napig a fentivel azonos körülmények között tartjuk, majd az oldhatatlan sókat kiszűrjük belőle, és a szűrletről az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó 7,0 g anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, 500 g szilícium-dioxid-töltetet alkalmazunk, eluensként toluol és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal azonosnak talált frakciókat összegyűjtjük, és beszárítjuk. 3,0 g ASA-NODEG-t nyerünk.
1H-NMR (CDCI3) (80 MHz): 2,28 (3H, s), 3,7 (4H, m),
4,35 (2H, t); 4,52 (2H, t); 7,3 (3H, m), 7,98 (1H, dd). IR (nujol) uoco=1780 cm-1; ucoo=1725 cm-1; υοηο2=
1641 e 1287 cm-1.
MS: M=313.
1b. példa
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyek R helyettesítője a II.) csoportba tartozik és X-i jelentése -(CH2-CH2-O)2-, amelyre itt DICLOFENAC-NO-DEG néven hivatkozunk, és amelynek képlete: 2-[2-(nitroxi)-etoxi]-etil-2-{N-[2,6-(diklór)-fenil]-amino}-fenil-acetát [(14) képletű vegyület]
A 2-[2-(bróm)-etoxi]-etil-2-{N-[2,6-(diklór)-fenil]amino]-fenil-acetát [(15) képletű vegyület] köztitermék előállítása
12,3 g 2,2’-dibróm-dietil-éter 15 ml dimetilformamidban készült oldatához 13,3 g DICLOFENACnátriumsó 25 ml dimetil-formamidban készült oldatát adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten nitrogéngázáramban tartjuk. Az elegyet 2 napon át reagáltatjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk róla. A visszamaradó anyaghoz 50 ml etil-acetátot adunk, 2x10 ml 5%-os kálium-karbonát-oldattal, majd 20 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk róla. A visszamaradó 16 g anyagot a következő reakcióban tisztítás nélkül használjuk.
DICLOFENAC-NO-DEG előállítása g DICLOFENAC-(CH2)2-O-(CH2)2-Br 30 ml acetonitrilben készült oldatához szobahőmérsékleten, fénytől védve 8 g ezüst-nitrát 16 ml acetonitrilben készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten fénytől védve 3 napon át keverjük, 1 nap elteltével 3 g, 2 nap elteltével további 3 g ezüst-nitrátot adunk hozzá. Az elegyet további 2 napig keverjük, majd az oldhatatlan sókat kiszűrjük belőle, és a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyaghoz 50 ml etil-acetátot adunk, az oldhatatlan sókat kiszűrjük és eldobjuk. A szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó 16,2 g anyagot 700 g szilícium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként először toluolt, majd toluol és etil-acetát 99:1 térfogatarányú elegyét, végül toluol és etil-acetát 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk.
A vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint azonosnak talált frakciókat összegyűjtjük, és beszárítjuk, így 4,38 g DICLOFENAC-NO-DEG-t nyerünk.
1H-NMR (CDCI3) (300 MHz): 3,69 (4H, t), 3,87 (2H, s),
4,3 (2H, m), 4,52 (2H, t); 6,55 (1H, d); 6,88 (1H, széles s kicserélődés D2O-ra, NH); 6,97 (2H, t); 7,11 (2H,d); 7,23 (2H, d); 7,35 (2H, d).
MS: M=588.
1c. példa
Az olyan (I) képletű vegyületek előállítása, amelyek R helyettesítője a III.) csoportba tartozik, azon belül a (IV) képletnek megfelelő, és X-| jelentése -C6H5CH2Oezt a vegyületet leírásunkban KETOPROFEN-NO-DEG névvel jelöljük, képlete: [3-(nitroxi-metil)-fenil]-2-(3-benzoil)-fenil-propionát [(17) képletű vegyület].
A 3-nitroxi-metil-fenol köztitermék [(18) képletű vegyület] előállítása
Az alábbi reagenseket alkalmazzuk a leírt eljárás
szerint:
3-Hidroxi-benzil-alkohol 10 g
48 tömeg%-os HBr 50 ml
CH2CI2 30 ml
AgNO3 13,7 g
CH3CN 70 ml
A 3-hidroxi-benzil-alkoholt a diklór-metánban a hidrogén-bromiddal szobahőmérsékleten 4 órán át reagáltatjuk. Az elegyet 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd a szűrletről a diklór-metánt 30 °C hőmérsékleten vákuumban lepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot 50 ml CH3CN-ban oldjuk, és az AgNO3-nek a maradék CH3CN-ban készült oldatát hozzácsepegtetjük. A lombikot fénytől óvjuk.
óra elteltével az AgBr-csapadékot szűrjük, és a szerves fázist vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 45 ml toluolban oldjuk, és az oldatot 400 g szilikagéllel töltött oszlopon szűrjük. Az eluátumot vákuumban 30 °C hőmérsékleten bepárolva 20 g 3-nitroxi-metil-fenolt nyerünk.
A KETOPROFEN-COCI köztitermék előállítása
A vegyület képlete: 2-(3-benzoil)-fenil-propionsavklorid g ketoprofent és 50 ml tionil-kloridot reagáltatunk, az oldatot 45 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A tionil-kloridot vákuumban lepároljuk, 21 g sárga, olajos maradékot nyerünk, ezt további tisztítás nélkül használjuk fel.
KETOPROFEN-Ar-NO2 előállítása Az alábbi reagenseket alkalmazzuk:
KETOPROFEN-COCI 5,45 g
3-Nitroxi-metil-fenol [(18) képletű vegyület] 3,9 g
K2CO3 5,5 g
AcOEt 50 ml
A 3-nitroxi-metil-fenolt, a kálium-karbonátot és az etil-acetátot elegyítjük, majd nitrogéngáz-atmoszférá8
HU 227 280 Β1 bán, 0 °C hőmérsékleten 30 perc alatt hozzáadjuk a ketoprofen-kloridot. Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd 50 ml vízzel hígítjuk. A szerves fázist 2^10 ml 5%-os nátrium-hidroxiddal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként toluol és etil-acetát 9,5:0,5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Az eluátum bepárlásával 85%-os hozammal nyerjük a KETOPROFEN-ArNO2-t.
1H-NMR (CDCI3) (300 MHz): 1,63 (3H, d); 4,00 (1H, Q); 5,37 (2H, s), 7,01-7,89 (m, 13H).
MS: M=405.
1d. példa lbuprofen-2-(nitroxi-etoxi-etil)-származék Az olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amelynek R helyettesítője a IV.) csoportba tartozik, X^-jCHj-CHj-Ob- u=1, jelölése: IBUPROFEN-NODEG, Ráz IBUPROFEN maradéka:
(CH3)2CHCH2C6H4-CH(CH3)-.
Az 1a. példában leírt eljárást követjük a fenti R
IBUPROFEN-maradék alkalmazásával az 1a. példában alkalmazott (I) csoport helyett.
NMR (CDCI3) δ ppm: 7,18 (2H, d); 7,08 (2H, d); 4,33 (2H, t); 4,08 (2H, m); 3,50-3,70 (5H, m); 2,43 (2H, d); 1,81 (1H, m); 1,47 (3H, d); 0,86 (6H, d). Elemzési eredmények:
C% H% N%
Számított: 60,17 7,42 4,13
Talált 60,32 7,62 4,15
1e. példa
Flurbiprofen-2-(nitroxi-etoxi-etil)-származék
Az olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amelynek R helyettesítője a III.) csoportba tartozik, és a (D) általános képletnek megfelelő, X-|=-(CH2-CH2-O)2u értéke 1, R3a=H, R2a=CH3, R1a jelentése (IX) képletű csoport, ezen vegyület jelölése: FLURBIPROFEN-NODEG.
Az 1a. példában leírt eljárást követjük a fenti R FLURBIPROFEN-maradék alkalmazásával az 1a. példában alkalmazott I.) csoportba tartozó R maradék helyett.
NMR (CDCI3) δ ppm: 7,54 (2H, m); 7,47-7,32 (4H, m);
7,16-7,10 (2H, m); 4,41 (2H, t); 4,15 (2H, t);
3,70-3,76 (5H, m);1,53 (3H, d).
Elemzési eredmények
C% H% N% F%
Számított 60,48 5,34 3,71 5,03
Talált 60,51 5,36 3,68 4,9
1f. példa
Ketorolac-2-(nitroxi-etoxi-etil)-származék Az olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amelynek RCOO-egysége az V.) csoportba tartozó, a (8) képletű csoportban jelölten számozott (21) képletű csoport [R jelentése (20) képletű csoport], X-| jelentése -(CH2-CH2-O)2-; u értéke 1, a vegyület jelölése KETOROLAC-NO-DEG.
Az 1a. példában leírt eljárást követjük a fenti R KETOROLAC-maradék alkalmazásával az 1a. példában alkalmazott I.) csoportba tartozó R maradék helyett.
NMR (CDCI3) δ ppm: 7,82 (2H, m); 7,49 (3H, m); 6,82 (1H, d); 6,12 (1H, d); 4,58 (2H, t); 4,49-4,33 (2H, m); 4,30 (2H, t), 4,28 (1H, t); 3,73 (4H, m); 3,00-2,74 (2H, m).
Elemzési eredmények
C% H% N%
Számított 58,76 5,19 7,21
Talált 58,81 5,22 7,25
1g. példa
Tiaprofénsav-2-(nitroxi-etoxi-etil)-származék
Az olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amelynek R helyettesítője a III.) csoportba tartozó, R1a helyettesítőként (XXXV) képletű csoportot tartalmazó (22) képletű csoport, Xi=-(CH2-CH2-O)2-, és u=1, a vegyület jelölése TIAPROFÉNSAV-NO-DEG.
Az 1a. példában leírt módon járunk el, de az ott alkalmazott I.) csoportba tartozó R maradék helyett a fenti TIAPROFÉNSAV-maradékot alkalmazzuk.
NMR (CDCI3) δ ppm: 7,93 (2H, d); 7,64-7,54 (3H, m);
7,44 (1H, d); 6,98 (1H, d); 4,35 (2H, t); 4,10 (2H, t);
3,70-3,50 (5H, m); 1,50 (3H, d).
Elemzési eredmények
C% H% N% S%
Számított 54,96 4,86 3,56 8,15
Talált 60,01 4,90 3,60 8,18
1h. példa
Naproxen-2-(nitroxi-etoxi-etil)származék
Az olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amelynek R helyettesítője a IV.) csoportba tartozó (1) általános képletű csoportok körébe eső (23) képletű NAPROXEN csoport, X.|=-(CH2-CH2-O)2-, u=1, a vegyület jelölése NAPROXEN NO-DEG.
Az 1a. példában leírtak szerint járunk el, de az ott alkalmazott I.) csoportba tartozó R maradék helyett a fenti naproxenmaradékot alkalmazzuk.
NMR (CDCI3) δ ppm: 7,71-7,67 (3H, m); 7,42-7,38 (1H, dd), 7,15-7,11 (2H, m); 4,34 (2H, t); 4,22 (2H, t); 3,90 (3H, s); 3,87 (1H, q); 3,59 (2H, t); 3,50 (2H, t); 1,58 (3H, d); 1,47 (3H, d); 0,86 (6H, d).
Elemzési eredmények
C% H% N%
Számított 59,50 5,82 3,85
Talált 59,55 5,84 3,82
1i. példa
A (24) képletű 5-amino-2-hidroxi-benzoesav[4-(nitro-oxi)-butil]-észter (MESALAMINE-NO-DEG) előállítása
A fenti vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek R helyettesítője az (I) csoportba tartozó, és az (lc-|) képletnek megfelelő, X-| helyettesítője -YOcsoport, ahol Y lineáris 4 szénatomos alkiléncsoport és u=1, a vegyület az (24) képlettel írható le.
HU 227 280 Β1
Boc-MESALAMIN köztitermék előállítása 5-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-2-hidroxibenzoesav
Mesalamin 15 g
Di(terc-butil)-dikarbonát 25,65 g
Trietil-amin 24,6 ml
Dioxán 100 ml
Víz 150 ml
Az 5-amino-2-hidroxi-benzoesav dioxánnal és vízzel készült elegyéhez hozzáadjuk a trietil-amint és a di(terc-butiI)-dikarbonátot. Az oldatot 4 napos állást követően vákuumban besűrítjük, pH-ját 5%-os HCI-oldattal 2-re állítjuk be, NaCI-ot adunk hozzá, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban besűrítjük. 23 g nyersterméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
Az 5-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-hidroxibenzoesav-klorid köztitermék előállítása
5-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-2hidroxi-benzoesav 23 g
Tionil-klorid 7,15 ml
Piridin 0,25 ml
Metilén-klorid 200 ml
Az 5-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-hidroxi-benzoesav metilén-kloriddal készült elegyét 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadjuk a piridint és a tionil-kloridot. Az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk róla. 24,5 g nyersterméket kapunk, amelyet a következő lépésben használunk fel.
Az 5-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-hidroxibenzoesav-(4-klór-butil)-észter köztitermék előállítása
5-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-2-hidroxi-benzoilklorid24,8 g
4- Klór-butanol 14 ml
Trietil-amin 25,4 ml
Metilén-klorid 150 ml
Az 5-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-hidroxi-benzoilklorid és a metilén-klorid elegyét 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadjuk a trietil-amint és a 4-klór-butanolt. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként n-hexán és etilacetát 8:2 arányú elegyét alkalmazzuk. 21,6 g cím szerint vegyületet nyerünk szilárd, amorf anyag formájában.
Az 5-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-hidroxibenzoesav-(4-nitro-oxi-butil)-észter köztitermék előállítása
5- (terc-Butoxi-karbonil-amino)-2hidroxi-benzoesav-(4-klór-butil)-észter 21 g
Ezüst-nitrát 16,4g
Acetonitril 200 ml
Az 5-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-hidroxi-benzoesav-(4-klór-butil)-észter acetonitrilben készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadjuk az ezüst-nitrátot, és a kapott elegyet fénytől védve 2 napon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A csapadékot szűrjük, a szűrletről az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként n-hexán és etil-acetát 7:3 arányú elegyét alkalmazzuk. 19 g cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 107-109 °C.
MESALAMIN-NO-DEG-klorid előállítása 5-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-2-hidroxibenzoesav-(4-nitro-oxi-butil)-észter 19 g
4,8 mol/literes etil-acetátos HCI 41 ml
Etil-acetát 25 ml
Az 5-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-hidroxi-benzoesav-(4-nitro-oxi-butil)-észter etil-acetátban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk a 4,8 mol/literes etil-acetátos HCI-ot. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd a csapadékot összegyűjtjük, és n-hexánnal mossuk. 13,5 g MESALAMIN-NO-DEG-kloridot nyerünk fehér, szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 136-140 °C. 1H-NMR: (DMSO) (200 MHz): 1,8 (4H, m); 4,34 (2H, t);
4,60 (2H, t); 7,11 (1H, d); 7,51 (1H, dd); 7,80 (1H, d); 10,60 (3H,s).
MESALAMIN-NO-DEG-nitrát előállítása MESALAMIN-NO-DEG-klorid 7 g Ezüst-nitrát 3,88 g
Acetonitril 500 ml
A MESALAMIN-NO-DEG-klorid acetonitrilben készült oldatához ezüst-nitrátot adunk, és az elegyet 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az ezüst-kloridot szűrjük, és az oldatot vákuumban 250 ml-re pároljuk be, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük. A csapadékot szűrjük, n-hexánnal mossuk, így 6,15 g MESALAMIN-NO-DEG-nitrátot nyerünk fehér, szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 140-145 °C.
1j. példa
A (25) képletű INDOMETACIN-NO-DEG előállítása
A fenti vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek R helyettesítője az V csoportba tartozik, és a (6) képletnek megfelelő, X1 helyettesítője -YO-, ahol Y lineáris 4 szénatomos alkiléncsoport, u=1, a vegyület, amelyre a továbbiakban INDOMETACIN-NO-DEG megjelöléssel hivatkozunk a (25) képlettel írható le.
INDOMETACIN-COCI [1-(4-klór-benzoil)-5-metoxi2-metil-1H-indol-3-ecetsav-klorid] előállítása
Indometacin 5g
Oxalil-klorid 3,5 g
Toluol 70 ml
N,N-Dimetil-formamid 1 ml
Az indometacin toluolban és N,N-dimetil-formamidban készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és
HU 227 280 Β1 az oldathoz hozzáadjuk az oxalil-kloridot. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 napon át keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó 5,2 g nyersterméket a következő lépésben felhasználjuk.
Az 1-(4-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-1 Hindol-3-ecetsav-(4-klór-butil)-észter köztitermék előállítása
Indometacin-COCI 5,2 g
4-Klór-butanol 2,2 ml
Trietil-amin 3,9 ml
Metilén-klorid 60 ml
Az indometacin-COCI metilén-kloridban készült oldatához hozzáadjuk a trietil-amint és a 4-klór-butanolt. Az oldatot szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként n-hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyét használjuk. 3,74 g cím szerinti vegyületet nyerünk szilárd, amorf termékként.
INDOMETACIN-NO-DEG előállítása
1-(4-Klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil1H-indol-3-ecetsav-(4-klór-butil)-észter 3,74 g
Ezüst-nitrát 1,77 g
Acetonitril 35 ml
Az 1-(4-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-1 H-indol-3ecetsav-(4-klór-butil)-észter acetonitrilben készült oldatához szobahőmérsékleten ezüst-nitrátot adunk, és a kapott elegyet fénytől védve 2 napon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A csapadékot szűrjük, és a szűrletről az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként n-hexán és etil-acetát 8:2 arányú elegyét alkalmazzuk. 3 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárga, szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 56-61 °C.
1H-NMR: (CDCI3) (200 MHz): 1,80 (4H, m); 2,39 (3H,
s) ; 3,35 (2H, t); 3,65 (2H, s); 3,82 (3H, s); 4,10 (2H,
t) ; 6,66 (1H, dd); 6,84 (1H, d); 6,95 (1H, d); 7,45 (2H, m); 7,65 (2H, m).
1k. példa
A (26) képletű a-metil-4-[(2-oxo-ciklopentil)-metil]benzol-ecetsav-{2-[2-(nitroxi)-etoxi]-etil}-észter (LOXOPROFEN-NO-DEG) előállítása A fenti vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben az R helyettesítő a IV csoportba tartozó olyan (D) általános képletű csoport, amelyben R1a jelentése (2) képletű csoport, R2a=-CH3, X! jelentése -(CH2-CH2-O)2 ésu=1.
A fenti vegyületet az 1a példában leírt módon állítjuk elő az ott alkalmazott R csoport helyett a fenti R helyettesítőt, a loxoprofen maradékát alkalmazzuk. 1H-NMR: (CDCI3) (80 MHz): 1,23 (3H, d); 1,43-2,42 (7H, m); 2,47 (1H, dd); 3,07 (1H, dd); 3,65 (1H, q);
3,75 (4H, m); 4,29 (2H, t); 4,34 (2H, t); 7,19-7,06 (4H, m).
11. példa
A (27) képletű PIROXICAM-NO-DEG előállítása A fenti vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek R helyettesítője az V csoportba tartozó (5) képletnek megfelelő piroxicammaradék, X-| jelentése —CgH4—CH2—O— és u—0.
PIROXICAM-CO-C6H4-CH2-CI köztitermék előállítása
Piroxicam 5 g
3-(Klór-metil)-benzoil-klorid 4,2 ml
Trietil-amin 4,2 ml
Tetrahidrofurán 60 ml
A piroxicam tetrahidrofuránban készült oldatához hozzáadjuk a trietil-amint és a 3-(klór-metil)-benzoilkloridot. 3 óra elteltével az elegyről az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként n-hexán és etil-acetát 6:4 arányú elegyét alkalmazzuk. 4,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
A PIROXICAM-NO-DEG előállítása PIROXICAM-CO-C6H4-CH2-CI 4,5 g
Ezüst-nitrát 2,37 g
Acetonitril 100 ml
A PIROXICAM-CO-C6H4-CH2-CI acetonitrilben készült oldatához szobahőmérsékleten ezüst-nitrátot adunk, és a kapott elegyet fénytől védve 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A csapadékot szűrjük, a szűrletről az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként n-hexán és etil-acetát 6:4 arányú elegyét alkalmazzuk. 3,1 g PIROXICAMNO-DEG terméket nyerünk.
1H-NMR: (CDCI3) (80 MHz): 3,44 (3H, s); 5,40 (2H, s);
7,35-8,40 (12H, m).
lm. példa
A (28) képletű TENOXICAM-NO-DEG előállítása
A fenti vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R az V csoportba tartozó (4) képletű tenoxicammaradék, X-| jelentése -C6H4-CH2-O- és u=0.
Az 11. példában leírtak szerint járunk el, de az ott megjelölt (V) csoportba tartozó R maradék helyett a fenti tenoxicammaradékot használjuk.
1H-NMR: (DMSO) (200 MHz): 8,35 (1H, d); 8,17-8,11 (3H, m); 8,04 (1H, d); 7,87 (1H, d); 7,72 (2H, m);
7,46 (1H, d); 7,33 (1H, t); 5,76 (2H, s); 3,43 (3H, s).
ln. példa
A (29) képletű LORNOXICAM-NO-DEG előállítása
A fenti vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben az R helyettesítő az V csoportba tartozó (XIII) képletű lornoxicammaradék, X·, jelentése —C6H4-CH2—O— és u—0.
Az 11. példában leírtak szerint járunk el, de az ott megjelölt (V) csoportba tartozó R maradék helyett a fenti lornoxicammaradékot alkalmazzuk.
HU 227 280 Β1 1H-NMR: (DMSO) (200 MHz): 8,35 (1H, d); 8,17-8,11 (3H, m); 7,87 (1H, d); 7,72 (2H, m); 7,50 (1H, s);
7,33 (1H,t); 5,76 (2H, s); 3,45 (3H, s).
lo. példa
A (30) képletű 4-(4-klór-fenil)-1-(4-fluor-fenil)-1Hpirazol-3-ecetsav-{2-[2-(nitroxi)-etoxi]-etil}-észter (PIRAZOLAC-NO-DEG) előállítása A fenti vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R a III csoportba tartozó (D) általános képletű csoport, amelyben R1a jelentése (XXXIII) képletű csoport és R2a jelentése hidrogénatom, X1 jelentése -(CH2-CH2-O)2-és u=1.
Az 1a példában leírtak szerint járunk el, de az ott megjelölt (I) csoportba tartozó R maradék helyett a fenti pirazolacmaradékot alkalmazzuk.
1H-NMR: (CDCI3) (80 MHz): 3,60 (4H, m); 3,98 (2H, s); 4,60 (2H, t); 4,17 (2H, t); 7,20-7,40 (5H, m); 7,50 (4H, m).
lp. példa
A (31) képletű a-metil5H-[1]benzopirano[2,3-b]piridin-7-ecetsav{2-[2-(nitroxi)-etoxi]-etil}-észter (PRANAPROFEN-NO-DEG) előállítása A fenti vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése a IIID csoportba tartozó (D) általános képletű csoport, amelyben R1a jelentése (Illa) képletű csoport és R2a jelentése -CH3, azaz az R helyettesítő pranaprofenmaradék, X-| jelentése -(CH2-CH2-O)2- és u=1.
Az 1a. példában leírtak szerint járunk el, de az ott alkalmazott I csoportba tartozó R maradék helyett a fenti pranaprofenmaradékot alkalmazzuk.
1H-NMR: (CDCI3) (80 MHz): 1,51 (3H, d); 3,60 (5H,
m); 4,16 (4H, m); 4,61 (2H, t); 6,90-7,00 (3H, m);
7,35 (1H, dd); 7,40 (1H, s); 8,36 (1H, dd).
lq. példa
A (32) képletű 1,8-dietil-1,3,4,9tetrahidropirano[3,4-b]indol-1-ecetsav{2-[2-(nitroxi)-etoxi]-etil}-észter (ETODOLAC-NODEG) előállítása
A fenti vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R a III csoportba tartozó (D) általános képletű csoport, amelyben R1a jelentése (Vili) képletű csoport és R2a jelentése hidrogénatom, azaz R etodolacmaradék, X1 jelentése -(CH2-CH2-O)2- és u=1.
Az 1a példában leírtak szerint járunk el, de az ott alkalmazott I csoportba tartozó R maradék helyett a fenti etodolacmaradékot alkalmazzuk.
1H-NMR: (DMSO) (80 MHz): 0,75 (3H, t); 1,38 (3H, t);
1,65-1,95 (2H, m); 2,80-2,95 (4H, m); 3,55-3,78 (8H, m); 4,16 (2H, t); 4,58 (2H, t); 6,95-7,05 (2H, m); 7,15 (1H,d).
1r példa
A (33) képletű MELOXICAM-NO-DEG előállítása
A fenti vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben az R helyettesítő az V csoportba tartozó (9) képletű meloxicammaradék, X-| jelentése -YO- csoport, ahol Y jelentése lineáris 3 szénatomos alkiléncsoport és u=0.
MELOXICAM-CO(CH2)3-Br köztitermék előállítása
Meloxicam 5 g
4-Bróm-butiril-klorid 3,29 ml
Trietil-amin 3,97
Tetrahidrofurán 200 ml
A meloxicam tetrahidrofuránban készült oldatához hozzáadjuk a trietil-amint és a 4-bróm-butiril-kloridot. 7 óra elteltével az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluensként n-hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. 5,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
MELOXICAM-NO-DEG köztitermék előállítása MELOXICAM-CO-(CH2)3-Br 5,5 g Ezüst-nitrát 2,8 g
Acetonitril 100 ml
A MELOXICAM-CO-(CH2)3-Br acetonitrilben készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadjuk az ezüst-nitrátot, és a kapott elegyet fénytől védve 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A csapadékot szűrjük, és a szűrletről az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként n-hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 3,4 g MELOXICAM-NO-DEG terméket nyerünk.
1H-NMR: (DMSO) (80 MHz): 2,02 (2H, m); 2,30 (3H, s); 3,45 (3H, s); 4,17 (2H, t); 4,38 (2H, t); 7,16 (1H, s); 7,50 (1H, dd); 7,79 (1H, d); 7,90-8,05 (2H, m);
11,35 (1H,s).
ls. példa
A (34) képletű a-metil-4-fenoxi-benzol-ecetsav[3-(nitroxi-metil)-fenil]-észter (FENOPROFEN-NODEG) előállítása
A fenti vegyület olyan (I) képletű vegyület, amelyben az R helyettesítő a III csoportba tartozó (D) általános képletű csoport, amelyben R1a jelentése (VII) képletű csoport és R2a jelentése metilcsoport, azaz R fenoprofenmaradék, X·, jelentése -C6H4-CH2-O- és u=1.
A fenti vegyületet az 1c. példában leírtak szerint állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy az 1c. példában alkalmazott III csoportba tartozó R maradék helyett a fenti fenoprofenmaradékot alkalmazzuk.
1H-NMR: (CDCI3) (80 MHz): 1,61 (3H, d); 3,90 (1H, q);
5,41 (2H, s); 6,89-7,14 (4H, m); 7,35-7,80 (9H, m).
lt. példa (35) képletű 2-[[2-metil-3-(trifluor-metil)-fenil]amino]-3-piridinkarbonsav-[4-(nitroxi)-butil]-észter (FLUNIXIN-NO-DEG) előállítása
A fenti vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek R helyettesítője a II csoportba tartozó (llb)
HU 227 280 Β1 képletű flunixinmaradék, X·, jelentése -YO-csoport, ahol Y jelentése lineáris 4 szénatomos alkiléncsoport és u=1.
Az 1i. példában leírtak szerint járunk el, de az ott alkalmazott I csoportba tartozó R maradék helyett a fenti flunixinmaradékot alkalmazzuk.
1H-NMR: (CDCI3) (80 MHz): 1,65 (4H, m); 1,80 (3H, s); 4,59 (2H, t); 4,25 (2H, t); 6,45 (1H, d); 7,25 (1H, d); 7,48 (1H, d); 7,75 (1H, m); 7,93 (1H, d); 8,50 (1H, d); 8,90 (1H, s).
lu. példa
A (36) képletű a-metil-4-(2-tienil-karbonil)-benzolecetsav-{2-[2-(nitroxi)-etoxi]-etil}-észter (SUPROFEN-NO-DEG) előállítása A fenti vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek R helyettesítője a III csoportba tartozó (D) általános képletű csoport, amelyben R1a jelentése (II) képletű csoport és R2a jelentése -CH3, azaz az R helyettesítő suprofenmaradék, X1 jelentése -(CH2-CH2-O)2és u=1.
Az 1a példában leírtak szerint járunk el, de az ott alkalmazott I csoportba tartozó R maradék helyett a fenti suprofenmaradékot alkalmazzuk.
1H-NMR: (CDCI3) (80 MHz): 1,51 (3H, d); 3,62 (5H, m); 4,20 (2H, t); 4,60 (2H, t); 6,96 (1H, d); 7,50 (2H, m); 7,65 (2H, m); 7,94 (2H, m).
lv. példa
A (37) képletű 6-klór-u-metil-9H-karbazol-2ecetsav-[3-(nitroxi-metil)-fenil]-észter (CARPROFEN-NO-DEG) előállítása A fenti vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek R helyettesítője a III csoportba tartozó (D) általános képletű csoport, amelyben R1a olyan (XXI) általános képletű csoport, ahol Rxx,i =CI és R2a=CH3, azaz a R helyettesítő carprofenmaradék, X-| jelentése -C6H4-CH2-O- és u=1.
A fenti vegyületet az 1c. példában leírtak szerint állítjuk elő, de az ott alkalmazott III csoportba tartozó R maradék helyett a fenti carprofenmaradékot alkalmazzuk.
1H-NMR: (CDCI3) (80 MHz): 1,60 (3H, d); 3,2 (1H, q);
5,41 (2H, s); 6,89-7,14 (5H, m); 7,30 (1H, d); 7,39 (1H, d); 7,55 (1H, s); 7,60 (1H, s); 8,20 (1H, s).
lw. példa
A (38) képletű 4-(1,3-dihidro-1-oxo-2Hizoindol-2-il)-a-metil-benzol-ecetsav-[3-(nitroximetil)-fenil]-észter (INDOPROFEN-NO-DEG) előállítása.
A fenti vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek R helyettesítője a III csoportba tartozó (D) általános képletű csoport, amelyben R1a jelentése (VI) általános képletű csoport és R2a jelentése metilcsoport, azaz R jelentése indoprofenmaradék, X·, jelentése —C6H4-CH2—O— és u—1.
Az 1c. példában leírtak szerint járunk el, de az ott alkalmazott III csoportba tartozó R maradék helyett a fenti indoprofenmaradékot alkalmazzuk.
1H-NMR: (CDCI3) (80 MHz): 1,51 (3H, d); 4,60 (1H, q);
4,70 (2H, dd); 5,43 (2H, s); 6,91-7,19 (7H, m); 7,40 (1H, dd); 7,52-7,64 (4H, m).
ly. példa
A (39) képletű 1-metil-5-(4-metil-benzoil)-1H-pirrol2-ecetsav-{2-[2-(nitroxi)-etoxi]-etil}-észter (TOLMETIN-NO-DEG) előállítása.
A fenti vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R a III csoportba tartozó (D) általános képletű csoport, amelyben R1a jelentése (X) képletű csoport és R2a=H, azaz R jelentése tolmetinmaradék, X1 jelentése -(CH2-CH2-O)2 és u=1.
Az 1a. példa szerinti eljárást követjük, de az ott alkalmazott I csoportba tartozó R maradék helyett a fenti tolmetinmaradékot alkalmazzuk.
1H-NMR: (CDCI3) (80 MHz): 2,40 (3H, s); 3,18 (3H, s);
3,55-3,63 (4H, m); 3,84 (2H, s); 4,60 (2H, t); 4,15 (2H, t); 6,32 (1H, d); 6,60 (1H, d); 7,18 (2H, d); 7,85 (2H, d).
lz. példa
A (40) képletű y-oxo-[1,1’-bifenil]-4-butánsav{2-[2-(nitroxi)-etoxi]-etil}-észter (FENBUFEN-NODEG) előállítása
A fenti vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése a III csoportba tartozó olyan (D) általános képletű csoport, ahol R1a jelentése (III) képletű csoport és R2a=H, azaz fenbufenmaradék, X1 jelentése -(CH2-CH2-O)2- és u=1.
Az 1a. példában leírtak szerint járunk el, de az ott alkalmazott I csoportba tartozó R maradék helyett a fenti fenbufenmaradékot alkalmazzuk.
1H-NMR: (CDCI3) (80 MHz): 2,71 (2H, t); 3,32 (2H, t);
3,57 (4H, m); 4,20 (2H, t); 4,61 (2H, t); 7,22 (3H, m);
7,40-7,55 (4H, m); 7,70 (2H, m).
1aa példa
A (41) képletű 10,11-dihidro-a,8-dimetil-11-oxodibenz[b,f)oxepin-2-ecetsav-[4-(nitroxi)-butil]-észter (BERMOPROFEN-NO-DEG) előállítása A fenti vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése a IIID csoportba tartozó olyan (D) általános képletű csoport, amelyben R1a=(XXX) képletű csoport és R2a=-CH3, azaz bermoprofenmaradék, X-| jelentése -YO-, ahol Y jelentése lineáris 4 szénatomos alkiléncsoport és u=1.
Az 1i. példában leírtak szerint járunk el, de az ott alkalmazott I csoportba tartozó R maradék helyett a fenti bermoprofenmaradékot alkalmazzuk.
1H-NMR: (CDCI3) (80 MHz): 1,52 (3H, d); 1,59-1,67 (4H, m); 2,10 (3H, s); 3,61 (1H, q); 4,04 (2H, dd);
4,10 (2H, t); 4,30 (2H, t); 6,71-6,95 (3H, m); 7,14 (1H, d); 7,51 (1H, d); 7,80 (1H,s).
1ab példa
A (42) képletű PEMEDOLAC-NO-DEG előállítása
A fenti vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése a IIID csoportba tartozó olyan (D) általános képletű csoport, amelyben R-|a jelentése
HU 227 280 Β1 (XXXII) képletű csoport és R2a=H, azaz pemedolacmaradék, Xi jelentése -YO-, ahol Y lineáris 4 szénatomos alkiléncsoport és u=1.
Az 1i. példában leírtak szerint járunk el, de az ott alkalmazott I csoportba tartozó R maradék helyett a fenti pemedolacmaradékot alkalmazzuk.
1H-NMR: (CDCI3) (80 MHz): 0,76 (3H, t); 1,60-1,66 (4H, m); 1,75-1,95 (2H, m); 2,35-2,55 (2H, m); 3,40 (2H, dd); 3,70-4,10 (5H, m); 4,18 (2H, t); 4,31 (2H, t); 7,00 (2H, m); 7,10-7,35 (7H, m); 7,90 (1H, s).
1ac példa
A (43) képletű 10,11-dihidro-a-metil10-oxo-dibenz[b, f]tiepin-2-ecetsav-[4(nitroxi)-butil]-észter (ZALTOPROFEN-NO-DEG) előállítása
A fenti vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése a IIID csoportba tartozó olyan (D) általános képletű csoport, amelyben R1a jelentése (XXXVI) képletű csoport és R2a=-CH3, azaz zaltoprofenmaradék, X! jelentése -YO-, ahol Y lineáris 4 szénatomos alkiléncsoport és u=1.
Az 1i. példában leírtak szerint járunk el, de az ott alkalmazott I csoportba tartozó R maradék helyett a fenti zaltoprofenmaradékot alkalmazzuk.
1H-NMR: (CDCI3) (80 MHz): 1,50 (3H, d); 1,60 (4H, m); 3,60 (1H, q); 4,00 (2H, dd); 4,30 (2H, t); 4,60 (2H, t); 6,90-7,05 (2H, m); 7,30-7,45 (4H, m); 7,71 (1H,d).
1ad példa
A (44) képletű 3,4-bisz(4-metoxi-fenil)-5-izoxazolecetsav-{2-[2-(nitroxi)-etoxi]-etil}-észter (MOFEZOLAC-NO-DEG) előállítása A fenti vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R a IIID csoportba tartozó olyan (D) általános képletű csoport, amelyben R1a jelentése (XXXVII) képletű csoport és R2a=H, azaz mofezolacmaradék, X1 jelentése -(CH2-CH2-O)2- és u=1.
Az 1a. példában leírtak szerint járunk el, de az ott alkalmazott I csoportba tartozó R maradék helyett a fenti mofezolacmaradékot alkalmazzuk.
1H-NMR: (CDCI3) (80 MHz): 3,57-3,62 (4H, m); 3,81 (2H, s); 4,05 (6H, s); 4,18 (2H, t); 4,64 (2H, t);
6,70-6,86 (4H, m); 7,03 (2H, d); 7,38 (2H, d).
1ae példa
A (45) képletű AMPIROXICAM-NO-DEG előállítása
A fenti vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R az Ve csoportba tartozó (XI) képletű csoport, azaz ampiroxicammaradék, X! jelentése -C6H4-CH2O- és u=0.
Az 1m. példában leírtak szerint járunk el, de az ott alkalmazott V csoportba tartozó R maradék helyett a fenti ampiroxicammaradékot alkalmazzuk.
1H-NMR: (DMSO) (200 MHz): 1,45 (3H, d); 3,45 (3H,
s); 5,41 (2H, s); 6,25 (1H, q); 6,91-7,19 (4H, m);
7,30 (1H, t); 7,52 (1H, dd); 7,75 (2H, m); 8,00 (2H, m); 8,16 (1H, t); 8,35 (1H,d).
1af példa
A (46) képletű CS-670-NO-DEG előállítása
A fenti vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R a IIID csoportba tartozó olyan (D) általános képletű csoport, ahol R1a jelentése (XXXI) képletű csoport és R2a=-CH3, azaz zaltoprofenmaradék, X-| jelentése -YO-, ahol Y jelentése lineáris 4 szénatomos alkiléncsoport és u=1.
Az 1i. példában leírtak szerint járunk el, de az ott alkalmazott I csoportba tartozó R maradék helyett a fenti zaltoprofenmaradékot alkalmazzuk.
1H-NMR: (CDCI3) (80 MHz): 1,56 (3H, s); 1,65 (4H, m);
1,70-2,55 (8H, m); 3,87 (1H, q); 4,25 (2H, t); 4,31 (2H, t); 7,45 (2H, d); 7,57 (2H, d); 7,70 (1H, s).
1ag példa
A (47) képletű 2-amino-3-(4-bróm-benzoil)-benzolecetsav-{2-[2-(nitroxi)-etoxi]-etil}-acetát (BROMOFENAC-NO-DEG) előállítása A fenti vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R a IV csoportba tartozó olyan (D) általános képletű csoport, amelyben R1a jelentése (XII) képletű csoport és R2a=H, azaz bromofenacmaradék, X1 jelentése -(CH2-CH2-O)2- és u=1.
Az 1a. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az ott alkalmazott I csoportba tartozó R maradék helyett a fenti bromofenacmaradékot alkalmazzuk.
1H-NMR: (CDCI3) (80 MHz): 3,80 (2H, s); 3,57 (4H, m);
4,20 (2H, t); 4,61 (2H, t); 7,20 (1H, dd); 7,35 (1H, d);
7,45 (3H,m); 7,85 (2H,d).
1ah példa
A (48) képletű 2-hidroxi-5-[[-4-4-[(2-piridinil-amino)szulfonil]-fenil]-azo]-benzoesav-{2-[2-(nitroxi)etoxi]-etil}-észter (SULFASALAZINE-NO-DEG) előállítása
A fenti vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R az I csoportba tartozó Ic3 képletű csoport, azaz bromofenacmaradék, X1 jelentése -(CH2-CH2-O)2-és u=1.
Az 1a. példában leírtak szerint járunk el, de az ott alkalmazott I csoportba tartozó R maradék helyett a fenti sulfasalazinmaradékot alkalmazzuk.
1H-NMR: (DMSO) (80 MHz): 3,57 (4H, m); 4,20 (2H, t);
4,61 (2H,t); 7,00-8,60 (11H, m).
1ai példa
A (49) képletű ACETIL-SZALICIL-SZALICILSAVNO-DEG előállítása
A fenti vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R az I csoportba tartozó (Ib) képletű csoport, amelyben R3=-CH3, azaz acetil-szalicil-szalicilsav-maradék, X1 jelentése -YO- és Y lineáris 2 szénatomos alkiléncsoport, u=1.
ACETIL-SZALICIL-SZALICILSAV-CO2-(CH2)2-Br köztitermék (A) előállítása
Acetil-szalicil-szalicilsav 9,3 g
N,N-Dimetil-formamid 80 ml
HU 227 280 Β1
Nátrium-hidrid (80%-os fehér-ásványolajos szuszpenzió) 1 g
1,2-dibróm-etán 8,1 g
Az acetil-szalicil-szalicilsav 50 ml DMF-ben készült 0 °C hőmérsékletű oldatához hozzáadjuk a nátriumhidridet. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten 6 óra alatt cseppenként hozzáadjuk az 1,2-dibróm-etán 30 ml DMF-ben készült oldatát. Az oldatot 24 órán át keverjük, majd vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyaghoz diklór-metánt és vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk, és vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként n-hexán és etilacetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. 11 g (A) köztiterméket nyerünk.
ACETIL-SZALICIL-SZALICILSAV-NO-DEG előállítása
A köztitermék 11 g
Ezüst-nitrát 6,9 g
Acetonitril 200 ml
Az ezüst-nitrátot hozzáadjuk az A köztitermék acetonitrilben készült oldatához, és az elegyet fénytől védve 4 napon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az ezüst-kloridot szűrjük, és az oldatot vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként n-hexán és etilacetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk, 11,5 g ACETIL-SZALICIL-SZALICILSAV-NO-DEG terméket nyerünk.
1H-NMR: (CDCI3) (80 MHz): 2,3 (3H, s); 4,25 (2H, t);
4,50 (2H, t); 7,30 (6H, m); 7,67 (1H, m); 8,20 (1H, d).
1aj példa
Az (50) képletű a-metil-5H-[1]benzopirazo[2,3-b]piridin-7-ecetsav{[1-(nitroxi)-2-metil]-2-propil}-észter előállítása
A fenti vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R a HÍD csoportba tartozó olyan (D) általános képletű csoport, ahol R1a=(llla) képletű csoport és R2a=-CH3, azaz pranoprofenmaradék, X1 jelentése -YO-, ahol Y 4 szénatomos elágazó alkiléncsoport és u=1.
Az a-metil-5H-[1]benzopirano[2,3-b]piridin-7ecetsav-[(1-klór-2-metil)-2-propil]-észter köztitermék előállítása
Pranoprofen 5,1 g
1 -Klór-2-metil-2-propanol 2,2 g
N,N’-Diciklohexil-karbodiimid 4,2 g
4-Dimetil-amino-piridin 0,25 g
Kloroform 100 ml
N,N-dimetil-formamid 20 ml
A pranoprofen kloroformban és DMF-ben készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadjuk az 1 -klór-2-metil-2-propanolt, az N,N’-diciklohexil-karbodiimidet és a 4-dimetil-amino-piridint. Az elegyet 24 órán át keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, és az oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, és vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként n-hexán és etil-acetát 7:3 arányú elegyét alkalmazzuk. így 4,84 g köztiterméket nyerünk.
Az a-metil-5H-[ 1 ]benzopirano[2,3-b]piridin-7ecetsav-{[1-(nitroxi)-2-metil]-2-propil}-észter előállítása
Köztitermék 4,5 g
Ezüst-nitrát 2,6 g
Acetonitril 100 ml
A fenti köztitermék acetonitrilben készült oldatához hozzáadjuk az ezüst-nitrátot, és az elegyet fénytől védve 2 napon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az ezüst-kloridot kiszűrjük, és az oldatot vákuumban besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluensként n-hexán és etilacetát 7:3 arányú elegyét alkalmazzuk. 3 g kívánt terméket nyerünk.
1H-NMR: (CDCI3) (80 MHz): 1,29 (6H, s); 1,51 (3H, d); 3,40 (1H, q); 4,15 (4H, m); 6,90-7,00 (3H, m); 7,35 (1H, dd); 7,40 (1H,s); 8,36 (1H, dd).
2. példa
Farmakológiai példák
A fenti termékek farmakológiai vizsgálatát végeztük el.
2a. példa
Az 1a. példa szerint előállított ASA-NO-DEG.
2b. példa
Az 1b. példa szerint előállított DICLOFENAC-NODEG.
2c. példa
Az 1c. példa szerint előállított KETOPROFEN-NODEG.
2d. példa
Az 1d. példa szerint előállított IBUPROFEN-NODEG.
2e. példa
Az 1e. példa szerint előállított FLURBIPROFEN-NO-DEG.
2f. példa
Az 1f. példa szerint előállított KETOROLAC-NODEG.
2g. példa
Az 1g. példa szerint előállított TIAPROFÉNSAVNO-DEG.
2h. példa
Az 1h. példa szerint előállított NAPROXEN-NODEG vizsgálata.
HU 227 280 Β1
Toxicitás
A termék egyetlen, 1,3, 10, 30, 100 ml/kg-os dózisának orális beadásával 10 egérből álló csoportokon vizsgáltuk az akut toxicitást.
napos időszakon át megfigyeltük a pusztulási arányt és a toxikus tünetek megjelenését. Még a 100 mg/kg-os dózis adagolása után sem láttunk az állatokon toxicitásra utaló tünetet.
Gyulladásgátló aktivitás
A vegyületek gyulladásgátló aktivitását karragénödéma eljárással vizsgáltuk a Winter és munkatársai [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 111, 544 (1962)] által leírt módon patkányokon.
Analgetikus aktivitás
Az analgetikus aktivitást Swiss-egereken vizsgáltuk Hendershot és munkatársai [J. Pharmacol. Exp. Therap. 125, 237 (1959)] eljárásával.
Tolerancia
A gyomortoleranciát patkányokon vizsgáltuk a vizsgálandó vegyületek orális adagolásával, a kiváltott gyomorsérülések súlyosságát Wallace és munkatársai [Am. J. Physiol. 259 G642 (1990)] által leírt kritériumok szerint értékeltük.
Vérlemezke-aggregálódás-gátló aktivitás
A vérlemezke-aggregálódást gátló aktivitást in vitro vizsgáltuk humán vérlemezkéken, amelyeket trombinnal stimuláltunk, a vizsgálatot a Bertele és munkatársai [Science 220, 517 (1983)] által leírt eljárással végeztük.
Értágító hatás
Az értágító hatást izolált patkány aortán vizsgáltuk a szövet epinefrinnel indukált összehúzódásának gátlását mérve Reynolds és munkatársai [J. Pharmacol. Exp. Therap. 252, 915 (1990)] eljárásával.
COX-gátlás
A ciklooxigenázgátló aktivitást izolált sejteken vizsgáltuk. COX-1-forrásként marhaaortából származó endoteliális sejteket, COX-2-forrásként J774.2 sejtvonalba tartozó makrofágokat alkalmaztunk, a szaporodási és életképességi vizsgálatot Mitchell és munkatársai [Proc. Nat. Acad. Sci. 90, 11693 (1993)] eljárásában leírt körülmények mellett hajtottuk végre.
Az eljárás röviden: a sejteket 30 percig a vizsgálandó vegyület különböző koncentrációival (koncentráció50 sor) inkubáljuk, majd a szubsztrátot (arachidonsav) hozzáadjuk, és további 15 perces inkubálást végzünk. Az enzimaktivitást radioimmunológiai módszerrel mérjük, a képződött 6-keto-PGF 1 alfa meghatározásával. A J.774.2 sejtvonal esetén a sejteket 12 órán át endotoxinnal inkubáljuk a COX-2-képződés elősegítésére.
Nitro-szintetáz-gátlás LPS-vel
Meghatározzuk a lipopoliszachariddal (LPS) kiváltott nitro-szintetáz-gátló aktivitást patkány neutrofileken és gyomron a vizsgálandó vegyületek valamelyikének adagolását követően, és a kapott eredményeket összehasonlítjuk a csak hordozóanyag szuszpenziójával végzett kezelésnél kapott eredményekkel.
Röviden, 24 órán át éheztetett Wistar-patkányoknak orálisan 10 mg/kg vizsgálandó vegyületet és intravénásán (a farkvégi vénába) 5 mg/kg LPS-t adunk.
órával később az állatokat leöljük, és a vért (a neutrofilek izolálására) és a gyomrot eltávolítjuk.
Meghatározzuk az enzimaktivitást Assreuy és munkatársai [Br. J. Pharmacol. 108, 833 (1993)] eljárása szerint.
Eredményeinket az alábbiakban foglaljuk össze.
Amint az az 1-4. táblázatok adataiból látható, a farmakodinamikus aktivitások (I. és II. oszlop az 1. és 2. táblázatban), és a tolerancia (III. oszlop az 1. táblázatban) a nitroszármazékok esetén jobb egyensúlyt mutat, mint a természetes termékeknél.
A 4. táblázatból az is látható, hogy a diclofenac-nitroxi-butil-észterhez hasonlóan a találmány tárgyát képező diclofenac-nitro-származék is képes a COX-1 és COX-2 ciklooxigenáz közvetlen gátlására, de jelentősen kisebb variabilitással.
1. táblázat (az I. és II. oszlopoka farmakológiai, a III. oszlop a toxikológiai eredményeket mutatja) Tanulmányoztuk a vizsgálandó vegyületek
3-30 mg/kg-os karboxi-metil-cellulózos szuszpenzió formájában lévő dózisainak orális adagolása után kapott gyulladásgátló (I. oszlop) és fájdalomcsillapító (II. oszlop) hatásait (farmakodinamikus hatások) és gasztrointesztinális tűrhetőségüket (III. oszlop, toxikusság), és felvettük a dózis-hatás görbéket. Az eredményeket a referenciául szolgáló standardhoz hasonlított hatásarányként adjuk meg.
Az aktivitásokat az egység standardként alkalmazott természetes vegyülethez hasonlított hatásarányként adjuk meg. A nitroszármazékok a példákban bemutatottak, a természetes referenciavegyület a referenciaként bemutatott.
1. táblázat
Vizsgált vegyület Példa I II III
Nitroszármazék 1a 1,2 1,1 0,2
Aszpirin referencia 1,o 1,0 1,0
Nitroszármazék 1b 1,3 0,9 0,3
Diclofenac referencia 1,0 1,0 1,0
HU 227 280 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vizsgált vegyület Példa I II III
Nitroszármazék 1c 1,0 1,2 0,1
Ketoprofen referencia 1,0 1,0 1,0
Nitroszármazék 1d 1,0 1,1 0,1
Ibuprofen referencia 1,0 1,0 1,0
Nitroszármazék 1e 1,0 1,0 0,1
Fflurbiprofen referencia 1,0 1,o 1,0
Nitroszármazék 1f 1,0 1,0 0,1
Ketorolac referencia 1,0 1,0 1,0
Nitroszármazék ig 0,9 1,3 0,1
Tiaprofénsav referencia 1,0 1,0 1,0
Nitroszármazék 1h 1,3 1,3 0,1
Naproxen referencia 1,0 1,0 1,0
2. táblázat
Farmakodinamikus aktivitás A vizsgálandó vegyületek ciklooxigenázgátló aktivitását (I. oszlop), vérlemezke-aggregálódást gátló hatását (II. oszlop) és értágító jellemzőit (III. oszlop) 25 in vitro vizsgáltuk a vegyületek vizes alkoholban készült 10-5—10-7 mol/literes oldatainak alkalmazásával, amelyek kis mennyiségű dimetil-szulfoxidot is tartalmaztak. Az aktivitásokat az 1. táblázatban szereplő egység standardként alkalmazott természetes termékekhez viszonyított hatásarányként adjuk meg.
2. táblázat
Vizsgált vegyület Példa I II Hl (°)
Nitroszármazék 1a 1,5 3,0 60
Aszpirin referencia 1,0 1,0 inaktív
Nitroszármazék 1b 1,8 1,8 50
Diclofenac referencia 1,0 1,0 inaktív
Nitroszármazék 1c 1,2 1,8 50
Ketoprofen referencia 1,0 1,0 inaktív
(’) Epinefrinnel kiváltott érösszehúzódást gátló hatás %-ban kifejezve.
3. táblázat latára a vizsgálandó vegyületeket karboxi-metilBiokémiai vizsgálatok cellulózban szuszpendálva 5-20 mg/kg-os dózisokban
Nitro-szintetázra gyakorolt hatás szeptikus sokk orálisan adtuk be.
kezelésére
Patkányokban liposzachariddal (LPS) kiváltott nitro- 45 szintetáz- (NOS) aktivitást gátló tulajdonságok vizsgá3. táblázat NOS (°°)
Kezelés Példa Gyomor Neutrofilek
LPS referencia 100 100
LPS+ Ketoprofen nitroszármazék 1c 40 30
LPS+nitroxi-butil-ketoprofen referencia 35 55
LPS+DicIofenac nitroszármazék 1b 40 52
LPS+nitroxi-butil-dicIofenac referencia 37 49
(°°) %-ban kifejezett gátlás a csak liposzachariddal kezelt csoportra vonatkoztatva.
HU 227 280 Β1
4. táblázat COX-gátló aktivitás
A ciklooxigenáz- (COX-1/COX-2) gátló tulajdonságokat izolált sejteken vizsgáltuk.
A hatást a kontrolihoz viszonyított százalékos értékben fejezzük ki a hatás relatív variabilitásának megjelölésével.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az
    R-COOu-X1-NO2 (I) általános képletű vegyületek és sóik vagy ezeket tartalmazó kompozíciók - a képletben u értéke 0 vagy 1; 30
    R jelentése az alábbi csoportok körébe tartozó:
    I. ) csoport, ahol u=1;
    (la) és (Ib) általános képletű csoportok, valamint (le-]) és (lc3) képletű csoportok, ahol
    R-ι jelentése -OCOR3 általános képletű csoport, R3 35 jelentése metil-, etil- vagy egyenes vagy elágazó láncú 3-5 szénatomos alkilcsoport,
    II. ) csoport, ahol u=1,
    R jelentése egy (Ha) általános képletű csoport vagy egy (IIb) képletű csoport - ahol 40
    Rii2 és R||3 jelentése egymástól függetlenül klór-, fluor- vagy brómatom;
    III. ) csoport, ahol u=1 és R jelentése (D) általános képletű csoport, ahol
    R2a jelentése hidrogénatom, lineáris vagy ahol 45 megengedett, elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport; előnyösen R2a jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R1a jelentése (II) képletű csoport, (XXI) általános képletű csoport, (XXXV), (IV), (VI), (VII), (Vili), (IX), (X) 50 vagy (III) képletű csoport; továbbá R1a a HÍD.) csoporton belül az alábbi csoportok körébe tartozó: (Illa), (XXX), (XXXI), (XXXII), (XXXIII), (XXXVI) és (XXXVII) képletű csoportok, ahol a helyettesítők jelentése a követ- 55 kező:
    - a (IV) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek maradéka a ketoprofenmaradék:
    előnyösek azok a (IV) képletű csoportot tartalmazó vegyületek, amelyekben R2a jelentése metilcsoport; 60
    - a (XXI) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek maradéka a karprofenmaradék; a képletben
    RXXi1 jelentése halogénatom;
    előnyösek azok a (XXI) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek, amelyekben X·, a 2-helyzetben kötődik, és az R helyettesítőként álló (D) általános képletű csoportban R1a jelentése (XXI) általános képletű csoport, ahol RXXi1 jelentése klóratom, és a nitrogénhez képest para-helyzetben helyezkedik el; és R2a jelentése metilcsoport;
    az R1a helyettesítőként (XXXV) képletű csoportot tartalmazó vegyületek közül előnyösek azok, amelyek R2a helyettesítőként metilcsoportot tartalmazó (D) általános képletű csoportot, azaz (22) képletű csoportot tartalmaznak; a (22) képletű csoportot tartalmazó vegyületek RCOO- egysége a tiaprofénsav maradéka;
    - a (II) képletű csoport esetén az RCOO- egység a suprofen maradéka, ha R2a jelentése metilcsoport, illetve ennek ekvivalensei;
    - a (VI) képletű csoportot tartalmazó vegyületek közé tartozik az indoprofen, ahol R2a jelentése -CH3; és ennek ekvivalensei;
    - a (Vili) képletű csoportot tartalmazó vegyületek körébe tartozik az etodolac, ahol R2a=H és ennek ekvivalensei;
    - a (VII) képletű csoportot tartalmazó vegyületek körébe tartozik a fenoprofen, ahol R2a=-CH3 és ennek ekvivalensei;
    - a (III) képletű csoportot tartalmazó vegyületek körébe tartozik a fenbufen, ahol R2a=H és ennek ekvivalensei;
    - a (IX) képletű csoportot tartalmazó vegyületek körébe tartozik a flurbiprofen, ahol R2a=-CH3;
    - a (X) képletű csoportot tartalmazó vegyületek körébe tartozik a tolmetin, ahol R2a=H és ennek ekvivalensei;
    HU 227 280 Β1
    - a (Illa) képletű csoport ha a -CH(CH3)-COOH csoporttal kapcsolódik a pranaprofen: a-metil5H-[1 ]benzopirano[2,3-b]piridin-7-ecetsav, az előnyös vegyületben R2a=-CH3; u=1;
    - a (XXX) képletű csoport, ha a -CH(CH3)-COOH csoporttal kapcsolódik, a bermoprofen: dibenz[b,f]oxepin-2-ecetsav, az előnyös vegyület esetén u=1, R2a=CH3;
    - a (XXXI) képletű csoport a CS-670-maradék, ha a -CH(CH3)-COOH egységet tartalmazza: 2-[4-(2-oxo-1 -ciklohexilidén-metil)-fenil]-propionsav, az előnyös vegyületben R2a=CH3, u=1; a (XXXII) képletű csoport a pemedolac néven ismert vegyületből származik, amely a -CH2COOH csoportot is tartalmazza, az előnyös vegyületben R2a=H, u=1;
    - a (XXXIII) képletű csoport a -CH2COOH csoporttal kapcsolódva a pirazolac: 4-(4-klór-fenil)-1(4-fluor-fenil)-3-pirazolilsav-származékok, az előnyös vegyületben R2a=H, u=1; a (XXXVI) képletű csoport a -CH(CH3)-COO- csoporttal együtt a zaltoprofen maradék, ha egy hidroxilcsoporttal vagy aminocsoporttal vagy a sav sóival kapcsolódik, ezek a vegyületek dibenzo-tiepin-származékok, az előnyös vegyületekben R2a=-CH3, u=1;
    - a (XXXVII) képletű csoport a -CH2-COOH csoporttal együtt a mofezolacot alkotja: 3,4-di(p-metoxi-fenil)-izoxazol-5-ecetsav, az előnyös vegyületekben R2a=H;
    IV.) csoport, ahol u=1 és R jelentése (D) általános képletű csoport, ahol
    R2a jelentése hidrogénatom vagy egy lineáris, vagy, ha lehetséges, elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport; és
    R1a jelentése (1) vagy (3) általános képletű csoport, vagy (2) vagy (XII) képletű csoport, ahol a IV.) csoport vegyületei a következő jelentésekkel bírnak:
    - az (1) általános képletben
    R|V_ü jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport; előnyösen R|V_ü=CH3O-, és R2a=-CH3 [ekkor a (D) általános képletű csoport a (23) képletnek megfelelő] és X1=-(CH2CH2O)2-,
    - a (2) képletű csoportot tartalmazó vegyületeknél az RCOO- egység a loxoprofenmaradék vagy ekvivalensei, előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R2a=-CH3, és X^-ÍCH^CH^O)^;
    - a (3) általános képletben
    R|V_iii jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes és, ha lehet, elágazó láncú, előnyös az a vegyület, ahol Riv-ííí jelentése
    CH3 ch-ch2és R2a=-CH3, ez az ibuprofenmaradék; X.|=-(CH2-CH2-O)2-;
    - a (XII) képletű csoport -CH2COO- csoporttal kapcsolódva a bromfenacmaradék;
    az előnyös vegyületben u=1, és R2a=H;
    V.) csoport az R helyettesítő jelentése (4), (5), (6) vagy (20) képletű csoport;
    VE.) osztály
    R jelentése (9), (XI) vagy (XIII) képletű csoport.
    Az V) csoportban a helyettesítők, illetve vegyületek jelentése a következő:
    - a (4) képletű csoportot tartalmazó vegyületek u=0 értéke mellett a tenoxicam maradéka, és ennek ekvivalensei;
    - az (5) képletű csoportot tartalmazó vegyületek u=0 értéke mellett a piroxicam maradéka; és ennek ekvivalensei;
    - a (6) képletű csoportot tartalmazó vegyületek u=1 értéke mellett az indometacin maradéka, és ennek ekvivalensei,
    - a (9) képletű csoport a meloxicam maradéka;
    a (XI) képletű csoport az ampiroxicam maradéka, amely a -COOC2H5 csoporttal kiegészítve alkotja az ampiroxicam néven ismert vegyületet;
    előnyösek azok a vegyületek, amelyekben u=1;
    - a (XIII) képletű csoport a lornoxicamból származik, a csoport egy hidrogénatommal együtt alkotja a fenti vegyületet;
    X-ι jelentése egy bivalens összekötő híd, amely lehet: —YO- ahol Y jelentése lineáris vagy, ahol lehetséges, elágazó láncú 1-6 szénatomos alkiléncsoport, előnyösen 2-5 szénatomos alkiléncsoport, kizárva ezt az összekapcsoló hidat akkor, ha R jelentése:
    egy az I.) csoportba tartozó csoport, kivéve az (Ib) és (le) általános képleteknek megfelelő csoportokat;
    egy a II.) csoportba tartozó csoport, kivéve a (llb) képletű csoportot;
    egy a III.) csoportba tartozó csoport, kivéve a
    III.D) csoportba tartozókat, egy a IV.) csoportba tartozó csoport;
    egy az V.) csoportba tartozó csoport, kivéve a (9) képletű csoportot, és beleértve a (7) és (6) képletű csoportok esetén a -(CH2)4- csoportot;
    vagy X! lehet még
    - egy (10) általános képletű csoport, ahol n3 0 vagy 1 és 3 közötti egész szám; vagy
    - -(CH2-CH2-O)nf ahol nf egy egész szám, amelynek értéke 1-6, előnyösen 2-4.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek és ezeket tartalmazó kompozíciók, amelyeknél az I.) csoportban az (la) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületekben Rí jelentése acetoxicsoport, előnyösen a -COcsoporthoz viszonyított orto-helyzetben álló acetoxicsoport, X-| jelentése -(CH2-CH2-O)2;
    az (Ib) csoportot tartalmazó vegyületekben R3 jelentése -CH3, X1 jelentése etiléncsoport; ebben az esetben az (Ib) csoport az acetil-szalicil-szalicilsav maradéka;
    HU 227 280 Β1 a (Ha) csoportban RN3 klóratom és RN3 az -NH csoporthoz viszonyított orto-helyzetű; és Xi jelentése (CH2-CH2-O)2.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, sóik és kompozícióik gyógyszerként való alkalmazásra.
  4. 4. Az (I) általános képletű vegyületek, sóik vagy ezeket tartalmazó kompozíciók alkalmazása szeptikus sokk kezelésére szolgáló gyógyszer gyártására - a képletben RCOOU- jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott, X-| jelentése bivalens összekötő híd, amely lehet —YO-, ahol Y jelentése egyenes vagy, ha lehetséges, elágazó láncú 1-6 szénatomos, előnyösen 2-5 szénatomos alkiléncsoport,
    - (10) általános képletű csoport, ahol n3 értéke 0 vagy 1 és 3 közötti egész szám; vagy
    - -(CH2-CH2-O)nf ahol nf 1 és 6 közötti, előnyösen 2 és 4 közötti egész szám.
  5. 5. Az (I) általános képletű vegyületek, sóik vagy ezeket tartalmazó kompozíciók alkalmazása gyulladásgátló hatású gyógyászati készítmény előállítására - a képletben RCOOU- jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott, és X1 jelentése bivalens összekötő híd, amely lehet:
    —YO-, ahol Y jelentése egyenes vagy, ha lehetséges, elágazó láncú 1-6 szénatomos, előnyösen 2-5 szénatomos alkiléncsoport, kivéve ezeket az összekapcsoló hidakat, ha R jelentése:
    egy a II.) csoportba tartozó csoport, kivéve a (llb) képletű csoportot;
    egy a III.) csoportba tartozó csoport, kivéve a III.D) csoportot tartalmazó vegyületeket; egy a IV.) csoportba tartozó csoport; egy az V.) csoportba tartozó csoport, kivéve a (9) képletű csoportot, és beleértve a (6) és (7) csoportoknál a -(CH2)4- csoportot;
    - (10) általános képletű csoport, ahol n3 értéke 0 vagy 1 és 3 közötti egész szám; vagy
    - -(CH2-CH2-O)nf ahol nf 1 és 6 közötti, előnyösen 2 és 4 közötti egész szám.
  6. 6. Az (I) általános képletű vegyületek, sóik vagy ezeket tartalmazó kompozíciók alkalmazása antitrombotikus hatású gyógyászati készítmény előállítására a képletben RCOOU- jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott és X1 jelentése bivalens összekötő híd, amely lehet:
    —YO- ahol Y jelentése lineáris vagy, ha lehetséges, elágazó láncú 1-6 szénatomos alkiléncsoport, előnyösen 2-5 szénatomos alkiléncsoport, kivéve ezeket az összekötő hidakat, ha R jelentése egy a II.) csoportba tartozó csoport, kivéve a (llb) képletű csoportot;
    egy a III.) csoportba tartozó csoport, kivéve a III.D) általános képlettel jellemezhető kört, a IV.) csoportba tartozó csoport; egy az V.) csoportba tartozó csoport, kivéve a (9) képletű csoportot, és beleértve a (6) és (7) csoportoknál a -(CH2)4- csoportot;
    -(10) általános képletű csoport, ahol n3 értéke 0 vagy 1 és 3 közötti egész szám; vagy
    - -(CH2-CH2-O)nf ahol nf 1 és 6 közötti egész szám, előnyösen 2-4.
  7. 7. Az (I) általános képletű vegyületek vagy ezeket tartalmazó kompozíciók alkalmazása analgetikus hatású gyógyászati készítmények előállítására, a képletben RCOOU- jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott, X1 jelentése egy bivalens összekötő híd, amelynek jelentése:
    —YO- ahol Y jelentése egyenes vagy, ahol lehetséges, elágazó láncú 1-6 szénatomos, előnyösen 2-5 szénatomos alkiléncsoport, kizárva ezeket a hidakat, ha R jelentése egy a II.) csoportba tartozó csoport, kivéve a (llb) képletű csoportot;
    egy a III.) csoportba tartozó csoport, kivéve a III.D) csoportok körébe tartozókat; a IV.) csoportba tartozó csoportok; az V.) csoportba tartozó csoportok, kivéve a (9) képletű csoportot, és megengedve a -(CH2)4jelentést a (6) képletű és (7) képletű csoportot tartalmazó vegyületek esetén;
    -(10) általános képletű csoport, ahol n3 értéke 0 vagy 1 és 3 közötti egész szám;
    - -(CH-CH2-O)nf ahol nf 1 és 6 közötti egész szám, előnyösen 2-4.
HU9603107A 1994-05-10 1995-04-04 Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and antithrombotic acitivities HU227280B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI940916A IT1269735B (it) 1994-05-10 1994-05-10 Prodotti provvisti di un gruppo nitroestere terminale dotati di attivita' anti-infiammatoria e/o analgesica
ITMI941731A IT1274609B (it) 1994-08-09 1994-08-09 Nitro-inibitori aventi attivita' anti-infiammatoria
PCT/EP1995/001233 WO1995030641A1 (en) 1994-05-10 1995-04-04 Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and anti-thrombotic acitivities

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9603107D0 HU9603107D0 (en) 1997-01-28
HUT75961A HUT75961A (en) 1997-05-28
HU227280B1 true HU227280B1 (en) 2011-01-28

Family

ID=26331127

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9603107A HU227280B1 (en) 1994-05-10 1995-04-04 Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and antithrombotic acitivities

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5861426A (hu)
EP (1) EP0759899B1 (hu)
JP (1) JP4043046B2 (hu)
KR (1) KR100387359B1 (hu)
AT (1) ATE184589T1 (hu)
AU (1) AU702662B2 (hu)
BR (1) BR9507634A (hu)
CA (1) CA2190087C (hu)
DE (1) DE69512232T2 (hu)
DK (1) DK0759899T3 (hu)
ES (1) ES2139199T3 (hu)
GR (1) GR3032078T3 (hu)
HU (1) HU227280B1 (hu)
IL (1) IL113255A0 (hu)
RU (1) RU2145595C1 (hu)
SI (1) SI0759899T1 (hu)
WO (1) WO1995030641A1 (hu)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6043232A (en) * 1997-07-23 2000-03-28 Nitromed, Inc. Nitroso esters of beta-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs
US5703073A (en) * 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
DE19515970A1 (de) * 1995-05-02 1996-11-07 Bayer Ag Acetylsalicylsäurenitrate
IT1276071B1 (it) * 1995-10-31 1997-10-24 Nicox Ltd Compositi ad attivita' anti-infiammatoria
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
IT1282686B1 (it) 1996-02-26 1998-03-31 Nicox Sa Composti in grado di ridurre la tossicita' da farmaci
US6310052B1 (en) 1996-06-04 2001-10-30 Queen's University At Kingston Nitrate esters and their use for neurological conditions
US7115661B1 (en) * 1999-12-29 2006-10-03 Queen's University At Kingston Methods and compositions for mitigating pain
US20050137191A1 (en) * 1996-06-04 2005-06-23 Thatcher Gregory R. Nitrate esters and their use for mitigating cellular damage
US20040082652A1 (en) * 1996-09-04 2004-04-29 Nicox S.A. Nitric ester derivatives and their use in treating gastrointestinal tumors
IT1288123B1 (it) * 1996-09-04 1998-09-10 Nicox Sa Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria
IT1285770B1 (it) 1996-10-04 1998-06-18 Nicox Sa Composti corticoidei
IT1295694B1 (it) * 1996-11-14 1999-05-27 Nicox Sa Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica
FR2757159B1 (fr) * 1996-12-12 1999-12-17 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives nitres analgesiques, anti-inflammatoires et anti-thrombotiques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments
IL120531A (en) * 1997-03-26 2006-12-31 Yissum Res Dev Co Nitric oxide donors and pharmaceutical compositions containing them
IT1292377B1 (it) 1997-06-19 1999-02-08 Nicox Sa Composizioni farmaceutiche a base di prostaglandine
IT1292426B1 (it) 1997-06-27 1999-02-08 Nicox Sa Sali nitrati di ace-inibitori
GB9801398D0 (en) 1998-01-22 1998-03-18 Anggard Erik E Chemical compounds
IT1301759B1 (it) * 1998-06-19 2000-07-07 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci antiipertensivi
IT1303672B1 (it) * 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci attivi nei disordini ossei
IT1303671B1 (it) 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali dell'acido nitrico con farmaci attivi nel trattamento dipatologie del sistema respiratorio
EP0984012A3 (en) * 1998-08-31 2001-01-10 Pfizer Products Inc. Nitric oxide releasing oxindole prodrugs with analgesic and anti-inflammatory properties
AU763000B2 (en) 1998-10-30 2003-07-10 Nicox S.A. Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
IT1308633B1 (it) 1999-03-02 2002-01-09 Nicox Sa Nitrossiderivati.
IT1311924B1 (it) * 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
IT1311923B1 (it) * 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
TWI243672B (en) * 1999-06-01 2005-11-21 Astrazeneca Ab New use of compounds as antibacterial agents
US6309633B1 (en) 1999-06-19 2001-10-30 Nobex Corporation Amphiphilic drug-oligomer conjugates with hydroyzable lipophile components and methods for making and using the same
IT1312115B1 (it) * 1999-06-24 2002-04-04 Nicox Sa Composti amorfi e relative composizioni farmaceutiche
IT1313596B1 (it) * 1999-08-04 2002-09-09 Nicox Sa Processo per la preparazione di nitrossialchil esteri del naproxene
IT1314184B1 (it) * 1999-08-12 2002-12-06 Nicox Sa Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo
US6552078B2 (en) 1999-10-27 2003-04-22 Nobex Corp 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs
US6436990B1 (en) 1999-10-27 2002-08-20 Nobex Corporation 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs
TWI262791B (en) 1999-10-27 2006-10-01 Nobex Corp 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs
WO2001045703A1 (en) 1999-12-23 2001-06-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000774D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
AU2001285311B2 (en) 2000-08-29 2005-09-15 Biocon, Ltd Immunoregulatory compounds, derivatives thereof and their use
IT1319201B1 (it) * 2000-10-12 2003-09-26 Nicox Sa Farmaci per il diabete.
IT1319202B1 (it) * 2000-10-12 2003-09-26 Nicox Sa Farmaci per le malattie a base infiammatoria.
WO2002060378A2 (en) 2000-12-21 2002-08-08 Nitromed, Inc. Substituted aryl compounds as cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
EP1219306A1 (en) * 2000-12-29 2002-07-03 Nicox S.A. Compositions comprising cyclodextrins and NO- releasing drugs
GB0111872D0 (en) * 2001-05-15 2001-07-04 Northwick Park Inst For Medica Therapeutic agents and methods
US6696592B2 (en) 2001-05-22 2004-02-24 Nicox-S.A. Methods of making 21-[4′-(nitrooxyalkyl)benzoate] corticosteroid derivatives and intermediates useful in the synthesis thereof
ITMI20011240A1 (it) * 2001-06-13 2002-12-13 Nicox Sa Farmaci per le vasculopatie
ITMI20011307A1 (it) * 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per l'epilessia
ITMI20011308A1 (it) 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico
US8048924B2 (en) * 2001-08-29 2011-11-01 Biocon Limited Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds
SE0102993D0 (sv) * 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
US20080026984A1 (en) * 2002-02-04 2008-01-31 Alfama - Investigacao E Desenvolvimento De Productos Farmaceuticos Lda Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof
US7968605B2 (en) * 2002-02-04 2011-06-28 ALFAMA—Investigação e Desenvolvimento de Produtos Farmacêuticos, Lda. Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof
EP1476168A2 (en) 2002-02-04 2004-11-17 ALFAMA-Investigacao e Desenvolvimento de Produtos Farmaceuticos Lda. Use of co-releasing compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory diseases
ITMI20020773A1 (it) * 2002-04-11 2003-10-13 Nicox Sa Farmaci per il trattamento dell'artrite
US7378438B2 (en) 2002-04-19 2008-05-27 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Beta-agonist compounds comprising nitric oxide donor groups and reactive oxygen species scavenger groups and their use in the treatment of respiratory disorders
US7220749B2 (en) 2002-06-11 2007-05-22 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
ITMI20021399A1 (it) * 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Inibitori della cicloossigenasi 2
ITMI20021391A1 (it) 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Nitroderivati di inibitori della cicloossigenasi-2
AU2003279622A1 (en) 2002-06-28 2004-01-19 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxigenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US7163958B2 (en) * 2002-07-03 2007-01-16 Nitromed Inc. Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
AU2003252515A1 (en) 2002-07-26 2004-02-16 Merck Frosst Canada And Co. Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
WO2004010945A2 (en) * 2002-07-29 2004-02-05 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase- 2 selective inhibitors, compositions and methods of use
ITMI20021861A1 (it) * 2002-08-29 2004-02-29 Nicox Sa Procedimento di sintesi di nitrossialchilesteri di acidi carbossilici, intermedi impiegabili in detto procedimento e loro preparazione.
EP1558559A1 (en) * 2002-09-20 2005-08-03 Nicox S.A. Manufacturing process for no-donating compounds such as no-donating diclofenac
SE0203093D0 (en) * 2002-10-18 2002-10-18 Astrazeneca Uk Ltd New use
WO2004037843A2 (en) * 2002-10-25 2004-05-06 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments
GB2395432B (en) * 2002-11-20 2005-09-14 Northwick Park Inst For Medica Therapeutic delivery of carbon monoxide to extracorporeal and isolated organs
ITMI20022658A1 (it) 2002-12-17 2004-06-18 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico.
US20070207217A1 (en) * 2003-02-03 2007-09-06 Alfama - Investigacao E Desenvolvimento De Productos Farmaceuticos Lda Method for treating a mammal by administration of a compound having the ability to release CO
US8512727B2 (en) * 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
US20100297252A1 (en) 2003-03-03 2010-11-25 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate meloxicam formulations
SE0301880D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Astrazeneca Uk Ltd New drug delivery composition
WO2005030224A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Nicox S.A. Nitrosylated analgesic and/or anti-inflammatory drugs having antiviral activity
WO2005070883A1 (en) 2004-01-27 2005-08-04 Merck Frosst Company Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
JP2007520484A (ja) 2004-01-27 2007-07-26 メルク フロスト カンパニー シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターとしてのジアリール−２−（５ｈ）−フラノンの一酸化窒素放出プロドラッグ
ES2565848T3 (es) * 2004-07-07 2016-04-07 Biocon Limited Síntesis de compuestos inmunorreguladores unidos por grupos azoicos
BRPI0513508B1 (pt) 2004-07-19 2021-06-01 Biocon Limited Conjugados de insulina-oligômero, formulações e usos desses
US8067464B2 (en) 2004-10-04 2011-11-29 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
GB0601394D0 (en) 2006-01-24 2006-03-01 Hemocorm Ltd Therapeutic delivery of carbon monoxide
DK1978947T3 (da) 2006-02-03 2014-11-03 Nicox Science Ireland Nitrooxyderivater til anvendelse ved behandling af muskeldystrofier
JP2007275193A (ja) * 2006-04-04 2007-10-25 Fujifilm Corp 光プローブおよび光断層画像化装置
BRPI0818004B8 (pt) 2007-10-16 2021-05-25 Biocon Ltd composição farmacêutica sólida administrável por via oral e o processo da mesma.
US8044105B2 (en) 2008-02-04 2011-10-25 Dow Global Technologies Llc Water-based ceramic foams showing improved gel strength
WO2010118968A1 (en) 2009-04-16 2010-10-21 Nicox S.A. No-donor aspirin derivatives
US20100286271A1 (en) * 2009-05-08 2010-11-11 Perricone Nicholas V Nitro-alkyl Compound Compositions
US20100286257A1 (en) * 2009-05-08 2010-11-11 Perricone Nicholas V Methods Of Use Of Nitroalkane Compositions In Dermatologic Applications To Prevent or Treat Skin Aging
US20100286272A1 (en) * 2009-05-08 2010-11-11 Perricone Nicholas V Methods Of Use Of Nitroalkene Compositions In Dermatologic Applications
WO2011133385A2 (en) * 2010-04-16 2011-10-27 The Research Foundation Of State University Of New York Novel ether-based compounds and their use
PT2699242T (pt) 2011-04-19 2018-01-22 Alfama Inc Moléculas de libertação de monóxido de carbono e utilizações das mesmas
JP6134710B2 (ja) 2011-07-21 2017-05-24 アルファーマ インコーポレイテッドＡｌｆａｍａ，Ｉｎｃ． 一酸化ルテニウム放出分子およびその使用
WO2014111957A1 (en) 2013-01-21 2014-07-24 Apparao Satyam Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents
US20140271923A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Christopher Brian Reid Compositions & formulations for preventing and treating chronic diseases that cluster in patients such as cardiovascular disease, diabetes, obesity, polycystic ovary syndrome, hyperlipidemia and hypertension, as well as for preventing and treating other diseases and conditions
AU2021241591A1 (en) 2020-03-24 2022-10-20 Michael W. BURNET Anti-infective and anti-viral compounds and compositions

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1243367B (it) * 1990-07-26 1994-06-10 Italfarmaco Spa Derivati acidi benzoici sostituiti ad attivita' cardiovascolare
JPH04134077A (ja) * 1990-09-21 1992-05-07 Taiho Yakuhin Kogyo Kk イソオキサゾール化合物
IT1256345B (it) * 1992-08-20 1995-12-01 Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione
IT1256450B (it) * 1992-11-26 1995-12-05 Soldato Piero Del Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione

Also Published As

Publication number Publication date
KR100387359B1 (ko) 2003-08-27
WO1995030641A1 (en) 1995-11-16
AU2215695A (en) 1995-11-29
ATE184589T1 (de) 1999-10-15
EP0759899A1 (en) 1997-03-05
HU9603107D0 (en) 1997-01-28
GR3032078T3 (en) 2000-03-31
CA2190087A1 (en) 1995-11-16
RU2145595C1 (ru) 2000-02-20
BR9507634A (pt) 1997-09-23
US5861426A (en) 1999-01-19
ES2139199T3 (es) 2000-02-01
CA2190087C (en) 2005-08-02
DE69512232T2 (de) 2000-02-24
EP0759899B1 (en) 1999-09-15
JP4043046B2 (ja) 2008-02-06
KR970702839A (ko) 1997-06-10
HUT75961A (en) 1997-05-28
JPH09512798A (ja) 1997-12-22
DK0759899T3 (da) 1999-12-20
SI0759899T1 (en) 1999-12-31
DE69512232D1 (de) 1999-10-21
AU702662B2 (en) 1999-02-25
IL113255A0 (en) 1995-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227280B1 (en) Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and antithrombotic acitivities
JP3880067B2 (ja) 新規化合物並びに抗炎症及び抗血栓活性を有する組成物
JP3181190B2 (ja) オキサゾール誘導体
JP3704470B2 (ja) ５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体
JP3259915B2 (ja) 新規な置換されたサリチル酸
KR101450653B1 (ko) 비스테로이드 항염증제의 황화수소 유도체
US6613784B1 (en) Nitroxyderivatives having antinflammatory, analgesic and antithrombotic activity
HU183085B (en) Process for preparing new phenoxy-alkyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
JPH04226913A (ja) オキザリルアミノ酸誘導体およびそれを含有する医薬
US20040023890A1 (en) Drugs for diabetes
US5189211A (en) Sulfonamide derivatives
JP2603639B2 (ja) チアゾリジン―４―カルボン酸化合物、その製造方法、この化合物を含有する解熱消炎鎮痛剤および虚血・リパーフュージョン症候群治療薬
PT91079B (pt) Processo para a preparacao de morniflumato e de compostos analogos
BRPI0713523A2 (pt) derivados de ácido fenilacético
JPH02193965A (ja) 新規な２―ハロゲン置換ｎ―インドリルエチル―スルホンアミド、それらの製造方法、及び薬物におけるそれらの使用
US4529737A (en) Analgesic and anti-inflammatory arylalkanoic acid phthalidyl esters and pharmaceutical compositions thereof
WO1993013057A1 (en) Substituted benzenesulfonamide derivative
KR100246821B1 (ko) 비스테로이드성 소염진통제인 티아펜타렌카르복실산 유도체
JPS5920256A (ja) ２−（２，６−ジフルオロアニリノ）フエニル酢酸誘導体
JPH05262736A (ja) フェノキシ酢酸誘導体
MXPA00008292A (en) Inhibitors of phospholipase enzymes

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: NICOX S.A., FR

Free format text: FORMER OWNER(S): NICOX LTD., IE

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees