HU217987B - Új királis adszorbensek, azok előállításához felhasználható új térhálós polimerek és új borkősavszármazékok, valamint eljárás ezeknek az előállítására - Google Patents

Új királis adszorbensek, azok előállításához felhasználható új térhálós polimerek és új borkősavszármazékok, valamint eljárás ezeknek az előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU217987B
HU217987B HU9501617A HU9501617A HU217987B HU 217987 B HU217987 B HU 217987B HU 9501617 A HU9501617 A HU 9501617A HU 9501617 A HU9501617 A HU 9501617A HU 217987 B HU217987 B HU 217987B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
tartaric acid
optically active
formula
acid derivatives
Prior art date
Application number
HU9501617A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501617D0 (en
HUT71094A (en
Inventor
Stig Allenmark
Shalini Andersson
Per Möller
Domingo Sanchez
Original Assignee
Eka Nobel Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20388020&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU217987(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eka Nobel Ab filed Critical Eka Nobel Ab
Publication of HU9501617D0 publication Critical patent/HU9501617D0/hu
Publication of HUT71094A publication Critical patent/HUT71094A/hu
Publication of HU217987B publication Critical patent/HU217987B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3202—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the carrier, support or substrate used for impregnation or coating
    • B01J20/3204—Inorganic carriers, supports or substrates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3214—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the method for obtaining this coating or impregnating
    • B01J20/3217—Resulting in a chemical bond between the coating or impregnating layer and the carrier, support or substrate, e.g. a covalent bond
    • B01J20/3219—Resulting in a chemical bond between the coating or impregnating layer and the carrier, support or substrate, e.g. a covalent bond involving a particular spacer or linking group, e.g. for attaching an active group
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
    • B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
    • B01J20/3268—Macromolecular compounds
    • B01J20/327—Polymers obtained by reactions involving only carbon to carbon unsaturated bonds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
    • B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
    • B01J20/3268—Macromolecular compounds
    • B01J20/3272—Polymers obtained by reactions otherwise than involving only carbon to carbon unsaturated bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/30—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/255—Tartaric acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)

Abstract

A találmány új, királis, vagyis optikailag aktív adszorbensekre ésazok előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. A találmány tárgyátképezik továbbá olyan új, térhálós polimerek és újborkősavszármazékok, amelyekből a találmány szerinti királisadszorbensek előállíthatók olyan eljárásokkal, amelyek ugyancsak atalálmány tárgyát képezik. A találmány szerinti optikailag aktívadszorbensek valamilyen hordozóanyagból és egy ahhoz kovalens kötésselkapcsolódó, optikailag aktív térhálós polimerből állnak. A térhálóspolimereket úgy állítják elő a találmány szerint, hogy (I) általánosképletű hidroxi-karbonsav-származékokat (f) általános képletűhidroszilánok vagy hidrosziloxánok jelenlétében hidroszililezés útjánpolimerizálunk. Az (I) általános képletben – R1 jelentésehidroxilcsoport vagy olyan csoport, amelynek RNH–, RO– vagy RR’N–általános képletében – R jelentése alifás szénhidrogéngyök,arilcsoport vagy aralkilcsoport, és – R’ jelentése hidrogénatom vagyalkilcsoport. Az (f) általános képletben – az R szubsztituensekjelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, – X jelentése –(CH2)0–10–, –Y jelentése R vagy –O–Si–(R)3 és – n jelentése 0–3000. A fentihidroxi-karbonsavak szűkebb csoportját képviselő újborkősavszármazékok (I) általános képletében a szubsztituensekjelentése a már megadott, azzal a megkötéssel, hogy a találmánytárgyát képező borkősavszármazékok legalább két olyan R1 vagy R2csoportot tartalmaznak, amely rendelkezik telítetlen alifás résszel,R1 pedig nem lehet fenil-etil-amino-csoport, ha R2 hidrogénatom.Ezeket az új borkősavszármazékokat optikailag aktív diallil-borkősavdiamid-származékokból vagy optikailag aktív alkil-tartarátokés optikailag aktív alfa-fenetil-amin reakciótermékeiből állítják előacilezéssel vagy karbamoilezéssel. A találmány szerinti királisadszorbensekkel az eddigi gyakorlathoz képest nagyobbenantioszelektivitással lehet szétválasztani szinte valamennyigyógyászati hatóanyag racemátjának a komponenseit. ŕ

Description

A találmány szerinti optikailag aktív adszorbensek valamilyen hordozóanyagból és egy ahhoz kovalens kötéssel kapcsolódó, optikailag aktív térhálós polimerből állnak. A térhálós polimereket úgy állítják elő a talál0 H 0R3
II I I R,_c_c-c-c-R,
0R2 η 0 (I) mány szerint, hogy (I) általános képletű hidroxi-karbonsav-származékokat (f) általános képletű hidroszilánok vagy hidrosziloxánok jelenlétében hidroszililezés útján polimerizálunk.
Az (I) általános képletben
- Rt jelentése hidroxilcsoport vagy olyan csoport, amelynek RNH-, RO- vagy RR’N- általános képletében
- R jelentése alifás szénhidrogéngyök, arilcsoport vagy aralkilcsoport, és
- R’ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport.
R
I
R-Si—XY
I
Si—X
R
I — Si-R (f)
HU 217 987 B
A leírás terjedelme 14 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 217 987 Β
Az (f) általános képletben
- az R szubsztituensek jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,
- X jelentése-(CH2)0_|0-,
- Y jelentése R vagy -O-Si-(R)3 és
- n jelentése 0-3000.
A fenti hidroxi-karbonsavak szűkebb csoportját képviselő új borkősavszármazékok (I) általános képletében a szubsztituensek jelentése a már megadott, azzal a megkötéssel, hogy a találmány tárgyát képező borkősavszármazékok legalább két olyan Rj vagy R2 csoportot tartalmaznak, amely rendelkezik telítetlen alifás résszel, R, pedig nem lehet fenil-etil-amino-csoport, ha R2 hidrogénatom. Ezeket az új borkősavszármazékokat optikailag aktív diallil-borkősavdiamid-származékokból vagy optikailag aktív alkil-tartarátok és optikailag aktív alfa-fenetil-amin reakciótermékeiből állítják elő acilezéssel vagy karbamoilezéssel.
A találmány szerinti királis adszorbensekkel az eddigi gyakorlathoz képest nagyobb enantioszelektivitással lehet szétválasztani szinte valamennyi gyógyászati hatóanyag racemátjának a komponenseit.
A találmány új, királis, vagyis optikailag aktív adszorbensekre és azok előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. A találmány tárgyát képezik továbbá olyan új, térhálós polimerek és új borkősavszármazékok, amelyekből a találmány szerinti királis adszorbensek előállíthatok olyan eljárásokkal, amelyek ugyancsak a találmány tárgyát képezik.
Optikai izomereket úgy lehet egymástól elkülöníteni, hogy királis vegyületekkel diasztereoizomereket képeznek, amelyeket folyadék- vagy gázkromatográfiás vagy kristályosításos módszerrel szétválasztanak, illetve közvetlen kromatográfiás műveletet hajtanak végre királis fázisrendszerek felhasználásával. A gyógyászati hatóanyagok rezolválása, valamint az enantiomerek tisztaságának meghatározása iránt egyre növekvő érdeklődés maga után vonta az enantiomerek közvetlen kromatográfiás elválasztásával kapcsolatos igények fokozódását. Ezt az elválasztási műveletet úgy hajtják végre, hogy mozgó fázisban szelektív királis anyagot alkalmaznak, vagy királis álló fázissal dolgoznak. Az elmúlt években nagy figyelmet szenteltek a királis álló fázisok alkalmazásával közvetlenül megvalósítható kromatográfiás enantiomerelválasztásnak, amelyhez eddig már nagyon sok eltérő szerkezetű királis adszorbenst javasoltak. A preparatív kromatográfiában azonban ezek közül az adszorbensek közül csak néhány ért el említésre méltó piaci sikert, így például a cellulózszármazékokon vagy a derivált aminosavakon alapuló adszorbensek. Ennek elsősorban az az oka, hogy a preparatív célokra - vagyis ipari méretekben - alkalmazható királis álló fázisokra vonatkozóan igen szigorúak az előírások, mindenekelőtt a nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás (HPLC) módszerek esetében. Ilyen elválasztások során az oszlopok enantioszelektivitásának és kapacitásának ugyanis nagynak kell lennie - hogy viszonylag nagy mennyiségű racemátot lehessen beadagolni -, az oszlopoknak kiváló hatásfokkal kell üzemelniük vagyis a kromatogramban csak kismértékű sávkiszélesedés fogadható el -, és általánosan alkalmazhatóknak kell lenniük, vagyis képesnek kell lenniük a lehető legtöbb, szerkezeti szempontból különböző vegyület elválasztására.
Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti, szilárd hordozóanyagokhoz kémiailag kötött, dikarbonsavak, diaminok, diolok vagy hidroxi-karbonsavak hálós szerkezetű polimerizált származékain alapuló királis álló fázisok mind az analitikai, mind a preparatív elválasztások esetében messzemenően kielégítik az ilyen fázisokkal szemben támasztott követelményeket. így például optikailag aktív szerves kiindulási anyagként megemlítjük a borkősavszármazékokat, amelyek jelenleg a piacon olcsón beszerezhetők, és így a találmány különböző megvalósítási módjait gazdaságossági szempontból előnyössé teszik.
A találmány szerinti, optikailag aktív adszorbensekre az jellemző, hogy hordozóanyagokhoz kovalens kötéssel kapcsolódó, optikailag aktív térhálós polimerből állnak.
Az optikailag aktív térhálós polimer dikarbonsavak, diaminok, diolok vagy hidroxi-karbonsavak optikailag aktív származékaiból épül fel.
A dikarbonsavak, a diaminok és a diolok optikailag aktív származékainak minden egyes funkciós csoportjához legalább egy legfeljebb 15 szénatomos, láncvégen telítetlen alifás szénhidrogéngyök kapcsolódik.
A diolszármazékok szénláncukban legfeljebb 15 szénatomot tartalmazó, láncvégen telítetlen alifás észterek, karbonátok és karbamátok.
A diaminszármazékok szénláncukban legfeljebb 15 szénatomot tartalmazó, láncvégen telítetlen amidok, karbamátok és karbamidszármazékok.
A dikarbonsavszármazékok szénláncukban legfeljebb 15 szénatomot tartalmazó, láncvégen telítetlen észterek és amidok.
A leggyakrabban felhasznált hidroxi-karbonsavszármazék a borkősav.
A találmány szempontjából különösen a következő vegyületek fontosak:
- D- és L-borkősav,
- (1 R,2R)-( -)-1,2-diamino-ciklohexán,
- (+)-2,2’-diamino-binaftil-(l,l’),
- (lR,2R)-(-)-l,2-ciklohexán-diol,
- (+)-(2R,3R)-l,4-dimetoxi-2,3-bután-diol,
- D-(-)-citramalinsav és
- D-(+)-almasav.
A találmányt részletesebben a mellékelt igénypontok határozzák meg.
A találmány egyik előnyös megvalósítási módja szerint hordozóhoz - például szilikagélhez, azaz SiO2-gélhez - kötött térhálós polimereket állítunk elő borkősav60 származékokból. Szakemberek előtt ismeretes, hogy bi2
HU 217 987 Β zonyos, szilikagélhez kötött borkősavszármazékokat királis álló fázisként lehet felhasználni. Ezeket a szilícium-dioxidhoz kötött, nem polimer szerkezetű (úgynevezett „kefe” típusú) fázisokat, valamint ezeknek a borkősavszármazékoknak számos királis alkalmazását W. Lindner és I. Hirschböck írta le [J. Pharm. Biomed. Anal.,2, 2, 183-189(1984)].
Egyszerű, nem polimer szerkezetű borkősavszármazékokon alapuló királis álló fázisokat ismertetett Y. Dobashi és S. Hara is [J. Org. Chem., 52, 2490-2496 (1987)].
Ha borkősavszármazékok - mint a találmány esetében - valamilyen térhálós polimer fázis részét képezik, ez azzal az előnnyel jár, hogy számos, a kapacitás növekedését eredményező királis centrum jön létre a hordozón, és a hordozó felülete védettebbé válik. Szilíciumdioxid hordozóanyagok esetében ez azt eredményezi, hogy csökken a hozzáférhető szabad szilanolcsoportok száma, vagyis csökken az akirális-poláris kölcsönhatások száma, amelyek károsan befolyásolják az enantioszelektivitást. Az enantioszelektivitás növekedését el lehet érni olyan módon is, hogy monomer fázis helyett polimer fázist alkalmazunk, mégpedig valószínűleg azért, mert a polimerben kialakulhat háromdimenziós szerkezet, amelyben királis üregek képződhetnek.
A polimerizált borkősavszármazékok önmagukban optikailag homokirális származékok, amelyek legalább két sztereogén centrumot tartalmaznak. Ezeknek a származékoknak a körét az I általános képlettel lehet megadni, amelyben
- R] jelentése hidroxilcsoport vagy olyan csoport, amelynek R.NH-, RO- vagy RR’N- általános képletében
- R jelentése legfeljebb 15 szénatomos alifás szénhidrogéngyök, arilcsoport, aralkilcsoport, naftilcsoport vagy antrilcsoport, és
- R’ jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 7 szénatomos alkilcsoport, és
- R2 jelentése hidrogénatom, R-, RNHCO-,
RCO- vagy ROCO-, ahol R jelentése a már megadott, azzal a megkötéssel, hogy a származékok legalább két olyan R,- vagy R2-csoportot tartalmaznak, amely rendelkezik telítetlen alifás résszel.
Rf-ben és R2-ben egy vagy több királis centrum lehet. Abban az esetben, ha R valamilyen alifás szénhidrogéngyök, akkor alkilcsoport, cikloalkilcsoport, alkenilcsoport vagy alkinilcsoport lehet. R előnyös esetben legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport vagy alkenilcsoport, célszerűen alkenilcsoport. R lehet arilcsoport vagy aralkilcsoport is. Ezekben a csoportokban 1, 2 vagy 3 gyűrű lehet, amely(ek) adott esetben helyettesítettek) lehet(nek) egy vagy több szubsztituenssel, például alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal és alkenilcsoporttal. R’ előnyös esetben hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport. Előnyös esetben Rt jelentése RNH-, RO- vagy RR’N- általános képletű csoport, amelyek közül az RNH- általános képletű csoportok kiemelkedően előnyösek. R előnyös esetben allilcsoport, alfa-fenil-etilcsoport vagy naftilcsoport, elsősorban az első és a második helyen említett két csoport közül az egyik. R2 jelentése előnyös esetben hidrogénatom, RNHCO- vagy RCO- általános képletű csoport, mindenekelőtt RNHCO- vagy RCO- általános képletű csoport. R előnyös jelentése ebben az esetben fenilcsoport, allilcsoport, 3,5-dinitro-fenil-csoport, naftilcsoport, metakrilcsoport, alfa-fenil-etil-csoport, 3,5-dimetil-fenil-csoport, tercier-butil-csoport vagy izopropilcsoport, célszerűen fenilcsoport, allilcsoport, 3,5-dinitro-fenil-csoport, naftilcsoport, metakrilcsoport vagy alfa-fenil-etilcsoport. A származékok két R,-csoportjának azonosnak kell lennie, és az R2-csoportoknak is egymással megegyezőknek kell lenniük.
Az I általános képletű vegyületek közül különösen előnyös felhasználni az la és az Ib általános képletű vegyületeket. Az la általános képletű vegyületekben R, tehát allil-aminból származó gyök, míg az Ib általános képletben R! fenil-etil-aminból származó gyök. Rí mindkét képletben az I általános képlet értelmezésekor megadott.
Az la általános képletű vegyületek közé tartoznak a kereskedelmi forgalomban levő (R,R)- vagy (S,S)-diallil-borkősavdiamidok, valamint azok származékai. Az la általános képletben R2 előnyös esetben hidrogénatom, RNHCO- vagy RCO- általános képletű csoport, ahol R jelentése az I általános képlet értelmezésekor megadott. R lehet például valamilyen terjedelmes alkilcsoport - így izopropilcsoport vagy tercier butilcsoport -, benzilcsoport, fenilcsoport, naftilcsoport vagy antrilcsoport, azzal a megjegyzéssel, hogy az aromás gyűrűn bármelyik, korábban már említett szubsztituens jelen lehet. Legelőnyösebb az az eset, ha R2 jelentése olyan RNHCO- vagy RCO- általános képletű csoport, amelyben R jelentése - adott esetben helyettesített - arilcsoport. Előnyös, ha a vegyületek tartalmaznak valamilyen aromás gyűrűt, minthogy a π,π-kölcsönhatások ilyen esetben fellépnek az aromás racemátoknál, és ez előnyökkel járhat az elválasztás során. Az la általános képletben R2 előnyös jelentése többek között fenil-karbamoil-csoport, alfa-fenil-etil-karbamoil-csoport, 3,5-dimetil-fenil-karbamoil-csoport, naftil-karbamoil-csoport, alfa-naftil-etil-karbamoil-csoport, benzoilcsoport, dinitro-benzoil-csoport vagy 3,5-dimetilbenzoil-csoport lehet.
Az la általános képletű vegyületeket elő lehet állítani szokásos módon végzett acilezéssel vagy karbamoilezéssel. A diallil-borkősavdiamid észtereit ilyen módon úgy állíthatjuk elő, hogy a diamidot a megfelelő sav-kloriddal vagy savanhidriddel reagáltatjuk. Célszerűen úgy járunk el, hogy a diamidot feloldjuk valamilyen, a bázis szerepét is betöltő oldószerben, például piridinben, majd beadagoljuk - előnyösen legalább ekvimoláris mennyiségben - a megfelelő sav-kloridot. A szobahőmérsékleten is végbemenő reakció lejátszódása után a keletkező elegyet szokásos módon dolgozzuk fel: például extrahálással, bepárlással és kristályosítással. A diallkil-borkősavdiamid karbamátjait úgy állítjuk elő, hogy az amidot a megfelelő izocianáttal reagáltatjuk. Az amidot feloldhatjuk valamilyen alkalmas
HU 217 987 Β oldószerben - például tetrahidrofuránban -, majd katalitikus mennyiségű bázis - például 4-(dimetil-amino)piridin - vagy valamilyen katalizátor - például ónsó jelenlétében reagáltathatjuk az izocianáttal. A reakciót visszafolyatás mellett megvalósított forralással célszerű lejátszatni. A reakció befejeződése után a keletkezett terméket a reakcióelegy hagyományos módon végzett feldolgozásával különítjük el.
Az Ib általános képletű vegyületeket az (R,R)- vagy az (S,S)-borkősav valamelyik észterének - például valamelyik alkil-tartarátjának, így dimetil-tartarátjának - és optikailag aktív alfa-fenil-etil-aminnak a reagáltatásával lehet előállítani. Az Ib általános képletű vegyületek R2 szubsztituense előnyös esetben olyan RNHCOvagy RCO- általános képletű csoport, amelyben az R molekularésznek tartalmaznia kell az alifás láncban egy kettős kötést, célszerűen a lánc végén. Különösen jó eredménnyel használhatók fel azok az Ib általános képletű vegyületek, amelyek R2 szubsztituense a vagy b képletű csoport. Az ilyen R2-csoportokat tartalmazó Ib általános képletű vegyületeket ismert, például savanhidrides acilezéssel (R2=a) vagy ismert karbamoilezéssel (R2=b) lehet előállítani. R2 helyén metakrilsavból származó gyököt tartalmazó Ib általános képletű vegyületek előállítása esetén diamidokat és metakrilsavanhidridet reagáltatunk. A diamidot feloldhatjuk valamilyen alkalmas oldószerben - például tetrahidrofuránban vagy klórozott szénhidrogénben majd a környezet hőmérsékletén valamilyen bázis - például 4-(dimetil-amino)-piridin - jelenlétében metakrilsavanhidriddel reagáltatjuk. Az Ib általános képletű karbamátok előállítására - adaptált formában - az la általános képletű karbamátok készítéséhez alkalmazott eljárást lehet felhasználni.
A polimerizált származékok kovalensen kötődnek a hordozóanyaghoz. A térhálós polimerizátum maga lehet az említett borkősavszármazékok homo- vagy kopolimereinek valamelyike vagy valamilyen, hidroszililezéssel készült polimer.
A hordozóanyag szerves vagy szervetlen anyag lehet. A szerves hordozóanyagokra példaként megemlítjük a sztirol/divinil-benzol kopolimereket. Szervetlen hordozóanyagként alkalmazhatunk például szilánokkal módosított szilícium-, alumínium- vagy cirkónium-oxidot. A polimerizált származékok a szerves hordozóanyagokhoz C-C, a szervetlen hordozóanyagokhoz pedig Si-C vagy Si-O-Si kötésekkel kapcsolódnak. A hordozóanyagoknak nagy fajlagos felületűeknek és megfelelő mechanikai szilárdságiaknak kell lenniük. A hordozóanyagok felületén láncvégi kettős kötést, hidroszililcsoportot vagy szilanolból származó csoportot tartalmazó, reakcióképes funkciós csoportoknak kell lenniük, hogy a borkősavszármazékok a hordozóanyagokhoz tudjanak kötődni. Ilyen, kettős kötést tartalmazó, előnyös csoport lehet például a vinilcsoport, a hexenilcsoport, az oktenilcsoport, az akrilcsoport és a metakrilcsoport. Ezeket a csoportokat, valamint a hidroszililcsoportokat a hordozóanyag - például a szilícium-dioxid - felületéhez ismert felületmódosító reakciók lejátszatásával lehet hozzákapcsolni. A c, a d és az e képletek vázlatosan szemléltetnek három különböző, hidroszililezéssel megfelelően módosított szilícium-dioxid-felületet (a megadott képleteknek megfelelő sorrendben: az I. felületet, a II. felületet és a III. felületet).
Az I. és a II. felületet úgy állítottuk elő, hogy vinilpolimer felületét 1,1,3,3-tetrametil-disziloxánnal, illetve 1,1,4,4-tetrametil-diszilil-etilénnel kezelve módosítottuk, az említés sorrendjében. A III. felületet úgy hoztuk létre, hogy nem derivatizált szilícium-dioxid felületét 1,3,5,7-tetrametil-ciklotetrasziloxánnal módosítottuk. A III. felületet 1,3,5,7-tetravinil-tetrametil-ciklotetrasziloxán felhasználásával is elő lehet állítani polimerizálással, majd a szilícium-dioxid felületének módosításával. Ennek a megoldásnak az az előnye, hogy a felület fedettsége optimális.
A találmány szerinti, optikailag aktív adszorbenseket előállíthatjuk olyan módon, hogy hordozóanyag jelenlétében térhálósítással polimerizáljuk a borkősavszármazékokat, illetve úgy, hogy az említett származékokat először polimerizáljuk, majd kovalensen rögzítjük a térhálós polimert a hordozóanyaghoz.
Bizonyos alkalmazástechnikai célokra az I általános képletű borkősavszármazékokat mint monomereket is fel lehetne használni lineáris polimerek előállításához. Ilyen esetekben két láncvégi telítetlen csoportot tartalmazó borkősavszármazékokat polimerizálunk akár gyökös mechanizmus szerint, akár két funkciós csoportot tartalmazó hidroszilánok vagy hidrosziloxánok felhasználásával.
Az R,R- vagy S,S-formában létező borkősavszármazékok térhálósodással járó polimerizálását gyökös mechanizmus szerint vagy hidroszililezéssel hajthatjuk végre. A polimerizálás folyamán fenntartjuk a származékok eredeti kiralitását. A gyökös polimerizálást végezhetjük a hagyományos módszer alkalmazásával, amely szerint szabad gyököket képező iniciátorokat - például azovegyületeket és peroxidokat - használunk mintegy 50-150 °C hőmérsékleten. A reakcióidő mintegy 1-24 óra. A polimerizálást valamilyen szerves oldószerben - például kloroformban, toluolban vagy dioxánban - hajtjuk végre.
Ha a polimerizálást hidroszililezés útján végezzük, hidroszilánokat vagy hidrosziloxánokat használunk fel. Az erre a célra megfelelő hidroszilánok és hidrosziloxánok körét az f általános képlettel adjuk meg, amelyben
- az R szubsztituensek jelentése - egymástól függetlenül - 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom,
- X jelentése -(CH2)m- általános képletű csoport, amelyben m jelentése valamilyen egész szám 0 és 10 között, a határértékeket is beleértve,
- Y jelentése R vagy -O-Si(R)3, ahol R jelentése a már megadott, és
- n jelentése valamilyen egész szám 0 és 3000 között, a határértékeket is beleértve.
A hidroszililezéssel végzett polimerizálás önmagában ismert megoldás, amelyet például a következő szakirodalmi helyen írtak le: J. Chromatogr., 594, 283-290 (1992). Az ebben a szakcikkben ismertetett
HU 217 987 Β alapeljárást fel lehet használni a találmány szerinti királis adszorbensek elkészítéséhez is. A reakciót előnyösen mintegy 50-180 °C - célszerűen 100 °C feletti - hőmérsékleten, valamilyen fémkomplex katalizátor - például valamilyen platina- vagy ródiumkomplex - jelenlétében játszatjuk le. Polimerizációs közegként olyan oldószereket lehet felhasználni, amelyek a hidroszililezés során inertek. Ilyen oldószerek például a következők: toluol, dioxán, toluol és dioxán elegye, kloroform, tetrahidrofurán és xilol. Tekintettel arra, hogy a hidroszililezés útján végzett polimerizálás reakciósebessége viszonylag kicsi, a reakció lejátszatásához mintegy 1 -48 órára is szükség lehet.
A gyökös polimerizálást hordozóanyagok jelenlétében végezzük. A polimerizálást ebben az esetben akkor tudjuk a legjobb hatásfokkal végrehajtani, ha a hordozóanyagok felületéhez a már említett sztiril, metakriloil, metakril-amido vagy akril-amido típusú csoportok kötődnek, és a borkősavszármazékok is tartalmazzák ezeket a csoportokat.
Térhálós polimereket mindazonáltal hidroszililezéssel célszerű előállítani. Ez a fajta polimerizálás kiváló hatásfokkal végezhető az előző bekezdésben említett valamennyi felülettípus esetén. A hidroszilánok nem csak beépülnek mint társmonomerek különböző mértékben a borkősavszármazékok polimerizátumaiba, hanem a hordozóanyagokhoz való kötődést is lehetővé teszik. Hidroszililezéssel a térhálós szerkezet kialakulásával járó polimerizálást hordozóanyag jelenlétében és hordozóanyag alkalmazása nélkül egyaránt végre lehet hajtani. Az utóbbi esetben a hordozóanyag felületéhez való rögzítést úgy valósítjuk meg, hogy a polimert és a hordozóanyagot érintkeztetjük egymással, mégpedig célszerűen olyan módon, hogy a polimer oldatba közvetlenül beadagoljuk a hordozóanyagot. Ezt követően katalizátorjelenlétében a polimerizálásnál alkalmazott magasabb hőmérsékleten a hordozóanyag módosított felületéhez kötődnek a térhálós polimer szabad hidroszililcsoportjai.
A hordozóanyagok 1 m2 felületére vonatkoztatva mind a borkősavszármazék-monomert, mind a hidroszilánt 1-30 pmol mennyiségben célszerű felhasználni. A felületnek ilyen nagy mértékű, μιηοΐ/m2 szilíciumdioxidban kifejezett borítottsága természetesen kívánatos. A találmány szerinti módszerrel legalább mintegy 0,70 pmol/m2 mennyiséggel kielégítő mértékben lehet a felületet lefedni.
A találmány vonatkozik olyan, optikailag aktív adszorbensekre is, amelyek I általános képletű borkősavszármazékok hidroszililezés útján végzett térhálósításával készülnek valamilyen hidroszilán vagy hidrosziloxán és olyan hordozóanyag jelenlétében, amelynek a felületén - a felületmódosítás eredményeként - van egy olyan, reakcióképes funkciós csoport, amely láncvégi kettős kötést tartalmaz vagy hidroszililcsoport.
A találmány vonatkozik olyan, optikailag aktív adszorbensekre is, amelyeket úgy állítunk elő, hogy valamilyen hidroszilán vagy hidrosziloxán jelenlétében hidroszililezés útján térhálósítunk I általános képletű borkősavszármazékokat, majd a keletkezett polimer oldathoz olyan hordozóanyagot adunk, amelynek a felületét úgy módosítottuk, hogy láncvégi kettős kötést vagy hidroszililcsoportot tartalmazó, reakcióképes funkciós csoportokat kapcsoltunk hozzá.
Az előző részben leírtak szerint elkészített termékeket, vagyis a polimerizátummal bevont hordozóanyagokat kiszűijük, oldószerrel mossuk, és szárítjuk. A szárítást 80-90 °C-on végezzük, célszerűen vákuumban. Az így előállított királis adszorbenseket ezután nyomás alatt ismert módon kromatográfiás oszlopokba lehet tölteni.
A találmány szerinti királis adszorbensek kromatográfiás alkalmazás esetén kiváló tulajdonságokat mutatnak: általánosan felhasználhatók, az enantiomereket szelektíven választják el egymástól és nagy a kapacitásuk. A találmány szerinti királis adszorbenseket az enantiomerek közvetlen szétválasztásán kívül alkalmazni lehet nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás elválasztásokhoz is. Fel lehet őket használni mind analitikai, mind preparatív célokra, és nagyon jó szelektivitással képesek szétválasztani igen nagyszámú, különböző kémiai szerkezetű racemátokat is. A találmány szerinti királis adszorbensek felhasználásával például el lehet különíteni egymástól a következő, különböző típusú racém gyógyászati hatóanyagokat: benzodiazepinonok, benzitiadiazinok, dihidropiridinek és laktámok.
A királis adszorbensek előállításához felhasználható borkősavszármazékok között vannak új vegyületek is, amelyek szintén a találmány tárgyát képezik. Ezeknek az új vegyületeknek az I általános képletében
- R( hidroxilcsoport vagy olyan csoport, amelynek RNH-, RO- vagy RR’N- általános képletében
- R jelentése legfeljebb 15 szénatomos alifás szénhidrogéngyök, arilcsoport, aralkilcsoport vagy poliaromás csoport, és
- R’ jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 7 szénatomos alkilcsoport, és
- R2 jelentése hidrogénatom, R-, RNHCO-, RCOvagy ROCO-, ahol R jelentése a már megadott, azzal a megkötéssel, hogy a származékok legalább két olyan R,- vagy R2-csoportot tartalmaznak, amely rendelkezik telítetlen alifás molekularésszel, R| azonban nem lehet fenil-etil-amino-csoport abban az esetben, ha
R2 jelentése hidrogénatom.
Különösen előnyösen alkalmazhatók azok a vegyületek, amelyek la vagy Ib általános képletében R2 jelentése R-, RNHCO- vagy RCO-, ahol R jelentése a korábban már megadott, illetve az Ib általános képletű vegyületek esetében R legfeljebb 15 szénatomos, kettős kötést tartalmazó alifás szénhidrogéngyök. Az ezek közül a vegyületek közül is kiemelkedően jó eredménnyel alkalmazható vegyületek egyébként ugyanazok, mint amelyeket az la és az Ib általános képletű vegyületek köréből korábban már kiemeltünk.
Az új vegyületeket a korábban már leírt általános módszerekkel lehet előállítani, amelyeket a továbbiakban részletesebben ismertetünk.
A találmány alaposabb ismertetését szolgálják a következő, semmilyen vonatkozásban nem korlátozó példák.
HU 217 987 Β
1. példa
Ez a példa a királis borkősavszármazékok előállításának bemutatására szolgál.
la) (+)-N,N’-bisz(alfa-Fenil-etil)-L-borkősavdiamid előállítása
20,0 g (0,112 mól) (+)-dimetil-tartarátot feloldottunk 200 ml metanolban, majd az így kapott oldathoz hozzáadtunk 135 ml (1,058 mól) D-(+)-alfa-fenil-etilamint. A keletkezett oldatot 3 napon keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd a metanolos oldatot vákuumban szárazra pároltuk. A bepárlási maradékot feloldottuk 2 1 metilén-kloridban. A metilén-kloridos oldatot háromszor 400 ml 10 m%-os sósavoldattal, kétszer 200 ml 5 m%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd egyszer 200 ml vízzel extraháltuk. A metilénkloridos fázist vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítottuk, majd vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot kétszer 200 ml acetonitrilből kétszer átkristályosítottuk. Ilyen módon 20,9 g mennyiségben 52%-os hozammal fehér színű, kristályos anyagot kaptunk, amelynek elemzési eredményei a következők:
- nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás vizsgálattal megállapított tisztaság (220 nm): 99 m% felett;
-olvadáspont: 131-132°C;
- [a][,5 = +16,0° (metanol, c = 1,05);
- Ή-NMR (60 MHz, DMSO-D6): δ: 1,40 (d, 6H), 4,27 (d, 2H), 4,99 (m, 2H), 5,64 (d, 2H), 7,31 (m, 10H), 7,92 (d, 2H).
lb) Ο, O '-Dimetakriloil-(+)-N,N’-bisz(alfa-fenetilL-borkősavdiamid előállítása
14,0 g (39,3 mmol) (+)-N,N’-bisz(alfa-fenil-etil)L-borkősavdiamidot a környezet hőmérsékletén feloldottunk 280 ml dioxánban, majd az így keletkezett oldathoz hozzáadtunk 12,9 ml (86,5 mmol) metakrilsavanhidridet és 10,6 g (86,5 mmol) 4-(dimetil-amino)piridint. Az így kapott oldatot a környezet hőmérsékletén 4 óra hosszat kevertettük. A dioxános oldatot ezután vákuumban 30 °C-on szárazra pároltuk. A bepárlási maradékot feloldottuk 350 ml metilén-kloridban, majd a metilén-kloridos oldatot háromszor 200 ml 10 m%-os sósavoldattal, egyszer 200 ml 5 m%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer 200 ml vízzel extraháltuk. A metilén-kloridos fázist vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítottuk, majd 30 °C-on vákuumban szárazra pároltuk. Ilyen módon 20,9 g olajszerű terméket kaptunk, amelyet preparatív kromatográfiás eljárással tisztítottunk 16 pm-es KromasilR-C18 adszorbenssel töltött, 5x25 cm-es oszlopon. A kromatográfiás tisztítás után 11,5 g mennyiségű, fehér színű, kristályos anyagot kaptunk 60%-os hozammal.
A termék elemzésekor a következő eredményeket kaptuk:
- nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás vizsgálattal megállapított tisztaság (220 nm): 99 m% felett;
- olvadáspont: 129-130 °C;
- [a]2D5=+60,4° (metanol, c= 1,0);
- Ή-NMR (60 MHz, CDC13): δ: 1,43 (d, 6H), 1,92 (s, 6H), 5,06 (m, 2H), 5,70 (m, 4H), 6,16 (s, 2H), 6,51 (6m, 2H), 7,24 (m, 10H).
le) O,O’-Di(allil-karbamoil)-(+)-N,N'-bisz(alfafenil-etil)-L-borkősavdiamid előállítása
10,0 g (28,0 mmol) (+)-N,N’-bisz(alfa-fenil-etil)L-borkősavdiamidot feloldottunk 300 ml tetrahidrofuránban, majd az így keletkezett oldathoz hozzáadtunk 7,9 g (64,6 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint és 11,4 ml (129 mmol) allil-izocianátot. A kapott oldatot 24 órán keresztül forraltuk kevertetés és visszafolyatás mellett. A tetrahidrofuránban kicsapódott anyagot 24 óra elteltével kiszűrtük, és először tetrahidrofuránnal, majd 30 °C és 40 °C közötti forráspontú petroléterrel mostuk. Ilyen módon 12,9 g mennyiségű, fehér színű, kristályos terméket kaptunk, amelyet 30 ml dimetil-formamidból átkristályosítottunk, az átkristályosított terméket kiszűrtük, és tetrahidrofuránnal mostuk. Az átkristályosított terméket 11,0 g mennyiségben, 75%-os hozammal kaptuk meg.
A termék elemzésekor a következő eredményeket kaptuk:
- nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás vizsgálattal megállapított tisztaság (220 nm): 99 m% felett;
- olvadáspont: 225 °C;
- [apD 5=+7,6° (DMSO, c= 1,02);
- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ: 1,38 (d, 6H), 3,61 (m, 4H), 4,93 (m, 2H), 5,04 (d, 2H), 5,13 (d, 2H), 5,51 (s, 2H), 5,75 (m, 2H), 7,23 (m, 10H), 7,37 (t, 2H), 8,03 (d, 2H).
ld) O,O’-Di(3,5-dimtro-benzoil)-N,N'-diallil-Lborkősavdiamid előállítása
14.6 g (63,95 mmol) N,N’-diallil-L-borkősavdiamidot feloldottunk 50 ml piridinben, majd az így keletkezett oldathoz jeges hűtés közben hozzáadtunk 30,18 g (130,9 mmol) 3,5-dinitro-benzoil-kloridot. A kapott oldatot a környezet hőmérsékletén 3 órán át kevertettük. A piridines oldathoz ezután 1,01 metilén-kloridot öntöttünk. A metilén-kloridos fázist háromszor 300 ml 10 m%-os sósavoldattal, majd kétszer 200 ml 5 m%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül egyszer 200 ml vízzel extraháltuk. A metilén-kloridos fázist ezután nátrium-szulfáttal megszárítottuk, és szárazra pároltuk. Ilyen módon sárgásfehér, kristályos anyagot kaptunk bepárlási maradékként, amelyet 70 ml dimetil-formamidból átkristályosítottunk. így a cím szerinti terméket 32,0 g mennyiségben, 81 %-os hozammal, fehér, kristályos anyag formájában kaptuk meg.
A termék elemzésekor a következő eredményeket kaptuk:
- nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás vizsgálattal megállapított tisztaság (220 nm): 99 m% felett;
- olvadáspont: 232-233 °C;
- [a]2D5=-75° (DMSO, c=1,02);
- Ή-NMR (60 MHz, DMSO-D6): δ: 3,71 (m, 4H), 4,94 (m, 4H), 5,65 (m, 2H), 5,99 (s, 2H), 8,85 (d, 2H), 9,0 (m, 6H).
le) O,O’-Di[(R)-alfa-fenil-etil]-karbamoil-N,N'diallil-L-borkősavdiamid előállítása
4.6 g (20 mmol) N,N’-diallil-L-borkősavdiamidot kevertetés mellett feloldottunk 100 ml száraz tetrahidrofuránban. A keletkezett oldathoz ezután hozzácsepeg6
HU 217 987 Β tettünk először 4 csepp trietil-amint, majd 6,8 ml (48 mmol) (+)-fenil-etil-izocianátot. A (+)-fenil-etilizocianát teljes mennyiségének becsepegtetése után a reakcióelegyet 36 óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben, majd a reakcióoldatot bepároltuk. A bepárlási maradékot metilén-kloridban feloldottuk, ezután az oldatot először hígított kénsavval, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül vízzel extraháltuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal megszárítottuk, majd bepároltuk. A bepárlási maradékot dimetil-formamid és metanol elegyéből átkristályosítottuk. Ilyen módon fehér színű tűkristályokat kaptunk 54%-os hozammal.
A termék elemzésekor a következő eredményeket kaptuk:
- olvadáspont: 268,6-269,7 °C;
- [a]2D5=+20° (DMSO, c=l);
- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ: 1,36 (d, 6H), 3,64 (m, 4H), 4,62 (m, 2H), 4,92 (d, 2H), 5,05 (d, 2H), 5,34 (s, 2H), 5,68 (m, 2H), 7,29 (m, 10H), 7,69 (d, 2H), 7,94 (m, 2H).
f) O,O’-Dibenzoil-N,N‘-diallil-L-borkösavdiamid előállítása g N,N’-diallil-L-borkősavdiamidot feloldottunk ml piridinben, majd a keletkezett oldatot körülbelül °C-on kevertettük. Az oldathoz ezt követően hozzácsepegtettünk 1,26 g benzoil-kloridot. A reakcióelegyet ezután a környezet hőmérsékletén mintegy 1 óra hosszat kevertettük, majd beadagoltunk 50 ml metilén-kloridot. A szerves fázist először 1 M kénsavoldattal, majd vízzel, azután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül ismét vízzel extraháltuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal megszárítottuk, majd a metilén-kloridot ledesztilláltuk. A desztillációs maradékot aceton és hexán elegyéből átkristályosítottuk.
A termék elemzésekor a következő eredményeket kaptuk:
- olvadáspont: 200-201 °C;
- [a]2D°=-120°±2° (aceton, c=0,5);
- 'H-NMR (60 MHz, DMSO-D6): δ: 3,68 (4H, m), 4,92 (4H, m), 5,58 (2H, m), 5,84 (2H, s), 7,64 (6H, m), 8,08 (4H, m), 8,64 (2H, t).
g) Ο, O ’-Di(fenil-karbamoil)-N,N’-diallil-L-borkősavdiamid előállítása
4,6 g (20 mmol) N,N’-diallil-L-borkősavdiamidot 150 ml száraz kloroformban szuszpendáltunk, majd a keletkezett szuszpenzióhoz kevertetés közben hozzáadtunk 4 csepp trietil-amint. Az így kapott elegyet addig forraltuk visszafolyatás közben, amíg a diamid fel nem oldódott. Az elegyhez ezután 5,2 ml (48 mmol) fenilizocianátot csepegtettünk. A keletkezett reakcióelegyet 12 óra hosszat visszafolyatás mellett forraltuk. A kapott oldatot lehűlése után először 50 ml 1 M kénsavoldattal, majd 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, végül kétszer 50 ml vízzel extraháltuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal megszárítottuk, bepároltuk, majd a bepárlási maradékot tetrahidrofurán és metanol elegyéből átkristályosítottuk. Fehér színű tűkristályokat kaptunk 82%-os hozammal.
A termék elemzésekor a következő eredményeket kaptuk:
- olvadáspont: 253,2-255 °C;
- [a]j)°=-60,8° (tetrahidrofurán, c= 1,0);
- ‘H-NMR (60 MHz, DMSO-D6): δ: 3,72 (4H, m), 5,04 (4H, m), 5,62 (2H, s), 5,76 (2H, m), 6,92 (2H, m), 7,00 (2H, m), 7,28 (4H, m), 7,46 (4H, m), 8,30 (2H, t).
h) Ο, O ’-Di(naftil-karbamoil)-N,N’-diallil-L-borkő· savdiamid előállítása
0,46 g (2 mmol) N,N’-diallil-L-borkősavdiamidot feloldottunk 200 ml száraz tetrahidrofuránban. A keletkezett oldathoz hozzáadtunk 1 csepp trietil-amint, majd hozzácsepegtettünk 0,69 ml (4,8 mmol) 1-naftil-izocianátot. A reakcióelegyet 36 óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett. Sűrű, vörösesfehér csapadékot kaptunk, amelyet kiszűrtünk, 50 ml metanollal mostunk, majd dimetil-formamid és metanol elegyéből átkristályosítottunk. Fehér színű tűkristályokat kaptunk 33%-os hozammal.
A termék elemzésekor a következő eredményeket kaptuk:
- [a]2D5=-24° (DMSO, c= 1);
- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ: 3,82 (m, 4H), 5,03 (d, 2H), 5,21 (d, 2H), 5,65 (s, 2H), 5,82 (m, 2H), 7,54 (m, 8H), 7,77 (m, 2H), 7,92 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,36 (t, 2H), 9,63 (m, 2H).
2. példa
Ezzel a példával azt kívánjuk szemléltetni, hogy egy eredeti állapotú hordozóanyag felületére miként lehet funkciós csoportokat juttatni a felület módosításával.
I. Láncvégi kettős kötést tartalmazó funkciós csoportok felületre juttatását célzó felületmódosítás ml metilén-kloridban feliszapoltunk 10 g KromasilR-t, amely a svédországi Eka Nobel AB terméke. Ennek a szilícium-dioxidból álló terméknek az átlagos részecskemérete 5 pm, a fajlagos felülete 256 m2/g és az átlagos pórusátmérője 15 nm. Ezután a keletkezett szuszpenziót nitrogénatmoszférában kevertetés mellett 24 óra hosszat forraltuk. A szuszpenziót ezt követően szűrtük, és a derivatizált szilícium-dioxidot metilén-kloriddal, tetrahidrofuránnal és metanollal mostuk. A felületileg módosított szilícium-dioxidot ezután 24 órán keresztül 80-90 °C-on szárítottuk. Az ismertetett felületmódosítási művelet során különböző monoklór-szilánokat használtunk fel, mégpedig a következőket:
- di(metil-vinil)-klór-szilán,
- trivinil-klór-szilán,
- [m- és p-(sztiril-etil)]-dimetil-klór-szilán,
- (6-hex-1 -enil)-dimetil-klór-szilán,
- (7-okt-l-enil)-dimetil-klór-szilán és
- [3-(metakril-oxi)-propil]-dimetil-klór-szilán.
Más módszert is alkalmaztunk a vinilcsoportoknak a felületre való felvitelére. Egy vinilcsoportot tartalmazó ciklusos tetrasziloxánt alkalmaztunk a már említett szilícium-dioxid felületének módosítására. A szilíciumdioxidból 10 g-ot feliszapoltunk 50 ml toluolban. Az így keletkezett szuszpenzióhoz 1 m2 szilícium-dioxid7
HU 217 987 Β felületre számítva hozzáadtunk 8,0 μπιοί tetraviniltetrametil-ciklotetrasziloxánt és 10 mg - vagyis katalitikus mennyiségű - trifluor-metánszulfonsavat. Az oldatot visszafolyatás és kevertetés mellett nitrogénatmoszférában forraltuk 18 óra hosszat, majd szűrtük. A derivatizált szilícium-dioxidot metilén-kloriddal, tetrahidrofüránnal és metanollal mostuk. A felületén módosított szilícium-dioxidot a felületén kialakított vinil-polimer réteggel együtt ezután 24 óra hosszat 80-90 °C-on szárítottuk.
II. A hidroszililcsoportok felületre juttatását célzó felületmódosítás lla) 5 g mennyiségű, felületén előzőleg vinil-dimetil-klór-szilánnal módosított KromasilR szilícium-dioxidot 25 ml kloroformban szuszpendáltunk, majd a keletkezett szuszpenzióhoz hozzáadtunk 0,15 ml mennyiségű, 55 mg/ml koncentrációjú izopropanolos H2PtCl6oldatot. Ezután beadagoltunk 1 m2 szilícium-dioxidfelületre számítva 8,0 pmol mennyiségű 1,1,3,3-tetrametil-disziloxánt. Az így kapott oldatot ezt követően nitrogénatmoszférában 18 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezután a derivatizált szilícium-dioxidot - a korábban ismertetett módon - mostuk és szárítottuk. Ezzel a módszerrel 1,72 pmol hidroszilán/m2 SiO2 fedettségi fokot értünk el, őC=2,0 m%.
llb) A felületmódosítást ugyanolyan módon hajtottuk végre, ahogy a Ha) esetben, kloroform helyett azonban toluolt alkalmaztunk, szilánként pedig 1,1,4,4-tetrametil-diszilil-etilént használtunk fel. Ezzel a módszerrel 1,64 pmol hidroszilán/m2 szilícium-dioxid fedettségi fokot értünk el, 6C=2,35 m%.
He) Ennél a módszernél az alapanyag nem módosított KromasilR volt. Ebből a szilícium-dioxidból 5,0 got feliszapoltunk 25 ml toluolban. Az így keletkezett szuszpenzióhoz hozzáadtunk 1 m2 szilícium-dioxidfelületre vonatkoztatva 8,0 pmol - vagyis 2,50 ml 1,3,5,7-tetrametil-ciklotetrasziloxánt, továbbá 10 mg trifluor-metánszulfonsavat. Az így kapott oldatot nitrogénatmoszférában visszafolyatás mellett 18 óra hosszat forraltuk. Ezzel a módszerrel 8,80 pmol ciklotetrasziloxán/m2 SiO2 fedettségi fokot értünk el, öC=2,35 m%.
3. példa
Ezzel a példával a borkősavszármazékok hidroszililezéssel végzett polimerizálását mutatjuk be szilícium-dioxid-hordozókon. Minden esetben KromasilR szilícium-dioxidot használtunk fel hordozóanyagként.
a) 5,0 g mennyiségű, vinilpolimerrel módosított felületű szilícium-dioxidot toluol és dioxán 1:1 térfogatarányú elegyének 30 ml-ében szuszpendáltunk, majd a keletkezett szuszpenzióhoz hozzáadtunk 0,10 ml mennyiségű 60 mg/ml koncentrációjú izopropanolos H2PtCl6oldatot. Ezután beadagoltunk 2,8 ml mennyiségű, 360-420 tömeg szerinti átlagmóltömegű poli(metilhidrosziloxán)-t. A kapott oldatot nitrogénatmoszférában visszafolyatás mellett 2 óra hosszat forraltuk. Ezt követően beadagoltunk 10 mmol O,O’-dibenzoil-N,N’diallil-L-borkősavdiamidot. A keletkezett oldatot nitrogénatmoszférában visszafolyatás mellett 18 órán át forraltuk. Az ilyen módon kezelt szilícium-dioxidot kiszűrtük, majd dioxánnal, acetonitrillel és tetrahidroíuránnal mostuk. Az anyagot ezután 90 °C-on vákuumban 24 óra hosszat szárítottuk.
Az elemanalízis eredményei: C = 16,15 m%, N=0,38 m%. A őC értéke 11,5 m%, a fedettségi fok pedig 0,56 pmol dibenzoil-diallil-borkősavdiamid/m2 SiO2.
b) 4,79 g (8,9 mmol) O,O’-(l-naftoil)-N,N’-diallilL-borkősavdiamidot feloldottunk toluol és dioxán 1:1 térfogatarányú elegyének 45 ml-ében, majd a keletkezett oldathoz hozzáadtunk 0,15 ml mennyiségű, 55 mg/ml koncentrációjú izopropanolos H2PtCl6oldatot, valamint 2,50 ml (6,7 mmol) tetrakisz(dimetilsziloxi)-szilánt. A kapott oldatot nitrogénatmoszférában visszafolyatás mellett 24 órán keresztül forraltuk. Ezután 5,0 g mennyiségű, vinilpolimerrel módosított felületű KromasilR hordozóanyagot adtunk az oldathoz. A reakcióelegyet ezután visszafolyatás mellett 24 órán át forraltuk, hogy a reakció végbemenjen. A keletkezett terméket ezt követően kiszűrtük, tetrahidrofuránnal, toluollal és diklór-metánnal mostuk, majd vákuumban 90 °C-on 24 óra hosszat szárítottuk. Az ezután elvégzett elemzés során 9,1 m% széntartalmat és 0,30 m% nitrogéntartalmat állapítottunk meg. Ezek az eredmények 0,44 pmol/m2 SiO2 fedettségi foknak felelnek meg.
c) 5,0 g mennyiségű, vinilpolimerrel módosított felületű KromasilR hordozóanyagot 45 ml tetrahidrofuránban szuszpendáltunk. A keletkezett szuszpenzióhoz ezt követően hozzáadtunk 0,15 ml mennyiségű, 55 mg/ml koncentrációjú izopropanolos H2PtCl6-oldatot, 2,8 ml (7,5 mmol) tetrakisz(dimetil-sziloxi)-szilánt és 4,8 g (10,25 pmol) O,O’-di(fenil-karbamoil)N,N’-diallil-L-borkősavdiamidot. A keletkezett reakcióoldatot autoklávba töltöttük, majd hagytuk, hogy a reakció 125 °C-on nitrogénatmoszférában 18 óra alatt lejátszódjék. A keletkezett terméket kiszűrtük, dimetil-formamiddal, majd tetrahidrofuránnal mostuk. Az ezt követően elvégzett elemzés során 12,1 m% széntartalmat és 0,95 m% nitrogéntartalmat állapítottunk meg. Ezek az eredmények 0,72 pmol/m2 SiO2 fedettségi foknak felelnek meg.
d) 4,36 g (10,0 mmol) O,O’-dibenzoil-N,N’-diallilL-borkősav-diamidot feliszapoltunk toluol és dioxán 1:1 térfogatarányú elegyének 30 ml-ben, majd az így keletkezett oldathoz hozzáadtunk 0,15 ml mennyiségű, 55 mg/ml koncentrációjú izopropanolos H2PtCl6-oldatot. Ezt követően beadagoltunk 2,8 ml (7,5 mmol) tetrakisz(dimetil-sziloxi)-szilánt, majd az így kapott oldatot nitrogénatmoszférában 24 órán keresztül visszafolyatás közben forraltuk. Ezután 5,0 g mennyiségű, vinilpolimerrel módosított felületű KromasilR hordozóanyagot adtunk az oldathoz. Az így kapott szuszpenziót 24 óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett nitrogénatmoszférában, hogy a reakció lejátszódjék. A keletkezett terméket kiszűrtük, tetrahidrofuránnal, toluollal és diklórmetánnal mostuk, majd 24 órán keresztül vákuumban 90 °C-on szárítottuk. Az ezután elvégzett elemzés során 11,85 m% széntartalmat és 0,50 m% nitrogéntartalmat állapítottunk meg. Ezek az eredmények 0,76 pmol/m2 SiO2 fedettségi foknak felelnek meg.
HU 217 987 Β
4. példa
Ezzel a példával a találmány szerinti királis álló fázisok alkalmazásával végzett kromatografálást kívánjuk bemutatni.
A 3d) példa szerint elkészített, térhálósítva polimerizált borkősavszármazékkal bevont felületű szilíciumdioxidot a szokásos zagytöltési módszerrel beletöltöttük egy 4,6 χ 250 mm-es, rozsdamentes acélból készült HPLC-oszlopba. Ezt követően számos tesztvegyület felhasználásával vizsgáltuk az oszlopok enantioszelektivitását. A tesztvegyületek gyógyászati hatóanyagok racemátjai voltak, amelyeknek az I. táblázatban megadjuk a védjegyét, továbbá a szerkezeti típusát, a kémiai nevét vagy a szabadnevét. A táblázatban az enantioszelektivitást α-val jelöljük, amely az enantiomerek kapacitásfaktorainak a hányadosa.
k’i=(ti-to)/to, k’2 = (t2-t0)/t0 és a=k’2/k’[, ahol
- t| az elsőként eluált enantiomer retenciós ideje,
- t2 az utolsóként eluált enantiomer retenciós ideje,
- t0 a vissza nem tartott (nem retardált) vegyület retenciós ideje,
- k’ ] az elsőként eluált enantiomer kapacitásfaktora és
- k’2 az utolsóként eluált enantiomer kapacitásfaktora.
I. táblázat
Tcsztraccmát Szerkezetre utaló elnevezés a k’l Mozgó fázis
Oxazepam Benzodiazepinon 1,13 3,71 A
Lopirazepam Benzodiazepinon E59 4,73 A
Bendroflumethiazide Benzotiadiazin 1,22 7,3 A
Paraflutizid Benzotiadiazin 1,19 12,68 A
Felodipine Dihidropiridin 1,0 3,71 B
152/80* Dihidropiridin 1,09 5,80 A
Ibuprofen Profen 1,32 2,27 F
Ketoprofen Profen 1,12 5,38 F
Baclofenlactam Laktám 1,13 2,82 B
Hexobarbital Barbiturát 1,04 2,98 B
Chlormezazone 1,13 6,39 B
Chlorthalidone 1,50 3,83 B
Warfarin 1,13 5,13 D
l,l’-Bisz(2-naftol) 1,26 2,29 B
1 -(9-Antril)-2,2,2-trifluor-etanol 1,10 4,06 C
1-Fenil-etanol 1,08 0,86 C
Benzil-mandelát 1,16 1,21 I
1 -(9-Fluorenil)-etanol 1,05 2,32 I
Metoprolo béta-Amino-alkohol 1,08 2,78 G
Propranolol béta-Amino-alkohol 1,03 6,68 H
Clenbuterol 1,32 0,57 K
A táblázatban betűkkel jelölt mozgó fázisok összetétele a következő volt:
- A= hexán és izopropanol 90:10 térfogatarányú elegye;
- B= hexán és izopropanol 95:5 térfogatarányú ele- 55 gye;
- C = hexán és izopropanol 98:2 térfogatarányú elegye;
- D= hexán és izopropanol 99:1 térfogatarányú elegye;
- E= hexán és dioxán 95:5 térfogatarányú elegye; 60
- F= hexán, izopropil-alkohol és trifluor-ecetsav
99,4:0,5:0,1 térfogatarányú elegye;
- G= hexán, izopropil-alkohol és trifluor-ecetsav
94,9:5:0,1 térfogatarányú elegye;
- H= hexán, izopropil-alkohol és trifluor-ecetsav
96,9:3:0,1 térfogatarányú elegye;
- 1= hexán és izopropil-alkohol 99,5:0,5 térfogatarányú elegye és
- K= metilén-klorid, etanol és trifluor-ecetsav
97,9:2:0,1 térfogatarányú elegye.
HU 217 987 Β
Az I. táblázatban látható eredményekből kitűnik, hogy ezek a borkősavszármazékok térhálós polimerein alapuló, királis álló fázisok a gyógyászati hatóanyagok legtöbb típusára nézve enantioszelektívek.

Claims (23)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Optikailag aktív adszorbensek, azzal jellemezve, hogy valamilyen hordozóanyagból és egy ahhoz kovalens kötéssel kapcsolódó, optikailag aktív térhálós polimerből állnak.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti optikailag aktív adszorbensek, azzal jellemezve, hogy az optikailag aktív térhálós polimer dikarbonsavak, diaminok, diolok vagy hidroxi-karbonsavak származékait tartalmazza.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti optikailag aktív adszorbensek, azzal jellemezve, hogy az optikailag aktív dikarbonsavszármazékok, diaminok és diolok minden egyes funkciós csoportja legalább egy, legfeljebb 15 szénatomos, és legalább egy láncvégi telítetlenséget tartalmazó alifás szénhidrogéngyököt tartalmaz.
  4. 4. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti optikailag aktív adszorbensek, azzal jellemezve, hogy az optikailag aktív térhálós polimer olyan hidroxi-karbonsav-származékokat tartalmaz, amelyek (I) általános képletében
    - R, jelentése hidroxilcsoport vagy olyan csoport, amelynek RNH-, RO- vagy RR’N- általános képletében
    - R jelentése legfeljebb 15 szénatomos alifás szénhidrogéngyök, 1, 2 vagy 3 gyűrűt tartalmazó arilcsoport vagy aralkilcsoport, naftilcsoport vagy antrilcsoport és
    - R’ jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 7 szénatomos alkilcsoport és
    - R2 jelentése hidrogénatom, R-, RNHCO-,
    RCO- vagy ROCO-, ahol R jelentése a már megadott, azzal a megkötéssel, hogy a származékok legalább két olyan R(- vagy R2-csoportot tartalmaznak, amely rendelkezik telítetlen alifás résszel, és a polimerizált borkősavszármazékok kovalens kötéssel kapcsolódnak a szilárd hordozóanyag felületéhez.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti optikailag aktív adszorbensek, azzal jellemezve, hogy a borkősavszármazékok olyan vegyületek, amelyek (la) általános képletében R2 jelentése hidrogénatom vagy olyan csoport, amelynek RNHCO- vagy RCO- általános képletében R jelentése legfeljebb 15 szénatomos alifás szénhidrogéngyök, arilcsoport, aralkilcsoport, naftilcsoport vagy antrilcsoport.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti optikailag aktív adszorbensek, azzal jellemezve, hogy R szubsztituált vagy nem szubsztituált arilcsoport, aralkilcsoport, naftilcsoport vagy antrilcsoport.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti optikailag aktív adszorbensek, azzal jellemezve, hogy a borkősavszármazékok olyan vegyületek, amelyek (Ib) általános képletében R2 jelentése olyan csoport, amelynek RNHCO- vagy RCO- általános képletében R jelentése legfeljebb
    15 szénatomos, telítetlen alifás részt tartalmazó alifás szénhidrogéngyök.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti optikailag aktív adszorbensek, azzal jellemezve, hogy az R2 szubsztituens (a) vagy (b) képletü csoport.
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti optikailag aktív adszorbensek, azzal jellemezve, hogy a szilárd hordozóanyag szilícium-dioxid.
  10. 10. Eljárás optikailag aktív adszorbensek előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4. igénypont szerinti borkősavszármazékokat szilárd hordozóanyagok jelenlétében gyökös polimerizálással hidroszililezés útján térhálósítjuk.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a borkősavszármazékokat hidroszililezés útján olyan hidroszilánok vagy hidrosziloxánok jelenlétében polimerizáljuk, amelyek (f) általános képletében
    - az R szubsztituensek jelentése - egymástól függetlenül - 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom;
    - X jelentése olyan -(CH2)m- általános képletü csoport, amelyben m jelentése valamilyen egész szám 0 és 10 között, a határértékeket is beleértve;
    - Y jelentése R vagy -O-Si(R)3, ahol Rjelentése a már megadott; és
    - n jelentése valamilyen egész szám 0 és 3000 között, a határértékeket is beleértve.
  12. 12. Eljárás optikailag aktív adszorbensek előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4. igénypont szerinti borkősavszármazékokat all. igénypontban meghatározott általános képletü hidroszilánok és hidrosziloxánok valamelyikének jelenlétében hidroszililezéssel térhálósítjuk, majd a keletkezett polimert valamilyen katalizátor jelenlétében a polimerizációs hőmérsékleten szilárd hordozóanyagok felületén rözgítjük.
  13. 13. Optikailag aktív adszorbensek, azzal jellemezve, hogy a 4. igénypontban meghatározott borkősavszármazékok gyökös vagy hidroszililezéses polimerizálásával szilárd hordozóanyagok jelenlétében vannak előállítva.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti optikailag aktív adszorbensek, azzal jellemezve, hogy hidroszililezéses polimerizálással vannak előállítva.
  15. 15. A 13. igénypont szerinti optikailag aktív adszorbensek, azzal jellemezve, hogy olyan borkősavszármazékok polimerizálásával vannak előállítva, amelyek (la) általános képletében R2 jelentése hidrogénatom, R-, RNHCO-, RCO- vagy ROCO-, ahol R jelentése legfeljebb 15 szénatomos alifás szénhidrogéngyök, arilcsoport, aralkilcsoport, naftilcsoport vagy antrilcsoport.
  16. 16. A 13. igénypont szerinti optikailag aktív adszorbensek, azzal jellemezve, hogy olyan borkősavszármazékok polimerizálásával vannak előállítva, amelyek (Ib) általános képletében R2 jelentése olyan csoport, amelynek RNCO- vagy RCO- általános képletében R jelentése legfeljebb 15 szénatomos, telítetlen alifás részt tartalmazó szénhidrogéngyök.
  17. 17. Optikailag aktív adszorbensek, azzal jellemezve, hogy előállításuk során a 4. igénypont szerinti borkősavszármazékok hidroszililezés útján all. igénypont10
    HU 217 987 Β bán meghatározott általános képletű hidroszilánok és hidrosziloxánok valamelyikének jelenlétében vannak térhálósítva, majd a keletkezett polimer valamilyen katalizátor jelenlétében a polimerizációs hőmérsékleten van rögzítve szilárd hordozóanyagok felületén.
  18. 18. Térhálós polimerek, azzal jellemezve, hogy a 4. igénypont szerinti borkősavszármazékoknak a 11. igénypontban meghatározott általános képletű hidroszilánok és hidrosziloxánok valamelyikének jelenlétében hidroszililezéssel végzett polimerizálásával vannak előállítva.
  19. 19. Borkősavszármazékok, amelyek (I) általános képletében
    - R, jelentése hidroxilcsoport vagy olyan csoport, amelynek RNH-, RO- vagy RR’N- általános képletében
    - R jelentése legfeljebb 15 szénatomos alifás szénhidrogéngyök, 1, 2 vagy 3 gyűrűt tartalmazó arilcsoport vagy aralkilcsoport, naftilcsoport vagy antrilcsoport, és
    - R’ jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 7 szénatomos alkilcsoport, és
    - R2 jelentése hidrogénatom, R-, RNHCO-,
    RCO- vagy ROCO- általános képletű csoport, ahol R jelentése az R, értelmezésekor megadott, azzal a megkötéssel, hogy a borkősavszármazékok legalább két olyan Rí vagy R2 csoportot tartalmaznak, amely rendelkezik telítetlen alifás résszel, és Rt jelentése fenil-etil-amino-csoporttól eltérő abban az esetben, ha R2 jelentése hidrogénatom.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti borkősavszármazékok, azzal jellemezve, hogy (la) általános képletükben R2 olyan csoport, amelynek RNCHO- vagy RCO- általános képletében R jelentése legfeljebb 15 szénatomos alifás szénhidrogéngyök, arilcsoport, aralkilcsoport, naftilcsoport vagy antrilcsoport.
  21. 21. A 19. igénypont szerinti borkősavszármazékok, azzal jellemezve, hogy (Ib) általános képletükben R2 olyan csoport, amelynek RNHCO- vagy RCO- általános képletében R jelentése legfeljebb 15 szénatomos, egy kettős kötést tartalmazó alifás szénhidrogéncsoport.
  22. 22. Eljárás a 20. igénypont szerinti (la) általános képletű borkősavszármazékok előállítására, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív diallil-borkősavdiamidszármazékokat ismert acilezési művelet keretében a megfelelő sav-kloridokkal vagy savanhidridekkel, illetve ismert karbamoilezési művelet keretében a megfelelő izocianátokkal reagáltatunk.
  23. 23. Eljárás a 21. igénypont szerinti (Ib) általános képletű borkősavszármazékok előállítására, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív alkil-tartarátok és optikailag aktív alfa-fenetil-amin reakciótermékeit ismert acilezési művelet keretében a megfelelő savanhidridekkel, illetve karbamoilezési művelet keretében a megfelelő izocianátokkal reagáltatjuk.
HU9501617A 1992-12-03 1993-12-03 Új királis adszorbensek, azok előállításához felhasználható új térhálós polimerek és új borkősavszármazékok, valamint eljárás ezeknek az előállítására HU217987B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9203646A SE500248C2 (sv) 1992-12-03 1992-12-03 Kirala adsorbenter och framställning av dessa samt föreningar på vilka adsorbenterna är baserade och framställning av dessa föreningar

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9501617D0 HU9501617D0 (en) 1995-08-28
HUT71094A HUT71094A (en) 1995-11-28
HU217987B true HU217987B (hu) 2000-05-28

Family

ID=20388020

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501617A HU217987B (hu) 1992-12-03 1993-12-03 Új királis adszorbensek, azok előállításához felhasználható új térhálós polimerek és új borkősavszármazékok, valamint eljárás ezeknek az előállítására

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6277782B1 (hu)
EP (1) EP0671975B2 (hu)
JP (1) JP3212093B2 (hu)
AT (1) ATE168586T1 (hu)
AU (1) AU5663594A (hu)
BR (1) BR9307571A (hu)
CA (1) CA2150712C (hu)
CZ (1) CZ290687B6 (hu)
DE (1) DE69319922T3 (hu)
DK (1) DK0671975T4 (hu)
EE (1) EE03093B1 (hu)
ES (1) ES2119999T5 (hu)
FI (1) FI120876B (hu)
HU (1) HU217987B (hu)
NO (1) NO305195B1 (hu)
PL (1) PL193823B1 (hu)
RU (1) RU2121395C1 (hu)
SE (1) SE500248C2 (hu)
WO (1) WO1994012275A1 (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE500248C2 (sv) 1992-12-03 1994-05-24 Eka Nobel Ab Kirala adsorbenter och framställning av dessa samt föreningar på vilka adsorbenterna är baserade och framställning av dessa föreningar
ATE340192T1 (de) * 1998-10-16 2006-10-15 Ge Healthcare Bio Sciences Ab Lagerstabile zusammensetzung enthaltend quadratsäure-aktivierten träger, der für die immobilisierung von amingruppen enthaltenden substanzen benutzt werden kann
JP4293792B2 (ja) * 2001-04-27 2009-07-08 ダイセル化学工業株式会社 多環式構造を有する多糖誘導体よりなる分離剤
FR2829947B1 (fr) 2001-09-21 2004-10-15 Chiralsep Sarl Reseau polymere tridimensionnel reticule, son procede de preparation, materiau support comportant ce reseau et leurs utilisations
FR2834227A1 (fr) * 2001-12-27 2003-07-04 Chiralsep Sarl Materiaux supports optiquement actifs, leur procede de preparation et leurs utilisations
DE10226923A1 (de) * 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Ag Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan
DE602004006975D1 (de) * 2003-03-27 2007-07-26 Chirosep Dreidimensionales vernetztes polymernetzwerk, verfahren zu dessen herstellung, dieses enthaltender trägermaterial und ihre verwendung
US7112277B2 (en) * 2003-06-30 2006-09-26 Agilent Technologis, Inc. Methods and systems for separating constituents of a highly aqueous fluid
DE112005000772B4 (de) * 2004-04-07 2017-12-28 Waters Technologies Corp. (N.D.Ges.D. Staates Delaware) Flüssigchromatographiereagenz und Verfahren zum Auftrennen von Enantiomeren
US8076511B2 (en) * 2007-05-18 2011-12-13 Ampac Fine Chemicals Llc. Preparative-scale separation of enantiomers of chiral carboxylic acids
WO2010148191A2 (en) * 2009-06-17 2010-12-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for cyclofructans as separation agents
UA67354U (uk) 2011-11-24 2012-02-10 Людмила Дмитрівна Желдак Водорозчинний лінійний гетероланцюговий диполімер

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5247355B2 (hu) 1974-10-15 1977-12-01
JPS561350A (en) 1979-06-20 1981-01-09 Shoji Hara Grafted chromatographic stationary phase or filler and its preparation
US4318819A (en) * 1980-02-25 1982-03-09 Uop Inc. Chiral supports for resolution of racemates
JPS58202043A (ja) 1982-05-19 1983-11-25 Sumitomo Chem Co Ltd グラフトしたクロマトグラフ充填剤およびそれを用いる鏡像体混合物の分析法
JPS5950358A (ja) 1982-09-14 1984-03-23 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性なカルボン酸をグラフトしたクロマトグラフ充填剤およびそれを用いる鏡像体混合物の分離法
JPS59212765A (ja) 1983-05-19 1984-12-01 Sumitomo Chem Co Ltd グラフトしたクロマトグラフ充填剤およびそれを用いる鏡像体混合物の分析法
JPS6082858A (ja) 1983-10-13 1985-05-11 Daicel Chem Ind Ltd 光学分割用吸着剤
JPS60193930A (ja) 1984-03-13 1985-10-02 Daicel Chem Ind Ltd 分離剤
JPS60196663A (ja) 1984-03-19 1985-10-05 Daicel Chem Ind Ltd 分離剤
JPS61213767A (ja) 1985-03-20 1986-09-22 Daicel Chem Ind Ltd 分離剤
JPS6277149A (ja) 1985-09-30 1987-04-09 Suzuki Motor Co Ltd シリンダブロツクの製造方法
JPH0738943B2 (ja) 1986-05-27 1995-05-01 ダイセル化学工業株式会社 複合構造物
DE3619303A1 (de) 1986-06-07 1987-12-10 Merck Patent Gmbh Optisch aktive adsorbentien
JPS6320445A (ja) 1986-07-14 1988-01-28 Nippon Kokan Kk <Nkk> イオンプレ−テイング
JPH0833380B2 (ja) 1986-12-03 1996-03-29 東ソー株式会社 液体クロマトグラフイ−用充てん剤
DE3706890A1 (de) 1987-03-04 1988-09-15 Bayer Ag Optisch aktive (meth)acrylamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur racematspaltung
JPS6413064A (en) 1987-07-06 1989-01-17 Mitsubishi Corp Meso-tartaric acid amide derivative
JPH0813793B2 (ja) 1987-07-06 1996-02-14 三菱商事株式会社 酒石酸アミド誘導体
JP2538618B2 (ja) 1987-10-13 1996-09-25 昭二 原 分離剤
JPH01165954A (ja) 1987-12-21 1989-06-29 Daiso Co Ltd 光学分割用充填剤
JPH01199643A (ja) 1988-01-30 1989-08-11 Mitsubishi Kasei Corp 光学分割用吸着剤
US5096971A (en) * 1988-10-24 1992-03-17 Mitsubishi Kasei Corporation Adsorbent for optical resolution and resolution method employing it
US5274167A (en) * 1989-01-26 1993-12-28 Bayer Aktiengesellschaft Polymeriable optically active (meth) acrylic acid derivatives
EP0379917B1 (de) † 1989-01-26 1995-08-09 Bayer Ag Optisch aktive (Meth)Acrylsäure-Derivate, ihre Herstellung, ihre Polymerisation zu optisch aktiven Polymeren und deren Verwendung
DE3930344A1 (de) 1989-09-12 1991-03-14 Merck Patent Gmbh Silanderivate
DE4021108A1 (de) 1990-07-03 1992-01-09 Bayer Ag Optisch aktive n-(alpha)-fluoracryloyl-aminosaeure-derivate, ihre herstellung, die daraus hergestellten optisch aktiven polymeren und deren verwendung zur spaltung von racematen
DE4021106A1 (de) 1990-07-03 1992-01-09 Bayer Ag Optisch aktive (alpha)-fluoracrylsaeureamide, ihre herstellung, ihre polymerisation zu optisch aktiven polymeren und deren vewendung zur trennung von racematen
US5268442A (en) * 1990-11-13 1993-12-07 Brigham Young University Chiral copolymers with oligosiloxane spacers
DE4120695A1 (de) * 1991-06-22 1992-12-24 Bayer Ag Optisch aktive schwefelhaltige aminosaeure-derivate, ihre herstellung, ihre polymerisation zu optisch aktiven polymeren und deren verwendung
DE4139747A1 (de) 1991-12-03 1993-06-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De Fuellstoffhaltige, optisch aktive perlpolymerisate
SE500248C2 (sv) 1992-12-03 1994-05-24 Eka Nobel Ab Kirala adsorbenter och framställning av dessa samt föreningar på vilka adsorbenterna är baserade och framställning av dessa föreningar

Also Published As

Publication number Publication date
RU2121395C1 (ru) 1998-11-10
WO1994012275A1 (en) 1994-06-09
SE9203646L (sv) 1994-05-24
ATE168586T1 (de) 1998-08-15
PL193823B1 (pl) 2007-03-30
DE69319922T2 (de) 1999-01-14
AU5663594A (en) 1994-06-22
EE03093B1 (et) 1998-06-15
CZ290687B6 (cs) 2002-09-11
EP0671975B1 (en) 1998-07-22
FI952652A0 (fi) 1995-05-31
HU9501617D0 (en) 1995-08-28
NO952202D0 (no) 1995-06-02
DE69319922D1 (de) 1998-08-27
CA2150712C (en) 2001-08-14
EP0671975A1 (en) 1995-09-20
DK0671975T4 (da) 2002-12-23
PL310054A1 (en) 1995-11-13
HUT71094A (en) 1995-11-28
DK0671975T3 (da) 1999-04-26
NO305195B1 (no) 1999-04-19
DE69319922T3 (de) 2003-03-13
SE500248C2 (sv) 1994-05-24
SE9203646D0 (sv) 1992-12-03
ES2119999T5 (es) 2003-01-16
ES2119999T3 (es) 1998-10-16
CZ139895A3 (en) 1996-01-17
EP0671975B2 (en) 2002-07-03
US6277782B1 (en) 2001-08-21
US6333426B1 (en) 2001-12-25
FI120876B (fi) 2010-04-15
FI952652A (fi) 1995-05-31
BR9307571A (pt) 1999-06-15
CA2150712A1 (en) 1994-06-09
JP3212093B2 (ja) 2001-09-25
NO952202L (no) 1995-07-28
JPH08504127A (ja) 1996-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2665513B2 (ja) 光学活性吸着剤
HU217987B (hu) Új királis adszorbensek, azok előállításához felhasználható új térhálós polimerek és új borkősavszármazékok, valamint eljárás ezeknek az előállítására
WO1991002006A1 (en) Polysaccharide derivatives and separating agent
JP2584498B2 (ja) 新規なクラウンエーテル化合物及び分離剤
JPH0357816B2 (hu)
EP1497026B1 (en) Polymeric composite chiral stationary phases of brush type
Machida et al. Enantiomeric separation of diols and β-amino alcohols by chiral stationary phase derived from (R, R)-tartramide
JP2685877B2 (ja) 分離剤
WO1996033162A1 (en) Compounds containing a substantially planar, fused ring system with at least 4 aromatic rings and their use as a chiral stationary phase in enantiomeric separation
JPH01100451A (ja) 分離剤
JP5083990B2 (ja) クロマトグラフィー用光学異性体分離剤及びその製造方法
JP6095129B2 (ja) 光学異性体用分離剤
WO2001014288A1 (fr) Isocyanurate optiquement actif et agent de resolution optique comprenant un derive de ce compose
JPS6238238A (ja) 光学分割方法
JPS61160055A (ja) 分離剤
JP2008019351A (ja) 光学活性ｎ−置換ホモフェニルアラニンの分離方法
JPH03190827A (ja) 光学異性体分離剤とそれを利用したβ―アミノアルコールの製造方法
JPH10274645A (ja) クロマトグラフィー用充填剤
JPH10274646A (ja) クロマトグラフィー用充填剤
KR20030077238A (ko) Ｌｃ용 리간드 교환 키랄고정상 및 이들로 충진된 키랄칼럼
JPH06179701A (ja) 多糖のトリアルキルシリル置換芳香族カルバメート誘導体及び分離剤
JP2008019212A (ja) 光学活性ｎ−置換プロリンの分離方法
JPH02255625A (ja) 光学異性体の分離法およびこれに用いるクロマトグラフ用充填剤
JPS63264536A (ja) 分離剤
JP2005255795A (ja) 光学活性ポリマレイミド誘導体及びその製造方法、並びに光学活性ポリマレイミド誘導体からなる分離剤及びそれを用いた光学活性化合物の分離方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees