RU2121395C1 - Хиральные оптические активные адсорбенты, способы их получения, сетчатый полимер, производные винной кислоты и способы их получения - Google Patents

Хиральные оптические активные адсорбенты, способы их получения, сетчатый полимер, производные винной кислоты и способы их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2121395C1
RU2121395C1 RU95113505A RU95113505A RU2121395C1 RU 2121395 C1 RU2121395 C1 RU 2121395C1 RU 95113505 A RU95113505 A RU 95113505A RU 95113505 A RU95113505 A RU 95113505A RU 2121395 C1 RU2121395 C1 RU 2121395C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
carbon atoms
derivatives
tartaric acid
general formula
Prior art date
Application number
RU95113505A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95113505A (ru
Inventor
Меллер Пер
Санчес Доминго
Алленмарк Стиг
Андерссон Шалини
Original Assignee
Ека Нобель Актиеболаг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20388020&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2121395(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ека Нобель Актиеболаг filed Critical Ека Нобель Актиеболаг
Publication of RU95113505A publication Critical patent/RU95113505A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2121395C1 publication Critical patent/RU2121395C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3202—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the carrier, support or substrate used for impregnation or coating
    • B01J20/3204—Inorganic carriers, supports or substrates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3214—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the method for obtaining this coating or impregnating
    • B01J20/3217—Resulting in a chemical bond between the coating or impregnating layer and the carrier, support or substrate, e.g. a covalent bond
    • B01J20/3219—Resulting in a chemical bond between the coating or impregnating layer and the carrier, support or substrate, e.g. a covalent bond involving a particular spacer or linking group, e.g. for attaching an active group
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
    • B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
    • B01J20/3268—Macromolecular compounds
    • B01J20/327—Polymers obtained by reactions involving only carbon to carbon unsaturated bonds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
    • B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
    • B01J20/3268—Macromolecular compounds
    • B01J20/3272—Polymers obtained by reactions otherwise than involving only carbon to carbon unsaturated bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/30—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/255—Tartaric acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Предложены оптически активные адсорбенты на основе сетчатых полимеризованных производных дикарбоновых кислот, диаминов или диолов, которые химически связаны с носителем. Производные этих соединений можно полимеризовать радикальной полимеризацией или через гидросилирование в присутствии твердого носителя. Оптически активные адсорбенты эффективны для хроматографического разделения рацемических смесей энантиомеров. 9 с. и 13 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к новым хиральным адсорбентам и способам их получения. Изобретение относится также к некоторым новым соединениям, на которых основаны хиральные адсорбенты, и получению этих новых соединений.
Оптические изомеры можно разделить путем образования диастереомеров с применением хиральных реагентов и последующего разделения их жидкостной или газовой хроматографией или перекристаллизацией или путем прямого хроматографического разделения с применением систем с хиральной фазой. Растущий интерес к разделению фармацевтических веществ и определению их энантиомерной чистоты вызывает повышенную потребность в способе прямого хроматографического разделения энантиомеров. В этом способе разделения применяют хиральное селективное вещество в подвижной фазе или хиральную стационарную фазу. В последние годы большое внимание уделялось прямому хроматографическому разделению энантиомеров с применением хиральных стационарных фаз. Предложен ряд различных хиральных адсорбентов, но только несколько из них, например те, которые основаны на производных целлюлозы и производных аминокислот, оказались заметно коммерчески удачными в препаративной хроматографии. Это в значительной степени зависит от строгих требований, которые предъявляются к хиральным стационарным фазам, чтобы они были пригодны для препаративного разделения, т. е. разделения в больших количествах, главным образом (ЖХВР) жидкостной хроматографией высокого разрешения. Для такого разделения колонки должны обладать высокой степенью энантиоселективности, высокой адсорбционной емкостью, т.е. допускают присоединение относительно большого количества рацемата, высокой эффективностью, т.е. дают небольшое расширение пиков на хроматограмме, а также высокой универсальностью, т.е. позволяют проводить разделение как можно больше структурно различных типов химических соединений.
В соответствии с настоящим изобретением найдено, что хиральные стационарные фазы, которые основаны на сетчатых полимеризованных производных дикарбоновых кислот, диаминов, диолов или гидроксикислот, которые химически связаны с твердым носителем, полностью удовлетворяют требованиям, предъявляемым таким фазам при использовании их как для аналитического, так и препаративного разделения. Одним примером такого производного является винная кислота как таковая, которая является одним из менее дорогих оптически активных органических исходных материалов, доступных сегодня на рынке, что делает настоящее изобретение в его различных аспектах экономически привлекательным.
Оптически активный адсорбент в соответствии с настоящим изобретением, характеризуется оптически активным сетчатым полимером, ковалентно связанным с носителем.
Оптически активный сетчатый полимер представляет собой оптически активные производные дикарбоновых кислот, диаминов, диолов или гидроксикислот.
Каждая функциональная группа оптически активных производных дикарбоновых кислот, диаминов или диолов содержит по меньшей мере один алифатический углеродный остаток, имеющий вплоть до 15 атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну концевую ненасыщенную связь.
Производные диолов являются алифатическими сложными эфирами, карбонатами или карбаматами, имеющими вплоть до 15 атомов углерода в углеродной цепи и концевую ненасыщенную связь.
Производные диаминов являются амидами, карбаматами и карбамидами, имеющими вплоть до 15 атомов углерода в углеродной цепи и концевую ненасыщенную связь.
Производные дикарбоновых кислот являются эфирами и амидами, имеющими вплоть до 15 атомов углерода в углеродной цепи и концевую ненасыщенную связь.
Наиболее предпочтительным производным гидроксикислот является винная кислота.
Примерами соединений, представляющих интерес, являются:
D - или L-винная кислота,
(1R,2R)-(-)-1,2-диаминоциклогексан,
(+)-2,2'-диаминодинафтил-(1,1'),
(1R,2R)-(-)-1,2-циклогександиол,
(+)-(2R,3R)-1,4-диметокси-2,3-бутандиол,
D-(-)-цитраяблочная кислота,
D-(+)-яблочная кислота.
Изобретение определяется более подробно в прилагаемой форме изобретения.
Адсорбенты в соответствии с одним предпочтительным вариантом настоящего изобретения основаны на сетчатых полимеризованных производных винной кислоты, которые связаны с носителем, например силикагелем (гелем SiO2). Как известно в настоящей области знаний, некоторые производные винной кислоты, связанные с силикагелем, можно применять в качестве хиральных стационарных фаз. Такие фазы с неполимерными производными, связанными с силикагелем (так называемые типа щетки), а также ряд хиральных применений таких производных винной кислоты описаны W. Lindner и I.Hirschbock в J.Pharm. Biomed. Anal., 1984, 2,2, 183-189. Хиральные стационарные фазы, основанные на простом неполимеризованном производном винной кислоты, описаны также Y.Dobashi и S.Hara в J.Org. Chem., 1987, 52, 2490-2496. Преимущества производного винной кислоты, являющегося частью сетчатой полимерной фазы, как в настоящем изобретении, заключаются в том, что на носителе получают несколько хиральных центров, а это приводит к повышенной хроматографической емкости, и что получают носитель с более защищенной поверхностью. Для случаев, когда носителем является диоксид кремния, это приводит к уменьшению числа доступных свободных силанольных групп, что означает снижение ахиральных полярных взаимодействий, которые ослабляют энантиоселективность. Более высокую энантиоселективность по сравнению с мономерной фазой получают также при применении полимерной фазы, вероятно из-за того, что полимер может образовать трехмерную структуру, которая может иметь хиральные полости.
Производные винной кислоты, которые полимеризуют, сами являются оптически гомохиральными производными и содержат по меньшей мере два стереогенных центра. Эти производные можно характеризовать общей формулой:
Figure 00000001

в которой
R1 представляет собой группу RNH-, RO-, RR'N- или HO- и R2 представляет собой группу RNHCO-, RCO-, ROCO-, H- или R-, где R является алифатическим углеводородным остатком, имеющим вплоть до 15 атомов углерода, арильной группой, аралкильной группой, нафтильной группой или антрильной группой и R' является водородом или алкильной группой, имеющей вплоть до 7 атомов углерода, причем эти производные содержат по меньшей мере две группы R1 и R2, имеющие алифатическую ненасыщенную связь. Группы R1 и R2 могут содержать один или несколько хиральных центров. Когда R представляет собой алифатический углеводородный остаток, он может быть алкилом, циклоалкилом, алкенилом или алкинилом. В таком случае пригоден R, содержащий вплоть до 10 атомов углерода и являющийся алкилом или алкенилом, предпочтительно алкенилом. R может быть арильной группой или аралкильной группой. Эти группы могут содержать 1, 2 или 3 ядра и незамещены или замещены одним или несколькими заместителями у ядра или ядер. Примерами таких заместителей являются алкильные группы, гидроксигруппы, атомы галогена, нитрогруппы и алкенильные группы. Пригодны R', являющиеся водородом или алкильной группой, имеющей 1 или 2 атома углерода. Пригодны R1, являющиеся группой RNH-, RO-, или RR'N-, предпочтительно группой RNH-. В таком случае пригодны R, являющиеся аллильной группой, α-фенилэтильной группой или нафтильной группой, наиболее предпочтительно любыми из первых двух указанных групп. Пригодны R2, являющиеся группой RNHCO-, RCO- или H-, предпочтительно группой RNHCO- или RCO-. В таком случае пригодны R, являющиеся фенилом, аллилом, 3,5-динитрофенилом, нафтилом, метакрилом, α-фенилэтилом, 3,5-диметилфенилом, трет-бутилом или изопропилом.
Предпочтительно R является фенилом, аллилом, 3,5-динитрофенилом, нафтилом, метакрилом или α-фенилэтилом. Две группы R1 в производных должны быть одинаковыми и две группы R2 должны быть также одинаковыми.
Особенно пригодны производные винной кислоты формулы I, которые можно характеризовать формулами:
Figure 00000002

и
Figure 00000003

В соединениях формулы Ia R1 таким образом является аллиламиногруппой и в соединениях формулы Ib R1 является фенилэтиламиногруппой и R2 имеет значения, указанные выше.
Соединения формулы Ia включают диаллилдиамид винной кислоты (R, R или S, S), который коммерчески доступен, и его производные. В соединениях формулы Ia пригодны R2, которые являются группой RNHCO-, RCO- или H-, где R имеет значения, указанные выше. R может быть, например объемной алкильной группой, например изопропилом или третичным бутилом, бензильной группой, фенильной группой, нафтильной группой или антрильной группой. Любые заместители у ароматического ядра могут быть заместителями, указанными выше. Наиболее предпочтительно R2 является группой RNHCO или RCO-, где R содержит арильную группу, которая возможно замещена. Благоприятны соединения, содержащие ароматическое ядро, поскольку в таком случае возникает π,π - взаимодействие с ароматическими рацематами, которое способствует разделению. Примерами некоторых конкретных подходящих групп R2 для соединений формулы Ia являются: фенилкарбамоил, α- фенилэтилакарбамоил, 3,5-диметилфенилкарбамоил, нафтилкарбамоил, α- нафтилэтилкарбамоил, бензоил и 3,5-динитробензоил и 3,5-диметилбензоил.
Соединения формулы Ia можно получить обычными реакциями ацилирования и карбамоилирования. Сложные эфиры диаллилдиамида винной кислоты можно таким образом получить реакцией диамида с соответствующим хлорангидридом или ангидридом. В соответствии с подходящим способом диамид растворяют в растворителе, который действует так же, как основание, например пиридине, после чего добавляют соответствующий хлорангидрид, который можно применять по меньшей мере в эквимолярном количестве. После окончания реакции, которую можно проводить при комнатной температуре, полученные продукты обрабатывают обычным образом, например экстракцией, выпариванием и кристаллизацией. Карбаматы диаллилдиамида винной кислоты можно получить реакцией амида с соответствующим изоцианатом. Амид можно растворить в походящем растворителе, например тетрагидрофуране, и обработать изоцианатом в присутствии каталитического количества основания, например 4-диметиламинопиридина, или катализатора, например соли олова. Реакцию можно проводить при кипячении с обратным холодильником и после окончания реакции продукт выделяют обычным способом.
Соединения формулы Ib можно получить из продукта реакции эфира, R,R- или S, S-винной кислоты, такого как алкилтартрат, например диметилтартрата, и оптически активного α-фенилэтиламина. В соединениях формулы Ib подходящий R2 является группой RNHCO- или RCO- и тогда R таким образом должен содержать алифатическую двойную связь, предпочтительно концевую двойную связь. Особенно подходящими группами R2 являются
Figure 00000004
и
Figure 00000005

Соединения, имеющие такие группы R2, можно получить известными реакциями ацилирования из ангидрида и известными реакциями карбамоилирования соответственно. Для получения соединений, соответствующих формуле Ib, где R2 представляет собой остаток метакриловой кислоты, диамид обрабатывают ангидридом метакриловой кислоты. Диамид можно растворить в подходящем растворителе, например тетрагидрофуране или хлорированном углеводороде, и обработать диамидом в присутствии основания, например 4-диметиламинопиридина, при комнатной температуре. Для получения соединений формулы Ib, которые являются карбаматами, можно применять ту же методику, которую применяют для получения карбаматов формулы Ia.
Полимеризованные производные, ковалентно связанные с материалом-носителем, и сам сетчатый полимеризат могут быть гомо- или сополимерами указанных производных винной кислоты или такими полимерами, которые были получены реакциями гидросилилирования.
В качестве носителя применяют органический или неорганический материал. Примерами органических носителей являются полимер стирол-дивинилбензола. Примерами неорганических носителей являются диоксид кремния, оксид алюминия и оксид циркония, которые модифицируют силанами. Полимеризованные производные связывают с органическими носителями C-C-связью и с неорганическими носителями Si-C или Si-O-Si-связью. Материалы-носители должны иметь высокую удельную поверхность и удовлетворительную механическую устойчивость. Поверхность материала-носителя должна иметь реакционноспособную функциональную группу, которая содержит концевую двойную связь, гидроксилильную группу или силанольную группу, чтобы производные винной кислоты могли связываться с носителем. Примерами подходящих групп, содержащих двойную связь, являются винил, гексенил, октенил, акриловая и метакриловая группы. Такие группы, а также гидросилильные группы, могут соединяться с поверхностью материала-носителя, например диоксида кремния, известными реакциями модифицирования поверхности. Структурно несколько различных подходящих гидросилилмодифицированных поверхностей диоксида кремния можно схематически представить следующим образом:
Figure 00000006

Figure 00000007

Figure 00000008

Поверхности I и II получали модификацией виниловой поверхности 1,1,3,3-тетраметилдисилоксаном и 1,1,4,4-тетраметилдисилилэтиленом соответственно. Поверхность III получали модификацией исходного (недериватизированного) диоксида кремния 1,3,5,7-тетраметилциклотетрасилоксаном. Вариант поверхности III можно получить с помощью 1,3,5,7-тетравинилтетраметилциклотетрасилоксана и полимеризацией его, модифицирующей поверхность диоксида кремния. Этот вариант предпочтителен, поскольку в этом случае обеспечивается оптимальное покрытие поверхности.
Оптически активные адсорбенты соответственно настоящему изобретению можно получить сетчатой полимеризацией производных винной кислоты в присутствии материала-носителя или сначала полимеризацией этих производных и затем закреплением сетчатого полимера на материале-носителе ковалентным связыванием.
Для некоторых целей может быть пригодно также применение производных винных кислот формулы 1 в качестве мономеров для получения линейных полимеров винной кислоты. В таких случаях полимеризацию производного винной кислоты, содержащего две концевые ненасыщенные группы, проводят путем радикальной полимеризации или путем полимеризации с применением дифункционального гидросилана или гидросилоксана.
Сетчатую полимеризацию производных винной кислоты, которые могут существовать в R,R- или S,S-форме, можно проводить реакцией радикальной полимеризации или реакцией полимеризации через гидросилирование. Первоначальная хиральность производных поддерживается при полимеризации. Радикальную полимеризацию можно проводить обычным способом. Применяют инициаторы, образующие свободные радикалы, например азосоединения и пероксиды. Реакцию проводят при повышенных температурах от 50 до 150oC. Время реакции от 1 до 24 час. Полимеризацию проводят в органическом растворителе, например толуоле, хлороформе или диоксане.
Полимеризацию через гидросилирование проводят с применением гидросиланов или гидросилоксанов. Пригодные гидросиланы и гидросилоксаны можно представить общей формулой:
Figure 00000009

в которой
R представляет собой алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода, или H или их смесь, X представляет собой группу (CH2)m или O и Y представляет собой R или группу
-O-Si(R)3
и
n является целым числом от 0 до 3000, M является целым числом от 0 до 10. Полимеризация через гидросилирование известна, она описана например в J. Chromatogr. , 1992, 594, 283-290. Основную методику, указанную в этом описании, можно применять для получения хиральных адсорбентов настоящего изобретения. Реакцию можно проводить с применением в качестве катализатора комплекса металла, например комплекса платины или родия, при температуре от около 50 до 180oC, наиболее предпочтительно при температуре выше 100oC. Для полимеризации применяют растворители, которые инертны в условиях гидросилирования. Примерами таких растворителей являются толуол, диоксан, смеси толуола и диоксана, хлороформ, тетрагидрофуран и ксилол. Поскольку полимеризация через гидросилирование является относительно медленной реакцией, для ее проведения может требоваться период времени от 1 до 48 час.
Радикальную полимеризацию проводят в присутствии материала-носителя, наиболее эффективно она проходит, когда материалы-носители имеют поверхность указанного выше типа стирила, метакрилоила, метакриламида или акриламида и производные винной кислоты также содержат эти группы. Сетчатая полимеризация через гидросилирование, однако, предпочтительна. Такая полимеризация проходит очень эффективно со всеми указанными выше типами поверхностей. Гидросиланы можно включать не только для изменения содержания сомономеров в полимеризатах производных винной кислоты, но также для осуществления связывания с материалом-носителем. Сетчатую полимеризацию через гидросилирование можно проводить в присутствии материала-носителя или в его отсутствие. В последнем случае прикрепление к поверхности носителя проводят контактированием носителя и полимера друг с другом. Это можно осуществить добавлением материала-носителя непосредственно в раствор полимера. Свободные гидросилильные группы на сетчатом полимере затем связываются с модифицированной поверхностью носителя в присутствии катализатора при повышенных температурах, применяемых при полимеризации.
Можно применять от 1 до 30 мкмоль мономерного производного винной кислоты на 1 м2 поверхности носителя и от 1 до 30 мкмоль гидросилана на 1 м2 поверхности носителя. Такая высокая степень покрытия в мкмолях на м2 поверхности диоксида кремния, конечно, желательна. Настоящий способ позволяет достичь удовлетворительную степень покрытия по меньшей мере около 0,70 мкмоль/м2.
Настоящее изобретение относится также к оптически активному адсорбенту, который получают сетчатой полимеризацией через гидросилирование производных винной кислоты формулы 1 в присутствии гидросилана или гидросилоксана и материала-носителя, поверхность которого модифицирована таким образом, чтобы она имела одну концевую двойную связь или являлась гидросилильной группой, а также к адсорбенту, полученному сетчатой полимеризацией через гидросилирование производных винной кислоты формулы (1) в присутствии гидросилана или гидросилоксана с последующим добавлением в раствор полученного полимера материала-носителя, поверхность которого модифицирована таким образом, чтобы она содержала одну реакционноспособную функциональную группу, которая имеет концевую двойную связь или является гидросилильной группой.
Продукты, полученные как указано выше, т.е. материалы-носители, покрытые полимеризатом, фильтруют и промывают растворителем и сушат. Сушку можно проводить при 80-90oC, пригодно проводить ее в вакууме. Полученными таким образом хиральными адсорбентами наполняют хроматографические колонки под давлением по известной методике.
Хиральные адсорбенты настоящего изобретения при применении в хроматографии проявляют прекрасные свойства в отношении универсальности, энантиоселективности и емкости. Их можно применять для непосредственного энантиомерного разделения, они хорошо пригодны для применения в ЖХВР. Хиральные адсорбенты можно применять как для аналитических, так и для препаративных целей, они пригодны для разделения очень большого числа рацематов различного химического строения при очень хорошей селективности. Примерами различных типов рацемических фармацевтических веществ, которые можно разделить с применением настоящих хиральных адсорбентов, могут служить бензодиазепиноны, бензотиадиазины, дигидропиридины и лактамы.
Некоторые из производных винной кислоты, применяемых для получения хиральных адсорбентов, являются новыми соединениями и изобретение предлагает также новые соединения, которые можно характеризовать формулой:
Figure 00000010

в которой
R1 представляет собой группу RNH-, RO-, RR'N- или HO- и R2 представляет собой группу RNHCO-, RCO-, ROCO-, H- или R-, где R является алифатическим углеводородным остатком, имеющим вплоть до 15 атомов углерода, арильной группой, аралкильной группой или полиароматической группой и R' является водородом или алкильной группой, имеющей вплоть до 7 атомов углерода, причем соединения содержат по меньшей мере две группы R1 или R2, имеющие алифатическую ненасыщенную связь, R1 не может быть фенилэтиламиногруппой, когда R2 является водородом. Для R1 и R2 R, R', пригодные и предпочтительные группы, соответствуют группам, которые были указаны ранее для соединений формулы I.
Особенно предпочтительны соединения формул
Figure 00000011

Figure 00000012

в которых
R2 представляет собой группу RNHCO-, RCO- или R-, где R имеет указанные выше значения. Для соединений формулы IIb R является, однако, алифатическим углеводородным остатком, имеющим вплоть до 15 атомов углерода и содержащим двойную связь. В остальном пригодные и предпочтительные соединения формул IIa и IIb соответствуют указанным выше соединениям формул Ia и Ib.
Новые соединения можно получить общими способами, которые описаны выше и будут описаны ниже более подробно.
Изобретение будет описано более полно в следующих ниже, не ограничивающих изобретение примерах. В примерах части и проценты обозначают массовые части и массовые проценты соответственно, если не оговорено особо.
Пример 1.
В этом примере описано получение хиральных производных винной кислоты.
1a) получение (+)-N,N'-бис-(α--фенилэтил)диамина-L-винной кислоты.
(+)-Диметил-L-тартрат (20,0 г, 0,112 моль) растворяли в метаноле (200 мл), после чего добавляли D-(+)-альфа-фенилэтиламин (135 мл, 1,058 моль). Раствор кипятили с обратным холодильников в течение 3 дней. Раствор в метаноле выпаривали досуха в вакууме. Остаток растворяли в хлористом метилене (2 л). Фазу хлористого метилена экстрагировали HCl (10%, 3 x 400 мл), раствором NaHCO3 (5%, 2 x 200 мл) и водой (1 x 200 мл). Фазу хлористого метилена сушили над Na2SO4 (безводным), после чего раствор выпаривали досуха в вакууме. Остаток перекристаллизовывали два раза в ацетонитриле (2 x 200 мл), после чего получали белые кристаллы (20,9 г, выход 52%).
Продукт анализировали и получали следующие результаты: чистоту по ЖХВР (220 нм) выше 99%, температуру плавления 131 - 132oC, [α] 25 d + 16,0o (MeOH, c = 1,05).
1H ЯМР-спектр (60 МГц, DMSO-D6):δ 1,40 (д, 6H), 4,27 (д, 2H), 4,99 (м, 2H), 5,64 (д, 2H), 7,31 (м, 10H), 7,92 (д, 2H).
1b) Получение (+(-N, N'-бис(α-фенилэтил)диамида O,O'-диметакрилоил-L-винной кислоты.
(+)-N, N'-Бис(α-фенилэтил)диамид-L-винной кислоты (14,0 г, 39,3 ммоль) растворяли в диоксане (280 мл) при комнатной температуре. Затем добавляли метакриловый ангидрид (12,9 мл, 86,5 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (10,6 г, 86,5 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре 4 часа. Раствор диоксана выпаривали досуха при 30oC в вакууме. Остаток растворяли в хлористом метилене (350 мл). Фазу хлористого метилена экстрагировали HCl (10%, 3 x 200 мл), раствором NaHCO3 (1 x 200 мл, 5%) и водой (1 x 200 мл). Фазу хлористого метилена сушили Na2SO4 (безводным) и затем выпаривали досуха при 30oC в вакууме. Получали 20,9 г продукта в виде масла. Это масло очищали препаративной жидкостной хроматографией: колонка 5 x 25 см с кромасилом ® -CI8, 16 мкм. После такой очистки получали белый кристаллический продукт (11,5 г, выход 60%).
Продукт анализировали и получили следующие результаты: чистоту по ЖХВР (220 нм) выше 99%, температуру плавления 129 - 130oC, [α] 25 d + 60,4o (MeOH, c = 1,0).
1H ЯМР-спектр (60 МГц, CDCl3) :δ 1,43 (д, 6H), 1,92 (с, 6H), 5,06 (м, 2H), 5,70 (м, 4H), 6,16 (с, 2H), 6,51 (6м, 2H), 7,24 (м, 10H).
1c) Получение (+)-N,N'-бис-(α-фенилэтил)диамида(O,O'-ди-(аллилкарбамоил)-L-винной кислоты
(+)-N, N'-Бис-(α-фенилэтил)диамид-L-винной кислоты (10,0 г, 28,0 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (300 мл). Затем добавляли 4-диметиламинопиридин (7,9 г, 64,6 ммоль) и аллилизоцианат (11,4 мл, 129 ммоль). Раствор кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 24 час. Продукт, который выпал в осадок в тетрагидрофуране через 24 час. Продукт, который выпал в осадок в тетрагидрофуране через 24 час, отделяли фильтрованием и промывали тетрагидрофураном и петролейным эфиром (температура кипения 30 - 40oC). Получали 12,9 г белого кристаллического продукта. Продукт перекристаллизовывали из диметилформамида (30 мл), фильтровали и промывали тетрагидрофураном. После перекристаллизации получали 11,0 г продукта (выход 75%).
Продукт анализировали и получили следующие результаты: чистоту по ЖХВР (220 нм) выше 99%, температуру плавления 225oC, [α] 25 d + 7,6o (DMSO, c = 1,02).
1H ЯМР-спектр (400 МГц, DMSO-D6):δ 1,38 (д, 6H), 3,61 (д, 4H), 4,93 (м, 2H), 5,04 (д, 2H), 5,13 (д, 2H), 5,51 (с, 2H), 5,75 (м, 2H), 7,23 (м, 10H), 7,37 (т, 2H), 8,03 (д, 2H).
1d) Получение N,N'-Диаллилдиамида-О,О'-ди-(3,5-динитробензоил)-L-винной кислоты.
N, N'-Диаллилдиамид-L-винной кислоты (14,6 г, 63,95 ммоль) растворяли в пиридине (50 мл). Затем при охлаждении льдом добавляли хлористый 3,5-динитробензоил (30,18 г, 130,9 ммоль). Раствор перемешивали 3 часа при комнатной температуре. В раствор в пиридине добавляли хлористый метилен (1,0 л) и затем фазу хлористого метилена экстрагировали HCl (10%, 3 x 300 мл), NaHCO3 (5%, 2 x 200 мл) и водой (1 x 200 мл). Фазу хлористого метилена сушили Na2SO4 (безводным) и выпаривали досуха. Получали желто-белый кристаллический остаток. Остаток перекристаллизовывали в диметилформамиде (70 мл) и получали белый кристаллический продукт (32,0 г, выход 81%).
Продукт анализировали и получили следующие результаты: чистоту по ЖХВР (220 нм) выше 99%, температуру плавления 232 - 233oC, [α] 25 d - 75o (DMSO-D6), c = 1,02).
1H ЯМР-спектр (60 МГц, DMSO-D6):δ 3,71 (м, 4H), 4,94 (м, 4H), 5,65 (м, 2H), 5,99 (с, 2H), 8,85 (д, 2H), 9,0 (м, 6H).
1e) Получение N, N'-диаллилдиамида O,O'-ди(R)-α--фенилэтил)карбамоил-L-винной кислоты.
N,N'-Диаллилдиамид-L-винной кислоты (4,6 г, 20 ммоль) растворяли в сухом тетрагидрофуране (100 мл) при перемешивании. Затем добавляли 4 капли триэтиламина и по каплям (+)-фенилэтилизоцианат (6,8 мл, 48 ммоль). После добавления всего количества изоцианата реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 36 час. Реакционный раствор выпаривали и остаток растворяли в хлористом метилене и экстрагировали разбавленной H2SO4, раствором NaHCO3 и H2O. Органическую фазу сушили MgSO4, выпаривали и остаток перекристаллизовывали из смеси диметилформамид/метанол. Получили продукт в виде белых игл с выходом 54%.
Продукт анализировали и получили следующие результаты: температуру плавления 268,6 - 269,7oC, [α] 25 d + 20o (DMSO, c = 1).
1H ЯМР-спектр (400 МГц, DMSO-D6) :δ 1,36 (д, 6H), 3,64 (м, 4H), 4,62 (м, 2H), 4,92 (д, 2H), 5,05 (д, 2H), 5,34 (с, 2H), 5,68 (м, 2H), 7,29 (м, 10H), 7,69 (д, 2H), 7,94 (м, 2H).
1f) Получение N,N'-диаллилдиамида O,O'-дибензоил-L-винной кислоты.
N,N'-Диаллилдиамид-L-винной кислоты (1 г) растворяли в пиридине (4 мл) и раствор перемешивали при около 5oC. Затем по каплям добавляли хлористый бензоил (1,26 г). Реакционную смесь после этого перемешивали около 1 часа при комнатной температуре, затем добавляли хлористый метилен (50 мл). Органическую фазу экстрагировали 1M H2SO4, водой, насыщенным раствором NaHCO3 и водой. Органическую фазу сушили над Na2SO4. Хлористый метилен выпаривали и остаток перекристаллизовывали из смеси ацетона и гексана.
Продукт анализировали и получили следующие результаты: температуру плавления 200 - 201oC, [α] 20 d - 120o ± 2o (ацетон, c = 0,5).
1H ЯМР-спектр (60 МГц, DMSO-D6) :δ 3,68 (4H, м), 4,92 (4H, м), 5,58 (2H, м), 5,84 (2H, с), 7,64 (6H, м), 8,08 (4H, м), 8,64 (2H, т).
1g) Получение N,N'-диаллилдиамида O,O'-дифенилкарбамоил-L-винной кислоты.
N, N'-Диаллилдиамид-L-винной кислоты (4,6 г, 20 ммоль) суспендировали в 150 мл сухого CHCl3. При перемешивании добавляли 4 капли триэтиламина. Смесь кипятили с обратным холодильником до полного растворения диамида. Затем в смесь добавляли по каплям фенилизоцианат (5,2 мл, 48 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 12 час. Охлажденный раствор экстрагировали 50 мл 1M H2SO4, 50 мл насыщенного раствора NaHCO3 и 2 x 50 мл H2O. Органическую фазу сушили MgSO4, выпаривали и остаток перекристаллизовали из смеси тетрагидрофурана и метанола. Продукт получали в виде белых игл с выходом 82%.
Продукт анализировали и получили следующие результаты:
температуру плавления 252,2-255oC, [α] 20 d - 83,4o (DMSO, c = 0,5), [α] 20 d - 60,8o (c = 1,0 в ТГФ).
1H ЯМР-спектр (60 МГц, DMSO-D6):δ 3,72 (4H, м), 5,04 (4H, м), 5,62 (2H, с), 5,76 (м, 2H), 6,92 (2H, м), 7,00 (2H, м), 7,28 (4H, м), 7,46 (4H, м), 8,30 (2H, т).
1h) Получение N,N'-диаллилдиамина O,O'-динафтилкарбамоил-L-винной кислоты.
N, N'-Диаллиилдиамид-L-винной кислоты (0,46 г, 2 ммоль) растворяли в 200 мл сухого тетрагидрофурана. Добавляли 1 каплю триэтиламина, затем добавляли по каплям 1-нафтилизоцианат (0,69 мл, 4,8 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 36 час. Получали плотный красно-белый осадок, который отделяли фильтрованием, промывали 50 мл метанола и перекристаллизовали из смеси диметилформамида и метанола. Получали продукт в виде белых игл с выходом 33%.
Продукт анализировали и получали следующие результаты:
[α] 25 d - 24o (DMSO, c = 1).
1H ЯМР-спектр (400 МГц, DMSO-D6):δ 3,82 (м, 4H), 5,03 (д, 2H), 5,21 (д, 2H), 5,65 (с, 2H), 5,82 (м, 2H), 7,54 (м, 8H), 7,77 (м, 2H), 7,92 (м, 2H), 8,07 (м, 2H), 8,36 (т, 2H), 8,63 (м, 2H).
Пример 2.
Этот пример иллюстрирует модификацию поверхности исходного материала-носителя для введения функциональных групп.
1. Модификация поверхности для введения функциональной группы, содержащей концевую двойную связь.
10 г КромасилаR, представляющего собой диоксид кремния и полученного Eka Nobel AB, Швеция, и имеющего средний размер частиц 5 мкм, удельную площадь поверхности 256 м2/г и средний диаметр пор 150
Figure 00000013
суспендировали в 50 мл хлористого метилена. Затем добавляли монохлорсилан (8 мкмоль/м2 SiO2) и пиридин (8 мкмоль/м2). Раствор кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота при перемешивании в течение 24 час. Раствор затем фильтровали и превращенный (дериватизированный) диоксид кремния промывали хлористым метиленом, тетрагидрофураном и метанолом. Диоксид кремния с модифицированной поверхностью затем сушили при 80-90oC в течение 24 час. Для модификации поверхности применяли следующие различные монохлорсиланы:
Диметилвинилхлорсилан,
Тривинилхлорсилан,
М,п-стирилэтилдиметилхлорсилан,
6-Гекс-1-енилдиметилхлорсилан,
7-Окт-1-енилдиметилхлорсилан,
3-Метакрилоксипропилдиметилхлорсилан.
Применяли также другой способ введения на поверхность виниловых групп. Для модификации такого же, как описанный выше диоксид кремния, применяли винилсодержащий циклический тетрасилоксан. Диоксид кремния (10 г) перемешивали в 5 мг толуола. Затем добавляли тетравинилтетраметилциклотетрасилоксан (8,0 мкмоль/м2 SiO2) и трифторметансульфокислоту (10 мг, каталитическое количество). Раствор кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота при перемешивании в течение 18 час. Раствор затем фильтровали и модифицированный диоксид кремния промывали хлористым метиленом, тетрагидрофураном и метанолом. Диоксид кремния с модифицированной полимерной виниловой поверхностью затем сушили при 80-90oC в течение 24 час.
II. Модификация поверхности для введения гидросилильной группы.
IIa) 5 г диоксида кремния (кромасил ® ), поверхность которого была модифицирована винилдиметилхлорсиланом, суспендировали в 25 мл хлороформа, после чего добавляли раствор H2PtCl6 (0,15 мл, концентрация 55 мг/мл изопропанола) и затем 1,1,3,3-тетраметилдисилоксан (8,0 мкмоль/м2 SiO2). Раствор кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 18 час. Дериватизированный диоксид кремния промывали и затем сушили, как указано выше. Этим способом достигали степень покрытия по гидросилану 1,72 мкмоль/м2 SiO2. δC: 2,0%.
IIb) Модификацию поверхности проводили таким же образом, как в IIa, но отличие был в том, что вместо хлороформа применяли толуол и силановым реагентом был 1,1,4,4-тетраметилдисилилэтилен. Степень покрытия по гидросилану была 1,64 мкмоль/м2 и δC: 2,35%.
IIc) В этой методике проведения модификации в качестве основного материала применяли немодифицированный кромасил ®. 5,0 г диоксида кремния диспергировали в 25 мл толуола. Затем добавляли 1,3,5,7-тетраметилциклотетрасилоксан (8,0 мкмоль/м2 SiO2, 2,50 мл) и трифторметансульфокислоту (10 мг). Раствор кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 18 час. Степень покрытия была 8,80 мкмоль/м2 SiO2, δC: 2,35%.
Пример .3
Следующий пример иллюстрирует полимеризацию через гидросилилирование производных винной кислоты на носителях, в качестве которых применяют диоксид кремния. Во всех случаях применяемым диоксидом кремния был кромасил ®.
a) 5,0 г диоксида кремния, модифицированного винилом, суспендировали в 30 мл смеси (1:1) толуола и диоксана, после чего добавляли раствор H2PtCl6 (0,10 мл, концентрация 60 мг/мл изопропанола), затем полиметилгидросилоксан (Mw 360-420, 2,8 мл). Раствор кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 час. Затем добавляли N,N'-диаллилдиамид-O-O'-дибензоил-L-винной кислоты (10 ммоля). Раствор опять кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота еще 18 час. Обработанный таким образом диоксид кремния фильтровали и промывали диоксаном, ацетонитрилом и тетрагидрофураном. Диоксид кремния затем сушили при 90oC в вакууме 24 час.
Элементный анализ дал следующие результаты (в мас.%): C 16,15%, (δC: 11,5%), N 0,38% )0,56 мкмоль/м2 по отношению к диаллилдиамиду дибензоилвинной кислоты).
b) N, N'-Диаллилдиамид-O-O'-ди-(1-нафтоил)-L-винной кислоты (8,9 ммоля, 4,79 г) растворяли в смеси толуол/диоксан (1:1, 45 мл), после чего добавляли раствор H2PtCl6 (0,15 мл, концентрация 55 мг/мл изопропанола), а также тетра(диметилсилокси)силан (6,7 ммоля, 2,50 мл). Раствор кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 24 час. Затем в раствор добавляли 5,0 г материала-носителя (кромасил ®, модифицированный винилом). Реакционную смесь далее кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота еще 24 час. Продукт фильтровали и промывали тетрагидрофураном, толуолом и дихлорметаном и сушили при 90oC в вакууме 24 часа. Анализ на углерод и азот дал их содержание 9,1 и 0,30 соответственно в мас.%, что соответствует 0,44 мкмоль/м2 SiO2.
c) 5,0 г Материала-носителя (кромасил ®, модифицированный винилом) суспендировали в 45 мл тетрагидрофурана, затем добавляли раствор H2PtCl6 (0,15 мл, концентрация 55 мг/мл изопропанола), тетра(диметилсилокси)силан (7,5 ммоля, 2,8 мл) и N,N'-диаллилдиамид-O,O'-дифенилкарбамоил-L-винной кислоты (10,25 мкмоль, 4,8 г). Раствор помещали в автоклав. Реакционную смесь выдерживали при 125oC в течение 18 час в атмосфере азота. Продукт фильтровали и промывали диметилформамидом и тетрагидрофураном. Анализ на углерод и азот дал 12,1 и 0,95 мас.% соответственно, что соответствует 0,72 мкмоль/м2 SiO2.
d) N,N'-Диаллилдиамид-O,O'-дибензоил-L-винной кислоты (10,0 ммоль, 4,36 г) растворяли в смеси толуол/диоксан (1:1, 30 мл), после чего добавляли раствор H2PtCl6 (0,15 мл, концентрация 55 мг/мл изопропанола), затем тетра(диметилсилокси)силан (7,5 ммоля, 2,8 мл). Раствор кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 24 час. Затем в раствор добавляли 5,0 г материала-носителя (кромасил ®, модифицированный винилом) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота еще 24 час. Продукт фильтровали и промывали тетрагидрофураном, толуолом и дихлорметаном и сушили 24 часа при 90oC в вакууме. Анализ на углерод и азот дал содержание их 11,85 мас.% и 0,50 мас.% соответственно, что соответствует 0,76 мкмоль/м2 SiO2.
Пример 4.
Этот пример иллюстрирует хроматографию с применением хиральной стационарной фазы в соответствии с изобретением.
Диоксидом кремния с сетчатым полимеризованным производным винной кислоты (соответственно примеру 3d) наполняли (обычным способом наполнения взвесью) стальную (нержавеющую) колонку для ЖХВР (4,6х250 мм). Исследовали энантиоселективность ряда рацематов. Обследуемые рацематы были фармацевтическими веществами, которые приводятся в следующей таблице под их зарегистрированными товарными знаками с указанием структурного типа или химического или родового названия. Энантиоселективность (в таблице она представлена буквой α) обозначает соотношение между коэффициентом емкости энантиомеров.
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016

где
t1 и t2 = время удерживания энантиомеров, элюированных первым и последним соответственно, t0 = время удерживания незадержанного соединения,
Figure 00000017
и
Figure 00000018
коэффициенты емкости энантиомеров, элюированных первым и последним, соответственно.
Указанные соотношения смесей приведены в объемных процентах.
Из приведенных в таблице результатов видно, что хиральные стационарные фазы, которые основаны на сетчатых полимерах производных винной кислоты, обладают общей энантиоселективностью для большинства типов фармацевтических веществ.

Claims (21)

1. Хиральный оптически активный адсорбент, содержащий оптически активный полимер, ковалентно связанный с твердым носителем, отличающийся тем, что полимер представляет собой сетчатый полимер, содержащий оптически активные производные дикарбоновых кислот, диаминов, диолов или гидроксикислот, а носитель представляет собой органический или неорганический материал.
2. Адсорбент по п.1, отличающийся тем, что каждая функциональная группа оптически активных производных дикарбоновых кислот, диаминов и диолов содержит по меньшей мере один алифатический углеродный остаток, имеющий вплоть до 15 атомов углерода и по меньшей мере одну концевую ненасыщенную связь.
3. Адсорбент по пп.1 и 2, отличающийся тем, что гидроксикислота является сетчатым полимеризованным производным винной кислоты общей формулы
Figure 00000019

где R1 представляют собой группу RNH-, RO-, RR'N- или HO-,
R2 представляют собой группу RNHCO-, RCO-, ROCO, R- или H-, где R является алифатическим углеводородным остатком, имеющим вплоть до 15 атомов углерода, арильной группой, аралкильной группой, нафтильной группой или антрильной группы и R' является водородом или алкильной группой, имеющей вплоть до 7 атомов углерода, причем эти производные содержит по меньшей мере две группы R1 или R2, содержащие алифатическую ненасыщенную связь,
и сетчатые полимеризованные производные винной кислоты ковалентно соединены с поверхностью твердого материала-носителя.
4. Адсорбент по п.3, отличающийся тем, что производные винной кислоты имеют общую формулу
Figure 00000020

где R2 представляет собой группу RNHCO-, RCO- или H и R является алифатическим углеводородным остатком, содержащим вплоть до 15 атомов углерода, арильной группой, аралкильной группой, нафтильной группой или антрильной группой.
5. Адсорбент по п.4, отличающийся тем, что R представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу, аралкильную группу, нафтильную группу или антрильную группу.
6. Адсорбент по п.3, отличающийся тем, что производные винной кислоты имеют общую формулу
Figure 00000021

где R2 представляет собой группу RNHCO- или RCO-, где R является алифатическим углеводородным остатком, имеющим вплоть до 15 атомов углерода и содержащим алифатическую двойную связь.
7. Адсорбент по п.6, отличающийся тем, что R2 является группой
Figure 00000022

8. Адсорбент по любому из пп.1 - 7, отличающийся тем, что твердым материалом-носителем является диоксид кремния.
9. Способ получения хирального оптически активного адсорбента, включающий полимеризацию органического вещества и связывание с носителем, отличающийся тем, что производные винной кислоты общей формулы
Figure 00000023

где R1 представляет собой группу RNH-, RO-, RR'N- или HO-;
R2 представляет собой группу RNHCO-, RCO-, ROCO-, R- или H-, причем R представляет собой алифатический углеводородный остаток, содержащий до 15 атомов углерода, арильную группу, аралкильную группу, нафтильную группу или антрильную группу, а R' представляет собой водород или алкильную группу, содержащую до 7 атомов углерода, причем указанные производные содержат по меньшей мере две группы R1 или R2, содержащие алифатическую ненасыщенную связь,
подвергают сетевой полимеризации в присутствии твердого материала носителя.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что производные полимеризуют через гидросилирование в присутствии гидроксиланов или гидросилоксанов общей формулы
Figure 00000024

где R представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, или H, или их смесь;
X представляет собой группу (CH2)m или O;
Y представляет собой R или группу -O-Si(R)3;
n является целым числом от 0 до 3000;
m является целым числом от 1 до 10.
11. Способ получения хирального оптически активного адсорбента, включающий закрепление полимера на поверхности носителя, отличающийся тем, что производные винной кислоты общей формулы
Figure 00000025

где R1 представляет собой группу RNH-, RO-, или RR'N или HO-;
R2 представляет собой группу RNHCO-, RCO-, ROCO-, R- или H-, причем R представляет собой алифатический углеводородный остаток, содержащий до 15 атомов углерода, арильную группу, аралкильную группу, нафтильную группу или антрильную группу, а R' представляет собой водород или алкильную группу, содержащую до 7 атомов углерода, причем указанные производные содержат по меньшей мере две группы R1 или R2, содержащие алифатическую ненасыщенную связь,
подвергают сетевой полимеризации через гидроксилирование в присутствии гидросилана и гидросилоксана общей формулы
Figure 00000026

где R представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода или H, или их смесь;
X представляет собой (CH2)m или o;
Y представляет собой R или группу -O-Si(R)3;
n представляет собой целое число от 0 до 3000;
m представляет собой целое число от 1 до 10,
и полученный сетевой полимер после этого закрепляют на поверхности твердого материала носителя в присутствии катализатора и при температуре полимеризации.
12. Хиральный оптически активный адсорбент, содержащий полимер на поверхности носителя, отличающийся тем, что он получен путем радикальной полимеризации или полимеризации через гидроксилирование производных винной кислоты общей формулы
Figure 00000027

где R1 представляет собой группу RNH-, RO-, RR'N или HO-;
R2 представляет собой группу RNHCO-, RCO-, ROCO-, R- или H-, причем R представляет собой алифатический углеводородный остаток, содержащий до 15 атомов углерода, арильную группу, аралкильную группу, нафтильную группу или антрильную группу, а R' представляет собой водород или алкильную группу, содержащую от 7 атомов углерода, причем указанные производные содержат по меньшей мере две группы R1 или R2, содержащие алифатическую ненасыщенную связь,
в присутствии твердого материала носителя.
13. Адсорбент по п.12, отличающийся тем, что получается полимеризацией через гидросилирование.
14. Адсорбент по п.12, отличающийся тем, что производное винной кислоты имеет общую формулу Ia, в которой R2 представляет собой группу RNHCO-, RCO- или H и R является алифатическим углеводородным остатком, имеющим вплоть до 15 атомов углерода, арильной группой, аралкильной группой, нафтильной группой или антрильной группой.
15. Адсорбент по п.12, отличающийся тем, что производное винной кислоты имеет общую формулу Ib, в которой R2 представляет собой группу RNHCO- или RCO-, где R является алифатическим углеводородным остатком, имеющим вплоть до 15 атомов углерода и содержащим алифатическую двойную связь.
16. Хиральный оптически активный адсорбент, содержащий полимер на поверхности носителя, отличающийся тем, что он получен путем сетевой полимеризации через гидроксилирование производных винной кислоты общей формулы
Figure 00000028

где R1 представляет собой группу RNH-, RO-, RR'N- или HO-;
R2 представляет собой группу RNHCO-, RCO-, ROCO-, R- или H-, причем R представляет собой алифатический углеводородный остаток, содержащий до 15 атомов углерода, арильную группу, аралкильную группу, нафтильную группу или антрильную группу, а R' представляет собой водород или алкильную группу, содержащую до 7 атомов углерода, причем указанные производные содержат по меньшей мере две группы R1 или R2, содержащие алифатическую ненасыщенную связь,
в присутствии гидросилана или гидросилоксана общей формулы
Figure 00000029

где R представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или H, или их смесь;
X представляет собой (CH2)m или O;
Y представляет собой R или группу -O-Si-(R)3;
n представляет собой целое число от 0 до 3000;
m представляет собой целое число от 1 до 10,
с последующим закреплением полученного сетевого полимера на поверхности твердого материала носителя в присутствии катализатора и при температуре полимеризации.
17. Сетевой полимер, отличающийся тем, что он получен путем полимеризации через гидросилирование производных винной кислоты общей формулы
Figure 00000030

где R1 представляет собой группу RNH-, RO-, RR'N- или HO-;
R2 представляет собой группу RNHCO-, RCO-, ROCO-, R- или H-, причем R представляет собой алифатический углеводородный остаток, содержащий до 15 атомов углерода, арильную группу, аралкильную группу, нафтильную группу или антрильную группу, а R' представляет собой водород или алкильную группу, содержащую до 7 атомов углерода, причем указанные производные содержат по меньшей мере две группы R1 или R2, содержащие алифатическую ненасыщенную связь,
в присутствии гидросилана или гидросилоксана общей формулы:
Figure 00000031

где R представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или H, или их смесь;
X представляет собой (CH2)m или O;
Y представляет собой R или группу -O-Si-(R)3;
n представляет собой целое число от 0 до 3000;
n представляет собой целое число от 1 до 10.
18. Производные винной кислоты, характеризующиеся общей формулой
Figure 00000032

где R1 представляет собой группу RNH-, RO-, RR'N или HO-;
R2 представляет собой группу RNHCO-, RCO-, ROCO-, R- или H-, где R является алифатическим углеводородным остатком, имеющим вплоть до 15 атомов углерода, арильной группой, аралкильной группой, нафтильной группой или антрильной группой и R' является водородом или алкильной группой, имеющей вплоть до 7 атомов углерода, причем эти производные содержат по меньшей мере две группы R1 или R2, имеющие алифатическую ненасыщенную связь, однако R1 не может быть фенилэтиламиногруппой, если R2 является водородом.
19. Производные по п.18, характеризующиеся общей формулой
Figure 00000033

где R2 представляет собой группу RNHCO-, или RCO-, где R является алифатическим углеводородным остатком, имеющим вплоть до 15 атомов углерода, арильной группой, аралкильной группой, нафтильной группой или антрильной группой.
20. Производные винной кислоты по п.19, характеризующиеся общей формулой
Figure 00000034

где R2 представляет собой группу RNHCO-, или RCO-, где R является алифатическим углеводородным остатком, имеющим вплоть до 15 атомов углерода и содержащим алифатическую двойную связь.
21. Способ получения производных винной кислоты по п.19 общей формулы IIa, отличающийся тем, что оптически активный диаллилдиамид винной кислоты реагирует по известным реакция ацилирования с соответствующим хлорангидридом или ангидридом или реагирует с соответствующим изоцианатом по известным реакциям карбамоилирования.
22. Способ получение производных винной кислоты по п.20 общей формулы (IIb), отличающийся тем, что продукт реакции оптически активного алкилтартрата и оптически активного α-фенилэтиламина реагирует известными реакциями ацилирования с соответствующим ангидридом или реагирует с соответствующим изоцианатом по известным реакциям карбамоилирования.
RU95113505A 1992-12-03 1993-12-03 Хиральные оптические активные адсорбенты, способы их получения, сетчатый полимер, производные винной кислоты и способы их получения RU2121395C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9203646A SE500248C2 (sv) 1992-12-03 1992-12-03 Kirala adsorbenter och framställning av dessa samt föreningar på vilka adsorbenterna är baserade och framställning av dessa föreningar
SE9203646-6 1992-12-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95113505A RU95113505A (ru) 1997-10-10
RU2121395C1 true RU2121395C1 (ru) 1998-11-10

Family

ID=20388020

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95113505A RU2121395C1 (ru) 1992-12-03 1993-12-03 Хиральные оптические активные адсорбенты, способы их получения, сетчатый полимер, производные винной кислоты и способы их получения

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6277782B1 (ru)
EP (1) EP0671975B2 (ru)
JP (1) JP3212093B2 (ru)
AT (1) ATE168586T1 (ru)
AU (1) AU5663594A (ru)
BR (1) BR9307571A (ru)
CA (1) CA2150712C (ru)
CZ (1) CZ290687B6 (ru)
DE (1) DE69319922T3 (ru)
DK (1) DK0671975T4 (ru)
EE (1) EE03093B1 (ru)
ES (1) ES2119999T5 (ru)
FI (1) FI120876B (ru)
HU (1) HU217987B (ru)
NO (1) NO305195B1 (ru)
PL (1) PL193823B1 (ru)
RU (1) RU2121395C1 (ru)
SE (1) SE500248C2 (ru)
WO (1) WO1994012275A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE500248C2 (sv) 1992-12-03 1994-05-24 Eka Nobel Ab Kirala adsorbenter och framställning av dessa samt föreningar på vilka adsorbenterna är baserade och framställning av dessa föreningar
ES2272099T3 (es) * 1998-10-16 2007-04-16 Ge Healthcare Bio-Sciences Ab Composicion estable en el almacenamiento que comprende un soporte activado por acido escuarico utilizable para la inmovilizacion de compuestos que contienen grupos de amina.
CN1211322C (zh) * 2001-04-27 2005-07-20 大赛璐化学工业株式会社 由具有多环结构的多糖衍生物构成的分离剂
FR2829947B1 (fr) * 2001-09-21 2004-10-15 Chiralsep Sarl Reseau polymere tridimensionnel reticule, son procede de preparation, materiau support comportant ce reseau et leurs utilisations
FR2834227A1 (fr) * 2001-12-27 2003-07-04 Chiralsep Sarl Materiaux supports optiquement actifs, leur procede de preparation et leurs utilisations
DE10226923A1 (de) * 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Ag Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von cis-8-Benzyl-7,9-dioxo-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan
ATE364635T1 (de) * 2003-03-27 2007-07-15 Chirosep Dreidimensionales vernetztes polymernetzwerk, verfahren zu dessen herstellung, dieses enthaltender trägermaterial und ihre verwendung
US7112277B2 (en) * 2003-06-30 2006-09-26 Agilent Technologis, Inc. Methods and systems for separating constituents of a highly aqueous fluid
US7628920B2 (en) * 2004-04-07 2009-12-08 Waters Technologies Corporation Compositions and methods for separating enantiomers
US8076511B2 (en) * 2007-05-18 2011-12-13 Ampac Fine Chemicals Llc. Preparative-scale separation of enantiomers of chiral carboxylic acids
WO2010148191A2 (en) * 2009-06-17 2010-12-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for cyclofructans as separation agents
UA67354U (ru) 2011-11-24 2012-02-10 Людмила Дмитрівна Желдак Водорастворимый линейный гетероцепной диполимер

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5247355B2 (ru) 1974-10-15 1977-12-01
JPS561350A (en) 1979-06-20 1981-01-09 Shoji Hara Grafted chromatographic stationary phase or filler and its preparation
US4318819A (en) * 1980-02-25 1982-03-09 Uop Inc. Chiral supports for resolution of racemates
JPS58202043A (ja) 1982-05-19 1983-11-25 Sumitomo Chem Co Ltd グラフトしたクロマトグラフ充填剤およびそれを用いる鏡像体混合物の分析法
JPS5950358A (ja) 1982-09-14 1984-03-23 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性なカルボン酸をグラフトしたクロマトグラフ充填剤およびそれを用いる鏡像体混合物の分離法
JPS59212765A (ja) 1983-05-19 1984-12-01 Sumitomo Chem Co Ltd グラフトしたクロマトグラフ充填剤およびそれを用いる鏡像体混合物の分析法
JPS6082858A (ja) 1983-10-13 1985-05-11 Daicel Chem Ind Ltd 光学分割用吸着剤
JPS60193930A (ja) 1984-03-13 1985-10-02 Daicel Chem Ind Ltd 分離剤
JPS60196663A (ja) 1984-03-19 1985-10-05 Daicel Chem Ind Ltd 分離剤
JPS61213767A (ja) 1985-03-20 1986-09-22 Daicel Chem Ind Ltd 分離剤
JPS6277149A (ja) 1985-09-30 1987-04-09 Suzuki Motor Co Ltd シリンダブロツクの製造方法
JPH0738943B2 (ja) 1986-05-27 1995-05-01 ダイセル化学工業株式会社 複合構造物
DE3619303A1 (de) 1986-06-07 1987-12-10 Merck Patent Gmbh Optisch aktive adsorbentien
JPS6320445A (ja) 1986-07-14 1988-01-28 Nippon Kokan Kk <Nkk> イオンプレ−テイング
JPH0833380B2 (ja) 1986-12-03 1996-03-29 東ソー株式会社 液体クロマトグラフイ−用充てん剤
DE3706890A1 (de) 1987-03-04 1988-09-15 Bayer Ag Optisch aktive (meth)acrylamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur racematspaltung
JPS6413064A (en) 1987-07-06 1989-01-17 Mitsubishi Corp Meso-tartaric acid amide derivative
JPH0813793B2 (ja) 1987-07-06 1996-02-14 三菱商事株式会社 酒石酸アミド誘導体
JP2538618B2 (ja) 1987-10-13 1996-09-25 昭二 原 分離剤
JPH01165954A (ja) 1987-12-21 1989-06-29 Daiso Co Ltd 光学分割用充填剤
JPH01199643A (ja) 1988-01-30 1989-08-11 Mitsubishi Kasei Corp 光学分割用吸着剤
US5096971A (en) * 1988-10-24 1992-03-17 Mitsubishi Kasei Corporation Adsorbent for optical resolution and resolution method employing it
ATE126207T1 (de) 1989-01-26 1995-08-15 Bayer Ag Optisch aktive (meth)acrylsäure-derivate, ihre herstellung, ihre polymerisation zu optisch aktiven polymeren und deren verwendung.
US5274167A (en) * 1989-01-26 1993-12-28 Bayer Aktiengesellschaft Polymeriable optically active (meth) acrylic acid derivatives
DE3930344A1 (de) 1989-09-12 1991-03-14 Merck Patent Gmbh Silanderivate
DE4021108A1 (de) 1990-07-03 1992-01-09 Bayer Ag Optisch aktive n-(alpha)-fluoracryloyl-aminosaeure-derivate, ihre herstellung, die daraus hergestellten optisch aktiven polymeren und deren verwendung zur spaltung von racematen
DE4021106A1 (de) 1990-07-03 1992-01-09 Bayer Ag Optisch aktive (alpha)-fluoracrylsaeureamide, ihre herstellung, ihre polymerisation zu optisch aktiven polymeren und deren vewendung zur trennung von racematen
US5268442A (en) * 1990-11-13 1993-12-07 Brigham Young University Chiral copolymers with oligosiloxane spacers
DE4120695A1 (de) * 1991-06-22 1992-12-24 Bayer Ag Optisch aktive schwefelhaltige aminosaeure-derivate, ihre herstellung, ihre polymerisation zu optisch aktiven polymeren und deren verwendung
DE4139747A1 (de) 1991-12-03 1993-06-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De Fuellstoffhaltige, optisch aktive perlpolymerisate
SE500248C2 (sv) 1992-12-03 1994-05-24 Eka Nobel Ab Kirala adsorbenter och framställning av dessa samt föreningar på vilka adsorbenterna är baserade och framställning av dessa föreningar

Also Published As

Publication number Publication date
JP3212093B2 (ja) 2001-09-25
EE03093B1 (et) 1998-06-15
US6277782B1 (en) 2001-08-21
FI120876B (fi) 2010-04-15
DK0671975T4 (da) 2002-12-23
HU9501617D0 (en) 1995-08-28
CA2150712A1 (en) 1994-06-09
DK0671975T3 (da) 1999-04-26
EP0671975A1 (en) 1995-09-20
SE9203646D0 (sv) 1992-12-03
JPH08504127A (ja) 1996-05-07
WO1994012275A1 (en) 1994-06-09
CZ290687B6 (cs) 2002-09-11
US6333426B1 (en) 2001-12-25
PL310054A1 (en) 1995-11-13
EP0671975B2 (en) 2002-07-03
ES2119999T3 (es) 1998-10-16
BR9307571A (pt) 1999-06-15
DE69319922T2 (de) 1999-01-14
FI952652A0 (fi) 1995-05-31
NO952202D0 (no) 1995-06-02
DE69319922D1 (de) 1998-08-27
SE9203646L (sv) 1994-05-24
CZ139895A3 (en) 1996-01-17
SE500248C2 (sv) 1994-05-24
HU217987B (hu) 2000-05-28
HUT71094A (en) 1995-11-28
ES2119999T5 (es) 2003-01-16
FI952652A (fi) 1995-05-31
PL193823B1 (pl) 2007-03-30
ATE168586T1 (de) 1998-08-15
EP0671975B1 (en) 1998-07-22
DE69319922T3 (de) 2003-03-13
CA2150712C (en) 2001-08-14
NO305195B1 (no) 1999-04-19
NO952202L (no) 1995-07-28
AU5663594A (en) 1994-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2121395C1 (ru) Хиральные оптические активные адсорбенты, способы их получения, сетчатый полимер, производные винной кислоты и способы их получения
US4882048A (en) Optically active adsorbents
JP2584498B2 (ja) 新規なクラウンエーテル化合物及び分離剤
JPH02264752A (ja) 光学活性（メタ）アクリル酸誘導体、その製造、その光学活性重合体を与えるための重合、およびその使用
RU95113505A (ru) Хиральные оптически активные адсорбенты, способ их получения, сетчатый полимер, производные винной кислоты и способы их получения
JP3334263B2 (ja) 光学活性アミノ酸スルホキシド及びアミノ酸スルホン誘導体、その製造法、その重合法、及びその、ラセミ体のクロマトグラフイー分割に対する吸着剤としての使用法
DK1497026T3 (en) POLYMER COMPOSITION CHIRAL STATIONARY PHASES OF THE BRUSH TYPE
JP4876346B2 (ja) 光学活性マレイミド誘導体、光学活性ポリマレイミド誘導体、その製造方法、その光学活性ポリマレイミド誘導体からなる分離剤及びそれを用いた光学活性化合物の分離方法
EP1370356A1 (en) Chiral stationary phases based on derivatives of 4-amino-3,5-dinitrobenzoic acid
Oxelbark et al. Investigation of a tartaric acid‐based linear polyamide and dimer as chiral selectors in liquid chromatography
JP4661029B2 (ja) 光学活性マレイミド誘導体、光学活性ポリマレイミド誘導体、その製造方法、その光学活性ポリマレイミド誘導体からなる分離剤及びそれを用いた光学活性化合物の分離方法
JP2538618B2 (ja) 分離剤
JP2685877B2 (ja) 分離剤
US20030149221A1 (en) Optically active poly (N-methylbenzylmaleimide), method for its production and its use
JP5083990B2 (ja) クロマトグラフィー用光学異性体分離剤及びその製造方法
JP3059013B2 (ja) 多糖のトリアルキルシリル置換芳香族カルバメート誘導体及び分離剤
JPS6341399B2 (ru)
JP4380367B2 (ja) 光学活性マレイミド誘導体、光学活性ポリマレイミド誘導体、その製造方法、その光学活性ポリマレイミド誘導体からなる分離剤及びそれを用いた光学活性化合物の分離方法
JP2005344040A (ja) 光学活性ポリマレイミド誘導体、並びにそれからなる光学異性体分離剤及び該分離剤を用いた光学活性化合物の分離方法
JP2005139099A (ja) 光学活性マレイミド誘導体及びその製造方法、光学活性ポリマレイミド誘導体及びその製造方法、並びに光学活性ポリマレイミド誘導体からなる分離剤及びそれを用いた光学活性化合物の分離方法
AU2002238566A1 (en) Chiral stationary phases based on derivatives of 4-AMINO-3,5-DINITROBENZOIC acid
JP2005255795A (ja) 光学活性ポリマレイミド誘導体及びその製造方法、並びに光学活性ポリマレイミド誘導体からなる分離剤及びそれを用いた光学活性化合物の分離方法
KR20040090244A (ko) 새로운 이중 연결가지를 가진 ｌｃ 용 키랄 크라운 에테르키랄 고정상 및 이들로 충진된 키랄 칼럼

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20121204