JP5083990B2 - クロマトグラフィー用光学異性体分離剤及びその製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、キラル空洞内の多重水素結合を利用した不斉認識機能を有する光学活性大環状化合物を含むクロマトグラフィー用光学異性体分離剤及びその製造方法に関する。
不斉炭素を有する化合物を含む医薬品、農薬や液晶材料が増加するにつれて、これらの化合物とその合成中間体の光学純度を正確に決定する必要性が生じている。光学純度の決定手段としては、キラル誘導体化試薬やキラルシフト試薬（又はキラル溶媒和試薬）を利用したＮＭＲ法と、キラル固定相を詰めたキラルカラムを用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法ならびにガスクロマトグラフィー法が知られている。
中でもＨＰＬＣ法は、幅広い化合物に対して信頼性の高い分析結果を示す方法として広く認知されている。しかもＨＰＬＣ法は、キラル化合物の分析に加えて分取もできるという特徴を有している。ＨＰＬＣ法に用いられるキラル固定相には、一般に、シリカゲル等の担体とそれに共有結合して担持されるキラルセレクターとからなる固定相が知られている。このようなキラル固定相には、例えば環状アミド化合物が担体であるシリカゲルに共有結合によって結合してなる固定相が知られている（例えば、非特許文献１及び非特許文献２参照。）。
一方、前記ＮＭＲ法に用いられるキラルシフト試薬には、例えばＮＭＲスペクトルで不斉識別することができるキラルシフト性環状アミド化合物が報告されている（例えば、非特許文献３参照。）。しかしながら、特にキラルシフト性化合物に関しては、重クロロホルムなどの非プロトン性溶媒中でのみ識別能力が発揮され、アルコールなどのプロトン性重溶剤を共存させると識別能力が低下することが知られている。一方、クロマトグラフィー用識別剤はアルコールを含む、多様な溶剤が移動相として用いられるため、キラルシフト性化合物の不斉識別能力そのものが発揮されるとは考えられず、またそのような検討もほとんどなされていなかった。
D. W. Armstrong, Y. Tang, S. Chen, Y. Zhou, C. Bagwill, J.-R. Chen, Macrocyclic antibiotics as a new class of chiral selectors for liquid chromatography. Anal. Chem., 66(9), 1473-1484 (1994). F. Gasparrini, D. Misiti, M. Pierini, C. Villani, A chiral A2B2 macrocyclic minireceptor with extreme enantioselectivity. Org. Lett., 4(23), 3993-3996 (2002). T. Ema, D. Tanida, T. Sakai, Versatile and practical macrocyclic reagent with multiple hydrogen-bonding sites for chiral discrimination in NMR. J. Am. Chem. Soc., 129(34), 10591-10596 (2007).
本発明は、キラルシフト性を有する環構造をキラルセレクターとして有する新規なクロマトグラフィー用光学異性体分離剤を提供する。
本発明は、前記キラルシフト性環状アミド化合物における不斉識別部位と水素結合供与部位と水素結合受容部位とを含む環状の不斉分子識別部位を担体に化学結合によって結合してなる組成物がクロマトグラフィーにおいて光学異性体の分離能を有することが見出されたことに基づく。
すなわち本発明は、下記の一般式（１）で表される化合物を担体に化学的結合により担持させてなるクロマトグラフィー用光学異性体分離剤を提供する。
Figure 0005083990
一般式（１）中、Ｒは炭素数２〜３０の不斉構造を有する有機基を表し、Ａｒ１は独立して水素結合受容性を有する二価の基又は炭素数３〜１０の芳香族基を表し、Ａｒ２は炭素数３〜１４の芳香族基又は複素環基を表し、Ｚは独立して単結合又は二価の基を表し、Ｙは担体と化学的に結合する基を表す。
また本発明は、一般式（１）におけるＲが、下記一般式（２）、一般式（３）、一般式（４）、構造式（５）、又は構造式（６）で表されることを特徴とする前記分離剤を提供する。
Figure 0005083990
一般式（２）中、Ｒ１環は独立して芳香族環、脂肪族環、又はなしを表し、Ｒ２は独立して水素原子、炭素数１〜５の直鎖若しくは枝分かれのアルキル基、芳香族基、エステル基又はハロゲン原子を表し、一般式（３）中、Ｒ３は独立して水素原子、炭素数１〜５の直鎖若しくは枝分かれのアルキル基、ニトロ基、芳香族基、エステル基又はハロゲン原子を表し、Ｒ４は独立して水素原子、炭素数１〜５の直鎖若しくは枝分かれのアルキル基、芳香族基、エステル基、又はハロゲン原子を表し、一般式（４）中、Ｒ５は独立して水素原子、炭素数１〜５の直鎖又は枝分かれのアルキル基、芳香族基又はエステル基を表す。
また本発明は、一般式（１）におけるＲが下記構造式（７）で表されることを特徴とする前記分離剤を提供する。なお、一般式（７）の絶対配置は（Ｒ）でも（Ｓ）でも良い。
Figure 0005083990
また本発明は、前記水素結合受容性を有する二価の基が炭素数３〜１０の複素環基であることを特徴とする前記分離剤を提供する。
また本発明は、一般式（１）におけるＡｒ１が下記構造式（８）で表され、Ａｒ２が下記構造式（９）で表されることを特徴とする前記分離剤を提供する。
Figure 0005083990
また本発明は、一般式（１）におけるＺが酸素、窒素、及び硫黄の少なくとも一つを含む二価の有機基であることを特徴とする前記分離剤を提供する。
また本発明は、一般式（１）におけるＺが下記構造式（１０）〜（１５）で表されるいずれかであることを特徴とする前記分離剤を提供する。
Figure 0005083990
また本発明は、前記担体がシリカゲルであることを特徴とする前記分離剤を提供する。
また本発明は、一般式（１）におけるＹがシラノール基と反応してシロキサン結合を形成する基であることを特徴とする前記分離剤を提供する。
また本発明は、一般式（１）におけるＹが下記一般式（１６）〜（２０）で表されるいずれかであることを特徴とする前記分離剤を提供する。
Figure 0005083990
一般式（１６）〜（２０）中、ｎは１〜２０の整数を表す。
また本発明は、下記一般式（ＩＩ）で表されるジアミン（ＩＩ）の２当量と下記一般式（Ｉ）で表される酸化合物（Ｉ）又は下記一般式（ＩＶ）で表される酸化合物（ＩＶ）の１当量とを反応させて、下記一般式（ＩＩＩ）で表されるジアミン（ＩＩＩ）又は下記一般式（ＶＩＩ）で表されるジアミン（ＶＩＩ）を得る工程と、
ジアミン（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）と酸化合物（ＩＶ）又は（Ｉ）とを同当量で反応させて、下記一般式（Ｖ）で表される環状アミド化合物（Ｖ）を得る工程と、
環状アミド化合物（Ｖ）のＹと担体とを、直接又は架橋基を介して反応させて、下記一般式（ＶＩ）で表されるクロマトグラフィー用光学異性体分離剤を得る工程とを含む、クロマトグラフィー用光学異性体分離剤の製造方法を提供する。
Figure 0005083990
一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）中、Ａｒ２は炭素数３〜１０の芳香族基又は複素環基を表し、Ｙは担体と化学的に結合する基又はその前駆構造の基を表し、
一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（Ｖ）〜（ＶＩＩ）中、Ａｒ１は独立して炭素数３〜１０の芳香族基又は複素環基を表し、
一般式（ＩＶ）〜（ＶＩＩ）中、Ｒは炭素数２〜３０の不斉構造を有する有機基を表し、Ｚ’は独立して単結合又は二価の基を表し、
一般式（ＶＩ）中、Ｙ’は担体と化学的に結合している基を表し、
一般式（Ｉ）及び（ＩＶ）中、Ａｃはカルボキシル基又は−ＣＯＣｌを表す。
また本発明は、前記一般式（ＩＩ）で表されるジアミン（ＩＩ）の２当量と前記一般式（Ｉ）で表される酸化合物（Ｉ）の１当量とを反応させて、前記一般式（ＩＩＩ）で表されるジアミン（ＩＩＩ）を得る工程と、
ジアミン（ＩＩＩ）と酸化合物（ＩＶ）とを同当量で反応させて、前記一般式（Ｖ）で表される環状アミド化合物（Ｖ）を得る工程と、
環状アミド化合物（Ｖ）のＹと担体とを、架橋基を介して結合させて、前記一般式（ＶＩ）で表されるクロマトグラフィー用光学異性体分離剤を得る工程とを含む、前記方法を提供する。
また本発明は、前記Ｒが前記構造式（７）（一般式（７）の絶対配置は（Ｒ）でも（Ｓ）でも良い。）で表されることを特徴とする前記方法を提供する。
また本発明は、前記Ａｒ１が前記構造式（８）で表され、前記Ａｒ２が前記構造式（９）で表されることを特徴とする前記方法を提供する。
また本発明は、前記Ｚ’が−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−、又は−Ｓ−ＣＨ2−であることを特徴とする前記方法を提供する。
また本発明は、前記担体がシリカゲルであることを特徴とする前記方法を提供する。
また本発明は、前記シリカゲルが前記架橋基となる基で表面修飾されていることを特徴とする前記方法を提供する。
また本発明は、前記架橋基となる基が下記一般式（２１）〜（２５）で表されるいずれかであることを特徴とする前記方法を提供する。
Figure 0005083990
一般式（２１）〜（２５）中、ｍ及びｎはそれぞれ１〜２０の整数を表す。
本発明は、キラルシフト性を有する環構造をキラルセレクターとして有する新規なクロマトグラフィー用光学異性体分離剤を提供することができる。
実施例３の評価１における評価サンプル１のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価１における評価サンプル２のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価１における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価１における評価サンプル４のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価１における評価サンプル５のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価１における評価サンプル６のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価１における評価サンプル７のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価２における評価サンプル１のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価２における評価サンプル２のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価２における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価２における評価サンプル４のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価２における評価サンプル５のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価２における評価サンプル６のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価２における評価サンプル８のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価３における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価３における評価サンプル８のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価４における評価サンプル２のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価４における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価４における評価サンプル６のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価４における評価サンプル８のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価４における評価サンプル９のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価１における評価サンプル１のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価１における評価サンプル２のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価１における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価１における評価サンプル４のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価１における評価サンプル５のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価１における評価サンプル６のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価１における評価サンプル７のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価１における評価サンプル８のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価１における評価サンプル９のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価２における評価サンプル２のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価２における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価２における評価サンプル４のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価２における評価サンプル５のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価２における評価サンプル６のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価２における評価サンプル７のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価２における評価サンプル８のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価２における評価サンプル９のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価３における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価３における評価サンプル４のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価３における評価サンプル６のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価３における評価サンプル８のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価４における評価サンプル２のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価４における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価４における評価サンプル５のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価４における評価サンプル６のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価４における評価サンプル８のクロマトグラムを示す図である。 実施例５の評価１における評価サンプル３（移動相がＣＯ2／ＭｅＯＨ）のクロマトグラムを示す図である。 実施例５の評価１における評価サンプル３（移動相がＣＯ2／ＥｔＯＨ）のクロマトグラムを示す図である。 実施例５の評価１における評価サンプル３（移動相がＣＯ2／ＩＰＡ）のクロマトグラムを示す図である。 実施例５の評価１における評価サンプル３（移動相がＣＯ2／ＭｅＣＮ）のクロマトグラムを示す図である。 実施例５の評価１における評価サンプル６（移動相がＣＯ2／ＭｅＯＨ）のクロマトグラムを示す図である。 実施例５の評価１における評価サンプル６（移動相がＣＯ2／ＥｔＯＨ）のクロマトグラムを示す図である。 実施例５の評価１における評価サンプル６（移動相がＣＯ2／ＩＰＡ）のクロマトグラムを示す図である。 実施例５の評価１における評価サンプル６（移動相がＣＯ2／ＭｅＣＮ）のクロマトグラムを示す図である。 実施例１１の評価１における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例１１の評価１における評価サンプル４のクロマトグラムを示す図である。 実施例１１の評価１における評価サンプル５のクロマトグラムを示す図である。 実施例１１の評価１における評価サンプル６のクロマトグラムを示す図である。 実施例１１の評価２における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例１１の評価２における評価サンプル４のクロマトグラムを示す図である。 実施例１１の評価２における評価サンプル５のクロマトグラムを示す図である。 実施例１１の評価２における評価サンプル６のクロマトグラムを示す図である。 実施例１１の評価２における評価サンプル８のクロマトグラムを示す図である。 実施例１１の評価３における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例１１の評価４における評価サンプル２のクロマトグラムを示す図である。 実施例１１の評価４における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例１１の評価４における評価サンプル６のクロマトグラムを示す図である。 実施例１１の評価４における評価サンプル８のクロマトグラムを示す図である。 実施例１２の評価１における評価サンプル１のクロマトグラムを示す図である。 実施例１２の評価１における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例１２の評価１における評価サンプル６のクロマトグラムを示す図である。 実施例１２の評価１における評価サンプル８のクロマトグラムを示す図である。 実施例１３の評価１における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例１３の評価１における評価サンプル６のクロマトグラムを示す図である。 実施例１３の評価１における評価サンプル８のクロマトグラムを示す図である。 は実施例１４の評価１における評価サンプル２のクロマトグラムを示す図である。 実施例１４の評価１における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例１４の評価１における評価サンプル４のクロマトグラムを示す図である。 実施例１４の評価１における評価サンプル５のクロマトグラムを示す図である。 実施例１４の評価１における評価サンプル６のクロマトグラムを示す図である。 実施例１４の評価１における評価サンプル８のクロマトグラムを示す図である。 実施例１５の評価１における評価サンプル１のクロマトグラムを示す図である。 実施例１５の評価１にける評価サンプル２のクロマトグラムを示す図である。 実施例１５の評価１における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例１５の評価１における評価サンプル４のクロマトグラムを示す図である。 実施例１５の評価１における評価サンプル５のクロマトグラムを示す図である。 実施例１５の評価１における評価サンプル６のクロマトグラムを示す図である。 実施例１５の評価１における評価サンプル８のクロマトグラムを示す図である。 実施例１５の評価１における評価サンプル９のクロマトグラムを示す図である。
本発明のクロマトグラフィー用光学異性体分離剤（以下、「分離剤」ともいう）は、下記一般式（１）で表される化合物を担体に化学的結合により担持させてなる。
Figure 0005083990
前記Ｒは、炭素数２〜３０の不斉構造を有する有機基を表す。不斉構造は軸不斉構造のように基全体による構造であってもよいし、基中の不斉炭素による構造であってもよい。前記Ｒとしては、例えば下記一般式（２）、一般式（３）、一般式（４）、構造式（５）、又は構造式（６）で表される基が挙げられる。
Figure 0005083990
前記Ｒ１環は独立して芳香族環、脂肪族環、又はなしを表す。芳香族環を表す基としては、Ｒ１環が結合するベンゼン環と合わせて２〜４のベンゼン環からなる縮合環を形成する基が挙げられ、例えば−Ｃ4Ｈ4−、−Ｃ8Ｈ6−、−Ｃ12Ｈ8−が挙げられ、脂肪族環を表す基としては、例えば炭素数４〜８のアルキレンであり、一部が不飽和となっていてもよい環状脂肪族化合物が挙げられ、Ｒ１環がない場合としては例えば水素原子が挙げられる。また前記Ｒ２は、独立して水素原子、炭素数１〜５の直鎖若しくは枝分かれのアルキル基、芳香族基、エステル基又はハロゲン原子を表す。
前記Ｒ３は、独立して水素原子、炭素数１〜５の直鎖若しくは枝分かれのアルキル基、ニトロ基、エステル基、芳香族基又はハロゲン原子を表し、Ｒ４は独立して水素原子、炭素数１〜５の直鎖若しくは枝分かれのアルキル基、芳香族基、エステル基又はハロゲン原子を表す。
前記Ｒ５は、独立して水素原子、炭素数１〜５の直鎖又は枝分かれのアルキル基、芳香族基又はエステル基を表す。
前記エステル基としては、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を含む有機酸と、炭素数１〜６のアルコールとが縮合して生成する構造を含む一価の基が挙げられ、例えばメトキシカルボニル基及びｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基が挙げられる。また前記芳香族基としては、炭素数６〜１４の芳香族環を含む一価の基が挙げられ、例えばフェニル基、ナフチル基、フェナントレニル基、及びビフェニル基が挙げられる。
前記Ｒとしては、軸不斉構造に基づく適度な剛直性と柔軟性とを兼ね備えている観点から、下記構造式（７）で表される基が好ましい。一般式（７）で表される基の絶対配置は（Ｒ）でも（Ｓ）でも良い。更に一般式（７）で表される基は、軸構造の角度を調整し、不斉識別能力を調整する観点から、３，３’の位置に置換基を有していてもよい。
Figure 0005083990
前記Ａｒ１は、独立して水素結合受容性を有する二価の基又は炭素数３〜１０の水素結合受容性を有していてもよい芳香族基を表す。水素結合受容性を有さないＡｒ１としては、例えばフェニレンのようなベンゼン環を含む二価の基が挙げられ、水素結合受容性を有するＡｒ１としては、水素結合受容性を発現する電気陰性度が比較的高い窒素、酸素、硫黄、リン、及びハロゲンを含む基が挙げられ、例えばケト基、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロピラン、チオピラン、及びキノリンのそれぞれの構造を含む二価の基が挙げられる。Ａｒ１における前述した原子等の水素結合受容部位は一つでもよいし二つ以上でもよく、同じでもよいし、異なっていてもよい。またＡｒ１はアミノ基や水酸基等の一以上の水素結合供与部位をさらに有していてもよい。
Ａｒ１の大きさに応じて一般式（１）の環の大きさを変えることが可能であり、またＡｒ１の水素結合受容部位及び水素結合供与部位の位置や数に応じて、一般式（１）の環の水素結合性を変えることが可能であり、Ａｒ１の構造により分離性能の調整が期待される。Ａｒ１は、前述した原子等の水素結合受容部位が一般式（１）の環の内側に向けて配置されることが、前記環に包接された分離対象化合物と前記水素結合受容部位との間に水素結合を形成する観点から好ましく、前記水素結合受容部位となる原子、又は前記水素結合受容部位となる基が結合する炭素原子の隣の炭素原子が、一般式（１）のアミド基又はＺと結合することが好ましい。
前記Ａｒ２は、炭素数３〜１４の、好ましくは炭素数３〜１０の芳香族基又は複素環基を表す。Ａｒ２はＡｒ１と同様の観点から、水素結合供与部位及び水素結合受容部位の一方又は両方を有していてもよい。例えばＡｒ２は、Ａｒ１と同様に、水素結合受容性を発現する電気陰性度が比較的高い窒素、酸素、硫黄、リン、及びハロゲンを含んでいてもよい。このようなＡｒ２としては、例えばベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、ピリジン環、ピロール環、チオフェン環、フラン環を含む三価の基が挙げられる。
前記Ａｒ１としては、下記構造式（８）で表される基が好ましく、前記Ａｒ２としては、下記構造式（９）で表される基が好ましい。
Figure 0005083990
前記Ｚは、独立して単結合又は二価の基を表す。前記Ｚは、水素結合供与部位及び水素結合受容部位の一方又は両方を含んでいてもよい。また前記Ｚの直鎖部位を構成する原子数に応じて一般式（１）の環の大きさを変えることが可能であり、Ｚの構造により分離性能の調整が期待される。前記Ｚの直鎖部位を構成する原子数は、１〜８であることが好ましく、２〜６であることがより好ましい。なお、Ｚが含んでいてもよい水素結合供与部位としては、例えばアミノ基、アミド基、カルバメート基、水酸基、ピペリジン構造を有する基、ピロリジン構造を有する基、アジリジン構造を有する基、及びピロール構造を有する基が挙げられる。Ｚが含んでいてもよい水素結合受容部位としては、例えば前記Ａｒ１の水素結合受容部位が挙げられる。
前記二価の基としては、例えば酸素、窒素、及び硫黄の少なくとも一つを含む二価の有機基が挙げられる。前記二価の基は、酸素や硫黄等のヘテロ原子そのものであってもよいし、二価の炭化水素基を含んでいてもよい。この二価の炭化水素基は、任意の水素原子がフッ素等のハロゲン原子に置き換えられていてもよい。このようなＺとしては、例えば下記構造式（１０）〜（１５）で表される基、及び下記構造式（１０）〜（１５）のアルキレン基の任意の水素がフッ素等のハロゲン原子に置き換えられた基が挙げられる。
Figure 0005083990
前記Ｙは、担体と化学的に結合する基を表す。Ｙは、担体に直接結合する基であってもよいし、他の基を介して担体に結合する基であってもよい。Ｙは、担体に対して共有結合する基であることが、本発明の分離剤の耐久性の向上の観点から好ましい。Ｙは担体の種類に応じて決めることができる。例えば担体がシリカゲルである場合には、Ｙとしては、シラノール基と反応してシロキサン結合を形成する基が用いられ、例えば下記一般式（１６）〜（２０）で表される基が挙げられる。なお下記一般式（１６）〜（２０）中、ｎは１〜２０の整数を表す。また、Ｙの一部を予めシリカ等の担体に結合しておき、後からアミド結合等の化学的結合で、担体に結合するＹの一部とＡｒ２に結合するＹの一部とを結合してもよい。さらにＹは、一般式（１６）〜（２０）におけるエトキシが、メトキシ等の、炭素数が１〜４程度の低級アルコキシ基に独立して置き換えられた基であってもよい。さらにＹは、一般式（１６）〜（２０）における３つのアルコキシ基のうちの１つ又は２つが、メチル基等の、炭素数が１〜４程度の低級アルキル基に独立して置き換えられた基であってもよい。
Figure 0005083990
また前記Ｙは、表面が修飾された担体のように、担体に結合しているアミノ基、メルカプト基、又はグリシジル基に結合する基であってもよい。このようなＹとしては、例えば、水酸基、及び、下記式（３１）〜（３８）で表わされる基が挙げられる。これらの式において、ｎは１〜２０の整数を表し、Ｘは塩素や臭素等のハロゲン原子を表す。
Figure 0005083990
前記担体には、ＨＰＬＣで通常使用される担体を用いることができる。このような担体としては、例えば多孔質有機担体及び多孔質無機担体が挙げられる。多孔質有機担体としては、例えばポリスチレン、ポリアクリルアミド、及びポリアクリレートが挙げられ、多孔質無機担体としては、例えばシリカゲル、アルミナ、マグネシア、ガラス、カオリン、酸化チタン、ケイ酸塩、及びヒドロキシアパタイトが挙げられる。前記担体としては、シリカゲルが好ましい。
本発明の分離剤における一般式（１）の化合物由来の成分の含有量は、この化合物による不斉識別性能を十分に発現させる観点から、分離剤全体に対して１〜９９質量％であることが好ましく、５〜５０質量％であることがより好ましい。前記含有量は、例えば元素分析やＩＲ等の通常の分析技術を利用して測定することができる。
本発明の分離剤は、下記に示す合成経路で製造することができる。
Figure 0005083990
すなわち本発明の分離剤は、一般式（ＩＩ）で表されるジアミン（ＩＩ）の２当量と一般式（Ｉ）で表される酸化合物（Ｉ）の１当量とを反応させて、一般式（ＩＩＩ）で表されるジアミン（ＩＩＩ）を得る工程と、
ジアミン（ＩＩＩ）と一般式（ＩＶ）で表される酸化合物（ＩＶ）とを同当量で反応させて、一般式（Ｖ）で表される環状アミド化合物（Ｖ）を得る工程と、
環状アミド化合物（Ｖ）のＹと担体とを、直接又は架橋基を介して反応させて、一般式（ＶＩ）で表されるクロマトグラフィー用光学異性体分離剤を得る工程とを含む、方法Ａによって製造することができる。
又は本発明の分離剤は、ジアミン（ＩＩ）の２当量と酸化合物（ＩＶ）の１当量とを反応させてジアミン（ＶＩＩ）を得る工程と、
ジアミン（ＶＩＩ）と酸化合物（Ｉ）とを同当量で反応させて環状アミド化合物（Ｖ）を得る工程と、
環状アミド化合物（Ｖ）のＹと担体とを、直接又は架橋基を介して反応させて、一般式（ＶＩ）で表されるクロマトグラフィー用光学異性体分離剤を得る工程とを含む、方法Ｂによって製造することができる。
前記一般式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ及びＹは、前述した本発明の分離剤における前記一般式（１）中のＡｒ１、Ａｒ２、Ｒ及びＹと同じである。
前記一般式（ＶＩ）中、Ｙ’は、担体と化学的に結合している基を表し、前記一般式（Ｖ）のＹが担体と化学的に結合している基、又は前記一般式（Ｖ）のＹが前記架橋基を介して担体と化学的に結合している基を表す。
本発明の方法Ａ及びＢでは、前記Ｙ及びＹ’として、水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ基、カルボキシル基、メルカプト基、アミノ基、アミド基、エステル基又はアルデヒド基を含む基を好ましくは用いることができる。
前記一般式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）中、Ｚ’は、独立して単結合又は二価の基を表し、一般式（Ｖ）〜（ＶＩＩ）中の「−Ｚ’−ＣＯＮＨ−」が前記一般式（１）中のＺに相当する。このようなＺ’としては、例えば−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＨ2−、及びこれらの基に前記水素結合供与部位及び前記水素結合受容部位の一方又は両方を含む基が挙げられる。
前記担体には、本発明の分離剤における担体をそのまま、又は表面修飾して用いることができる。表面修飾とは、適当な基を担体表面に化学的に結合させることを言う。例えば担体として好ましいシリカゲルでは、適当な基をシリカゲル表面のシラノール基に化学的に結合させることを言う。
前記架橋基には、Ｙ及び担体の両方に結合する基が用いられる。架橋基は、架橋の強度や前記方法Ａ及びＢにおける取り扱いの容易さの観点から、炭素数が１〜２５程度の二価の基であることが好ましい。架橋基は、担体に結合した後にＹに結合する基であってもよいし、Ｙに予め結合した後に担体に結合する基であってもよいし、担体とＹの両方に同時に結合する基であってもよいが、担体と環状アミド化合物（Ｖ）とをより容易に結合させる観点から、担体に結合した後にＹに結合する基であること、すなわち担体シリカゲルが前記架橋基となる基で表面修飾されていること、が好ましい。
このようなシリカゲルを表面修飾する架橋基となる基としては、例えば下記一般式（２１）〜（２５）で表される基が挙げられる。なお、一般式（２１）〜（２５）中、ｍ及びｎはそれぞれ１〜２０の整数を表す。
Figure 0005083990
前記一般式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）中、Ａｃはカルボキシル基又は−ＣＯＣｌを表す。酸化合物（Ｉ）及び（ＩＶ）とジアミンとの反応は、Ａｃがカルボキシル基である場合ではジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を併用して行うことができ、Ａｃが酸クロリド（−ＣＯＣｌ）である場合にはそのまま用いて行うことができる。
例えば、前記製造Ａ及びＢにおけるジアミン（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＶＩＩ）と酸クロリド（Ｉ）又は（ＩＶ）との反応は、酸クロリドとアミノ基とからアミド基を生成する通常の条件で行うことができる。この反応は、例えば−７８〜１１５℃、０．１〜５０時間の条件で行われる。また得られた生成物は、そのまま後段の反応に用いても良いが、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の通常の精製技術によって精製することができ、このような精製によって得られる精製物を後段の反応に用いてもよい。
また、Ｙと担体との結合の際における環状アミド化合物（Ｖ）の使用量は、得られる分離剤による光学異性体の分離に十分な量で担体に結合させる観点から、担体に対して５〜５００質量％であることが好ましく、１０〜１００質量％であることがより好ましい。
さらに、Ｙと担体との結合の際における前記架橋基の使用量は、得られる分離剤による光学異性体の分離に十分な量の環状アミド化合物（Ｖ）を担体に結合させる観点から、担体に対して５〜５００質量％であることが好ましく、１０〜１００質量％であることがより好ましい。
また前記製造Ａ及びＢにおける環状アミド化合物（Ｖ）と担体とを結合させる条件は、Ｙ、架橋剤、及び担体に応じて適宜決めることができる。例えば、担体がシリカゲルであり、架橋剤がトリアルコキシシラン系化合物である場合、担体と架橋剤との反応の条件としては、例えばトルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン等の非プロトン性溶剤中で、室温以上の加熱条件下、場合によっては促進剤としてアミン化合物を共存させ、また場合によっては副生するアルコールを除去しながら反応を行う、というような条件が挙げられる。
また架橋剤とＹとの反応は、それぞれの構造に応じた条件で行うことができ、例えば炭素間二重結合へのチオール基の付加反応ではトルエン等の炭化水素溶剤中、ラジカル開始剤の存在下、１００℃以下の温度条件で行うことができ、酸とアミン等の脱水縮合反応では、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の脱水縮合剤共存下、非プロトン性溶剤を用い、−７８℃〜１５０℃の範囲の条件で行うことができる。更に還元的アミノ化反応では、少量の酸の存在下、シアン化水素化ホウ素ナトリウムやボラン錯体を還元的に用い、非プロトン性溶剤を用い、−７８℃〜１５０℃の範囲の条件で行うことができる。グリシジル基を用いた反応でも、非プロトン性溶剤を用い、少量の三級アミン化合物などを促進剤に用いて−７８℃〜１５０℃の範囲の条件で行うことができる。
Ｙと担体との直接の結合、又は架橋剤による架橋基を介したＹと担体との結合により得られた分離剤（ＶＩ）は、適当な溶剤で洗浄して分離剤に用いることができる。
本発明の分離剤は、この分離剤と適当な溶剤とのスラリーをカラム管に供給して分離剤を充填する通常の方法によってカラム管に充填され、得られたカラムを用いる光学異性体の公知の分離及び製造技術に用いることができる。このような光学異性体の公知の分離、製造技術としては、例えば高速液体クロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー、及び擬似移動床式クロマトグラフィーが挙げられる。超臨界流体クロマトグラフィーとしては、例えば超臨界流体と溶剤との混合流体を移動相に用い、かつカラムを通過した移動相から超臨界流体を回収、再利用することができる特開２００５−３２６１８０号公報で開示されている超臨界流体クロマトグラフィーが挙げられ、擬似移動床式クロマトグラフィーとしては、例えばカラムから排出された移動相から溶剤を回収、再利用することができる特開２００６−１３３１６０号公報で開示されている擬似移動床式クロマトグラフィーが挙げられる。
本発明の分離剤は、不斉識別部位であるＲと、水素結合供与部位であるアミド基とを含む環構造が、この環構造が保たれた状態で担体に化学的に結合されてなり、クロマトグラフィーに用いたときに光学異性体を分離することができる。これは、分離対象の光学異性体の分布の粗密が形成されるクロマトグラフィーの条件下において、光学異性体を吸着し脱離する適度な親和性を前記環構造が有していることによると考えられる。
また本発明の分離剤は、前記環構造が担体に化学的に結合されてなることから、光学異性体の分離能を有する前記環構造が担体上に独立して存在するので、前記環構造を担体上に高い密度で配置しても、それぞれの前記環構造の光学異性体の分離能が保たれ、前記環構造の量に応じた光学異性体の分離能の発揮が期待される。
また本発明の分離剤は、前記環構造を構成するＡｒ１、Ａｒ２、及びＺの構造や大きさによって、前記環構造の大きさ及び前記環構造中における水素結合供与部位や水素結合受容部位の位置を調整することが可能であり、分離対象の光学異性体に応じた環構造の設計により、特定の光学異性体に対して高い分離能を有する分離剤の形成が期待される。
また本発明の分離剤は、Ｙを介して前記環構造と担体とが結合することから、前記環構造の光学異性体の分離能を十分に保ったまま前記環構造を担体と結合させることができる。
本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例において、三つのシラノール基によってキラル固定相がシリカゲルと結合している形態、及びキラル固定相が単結合でシリカゲルと結合している形態を表示するが、これは、実施例のキラル固定相が１〜３のシラノール基を介してシリカゲルと結合していることを表している。
［実施例１］キラル固定相ＣＳＰ−１の調製
以下に示す合成経路でキラル固定相ＣＳＰ−１を調製した。
Figure 0005083990
［N,N'-Bis(6-amino-2-pyridinyl)-5-benzyloxy-1,3-benzenedicarboxamide （化合物２）の合成］
F. Diederich, G. Schurmann, I. Chao, Designed water-soluble macrocyclic esterases: from nonproductive to productive binding. J. Org. Chem., 53(12), 2744-2757 (1988)に従って、５−ベンジルオキシイソフタル酸を合成した。
M. Berger, F. P. Schmidtchen, Zwitterionic guanidinium compounds serve as electroneutral anion hosts. J. Am. Chem. Soc., 121(43), 9986-9993 (1999)に従って、塩化チオニル（４５ｍＬ）に５−ベンジルオキシイソフタル酸（２．７２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、４０分間加熱還流した。蒸留により過剰の塩化チオニルを除くことにより、５−ベンジルオキシイソフタル酸の酸クロリド（２．９２ｇ、収率９５％）を白色固体として得た。
２，６−ジアミノピリジン（１０．３ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．６ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（２３６ｍＬ）に、５−ベンジルオキシイソフタル酸の酸クロリド（２．９１ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（９４ｍＬ）を室温、窒素雰囲気下で１時間かけて滴下した。得られた混合液を５時間半攪拌し、前記混合液から溶媒を減圧留去した。
過剰の２，６−ジアミノピリジンとトリエチルアミン塩酸塩を取り除くために残渣を水（１Ｌ）で洗って濾過し、再度水（１Ｌ）で洗い、固体の生成物を得た。生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／テトラヒドロフラン（ヘキサン：テトラヒドロフラン（体積比）＝１：２））で精製した。得られた精製物をテトラヒドロフラン／ヘキサンから再結晶することにより、化合物２（３．８３ｇ、収率９０％（２段階の収率８６％））を淡褐色結晶として得た。得られた化合物２のスペクトルデータを以下に示す。
スペクトルデータ
ｍｐ 180℃
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ａｃｅｔｏｎｅ、６００ＭＨｚ） 5.32 (s, 2H), 5.34 (br s, 4H), 6.34 (dd, J = 0.8, 7.9 Hz, 2H), 7.34 (tt, J = 1.6, 7.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 0.8, 7.9 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 8.29 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 9.36 (s, 2H)
13Ｃ ＮＭＲ（ｄ6−ａｃｅｔｏｎｅ、１５０ＭＨｚ） 70.9, 103.0, 104.9, 118.3, 119.3, 128.5, 128.8, 129.3, 137.4, 137.8, 140.0, 151.4, 159.4, 160.1, 165.2
ＩＲ（ＫＢｒ） 3364, 3213, 3063, 1678, 1620, 1543, 1458, 1300, 1246, 1130, 1045, 791 cm-1
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＩＴ−ＴＯＦ、ＭｅＣＮ） calcd for C25H23N6O3 455.1826、found 455.1830 (M + H)
［Chiral Macrocycle（Ｒ）−４（化合物（Ｒ）−４）の合成］
T. Ema, D. Tanida, T. Sakai, Versatile and practical chiral shift reagent with hydrogen-bond donor/acceptor sites in a macrocyclic cavity. Org. Lett., 8(17), 3773-3775 (2006)に従って、酸クロリド（Ｒ）−３を合成した。酸クロリド（Ｒ）−３（７８５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（１８０ｍＬ）と化合物２（６５４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）ならびにトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（１８０ｍＬ）を乾燥テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に室温下でそれぞれ同じ速度で３時間半かけて滴下した。得られた混合液をさらに１０時間攪拌し、前記混合液からエバポレーターによって揮発性物質を取り除いた。得られた固体残渣を塩化メチレンに溶かし、この溶液を飽和重曹水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、固体の生成物を得た。生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／テトラヒドロフラン（塩化メチレン：テトラヒドロフラン（体積比）＝２０：１））で精製した。得られた精製物を塩化メチレンから再結晶することにより、化合物（Ｒ）−４（７５３ｍｇ、収率６４％）を白色結晶として得た。得られた化合物（Ｒ）−４のスペクトルデータを以下に示す。
スペクトルデータ
ｍｐ 206℃
［α］30 D +220 (c 1.00, CHCl3)
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、６００ＭＨｚ） 4.27 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33-7.49 (m, 11H), 7.78 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.909-7.911 (m, 3H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.70 (s, 2H), 8.86 (s, 2H)
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１５０ＭＨｚ） 70.5, 73.0, 109.9, 110.2, 115.1, 119.0, 119.2, 123.0, 125.2, 125.6, 127.3, 127.5, 128.3, 128.4, 128.7, 130.9, 131.1, 133.4, 135.2, 135.8, 141.3, 148.5, 149.5, 154.1, 160.3, 163.3, 167.4
ＩＲ（ＫＢｒ） 3387, 3055, 1697, 1589, 1512, 1450, 1312, 1242, 1211, 1150, 1049, 802 cm-1
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＩＴ−ＴＯＦ、ＭｅＣＮ） calcd for C49H36N6O7Na 843.2538、found 843.2550 (M + Na)
［Chiral Macrocycle（Ｒ）−５（化合物（Ｒ）−５）の合成］
化合物（Ｒ）−４（９１０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液 （４２ｍＬ）に１０％パラジウム炭素（２０３ｍｇ）を加え、室温、水素雰囲気下で２２時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、得られた濾液から溶媒を留去し、固体の生成物を得た。得られた生成物をアセトンから再結晶することにより、化合物（Ｒ）−５（６８７ｍｇ、収率８５％）を白色固体として得た。得られた化合物（Ｒ）−５のスペクトルデータを以下に示す。
スペクトルデータ
ｍｐ 233℃ (dec)
［α］29 D +262 (c 1.01、テトラヒドロフラン)
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ａｃｅｔｏｎｅ、６００ＭＨｚ、４０℃） 4.40 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 7.44-7.51 (m, 6H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.14 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 9.09 (s, 1H), 9.65 (s, 2H)
13Ｃ ＮＭＲ（ｄ6−ａｃｅｔｏｎｅ、１５０ＭＨｚ） 73.5, 109.6, 110.0, 117.5, 119.7, 120.0, 123.2, 126.1, 126.4, 127.8, 129.2, 131.6, 131.8, 134.5, 136.4, 141.7, 149.9, 151.5, 155.3, 159.4, 164.9, 167.8
ＩＲ（ＫＢｒ） 3379, 3063, 1697, 1589, 1528, 1450, 1319, 1242, 1211, 1157, 1065, 802 cm-1
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＩＴ−ＴＯＦ、ＭｅＣＮ） calcd for C42H30N6O7Na 753.2068、found 753.2065 (M + Na)
［Chiral Macrocycle （Ｒ）−６（化合物（Ｒ）−６）の合成］
化合物（Ｒ）−５（６９８ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）ならびに炭酸カリウム（１４７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を入れた乾燥ジメチルホルムアミド混合溶液（３．３ｍＬ）を窒素雰囲気下、８０℃で１７時間半攪拌した。得られた反応混合物を濾過し、得られた濾液から溶媒を留去し、固体の生成物を得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／テトラヒドロフラン（塩化メチレン：テトラヒドロフラン（体積比）＝３０：１））で精製することにより、化合物（Ｒ）−６（５７８ｍｇ、収率７２％）を白色固体として得た。得られた化合物（Ｒ）−６のスペクトルデータを以下に示す。
スペクトルデータ
ｍｐ 244℃ (dec)
［α］25 D +211 (c 1.01、CHCl3)
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、６００ＭＨｚ） 1.50 (s, 9H), 4.28 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (dt, J = 1.3, 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.47 (dt, J = 1.3, 8.1 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.82 (s, 2H), 7.90 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.76 (s, 2H)
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１５０ＭＨｚ） 28.0, 65.7, 72.9, 82.9, 109.9, 110.2, 115.8, 118.7, 119.1, 122.9, 125.2, 125.5, 127.2, 128.4, 130.9, 131.0, 133.4, 135.2, 141.3, 148.4, 149.4, 154.1, 159.5, 163.0, 167.2, 167.4
ＩＲ（ＫＢｒ） 3391, 3059, 1686, 1585, 1520, 1454, 1315, 1242, 1157, 1080, 802 cm-1
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＩＴ−ＴＯＦ、ＭｅＣＮ） calcd for C48H40N6O9Na 867.2749、found 867.2741 (M + Na)
［Chiral Stationary Phase（ＣＳＰ−１）の調製］.
化合物（Ｒ）−６（１．０４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．９ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）と乾燥塩化メチレン（０．６ｍＬ）の混合溶液に溶かして室温、窒素雰囲気下で１８時間攪拌した。得られた反応液から溶媒を留去後、真空乾燥して、化合物（Ｒ）−６のｔ−ブチル基が水素に置き換わった化合物（Ｒ）−６のカルボン酸を得た。１１０℃で４時間半真空乾燥した後に窒素下で放冷しておいたアミノプロピルシリカゲル（４．１１ｇ）へ、化合物（Ｒ）−６のカルボン酸（１．５６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を溶かした乾燥ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）と乾燥テトラヒドロフラン（５．４ｍＬ）の混合溶液、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、６２１ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ） ならびに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、４１１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーをメカニカルスターラーで室温下４８時間攪拌後、ＤＣＣ（６１９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４１１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．３５ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を前記スラリーに加えてさらに４８時間攪拌した。得られたスラリーを濾過して得られるシリカゲルをテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、エタノール、熱エタノールの順序で洗浄し、真空乾燥することにより、ＣＳＰ−１を白色粉末として得た。
なおアミノプロピルシリカゲルには、Ｗａｋｏｓｉｌ ５ＮＨ２（和光純薬工業株式会社）を用いた。
［実施例２］キラル固定相ＣＳＰ−２の調製
以下に示す合成経路でキラル固定相ＣＳＰ−２を調製した。
Figure 0005083990
［N,N'-Bis(6-amino-2-pyridinyl)-5-tert-butyloxycarbonyl-1,3-benzenedicarboxamide（化合物７）の合成］
H. M. P. Chen, D. Katsis, S. H. Chen, Deterministic synthesis and optical properties of glassy chiral-nematic liquid crystals. Chem. Mater., 15(13), 2534-2542 (2003)に従って、５−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルイソフタル酸を合成した。５−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルイソフタル酸（１．６０ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレンの懸濁液（６０ｍＬ）に塩化オキサリル（２．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１滴）を加えて室温下５時間攪拌した。得られた混合液からエバポレーターによって揮発性物質を取り除き、得られた固体を３時間真空乾燥した。得られた５−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルイソフタル酸の酸クロリドはこれ以上精製せずに使用した。
２，６−ジアミノピリジン（６．５５ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６５ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（１５０ｍＬ）に５−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルイソフタル酸の酸クロリド（１．８２ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（６０ｍＬ）を室温、窒素雰囲気下で１時間かけて滴下した。得られた混合液を１０時間半攪拌し、前記混合液から溶媒を減圧留去した。過剰の２，６−ジアミノピリジンとトリエチルアミン塩酸塩を取り除くために残渣を水（１．５Ｌ）で洗って濾過し、再度水（１．５Ｌ）で洗い、固体の生成物を得た。生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／テトラヒドロフラン（ヘキサン：テトラヒドロフラン（体積比）＝１：２））で精製した。得られた精製物をテトラヒドロフラン／ヘキサンから再結晶することにより、化合物７（１．５５ｇ、収率５７％）を淡褐色結晶として得た。得られた化合物７のスペクトルデータを以下に示す。
スペクトルデータ
ｍｐ 138℃ (dec)
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ａｃｅｔｏｎｅ、６００ＭＨｚ） 1.64 (s, 9H), 5.35 (br s, 4H), 6.35 (dd, J = 0.9, 7.9 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.71 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.87 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 9.56 (s, 2H)
13Ｃ ＮＭＲ（ｄ6−ａｃｅｔｏｎｅ、１５０ＭＨｚ） 28.2, 82.4, 103.0, 105.0, 130.7, 132.4, 133.8, 136.4, 140.0, 151.4, 159.5, 164.8, 164.9
ＩＲ（ＫＢｒ） 3460, 3352, 3213, 3074, 1717, 1628, 1547, 1458, 1296, 1250, 1165, 795 cm-1
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＩＴ−ＴＯＦ、ＭｅＣＮ） calcd for C23H25N6O4 449.1932、found 449.1922 (M + H)
［Chiral Macrocycle （Ｒ）−８（化合物（Ｒ）−８）の合成］.
酸クロリド（Ｒ）−３（７８５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（１８０ｍＬ）と化合物７（６４７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）ならびにトリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（１８０ｍＬ）を乾燥テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に室温下でそれぞれ同じ速度で４時間半かけて滴下した。得られた混合液をさらに１１時間攪拌し、前記混合液からエバポレーターによって揮発性物質を取り除いた。得られた固体残渣を塩化メチレンに溶解して、得られた溶液を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、固体の生成物を得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／テトラヒドロフラン（塩化メチレン：テトラヒドロフラン（体積比）＝３０：１））で精製することにより、化合物（Ｒ）−８（８６４ｍｇ、収率７４％）を白色固体として得た。得られた化合物８のスペクトルデータを以下に示す。
スペクトルデータ
ｍｐ 266℃ (dec)
［α］22 D +182 (c 1.02、CHCl3)
1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3、６００ＭＨｚ） 1.63 (s, 9H), 4.28 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (dt, J = 1.1, 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (dt, J = 1.1, 8.0 Hz, 2H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.91-7.93 (m, 4H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.87 (d, J = 1.2 Hz, 2H)
13Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3、１５０ＭＨｚ） 28.1, 72.7, 82.4, 110.0, 110.4, 118.9, 122.8, 125.1, 125.6, 126.7, 127.3, 128.4, 130.8, 131.0, 133.3, 133.4, 133.9, 134.5, 141.1, 148.2, 149.4, 153.9, 163.0, 163.7, 167.4
ＩＲ（ＫＢｒ） 3395, 3055, 1701, 1585, 1508, 1454, 1292, 1246, 1157, 1080, 802, cm-1
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＩＴ−ＴＯＦ、ＭｅＣＮ） calcd for C47H38N6O8Na 837.2643、found 837.2605 (M + Na)
［Chiral Stationary Phase（ＣＳＰ−２）の調製］
化合物（Ｒ）−８（５４２ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．１ ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）と乾燥塩化メチレン（０．５ｍＬ）の混合溶液に溶かして室温、窒素雰囲気下で４時間半攪拌した。得られた混合液から溶媒を留去後、得られた固体の生成物を真空乾燥して、化合物（Ｒ）−８のｔ−ブチル基が水素に置き換わった化合物（Ｒ）−８のカルボン酸を得た。１５０℃で４時間真空乾燥した後に窒素下で放冷しておいたアミノプロピルシリカゲル（２．９９ｇ）へ、化合物（Ｒ）−８のカルボン酸（１．１１ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を溶かした乾燥ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）と乾燥テトラヒドロフラン（９．５ｍＬ）の混合溶液、ＤＣＣ（４５９ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）ならびにＨＯＢＴ（３０１ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーをメカニカルスターラーで室温下４８時間攪拌した後、ＤＣＣ（４６３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３０２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を前記スラリーに加えてさらに２４時間攪拌した。得られたスラリーを濾過して得られるシリカゲルをテトラヒドロフラン、エタノール、熱エタノールの順序で洗浄し、真空乾燥することにより、ＣＳＰ−２を白色粉末として得た。
［実施例３］
［ＣＳＰ−１を用いたＨＰＬＣ用カラムの作製］
ＣＳＰ−１（３．５ｇ）をメタノールに分散し、得られたスラリーを用いて、φ０．４６ｃｍ×２５ｃｍＬのステンレス製カラムにスラリー方式のカラム充填を行い、ＣＳＰ−１が充填されてなるカラムを作製した。
得られたカラムを用いて、四種の評価条件によってＣＳＰ−１の不斉識別能力の評価を行った。評価用のサンプルには以下に示す化合物１〜９のラセミ体を用いた。以下のキラル固定相の不斉識別能力の評価について、評価条件ごとに説明する。なお、以下の評価結果における保持係数（ｋ’）、分離係数（α）はそれぞれ下式で定義される。下記式において、デッドタイムはトリターシャリブチルベンゼンの溶出時間である。
保持係数；
ｋ’＝［（対掌体の保持時間）−（デッドタイム）］／デッドタイム）
分離係数；
α＝（より強く保持される対掌体の保持係数）／（より弱く保持される対掌体の保持係数）
Figure 0005083990
［評価（１）］
下記条件でＨＰＬＣにて７種のサンプル（化合物番号：１、２、３、４、５、６、７）用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を表１に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図１〜７に示す。なお、表中、ｔ０はデッドタイム（ｍｉｎ）、ｔ１はより弱く保持される対掌体の溶出時間（ｍｉｎ）ｔ２はより強く保持される対掌体の溶出時間（ｍｉｎ）、ｋ１’はより弱く保持される対掌体の保持係数、ｋ２’はより強く保持される対掌体の保持係数を表す。
（評価条件１）
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝９／１（ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
温度：２５℃
検出：ＵＶ２５４ｎｍ（サンプル５のみ２２５ｎｍ）
Figure 0005083990
［評価（２）］
下記条件でＨＰＬＣにて７種の評価サンプル（化合物番号：１、２、３、４、５、６、８）を用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を下記表２に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図８〜１４に示す。
（評価条件２）
移動相：ヘキサン／クロロホルム混合溶液（組成比率（ｖ／ｖ）は表２中に記載）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
温度：２５℃
検出：ＵＶ２５４ｎｍ（サンプル５のみ２２５ｎｍ）
Figure 0005083990
［評価（３）］
下記条件でＨＰＬＣにて２種の評価サンプル（化合物番号：３、８）を用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を表３に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図１５及び１６に示す。
（評価条件３）
移動相：メタノール
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
温度：２５℃
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
Figure 0005083990
［評価（４）］
下記条件でＨＰＬＣにて５種の評価サンプル（化合物番号：２、３、６、８、９）を用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を表４に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図１７〜２１に示す。
（評価条件４）
移動相：アセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
温度：２５℃
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
Figure 0005083990
［実施例４］
［ＣＳＰ−２を用いたＨＰＬＣ用カラムの作製］
ＣＳＰ−２（３．５ｇ）をメタノールに分散し、得られたスラリーを用いて、φ０．４６ｃｍ×２５ｃｍＬのステンレス製カラムにスラリー方式のカラム充填を行い、ＣＳＰ−２が充填されてなるカラムを作製した。
得られたカラムを用いて、四種の評価条件によってＣＳＰ−２の不斉識別能力の評価を行った。評価用のサンプルには前記の化合物１〜９のラセミ体を用いた。以下のキラル固定相の不斉識別能力の評価について、評価条件ごとに説明する。
［評価（１）］
下記条件でＨＰＬＣにて９種の評価サンプル（化合物番号：１、２、３、４、５、６、７、８、９）用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を表５に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図２２〜３０に示す。
（評価条件１）
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝９／１（ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
温度：２５℃
検出：ＵＶ２５４ｎｍ（サンプル５のみ２２５ｎｍ）
Figure 0005083990
［評価（２）］
下記条件でＨＰＬＣにて８種の評価サンプル（化合物番号：２、３、４、５、６、７、８、９）を用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を表６に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図３１〜３８に示す。
（評価条件２）
移動相：ヘキサン／クロロホルム混合溶液（組成比率（ｖ／ｖ）は表中に記載）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
温度：２５℃
検出：ＵＶ２５４ｎｍ（サンプル５のみ２２５ｎｍ）
Figure 0005083990
［評価（３）］
下記条件でＨＰＬＣにて４種の評価サンプル（化合物番号：３、４、６、８）を用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を表７に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図３９〜４２に示す。
（評価条件３）
移動相：メタノール
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
温度：２５℃
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
Figure 0005083990
［評価（４）］
下記条件でＨＰＬＣにて５種の評価サンプル（化合物番号：２、３、５、６、８）を用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を表８に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図４３〜４７に示す。
（評価条件４）
移動相：アセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
温度：２５℃
検出：ＵＶ２５４ｎｍ（サンプル５のみ２２５ｎｍ）
Figure 0005083990
[実施例５]
[超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）による光学異性体の分離]
実施例３により得られたカラムを用いて、以下の超臨界もしくは亜臨界評価条件下、ＣＳＰ−１の不斉識別能力の評価を行った。評価用サンプルには、先述の化合物３及び６を用いた。以下の評価結果における保持係数（ｋ’）、分離係数（α）はそれぞれ先述と同じく定義づけられる。デッドタイムも先述と同じくトリターシャリブチルベンゼンの溶出時間である。
［評価（１）］
下記４条件でＳＦＣにて２種サンプル（化合物番号：３、６）を用いて不斉識別能力の評価を実施した。サンプル３の評価結果を表９に、サンプル６の評価結果を表１０に示す。また各評価サンプル、条件でのクロマトグラムを図４８〜図５５に示す。なお、表中、ｔ０はデッドタイム(ｍｉｎ.)、ｔ１はより弱く保持される対掌体の溶出時間(ｍｉｎ.)、ｔ２はより強く保持される対掌体の溶出時間(ｍｉｎ.)、ｋ１'はより弱く保持される対掌体の保持係数、ｋ２'はより強く保持される対掌体の保持係数を表す。また下記表中、ＣＯ2は二酸化炭素、ＩＰＡは２-プロパノール、ＭｅＣＮはアセトニトリル、ＥｔＯＨはエタノールを表す。
（サンプル３の評価条件）
移動相の流速 ：２．５ｍＬ／ｍｉｎ．
温度 ：２５℃
検出 ：ＵＶ２２０ｎｍ
背圧 ：１０ＭＰａ
（サンプル６の評価条件）
移動相の流速 ：２．５ｍＬ/ｍｉｎ.
温度 ：２５℃
検出 ：ＵＶ２２０ｎｍ
背圧 ：１０ＭＰａ
Figure 0005083990
Figure 0005083990
［実施例６］キラル固定相ＣＳＰ−３の調製
以下に示す合成経路でキラル固定相ＣＳＰ−３を調製した。
Figure 0005083990
［Chiral Macrocycle （Ｒ）−１０（化合物（Ｒ）−１０）の合成］
T. Ema, D. Tanida, K. Hamada, T. Sakai, Tuning the chiral cavity of macrocyclic receptor for chiral recognition and discrimination. J. Org. Chem., 73(22), 9129-9132 (2008) に従って、酸クロリド（Ｒ）−９を合成した。酸クロリド（Ｒ）−９（５９４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（１２０ｍＬ）と化合物７（４０８ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）ならびにトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（１２０ｍＬ）とを、乾燥テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に室温下でそれぞれ同じ速度で３時間半かけて滴下した。得られた混合物をさらに１２時間攪拌し、前記混合物からエバポレーターによって揮発性物質を取り除いた。得られた固体残渣を塩化メチレンに溶解し、この溶液を飽和重曹水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、固体の生成物を得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／テトラヒドロフラン（塩化メチレン：テトラヒドロフラン（体積比）（２０：１））で精製することにより、化合物（Ｒ）−１０（６５４ｍｇ、収率７７％）を白色固体として得た。得られた化合物（Ｒ）−１０のスペクトルデータを以下に示す。
スペクトルデータ
ｍｐ 266 ℃ (dec)
［α］26 D +145 (c 1.01, CHCl3)
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、６００ＭＨｚ） 1.63 (s, 9H), 3.65 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 6H), 4.16 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (dt, J = 1.4, 8.1 Hz, 2H), 7.57 (dt, J = 1.4, 8.1 Hz, 2H), 7.78 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.67 (br s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.87 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 9.03 (br s, 2H), 9.16 (br s, 2H)
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１５０ＭＨｚ） 28.1, 52.8, 73.1, 82.4, 109.6, 110.0, 122.8, 125.1, 126.5, 126.8, 126.9, 129.85, 129.94, 130.1, 133.3, 134.1, 134.8, 135.4, 135.5, 141.3, 148.8, 149.5, 151.9, 162.9, 163.8, 165.7, 166.7
ＩＲ（ＫＢｒ） 3393, 2976, 1705, 1585, 1522, 1452, 1302, 1244, 1155, 1076, 800 cm-1
［Chiral Stationary Phase（ＣＳＰ−３）の調製］
化合物（Ｒ）−１０（１．１５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（３．１ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を室温、窒素雰囲気下で７時間半攪拌した。得られた混合液から溶媒を留去後、得られた固体の生成物を真空乾燥して、化合物（Ｒ）−１０のｔ−ブチル基が水素に置き換わった、化合物（Ｒ）−１０のカルボン酸を得た。１５０ ℃で４時間真空乾燥した後に窒素下で放冷しておいた３−アミノプロピルシリカゲル（２．４７ｇ）へ、化合物（Ｒ）−１０のカルボン酸（１．０８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を溶かした乾燥塩化メチレン（５ｍＬ）と乾燥テトラヒドロフラン（６ｍＬ）の混合溶液、ＤＣＣ（４０５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）ならびにＨＯＢＴ（２５７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーをメカニカルスターラーで室温下４８時間攪拌後、ＤＣＣ（４０７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を前記スラリーに加えてさらに２４時間攪拌した。得られたスラリーを濾過して得られるシリカゲルをテトラヒドロフラン、塩化メチレン、エタノール、熱エタノールの順序で洗浄し、真空乾燥することにより、ＣＳＰ−３を白色粉末として得た。
［実施例７］キラル固定相ＣＳＰ−４の調製
以下に示す合成経路でキラル固定相ＣＳＰ−４を調製した。
Figure 0005083990
［(R)-2,2'-Bis[(tert-butoxycarbonyl)methoxy]-3,3'-dibromo-1,1'-binaphthyl（化合物（Ｒ）−１１）の合成］
（Ｒ）−３，３'−ジブロモ−１，１'−ビ−２−ナフトール（４３３ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル（０．３５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）ならびに炭酸カリウム（３３７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を入れたアセトン混合溶液（１５ｍＬ）を１２時間加熱還流した。得られた反応混合物を濾過し、得られた濾液から溶媒を留去し、固体の生成物を得た。得られた生成物をアルミナカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（ヘキサン：酢酸エチル（体積比）=５：１））で精製することにより、化合物（Ｒ）−１１（６２８ｍｇ、収率９６％) を白色固体として得た。得られた化合物（Ｒ）−１１のスペクトルデータを以下に示す。
スペクトルデータ
ｍｐ 119 ℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、６００ＭＨｚ） 1.27 (s, 18H), 4.16 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.24 (s, 2H)
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１５０ＭＨｚ） 27.8, 70.4, 81.5, 117.0, 125.7, 126.1, 126.5, 127.1, 131.6, 132.8, 133.0, 151.3, 167.1
ＩＲ（ＫＢｒ） 3050, 2981, 1757, 1365, 1218, 1147, 1094, 1064, 1023, 748 cm-1
［Chiral Macrocycle （Ｒ）−１２（化合物（Ｒ）−１２）の合成］
化合物（Ｒ）−１１（４．２４ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（１３ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を室温、窒素雰囲気下で１３時間攪拌した。得られた混合液から溶媒を留去後、得られた固体の生成物を真空乾燥して、化合物（Ｒ）−１１のｔ−ブチル基が水素に置き換わった、化合物（Ｒ）−１１のカルボン酸を得た。前記カルボン酸（２．７０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン懸濁液（２７０ｍＬ）に塩化オキサリル（４．８ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）、乾燥ジメチルホルムアミド（３滴）を加えて室温下４時間攪拌した。得られた混合液からエバポレーターによって揮発性物質を取り除き、得られた固体を３時間真空乾燥した。得られた化合物（Ｒ）−１１の酸クロリド（Ｒ）−１２は、これ以上精製せずに使用した。
酸クロリド（Ｒ）−１２（２．８８ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（１５０ｍＬ）と化合物７（２．０４ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）ならびにトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（１５０ｍＬ）を乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に室温下でそれぞれ同じ速度で５時間かけて滴下した。得られた混合液をさらに１０時間攪拌し、前記混合液からエバポレーターによって揮発性物質を取り除いた。得られた固体残渣を塩化メチレンに溶解して、得られた溶液を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、固体の生成物を得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン／テトラヒドロフラン（塩化メチレン：テトラヒドロフラン（体積比）＝２０：１））で精製することにより、化合物（Ｒ）−１３（１．６２ｇ、収率３６％）を黄色固体として得た。得られた化合物（Ｒ）−１３のスペクトルデータを以下に示す。
スペクトルデータ
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ） 1.63 (s, 9H), 3.75 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88-7.92 (m, 4H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.33 (s, 2H), 8.43 (br s, 1H), 8.86 (s, 2H), 8.88 (s, 2H), 8.98 (br s, 2H)
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１５０ＭＨｚ） 28.0, 71.8, 82.3, 109.7, 109.9, 116.0, 125.3, 126.7, 127.08, 127.13, 127.7, 128.0, 131.9, 132.4, 133.2, 133.9, 134.0, 134.4, 141.2, 148.5, 149.59, 149.61, 163.3, 163.6, 165.9
［Chiral Stationary Phase（ＣＳＰ−４）の調製］
化合物（Ｒ）−１３（１．５１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（３．５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を室温、窒素雰囲気下で１５時間攪拌した。得られた混合液から溶媒を留去後、得られた固体の生成物を真空乾燥して、化合物 （Ｒ）−１３のｔ−ブチル基が水素に置き換わった、化合物（Ｒ）−１３のカルボン酸を得た。１５０℃で４時間真空乾燥した後に窒素下で放冷しておいた３−アミノプロピルシリカゲル（２．９６ｇ）へ、化合物（Ｒ）−１３のカルボン酸 （１．３６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を溶かした乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と乾燥塩化メチレン（１０ｍＬ）の混合溶液、ＤＣＣ（４６３ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）ならびにＨＯＢＴ（３０３ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーをメカニカルスターラーで室温、窒素雰囲気下で１２時間攪拌後、ＤＣＣ（４４８ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１８ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）を前記スラリーに加えてさらに２５時間半攪拌した。得られたスラリーを濾過して得られるシリカゲルをテトラヒドロフラン、塩化メチレン、エタノール、熱エタノールの順序で洗浄し、真空乾燥することにより修飾シリカゲルを白色粉末として得た。得られたシリカゲル（３．３０ｇ）の乾燥トルエンの懸濁液（２０ｍＬ）に１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）（１．４ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を加えて、メカニカルスターラーで室温、窒素雰囲気下で２時間攪拌した。得られたスラリーを濾過して得られるシリカゲルをテトラヒドロフランで洗浄し、真空乾燥することにより、ＣＳＰ−４を白色粉末として得た。
［実施例８］キラル固定相ＣＳＰ−５の調製
以下に示す合成経路でキラル固定相ＣＳＰ−５を調製した。
Figure 0005083990
［Chiral Stationary Phase（ＣＳＰ−５）の調製］
室温で真空乾燥しておいた３−グリシジルオキシプロピルシリカゲル（２．９５ｇ）の乾燥テトラヒドロフランの懸濁液（２０ｍＬ）に化合物（Ｒ）−５（１．４６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えてメカニカルスターラーで窒素雰囲気下、４３時間半加熱還流した。得たれたスラリーを濾過して得られるシリカゲルをテトラヒドロフラン、アセトン、エタノール、ジエチルエーテルの順序で洗浄し、真空乾燥することにより、修飾シリカゲルを白色粉末として得た。得られたシリカゲル（３．２７ｇ）の乾燥トルエンの懸濁液（２０ｍＬ）にＨＭＤＳ（１．８ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を加えて、メカニカルスターラーで室温下２時間攪拌した。得られたスラリーを濾過して得られるシリカゲルをトルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルの順序で洗浄し、真空乾燥することにより、ＣＳＰ−５を白色粉末として得た。
なお３−グリシジルオキシプロピルシリカゲルには、定法により、市販品３−グリシジルオキシプロピル（ジメトキシ）メチルシラン（東京化成）とシリカゲル（和光純薬、Ｗａｋｏｓｉｌ ５ＳＩＬ）とをトルエン中で加熱を行うことに
より得た３−グリシジルオキシプロピルシリカゲルを用いた。
［実施例９］キラル固定相ＣＳＰ−６の調製
以下に示す合成経路でキラル固定相ＣＳＰ−６を調製した。
Figure 0005083990
［Chiral Macrocycle （Ｒ）−１４（化合物（Ｒ）−１４）の合成］
化合物（Ｒ）−５（２．１９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）と１，６−ジブロモヘキサン（４．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）ならびに炭酸カリウム（０．６２０ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を入れた乾燥ジメチルホルムアミド混合溶液（１０ｍＬ）を窒素雰囲気下、７０℃で４７時間攪拌した。得られた反応混合物を濾過し、得られた濾液から溶媒を留去し、固体の生成物を得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／テトラヒドロフラン（塩化メチレン：テトラヒドロフラン（体積比）（３０：１））で精製することにより、化合物（Ｒ）−１４（１．２３ｇ、収率４６％）を白色固体として得た。得られた化合物（Ｒ）−１４のスペクトルデータを以下に示す。
スペクトルデータ
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、６００ＭＨｚ）1.53 (quint, J = 3.5 Hz, 4H), 1.84-1.93 (m, 4H), 3.43 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.39 (dt, J = 1.2, 7.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (dt, J = 1.2, 7.9 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.79-7.82 (m, 4H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.70 (br s, 2H), 8.78 (br s, 2H)
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１５０ＭＨｚ） 25.1, 27.8, 28.8, 32.5, 33.7, 68.3, 72.9, 109.7, 110.0, 115.0, 118.4, 119.1, 122.8, 125.2, 125.5, 127.2, 128.3, 130.8, 130.9, 133.4, 134.9, 140.9, 148.3, 149.4, 154.0, 160.4, 163.3, 167.3
［Chiral Stationary Phase（ＣＳＰ−６）の調製］
室温で真空乾燥しておいた３−アミノプロピルシリカゲル（２．９０ｇ）の乾燥テトラヒドロフランの懸濁液（２０ｍＬ）に化合物（Ｒ）−１４（１．０９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えてメカニカルスターラーで窒素雰囲気下、４２時間加熱還流した。得られたスラリーを濾過して得られるシリカゲルを５０％エタノール水溶液、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルの順序で洗浄し、真空乾燥することにより、修飾シリカゲルを白色粉末として得た。得られたシリカゲル（３．０１ｇ）の乾燥トルエンの懸濁液（２０ｍＬ）にＨＭＤＳ（１．８ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を加えて、メカニカルスターラーで室温下２時間半攪拌した。得られたスラリーを濾過して得られるシリカゲルをトルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルの順序で洗浄し、真空乾燥することにより、ＣＳＰ−６を白色粉末として得た。
［実施例１０］キラル固定相ＣＳＰ−７の調製
以下に示す合成経路でキラル固定相ＣＳＰ−７を調製した。
Figure 0005083990
［Chiral Macrocycle （Ｒ）−１５（化合物（Ｒ）−１５）の合成］
化合物（Ｒ）−５（１．８０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）と臭化アリル（０．２６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）ならびに炭酸カリウム（０．５１０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を入れた乾燥テトラヒドロフラン混合溶液（２５ｍＬ）を窒素雰囲気下、２時間加熱還流した後、臭化アリル（０．２６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）と乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を前記反応混合物に加えてさらに１６時間半加熱還流した。得られた反応混合物を濾過し、得られた濾液から溶媒を留去し、固体の生成物を得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／テトラヒドロフラン（塩化メチレン：テトラヒドロフラン（体積比）（２０：１））で精製することにより、化合物（Ｒ）−１５（０．７９１ｇ、収率４２％）を白色固体として得た。得られた化合物（Ｒ）−１５のスペクトルデータを以下に示す。
スペクトルデータ
ｍｐ 258 ℃ (dec)
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、６００ＭＨｚ）4.28 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.68 (td, J = 1.5, 5.0 Hz, 2H), 5.34 (qd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H), 5.46 (qd, J = 1.5, 17.0 Hz, 1H), 6.02-6.10 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (dt, J = 1.0, 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48 (dt, J = 1.0, 8.0 Hz, 2H), 7.81-7.85 (m, 5H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.81 (br s, 4H)
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１５０ＭＨｚ） 69.2, 73.1, 109.8, 110.2, 114.9, 118.4, 119.0, 119.2, 123.0, 125.2, 125.6, 127.3, 128.4, 130.9, 131.0, 132.2, 133.5, 135.2, 141.5, 148.4, 149.4, 154.1, 160.2, 163.2, 167.5
ＩＲ（ＫＢｒ） 3393, 3063, 1684, 1585, 1508, 1456, 1313, 1244, 1157, 804 cm-1
［Chiral Stationary Phase（ＣＳＰ−７）の調製］
室温で真空乾燥しておいた３−メルカプトプロピルシリカゲル（３．００ｇ）の乾燥クロロホルムの懸濁液（２０ｍＬ）に化合物（Ｒ）−１５（９４７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（７１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えてメカニカルスターラーで窒素雰囲気下、２４時間加熱還流した。得られたスラリーを濾過して得られるシリカゲルをクロロホルム、メタノール、ジエチルエーテルの順序で洗浄し、真空乾燥することにより、修飾シリカゲルを白色粉末として得た。得られたシリカゲル（３．２９ｇ）の乾燥テトラヒドロフランの懸濁液（２０ｍＬ）にＨＭＤＳ（１．８ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を加えて、メカニカルスターラーで室温下３時間攪拌した。得られたスラリーを濾過して得られるシリカゲルをテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルの順序で洗浄し、真空乾燥することにより、ＣＳＰ−７を白色粉末として得た。
なお３−メルカプトプロピルシリカゲルには、定法により、市販品（３−メルカプトプロピル）トリメトキシシラン（東京化成）とシリカゲル（和光純薬、Ｗａｋｏｓｉｌ ５ＳＩＬ）とをトルエン中で加熱を行うことにより得た３−メルカプトプロピルシリカゲルを用いた。
［実施例１１］
［ＣＳＰ−３］を用いたＨＰＬＣ用カラムの作製
ＣＳＰ−３（３．５ｇ）をメタノールに分散し、得られたスラリーを用いて、φ０．４６ｃｍ×２５ｃｍＬのステンレス製カラムにスラリー方式のカラム充填を行い、ＣＳＰ−３が充填されてなるカラムを作製した。
得られたカラムを用いて、四種の評価条件によってＣＳＰ−３の不斉識別能力の評価を行った。評価用のサンプルには前記の化合物１〜９のラセミ体を用いた。以下のキラル固定相の不斉識別能力の評価について、評価条件ごとに説明する。
［評価（１）］
下記条件でＨＰＬＣにて４種の評価サンプル（化合物番号：３、４、５、６）を用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を表１１に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図５６〜５９に示す。
（評価条件１）
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝９／１ (ｖ／ｖ)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
温度：２５℃
検出：ＵＶ２５４ｎｍ（サンプル５のみ２２５ｎｍ）
Figure 0005083990
［評価（２）］
下記条件でＨＰＬＣにて５種の評価サンプル（化合物番号：３、４、５、６、８）を用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を表１２に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図６０〜６４に示す。
（評価条件２）
移動相：ヘキサン／クロロホルム混合用液（組成比率 (ｖ／ｖ)は表中に記載）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
温度：２５℃
検出：ＵＶ２５４ｎｍ（サンプル５のみ２２５ｎｍ）
Figure 0005083990
［評価（３）］
下記条件でＨＰＬＣにて１種の評価サンプル（化合物番号：３）を用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を表１３に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図６５に示す。
（評価条件３）
移動相：メタノール
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
温度：２５℃
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
Figure 0005083990
［評価（４）］
下記条件でＨＰＬＣにて４種の評価サンプル（化合物番号：２、３、６、８）を用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を表１４に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図６６〜６９に示す。
（評価条件４）
移動相：アセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
温度：２５℃
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
Figure 0005083990
［実施例１２］
［ＣＳＰ−４］を用いたＨＰＬＣ用カラムの作製
ＣＳＰ−４（３．５ｇ）をメタノールに分散し、得られたスラリーを用いて、φ０．４６ｃｍ×２５ｃｍＬのステンレス製カラムにスラリー方式のカラム充填を行い、ＣＳＰ−４が充填されてなるカラムを作製した。
得られたカラムを用いて、下記の評価条件によってＣＳＰ−４の不斉識別能力の評価を行った。評価用のサンプルには前記の化合物１〜９のラセミ体を用いた。
［評価（１）］
下記条件でＨＰＬＣにて４種の評価サンプル（化合物番号：１、３、６、８）を用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を表１５に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図７０〜７３に示す。
（評価条件１）
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝９／１ (ｖ／ｖ)
流速：０．４ｍＬ／ｍｉｎ．
温度：２５℃
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
Figure 0005083990
［実施例１３］
［ＣＳＰ−５］を用いたＨＰＬＣ用カラムの作製
ＣＳＰ−５（３．５ｇ）をメタノールに分散し、得られたスラリーを用いて、φ０．４６ｃｍ×２５ｃｍＬのステンレス製カラムにスラリー方式のカラム充填を行い、ＣＳＰ−５が充填されてなるカラムを作製した。
得られたカラムを用いて、下記の評価条件によってＣＳＰ−５の不斉識別能力の評価を行った。評価用のサンプルには前記の化合物１〜９のラセミ体を用いた。
［評価（１）］
下記条件でＨＰＬＣにて３種の評価サンプル（化合物番号：３、６、８）を用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を表１６に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図７４〜７６に示す。
（評価条件１）
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝９／１ (ｖ／ｖ)
流速：０．４ｍＬ／ｍｉｎ．
温度：２５℃
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
Figure 0005083990
［実施例１４］
［ＣＳＰ−６］を用いたＨＰＬＣ用カラムの作製
ＣＳＰ−６（３．５ｇ）をメタノールに分散し、得られたスラリーを用いて、φ０．４６ｃｍ×２５ｃｍＬのステンレス製カラムにスラリー方式のカラム充填を行い、ＣＳＰ−６が充填されてなるカラムを作製した。
得られたカラムを用いて、下記の評価条件によってＣＳＰ−６の不斉識別能力の評価を行った。評価用のサンプルには前記の化合物１〜９のラセミ体を用いた。
［評価（１）］
下記条件でＨＰＬＣにて６種の評価サンプル（化合物番号：２、３、４、５、６、８）を用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を表１７に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図７７〜８２に示す。
（評価条件１）
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝９／１ (ｖ／ｖ)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
温度：２５℃
検出：ＵＶ２５４ｎｍ（サンプル５のみ２２５ｎｍ）
Figure 0005083990
［実施例１５］
［ＣＳＰ−７］を用いたＨＰＬＣ用カラムの作製
ＣＳＰ−７（３．５ｇ）をメタノールに分散し、得られたスラリーを用いて、φ０．４６ｃｍ×２５ｃｍＬのステンレス製カラムにスラリー方式のカラム充填を行い、ＣＳＰ−７が充填されてなるカラムを作製した。
得られたカラムを用いて、下記の評価条件によってＣＳＰ−７の不斉識別能力の評価を行った。評価用のサンプルには前記の化合物１〜９のラセミ体を用いた。
［評価（１）］
下記条件でＨＰＬＣにて８種の評価サンプル（化合物番号：１、２、３、４、５、６、８、９）を用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を表１８に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図８３〜９０に示す。
（評価条件１）
移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝９／１ (ｖ／ｖ)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
温度：２５℃
検出：ＵＶ２５４ｎｍ（サンプル５のみ２２５ｎｍ）
Figure 0005083990
産業上の利用の可能性
本発明は、キラルシフト性を有する環構造をキラルセレクターとして有する新規なクロマトグラフィー用光学異性体分離剤を提供することができる。本発明の分離剤は、前記環構造の量に応じた光学異性体の分離能の発揮が期待され、また分離対象の光学異性体に応じた環構造の設計により、特定の光学異性体に対して高い分離能を有する分離剤の形成が期待される。

Claims (18)

  1. 下記の一般式（１）で表される化合物を担体に化学的結合により担持させてなるクロマトグラフィー用光学異性体分離剤。
    Figure 0005083990
    （一般式（１）中、Ｒは炭素数２〜３０の不斉構造を有する有機基を表し、Ａｒ１は独立して水素結合受容性を有する二価の基又は炭素数３〜１０の芳香族基を表し、Ａｒ２は炭素数３〜１４の芳香族基又は複素環基を表し、Ｚは独立して単結合又は二価の基を表し、Ｙは担体と化学的に結合する基を表す。）
  2. 一般式（１）におけるＲが、下記一般式（２）、一般式（３）、一般式（４）、構造式（５）、又は構造式（６）で表されることを特徴とする請求項１に記載の分離剤。
    Figure 0005083990
    （一般式（２）中、Ｒ１環は独立して芳香族環、脂肪族環、又はなしを表し、Ｒ２は独立して水素原子、炭素数１〜５の直鎖若しくは枝分かれのアルキル基、芳香族基、エステル基又はハロゲン原子を表し、一般式（３）中、Ｒ３は独立して水素原子、炭素数１〜５の直鎖若しくは枝分かれのアルキル基、ニトロ基、芳香族基、エステル基又はハロゲン原子を表し、Ｒ４は独立して水素原子、炭素数１〜５の直鎖若しくは枝分かれのアルキル基、芳香族基、エステル基、又はハロゲン原子を表し、一般式（４）中、Ｒ５は独立して水素原子、炭素数１〜５の直鎖又は枝分かれのアルキル基、芳香族基又はエステル基を表す。）
  3. 一般式（１）におけるＲが下記構造式（７）で表されることを特徴とする請求項２に記載の分離剤。
    Figure 0005083990
    （一般式（７）の絶対配置は（Ｒ）でも（Ｓ）でも良い。）
  4. 前記水素結合受容性を有する二価の基が炭素数３〜１０の複素環基であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の分離剤。
  5. 一般式（１）におけるＡｒ１が下記構造式（８）で表され、Ａｒ２が下記構造式（９）で表されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の分離剤。
    Figure 0005083990
  6. 一般式（１）におけるＺが酸素、窒素、及び硫黄の少なくとも一つを含む二価の有機基であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の分離剤。
  7. 一般式（１）におけるＺが下記構造式（１０）〜（１５）で表されるいずれかであることを特徴とする請求項６に記載の分離剤。
    Figure 0005083990
  8. 前記担体がシリカゲルであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の分離剤。
  9. 一般式（１）におけるＹがシラノール基と反応してシロキサン結合を形成する基であることを特徴とする請求項８に記載の分離剤。
  10. 一般式（１）におけるＹが下記一般式（１６）〜（２０）で表されるいずれかであることを特徴とする請求項９に記載の分離剤。
    Figure 0005083990
    （一般式（１６）〜（２０）中、ｎは１〜２０の整数を表す。）
  11. 下記一般式（ＩＩ）で表されるジアミン（ＩＩ）の２当量と下記一般式（Ｉ）で表される酸化合物（Ｉ）又は下記一般式（ＩＶ）で表される酸化合物（ＩＶ）の１当量とを反応させて、下記一般式（ＩＩＩ）で表されるジアミン（ＩＩＩ）又は下記一般式（ＶＩＩ）で表されるジアミン（ＶＩＩ）を得る工程と、
    ジアミン（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）と酸化合物（ＩＶ）又は（Ｉ）とを同当量で反応させて、下記一般式（Ｖ）で表される環状アミド化合物（Ｖ）を得る工程と、
    環状アミド化合物（Ｖ）のＹと担体とを、直接又は架橋基を介して反応させて、下記一般式（ＶＩ）で表されるクロマトグラフィー用光学異性体分離剤を得る工程とを含む、クロマトグラフィー用光学異性体分離剤の製造方法。
    Figure 0005083990
    （一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）中、Ａｒ２は炭素数３〜１０の芳香族基又は複素環基を表し、Ｙは担体と化学的に結合する基又はその前駆構造の基を表し、
    一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（Ｖ）〜（ＶＩＩ）中、Ａｒ１は独立して炭素数３〜１０の芳香族基又は複素環基を表し、
    一般式（ＩＶ）〜（ＶＩＩ）中、Ｒは炭素数２〜３０の不斉構造を有する有機基を表し、Ｚ’は独立して単結合又は二価の基を表し、
    一般式（ＶＩ）中、Ｙ’は担体と化学的に結合している基を表し、
    一般式（Ｉ）及び（ＩＶ）中、Ａｃはカルボキシル基又は−ＣＯＣｌを表す。）
  12. 前記一般式（ＩＩ）で表されるジアミン（ＩＩ）の２当量と前記一般式（Ｉ）で表される酸化合物（Ｉ）の１当量とを反応させて、前記一般式（ＩＩＩ）で表されるジアミン（ＩＩＩ）を得る工程と、
    ジアミン（ＩＩＩ）と酸化合物（ＩＶ）とを同当量で反応させて、前記一般式（Ｖ）で表される環状アミド化合物（Ｖ）を得る工程と、
    環状アミド化合物（Ｖ）のＹと担体とを、直接又は架橋基を介して結合させて、前記一般式（ＶＩ）で表されるクロマトグラフィー用光学異性体分離剤を得る工程とを含む、請求項１１に記載の分離剤の製造方法。
  13. 前記Ｒが下記構造式（７）で表されることを特徴とする請求項１１又は１２に記載の分離剤の製造方法。
    Figure 0005083990
    （一般式（７）の絶対配置は（Ｒ）でも（Ｓ）でも良い。）
  14. 前記Ａｒ１が下記構造式（８）で表され、前記Ａｒ２が下記構造式（９）で表されることを特徴とする請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の分離剤の製造方法。
    Figure 0005083990
  15. 前記Ｚ’が−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−、又は−Ｓ−ＣＨ2−であることを特徴とする請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の分離剤の製造方法。
  16. 前記担体がシリカゲルであることを特徴とする請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の分離剤の製造方法。
  17. 前記シリカゲルが前記架橋基となる基で表面修飾されていることを特徴とする請求項１６に記載の分離剤の製造方法。
  18. 前記架橋基となる基が下記一般式（２１）〜（２５）で表されるいずれかであることを特徴とする請求項１７に記載の分離剤の製造方法。
    Figure 0005083990
    （一般式（２１）〜（２５）中、ｍ及びｎはそれぞれ１〜２０の整数を表す。）
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