WO2009096540A1 - クロマトグラフィー用光学異性体分離剤及びその製造方法 - Google Patents

クロマトグラフィー用光学異性体分離剤及びその製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2009096540A1
WO2009096540A1 PCT/JP2009/051616 JP2009051616W WO2009096540A1 WO 2009096540 A1 WO2009096540 A1 WO 2009096540A1 JP 2009051616 W JP2009051616 W JP 2009051616W WO 2009096540 A1 WO2009096540 A1 WO 2009096540A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
general formula
evaluation
separating agent
represented
Prior art date
Application number
PCT/JP2009/051616
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tadashi Ema
Takashi Sakai
Daisuke Tanida
Kyoko Sugita
Atsushi Ohnishi
Kenichiro Miyazawa
Original Assignee
National University Corporation Okayama University
Daicel Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by National University Corporation Okayama University, Daicel Chemical Industries, Ltd. filed Critical National University Corporation Okayama University
Priority to US12/735,516 priority Critical patent/US8362237B2/en
Priority to EP09706473.7A priority patent/EP2239565B1/en
Priority to JP2009551609A priority patent/JP5083990B2/ja
Priority to CN200980103758.5A priority patent/CN101939642B/zh
Publication of WO2009096540A1 publication Critical patent/WO2009096540A1/ja

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/281—Sorbents specially adapted for preparative, analytical or investigative chromatography
    • B01J20/29—Chiral phases
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/281—Sorbents specially adapted for preparative, analytical or investigative chromatography
    • B01J20/286—Phases chemically bonded to a substrate, e.g. to silica or to polymers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/281—Sorbents specially adapted for preparative, analytical or investigative chromatography
    • B01J20/286—Phases chemically bonded to a substrate, e.g. to silica or to polymers
    • B01J20/288—Polar phases
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/281—Sorbents specially adapted for preparative, analytical or investigative chromatography
    • B01J20/286—Phases chemically bonded to a substrate, e.g. to silica or to polymers
    • B01J20/289—Phases chemically bonded to a substrate, e.g. to silica or to polymers bonded via a spacer
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3202—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the carrier, support or substrate used for impregnation or coating
    • B01J20/3204—Inorganic carriers, supports or substrates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3202—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the carrier, support or substrate used for impregnation or coating
    • B01J20/3206—Organic carriers, supports or substrates
    • B01J20/3208—Polymeric carriers, supports or substrates
    • B01J20/321—Polymeric carriers, supports or substrates consisting of a polymer obtained by reactions involving only carbon to carbon unsaturated bonds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3214—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the method for obtaining this coating or impregnating
    • B01J20/3217—Resulting in a chemical bond between the coating or impregnating layer and the carrier, support or substrate, e.g. a covalent bond
    • B01J20/3219—Resulting in a chemical bond between the coating or impregnating layer and the carrier, support or substrate, e.g. a covalent bond involving a particular spacer or linking group, e.g. for attaching an active group
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
    • B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
    • B01J20/3244—Non-macromolecular compounds
    • B01J20/3246—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure
    • B01J20/3248—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one type of heteroatom selected from a nitrogen, oxygen or sulfur, these atoms not being part of the carrier as such
    • B01J20/3255—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one type of heteroatom selected from a nitrogen, oxygen or sulfur, these atoms not being part of the carrier as such comprising a cyclic structure containing at least one of the heteroatoms nitrogen, oxygen or sulfur, e.g. heterocyclic or heteroaromatic structures
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
    • B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
    • B01J20/3244—Non-macromolecular compounds
    • B01J20/3246—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure
    • B01J20/3257—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one of the heteroatoms nitrogen, oxygen or sulfur together with at least one silicon atom, these atoms not being part of the carrier as such
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
    • B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
    • B01J20/3244—Non-macromolecular compounds
    • B01J20/3246—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure
    • B01J20/3257—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one of the heteroatoms nitrogen, oxygen or sulfur together with at least one silicon atom, these atoms not being part of the carrier as such
    • B01J20/3263—Non-macromolecular compounds having a well defined chemical structure the functional group or the linking, spacer or anchoring group as a whole comprising at least one of the heteroatoms nitrogen, oxygen or sulfur together with at least one silicon atom, these atoms not being part of the carrier as such comprising a cyclic structure containing at least one of the heteroatoms nitrogen, oxygen or sulfur, e.g. an heterocyclic or heteroaromatic structure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
    • B01D15/38—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism involving specific interaction not covered by one or more of groups B01D15/265 - B01D15/36
    • B01D15/3833—Chiral chromatography

Definitions

  • the present invention relates to a chromatographic optical isomer separating agent containing an optically active macrocyclic compound having an asymmetric recognition function utilizing multiple hydrogen bonds in a chiral cavity, and a method for producing the same.
  • Optical purity is determined by NMR methods using chiral derivatization reagents and chiral shift reagents (or chiral solvating reagents), high-performance liquid chromatography (HPLC) methods using chiral columns packed with chiral stationary phases, and gas chromatography. The law is known.
  • the HPLC method is widely recognized as a method showing a highly reliable analysis result for a wide range of compounds. Moreover, the HPLC method has a feature that it can be fractionated in addition to the analysis of chiral compounds.
  • a stationary phase comprising a carrier such as silica gel and a chiral selector that is covalently bonded to the carrier is generally known.
  • a chiral stationary phase for example, a stationary phase formed by covalently bonding a cyclic amide compound to silica gel as a carrier is known (see, for example, Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2).
  • a chiral shift reagent used in the NMR method for example, a chiral shift cyclic amide compound that can be asymmetrically identified by an NMR spectrum has been reported (for example, see Non-Patent Document 3).
  • a chiral shift compound that particularly for a chiral shift compound, the discrimination ability is exhibited only in an aprotic solvent such as deuterated chloroform, and the discrimination ability is lowered when a protic heavy solvent such as alcohol coexists.
  • a variety of solvents, including alcohols are used as mobile phases as chromatographic identification agents. Therefore, it is unlikely that the chiral discrimination ability of chiral shift compounds will be exerted, and such studies are rarely made. It wasn't.
  • the present invention provides a novel chromatographic optical isomer separating agent having a ring structure having chiral shift as a chiral selector.
  • a composition comprising a chiral asymmetric molecular recognition site comprising a chiral recognition site, a hydrogen bond donating site and a hydrogen bond accepting site in the chiral shiftable cyclic amide compound bonded to a carrier by a chemical bond is chromatographed. Is found to have the resolution of optical isomers.
  • the present invention provides a chromatographic optical isomer separating agent obtained by supporting a compound represented by the following general formula (1) on a carrier by chemical bonding.
  • R represents an organic group having an asymmetric structure having 2 to 30 carbon atoms
  • Ar1 is independently a divalent group having hydrogen bond acceptability or an aromatic group having 3 to 10 carbon atoms.
  • Ar2 represents an aromatic group or heterocyclic group having 3 to 14 carbon atoms, Z independently represents a single bond or a divalent group, and Y represents a group chemically bonded to the carrier.
  • R in the general formula (1) is represented by the following general formula (2), general formula (3), general formula (4), structural formula (5), or structural formula (6).
  • the separation agent is provided.
  • R1 ring independently represents an aromatic ring, an aliphatic ring, or none
  • R2 independently represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, aromatic Represents a group, an ester group or a halogen atom
  • R3 is independently a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a nitro group, an aromatic group, an ester group or a halogen atom
  • R4 represents independently a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an aromatic group, an ester group, or a halogen atom
  • R5 is independently Represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an aromatic group or an ester group.
  • R in the general formula (1) is represented by the following structural formula (7).
  • the absolute configuration of the general formula (7) may be (R) or (S).
  • the present invention also provides the separating agent, wherein the divalent group having hydrogen bond accepting property is a heterocyclic group having 3 to 10 carbon atoms.
  • the present invention also provides the separating agent, wherein Ar1 in the general formula (1) is represented by the following structural formula (8) and Ar2 is represented by the following structural formula (9).
  • the present invention provides the separating agent, wherein Z in the general formula (1) is a divalent organic group containing at least one of oxygen, nitrogen, and sulfur.
  • the present invention also provides the separating agent, wherein Z in the general formula (1) is any one of the following structural formulas (10) to (15).
  • the present invention also provides the separating agent, wherein the carrier is silica gel.
  • the present invention provides the separating agent, wherein Y in the general formula (1) is a group that reacts with a silanol group to form a siloxane bond.
  • Y in the general formula (1) is any one of the following general formulas (16) to (20).
  • n represents an integer of 1 to 20.
  • the present invention provides 2 equivalents of diamine (II) represented by the following general formula (II) and an acid compound (I) represented by the following general formula (I) or an acid represented by the following general formula (IV).
  • Ar2 represents an aromatic group or heterocyclic group having 3 to 10 carbon atoms
  • Y represents a group chemically bonded to the carrier or a precursor thereof.
  • Ar1 independently represents an aromatic group or heterocyclic group having 3 to 10 carbon atoms
  • R represents an organic group having an asymmetric structure having 2 to 30 carbon atoms
  • Z ′ independently represents a single bond or a divalent group
  • Y ′ represents a group that is chemically bonded to the carrier
  • Ac represents a carboxyl group or —COCl.
  • R is represented by the structural formula (7) (the absolute configuration of the general formula (7) may be (R) or (S)).
  • the present invention provides the method, wherein Ar1 is represented by the structural formula (8) and Ar2 is represented by the structural formula (9).
  • the present invention provides the method, wherein Z ′ is —O—, —O—CH 2 —, —CH 2 —, or —S—CH 2 —.
  • the present invention also provides the method described above, wherein the carrier is silica gel.
  • the present invention provides the method, wherein the silica gel is surface-modified with a group that becomes the crosslinking group.
  • the present invention provides the above method, wherein the group that becomes the cross-linking group is any one of the following general formulas (21) to (25).
  • n each represent an integer of 1 to 20.
  • the present invention can provide a novel chromatographic optical isomer separating agent having a chiral shift as a chiral selector.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 1 in evaluation 1 of Example 3.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 2 in evaluation 1 of Example 3.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 3 in evaluation 1 of Example 3.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 4 in evaluation 1 of Example 3.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 5 in evaluation 1 of Example 3.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 6 in evaluation 1 of Example 3.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 7 in Evaluation 1 of Example 3.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 1 in evaluation 2 of Example 3.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 2 in evaluation 2 of Example 3.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 3 in evaluation 2 of Example 3.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 4 in evaluation 2 of Example 3.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 5 in evaluation 2 of Example 3.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 6 in evaluation 2 of Example 3.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 8 in evaluation 2 of Example 3.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 3 in evaluation 3 of Example 3.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 8 in evaluation 3 of Example 3.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 8 in evaluation 3 of Example 3.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 8 in evaluation
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 2 in evaluation 4 of Example 3.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 3 in evaluation 4 of Example 3.
  • FIG. It is a figure which shows the chromatogram of the evaluation sample 6 in evaluation 4 of Example 3.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 8 in evaluation 4 of Example 3.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 9 in evaluation 4 of Example 3.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 1 in evaluation 1 of Example 4.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 2 in evaluation 1 of Example 4.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 3 in evaluation 1 of Example 4.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 4 in evaluation 1 of Example 4.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 5 in evaluation 1 of Example 4.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 6 in evaluation 1 of Example 4.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 7 in evaluation 1 of Example 4.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 8 in evaluation 1 of Example 4.
  • FIG. FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 9 in Evaluation 1 of Example 4.
  • 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 2 in evaluation 2 of Example 4.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 3 in evaluation 2 of Example 4.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 4 in evaluation 2 of Example 4.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 5 in evaluation 2 of Example 4.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 6 in evaluation 2 of Example 4.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 7 in evaluation 2 of Example 4.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 8 in evaluation 2 of Example 4.
  • FIG. FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 9 in Evaluation 2 of Example 4.
  • 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 3 in evaluation 3 of Example 4.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 4 in evaluation 3 of Example 4.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 4 in evaluation 3 of Example 4.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 4 in evaluation
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 6 in evaluation 3 of Example 4.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 8 in evaluation 3 of Example 4.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 2 in evaluation 4 of Example 4.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 3 in evaluation 4 of Example 4.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 5 in evaluation 4 of Example 4.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 6 in evaluation 4 of Example 4.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 8 in evaluation 4 of Example 4.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 3 (mobile phase is CO 2 / MeOH) in Evaluation 1 of Example 5.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 3 (mobile phase is CO 2 / EtOH) in Evaluation 1 of Example 5.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 3 (mobile phase is CO 2 / IPA) in Evaluation 1 of Example 5.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 3 (mobile phase is CO 2 / MeCN) in Evaluation 1 of Example 5.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 6 (mobile phase is CO 2 / MeOH) in Evaluation 1 of Example 5.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 6 (mobile phase is CO 2 / MeOH) in Evaluation 1 of Example 5.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 6 (mobile phase is CO 2 / MeOH) in Evaluation 1
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 6 (mobile phase is CO 2 / EtOH) in Evaluation 1 of Example 5.
  • FIG. 6 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 6 (mobile phase is CO 2 / IPA) in Evaluation 1 of Example 5.
  • FIG. Evaluation Sample 6 in Evaluation 1 of Example 5 (mobile phase CO 2 / MeCN) illustrates a chromatogram of. 10 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 3 in evaluation 1 of Example 11.
  • FIG. 10 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 4 in evaluation 1 of Example 11.
  • FIG. 10 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 5 in evaluation 1 of Example 11.
  • FIG. 10 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 6 in evaluation 1 of Example 11.
  • FIG. 10 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 3 in evaluation 2 of Example 11.
  • FIG. 10 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 4 in evaluation 2 of Example 11.
  • FIG. 10 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 5 in evaluation 2 of Example 11.
  • FIG. 10 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 6 in evaluation 2 of Example 11.
  • FIG. 10 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 8 in evaluation 2 of Example 11.
  • FIG. 10 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 3 in evaluation 3 of Example 11.
  • FIG. 10 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 2 in evaluation 4 of Example 11.
  • FIG. 10 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 3 in evaluation 4 of Example 11.
  • FIG. 10 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 6 in evaluation 4 of Example 11.
  • FIG. 10 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 8 in evaluation 4 of Example 11.
  • FIG. 10 is a diagram showing a chromatogram of evaluation sample 1 in evaluation 1 of Example 12.
  • 10 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 3 in evaluation 1 of Example 12.
  • FIG. 10 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 6 in evaluation 1 of Example 12.
  • 10 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 8 in evaluation 1 of Example 12.
  • FIG. It is a figure which shows the chromatogram of the evaluation sample 3 in the evaluation 1 of Example 13.
  • FIG. 10 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 6 in evaluation 4 of Example 11.
  • FIG. 10 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 8 in evaluation 4 of Example 11.
  • FIG. 10 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 1 in Example 12.
  • FIG. 14 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 4 in evaluation 1 of Example 14.
  • FIG. It is a figure which shows the chromatogram of the evaluation sample 5 in evaluation 1 of Example 14.
  • FIG. It is a figure which shows the chromatogram of the evaluation sample 6 in the evaluation 1 of Example 14.
  • FIG. 14 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 1 in evaluation 1 of Example 15.
  • FIG. 10 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 2 in evaluation 1 of Example 15.
  • FIG. 10 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 3 in evaluation 1 of Example 15.
  • FIG. 10 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 4 in evaluation 1 of Example 15.
  • FIG. 10 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 5 in evaluation 1 of Example 15.
  • FIG. 10 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 6 in evaluation 1 of Example 15.
  • FIG. 10 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 8 in evaluation 1 of Example 15.
  • FIG. 10 is a diagram showing a chromatogram of an evaluation sample 9 in Evaluation 1 of Example 15.
  • the chromatographic optical isomer separating agent (hereinafter, also referred to as “separating agent”) of the present invention is obtained by supporting a compound represented by the following general formula (1) on a carrier by chemical bonding.
  • R represents an organic group having an asymmetric structure having 2 to 30 carbon atoms.
  • the asymmetric structure may be a structure based on the entire group such as an axially asymmetric structure, or may be a structure based on an asymmetric carbon in the group.
  • Examples of R include groups represented by the following general formula (2), general formula (3), general formula (4), structural formula (5), or structural formula (6).
  • the R1 ring independently represents an aromatic ring, an aliphatic ring, or none.
  • Examples of the group that represents an aromatic ring include groups that form a condensed ring composed of 2 to 4 benzene rings together with the benzene ring to which the R1 ring is bonded.
  • —C 4 H 4 —, —C 8 H 6 —, —C 12 H 8 —, and examples of the group representing an aliphatic ring include cyclic aliphatic compounds which are alkylene having 4 to 8 carbon atoms and may be partially unsaturated.
  • Examples of the case where there is no R1 ring include a hydrogen atom.
  • R2 independently represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an aromatic group, an ester group, or a halogen atom.
  • R3 independently represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a nitro group, an ester group, an aromatic group or a halogen atom
  • R4 independently represents a hydrogen atom, 1 carbon atom. Represents a linear or branched alkyl group, aromatic group, ester group, or halogen atom of ⁇ 5.
  • R5 independently represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an aromatic group or an ester group.
  • ester group examples include monovalent groups having a structure formed by condensation of an organic acid containing a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom and an alcohol having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxycarbonyl group. And tert-butyloxycarbonyl group.
  • aromatic group examples include monovalent groups containing an aromatic ring having 6 to 14 carbon atoms, such as a phenyl group, a naphthyl group, a phenanthrenyl group, and a biphenyl group.
  • the R is preferably a group represented by the following structural formula (7) from the viewpoint of having both moderate rigidity and flexibility based on an axially asymmetric structure.
  • the absolute configuration of the group represented by the general formula (7) may be (R) or (S).
  • the group represented by the general formula (7) may have a substituent at the 3,3 ′ position from the viewpoint of adjusting the angle of the shaft structure and adjusting the chiral discrimination ability.
  • Ar1 independently represents a divalent group having hydrogen bond acceptability or an aromatic group optionally having hydrogen bond acceptor having 3 to 10 carbon atoms.
  • Ar1 having no hydrogen bond acceptability includes, for example, a divalent group containing a benzene ring such as phenylene, and Ar1 having hydrogen bond acceptability has an electronegativity that expresses hydrogen bond acceptability. Examples include groups containing relatively high nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus, and halogens, such as divalent structures including the keto group, pyridine, pyrimidine, triazine, furan, thiophene, tetrahydropyran, thiopyran, and quinoline structures, respectively. Groups.
  • the number of hydrogen bond accepting sites such as atoms described above in Ar1 may be one, two or more, may be the same, or may be different.
  • Ar1 may further have one or more hydrogen bond donating sites such as an amino group and a hydroxyl group.
  • the ring size of the general formula (1) can be changed according to the size of Ar1, and the general formula (1) can be changed depending on the position and number of hydrogen bond accepting sites and hydrogen bond donating sites of Ar1. It is possible to change the hydrogen bonding property of the ring, and the separation performance is expected to be adjusted by the structure of Ar1.
  • Ar1 is that the hydrogen bond accepting sites such as the atoms described above are arranged toward the inside of the ring of the general formula (1) between the compound to be separated included in the ring and the hydrogen bond accepting site.
  • the atom serving as the hydrogen bond accepting site, or the carbon atom adjacent to the carbon atom to which the group serving as the hydrogen bond accepting site is bonded is an amide group of the general formula (1) or Z It is preferable to combine with.
  • Ar2 represents an aromatic group or a heterocyclic group having 3 to 14 carbon atoms, preferably 3 to 10 carbon atoms.
  • Ar2 may have one or both of a hydrogen bond donating site and a hydrogen bond accepting site from the same viewpoint as Ar1.
  • Ar2 may contain nitrogen, oxygen, sulfur, phosphorus, and halogen, which have a relatively high electronegativity to express hydrogen bond acceptability, similarly to Ar1.
  • Examples of such Ar2 include trivalent groups including a benzene ring, a naphthalene ring, an anthracene ring, a pyridine ring, a pyrrole ring, a thiophene ring, and a furan ring.
  • the group represented by the following structural formula (8) is preferable as the Ar1
  • the group represented by the following structural formula (9) is preferable as the Ar2.
  • Z represents independently a single bond or a divalent group.
  • Z may include one or both of a hydrogen bond donating site and a hydrogen bond accepting site.
  • the size of the ring of the general formula (1) can be changed according to the number of atoms constituting the straight chain portion of Z, and the separation performance can be adjusted by the structure of Z.
  • the number of atoms constituting the straight chain portion of Z is preferably 1 to 8, and more preferably 2 to 6.
  • Examples of the hydrogen bond donating site that Z may contain include an amino group, an amide group, a carbamate group, a hydroxyl group, a group having a piperidine structure, a group having a pyrrolidine structure, a group having an aziridine structure, and a pyrrole structure. Group which has.
  • the hydrogen bond accepting site that Z may contain include the hydrogen bond accepting site of Ar1.
  • divalent group examples include a divalent organic group containing at least one of oxygen, nitrogen, and sulfur.
  • the divalent group may be a hetero atom itself such as oxygen or sulfur, or may contain a divalent hydrocarbon group.
  • an arbitrary hydrogen atom may be replaced with a halogen atom such as fluorine.
  • Z for example, any hydrogen in the alkylene groups of the following structural formulas (10) to (15) and the alkylene groups of the following structural formulas (10) to (15) is replaced with a halogen atom such as fluorine. Group.
  • Y represents a group chemically bonded to the carrier.
  • Y may be a group directly bonded to the carrier or a group bonded to the carrier via another group.
  • Y is preferably a group covalently bonded to the carrier from the viewpoint of improving the durability of the separating agent of the present invention.
  • Y can be determined according to the type of carrier.
  • the carrier is silica gel
  • Y is a group that reacts with a silanol group to form a siloxane bond, and examples thereof include groups represented by the following general formulas (16) to (20).
  • n represents an integer of 1 to 20.
  • Y may be a group in which ethoxy in the general formulas (16) to (20) is independently replaced with a lower alkoxy group having about 1 to 4 carbon atoms such as methoxy. Further, in Y, one or two of the three alkoxy groups in the general formulas (16) to (20) are independently replaced with a lower alkyl group having about 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group. It may be a group.
  • the Y may be a group bonded to an amino group, mercapto group, or glycidyl group bonded to the carrier, such as a carrier whose surface is modified.
  • the carrier such as a carrier whose surface is modified.
  • Y include a hydroxyl group and groups represented by the following formulas (31) to (38). In these formulas, n represents an integer of 1 to 20, and X represents a halogen atom such as chlorine or bromine.
  • a carrier usually used in HPLC can be used.
  • a carrier usually used in HPLC can be used.
  • examples of such a carrier include a porous organic carrier and a porous inorganic carrier.
  • the porous organic carrier include polystyrene, polyacrylamide, and polyacrylate
  • examples of the porous inorganic carrier include silica gel, alumina, magnesia, glass, kaolin, titanium oxide, silicate, and hydroxyapatite. It is done.
  • silica gel is preferable.
  • the content of the component derived from the compound of the general formula (1) is 1 to 99% by mass with respect to the entire separating agent from the viewpoint of sufficiently exhibiting the asymmetry discrimination performance by this compound. It is preferably 5 to 50% by mass.
  • the content can be measured using a normal analysis technique such as elemental analysis or IR.
  • the separating agent of the present invention can be produced by the following synthesis route.
  • the separating agent of the present invention is obtained by reacting 2 equivalents of the diamine (II) represented by the general formula (II) with 1 equivalent of the acid compound (I) represented by the general formula (I).
  • the separating agent of the present invention is a step of reacting 2 equivalents of diamine (II) with 1 equivalent of acid compound (IV) to obtain diamine (VII); A step of reacting diamine (VII) and acid compound (I) at the same equivalent to obtain cyclic amide compound (V); Reacting Y of the cyclic amide compound (V) with a carrier directly or via a crosslinking group to obtain a chromatographic optical isomer separating agent represented by the general formula (VI). Can be manufactured by.
  • Ar1, Ar2, R and Y are the same as Ar1, Ar2, R and Y in the general formula (1) in the separating agent of the present invention described above.
  • Y ′ represents a group chemically bonded to the carrier
  • Y in the general formula (V) is a group chemically bonded to the carrier
  • the general formula (V) Y in V) represents a group that is chemically bonded to the carrier via the crosslinking group.
  • Y and Y ′ are preferably a group containing a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a carboxyl group, a mercapto group, an amino group, an amide group, an ester group or an aldehyde group. Can be used.
  • Z ′ independently represents a single bond or a divalent group
  • “—Z′-CONH—” in the general formulas (V) to (VII) is It corresponds to Z in the general formula (1).
  • Z ′ include —O—, —O—CH 2 —, —CH 2 —, —S—CH 2 —, and one of the hydrogen bond donating site and the hydrogen bond accepting site in these groups. Or the group containing both is mentioned.
  • the carrier in the separating agent of the present invention can be used as it is or after surface modification.
  • Surface modification refers to chemically bonding an appropriate group to the support surface.
  • silica gel preferable as a carrier it means that an appropriate group is chemically bonded to a silanol group on the surface of the silica gel.
  • the cross-linking group is a group that binds to both Y and the carrier.
  • the crosslinking group is preferably a divalent group having about 1 to 25 carbon atoms from the viewpoint of crosslinking strength and ease of handling in the methods A and B.
  • the bridging group may be a group that binds to the carrier after binding to the carrier, a group that binds to Y in advance and then binds to the carrier, or a group that binds to both the carrier and Y simultaneously.
  • the surface is a group that binds to Y after being bound to the carrier, that is, the carrier silica gel is a group that becomes the cross-linking group. It is preferably modified.
  • Examples of the group that becomes a crosslinking group for modifying the surface of silica gel include groups represented by the following general formulas (21) to (25).
  • m and n each represents an integer of 1 to 20.
  • Ac represents a carboxyl group or —COCl.
  • the reaction of the acid compounds (I) and (IV) with the diamine can be carried out together with a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide when Ac is a carboxyl group, and when Ac is acid chloride (—COCl). Can be used as is.
  • the reaction of the diamine (II), (III), or (VII) with the acid chloride (I) or (IV) in the preparations A and B usually produces an amide group from the acid chloride and the amino group.
  • This reaction is carried out, for example, under the conditions of ⁇ 78 to 115 ° C. and 0.1 to 50 hours.
  • the obtained product may be used in the subsequent reaction as it is, but it can be purified by ordinary purification techniques such as recrystallization and column chromatography, and the purified product obtained by such purification can be purified in the subsequent stage. You may use for reaction.
  • the amount of the cyclic amide compound (V) used in the binding of Y to the carrier is 5 to 5 from the viewpoint of binding to the carrier in an amount sufficient for separation of the optical isomer by the resulting separating agent.
  • the amount is preferably 500% by mass, and more preferably 10 to 100% by mass.
  • the amount of the crosslinking group used in the binding of Y to the carrier is such that the amount of the cyclic amide compound (V) sufficient for separation of the optical isomer by the resulting separating agent is bound to the carrier.
  • the content is preferably 5 to 500% by mass, more preferably 10 to 100% by mass.
  • the conditions for bonding the cyclic amide compound (V) and the carrier in the productions A and B can be appropriately determined according to Y, the crosslinking agent, and the carrier.
  • the reaction conditions between the carrier and the crosslinking agent include, for example, a room temperature or higher in an aprotic solvent such as toluene, benzene, and tetrahydrofuran. Under heating conditions, an amine compound may coexist as a promoter in some cases, and the reaction may be performed while removing by-produced alcohol in some cases.
  • the reaction between the crosslinking agent and Y can be performed under conditions depending on the structure.
  • a radical initiator in a hydrocarbon solvent such as toluene.
  • the reaction can be carried out at a temperature of 100 ° C. or lower.
  • an aprotic solvent is used in the presence of a dehydration condensation agent such as dicyclohexylcarbodiimide, and the reaction temperature is in the range of ⁇ 78 ° C. to 150 ° C. Can be done under conditions.
  • the reductive amination reaction can be carried out in the presence of a small amount of acid, using sodium borohydride or borane complex reductively, using an aprotic solvent, and in the range of ⁇ 78 ° C. to 150 ° C. .
  • the reaction using a glycidyl group can also be carried out using an aprotic solvent and a small amount of a tertiary amine compound as a promoter under a condition in the range of ⁇ 78 ° C. to 150 ° C.
  • the separating agent (VI) obtained by the direct bonding between Y and the carrier or the bonding between Y and the carrier via the crosslinking group by the crosslinking agent can be washed with an appropriate solvent and used as the separating agent.
  • the separation agent of the present invention is filled in the column tube by a usual method of supplying the separation agent and a slurry of an appropriate solvent to the column tube and filling the separation agent.
  • Known separation and production techniques for such optical isomers include, for example, high performance liquid chromatography, supercritical fluid chromatography, and simulated moving bed chromatography.
  • supercritical fluid chromatography for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2005-326180 can use a mixed fluid of a supercritical fluid and a solvent as a mobile phase, and recover and reuse the supercritical fluid from the mobile phase that has passed through the column.
  • Supercritical fluid chromatography disclosed in Japanese Laid-Open Patent Publication No. 2006-133160 for example, can be recovered and reused from a mobile phase discharged from a column as simulated moving bed chromatography. And simulated moving bed chromatography disclosed in (1) above.
  • a ring structure containing R as an asymmetric identification site and an amide group as a hydrogen bond donating site is chemically bonded to a carrier in a state in which this ring structure is maintained.
  • Optical isomers can be separated when used in chromatography. This is thought to be due to the fact that the ring structure has an appropriate affinity for adsorbing and desorbing optical isomers under chromatographic conditions where the density of the distribution of optical isomers to be separated is formed. It is done.
  • the ring structure is chemically bonded to a carrier, the ring structure having the ability to separate optical isomers is present independently on the carrier. Even when arranged on the support at a high density, the separation ability of the optical isomers of each of the ring structures is maintained, and it is expected that the separation ability of the optical isomers according to the amount of the ring structures is exhibited.
  • the separating agent of the present invention has a size of the ring structure and a position of a hydrogen bond donating site or a hydrogen bond accepting site in the ring structure depending on the structure and size of Ar1, Ar2 and Z constituting the ring structure. It is expected that a separating agent having a high separation ability for a specific optical isomer can be formed by designing a ring structure according to the optical isomer to be separated.
  • the ring structure can be bonded to the carrier while sufficiently maintaining the resolution of the optical isomers of the ring structure. it can.
  • the obtained solid residue was dissolved in methylene chloride, and this solution was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (40 mL), dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a solid product.
  • the obtained purified product was recrystallized from methylene chloride to obtain Compound (R) -4 (753 mg, yield 64%) as white crystals.
  • the spectral data of the obtained compound (R) -4 is shown below.
  • the obtained slurry was stirred with a mechanical stirrer at room temperature for 48 hours, and then DCC (619 mg, 3.00 mmol), HOBT (411 mg, 3.04 mmol), and acetic acid (0.35 mL, 6.1 mmol) were added to the slurry. Stir for 48 hours.
  • the silica gel obtained by filtering the resulting slurry was washed with tetrahydrofuran, dimethylformamide, ethanol, and hot ethanol in this order, and dried in vacuo to give CSP-1 as a white powder.
  • Wakosil® 5NH2 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was used.
  • the resulting slurry was stirred with a mechanical stirrer at room temperature for 48 hours, and then DCC (463 mg, 2.25 mmol), HOBT (302 mg, 2.23 mmol), and acetic acid (0.23 mL, 4.0 mmol) were added to the slurry. The mixture was further stirred for 24 hours.
  • the silica gel obtained by filtering the resulting slurry was washed with tetrahydrofuran, ethanol, and hot ethanol in this order and dried in vacuo to obtain CSP-2 as a white powder.
  • Example 3 [Preparation of HPLC column using CSP-1] Using a slurry obtained by dispersing CSP-1 (3.5 g) in methanol, a slurry-type column is packed into a stainless steel column having a diameter of 0.46 cm ⁇ 25 cmL, and a column filled with CSP-1 is obtained. Produced.
  • the asymmetry discrimination ability of CSP-1 was evaluated under four kinds of evaluation conditions.
  • racemates of the following compounds 1 to 9 were used.
  • the evaluation of the chiral discrimination ability of the following chiral stationary phase will be described for each evaluation condition.
  • the retention coefficient (k ′) and the separation coefficient ( ⁇ ) in the following evaluation results are defined by the following equations, respectively.
  • dead time is the elution time of tritertiary butylbenzene.
  • FIGS. 1 to 7 show the chromatograms of the respective evaluation samples.
  • t0 is the dead time (min)
  • t1 is the weaker enantiomer elution time (min)
  • t2 is the stronger enantiomer elution time (min)
  • k1 ' is more
  • k2 ′ represents the retention coefficient of the enantiomer that is held stronger.
  • CSP-2's asymmetric discrimination ability was evaluated under four types of evaluation conditions. Racemates of the above compounds 1 to 9 were used as samples for evaluation. The evaluation of the chiral discrimination ability of the following chiral stationary phase will be described for each evaluation condition.
  • Example 5 [Separation of optical isomers by supercritical fluid chromatography (SFC)] Using the column obtained in Example 3, the asymmetric discrimination ability of CSP-1 was evaluated under the following supercritical or subcritical evaluation conditions. The above-mentioned compounds 3 and 6 were used for the sample for evaluation. The retention coefficient (k ′) and separation coefficient ( ⁇ ) in the following evaluation results are defined in the same manner as described above. The dead time is the elution time of tritertiary butyl benzene as described above.
  • the obtained reaction mixture was filtered, and the solvent was distilled off from the obtained filtrate to obtain a solid product.
  • the spectral data of the obtained compound (R) -11 is shown below.
  • Oxalyl chloride (4.8 mL, 56 mmol) and dry dimethylformamide (3 drops) were added to a dry methylene chloride suspension (270 mL) of the carboxylic acid (2.70 g, 4.82 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Volatile substances were removed from the obtained mixture by an evaporator, and the obtained solid was vacuum-dried for 3 hours.
  • the obtained acid chloride (R) -12 of compound (R) -11 was used without further purification.
  • the silica gel obtained by filtering the resulting slurry was washed in the order of tetrahydrofuran, methylene chloride, ethanol, and hot ethanol, and vacuum dried to obtain a modified silica gel as a white powder.
  • 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazane (HMDS) (1.4 mL, 6.7 mmol) was added to a suspension (20 mL) of the obtained silica gel (3.30 g) in dry toluene. The mixture was stirred with a mechanical stirrer at room temperature in a nitrogen atmosphere for 2 hours.
  • the silica gel obtained by filtering the obtained slurry was washed with tetrahydrofuran and vacuum-dried to obtain CSP-4 as a white powder.
  • HMDS 1.8 mL, 8.5 mmol
  • HMDS 1.8 mL, 8.5 mmol
  • the silica gel obtained by filtering the resulting slurry was washed with toluene, tetrahydrofuran and diethyl ether in this order, and dried in vacuo to give CSP-5 as a white powder.
  • the 3-glycidyloxypropyl silica gel was obtained by heating a commercially available product 3-glycidyloxypropyl (dimethoxy) methylsilane (Tokyo Kasei) and silica gel (Wako Pure Chemicals, Wakosil 5SIL) in toluene by a conventional method. 3-Glycidyloxypropyl silica gel was used.
  • HMDS (1.8 mL, 8.5 mmol) was added to a suspension (20 mL) of the obtained silica gel (3.01 g) in dry toluene, and the mixture was stirred with a mechanical stirrer at room temperature for 2.5 hours.
  • the silica gel obtained by filtering the resulting slurry was washed with toluene, tetrahydrofuran and diethyl ether in this order, and dried in vacuo to obtain CSP-6 as a white powder.
  • the obtained reaction mixture was filtered, and the solvent was distilled off from the obtained filtrate to obtain a solid product.
  • the obtained product was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride / tetrahydrofuran (methylene chloride: tetrahydrofuran (volume ratio) (20: 1)) to give compound (R) -15 (0.791 g, yield 42). %) Was obtained as a white solid, and the spectrum data of the obtained compound (R) -15 are shown below.
  • HMDS 1.8 mL, 8.5 mmol
  • HMDS 1.8 mL, 8.5 mmol
  • a suspension (20 mL) of the obtained silica gel (3.29 g) in dry tetrahydrofuran was added to a suspension (20 mL) of the obtained silica gel (3.29 g) in dry tetrahydrofuran, and the mixture was stirred with a mechanical stirrer at room temperature for 3 hours.
  • the silica gel obtained by filtering the resulting slurry was washed with tetrahydrofuran and diethyl ether in this order, and vacuum-dried to obtain CSP-7 as a white powder.
  • 3-mercaptopropyl silica gel a commercially available product (3-mercaptopropyl) trimethoxysilane (Tokyo Kasei) and silica gel (Wako Pure Chemicals, Wakosil 5SIL) were obtained by heating in toluene according to a conventional method. -Mercaptopropyl silica gel was used.
  • CSP-4's asymmetry discrimination ability was evaluated under the following evaluation conditions. Racemates of the above compounds 1 to 9 were used as samples for evaluation.
  • Example 15 Preparation of HPLC column using [CSP-7] Disperse CSP-7 (3.5 g) in methanol and use the resulting slurry to fill a stainless steel column of ⁇ 0.46 cm x 25 cmL with a slurry-type column A column filled with CSP-7 was prepared.
  • CSP-7's asymmetric discrimination ability was evaluated under the following evaluation conditions. Racemates of the above compounds 1 to 9 were used as samples for evaluation.
  • the present invention can provide a novel chromatographic optical isomer separating agent having a chiral shift as a chiral selector.
  • the separating agent of the present invention is expected to exhibit the ability to separate optical isomers according to the amount of the ring structure, and is designed for a specific optical isomer by designing the ring structure according to the optical isomer to be separated. Therefore, formation of a separating agent having high separation ability is expected.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

　キラルシフト性を有する大環状アミド化合物をキラルセレクターとして有する新規なクロマトグラフィー用光学異性体分離剤を提供する。 不斉識別部位と水素結合供与部位としてのアミド基と水素結合受容部位とを含む特定の環構造を担体に化学結合によって結合して、クロマトグラフィー用光学異性体分離剤を形成する。

Description

クロマトグラフィー用光学異性体分離剤及びその製造方法
　本発明は、キラル空洞内の多重水素結合を利用した不斉認識機能を有する光学活性大環状化合物を含むクロマトグラフィー用光学異性体分離剤及びその製造方法に関する。
　不斉炭素を有する化合物を含む医薬品、農薬や液晶材料が増加するにつれて、これらの化合物とその合成中間体の光学純度を正確に決定する必要性が生じている。光学純度の決定手段としては、キラル誘導体化試薬やキラルシフト試薬（又はキラル溶媒和試薬）を利用したＮＭＲ法と、キラル固定相を詰めたキラルカラムを用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法ならびにガスクロマトグラフィー法が知られている。
　中でもＨＰＬＣ法は、幅広い化合物に対して信頼性の高い分析結果を示す方法として広く認知されている。しかもＨＰＬＣ法は、キラル化合物の分析に加えて分取もできるという特徴を有している。ＨＰＬＣ法に用いられるキラル固定相には、一般に、シリカゲル等の担体とそれに共有結合して担持されるキラルセレクターとからなる固定相が知られている。このようなキラル固定相には、例えば環状アミド化合物が担体であるシリカゲルに共有結合によって結合してなる固定相が知られている（例えば、非特許文献１及び非特許文献２参照。）。
　一方、前記ＮＭＲ法に用いられるキラルシフト試薬には、例えばＮＭＲスペクトルで不斉識別することができるキラルシフト性環状アミド化合物が報告されている（例えば、非特許文献３参照。）。しかしながら、特にキラルシフト性化合物に関しては、重クロロホルムなどの非プロトン性溶媒中でのみ識別能力が発揮され、アルコールなどのプロトン性重溶剤を共存させると識別能力が低下することが知られている。一方、クロマトグラフィー用識別剤はアルコールを含む、多様な溶剤が移動相として用いられるため、キラルシフト性化合物の不斉識別能力そのものが発揮されるとは考えられず、またそのような検討もほとんどなされていなかった。
D. W. Armstrong, Y. Tang, S. Chen, Y. Zhou, C. Bagwill, J.-R. Chen, Macrocyclic antibiotics as a new class of chiral selectors for liquid chromatography. Anal. Chem., 66(9), 1473-1484 (1994). F. Gasparrini, D. Misiti, M. Pierini, C. Villani, A chiral A2B2 macrocyclic minireceptor with extreme enantioselectivity. Org. Lett., 4(23), 3993-3996 (2002). T. Ema, D. Tanida, T. Sakai, Versatile and practical macrocyclic reagent with multiple hydrogen-bonding sites for chiral discrimination in NMR. J. Am. Chem. Soc., 129(34), 10591-10596 (2007).
　本発明は、キラルシフト性を有する環構造をキラルセレクターとして有する新規なクロマトグラフィー用光学異性体分離剤を提供する。
　本発明は、前記キラルシフト性環状アミド化合物における不斉識別部位と水素結合供与部位と水素結合受容部位とを含む環状の不斉分子識別部位を担体に化学結合によって結合してなる組成物がクロマトグラフィーにおいて光学異性体の分離能を有することが見出されたことに基づく。
　すなわち本発明は、下記の一般式（１）で表される化合物を担体に化学的結合により担持させてなるクロマトグラフィー用光学異性体分離剤を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　一般式（１）中、Ｒは炭素数２～３０の不斉構造を有する有機基を表し、Ａｒ１は独立して水素結合受容性を有する二価の基又は炭素数３～１０の芳香族基を表し、Ａｒ２は炭素数３～１４の芳香族基又は複素環基を表し、Ｚは独立して単結合又は二価の基を表し、Ｙは担体と化学的に結合する基を表す。
　また本発明は、一般式（１）におけるＲが、下記一般式（２）、一般式（３）、一般式（４）、構造式（５）、又は構造式（６）で表されることを特徴とする前記分離剤を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　一般式（２）中、Ｒ１環は独立して芳香族環、脂肪族環、又はなしを表し、Ｒ２は独立して水素原子、炭素数１～５の直鎖若しくは枝分かれのアルキル基、芳香族基、エステル基又はハロゲン原子を表し、一般式（３）中、Ｒ３は独立して水素原子、炭素数１～５の直鎖若しくは枝分かれのアルキル基、ニトロ基、芳香族基、エステル基又はハロゲン原子を表し、Ｒ４は独立して水素原子、炭素数１～５の直鎖若しくは枝分かれのアルキル基、芳香族基、エステル基、又はハロゲン原子を表し、一般式（４）中、Ｒ５は独立して水素原子、炭素数１～５の直鎖又は枝分かれのアルキル基、芳香族基又はエステル基を表す。
　また本発明は、一般式（１）におけるＲが下記構造式（７）で表されることを特徴とする前記分離剤を提供する。なお、一般式（７）の絶対配置は（Ｒ）でも（Ｓ）でも良い。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　また本発明は、前記水素結合受容性を有する二価の基が炭素数３～１０の複素環基であることを特徴とする前記分離剤を提供する。
　また本発明は、一般式（１）におけるＡｒ１が下記構造式（８）で表され、Ａｒ２が下記構造式（９）で表されることを特徴とする前記分離剤を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　また本発明は、一般式（１）におけるＺが酸素、窒素、及び硫黄の少なくとも一つを含む二価の有機基であることを特徴とする前記分離剤を提供する。
　また本発明は、一般式（１）におけるＺが下記構造式（１０）～（１５）で表されるいずれかであることを特徴とする前記分離剤を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　また本発明は、前記担体がシリカゲルであることを特徴とする前記分離剤を提供する。
　また本発明は、一般式（１）におけるＹがシラノール基と反応してシロキサン結合を形成する基であることを特徴とする前記分離剤を提供する。
　また本発明は、一般式（１）におけるＹが下記一般式（１６）～（２０）で表されるいずれかであることを特徴とする前記分離剤を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　一般式（１６）～（２０）中、ｎは１～２０の整数を表す。
　また本発明は、下記一般式（ＩＩ）で表されるジアミン（ＩＩ）の２当量と下記一般式（Ｉ）で表される酸化合物（Ｉ）又は下記一般式（ＩＶ）で表される酸化合物（ＩＶ）の１当量とを反応させて、下記一般式（ＩＩＩ）で表されるジアミン（ＩＩＩ）又は下記一般式（ＶＩＩ）で表されるジアミン（ＶＩＩ）を得る工程と、
　ジアミン（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）と酸化合物（ＩＶ）又は（Ｉ）とを同当量で反応させて、下記一般式（Ｖ）で表される環状アミド化合物（Ｖ）を得る工程と、
　環状アミド化合物（Ｖ）のＹと担体とを、直接又は架橋基を介して反応させて、下記一般式（ＶＩ）で表されるクロマトグラフィー用光学異性体分離剤を得る工程とを含む、クロマトグラフィー用光学異性体分離剤の製造方法を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）中、Ａｒ２は炭素数３～１０の芳香族基又は複素環基を表し、Ｙは担体と化学的に結合する基又はその前駆構造の基を表し、
　一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（Ｖ）～（ＶＩＩ）中、Ａｒ１は独立して炭素数３～１０の芳香族基又は複素環基を表し、
　一般式（ＩＶ）～（ＶＩＩ）中、Ｒは炭素数２～３０の不斉構造を有する有機基を表し、Ｚ’は独立して単結合又は二価の基を表し、
　一般式（ＶＩ）中、Ｙ’は担体と化学的に結合している基を表し、
　一般式（Ｉ）及び（ＩＶ）中、Ａｃはカルボキシル基又は－ＣＯＣｌを表す。
　また本発明は、前記一般式（ＩＩ）で表されるジアミン（ＩＩ）の２当量と前記一般式（Ｉ）で表される酸化合物（Ｉ）の１当量とを反応させて、前記一般式（ＩＩＩ）で表されるジアミン（ＩＩＩ）を得る工程と、
　ジアミン（ＩＩＩ）と酸化合物（ＩＶ）とを同当量で反応させて、前記一般式（Ｖ）で表される環状アミド化合物（Ｖ）を得る工程と、
　環状アミド化合物（Ｖ）のＹと担体とを、架橋基を介して結合させて、前記一般式（ＶＩ）で表されるクロマトグラフィー用光学異性体分離剤を得る工程とを含む、前記方法を提供する。
　また本発明は、前記Ｒが前記構造式（７）（一般式（７）の絶対配置は（Ｒ）でも（Ｓ）でも良い。）で表されることを特徴とする前記方法を提供する。
　また本発明は、前記Ａｒ１が前記構造式（８）で表され、前記Ａｒ２が前記構造式（９）で表されることを特徴とする前記方法を提供する。
　また本発明は、前記Ｚ’が－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ2－、－ＣＨ2－、又は－Ｓ－ＣＨ2－であることを特徴とする前記方法を提供する。
　また本発明は、前記担体がシリカゲルであることを特徴とする前記方法を提供する。
　また本発明は、前記シリカゲルが前記架橋基となる基で表面修飾されていることを特徴とする前記方法を提供する。
　また本発明は、前記架橋基となる基が下記一般式（２１）～（２５）で表されるいずれかであることを特徴とする前記方法を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　一般式（２１）～（２５）中、ｍ及びｎはそれぞれ１～２０の整数を表す。
　本発明は、キラルシフト性を有する環構造をキラルセレクターとして有する新規なクロマトグラフィー用光学異性体分離剤を提供することができる。
実施例３の評価１における評価サンプル１のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価１における評価サンプル２のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価１における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価１における評価サンプル４のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価１における評価サンプル５のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価１における評価サンプル６のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価１における評価サンプル７のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価２における評価サンプル１のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価２における評価サンプル２のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価２における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価２における評価サンプル４のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価２における評価サンプル５のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価２における評価サンプル６のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価２における評価サンプル８のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価３における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価３における評価サンプル８のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価４における評価サンプル２のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価４における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価４における評価サンプル６のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価４における評価サンプル８のクロマトグラムを示す図である。 実施例３の評価４における評価サンプル９のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価１における評価サンプル１のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価１における評価サンプル２のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価１における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価１における評価サンプル４のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価１における評価サンプル５のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価１における評価サンプル６のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価１における評価サンプル７のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価１における評価サンプル８のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価１における評価サンプル９のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価２における評価サンプル２のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価２における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価２における評価サンプル４のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価２における評価サンプル５のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価２における評価サンプル６のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価２における評価サンプル７のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価２における評価サンプル８のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価２における評価サンプル９のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価３における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価３における評価サンプル４のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価３における評価サンプル６のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価３における評価サンプル８のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価４における評価サンプル２のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価４における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価４における評価サンプル５のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価４における評価サンプル６のクロマトグラムを示す図である。 実施例４の評価４における評価サンプル８のクロマトグラムを示す図である。 実施例５の評価１における評価サンプル３（移動相がＣＯ2／ＭｅＯＨ）のクロマトグラムを示す図である。 実施例５の評価１における評価サンプル３（移動相がＣＯ2／ＥｔＯＨ）のクロマトグラムを示す図である。 実施例５の評価１における評価サンプル３（移動相がＣＯ2／ＩＰＡ）のクロマトグラムを示す図である。 実施例５の評価１における評価サンプル３（移動相がＣＯ2／ＭｅＣＮ）のクロマトグラムを示す図である。 実施例５の評価１における評価サンプル６（移動相がＣＯ2／ＭｅＯＨ）のクロマトグラムを示す図である。 実施例５の評価１における評価サンプル６（移動相がＣＯ2／ＥｔＯＨ）のクロマトグラムを示す図である。 実施例５の評価１における評価サンプル６（移動相がＣＯ2／ＩＰＡ）のクロマトグラムを示す図である。 実施例５の評価１における評価サンプル６（移動相がＣＯ2／ＭｅＣＮ）のクロマトグラムを示す図である。 実施例１１の評価１における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例１１の評価１における評価サンプル４のクロマトグラムを示す図である。 実施例１１の評価１における評価サンプル５のクロマトグラムを示す図である。 実施例１１の評価１における評価サンプル６のクロマトグラムを示す図である。 実施例１１の評価２における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例１１の評価２における評価サンプル４のクロマトグラムを示す図である。 実施例１１の評価２における評価サンプル５のクロマトグラムを示す図である。 実施例１１の評価２における評価サンプル６のクロマトグラムを示す図である。 実施例１１の評価２における評価サンプル８のクロマトグラムを示す図である。 実施例１１の評価３における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例１１の評価４における評価サンプル２のクロマトグラムを示す図である。 実施例１１の評価４における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例１１の評価４における評価サンプル６のクロマトグラムを示す図である。 実施例１１の評価４における評価サンプル８のクロマトグラムを示す図である。 実施例１２の評価１における評価サンプル１のクロマトグラムを示す図である。 実施例１２の評価１における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例１２の評価１における評価サンプル６のクロマトグラムを示す図である。 実施例１２の評価１における評価サンプル８のクロマトグラムを示す図である。 実施例１３の評価１における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例１３の評価１における評価サンプル６のクロマトグラムを示す図である。 実施例１３の評価１における評価サンプル８のクロマトグラムを示す図である。 は実施例１４の評価１における評価サンプル２のクロマトグラムを示す図である。 実施例１４の評価１における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例１４の評価１における評価サンプル４のクロマトグラムを示す図である。 実施例１４の評価１における評価サンプル５のクロマトグラムを示す図である。 実施例１４の評価１における評価サンプル６のクロマトグラムを示す図である。 実施例１４の評価１における評価サンプル８のクロマトグラムを示す図である。 実施例１５の評価１における評価サンプル１のクロマトグラムを示す図である。 実施例１５の評価１にける評価サンプル２のクロマトグラムを示す図である。 実施例１５の評価１における評価サンプル３のクロマトグラムを示す図である。 実施例１５の評価１における評価サンプル４のクロマトグラムを示す図である。 実施例１５の評価１における評価サンプル５のクロマトグラムを示す図である。 実施例１５の評価１における評価サンプル６のクロマトグラムを示す図である。 実施例１５の評価１における評価サンプル８のクロマトグラムを示す図である。 実施例１５の評価１における評価サンプル９のクロマトグラムを示す図である。
　本発明のクロマトグラフィー用光学異性体分離剤（以下、「分離剤」ともいう）は、下記一般式（１）で表される化合物を担体に化学的結合により担持させてなる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　前記Ｒは、炭素数２～３０の不斉構造を有する有機基を表す。不斉構造は軸不斉構造のように基全体による構造であってもよいし、基中の不斉炭素による構造であってもよい。前記Ｒとしては、例えば下記一般式（２）、一般式（３）、一般式（４）、構造式（５）、又は構造式（６）で表される基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　前記Ｒ１環は独立して芳香族環、脂肪族環、又はなしを表す。芳香族環を表す基としては、Ｒ１環が結合するベンゼン環と合わせて２～４のベンゼン環からなる縮合環を形成する基が挙げられ、例えば－Ｃ4Ｈ4－、－Ｃ8Ｈ6－、－Ｃ12Ｈ8－が挙げられ、脂肪族環を表す基としては、例えば炭素数４～８のアルキレンであり、一部が不飽和となっていてもよい環状脂肪族化合物が挙げられ、Ｒ１環がない場合としては例えば水素原子が挙げられる。また前記Ｒ２は、独立して水素原子、炭素数１～５の直鎖若しくは枝分かれのアルキル基、芳香族基、エステル基又はハロゲン原子を表す。
　前記Ｒ３は、独立して水素原子、炭素数１～５の直鎖若しくは枝分かれのアルキル基、ニトロ基、エステル基、芳香族基又はハロゲン原子を表し、Ｒ４は独立して水素原子、炭素数１～５の直鎖若しくは枝分かれのアルキル基、芳香族基、エステル基又はハロゲン原子を表す。
　前記Ｒ５は、独立して水素原子、炭素数１～５の直鎖又は枝分かれのアルキル基、芳香族基又はエステル基を表す。
　前記エステル基としては、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を含む有機酸と、炭素数１～６のアルコールとが縮合して生成する構造を含む一価の基が挙げられ、例えばメトキシカルボニル基及びｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基が挙げられる。また前記芳香族基としては、炭素数６～１４の芳香族環を含む一価の基が挙げられ、例えばフェニル基、ナフチル基、フェナントレニル基、及びビフェニル基が挙げられる。
　前記Ｒとしては、軸不斉構造に基づく適度な剛直性と柔軟性とを兼ね備えている観点から、下記構造式（７）で表される基が好ましい。一般式（７）で表される基の絶対配置は（Ｒ）でも（Ｓ）でも良い。更に一般式（７）で表される基は、軸構造の角度を調整し、不斉識別能力を調整する観点から、３，３’の位置に置換基を有していてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　前記Ａｒ１は、独立して水素結合受容性を有する二価の基又は炭素数３～１０の水素結合受容性を有していてもよい芳香族基を表す。水素結合受容性を有さないＡｒ１としては、例えばフェニレンのようなベンゼン環を含む二価の基が挙げられ、水素結合受容性を有するＡｒ１としては、水素結合受容性を発現する電気陰性度が比較的高い窒素、酸素、硫黄、リン、及びハロゲンを含む基が挙げられ、例えばケト基、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロピラン、チオピラン、及びキノリンのそれぞれの構造を含む二価の基が挙げられる。Ａｒ１における前述した原子等の水素結合受容部位は一つでもよいし二つ以上でもよく、同じでもよいし、異なっていてもよい。またＡｒ１はアミノ基や水酸基等の一以上の水素結合供与部位をさらに有していてもよい。
　Ａｒ１の大きさに応じて一般式（１）の環の大きさを変えることが可能であり、またＡｒ１の水素結合受容部位及び水素結合供与部位の位置や数に応じて、一般式（１）の環の水素結合性を変えることが可能であり、Ａｒ１の構造により分離性能の調整が期待される。Ａｒ１は、前述した原子等の水素結合受容部位が一般式（１）の環の内側に向けて配置されることが、前記環に包接された分離対象化合物と前記水素結合受容部位との間に水素結合を形成する観点から好ましく、前記水素結合受容部位となる原子、又は前記水素結合受容部位となる基が結合する炭素原子の隣の炭素原子が、一般式（１）のアミド基又はＺと結合することが好ましい。
　前記Ａｒ２は、炭素数３～１４の、好ましくは炭素数３～１０の芳香族基又は複素環基を表す。Ａｒ２はＡｒ１と同様の観点から、水素結合供与部位及び水素結合受容部位の一方又は両方を有していてもよい。例えばＡｒ２は、Ａｒ１と同様に、水素結合受容性を発現する電気陰性度が比較的高い窒素、酸素、硫黄、リン、及びハロゲンを含んでいてもよい。このようなＡｒ２としては、例えばベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、ピリジン環、ピロール環、チオフェン環、フラン環を含む三価の基が挙げられる。
　前記Ａｒ１としては、下記構造式（８）で表される基が好ましく、前記Ａｒ２としては、下記構造式（９）で表される基が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　前記Ｚは、独立して単結合又は二価の基を表す。前記Ｚは、水素結合供与部位及び水素結合受容部位の一方又は両方を含んでいてもよい。また前記Ｚの直鎖部位を構成する原子数に応じて一般式（１）の環の大きさを変えることが可能であり、Ｚの構造により分離性能の調整が期待される。前記Ｚの直鎖部位を構成する原子数は、１～８であることが好ましく、２～６であることがより好ましい。なお、Ｚが含んでいてもよい水素結合供与部位としては、例えばアミノ基、アミド基、カルバメート基、水酸基、ピペリジン構造を有する基、ピロリジン構造を有する基、アジリジン構造を有する基、及びピロール構造を有する基が挙げられる。Ｚが含んでいてもよい水素結合受容部位としては、例えば前記Ａｒ１の水素結合受容部位が挙げられる。
　前記二価の基としては、例えば酸素、窒素、及び硫黄の少なくとも一つを含む二価の有機基が挙げられる。前記二価の基は、酸素や硫黄等のヘテロ原子そのものであってもよいし、二価の炭化水素基を含んでいてもよい。この二価の炭化水素基は、任意の水素原子がフッ素等のハロゲン原子に置き換えられていてもよい。このようなＺとしては、例えば下記構造式（１０）～（１５）で表される基、及び下記構造式（１０）～（１５）のアルキレン基の任意の水素がフッ素等のハロゲン原子に置き換えられた基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　前記Ｙは、担体と化学的に結合する基を表す。Ｙは、担体に直接結合する基であってもよいし、他の基を介して担体に結合する基であってもよい。Ｙは、担体に対して共有結合する基であることが、本発明の分離剤の耐久性の向上の観点から好ましい。Ｙは担体の種類に応じて決めることができる。例えば担体がシリカゲルである場合には、Ｙとしては、シラノール基と反応してシロキサン結合を形成する基が用いられ、例えば下記一般式（１６）～（２０）で表される基が挙げられる。なお下記一般式（１６）～（２０）中、ｎは１～２０の整数を表す。また、Ｙの一部を予めシリカ等の担体に結合しておき、後からアミド結合等の化学的結合で、担体に結合するＹの一部とＡｒ２に結合するＹの一部とを結合してもよい。さらにＹは、一般式（１６）～（２０）におけるエトキシが、メトキシ等の、炭素数が１～４程度の低級アルコキシ基に独立して置き換えられた基であってもよい。さらにＹは、一般式（１６）～（２０）における３つのアルコキシ基のうちの１つ又は２つが、メチル基等の、炭素数が１～４程度の低級アルキル基に独立して置き換えられた基であってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　また前記Ｙは、表面が修飾された担体のように、担体に結合しているアミノ基、メルカプト基、又はグリシジル基に結合する基であってもよい。このようなＹとしては、例えば、水酸基、及び、下記式（３１）～（３８）で表わされる基が挙げられる。これらの式において、ｎは１～２０の整数を表し、Ｘは塩素や臭素等のハロゲン原子を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　前記担体には、ＨＰＬＣで通常使用される担体を用いることができる。このような担体としては、例えば多孔質有機担体及び多孔質無機担体が挙げられる。多孔質有機担体としては、例えばポリスチレン、ポリアクリルアミド、及びポリアクリレートが挙げられ、多孔質無機担体としては、例えばシリカゲル、アルミナ、マグネシア、ガラス、カオリン、酸化チタン、ケイ酸塩、及びヒドロキシアパタイトが挙げられる。前記担体としては、シリカゲルが好ましい。
　本発明の分離剤における一般式（１）の化合物由来の成分の含有量は、この化合物による不斉識別性能を十分に発現させる観点から、分離剤全体に対して１～９９質量％であることが好ましく、５～５０質量％であることがより好ましい。前記含有量は、例えば元素分析やＩＲ等の通常の分析技術を利用して測定することができる。
　本発明の分離剤は、下記に示す合成経路で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　すなわち本発明の分離剤は、一般式（ＩＩ）で表されるジアミン（ＩＩ）の２当量と一般式（Ｉ）で表される酸化合物（Ｉ）の１当量とを反応させて、一般式（ＩＩＩ）で表されるジアミン（ＩＩＩ）を得る工程と、
　ジアミン（ＩＩＩ）と一般式（ＩＶ）で表される酸化合物（ＩＶ）とを同当量で反応させて、一般式（Ｖ）で表される環状アミド化合物（Ｖ）を得る工程と、
　環状アミド化合物（Ｖ）のＹと担体とを、直接又は架橋基を介して反応させて、一般式（ＶＩ）で表されるクロマトグラフィー用光学異性体分離剤を得る工程とを含む、方法Ａによって製造することができる。
　又は本発明の分離剤は、ジアミン（ＩＩ）の２当量と酸化合物（ＩＶ）の１当量とを反応させてジアミン（ＶＩＩ）を得る工程と、
　ジアミン（ＶＩＩ）と酸化合物（Ｉ）とを同当量で反応させて環状アミド化合物（Ｖ）を得る工程と、
　環状アミド化合物（Ｖ）のＹと担体とを、直接又は架橋基を介して反応させて、一般式（ＶＩ）で表されるクロマトグラフィー用光学異性体分離剤を得る工程とを含む、方法Ｂによって製造することができる。
　前記一般式（Ｉ）～（ＶＩＩ）中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ及びＹは、前述した本発明の分離剤における前記一般式（１）中のＡｒ１、Ａｒ２、Ｒ及びＹと同じである。
　前記一般式（ＶＩ）中、Ｙ’は、担体と化学的に結合している基を表し、前記一般式（Ｖ）のＹが担体と化学的に結合している基、又は前記一般式（Ｖ）のＹが前記架橋基を介して担体と化学的に結合している基を表す。
　本発明の方法Ａ及びＢでは、前記Ｙ及びＹ’として、水酸基、炭素数１～４のアルコキシ基、カルボキシル基、メルカプト基、アミノ基、アミド基、エステル基又はアルデヒド基を含む基を好ましくは用いることができる。
　前記一般式（Ｉ）～（ＶＩＩ）中、Ｚ’は、独立して単結合又は二価の基を表し、一般式（Ｖ）～（ＶＩＩ）中の「－Ｚ’－ＣＯＮＨ－」が前記一般式（１）中のＺに相当する。このようなＺ’としては、例えば－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ2－、－ＣＨ2－、－Ｓ－ＣＨ2－、及びこれらの基に前記水素結合供与部位及び前記水素結合受容部位の一方又は両方を含む基が挙げられる。
　前記担体には、本発明の分離剤における担体をそのまま、又は表面修飾して用いることができる。表面修飾とは、適当な基を担体表面に化学的に結合させることを言う。例えば担体として好ましいシリカゲルでは、適当な基をシリカゲル表面のシラノール基に化学的に結合させることを言う。
　前記架橋基には、Ｙ及び担体の両方に結合する基が用いられる。架橋基は、架橋の強度や前記方法Ａ及びＢにおける取り扱いの容易さの観点から、炭素数が１～２５程度の二価の基であることが好ましい。架橋基は、担体に結合した後にＹに結合する基であってもよいし、Ｙに予め結合した後に担体に結合する基であってもよいし、担体とＹの両方に同時に結合する基であってもよいが、担体と環状アミド化合物（Ｖ）とをより容易に結合させる観点から、担体に結合した後にＹに結合する基であること、すなわち担体シリカゲルが前記架橋基となる基で表面修飾されていること、が好ましい。
　このようなシリカゲルを表面修飾する架橋基となる基としては、例えば下記一般式（２１）～（２５）で表される基が挙げられる。なお、一般式（２１）～（２５）中、ｍ及びｎはそれぞれ１～２０の整数を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　前記一般式（Ｉ）～（ＶＩＩ）中、Ａｃはカルボキシル基又は－ＣＯＣｌを表す。酸化合物（Ｉ）及び（ＩＶ）とジアミンとの反応は、Ａｃがカルボキシル基である場合ではジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を併用して行うことができ、Ａｃが酸クロリド（－ＣＯＣｌ）である場合にはそのまま用いて行うことができる。
　例えば、前記製造Ａ及びＢにおけるジアミン（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＶＩＩ）と酸クロリド（Ｉ）又は（ＩＶ）との反応は、酸クロリドとアミノ基とからアミド基を生成する通常の条件で行うことができる。この反応は、例えば－７８～１１５℃、０．１～５０時間の条件で行われる。また得られた生成物は、そのまま後段の反応に用いても良いが、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の通常の精製技術によって精製することができ、このような精製によって得られる精製物を後段の反応に用いてもよい。
　また、Ｙと担体との結合の際における環状アミド化合物（Ｖ）の使用量は、得られる分離剤による光学異性体の分離に十分な量で担体に結合させる観点から、担体に対して５～５００質量％であることが好ましく、１０～１００質量％であることがより好ましい。
　さらに、Ｙと担体との結合の際における前記架橋基の使用量は、得られる分離剤による光学異性体の分離に十分な量の環状アミド化合物（Ｖ）を担体に結合させる観点から、担体に対して５～５００質量％であることが好ましく、１０～１００質量％であることがより好ましい。
　また前記製造Ａ及びＢにおける環状アミド化合物（Ｖ）と担体とを結合させる条件は、Ｙ、架橋剤、及び担体に応じて適宜決めることができる。例えば、担体がシリカゲルであり、架橋剤がトリアルコキシシラン系化合物である場合、担体と架橋剤との反応の条件としては、例えばトルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン等の非プロトン性溶剤中で、室温以上の加熱条件下、場合によっては促進剤としてアミン化合物を共存させ、また場合によっては副生するアルコールを除去しながら反応を行う、というような条件が挙げられる。
　また架橋剤とＹとの反応は、それぞれの構造に応じた条件で行うことができ、例えば炭素間二重結合へのチオール基の付加反応ではトルエン等の炭化水素溶剤中、ラジカル開始剤の存在下、１００℃以下の温度条件で行うことができ、酸とアミン等の脱水縮合反応では、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の脱水縮合剤共存下、非プロトン性溶剤を用い、－７８℃～１５０℃の範囲の条件で行うことができる。更に還元的アミノ化反応では、少量の酸の存在下、シアン化水素化ホウ素ナトリウムやボラン錯体を還元的に用い、非プロトン性溶剤を用い、－７８℃～１５０℃の範囲の条件で行うことができる。グリシジル基を用いた反応でも、非プロトン性溶剤を用い、少量の三級アミン化合物などを促進剤に用いて－７８℃～１５０℃の範囲の条件で行うことができる。
　Ｙと担体との直接の結合、又は架橋剤による架橋基を介したＹと担体との結合により得られた分離剤（ＶＩ）は、適当な溶剤で洗浄して分離剤に用いることができる。
　本発明の分離剤は、この分離剤と適当な溶剤とのスラリーをカラム管に供給して分離剤を充填する通常の方法によってカラム管に充填され、得られたカラムを用いる光学異性体の公知の分離及び製造技術に用いることができる。このような光学異性体の公知の分離、製造技術としては、例えば高速液体クロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー、及び擬似移動床式クロマトグラフィーが挙げられる。超臨界流体クロマトグラフィーとしては、例えば超臨界流体と溶剤との混合流体を移動相に用い、かつカラムを通過した移動相から超臨界流体を回収、再利用することができる特開２００５－３２６１８０号公報で開示されている超臨界流体クロマトグラフィーが挙げられ、擬似移動床式クロマトグラフィーとしては、例えばカラムから排出された移動相から溶剤を回収、再利用することができる特開２００６－１３３１６０号公報で開示されている擬似移動床式クロマトグラフィーが挙げられる。
　本発明の分離剤は、不斉識別部位であるＲと、水素結合供与部位であるアミド基とを含む環構造が、この環構造が保たれた状態で担体に化学的に結合されてなり、クロマトグラフィーに用いたときに光学異性体を分離することができる。これは、分離対象の光学異性体の分布の粗密が形成されるクロマトグラフィーの条件下において、光学異性体を吸着し脱離する適度な親和性を前記環構造が有していることによると考えられる。
　また本発明の分離剤は、前記環構造が担体に化学的に結合されてなることから、光学異性体の分離能を有する前記環構造が担体上に独立して存在するので、前記環構造を担体上に高い密度で配置しても、それぞれの前記環構造の光学異性体の分離能が保たれ、前記環構造の量に応じた光学異性体の分離能の発揮が期待される。
　また本発明の分離剤は、前記環構造を構成するＡｒ１、Ａｒ２、及びＺの構造や大きさによって、前記環構造の大きさ及び前記環構造中における水素結合供与部位や水素結合受容部位の位置を調整することが可能であり、分離対象の光学異性体に応じた環構造の設計により、特定の光学異性体に対して高い分離能を有する分離剤の形成が期待される。
　また本発明の分離剤は、Ｙを介して前記環構造と担体とが結合することから、前記環構造の光学異性体の分離能を十分に保ったまま前記環構造を担体と結合させることができる。
　本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例において、三つのシラノール基によってキラル固定相がシリカゲルと結合している形態、及びキラル固定相が単結合でシリカゲルと結合している形態を表示するが、これは、実施例のキラル固定相が１～３のシラノール基を介してシリカゲルと結合していることを表している。
［実施例１］キラル固定相ＣＳＰ－１の調製
　以下に示す合成経路でキラル固定相ＣＳＰ－１を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
［N,N'-Bis(6-amino-2-pyridinyl)-5-benzyloxy-1,3-benzenedicarboxamide （化合物２）の合成］
　 F. Diederich, G. Schurmann, I. Chao, Designed water-soluble macrocyclic esterases: from nonproductive to productive binding. J. Org. Chem., 53(12), 2744-2757 (1988)に従って、５－ベンジルオキシイソフタル酸を合成した。
　M. Berger, F. P. Schmidtchen, Zwitterionic guanidinium compounds serve as electroneutral anion hosts. J. Am. Chem. Soc., 121(43), 9986-9993 (1999)に従って、塩化チオニル（４５ｍＬ）に５－ベンジルオキシイソフタル酸（２．７２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、４０分間加熱還流した。蒸留により過剰の塩化チオニルを除くことにより、５－ベンジルオキシイソフタル酸の酸クロリド（２．９２ｇ、収率９５％）を白色固体として得た。
　２，６－ジアミノピリジン（１０．３ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．６ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（２３６ｍＬ）に、５－ベンジルオキシイソフタル酸の酸クロリド（２．９１ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（９４ｍＬ）を室温、窒素雰囲気下で１時間かけて滴下した。得られた混合液を５時間半攪拌し、前記混合液から溶媒を減圧留去した。
　過剰の２，６－ジアミノピリジンとトリエチルアミン塩酸塩を取り除くために残渣を水（１Ｌ）で洗って濾過し、再度水（１Ｌ）で洗い、固体の生成物を得た。生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／テトラヒドロフラン（ヘキサン：テトラヒドロフラン（体積比）＝１：２））で精製した。得られた精製物をテトラヒドロフラン／ヘキサンから再結晶することにより、化合物２（３．８３ｇ、収率９０％（２段階の収率８６％））を淡褐色結晶として得た。得られた化合物２のスペクトルデータを以下に示す。
スペクトルデータ
ｍｐ　180℃
1Ｈ　ＮＭＲ（ｄ6－ａｃｅｔｏｎｅ、６００ＭＨｚ）　5.32 (s, 2H), 5.34 (br s, 4H), 6.34 (dd, J = 0.8, 7.9 Hz, 2H), 7.34 (tt, J = 1.6, 7.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 0.8, 7.9 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 8.29 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 9.36 (s, 2H)
13Ｃ　ＮＭＲ（ｄ6－ａｃｅｔｏｎｅ、１５０ＭＨｚ）　70.9, 103.0, 104.9, 118.3, 119.3, 128.5, 128.8, 129.3, 137.4, 137.8, 140.0, 151.4, 159.4, 160.1, 165.2
ＩＲ（ＫＢｒ）　3364, 3213, 3063, 1678, 1620, 1543, 1458, 1300, 1246, 1130, 1045, 791 cm-1
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＩＴ－ＴＯＦ、ＭｅＣＮ）　calcd for C25H23N6O3　455.1826、found  455.1830 (M + H)
［Chiral Macrocycle（Ｒ）－４（化合物（Ｒ）－４）の合成］
　T. Ema, D. Tanida, T. Sakai, Versatile and practical chiral shift reagent with hydrogen-bond donor/acceptor sites in a macrocyclic cavity. Org. Lett., 8(17), 3773-3775 (2006)に従って、酸クロリド（Ｒ）－３を合成した。酸クロリド（Ｒ）－３（７８５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（１８０ｍＬ）と化合物２（６５４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）ならびにトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（１８０ｍＬ）を乾燥テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に室温下でそれぞれ同じ速度で３時間半かけて滴下した。得られた混合液をさらに１０時間攪拌し、前記混合液からエバポレーターによって揮発性物質を取り除いた。得られた固体残渣を塩化メチレンに溶かし、この溶液を飽和重曹水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、固体の生成物を得た。生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／テトラヒドロフラン（塩化メチレン：テトラヒドロフラン（体積比）＝２０：１））で精製した。得られた精製物を塩化メチレンから再結晶することにより、化合物（Ｒ）－４（７５３ｍｇ、収率６４％）を白色結晶として得た。得られた化合物（Ｒ）－４のスペクトルデータを以下に示す。
スペクトルデータ
ｍｐ　206℃
［α］30 D　+220 (c 1.00, CHCl3)
1Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、６００ＭＨｚ）　4.27 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33-7.49 (m, 11H), 7.78 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.909-7.911 (m, 3H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.70 (s, 2H), 8.86 (s, 2H)
13Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１５０ＭＨｚ）　70.5, 73.0, 109.9, 110.2, 115.1, 119.0, 119.2, 123.0, 125.2, 125.6, 127.3, 127.5, 128.3, 128.4, 128.7, 130.9, 131.1, 133.4, 135.2, 135.8, 141.3, 148.5, 149.5, 154.1, 160.3, 163.3, 167.4
ＩＲ（ＫＢｒ）　3387, 3055, 1697, 1589, 1512, 1450, 1312, 1242, 1211, 1150, 1049, 802 cm-1
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＩＴ－ＴＯＦ、ＭｅＣＮ）　calcd for C49H36N6O7Na　843.2538、found  843.2550 (M + Na)
［Chiral Macrocycle（Ｒ）－５（化合物（Ｒ）－５）の合成］
　化合物（Ｒ）－４（９１０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液　（４２ｍＬ）に１０％パラジウム炭素（２０３ｍｇ）を加え、室温、水素雰囲気下で２２時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、得られた濾液から溶媒を留去し、固体の生成物を得た。得られた生成物をアセトンから再結晶することにより、化合物（Ｒ）－５（６８７ｍｇ、収率８５％）を白色固体として得た。得られた化合物（Ｒ）－５のスペクトルデータを以下に示す。
スペクトルデータ
ｍｐ　233℃ (dec)
［α］29 D　+262 (c 1.01、テトラヒドロフラン)
1Ｈ　ＮＭＲ（ｄ6－ａｃｅｔｏｎｅ、６００ＭＨｚ、４０℃）　4.40 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 7.44-7.51 (m, 6H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.14 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 9.09 (s, 1H), 9.65 (s, 2H)
13Ｃ　ＮＭＲ（ｄ6－ａｃｅｔｏｎｅ、１５０ＭＨｚ）　73.5, 109.6, 110.0, 117.5, 119.7, 120.0, 123.2, 126.1, 126.4, 127.8, 129.2, 131.6, 131.8, 134.5, 136.4, 141.7, 149.9, 151.5, 155.3, 159.4, 164.9, 167.8
ＩＲ（ＫＢｒ）　3379, 3063, 1697, 1589, 1528, 1450, 1319, 1242, 1211, 1157, 1065, 802 cm-1
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＩＴ－ＴＯＦ、ＭｅＣＮ）　calcd for C42H30N6O7Na　753.2068、found  753.2065 (M + Na)
［Chiral Macrocycle （Ｒ）－６（化合物（Ｒ）－６）の合成］
　化合物（Ｒ）－５（６９８ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸ｔ－ブチルエステル（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）ならびに炭酸カリウム（１４７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を入れた乾燥ジメチルホルムアミド混合溶液（３．３ｍＬ）を窒素雰囲気下、８０℃で１７時間半攪拌した。得られた反応混合物を濾過し、得られた濾液から溶媒を留去し、固体の生成物を得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／テトラヒドロフラン（塩化メチレン：テトラヒドロフラン（体積比）＝３０：１））で精製することにより、化合物（Ｒ）－６（５７８ｍｇ、収率７２％）を白色固体として得た。得られた化合物（Ｒ）－６のスペクトルデータを以下に示す。
スペクトルデータ
ｍｐ　244℃ (dec)
［α］25 D　+211 (c 1.01、CHCl3)
1Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、６００ＭＨｚ）　1.50 (s, 9H), 4.28 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (dt, J = 1.3, 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.47 (dt, J = 1.3, 8.1 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.82 (s, 2H), 7.90 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.76 (s, 2H)
13Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１５０ＭＨｚ）　28.0, 65.7, 72.9, 82.9, 109.9, 110.2, 115.8, 118.7, 119.1, 122.9, 125.2, 125.5, 127.2, 128.4, 130.9, 131.0, 133.4, 135.2, 141.3, 148.4, 149.4, 154.1, 159.5, 163.0, 167.2, 167.4
ＩＲ（ＫＢｒ）　3391, 3059, 1686, 1585, 1520, 1454, 1315, 1242, 1157, 1080, 802 cm-1
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＩＴ－ＴＯＦ、ＭｅＣＮ）　calcd for C48H40N6O9Na　867.2749、found  867.2741 (M + Na)
［Chiral Stationary Phase（ＣＳＰ－１）の調製］.
　化合物（Ｒ）－６（１．０４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．９ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）と乾燥塩化メチレン（０．６ｍＬ）の混合溶液に溶かして室温、窒素雰囲気下で１８時間攪拌した。得られた反応液から溶媒を留去後、真空乾燥して、化合物（Ｒ）－６のｔ－ブチル基が水素に置き換わった化合物（Ｒ）－６のカルボン酸を得た。１１０℃で４時間半真空乾燥した後に窒素下で放冷しておいたアミノプロピルシリカゲル（４．１１ｇ）へ、化合物（Ｒ）－６のカルボン酸（１．５６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を溶かした乾燥ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）と乾燥テトラヒドロフラン（５．４ｍＬ）の混合溶液、１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、６２１ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）　ならびに１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、４１１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーをメカニカルスターラーで室温下４８時間攪拌後、ＤＣＣ（６１９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４１１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．３５ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を前記スラリーに加えてさらに４８時間攪拌した。得られたスラリーを濾過して得られるシリカゲルをテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、エタノール、熱エタノールの順序で洗浄し、真空乾燥することにより、ＣＳＰ－１を白色粉末として得た。
　なおアミノプロピルシリカゲルには、Ｗａｋｏｓｉｌ ５ＮＨ２（和光純薬工業株式会社）を用いた。
［実施例２］キラル固定相ＣＳＰ－２の調製
　以下に示す合成経路でキラル固定相ＣＳＰ－２を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
［N,N'-Bis(6-amino-2-pyridinyl)-5-tert-butyloxycarbonyl-1,3-benzenedicarboxamide（化合物７）の合成］
　H. M. P. Chen, D. Katsis, S. H. Chen, Deterministic synthesis and optical properties of glassy chiral-nematic liquid crystals. Chem. Mater., 15(13), 2534-2542 (2003)に従って、５－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルイソフタル酸を合成した。５－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルイソフタル酸（１．６０ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレンの懸濁液（６０ｍＬ）に塩化オキサリル（２．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１滴）を加えて室温下５時間攪拌した。得られた混合液からエバポレーターによって揮発性物質を取り除き、得られた固体を３時間真空乾燥した。得られた５－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルイソフタル酸の酸クロリドはこれ以上精製せずに使用した。
　２，６－ジアミノピリジン（６．５５ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６５ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（１５０ｍＬ）に５－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルイソフタル酸の酸クロリド（１．８２ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（６０ｍＬ）を室温、窒素雰囲気下で１時間かけて滴下した。得られた混合液を１０時間半攪拌し、前記混合液から溶媒を減圧留去した。過剰の２，６－ジアミノピリジンとトリエチルアミン塩酸塩を取り除くために残渣を水（１．５Ｌ）で洗って濾過し、再度水（１．５Ｌ）で洗い、固体の生成物を得た。生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／テトラヒドロフラン（ヘキサン：テトラヒドロフラン（体積比）＝１：２））で精製した。得られた精製物をテトラヒドロフラン／ヘキサンから再結晶することにより、化合物７（１．５５ｇ、収率５７％）を淡褐色結晶として得た。得られた化合物７のスペクトルデータを以下に示す。
スペクトルデータ
ｍｐ　138℃ (dec)
1Ｈ　ＮＭＲ（ｄ6－ａｃｅｔｏｎｅ、６００ＭＨｚ）　1.64 (s, 9H), 5.35 (br s, 4H), 6.35 (dd, J = 0.9, 7.9 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.71 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.87 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 9.56 (s, 2H)
13Ｃ　ＮＭＲ（ｄ6－ａｃｅｔｏｎｅ、１５０ＭＨｚ）　28.2, 82.4, 103.0, 105.0, 130.7, 132.4, 133.8, 136.4, 140.0, 151.4, 159.5, 164.8, 164.9
ＩＲ（ＫＢｒ）　3460, 3352, 3213, 3074, 1717, 1628, 1547, 1458, 1296, 1250, 1165, 795 cm-1
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＩＴ－ＴＯＦ、ＭｅＣＮ）　calcd for C23H25N6O4　449.1932、found  449.1922 (M + H)
［Chiral Macrocycle （Ｒ）－８（化合物（Ｒ）－８）の合成］.
　酸クロリド（Ｒ）－３（７８５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（１８０ｍＬ）と化合物７（６４７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）ならびにトリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（１８０ｍＬ）を乾燥テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に室温下でそれぞれ同じ速度で４時間半かけて滴下した。得られた混合液をさらに１１時間攪拌し、前記混合液からエバポレーターによって揮発性物質を取り除いた。得られた固体残渣を塩化メチレンに溶解して、得られた溶液を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、固体の生成物を得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／テトラヒドロフラン（塩化メチレン：テトラヒドロフラン（体積比）＝３０：１））で精製することにより、化合物（Ｒ）－８（８６４ｍｇ、収率７４％）を白色固体として得た。得られた化合物８のスペクトルデータを以下に示す。
スペクトルデータ
ｍｐ　266℃ (dec)
［α］22 D　+182 (c 1.02、CHCl3)
1Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ3、６００ＭＨｚ）　1.63 (s, 9H), 4.28 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (dt, J = 1.1, 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (dt, J = 1.1, 8.0 Hz, 2H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.91-7.93 (m, 4H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.87 (d, J = 1.2 Hz, 2H)
13Ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ3、１５０ＭＨｚ）　28.1, 72.7, 82.4, 110.0, 110.4, 118.9, 122.8, 125.1, 125.6, 126.7, 127.3, 128.4, 130.8, 131.0, 133.3, 133.4, 133.9, 134.5, 141.1, 148.2, 149.4, 153.9, 163.0, 163.7, 167.4
ＩＲ（ＫＢｒ）　3395, 3055, 1701, 1585, 1508, 1454, 1292, 1246, 1157, 1080, 802, cm-1
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ－ＩＴ－ＴＯＦ、ＭｅＣＮ）　calcd for C47H38N6O8Na　837.2643、found  837.2605 (M + Na)
［Chiral Stationary Phase（ＣＳＰ－２）の調製］
　化合物（Ｒ）－８（５４２ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１．１　ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）と乾燥塩化メチレン（０．５ｍＬ）の混合溶液に溶かして室温、窒素雰囲気下で４時間半攪拌した。得られた混合液から溶媒を留去後、得られた固体の生成物を真空乾燥して、化合物（Ｒ）－８のｔ－ブチル基が水素に置き換わった化合物（Ｒ）－８のカルボン酸を得た。１５０℃で４時間真空乾燥した後に窒素下で放冷しておいたアミノプロピルシリカゲル（２．９９ｇ）へ、化合物（Ｒ）－８のカルボン酸（１．１１ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を溶かした乾燥ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）と乾燥テトラヒドロフラン（９．５ｍＬ）の混合溶液、ＤＣＣ（４５９ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）ならびにＨＯＢＴ（３０１ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーをメカニカルスターラーで室温下４８時間攪拌した後、ＤＣＣ（４６３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３０２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を前記スラリーに加えてさらに２４時間攪拌した。得られたスラリーを濾過して得られるシリカゲルをテトラヒドロフラン、エタノール、熱エタノールの順序で洗浄し、真空乾燥することにより、ＣＳＰ－２を白色粉末として得た。
［実施例３］
［ＣＳＰ－１を用いたＨＰＬＣ用カラムの作製］
　ＣＳＰ－１（３．５ｇ）をメタノールに分散し、得られたスラリーを用いて、φ０．４６ｃｍ×２５ｃｍＬのステンレス製カラムにスラリー方式のカラム充填を行い、ＣＳＰ－１が充填されてなるカラムを作製した。
　得られたカラムを用いて、四種の評価条件によってＣＳＰ－１の不斉識別能力の評価を行った。評価用のサンプルには以下に示す化合物１～９のラセミ体を用いた。以下のキラル固定相の不斉識別能力の評価について、評価条件ごとに説明する。なお、以下の評価結果における保持係数（ｋ’）、分離係数（α）はそれぞれ下式で定義される。下記式において、デッドタイムはトリターシャリブチルベンゼンの溶出時間である。
　保持係数；
　ｋ’＝［（対掌体の保持時間）－（デッドタイム）］／デッドタイム）
　分離係数；
　α＝（より強く保持される対掌体の保持係数）／（より弱く保持される対掌体の保持係数）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
［評価（１）］
　下記条件でＨＰＬＣにて７種のサンプル（化合物番号：１、２、３、４、５、６、７）用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を表１に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図１～７に示す。なお、表中、ｔ０はデッドタイム（ｍｉｎ）、ｔ１はより弱く保持される対掌体の溶出時間（ｍｉｎ）ｔ２はより強く保持される対掌体の溶出時間（ｍｉｎ）、ｋ１’はより弱く保持される対掌体の保持係数、ｋ２’はより強く保持される対掌体の保持係数を表す。
（評価条件１）
　移動相：ヘキサン／２－プロパノール＝９／１（ｖ／ｖ）
　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
　温度：２５℃
　検出：ＵＶ２５４ｎｍ（サンプル５のみ２２５ｎｍ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
［評価（２）］
　下記条件でＨＰＬＣにて７種の評価サンプル（化合物番号：１、２、３、４、５、６、８）を用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を下記表２に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図８～１４に示す。
（評価条件２）
　移動相：ヘキサン／クロロホルム混合溶液（組成比率（ｖ／ｖ）は表２中に記載）
　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
　温度：２５℃
　検出：ＵＶ２５４ｎｍ（サンプル５のみ２２５ｎｍ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
［評価（３）］
　下記条件でＨＰＬＣにて２種の評価サンプル（化合物番号：３、８）を用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を表３に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図１５及び１６に示す。
（評価条件３）
　移動相：メタノール
　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
　温度：２５℃
　検出：ＵＶ２５４ｎｍ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
［評価（４）］
　下記条件でＨＰＬＣにて５種の評価サンプル（化合物番号：２、３、６、８、９）を用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を表４に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図１７～２１に示す。
（評価条件４）
　移動相：アセトニトリル
　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
　温度：２５℃
　検出：ＵＶ２５４ｎｍ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
［実施例４］
［ＣＳＰ－２を用いたＨＰＬＣ用カラムの作製］
　ＣＳＰ－２（３．５ｇ）をメタノールに分散し、得られたスラリーを用いて、φ０．４６ｃｍ×２５ｃｍＬのステンレス製カラムにスラリー方式のカラム充填を行い、ＣＳＰ－２が充填されてなるカラムを作製した。
　得られたカラムを用いて、四種の評価条件によってＣＳＰ－２の不斉識別能力の評価を行った。評価用のサンプルには前記の化合物１～９のラセミ体を用いた。以下のキラル固定相の不斉識別能力の評価について、評価条件ごとに説明する。
［評価（１）］
　下記条件でＨＰＬＣにて９種の評価サンプル（化合物番号：１、２、３、４、５、６、７、８、９）用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を表５に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図２２～３０に示す。
（評価条件１）
　移動相：ヘキサン／２－プロパノール＝９／１（ｖ／ｖ）
　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
　温度：２５℃
　検出：ＵＶ２５４ｎｍ（サンプル５のみ２２５ｎｍ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
［評価（２）］
　下記条件でＨＰＬＣにて８種の評価サンプル（化合物番号：２、３、４、５、６、７、８、９）を用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を表６に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図３１～３８に示す。
（評価条件２）
　移動相：ヘキサン／クロロホルム混合溶液（組成比率（ｖ／ｖ）は表中に記載）
　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
　温度：２５℃
　検出：ＵＶ２５４ｎｍ（サンプル５のみ２２５ｎｍ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
［評価（３）］
　下記条件でＨＰＬＣにて４種の評価サンプル（化合物番号：３、４、６、８）を用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を表７に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図３９～４２に示す。
（評価条件３）
　移動相：メタノール
　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
　温度：２５℃
　検出：ＵＶ２５４ｎｍ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
［評価（４）］
　下記条件でＨＰＬＣにて５種の評価サンプル（化合物番号：２、３、５、６、８）を用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を表８に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図４３～４７に示す。
（評価条件４）
　移動相：アセトニトリル
　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
　温度：２５℃
　検出：ＵＶ２５４ｎｍ（サンプル５のみ２２５ｎｍ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
 [実施例５]
[超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）による光学異性体の分離]
　実施例３により得られたカラムを用いて、以下の超臨界もしくは亜臨界評価条件下、ＣＳＰ－１の不斉識別能力の評価を行った。評価用サンプルには、先述の化合物３及び６を用いた。以下の評価結果における保持係数（ｋ’）、分離係数（α）はそれぞれ先述と同じく定義づけられる。デッドタイムも先述と同じくトリターシャリブチルベンゼンの溶出時間である。
［評価（１）］
　下記４条件でＳＦＣにて２種サンプル（化合物番号：３、６）を用いて不斉識別能力の評価を実施した。サンプル３の評価結果を表９に、サンプル６の評価結果を表１０に示す。また各評価サンプル、条件でのクロマトグラムを図４８～図５５に示す。なお、表中、ｔ０はデッドタイム(ｍｉｎ.)、ｔ１はより弱く保持される対掌体の溶出時間(ｍｉｎ.)、ｔ２はより強く保持される対掌体の溶出時間(ｍｉｎ.)、ｋ１'はより弱く保持される対掌体の保持係数、ｋ２'はより強く保持される対掌体の保持係数を表す。また下記表中、ＣＯ2は二酸化炭素、ＩＰＡは２-プロパノール、ＭｅＣＮはアセトニトリル、ＥｔＯＨはエタノールを表す。
（サンプル３の評価条件）
移動相の流速  ：２．５ｍＬ／ｍｉｎ．
温度   ：２５℃
検出   ：ＵＶ２２０ｎｍ
背圧   ：１０ＭＰａ
（サンプル６の評価条件）
移動相の流速  ：２．５ｍＬ/ｍｉｎ.
温度   ：２５℃
検出   ：ＵＶ２２０ｎｍ
背圧   ：１０ＭＰａ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
［実施例６］キラル固定相ＣＳＰ－３の調製
　以下に示す合成経路でキラル固定相ＣＳＰ－３を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
［Chiral Macrocycle （Ｒ）－１０（化合物（Ｒ）－１０）の合成］
　T. Ema, D. Tanida, K. Hamada, T. Sakai, Tuning the chiral cavity of macrocyclic receptor for chiral recognition and discrimination. J. Org. Chem., 73(22), 9129-9132 (2008) に従って、酸クロリド（Ｒ）－９を合成した。酸クロリド（Ｒ）－９（５９４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（１２０ｍＬ）と化合物７（４０８ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）ならびにトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（１２０ｍＬ）とを、乾燥テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に室温下でそれぞれ同じ速度で３時間半かけて滴下した。得られた混合物をさらに１２時間攪拌し、前記混合物からエバポレーターによって揮発性物質を取り除いた。得られた固体残渣を塩化メチレンに溶解し、この溶液を飽和重曹水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、固体の生成物を得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／テトラヒドロフラン（塩化メチレン：テトラヒドロフラン（体積比）（２０：１））で精製することにより、化合物（Ｒ）－１０（６５４ｍｇ、収率７７％）を白色固体として得た。得られた化合物（Ｒ）－１０のスペクトルデータを以下に示す。
スペクトルデータ
ｍｐ　266 ℃ (dec)
［α］26 D +145 (c 1.01, CHCl3)
1Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、６００ＭＨｚ）　1.63 (s, 9H), 3.65 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 6H), 4.16 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 (dt, J = 1.4, 8.1 Hz, 2H), 7.57 (dt, J = 1.4, 8.1 Hz, 2H), 7.78 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.67 (br s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.87 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 9.03 (br s, 2H), 9.16 (br s, 2H)
13Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１５０ＭＨｚ）　28.1, 52.8, 73.1, 82.4, 109.6, 110.0, 122.8, 125.1, 126.5, 126.8, 126.9, 129.85, 129.94, 130.1, 133.3, 134.1, 134.8, 135.4, 135.5, 141.3, 148.8, 149.5, 151.9, 162.9, 163.8, 165.7, 166.7
ＩＲ（ＫＢｒ）　3393, 2976, 1705, 1585, 1522, 1452, 1302, 1244, 1155, 1076, 800 cm-1
［Chiral Stationary Phase（ＣＳＰ－３）の調製］
　化合物（Ｒ）－１０（１．１５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（３．１ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を室温、窒素雰囲気下で７時間半攪拌した。得られた混合液から溶媒を留去後、得られた固体の生成物を真空乾燥して、化合物（Ｒ）－１０のｔ－ブチル基が水素に置き換わった、化合物（Ｒ）－１０のカルボン酸を得た。１５０ ℃で４時間真空乾燥した後に窒素下で放冷しておいた３－アミノプロピルシリカゲル（２．４７ｇ）へ、化合物（Ｒ）－１０のカルボン酸（１．０８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を溶かした乾燥塩化メチレン（５ｍＬ）と乾燥テトラヒドロフラン（６ｍＬ）の混合溶液、ＤＣＣ（４０５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）ならびにＨＯＢＴ（２５７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーをメカニカルスターラーで室温下４８時間攪拌後、ＤＣＣ（４０７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を前記スラリーに加えてさらに２４時間攪拌した。得られたスラリーを濾過して得られるシリカゲルをテトラヒドロフラン、塩化メチレン、エタノール、熱エタノールの順序で洗浄し、真空乾燥することにより、ＣＳＰ－３を白色粉末として得た。
［実施例７］キラル固定相ＣＳＰ－４の調製
　以下に示す合成経路でキラル固定相ＣＳＰ－４を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
［(R)-2,2'-Bis[(tert-butoxycarbonyl)methoxy]-3,3'-dibromo-1,1'-binaphthyl（化合物（Ｒ）－１１）の合成］
　（Ｒ）－３，３'－ジブロモ－１，１'－ビ－２－ナフトール（４３３ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸ｔ－ブチルエステル（０．３５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）ならびに炭酸カリウム（３３７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を入れたアセトン混合溶液（１５ｍＬ）を１２時間加熱還流した。得られた反応混合物を濾過し、得られた濾液から溶媒を留去し、固体の生成物を得た。得られた生成物をアルミナカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（ヘキサン：酢酸エチル（体積比）=５：１））で精製することにより、化合物（Ｒ）－１１（６２８ｍｇ、収率９６％) を白色固体として得た。得られた化合物（Ｒ）－１１のスペクトルデータを以下に示す。
スペクトルデータ
ｍｐ　119 ℃
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、６００ＭＨｚ） 1.27 (s, 18H), 4.16 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.24 (s, 2H)
13Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１５０ＭＨｚ）　27.8, 70.4, 81.5, 117.0, 125.7, 126.1, 126.5, 127.1, 131.6, 132.8, 133.0, 151.3, 167.1
ＩＲ（ＫＢｒ）　3050, 2981, 1757, 1365, 1218, 1147, 1094, 1064, 1023, 748 cm-1
［Chiral Macrocycle （Ｒ）－１２（化合物（Ｒ）－１２）の合成］
　化合物（Ｒ）－１１（４．２４ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（１３ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を室温、窒素雰囲気下で１３時間攪拌した。得られた混合液から溶媒を留去後、得られた固体の生成物を真空乾燥して、化合物（Ｒ）－１１のｔ－ブチル基が水素に置き換わった、化合物（Ｒ）－１１のカルボン酸を得た。前記カルボン酸（２．７０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン懸濁液（２７０ｍＬ）に塩化オキサリル（４．８ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）、乾燥ジメチルホルムアミド（３滴）を加えて室温下４時間攪拌した。得られた混合液からエバポレーターによって揮発性物質を取り除き、得られた固体を３時間真空乾燥した。得られた化合物（Ｒ）－１１の酸クロリド（Ｒ）－１２は、これ以上精製せずに使用した。
　酸クロリド（Ｒ）－１２（２．８８ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（１５０ｍＬ）と化合物７（２．０４ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）ならびにトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（１５０ｍＬ）を乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に室温下でそれぞれ同じ速度で５時間かけて滴下した。得られた混合液をさらに１０時間攪拌し、前記混合液からエバポレーターによって揮発性物質を取り除いた。得られた固体残渣を塩化メチレンに溶解して、得られた溶液を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、固体の生成物を得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン／テトラヒドロフラン（塩化メチレン：テトラヒドロフラン（体積比）＝２０：１））で精製することにより、化合物（Ｒ）－１３（１．６２ｇ、収率３６％）を黄色固体として得た。得られた化合物（Ｒ）－１３のスペクトルデータを以下に示す。
スペクトルデータ
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨｚ） 1.63 (s, 9H), 3.75 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88-7.92 (m, 4H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.33 (s, 2H), 8.43 (br s, 1H), 8.86 (s, 2H), 8.88 (s, 2H), 8.98 (br s, 2H)
13Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１５０ＭＨｚ）　28.0, 71.8, 82.3, 109.7, 109.9, 116.0, 125.3, 126.7, 127.08, 127.13, 127.7, 128.0, 131.9, 132.4, 133.2, 133.9, 134.0, 134.4, 141.2, 148.5, 149.59, 149.61, 163.3, 163.6, 165.9
［Chiral Stationary Phase（ＣＳＰ－４）の調製］
　化合物（Ｒ）－１３（１．５１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（３．５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を室温、窒素雰囲気下で１５時間攪拌した。得られた混合液から溶媒を留去後、得られた固体の生成物を真空乾燥して、化合物 （Ｒ）－１３のｔ－ブチル基が水素に置き換わった、化合物（Ｒ）－１３のカルボン酸を得た。１５０℃で４時間真空乾燥した後に窒素下で放冷しておいた３－アミノプロピルシリカゲル（２．９６ｇ）へ、化合物（Ｒ）－１３のカルボン酸 （１．３６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を溶かした乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と乾燥塩化メチレン（１０ｍＬ）の混合溶液、ＤＣＣ（４６３ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）ならびにＨＯＢＴ（３０３ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーをメカニカルスターラーで室温、窒素雰囲気下で１２時間攪拌後、ＤＣＣ（４４８ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１８ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）を前記スラリーに加えてさらに２５時間半攪拌した。得られたスラリーを濾過して得られるシリカゲルをテトラヒドロフラン、塩化メチレン、エタノール、熱エタノールの順序で洗浄し、真空乾燥することにより修飾シリカゲルを白色粉末として得た。得られたシリカゲル（３．３０ｇ）の乾燥トルエンの懸濁液（２０ｍＬ）に１，１，１，３，３，３－ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）（１．４ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を加えて、メカニカルスターラーで室温、窒素雰囲気下で２時間攪拌した。得られたスラリーを濾過して得られるシリカゲルをテトラヒドロフランで洗浄し、真空乾燥することにより、ＣＳＰ－４を白色粉末として得た。
［実施例８］キラル固定相ＣＳＰ－５の調製
　以下に示す合成経路でキラル固定相ＣＳＰ－５を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
［Chiral Stationary Phase（ＣＳＰ－５）の調製］
　室温で真空乾燥しておいた３－グリシジルオキシプロピルシリカゲル（２．９５ｇ）の乾燥テトラヒドロフランの懸濁液（２０ｍＬ）に化合物（Ｒ）－５（１．４６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えてメカニカルスターラーで窒素雰囲気下、４３時間半加熱還流した。得たれたスラリーを濾過して得られるシリカゲルをテトラヒドロフラン、アセトン、エタノール、ジエチルエーテルの順序で洗浄し、真空乾燥することにより、修飾シリカゲルを白色粉末として得た。得られたシリカゲル（３．２７ｇ）の乾燥トルエンの懸濁液（２０ｍＬ）にＨＭＤＳ（１．８ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を加えて、メカニカルスターラーで室温下２時間攪拌した。得られたスラリーを濾過して得られるシリカゲルをトルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルの順序で洗浄し、真空乾燥することにより、ＣＳＰ－５を白色粉末として得た。
　なお３－グリシジルオキシプロピルシリカゲルには、定法により、市販品３－グリシジルオキシプロピル（ジメトキシ）メチルシラン（東京化成）とシリカゲル（和光純薬、Ｗａｋｏｓｉｌ　５ＳＩＬ）とをトルエン中で加熱を行うことに
より得た３－グリシジルオキシプロピルシリカゲルを用いた。
［実施例９］キラル固定相ＣＳＰ－６の調製
　以下に示す合成経路でキラル固定相ＣＳＰ－６を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　
［Chiral Macrocycle （Ｒ）－１４（化合物（Ｒ）－１４）の合成］
　化合物（Ｒ）－５（２．１９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）と１，６－ジブロモヘキサン（４．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）ならびに炭酸カリウム（０．６２０ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を入れた乾燥ジメチルホルムアミド混合溶液（１０ｍＬ）を窒素雰囲気下、７０℃で４７時間攪拌した。得られた反応混合物を濾過し、得られた濾液から溶媒を留去し、固体の生成物を得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／テトラヒドロフラン（塩化メチレン：テトラヒドロフラン（体積比）（３０：１））で精製することにより、化合物（Ｒ）－１４（１．２３ｇ、収率４６％）を白色固体として得た。得られた化合物（Ｒ）－１４のスペクトルデータを以下に示す。
スペクトルデータ
1Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、６００ＭＨｚ）1.53 (quint, J = 3.5 Hz, 4H), 1.84-1.93 (m, 4H), 3.43 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.39 (dt, J = 1.2, 7.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (dt, J = 1.2, 7.9 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.79-7.82 (m, 4H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.70 (br s, 2H), 8.78 (br s, 2H)
13Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１５０ＭＨｚ）　25.1, 27.8, 28.8, 32.5, 33.7, 68.3, 72.9, 109.7, 110.0, 115.0, 118.4, 119.1, 122.8, 125.2, 125.5, 127.2, 128.3, 130.8, 130.9, 133.4, 134.9, 140.9, 148.3, 149.4, 154.0, 160.4, 163.3, 167.3
［Chiral Stationary Phase（ＣＳＰ－６）の調製］
　室温で真空乾燥しておいた３－アミノプロピルシリカゲル（２．９０ｇ）の乾燥テトラヒドロフランの懸濁液（２０ｍＬ）に化合物（Ｒ）－１４（１．０９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えてメカニカルスターラーで窒素雰囲気下、４２時間加熱還流した。得られたスラリーを濾過して得られるシリカゲルを５０％エタノール水溶液、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルの順序で洗浄し、真空乾燥することにより、修飾シリカゲルを白色粉末として得た。得られたシリカゲル（３．０１ｇ）の乾燥トルエンの懸濁液（２０ｍＬ）にＨＭＤＳ（１．８ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を加えて、メカニカルスターラーで室温下２時間半攪拌した。得られたスラリーを濾過して得られるシリカゲルをトルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルの順序で洗浄し、真空乾燥することにより、ＣＳＰ－６を白色粉末として得た。
［実施例１０］キラル固定相ＣＳＰ－７の調製
　以下に示す合成経路でキラル固定相ＣＳＰ－７を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　
［Chiral Macrocycle （Ｒ）－１５（化合物（Ｒ）－１５）の合成］
　化合物（Ｒ）－５（１．８０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）と臭化アリル（０．２６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）ならびに炭酸カリウム（０．５１０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を入れた乾燥テトラヒドロフラン混合溶液（２５ｍＬ）を窒素雰囲気下、２時間加熱還流した後、臭化アリル（０．２６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）と乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を前記反応混合物に加えてさらに１６時間半加熱還流した。得られた反応混合物を濾過し、得られた濾液から溶媒を留去し、固体の生成物を得た。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／テトラヒドロフラン（塩化メチレン：テトラヒドロフラン（体積比）（２０：１））で精製することにより、化合物（Ｒ）－１５（０．７９１ｇ、収率４２％）を白色固体として得た。得られた化合物（Ｒ）－１５のスペクトルデータを以下に示す。
スペクトルデータ
ｍｐ　258 ℃ (dec)
1Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、６００ＭＨｚ）4.28 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.68 (td, J = 1.5, 5.0 Hz, 2H), 5.34 (qd, J = 1.5, 10.5 Hz, 1H), 5.46 (qd, J = 1.5, 17.0 Hz, 1H), 6.02-6.10 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (dt, J = 1.0, 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48 (dt, J = 1.0, 8.0 Hz, 2H), 7.81-7.85 (m, 5H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.81 (br s, 4H)
13Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１５０ＭＨｚ）　69.2, 73.1, 109.8, 110.2, 114.9, 118.4, 119.0, 119.2, 123.0, 125.2, 125.6, 127.3, 128.4, 130.9, 131.0, 132.2, 133.5, 135.2, 141.5, 148.4, 149.4, 154.1, 160.2, 163.2, 167.5
ＩＲ（ＫＢｒ）　3393, 3063, 1684, 1585, 1508, 1456, 1313, 1244, 1157, 804 cm-1
［Chiral Stationary Phase（ＣＳＰ－７）の調製］
　室温で真空乾燥しておいた３－メルカプトプロピルシリカゲル（３．００ｇ）の乾燥クロロホルムの懸濁液（２０ｍＬ）に化合物（Ｒ）－１５（９４７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（７１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えてメカニカルスターラーで窒素雰囲気下、２４時間加熱還流した。得られたスラリーを濾過して得られるシリカゲルをクロロホルム、メタノール、ジエチルエーテルの順序で洗浄し、真空乾燥することにより、修飾シリカゲルを白色粉末として得た。得られたシリカゲル（３．２９ｇ）の乾燥テトラヒドロフランの懸濁液（２０ｍＬ）にＨＭＤＳ（１．８ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を加えて、メカニカルスターラーで室温下３時間攪拌した。得られたスラリーを濾過して得られるシリカゲルをテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルの順序で洗浄し、真空乾燥することにより、ＣＳＰ－７を白色粉末として得た。
　なお３－メルカプトプロピルシリカゲルには、定法により、市販品（３－メルカプトプロピル）トリメトキシシラン（東京化成）とシリカゲル（和光純薬、Ｗａｋｏｓｉｌ　５ＳＩＬ）とをトルエン中で加熱を行うことにより得た３－メルカプトプロピルシリカゲルを用いた。
［実施例１１］
［ＣＳＰ－３］を用いたＨＰＬＣ用カラムの作製
　ＣＳＰ－３（３．５ｇ）をメタノールに分散し、得られたスラリーを用いて、φ０．４６ｃｍ×２５ｃｍＬのステンレス製カラムにスラリー方式のカラム充填を行い、ＣＳＰ－３が充填されてなるカラムを作製した。
　得られたカラムを用いて、四種の評価条件によってＣＳＰ－３の不斉識別能力の評価を行った。評価用のサンプルには前記の化合物１～９のラセミ体を用いた。以下のキラル固定相の不斉識別能力の評価について、評価条件ごとに説明する。
［評価（１）］
　下記条件でＨＰＬＣにて４種の評価サンプル（化合物番号：３、４、５、６）を用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を表１１に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図５６～５９に示す。
（評価条件１）
　移動相：ヘキサン／２－プロパノール＝９／１　(ｖ／ｖ)
　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
　温度：２５℃
　検出：ＵＶ２５４ｎｍ（サンプル５のみ２２５ｎｍ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
［評価（２）］
　下記条件でＨＰＬＣにて５種の評価サンプル（化合物番号：３、４、５、６、８）を用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を表１２に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図６０～６４に示す。
（評価条件２）
　移動相：ヘキサン／クロロホルム混合用液（組成比率　(ｖ／ｖ)は表中に記載）
　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
　温度：２５℃
　検出：ＵＶ２５４ｎｍ（サンプル５のみ２２５ｎｍ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
［評価（３）］
　下記条件でＨＰＬＣにて１種の評価サンプル（化合物番号：３）を用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を表１３に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図６５に示す。
（評価条件３）
　移動相：メタノール
　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
　温度：２５℃
　検出：ＵＶ２５４ｎｍ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
［評価（４）］
　下記条件でＨＰＬＣにて４種の評価サンプル（化合物番号：２、３、６、８）を用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を表１４に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図６６～６９に示す。
（評価条件４）
　移動相：アセトニトリル
　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
　温度：２５℃
　検出：ＵＶ２５４ｎｍ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
［実施例１２］
［ＣＳＰ－４］を用いたＨＰＬＣ用カラムの作製
　ＣＳＰ－４（３．５ｇ）をメタノールに分散し、得られたスラリーを用いて、φ０．４６ｃｍ×２５ｃｍＬのステンレス製カラムにスラリー方式のカラム充填を行い、ＣＳＰ－４が充填されてなるカラムを作製した。
　得られたカラムを用いて、下記の評価条件によってＣＳＰ－４の不斉識別能力の評価を行った。評価用のサンプルには前記の化合物１～９のラセミ体を用いた。
［評価（１）］
　下記条件でＨＰＬＣにて４種の評価サンプル（化合物番号：１、３、６、８）を用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を表１５に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図７０～７３に示す。
（評価条件１）
　移動相：ヘキサン／２－プロパノール＝９／１　(ｖ／ｖ)
　流速：０．４ｍＬ／ｍｉｎ．
　温度：２５℃
　検出：ＵＶ２５４ｎｍ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
［実施例１３］
［ＣＳＰ－５］を用いたＨＰＬＣ用カラムの作製
　ＣＳＰ－５（３．５ｇ）をメタノールに分散し、得られたスラリーを用いて、φ０．４６ｃｍ×２５ｃｍＬのステンレス製カラムにスラリー方式のカラム充填を行い、ＣＳＰ－５が充填されてなるカラムを作製した。
　得られたカラムを用いて、下記の評価条件によってＣＳＰ－５の不斉識別能力の評価を行った。評価用のサンプルには前記の化合物１～９のラセミ体を用いた。
［評価（１）］
　下記条件でＨＰＬＣにて３種の評価サンプル（化合物番号：３、６、８）を用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を表１６に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図７４～７６に示す。
（評価条件１）
　移動相：ヘキサン／２－プロパノール＝９／１　(ｖ／ｖ)
　流速：０．４ｍＬ／ｍｉｎ．
　温度：２５℃
　検出：ＵＶ２５４ｎｍ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
［実施例１４］
［ＣＳＰ－６］を用いたＨＰＬＣ用カラムの作製
　ＣＳＰ－６（３．５ｇ）をメタノールに分散し、得られたスラリーを用いて、φ０．４６ｃｍ×２５ｃｍＬのステンレス製カラムにスラリー方式のカラム充填を行い、ＣＳＰ－６が充填されてなるカラムを作製した。
　得られたカラムを用いて、下記の評価条件によってＣＳＰ－６の不斉識別能力の評価を行った。評価用のサンプルには前記の化合物１～９のラセミ体を用いた。
［評価（１）］
　下記条件でＨＰＬＣにて６種の評価サンプル（化合物番号：２、３、４、５、６、８）を用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を表１７に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図７７～８２に示す。
（評価条件１）
　移動相：ヘキサン／２－プロパノール＝９／１　(ｖ／ｖ)
　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
　温度：２５℃
　検出：ＵＶ２５４ｎｍ（サンプル５のみ２２５ｎｍ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
［実施例１５］
［ＣＳＰ－７］を用いたＨＰＬＣ用カラムの作製
　ＣＳＰ－７（３．５ｇ）をメタノールに分散し、得られたスラリーを用いて、φ０．４６ｃｍ×２５ｃｍＬのステンレス製カラムにスラリー方式のカラム充填を行い、ＣＳＰ－７が充填されてなるカラムを作製した。
　得られたカラムを用いて、下記の評価条件によってＣＳＰ－７の不斉識別能力の評価を行った。評価用のサンプルには前記の化合物１～９のラセミ体を用いた。
［評価（１）］
　下記条件でＨＰＬＣにて８種の評価サンプル（化合物番号：１、２、３、４、５、６、８、９）を用いて不斉識別能力の評価を実施した。評価結果を表１８に示す。また各評価サンプルのそれぞれのクロマトグラムを図８３～９０に示す。
（評価条件１）
　移動相：ヘキサン／２－プロパノール＝９／１　(ｖ／ｖ)
　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
　温度：２５℃
　検出：ＵＶ２５４ｎｍ（サンプル５のみ２２５ｎｍ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
産業上の利用の可能性
　本発明は、キラルシフト性を有する環構造をキラルセレクターとして有する新規なクロマトグラフィー用光学異性体分離剤を提供することができる。本発明の分離剤は、前記環構造の量に応じた光学異性体の分離能の発揮が期待され、また分離対象の光学異性体に応じた環構造の設計により、特定の光学異性体に対して高い分離能を有する分離剤の形成が期待される。

Claims (18)

  1. 　下記の一般式（１）で表される化合物を担体に化学的結合により担持させてなるクロマトグラフィー用光学異性体分離剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （一般式（１）中、Ｒは炭素数２～３０の不斉構造を有する有機基を表し、Ａｒ１は独立して水素結合受容性を有する二価の基又は炭素数３～１０の芳香族基を表し、Ａｒ２は炭素数３～１４の芳香族基又は複素環基を表し、Ｚは独立して単結合又は二価の基を表し、Ｙは担体と化学的に結合する基を表す。）
  2. 　一般式（１）におけるＲが、下記一般式（２）、一般式（３）、一般式（４）、構造式（５）、又は構造式（６）で表されることを特徴とする請求項１に記載の分離剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （一般式（２）中、Ｒ１環は独立して芳香族環、脂肪族環、又はなしを表し、Ｒ２は独立して水素原子、炭素数１～５の直鎖若しくは枝分かれのアルキル基、芳香族基、エステル基又はハロゲン原子を表し、一般式（３）中、Ｒ３は独立して水素原子、炭素数１～５の直鎖若しくは枝分かれのアルキル基、ニトロ基、芳香族基、エステル基又はハロゲン原子を表し、Ｒ４は独立して水素原子、炭素数１～５の直鎖若しくは枝分かれのアルキル基、芳香族基、エステル基、又はハロゲン原子を表し、一般式（４）中、Ｒ５は独立して水素原子、炭素数１～５の直鎖又は枝分かれのアルキル基、芳香族基又はエステル基を表す。）
  3. 　一般式（１）におけるＲが下記構造式（７）で表されることを特徴とする請求項２に記載の分離剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （一般式（７）の絶対配置は（Ｒ）でも（Ｓ）でも良い。）
  4. 　前記水素結合受容性を有する二価の基が炭素数３～１０の複素環基であることを特徴とする請求項１～３のいずれか一項に記載の分離剤。
  5. 　一般式（１）におけるＡｒ１が下記構造式（８）で表され、Ａｒ２が下記構造式（９）で表されることを特徴とする請求項１～４のいずれか一項に記載の分離剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  6. 　一般式（１）におけるＺが酸素、窒素、及び硫黄の少なくとも一つを含む二価の有機基であることを特徴とする請求項１～５のいずれか一項に記載の分離剤。
  7. 　一般式（１）におけるＺが下記構造式（１０）～（１５）で表されるいずれかであることを特徴とする請求項６に記載の分離剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  8. 　前記担体がシリカゲルであることを特徴とする請求項１～７のいずれか一項に記載の分離剤。
  9. 　一般式（１）におけるＹがシラノール基と反応してシロキサン結合を形成する基であることを特徴とする請求項８に記載の分離剤。
  10. 　一般式（１）におけるＹが下記一般式（１６）～（２０）で表されるいずれかであることを特徴とする請求項９に記載の分離剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （一般式（１６）～（２０）中、ｎは１～２０の整数を表す。）
  11. 　下記一般式（ＩＩ）で表されるジアミン（ＩＩ）の２当量と下記一般式（Ｉ）で表される酸化合物（Ｉ）又は下記一般式（ＩＶ）で表される酸化合物（ＩＶ）の１当量とを反応させて、下記一般式（ＩＩＩ）で表されるジアミン（ＩＩＩ）又は下記一般式（ＶＩＩ）で表されるジアミン（ＶＩＩ）を得る工程と、
    　ジアミン（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）と酸化合物（ＩＶ）又は（Ｉ）とを同当量で反応させて、下記一般式（Ｖ）で表される環状アミド化合物（Ｖ）を得る工程と、
    　環状アミド化合物（Ｖ）のＹと担体とを、直接又は架橋基を介して反応させて、下記一般式（ＶＩ）で表されるクロマトグラフィー用光学異性体分離剤を得る工程とを含む、クロマトグラフィー用光学異性体分離剤の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）中、Ａｒ２は炭素数３～１０の芳香族基又は複素環基を表し、Ｙは担体と化学的に結合する基又はその前駆構造の基を表し、
    　一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（Ｖ）～（ＶＩＩ）中、Ａｒ１は独立して炭素数３～１０の芳香族基又は複素環基を表し、
    　一般式（ＩＶ）～（ＶＩＩ）中、Ｒは炭素数２～３０の不斉構造を有する有機基を表し、Ｚ’は独立して単結合又は二価の基を表し、
    　一般式（ＶＩ）中、Ｙ’は担体と化学的に結合している基を表し、
    　一般式（Ｉ）及び（ＩＶ）中、Ａｃはカルボキシル基又は－ＣＯＣｌを表す。）
  12. 　前記一般式（ＩＩ）で表されるジアミン（ＩＩ）の２当量と前記一般式（Ｉ）で表される酸化合物（Ｉ）の１当量とを反応させて、前記一般式（ＩＩＩ）で表されるジアミン（ＩＩＩ）を得る工程と、
    　ジアミン（ＩＩＩ）と酸化合物（ＩＶ）とを同当量で反応させて、前記一般式（Ｖ）で表される環状アミド化合物（Ｖ）を得る工程と、
    　環状アミド化合物（Ｖ）のＹと担体とを、直接又は架橋基を介して結合させて、前記一般式（ＶＩ）で表されるクロマトグラフィー用光学異性体分離剤を得る工程とを含む、請求項１１に記載の分離剤の製造方法。
  13. 　前記Ｒが下記構造式（７）で表されることを特徴とする請求項１１又は１２に記載の分離剤の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （一般式（７）の絶対配置は（Ｒ）でも（Ｓ）でも良い。）
  14. 　前記Ａｒ１が下記構造式（８）で表され、前記Ａｒ２が下記構造式（９）で表されることを特徴とする請求項１１～１３のいずれか一項に記載の分離剤の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
  15. 　前記Ｚ’が－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ2－、－ＣＨ2－、又は－Ｓ－ＣＨ2－であることを特徴とする請求項１１～１４のいずれか一項に記載の分離剤の製造方法。
  16. 　前記担体がシリカゲルであることを特徴とする請求項１１～１５のいずれか一項に記載の分離剤の製造方法。
  17. 　前記シリカゲルが前記架橋基となる基で表面修飾されていることを特徴とする請求項１６に記載の分離剤の製造方法。
  18. 　前記架橋基となる基が下記一般式（２１）～（２５）で表されるいずれかであることを特徴とする請求項１７に記載の分離剤の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （一般式（２１）～（２５）中、ｍ及びｎはそれぞれ１～２０の整数を表す。）
PCT/JP2009/051616 2008-01-31 2009-01-30 クロマトグラフィー用光学異性体分離剤及びその製造方法 WO2009096540A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/735,516 US8362237B2 (en) 2008-01-31 2009-01-30 Optical-isomer separating agent for chromatography and process for producing the same
EP09706473.7A EP2239565B1 (en) 2008-01-31 2009-01-30 Optical-isomer separating agent for chromatography and process for producing the same
JP2009551609A JP5083990B2 (ja) 2008-01-31 2009-01-30 クロマトグラフィー用光学異性体分離剤及びその製造方法
CN200980103758.5A CN101939642B (zh) 2008-01-31 2009-01-30 用于色谱法的旋光异构体分离剂及其制备方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008-021027 2008-01-31
JP2008021027 2008-01-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009096540A1 true WO2009096540A1 (ja) 2009-08-06

Family

ID=40912883

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2009/051616 WO2009096540A1 (ja) 2008-01-31 2009-01-30 クロマトグラフィー用光学異性体分離剤及びその製造方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8362237B2 (ja)
EP (1) EP2239565B1 (ja)
JP (1) JP5083990B2 (ja)
KR (1) KR20100109974A (ja)
CN (1) CN101939642B (ja)
WO (1) WO2009096540A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104645668B (zh) * 2015-02-02 2016-05-25 云南师范大学 一种用于光学异构体拆分的手性多孔有机笼石英毛细管柱

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005326180A (ja) 2004-05-12 2005-11-24 Daicel Chem Ind Ltd 超臨界流体クロマトグラフィーによる光学異性体の製造方法
JP2006133160A (ja) 2004-11-09 2006-05-25 Daicel Chem Ind Ltd 擬似移動床式クロマトグラフィー分離装置及びそれを用いる目的の物質の製造方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3190206B2 (ja) * 1993-06-22 2001-07-23 ダイセル化学工業株式会社 光学異性体用分離剤およびその製造法
JP3478595B2 (ja) * 1994-05-17 2003-12-15 ダイセル化学工業株式会社 光学異性体用分離剤
JP4320068B2 (ja) * 1997-10-03 2009-08-26 ダイセル化学工業株式会社 光学異性体用分離剤及びその製造法
KR20070066818A (ko) * 2003-04-24 2007-06-27 다이셀 가가꾸 고교 가부시끼가이샤 광학 이성체용 분리제
JP2006150214A (ja) * 2004-11-29 2006-06-15 Daicel Chem Ind Ltd 光学異性体用分離剤及び光学異性体用分離カラム

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005326180A (ja) 2004-05-12 2005-11-24 Daicel Chem Ind Ltd 超臨界流体クロマトグラフィーによる光学異性体の製造方法
JP2006133160A (ja) 2004-11-09 2006-05-25 Daicel Chem Ind Ltd 擬似移動床式クロマトグラフィー分離装置及びそれを用いる目的の物質の製造方法

Non-Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Preprints of 87th Annual Meeting on Chemical Society of Japan", 12 March 2007, SPRING KOEN YOKOSHU II, article TADASHI EMA ET AL.: "Suiso Ketsugo o Kudoryoku to suru Jitsuyosei no Takai Dai Kanjo Fusei Shikibetsu Shiyaku", pages: 1296 *
"Preprints of 87th Annual Meeting on Chemical Society of Japan", 13 March 2006, SPRING KOEN YOKOSHU II, article TADASHI EMA ET AL.: "'Host-Guest Kagaku ni Motozuita Han'yosei no Takai Chiral Shift Shiyaku'", pages: 930, XP008138370 *
ARMSTRONG D.W. ET AL.: "Macrocyclic Antibiotics as a New Class of Chiral Selectors for Liquid Chromatography", ANALYTICAL CHEMISTRY, vol. 66, no. 9, 1 May 1994 (1994-05-01), pages 1473 - 1484, XP002053636 *
D. W. ARMSTRONG; Y. TANG; S. CHEN; Y. ZHOU; C. BAGWILL; J.-R. CHEN: "Macrocyclic antibiotics as a new class of chiral selectors for liquid chromatography", ANAL. CHEM., vol. 66, no. 9, 1994, pages 1473 - 1484
F. DIEDERICH; G. SCHURMANN; I. CHAO: "Designed water-soluble macrocyclic esterases: from nonproductive to productive binding", J. ORG. CHEM., vol. 53, no. 12, 1988, pages 2744 - 2757
F. GASPARRINI; D. MISITI; M. PIERINI; C. VILLANI; A CHIRAL: "A2B2 macrocyclic minireceptor with extreme enantioselectivity", ORG. LETT., vol. 4, no. 23, 2002, pages 3993 - 3996
GASPARRINI F. ET AL.: "A Chiral A2B2 Macrocyclic Minireceptor with Extreme Enantioselectivity", ORGANIC LETTERS, vol. 4, no. 23, 14 November 2002 (2002-11-14), pages 3993 - 3996, XP008138371 *
H. M. P. CHEN; D. KATSIS; S. H. CHEN: "Deterministic synthesis and optical properties of glassy chiral-nematic liquid crystals", CHEM. MATER., vol. 15, no. 13, 2003, pages 2534 - 2542
M. BERGER; F. P. SCHMIDTCHEN: "Zwitterionic guanidinium compounds serve as electroneutral anion hosts", J. AM. CHEM. SOC., vol. 121, no. 43, 1999, pages 9986 - 9993
See also references of EP2239565A4 *
T. EMA; D. TANIDA; K. HAMADA; T. SAKAI: "Tuning the chiral cavity of macrocyclic receptor for chiral recognition and discrimination", J. ORG. CHEM., vol. 73, no. 22, 2008, pages 9129 - 9132
T. EMA; D. TANIDA; T. SAKAI: "Versatile and practical chiral shift reagent with hydrogen-bond donor/acceptor sites in a macrocyclic cavity", ORG. LETT., vol. 8, no. 17, 2006, pages 3773 - 3775
T. EMA; D. TANIDA; T. SAKAI: "Versatile and practical macrocyclic reagent with multiple hydrogen-bonding sites for chiral discrimination in NMR", J. AM. CHEM. SOC., vol. 129, no. 34, 2007, pages 10591 - 10596
TADASHI EMA ET AL.: "Versatile and Practical Macrocyclic Reagent with Multiple Hydrogen-Bonding Sites for Chiral Discrimination in NMR", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 129, no. 34, 29 August 2007 (2007-08-29), pages 10591 - 10596, XP008138377 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP5083990B2 (ja) 2012-11-28
JPWO2009096540A1 (ja) 2011-05-26
EP2239565A1 (en) 2010-10-13
CN101939642A (zh) 2011-01-05
EP2239565B1 (en) 2014-08-27
KR20100109974A (ko) 2010-10-11
US8362237B2 (en) 2013-01-29
US20100292464A1 (en) 2010-11-18
EP2239565A4 (en) 2011-11-23
CN101939642B (zh) 2014-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5940979B2 (ja) クロマトグラフィー用分離剤
Li et al. Preparation of a novel cyclodextrin derivative of benzimido-β-cyclodextrin and its enantioseparation performance in HPLC
KR20040072810A (ko) 쿠커비투릴이 결합된 실리카 겔
FI120876B (fi) Kiraalit adsorbentit ja niiden valmistus sekä adsorbenttien pohjana olevat yhdisteet ja niiden valmistus
KR100975451B1 (ko) 극성 실란 및 실리카 지지체 상의 이의 용도
JP5083990B2 (ja) クロマトグラフィー用光学異性体分離剤及びその製造方法
US6686479B2 (en) Compositions and methods for selectively binding amines or amino acid enantiomers over their counter-enantiomers
US7018537B2 (en) Chiral stationary phases based on derivatives of 4-amino-3,5-dinitrobenzoic acid
JP6095129B2 (ja) 光学異性体用分離剤
Kontrec et al. Preparation and evaluation of chiral stationary phases based on N, N‐2, 4‐(or 4, 6)‐disubstituted 4, 5‐(or 2, 5)‐dichloro‐1, 3‐dicyanobenzene
US7205401B2 (en) Compositions and methods for separating amines and amino acids from their counter-enantiomers
KR100390765B1 (ko) (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산의 제조방법과 이의 (-)-키랄고정상으로서의 용도
JP2011252723A (ja) 有機ポリマーモノリスから構成される分離媒体、これを用いた逆相液体クロマトグラフィー用カラム、及びそれらの製造方法
KR100403977B1 (ko) 라세믹화합물의 광학분할을 위한 ｌｃ용 키랄고정상 및이들로 충진된 키랄컬럼
JP4456228B2 (ja) クロマトグラフィー用固定相
CN113200941A (zh) 一类含吩噻嗪的柱芳烃荧光吸附材料及其制备方法
AU2002238566A1 (en) Chiral stationary phases based on derivatives of 4-AMINO-3,5-DINITROBENZOIC acid
JPH02255625A (ja) 光学異性体の分離法およびこれに用いるクロマトグラフ用充填剤
JPH02101050A (ja) 光学異性体の分離法

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200980103758.5

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09706473

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12735516

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009551609

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009706473

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 5276/CHENP/2010

Country of ref document: IN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20107019254

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A