KR100975451B1 - 극성 실란 및 실리카 지지체 상의 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
실리카 지지체의 표면에 결합된 극성 상을 지니고 크로마토그래피 분리에 사용하기 적합한 개질된 실리카 지지체로서, 하기 화학식(I)을 갖는 개질된 실리카 지지체:
상기 식에서,
m은 0 내지 20이고; n는 0 내지 20이고; p는 1 내지 50이고;
X는 술포닐, 카르보닐, 카르바모일 또는 옥시카르보닐이고;
R1은 H, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이고;
R2는 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이고;
R3 및 R4는 알킬기, 아릴기, 히드록실기, 알콕실기 또는 실리콘 원자에 가교된 산소 원자를 포함하는 기들이다. 또한, 상기 지지체를 제조하기 위한 극성 실란 중간체.
Description
본 발명은 신규한 고정상 및 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피), LC/MS 및 그밖의 제조용 및 분석용 방법에서의 이의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 신규한 실란, 실리카 지지체 상에서의 이의 고정화 및 액체 크로마토그래피 (LC), LC/MS 및 그밖의 제조용 및 분석용 방법에서 고정상으로서의 개질된 실리카 지지체의 용도에 관한 것이다.
HPLC는 액체 샘플 중의 분석물을 분리하기 위해 널리 이용된다. 샘플은 용리액 중에서 크로마토그래피 칼럼으로 주입된다. 샘플 성분은 수착, 크기 배제, 이온 교환 또는 크로마토그래피 패킹과의 그밖의 상호작용을 포함하는 하나 이상의 메카니즘에 의해 분리된다. 이후, 샘플 성분은 UV, 형광성 또는 전도성과 같은 임의의 통상적인 검출기에 의해 검출된다.
실리카 기재의 RP (역상) 패킹 재료가 통상적으로 크로마토그래피 칼럼에 이용된다. 이들은 실리카 표면 상에 반응하지 않은 실란올기를 함유한다. 잔류하는 실란올 부위는 이온 교환, 수소 결합 및 쌍극자 메카니즘을 통해 극성 분석물, 특히 염기성 화합물과 상호작용할 수 있다. 이러한 상호작용은 샘플의 증가된 체류 내지 샘플의 과도한 테일링 (tailing) 및 비가역적인 흡착에 이르는 문제점들을 초래할 수 있다. 이러한 바람직하지 않은 효과는 초순수 실리카를 사용하고 소수성 리간드에 의한 표면 커버리지를 최대화하며 시약을 말단처리함에 의해 최소화될 수 있다. 그러나, RP HPLC에 의해 친수성 분석물의 분리를 수행하기 위해 종종 고도로 수성인 이동상이 필요하다. 통상의 RP C18 칼럼은 이러한 조건하에 동작될 때 체류능의 가역적인 손실을 나타낸다. 체류능 손실의 속도 및 정도는 상이한 칼럼에 따라 매우 다양할 수 있다. 이러한 효과에 대한 보통의 설명은, 소수성 알킬 사슬이 습윤성이 아니고 실리카 표면 상에서 접혀짐(fold down)을 나타내어 친수성 매질에 대한 노출을 피할 수 있다는 것이다. 이렇게 접혀지거나 매트-다운(matted-down)된 상태에서, 알킬 사슬은 용질과의 소수성 상호작용을 위한 감소된 표면적을 지녀서 체류능의 손실을 초래한다. 참조[Reid, T.S.; Henry, R.A., American Laboratory 24-28 (July 1999)].
RP C18 HPLC 칼럼과 고도로 수성인 이동상과의 적합성을 달성하고 염기성 분석물의 피크 형태를 개선시키기 위해, 극성-삽입된 상이 제안되었다. 참조[Majors, R.E., LC-GC 19:272-288 (2001)]. 이러한 상들은 주로 소수성이나, 실리카 표면 근처에 혼입된 친수성 기를 지닌다. 상기 개질의 이점은, 극성-삽입된 상이 물-유기 용매 혼합물과 전형적인 역-상 거동을 나타내고 유기 개질제가 거의 존재하지 않거나 심지어 전혀 존재하지 않는 고도로 수성인 환경에서 잘 작용할 수 있다는 것이다. 또한 친수성 부분은 통상의 역-상 재료와 비교하여 상이한 선택성 및 체류 특성을 부여할 수 있다. 극성-삽입된 상은 잔류하는 실란올 상에 혼입된 극성기의 차폐 효과로 인해 염기성 분석물에 대한 테일링 특성을 개선시켰다. 극성기는 바람직하지 않은 실란올 활성을 방해하고 친수성 분석물이 유도되지 않은 실리카 표면과의 상호작용을 통해 체류되는 것을 방지한다.
1990년대 초에, 통상의 C18 및 C8 실리카 고정상은 염기성 분석물에 대한 많은 테일링 인자를 지속적으로 생성하였다. 이 시기에, 여러 연구진들이 극성 작용기가 알킬 사슬에 삽입된 결합된 상의 신규한 유형에 대해 보고하였다. 이러한 재료가 염기성 분석물과의 실란올 상호작용을 감소시키는 것으로 발견되었다. 가장 일반적으로 사용되는 극성기는 아미드, 우레아, 에테르 및 카르바메이트 작용성 기이다.
초기에 보고된 재료는 2단계 표면 개질에 의해 제조되었다. 참조[Feibush, B. EP-A-0386926 (1990)]. 1 단계에서, 실리카 지지체는 아미노프로필 실란에 결합된다. 2 단계에서, 아미노기는 산 클로라이드와 반응하여 아미드 결합을 형성한다. 이러한 제 1 생성 방법론은 두 개의 연속적인 반응에 걸쳐 반복적으로 불충분한 표면의 영향을 받는다. 기능화된 표면은 유도되고 비유도된 아미노기의 혼합물을 지닌다. 따라서, 생성된 상들이 반응하지 않은 염기성 부위의 존재로 인해 바람직하지 않은 이온 교환 상호작용을 나타내었다.
이후, 1단계 표면 개질에 의한 재료가 제조되었는데, 여기에서 극성 작용기는 실란 분자 내에 구조화되었다. 참조[Neue, U.D.; Niederlaender, C.L.; Perterson, J.S., EP-B-0579102 (1993)]. 실란과의 단일 표면 반응은 음이온 교환 기능성이 존재하지 않는 하나의 리간드 구조만을 생성한다.
발명의 개요
본 발명의 일 양태는 극성 상이 표면에 결합되어 있고 크로마토그래피 분리에 사용하기 적합한 개질된 실리카 지지체에 관한 것이다. 개질된 실리카 지지체는 하기 화학식을 갖는다:
상기 식에서,
m은 0 내지 20이고; n는 0 내지 20이고; p는 1 내지 50이고;
X는 술포닐, 카르보닐, 카르바모일 또는 옥시카르보닐이고;
R1은 H, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이고;
R2는 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이고;
R3 및 R4는 알킬기, 아릴기, 히드록실기, 알콕실기 또는 실리콘 원자에 가교된 산소 원자를 포함하는 기들이다.
본 발명의 또 다른 양태는 개질된 실리카 지지체의 극성 상을 형성하는데 중간체로서 유용한 극성 실란에 관한 것이다. 극성 실란은 하기 화학식을 갖는다:
상기 식에서,
m은 0 내지 20이고; n은 0 내지 20이고; p는 0 내지 50이고;
X는 술포닐, 카르보닐, 카르바모일 또는 옥시카르보닐이고, 단, p가 1 이상일 때 X는 카르보닐, 카르바모일 또는 옥시카르보닐이며;
R1은 H, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이고;
R2는 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이고;
R3, R4 및 R5는 알킬기, 아릴기 또는 반응성 이탈기이고, R3, R4 및 R5 중의 하나 이상이 이탈기 (예컨대, 알콕실, 할라이드, 히드록실 또는 아미노기)이다.
본 발명은, 발명의 일 구체예로서, 개질된 실리카가 실리카 겔임을 특징으로 하는 개질된 실리카 지지체를 제공한다.
본 발명은, 발명의 일 구체예로서, 실리카 표면 상의 히드록실기의 일부 또는 전부가 비극성기 및/또는 극성기에 의해 말단처리(end-capped)됨을 특징으로 하는 개질된 실리카 지지체를 제공한다.
본 발명은, 발명의 일 구체예로서, 극성 실란을 실리카 표면과 반응시킴에 의해 본 발명의 개질된 실리카 지지체를 형성하는 방법을 제공한다.
본 발명은, 발명의 일 구체예로서, 본 발명의 개질된 실리카 지지체를 포함하는 크로마토그래피 패킹을 통해 샘플 용액이 흐르게 하는 것을 포함하는 크로마토그래피 분리 방법을 제공한다.
본 발명은, 발명의 일 구체예로서, 개질된 실리카가 실리카 겔임을 특징으로 하는 개질된 실리카 지지체를 제공한다.
본 발명은, 발명의 일 구체예로서, 실리카 표면 상의 히드록실기의 일부 또는 전부가 비극성기 및/또는 극성기에 의해 말단처리(end-capped)됨을 특징으로 하는 개질된 실리카 지지체를 제공한다.
본 발명은, 발명의 일 구체예로서, 극성 실란을 실리카 표면과 반응시킴에 의해 본 발명의 개질된 실리카 지지체를 형성하는 방법을 제공한다.
본 발명은, 발명의 일 구체예로서, 본 발명의 개질된 실리카 지지체를 포함하는 크로마토그래피 패킹을 통해 샘플 용액이 흐르게 하는 것을 포함하는 크로마토그래피 분리 방법을 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 개발된 에탄올술폰아미드 C16 칼럼, 통상의 C18 및 두 개의 시판되는 극성-삽입된 상 A 및 B를 이용한 실란올 활성의 비교를 도시한다. 개발된 에탄올술폰아미드 C16 칼럼은 우수한 효율 및 피크 형태를 나타낸다.
도 2는 새롭게 개발된 에탄올술폰아미드 C16 및 에탄올아미드 C18 상을 이용한 아미트립틸린 시험의 결과를 도시한다. 두 개의 상 모두가 뛰어난 피크 형태를 제공한다.
도 3은 새롭게 개발된 에탄올술폰아미드 C16 및 에탄올아미드 C18 상을 이용한 극성 시험의 결과를 도시한다. 두 개의 상 모두가 산성 (페놀 및 p-부틸 벤조산) 및 염기성 분석물 (피리딘 및 N,N-디메틸 아닐린)에 대하여 뛰어난 피크 형태를 나타낸다.
도 4는 통상의 C18 칼럼에 대한, 개발된 에탄올술폰아미드 C16 상에 대한 "상 붕괴" 시험의 결과를 나타낸다. 에탄올술폰아미드 C16 극성 상은 100% 수성 완충액에 200시간의 지속적인 노출 동안 "상 붕괴"의 영향을 받지 않은 반면, 통상의 C18 칼럼은 24시간에 대하여 상당한 체류능의 손실이 있다.
도 5는 50℃에서 pH 1의 용리액 중에서의 에탄올술폰아미드 C16 칼럼에 대한 안정성 시험의 결과를 도시한다.
도 6은 통상의 C18 상 및 개발된 에탄올술폰아미드 C16 및 에탄올아미드 C18 극성 상에 대한 극성 선택성 시험의 결과를 도시한다. 신규한 에탄올술폰아미드 C16 칼럼은 통상의 C18 상과 유사한 선택성을 지닌 반면, 에탄올아미드 기재의 재료는 톨루엔 및 부틸파라벤 분석물에 대하여 역전된 용리 순서를 나타낸다.
본 발명은 개질된 실란 및 개질된 실리카 지지체를 형성함에 있어서 이의 용도에 관한 것이다. 실리카 지지체는 이의 표면에 결합된 극성 상을 지니고 크로마토그래피 분리에 사용하기에 적합하다. 바람직한 구체예에서, 상기 개질된 실리카 지지체는 선행 기술에 널리 공지된 대로 본원에 보다 상세하게 기술된 바와 같은 역상(RP) 크로마토그래피에 유용하다.
먼저, 본 발명에 따른 극성 상을 지니는 개질된 실리카 지지체에 대하여 기술할 것이다. 다음으로, 극성 상 및, 극성 상을 제조하는 방법을 포함하여, 개질된 실리카 지지체를 제조하는 상이한 방법들을 기술할 것이다.
개질된 실리카 지지체는 하기의 화학식(1)을 갖는다:
상기 식에서,
m은 0 내지 20이고; n는 0 내지 20이고; p는 1 내지 50이고;
X는 술포닐, 카르보닐, 카르바모일 또는 옥시카르보닐이고;
R1은 H, 알킬기 (예컨대, C1 내지 C30), 치환된 알킬기 (예컨대, CH2OH), 아릴기 (예컨대, 페닐) 또는 치환된 아릴기 (예컨대, CH2Ph)이고;
R2는 알킬기 (예컨대, C1 내지 C30), 치환된 알킬기 (예컨대, CH2OH), 아릴기 (예컨대, 페닐) 또는 치환된 아릴기 (예컨대, CH2페닐)이고;
R3 및 R4는 알킬기, 아릴기, 히드록실기, 알콕실기 또는 실리콘 원자에 가교된 산소 원자를 포함하는 기들이다.
본 발명에 사용되는 실리카 지지체의 유형은 임의의 공지된 실리카 지지체, 특히 RP 크로마토그래피에 사용되는 것들을 포함한다. 개질시킬 실리카 지지체는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 실리카 지지체의 가장 일반적인 형태는 크로마토그래피 칼럼 중의 실리카 겔 입자이다.
화학식(1)과 관련하여, 한 바람직한 구체예에서, R1 및/또는 R2는 탄소 사슬의 길이가 C1 내지 C30인 알킬기이다. RP 크로마토그래피 패킹으로 사용하기 위하여, R1 또는 R2의 알킬 탄소 사슬은 개질된 실리카 지지체에 역상 특성을 부여하기에 충분한 길이인 것이 바람직하다. 바람직하게는 탄화수소 사슬의 적합한 길이는 C4 내지 C18, 보다 바람직하게는 C10 내지 C16의 범위이다. 또한, 개질된 실리카 지지체는 이온 교환, 리간드 교환 또는 친수성 특성을 포함할 수 있다.
바람직한 구체예에서, X는 술포닐이다. 술폰은 하기의 이점을 제공한다: (1) 고온에서 넓은 pH 범위에서 화학적 안정성 및 (2) 독특한 선택성.
치환기에 대한 통상적인 값은 다음과 같다: m = 1-3; p = 1, 2; n = 0; R3 및 R4 = CH3; R1 = C1-C18; R2 = C1
-C18.
실란 극성 상은 실란 시약의 유형, 실리카 입자 및 요망되는 상의 특성에 따라 다양한 방식으로 실리카, 바람직하게는 실리카 겔에 결합된다. 실리카 표면을 처리하는 표준 조건은 실란과 다공성 실리카 (예컨대, 60Å 내지 2000Å 실리카) 또는 비다공성 실리카 입자와의 결합을 포함한다. 반응은 고온에서 실리카 겔과, 톨루엔과 같은 불활성 용매의 슬러리에서 수행될 수 있다. 잘 알려진 대로 표면 커버리지를 높이기 위해 물 또는 산이나 염기 촉매의 첨가가 적용될 수 있다.
본 발명의 개질된 실리카 지지체는 극성 유닛으로서 아미노알코올을 함유한다. 본 발명의 극성 실란 시약은 아미노알코올의 아미노기 및 히드록시기의 상이한 반응 성능을 이용하여, 이들이 한 말단에 탄화수소 사슬 및 다른 말단에 실란 작용성 기를 지니도록 유도한다. 이후, 실리카 표면이 극성 부분을 함유하는 실란 리간드에 의해 개질된다.
개질된 실리카 지지체에 삽입된 극성 상은 에탄올아미드 및 에탄올술폰아미드 RP 상을 포함하는 다양한 극성-삽입된 RP 재료를 포함한다. 하기에 기술하는 바와 같이, 한 바람직한 구체예에서, 극성 상을 실리카 지지체에 삽입하는 방법은 유리 아미노기가 결합 이전에 소비되는 단일 단계로 수행될 수 있다. 이것은 아민이 주요 소수성 사슬의 부착 이전에 표면에 결합되는 경우에 발생할 수 있는 실리카 표면 상에 아미노기가 잔류하는 것을 피하는 이점을 지닌다.
한 구체예에서, 실란은 실리카 지지체에 부착하여 N-치환된 극성 작용성 기로 개질된 역전된 상 재료를 형성한다. 이러한 실란 리간드는 적합하게 하기 화학식(2)를 갖는다:
상기 식에서,
m은 0 내지 20이고; n은 0 내지 20이고; p는 0 내지 50이고;
X는 술포닐, 카르보닐, 카르바모일 또는 옥시카르보닐이고, 단, p가 1 이상일 때 X는 카르보닐, 카르바모일 또는 옥시카르보닐이며;
R1은 H, 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이고;
R2는 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이고;
R3, R4 및 R5는 알킬기, 아릴기 또는 반응성 이탈기이고, R3, R4 및 R5 중의 하나 이상이 이탈기이다.
p = 0인 화학식(2)에 의해 생성되는 분자는, 상응하는 아미노실란 및 술포닐 할라이드로부터 또는 불포화된 아민 및 술포화된 할라이드로부터 출발하여, 촉매의 존재하에 불포화된 기를 할라이드 (예컨대, 클로로) 알콕시 또는 아미노 실란으로 히드로실릴화하는 단일 세트의 술포닐화 공정으로 합성될 수 있다.
이탈기로는, 제거되어, 실리카 지지체 상의 히드록실기를 통해 공유 결합을 형성할 수 있는 당업자에게 공지된 이탈기들이 있다. 상기 이탈기는 히드록시, 알콕실, 할라이드 및 아미노기, 또는 상기 작용성 기로부터 유도된 기들을 포함한다.
아미노알코올은 2-작용성 분자이다. 아미노기 및 히드록실기의 상이한 반응성은 임의의 보호기를 사용하지 않고도 연속적인 방식으로 양 말단을 기능화할 수 있다. 한 세트의 반응식이 하기 반응들에 의해 설명된다:
N-치환된 알릴 에테르의 합성
(3a)
(3b)
히드로실릴화
(3c)
실리카 겔에 대한 극성기의 부착은 하기와 같이 수행될 수 있다:
(3d)
실리카 겔 상의 유리 히드록실기의 말단처리(endcapping)는 하기 반응에 의해 수행될 수 있다:
(3e)
상기 식에서, X, R1 및 R2는 상기 화학식(1)에서 정의된 바와 같다.
아미노알코올 유도된 실란 리간드의 합성 및 이러한 리간드를 이용한 실리카 표면의 개질은 하기와 같은 단계 (3a)-(3e)로 수행될 수 있다:
1. 알킬브로마이드를 이용한 아미노알코올, 예를 들어 에탄올아민의 알킬화. 탄산칼륨의 존재하에 우세한 N-알킬화 반응으로서 설명된 단계 3a의 제 1 반응. 대안적으로, R1은 완전한 아미노기의 존재하에 히드록실기를 탈수소화하는 강염기를 이용하여 아미노알코올의 우세한 O-알킬화시에 도입될 수도 있다 (도시되지 않음).
2. O-알킬화를 통한 불포화된 부분, 예를 들어 알릴기의 도입이 또한 단계 3a의 제 2 반응에서 설명된다. 대안적으로, O-알킬화에서, 불포화된 단편이 아미노기를 통해 부착될 수 있다 (도시되지 않음).
3. 히드로실릴화 (단계 3c)를 위하여 단계 3b에서 형성되는 전구체를 생성하기 위하여 아미노알코올의 1치환된 아미노기를 아실화제, 술포닐화제 또는 이소시아네이트와 반응시킨다.
4. 단계 3c에서, 백금 촉매의 존재하에 모노, 디 또는 트리알콕시, 클로로 또는 아미노 실란을 이용한 히드로실릴화를 수행하여 단계 3d에 대한 실란 개질제를 제공한다.
5. 단계 3d에서, 실란 개질제를 톨루엔과 같은 유기 용매에서 환류하에 실리카 겔에 부착한다.
6. 임의의 단계 3e에서, 잔류하는 실란올기를 말단처리한다 (예컨대, 화학식(2)의 이탈기와 같은 이탈기를 지니는 알킬 실란과의 반응에 의해).
장쇄 탄화수소는 N-치환된 에탄올술폰아미딜 및 에탄올아미딜 알킬 에테르의 합성을 위한 알킬화제 (치환기 R1), 술포닐화제 또는 아실화 시약 (치환기 R2)의 일부일 수 있다. 예를 들어, 적합하게는 R1 = C18, C10 또는 C16이고 R2 = CH3
치환 기이다.
제 2 아미노알코올이 N-치환된 에탄올술폰아미딜 및 에탄올아미딜 알킬 에테르의 합성을 위한 출발 물질로 사용될 수 있다. 이러한 경우, 반응 순서의 제 1 단계 (3a)는 생략될 수 있고, R1 및 R2 치환기의 사슬 길이는, 소수성 사슬을 리간드 구조에 도입하는 대안적인 방법인 반응식(4)에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 적합하게는 R1 = CH3이고 R2 = C18, C10 또는 C16 치환기이다.
(4)
상기 식에서, X, R1 및 R2는 상기 화학식(1)에서 정의된 바와 같다.
실리카 표면을 기능화하는 적합한 N-치환된 극성 실란 리간드의 전형적인 목록에는 하기 표 1에 나열된 것들이 포함된다.
N-치환된 알킬 에테르의 대안적인 합성법이 하기 반응식(5)에서 설명된다.
반응식 5
반응식(5)에서, X는 카르보닐, 술포닐, 카르바모일 또는 옥시카르보닐이고; R1 및 R2는 알킬기, 치환된 알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기이다.
본 발명의 추가의 설명이 하기 비제한적인 실시예에서 설명된다.
실시예 1
신규한 N-치환된 카르바모일, 술폰아미딜 또는 아미딜알릴 에테르 (화학식(1))를 제조하는 일반적인 방법
에탄올아민 (400mmol)을 톨루엔 (1000mL) 중의 탄산칼륨 (20mmol)과 혼합하였다. 이후, 생성된 혼합물을 70℃에서 교반하였다. 30분의 교반 후, 알킬 할라이드 (40mmol)를 상기 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이후, 모든 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 Et2O/H2O로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4하에서 건조하고, 감압하에 농축하여 상응하는 N-치환된 아미노-에탄올 1 (반응식(3a))을 수득하였다. 합성된 화합물의 구조를 1H NMR 분광법으로 확인하였다.
THF (400mL) 중의 N-치환된 아미노-에탄올 1 (20mmol)의 용액을 실온에서 THF (400mL) 중의 NaH (22mmol)의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 이후, 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하고, THF (50mL) 중의 알릴 브로마이드 (24mmol)를 서서히 첨가하였다. 50℃에서 24시간 동안 교반한 후, 모든 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 H2O의 혼합물에 용해하였다. 유기상을 물로 추가로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 유기상으로부터 휘발성 물질을 제거하여 알릴 에테르 2 (반응식(3a))를 수득하였다. 합성된 화합물의 구조를 1H NMR 및 질량 분광법으로 확인하였다.
치환된 알릴 에테르 (15mmol) 2 (반응식(3b))를 CH2Cl2 (300mL) 중의 Et3N (30mmol)과 혼합하고, 0℃에서 20분 동안 유지하였다. 이후, CH2Cl2 (50mL) 중의 산 클로라이드, 술포닐 클로라이드 또는 이소시아네이트 (15mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 모든 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 상응하는 N-치환된 극성 알릴 에테르 3 (반응식(3b))을 수득하였다. 합성된 화합물의 구조를 1H NMR 및 질량 분광법으로 확인하였다.
실시예 2
히드로실릴화를 위한 일반적인 방법
N-치환된 극성 알릴 에테르 3 (10mmol)을 모노-, 디- 또는 트리에톡시실란의 혼합물에 첨가하였다. 이후, 최소량의 에탄올 중의, 헥사클로로플라틴산과 같은 촉매 (0.1mmol)를 도입하였다. 50℃에서 24시간 동안 교반한 후, 과량의 실란 및 용매를 감압하에 제거하여 상응하는 N-치환된 극성 실란 (표 1)을 수득하였다. 합성된 화합물의 구조를 1H NMR 분광법으로 확인하였다.
실시예 3
실란올 활성
도 1은 통상의 C18 칼럼 및 두 개의 시판되는 극성-삽입된 상 A 및 B에 대한, 개발된 에탄올술폰아미드 C16 칼럼의 피리딘 시험의 비교 크로마토그램을 도시한다. 에탄올술폰아미드 C16 칼럼은 우수한 효율 및 피크 형태를 나타낸다. 시험 조건은 하기와 같다: 30℃, CH3CN/H2O = 50/50, 1mL/분, 5㎕의 주입 부피, 226nm.
실시예 4
아미트립틸린 시험
도 2는 에탄올술폰아미드 C16 및 에탄올아미드 C18 상에 대한 아미트립틸린을 포함하는 다섯 개의 분석물의 시험 크로마토그램을 도시한다. 두 개의 상 모두는 양호한 피크 형태를 나타낸다. 시험 혼합물은 우라실, 톨루엔, 에틸벤젠, 아미트립틸린 및 퀴니자린을 함유한다. 시험 조건은 하기와 같다: 30℃, 20mM KH2PO4 80% MeOH, pH = 7.0, mL/분, 5㎕의 주입 부피, 254nm.
실시예 5
극성 시험
도 3은 새롭게 개발된 에탄올술폰아미드 C16 및 에탄올아미드 C18 상에 대한 극성 시험의 결과를 도시한다. 두 개의 상 모두는 산성 (페놀 및 p-부틸 벤조산) 및 염기성 분석물 (피리딘 및 N,N-디메틸 아닐린)에 대하여 양호한 피크 형태를 제공한다. 시험 조건은 하기와 같다: 30℃, 50mM KH2PO4 (pH = 3.2)/CH3CN = 40/60, 1mL/분, 5㎕의 주입 부피, 254nm.
실시예 6
상 붕괴 시험
도 4는 프로브로서 아데닌을 사용하여 통상의 RP C18 상과 비교하여 개발된 에탄올술폰아미드 C16 칼럼에 대한 상 붕괴 시험의 결과를 도시한다. 100% 수성 매질에 24시간 동안 노출시킨 후, 통상의 C18 칼럼은 체류능이 손실되고 칼럼 효율이 감소한다. 새롭게 개발된 술폰아미드 C16 상은 100% 수성 완충액에 200시간 동안 연속하여 노출시킨 후에도 순수한 수성 조건에 영향을 받지 않는다.
실시예 7
안정성 시험
도 5는 극히 가혹한 조건하에 새롭게 개발된 에탄올술폰아미드 C16 상을 사용한 안정성 시험의 결과를 도시한다. 시험 조건은 하기와 같다: 50℃, 1% TFA (pH = 1) CH3CN/물, 50/50, 연속 흐름, 1mL/분, 5㎕의 주입 부피, 254nm, 분석물: 톨루엔. 톨루엔에 대한 k' 및 효율 수치 둘 모두가 40L 또는 용리액 퍼지 동안 변화하지 않는다.
실시예 8
극성 선택성 시험
도 6은 통상의 RO C18 칼럼 및 발명된 에탄올술폰아미드 C16 및 에탄올아미드 C18 극성-삽입된 상에 대한 극성 선택성 시험의 결과를 도시한다. 시험 혼합물은 우라실, 디메틸프탈레이트, 부틸파라벤, 톨루엔 및 페난트렌의 혼합물이다. 에탄올술폰아미드 C16 상은 통상의 RP C18 재료와 유사한 선택성을 갖는 반면, 에탄올아미드 상은 톨루엔 및 부틸파라벤 분석물에 대하여 상이한 용리 순서를 나타낸다. 시험 조건은 하기와 같다: 30℃, 70% CH3CN, 1mL/분, 5㎕의 주입 부피, 254nm.
실험에 기초한 결론
본 발명에 따라 삽입된 상을 지닌 개질된 실리카 지지체는 실리카 표면 상의 극성기의 차폐 효과로 인해 염기성 분석물과 감소된 상호작용을 나타낸다. 따라서, 실란올 활성이 극히 낮다. 선행 기술의 극성-삽입된 상 및 통상의 C18 상과 비교하여, 완충되지 않은 용리액 중의 피리딘 피크는 새롭게 개발된 에탄올술폰아미드 C16 상에 대하여 가장 낮은 테일링 인자 및 가장 높은 효율을 갖는다 (도 1). 아미트립틸린에 대한 피크 형태는 pH 7에서 에탄올술폰아미드 및 에탄올아미드 칼럼 둘 모두에 대하여 양호하다 (도 2). 상기 두 개의 지지체 모두는 또한 산에 대하여 양호한 피크 특성을 제공한다 (도 3).
또한, 실리카 지지체의 개질된 고정상은 100% 수성 매질에서 사용될 때 양호한 크로마토그래피 특성을 지닌다. 100% 물에 200시간 동안 연속적으로 노출된 후, 에탄올술폰아미드 C16은 재현가능한 결과를 제공한 반면, 통상의 RP C18 칼럼은 24시간에 못 미쳐 붕괴되었다 (도 4).
술폰아미드 작용기의 개선된 화학적 안정성이 상기 개발된 실리카 재료의 또 다른 이점이다. 표 1에 기재된 실란 리간드의 에탄올술폰아미드 단편은 당해 분야에 사용되는 통상의 아미드 및 카르바메이트와 비교하여 가수분해에 대하여 우수한 내성을 지닌다. 참조[Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis (2nd Edition), John Wiley & Sons (1991)]. 이러한 진술은 pH 1, 50℃에서 수득된 안정성 데이터에 의해 지지된다. 톨루엔 체류능 및 이의 피크 비대칭은 에탄올술폰아미드 C16 상에서 변화되지 않은 채로 남아 있다. C16 극성-삽입된 상은 또한 상기 가혹한 조건하에 30일의 연속적인 흐름 후에도 우수한 피크 형태 및 양호한 효율을 제공하였다.
본 발명의 합성 방법은 다양한 극성 작용성 기를 함유하는 신규한 표면 개질제로의 아미노알코올의 전환을 촉진한다. 본 발법의 다양성은 특정 크로마토그래피 적용에 적합할 수 있는 다양한 선택성을 지닌 신규한 극성-삽입된 상들의 수 가지 부류를 초래한다. 에탄올술폰아미드 C16 극성-삽입된 상이 통상의 RP C18 칼럼과 유사한 선택성을 나타내는 한편, 에탄올아미드 C18 상이 도 4에 도시된 대로 상이한 용리 순서를 나타냄이 입증되었다.
Claims (16)
- 극성 상이 표면에 결합되어 있고 크로마토그래피 분리에 사용하기 적합한 개질된 실리카 지지체로서, 하기 화학식을 갖는 개질된 실리카 지지체:
상기 식에서,m은 0 내지 20이고; n는 0 내지 20이고; p는 1 내지 50이고;X는 술포닐, 카르보닐, 카르바모일 또는 옥시카르보닐이고;R1은 H, 알킬기, 아릴기, 알코올 또는 알킬페닐이며;R2는 알킬기, 아릴기, 알코올 또는 알킬페닐이고;R3 및 R4는 알킬기, 아릴기, 히드록실기, 알콕실기 또는 실리콘 원자에 가교된 산소 원자를 포함하는 기들이다. - 제 1항에 있어서, R1 또는 R2가 C1 내지 C30 알킬기임을 특징으로 하는 개질된 실리카 지지체.
- 제 1항에 있어서, R1 또는 R2가 개질된 실리카 지지체에 이온 교환, 리간드 교환, 친수성 또는 역상 특성을 부여하기에 충분한 길이의 탄소 사슬임을 특징으로 하는 개질된 실리카 지지체.
- 제 1항에 있어서, X가 술포닐임을 특징으로 하는 개질된 실리카 지지체.
- 제 1항에 있어서, p가 1 또는 2임을 특징으로 하는 개질된 실리카 지지체.
- 제 1항에 있어서, 개질된 실리카가 실리카 겔임을 특징으로 하는 개질된 실리카 지지체.
- 제 1항에 있어서, 실리카 표면 상의 히드록실기의 일부 또는 전부가 비극성기 및/또는 극성기에 의해 말단처리(end-capped)됨을 특징으로 하는 개질된 실리카 지지체.
- 하기 화학식의 극성 실란:
상기 식에서,m은 0 내지 20이고; n은 0 내지 20이고; p는 1 내지 50이고;X는 술포닐, 카르보닐, 카르바모일 또는 옥시카르보닐이고;R1은 H, 알킬기, 아릴기, 알코올 또는 알킬페닐이고;R2는 알킬기, 아릴기, 알코올 또는 알킬페닐이고;R3, R4 및 R5는 알킬기, 아릴기 또는 반응성 이탈기이고, R3, R4 및 R5 중의 하나 이상이 이탈기이다. - 제 8항에 있어서, R1 또는 R2가 C1 내지 C30 알킬기임을 특징으로 하는 극성 실란.
- 제 8항에 있어서, X가 술포닐임을 특징으로 하는 극성 실란.
- 제 8항에 있어서, p가 1 또는 2임 특징으로 하는 극성 실란.
- 제 8항에 있어서, 이탈기가 히드록실, 알콕실, 할라이드 또는 아미노기로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 극성 실란.
- 제 8항의 극성 실란을 실리카 표면과 반응시킴에 의해 제 1항의 개질된 실리 카 지지체를 형성하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 알코올이 -CH2OH 또는 상기 알킬페닐이 -PhCH3임을 특징으로 하는 개질된 실리카 지지체.
- 제 1항 내지 제 7항 및 제 14항 중의 어느 한 항에 따른 화학식을 갖는 개질된 실리카 지지체를 포함하는 크로마토그래피 패킹을 통해 샘플 용액이 흐르게 하는 것을 포함하는 크로마토그래피 분리 방법.
- 제 8항에 있어서, 상기 알코올이 -CH2OH 또는 상기 알킬페닐이 -PhCH3임을 특징으로 하는 극성 실란.
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