HU197912B - Process for producing cefodizim - Google Patents
Process for producing cefodizim Download PDFInfo
- Publication number
- HU197912B HU197912B HU864969A HU496986A HU197912B HU 197912 B HU197912 B HU 197912B HU 864969 A HU864969 A HU 864969A HU 496986 A HU496986 A HU 496986A HU 197912 B HU197912 B HU 197912B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- process according
- formula
- compound
- silylating agent
- dichloromethane
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 5
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DWAWYEUJUWLESO-UHFFFAOYSA-N trichloromethylsilane Chemical compound [SiH3]C(Cl)(Cl)Cl DWAWYEUJUWLESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid methyl ester Natural products CCCCCC(=O)OC NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RXTNIJMLAQNTEG-UHFFFAOYSA-N methylamyl acetate Natural products CCCCC(C)OC(C)=O RXTNIJMLAQNTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 ACS compound Chemical class 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N cefodizime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(C)=C(CC(O)=O)S1 XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N 0.000 description 2
- 229960001958 cefodizime Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- BUMLSYCPHGKGFU-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetic acid Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(O)=O)[Si](C)(C)C BUMLSYCPHGKGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Control Of El Displays (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás cefodizim előállítására. Az (I) képletű cefodizim előállítása és antibiotikum hatása az irodalomból ismert. A cefodizim előállítható a karboxilcsoporton aktivált (II) képletű, ATS jelű vegyület és a (III) képletü, TACS jelű cefalosporin-származék reagáltatása útján.
Cefalosporinok előállítására különösen alkalmas eljárást a 23 453 sz. európai szabadalmi bejelentés ismertet. Cefodizim előállítására alkalmazva azonban az eljárás 5— 15% mellékterméket is eredményez. A melléktermék menríyisége különböző tisztítási lépések:.egym,ás útábi alkalmazásával csökkenthető, de teljesért nem küszöbölhető ki a melléktermék-á'Cefodizimből. Emellett az említett tisztítási műveletek (kromatográfia, átkristályosítás) költségessé teszik az eljárást, mert az összhozamot csökkentik.
Ezért számos kísérlet folyt a melléktermék képződésének visszasorítására a reakció paramétereinek megváltoztatásával. így például a mólarányt, a hőmérsékletet, a reakcióidőt, az oldószert, az adott esetben adagolható bázist, az aktiváló ágenst megváltoztatták. A kísérletek azonban kudarcot vallottak, az említett melléktermék képződését nem sikerült kiküszöbölni.
Azt találtuk, hogy a melléktermék képződését gyakorlatilag teljesen meg lehet szüntetni, ha a T.ACS jelű vegyülethez szililező szert adunk.
A találmány tárgya tehát eljárás (I) képletű cefodizim előállítására. A találmány szerinti eljárásra jellemző, hogy egy (IIA) általános képletű (ATS) vegyületet — a (IIA) képletben A jelentése hidrogén- vagy alkálifématom vagy egy egyenértéknyi alkáliföldfématom vagy ammóniumion vagy szerves nitrogénbázis egy egyenértéke — szerves oldószer és adott esetben bázis jelenlétében (IV) általános képletű vegyülettel — a (IV) képletben
R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, míg Hal halogénatomot jelent — reagáltatunk, egy (IIIA) általános képletű cefalosporin-származékot — a (ΠΙΑ) általános képletben A jelentése a fenti — szerves oldószerben és adott esetben bázis jelenlétében szililező szerrel reagáltatunk, majd a két lépés szerint kapott reakcióelegyeket egymással reagáltatjuk.
_A jelentése hidrogénatomon és ammóniumcsoporton kívül alkálifém, így nátrium vagy kálium, alkáliföldfém, például kálcium vagy magnézium vagy szerves nitrogénbázis , például dietil-, trimetil-, trietil-, metil-, propil-, Ν,Ν-dimetil-etanol- vagy etanolamin.
A (IV) általános képletű kiindulási anyag olyan lehet, amely az irodalom szerint karbonsavval végzett reagáltatásra alkalmas, például metánszulfonil-klorid vagy tozil-klorid.Feltehetőleg —COOSO2R képletű aktivált karbonsavmaradék keletkezik. Jó reakcióké2 pességük és könnyű hozzáférhetőségük miatt p-tozil-kloridot vagy fenil-szulfonil-kloridot előnyben részesítünk. Előnyben részesítjük azokat a (IV) képletű vegyületeket is, amelyekben Hal jelentése klóratom.
A (IIA) és a (IV) képletű vegyület reagáltatását szerves oldószer, például aceton, etil-acetát, tetrahidrofurán, acetonitril, széntetra-klorid, diklór-metán, toluol, dioxán, izopropiléter, N-metil-pirrolidon, dimetil-formamid, előnyösen azonban dimetil-acetamid jelenlétében —30°C és 0°C, előnyösen — 10°C és —15°C közötti hőmérsékleten végezzük.
Amennyiben a (IIA) képletű vegyületet szabad savként (A=H) visszük reakcióba, célszerűen valamilyen bázist, előnyösen valamilyen szerves nitrogéntartalmú bázist, így például trietilamint, Ν,Ν-dimetil-anilint, tributilamint, N-metil-morfolint, piridint, pikolint vagy például nátrium- vagy kálium-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot, különösen előnyösen trietil-amint adagolunk. Amenynyiben A jelentése hidrogénatomtól eltérő, bázis adagolásra nincs szükség.
Időközben a (ΠΙΑ) képletű cefalosporin-származékot vízmentes szerves oldószer, például diklór-metán, dimetil-acetamid, metil-terc.-butil-éter, metil-izobutil-keton, butil-acetát, előnyösen azonban diklór-metán jelenlétében három mólekvivalens mennyiségű szililező szerrel, előnyösen trimetil-klórszilánnal reagáltatjuk, a szililező szerre számítva mintegy ekvivalens mennyiségű szerves nitrogénbázis, előnyösen trietil-amin jelenlétében. A kapott elegyet az aktivált (HA) képletű savval reagáltatjuk.
A trimetil-klórszilán helyett egyéb szililező szert, például bisz-trimetil-szilil-acetamidot, diklór-dimetil-szilánt, triklórmetil-szilánt vagy Ν,Ν’-bisz-trimetil-szilil-karbamidot alkalmazhatunk; a felsoroltak közül a bisz-trimetil-szilil-acetamidot részesítjük előnyben. A szililezőszert enyhe feleslegben alkalmazhatjuk.
Amennyiben bisz-trimetil-szilil-acetamidot vagy Ν,Ν’-bisz-trimetil-szilil-karbamidot alkalmazunk szililezőszerként, bázis adagolása nem szükséges, mert a reakció során nem keletkezik hidrogénkiorid.
Az (I) képletü vegyületet mintegy 20— 25°C-on szililezzük, de lehetséges például 40°C-os (a diklórmetán forráspontja) reakcióhőmérséklet is.
Az eljárás kivitelezése során előnyösen a szililezett TACS oldatához —20°C és 0°C, előnyösen —10°C és —12°C közötti hőmérsékleten az aktivált ATS oldatát adjuk olyan lassú ütemben, hogy a reakcióhő jól eltávozhat; az adagolás például 15—120 percig tarthat. A reakcióelegyet rövid ideig keverjük, majd a szokásos módon feldolgozzuk. Például szerves bázissal, különösen trietil-aminnal pH 6,0-7,5 értékre beállított vízbe öntjük, a fázisokat szétválasztjuk, majd vizes nátrium-acetát-oldattal a szerves fázist még egyszer extraháljuk. Az egyesített vizes fá-2197912 zisokat kívánt esetben például aktív szénnel derítjük és a pH-értéket ásványi sav, például kénsav adagolásával mintegy 2,8-ra beállítva a cefodizimot kicsapjuk.
A cefodizim-savat enyhén emelt hőmérsékleten vákuumban szárítjuk; a termék igen tiszta.
Ahogy már említettük, a találmány szerinti eljárásban a melléktermék mennyisége 1% alá csökken. E mellett az előny mellett említésre méltó, hogy a 23 453 sz. európai szabadalom 8—12. kiviteli példái szerint —70 és —72°C közötti reakcióhőmérsékletet kell alkalmazni. Ezzel szemben a találmány szerint elegendő a —20°C és 0°C közötti reakcióhőmérséklet anélkül, hogy minőségi vagy hozambeli hátrányok fellépnének. Ezen tény az eljárás ipari megvalósítása szempontjából igen jelentős, mert rövidebb tartózkodási időt és a hűtőkapacitás csökkentését teszi lehetővé.
1. példa
1. lépcső
17,5 kg (87,1 mól) ATS-ből 52 kg dimetil-acetamidban 8,95 kg (88,6 mól) trietil-aminnal 20—22°C hőmérsékleten 30 perces keverés alatt az ammóniumsót képezzük.
12,9 g (68,0 mól) p-toluol-szulfokloridot 20—25°C-on 30 perc alatt 13,2 kg dimetil-acetamidban feloldunk, és az oldatot —10°C és —14°C közötti hőmérsékleten 30 perc alatt az ATS trietilammónium-sójának szuszpenziójába folyatjuk, majd az elegyet még 2,5 órán át keverjük.
2. lépcső
23,7 kg (59,0 mól) TACS 212 kg diklór-metánnal készített szuszpenziójához 19,7 kg (181,0 mól) trimetilklór-szilánt folyatunk 20—25°C-on, utána 18,2 kg (180,0 mól) trietil-amint adagolunk 30 perc alatt 20—41°Con (a diklór-metán refluxhőmérsékletén).
Az adagolás befejeztével az oldatot gyorsan — 15°C-ra hütjük és az 1. lépcső szerint kapott oldatot 30 perc alatt —10°C és —12°C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk. A reakcióelegyet még 5 percen át keverjük, majd 5— 10 perc alatt 143 liter víz és 19,3 kg trietil-amin elegyébe öntjük, miközben a pH értéket 6 és 7,5 között tartjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a diklórmetános fázist 2,2 kg CH3COONa-3H2O 70 liter vízzel készített oldatával mossuk. Az egyesített vizes fázisokat 1,2 kg aktív szén és 1,2 kg dicalte derítőszerrel derítjük, majd 18%-os kénsav hozzáadásával 2,8 pH értékre állítjuk. A kicsapott cefodizimet szűrjük, majd 40°C hőmérsékleten és 100 Hgmm nyomáson szárítjuk. 30,6 kg terméket kapunk, amelynek nagynyomású folyadékkromatográfiailag mért tisztasága 96—97 felület-%.
2. példa
1. lépcső
Az 1. példa szerint
2. lépcső
23,7 kg (59,0 mól) TACS 212 kg diklórmetánnal készített szuszpenziójához 36,0 kg (177,0 mól) bisz-trimetil-szilil-ace*anudot adunk, és az elegyet 20—25°C-on 30 percen keresztül keverjük. A tiszta oldatot —I5°C-ra hűtjük, majd —10°C és —12°C közötti hőmérsékleten mintegy 30 perc alatt az aktivált ATS oldatát adjuk hozzá. Az elegyet meg 5 percen át keverjük, utána 5—10 perc alatt 143 liter vízbe folyatjuk, miközben a pH értéket trietil-amin adagolásával 6,0 és 7,5 között tartjuk. A fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist 2,2 kg CH3COONa-3H2O 70 kg vízzel készített oldatával extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat 1,2 kg aktív szénnel és 1,2 kg dicaiite derítőszerrel derítjük, majd 18%-os kénsav hozzáadásával a pH értéket 2,8-ra állítjuk. A terméket szűrjük és 40°C-on és 100 Hgmm nyomáson szárítjuk. 30,0 kg cefodizimet kapunk, amelynek nagynyomású folyadékkromatográfiailag mért tisztasága 95—97 felület-%.
Claims (14)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) képletü cefodizim előállítására II és III képletü vegyületek reagáltatásával, azzal jellemezve, hogy első lépésben egy (IIA) általános képletü (ATS)vegyületet — a (IIA) képletben A jelentése hidrogén- vagy alkálifématom vagy egy egyenértéknyi alkáliföldfématom vagy ammóniumion vagy valamely szerves nitrogénbázis egy egyenértéke — szerves oldószer és adott esetben bázis jelenlétében (IV) általános képletü vegyülettel — a (IV) általános képletbenR jelentése 1—4 szénatomos a 1 kiiesoportta 1 szubsztituált fenilcsoport, míg Hal halogénatomot jelent — reagáltatunk, második lépésben egy (IIIA) általános képletü cefalosporin-származékot — a (IIIA) általános képletben A jelentése a fenti — szerves oldószerben és adott esetben bázis jelenlétében szililező szerrel reagáltatunk, majd a két lépés szerint kapott reakcióelegyeket egymással reagáltatjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R helyén p-tolil- vagy fenilcsoportot és Hal helyén klóratomot tartalmazó (IV) képletü vegyületből indulunk ki.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R helyén p-tolilcsoportot tartalmazó (IV) képletü vegyületet alkalmazunk.
- 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy A helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletü vegyületből indulunk ki.
- 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első lépésben oldószerként acetont, dimetil-acetamidot, etil-acetátot, tetrahidrofuránt, acetonitrilt, széntetrakioridot, diklórmetánt, toluolt, dioxánt, izopropil-étert, N-metil-pirrolidont vagy dimetil-formamidot alkalmazunk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első lépésben oldószerként dimetil-acetamidot alkalmazunk.-3197912
- 7. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szililező szerként trimetil-klórszilánt, diklór-dimetil-szilánt, triklórmetíl-szilánt, bisz-trímeti 1-szilil-acetamidot vagy N,N’-bisz-trimetil-szilil-karbamidot alkalmazunk.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szililező szerként trimetil-klór-szilánt alkalmazunk.
- 9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól (III) képletű vegyületre 3 mól szililező szert számítunk.
- 10. Az 1—8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a második lépésben oldószerként diklór-metánt, dimetil-acetamidot, metil-terc-butil-étert, metil6-izobutil-ketont, butil-acetátot vagy amil-acetátot alkalmazunk.
- 11. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként diklór-metánt5 vagy metil-terc-butil-étert alkalmazunk.
- 12. Az 1 —10. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az adott esetben alkalmazott bázisként trietil-amint alkalmazunk.1θ
- 13. Az 1 — 11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első lépés szerinti reagáltatást minegy —30°C és 0°C közötti hőmérsékleten végezzük.
- 14. Az 1 —12. igénypontok bármelyike sze15 rinti eljárás, azzal jellemezve, hogyha második lépés szerinti reagáltatást mintegy —20°C és 0°C közötti hőmérsékleten végezzük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853542644 DE3542644A1 (de) | 1985-12-03 | 1985-12-03 | Verfahren zur herstellung von cefodizim |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT43858A HUT43858A (en) | 1987-12-28 |
| HU197912B true HU197912B (en) | 1989-06-28 |
Family
ID=6287438
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU864969A HU197912B (en) | 1985-12-03 | 1986-12-01 | Process for producing cefodizim |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4868295A (hu) |
| EP (1) | EP0226093B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0686460B2 (hu) |
| KR (1) | KR940000240B1 (hu) |
| AT (1) | ATE90682T1 (hu) |
| AU (1) | AU585414B2 (hu) |
| CA (1) | CA1287347C (hu) |
| CS (1) | CS259544B2 (hu) |
| DD (1) | DD252606A5 (hu) |
| DE (2) | DE3542644A1 (hu) |
| DK (1) | DK164671C (hu) |
| EG (1) | EG17611A (hu) |
| ES (1) | ES2058056T3 (hu) |
| FI (1) | FI84829C (hu) |
| HK (1) | HK86995A (hu) |
| HU (1) | HU197912B (hu) |
| IE (1) | IE60571B1 (hu) |
| IL (1) | IL80816A (hu) |
| MA (1) | MA20818A1 (hu) |
| NO (1) | NO166325C (hu) |
| NZ (1) | NZ218452A (hu) |
| PH (1) | PH24269A (hu) |
| PT (1) | PT83858B (hu) |
| TN (1) | TNSN86154A1 (hu) |
| TW (1) | TW467915B (hu) |
| YU (1) | YU45807B (hu) |
| ZA (1) | ZA869079B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2578113B2 (ja) * | 1987-05-08 | 1997-02-05 | 株式会社東芝 | 高熱伝導性窒化アルミニウム焼結体の製造方法 |
| ES2006988A6 (es) * | 1988-06-20 | 1989-05-16 | Gema Sa | Procedimiento de preparar hidrocloruro cloruro-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetil-sulfito-dimetilformiminio y procedimiento de utilizacion del mismo para obtencion de amidas. |
| EP0377987A3 (en) * | 1988-12-27 | 1991-08-28 | Eli Lilly And Company | Acylation process for obtaining cephalosporin derivatives |
| DE4026630A1 (de) * | 1990-08-23 | 1992-02-27 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von kristalliner tacs |
| ES2143644T3 (es) * | 1994-08-02 | 2000-05-16 | Procter & Gamble | Procedimiento para elaborar compuestos antimicrobianos. |
| KR100239200B1 (ko) * | 1994-08-02 | 2000-03-02 | 데이비드 엠 모이어 | 퀴놀로닐 락탐 항생제의 제조 방법 및 신규 중간체 화합물 |
| EP0791596A1 (en) * | 1996-02-21 | 1997-08-27 | Lupin Laboratories Limited | Method for manufacture of cephalosporins and intermediates thereof |
| EP0791597B1 (en) * | 1996-02-21 | 2000-07-12 | Lupin Laboratories Limited | Method for manufacture of cephalosporins and intermediates thereof |
| CN108997378A (zh) * | 2018-07-25 | 2018-12-14 | 上海上药新亚药业有限公司 | 一种头孢地嗪酸的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2462439A1 (fr) * | 1979-07-26 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de produits derives de l'acide 7-/(2-aryl) 2-hydroxyimino acetamido/cephalosporanique |
| DE3145727A1 (de) * | 1981-11-19 | 1983-05-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Zwischenprodukte, verfahren zu deren herstellung und verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
| DE3316798A1 (de) * | 1983-05-07 | 1984-11-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
| DE3316797A1 (de) * | 1983-05-07 | 1984-11-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
| IT1180207B (it) * | 1984-07-30 | 1987-09-23 | Istituto Biochimico Italiano | Procedimento per la preparazione, con resa e purezza elevate, di antibiotici beta-lattamici |
-
1985
- 1985-12-03 DE DE19853542644 patent/DE3542644A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-06-19 TW TW075102826A patent/TW467915B/zh not_active IP Right Cessation
- 1986-11-27 AT AT86116509T patent/ATE90682T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-27 DE DE8686116509T patent/DE3688587D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-27 EP EP86116509A patent/EP0226093B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-27 ES ES86116509T patent/ES2058056T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-01 DD DD86296913A patent/DD252606A5/de unknown
- 1986-12-01 HU HU864969A patent/HU197912B/hu unknown
- 1986-12-01 MA MA21050A patent/MA20818A1/fr unknown
- 1986-12-01 CS CS868816A patent/CS259544B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-12-01 IL IL80816A patent/IL80816A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-01 EG EG743/86A patent/EG17611A/xx active
- 1986-12-01 NZ NZ218452A patent/NZ218452A/xx unknown
- 1986-12-01 US US06/936,187 patent/US4868295A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-01 FI FI864886A patent/FI84829C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-02 AU AU66020/86A patent/AU585414B2/en not_active Expired
- 1986-12-02 PT PT83858A patent/PT83858B/pt unknown
- 1986-12-02 PH PH34542A patent/PH24269A/en unknown
- 1986-12-02 CA CA000524381A patent/CA1287347C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-02 IE IE316386A patent/IE60571B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-02 ZA ZA869079A patent/ZA869079B/xx unknown
- 1986-12-02 DK DK579486A patent/DK164671C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-12-02 YU YU206186A patent/YU45807B/sh unknown
- 1986-12-02 NO NO864836A patent/NO166325C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-12-03 JP JP61288656A patent/JPH0686460B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-03 KR KR1019860010312A patent/KR940000240B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-12-03 TN TNTNSN86154A patent/TNSN86154A1/fr unknown
-
1995
- 1995-06-01 HK HK86995A patent/HK86995A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2001515086A5 (hu) | ||
| HU197912B (en) | Process for producing cefodizim | |
| HU195223B (en) | Process for producing 7-amino-3-propenyl-3-cefem-4-carboxylic acid and its esters | |
| JPH0859662A (ja) | Ｎ−９置換グアニン化合物の調製 | |
| US5656754A (en) | Process for preparing cephem compounds | |
| WO1991009037A1 (en) | Process for producing 3-substituted thio-3-cephem compound | |
| JP2936052B2 (ja) | セファロスポリンの塩の精製 | |
| SU1245262A3 (ru) | Способ получени сложного 1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира 6- @ -(-)-2-амино-2-фенилацетамидо @ пенициллановой кислоты в виде его аддитивной соли с галоидводородной кислотой | |
| KR100899325B1 (ko) | 1-옥사세팔로스포린-7α-메톡시-3-클로로메틸 유도체의제조 방법 | |
| HU186944B (en) | Process for producing 2-oxo-5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno-bracket-3,2-c-bracket closed-pyridine derivatives | |
| SU576946A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров 3-цефем-3-сульфоната или их солей | |
| US3959266A (en) | Process for the conversion of penicillin S-oxide into a corresponding desatoxycephalosporin | |
| CA2022344A1 (en) | Process for the preparation of 1,1-dioxo-7-substituted cephems | |
| KR960011779B1 (ko) | 세팔로스포린 결정성 수화물의 신규 제조방법 | |
| KR960011777B1 (ko) | 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JPH10175980A (ja) | セファロスポリンの合成に有用な新規中間体の製造方法 | |
| KR960011778B1 (ko) | 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR920005817B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| KR890000523B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR810000859B1 (ko) | 7-아미노-△³-데스 아세톡시세팔로스포란산 유도체의 제조방법 | |
| KR970004047B1 (ko) | 세펨 화합물의 신규한 제조방법 | |
| KR960011780B1 (ko) | 세팔로스포린 결정성 수화물의 신규 제조방법 | |
| CA1171405A (en) | Cephalosporine desacetoxy esters, salts thereof and processes for preparing the same | |
| CA1133470A (en) | Cephapirine esters, salts thereof and processes for producing the same | |
| KR830000342B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH, DE |