DK164671B - Fremgangsmaade til fremstilling af cefodizim i naervaerelse af et silyleringsmiddel - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af cefodizim i naervaerelse af et silyleringsmiddel Download PDFInfo
- Publication number
- DK164671B DK164671B DK579486A DK579486A DK164671B DK 164671 B DK164671 B DK 164671B DK 579486 A DK579486 A DK 579486A DK 579486 A DK579486 A DK 579486A DK 164671 B DK164671 B DK 164671B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- base
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 18
- XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N cefodizime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(C)=C(CC(O)=O)S1 XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229960001958 cefodizime Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid methyl ester Natural products CCCCCC(=O)OC NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RXTNIJMLAQNTEG-UHFFFAOYSA-N methylamyl acetate Natural products CCCCC(C)OC(C)=O RXTNIJMLAQNTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DWAWYEUJUWLESO-UHFFFAOYSA-N trichloromethylsilane Chemical compound [SiH3]C(Cl)(Cl)Cl DWAWYEUJUWLESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JYOQNYLFMVKQHO-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)N(C(N)=O)[Si](C)(C)C JYOQNYLFMVKQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- -1 after clarification Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- WKHJZIRDAONVML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;tetrachloromethane Chemical compound ClCCl.ClC(Cl)(Cl)Cl WKHJZIRDAONVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Control Of El Displays (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
Description
i
DK 164671 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af det kendte antibiotikum cefo-dizim, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 1 anførte.
5 Cefodizim (HR 221) med formlen
M2 Vru I 2 6 CH_—COOH
**^3 COOH 2 10 er et antibiotikum, hvis fremstilling og gode antibiotiske virkning er kendt i litteraturen. Det kan opnås ved omsætning af ved carboxylgruppen aktiveret ATS med formlen
N—T~ C-COOH
Ajl 15 H,N -\ 2 °ch3 med TACS med formlen H-N. - i2
- COOH
En særlig egnet fremgangsmåde til fremstilling 25 af cephalosporiner beskrives i EP-OS nr. 23.453. Hvis den anvendes til fremstilling af cefodizim, opstår imidlertid udover det ønskede cefodizim, et biprodukt i størrelsesordenen ca. 5-15%. Indholdet af biprodukt kan formindskes ved forskellige på hinanden følgende rensningstrin, men kan 30 ikke fjernes fuldstændigt fra cefodizim. Desuden er disse rensningstrin (f.eks. chromatografi og omkrystallisation) omkostningsintensive, da de er omstændelige og formindsker det samlede udbytte betragteligt.
Derfor er der yderligere blevet foretaget en 35 række forsøg for at ændre reaktionsparametrene med det formål at undertrykke dannelsen af biproduktet, som f.eks.
2
O
DK 164671 B
variation i molforholdene, temperaturen, reaktionstiden, opløsningsmidlet, den eventuelt tilsatte base, aktiveringsreagenset eller ved andre tilsætninger. Ingen af 5 disse forsøg giver godt resultat. Dannelsen af det nævnte biprodukt kan ikke formindskes.
Ved undersøgelsen af yderligere tilsætninger har det nu overraskende vist sig, at man ved tilsætning af et silyleringsmiddel til TAOS næsten fuldstændig kan for-10 hindre dannelsen af biproduktet.
Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde til fremstilling af cefodizim med formlen „ .,ΖΓ!~~7θ. ^
H2N Vm * 2 6 CH-COOH
COOH 2 hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man (a) først i et organisk opløsningsmiddel og eventuelt i 20 nærværelse af en base omsætter en forbindelse med formel (II) (ATS)
N——pC-COOA
R S-OCH^ 25 hvor er hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe, og A er et hydrogenatom eller et ækvivalent af et alkalieller jordalkalimetal, ammonium eller en organisk nitrogenbase , 30 med en forbindelse med formel (III) R-S02-Hal (III) hvor 35 R er en eventuelt substitueret alkyl-, aryl- eller aralkylgruppe, og
DK 164671 B
O
3
Hal er et halogenatom, (b) i et organisk opløsningsmiddel og eventuelt i nærværelse af en base omsætter en forbindelse med formel (I) 5 (TACS) H-N—"'3''·, N,1-rclh N / CH sJ.1 I (I)
0 COOA CH2-COOA
10 hvor A er som defineret ovenfor, med et silyleringsmiddel, og (c) bringer de to ifølge (a) og (b) opnåede produkter 15 til omsætning i deres reaktionsopløsninger og fraspalter en i slutproduktet med formel (I) eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe .
Udover hydrogen eller ammonium kan A også stå for et ækvivalent af et alkalimetal, som f.eks. natrium 20 eller kalium, et jordalkalimetal, som f.eks. calcium eller magnesium, eller en organisk nitrogenbase, som f.eks. diethyl-, trimethyl-, triethyl-, methyl-, propyl-, Ν,Ν--dimethylethanol- eller -ethanolamin, I betragtning som beskyttelsesgrupper R. kommer pc sådanne, der i cephalosporin- eller peptidkemien er beskrevet som aminobeskyttelsesgrupper, f.eks. dem, der beskrives i EP-O.S nr. 23.453, side 3, linie 43-63. I den foreliggende opfindelse anvendes fortrinsvis forbindelser, hvor R.. er hydrogen. Ved denne ikke-obligatoriske beskyt- 30 te Ise af amonogruppen kan man således spare to reaktionstrin (beskyttelse, fraspaltning), hvilket fører til en yderligere udbyttestigning.
1 betragtning som forbindelser med formel (III) kommer alle de forbindelser, der i litteratuen er beskrevet 35 som egnet til omsætning med en carboxylsyre, som f.eks.
DK 164671 B
O
4 methansulfonylchlorid eller tosylchlorid, hvorved der ' kan opstå en aktiveret carboxylsyregruppe -COOSC^R.
På grund af deres gode reaktionsevne og lette tilgængelighed foretrækkes sådanne forbindelser som p-tosylchlorid eller også phenylsulfonylchlorid. Der foretrækkes endvidere forbindelser med formel (III) , hvor Hal er chlor.
Omsætningen af forbindelsen med formel (II) med en forbindelse med formel (III) kan gennemføres i et vandfrit organisk opløsningsmiddel, som f.eks. acetone, ethylacetat, tetrahydrofuran, acetonitril, carbontetrachlorid methylenchlorid, toluen, dioxan, isopropylether, N-methyl-pyrrolidon, dimethylformainid, fortrinsvis dime thy 1 ace tamid, ved temperaturer mellem ca. -30 og 0°C, fortrinsvis mellem -10 og -15°C.
Hvis forbindelsen med formel (II) anvendes i
1 O
form af en fri syre (A er hydrogen), er det hensigtsmæssigt at tilsætte en base, fortrinsvis en organisk nitrogenbase, som f.eks. triethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin, tributylamin, N-methylmorpholin, pyridin, picolin, eller også f.eks.
20 natrium- eller kaliumcarbonat eller -bicarbonat, især triethylamin. Tilsætningen af basen kan falde bort, hvis carboxylsyren med formel (II) anvendes i form af et af ovennævnte salte.
Den videre omsætning gennemføres nu således, at forbindelsen med formel (I) (TACS) omsættes i et vandfrit 20 organisk opløsningsmiddel, som f.eks. methylenchlorid, dimethylacetamid, methyl-tert.-butylether, methyliso-butylketon, butylacetat eller amylacetat, især methylenchlorid eller methyl-tert.-butylether, med ca. 3 mol-g0 ækvivalenter af et silyleringsmiddel, fortrinsvis med trimethylchlorsilan, i nærværelse af en - beregnet på silyleringsmidlet - ca. støkiometrisk mængde af en organisk nitrogenbase, især triethylamin, og derefter bringes til omsætning med den ved omsætning af en forbindelse med 35 formel (III) aktiverede carboxylsyre med formel (II).
O
5
DK 164671 B
I stedet for trimethylchlorsilan kan også anvendes andre silyleringsmidler, som f.eks. bis-tri-methylsilylacetamid, dichlordimethylsilan, trichlormethyl-5 silan eller N,N'-bis-trimethylsilylurinstof, af disse yderligere silyleringsmidler foretrækkes især bis-tri-methylsilylacetamid. Et ringe overskud, der overskrider 3 molækvivalenter overskydende silyleringsmiddel, virker ikke skadeligt på omsætningen.
1C Ved anvendelse af bis-trimethylsilylacetamid eller N,Ν' -bis-trimethylsilylurinstof er det ikke nødvendigt at tilsætte en base ved silyleringen, da der i dette tilfælde ikke optræder nogen hydrogenchloridsyre, der skal bindes.
Silyleringen af forbindelsen med formel (I) gennem-15 føres ved temperaturer mellem ca. 20 og 25°C, den kan f.eks. også stige til ca. 40°C (kogepunkt for methylen-chlorid).
Sammenligningen af aktiveret ATS med det silylerede TACS sker hensigtsmæssigt således, at opløsningen af 20 det aktiverede ATS ved temperaturer mellem ca. -20 og 0°C, fortrinsvis mellem -10 til -12°C, sættes så langsomt til opløsningen af det silylerede TACS, at den optrædende reaktionsvarme kan bortledes godt, f.eks. i løbet af 1/4 til 2 timer.
25 Efter kort omrøring oparbejdes reaktionsblan dingen derefter på kendt måde. Således kan den f.eks. hældes ud i vand, hvis pH-værdi holdes ved ca. 6,0-7,5 ved tilsætning af f.eks. en organisk nitrogenbase, især triethylamin. Efter faseadskillelse kan den organiske fase 30 igen ekstraheres med vand, hvori er opløst natriumacetat.
Fra de kombinerede vandfaser, der eventuelt kan klares med f.eks. aktivt kul, kan cefodizimet derefter fraskilles som fri syre ved tilsætning af en mineralsyre, f.eks. svovlsyre, ved indstilling af pH-værdi på ca, 2,8.
35
O
6
DK 164671 B
Hvis carboxylsyren med formel (II) anvendes med en aminobeskyttelsesgruppe , skal denne gruppe fraspaltes på kendt måde før oparbejdning.
5 Efter tørring ved let forhøjet temperatur og vakuum opnås således cefodizimsyren i meget ren form.
Udover ovennævnte reducering af biproduktet til et indhold langt under 1%, hvilket ikke kunne forventes, skal henvises til, at der i udførelseseksempel 10 8-12 i ovennævnte EP-O.S nr. 23.453 ved acyleringen an vendes reaktionstemperaturer på mellem -70 og -72°C. Overfor dette er det muligt at gennemføre den her omhandlede omsætning ved temperaturer mellem ca. -20 og 0°C, uden at det derved kommer til en kvalitets- eller udbyttefor-15 ringelse. Denne kendsgerning er af stor interesse ved den tekniske produktion af cefodizim, da kortere opholdstider og en mindre afkølingsydelse er forbundet dermed.
20 Eksempel 1
Trin 1 17,5 kg (87,5 mol) ATS overføres i 52 kg dimethyl-acetamid med 8,95 kg (88,6 mol) triethylamin i ammonium-25 sa'ltét ved en temperatur på 20-22°C og en omrøringstid på 30 minutter.
12,9 kg (68,0 mol) p-toluensulfochlorid opløses ved 20-25°C i løbet af 30 minutter i 13,2 kg dimethylacetamid, og denne opløsning sættes ved -10 til -14°C til suspensionen 30 af triethylammoniumsaltet af ATS i løbet af 30 minutter og omrøres i yderligere 2,5 timer.
35
DK 164671 B
O
7
Trin 2 23.7 kg (59,0 mol) TACS suspenderes i 212 kg methylenchlorid, 19,7 kg (181,0 mol) trimethylchlorsilan tilsættes ved 20-25°C, og 18,2 kg (180,0 mol) triethyl-amin tilsættes i løbet af 30 minutter ved en temperatur på 20-41°C (tilbagesvalingstemperatur for methylenchlorid).
Efter afsluttet tilsætning afkøles opløsningen hurtigt til -15°C, og den ifølge trin 1 opnåede opløsning af aktiveret ATS tilsættes i løbet af 30 minutter ved 10 o -10 til -12 C. Efter en omrøringstid på yderligere 5 minutter får reaktionsblandingen i løbet af 5-10 minutter lov til at løbe til en blanding af 143 liter vand og 19,3 kg triethylamin, idet pH-værdien holdes mellem 6 og 7,5. Efter faseadskillelse ekstraheres methylen-chloridfasen endnu en gang med 70 liter vand, hvori er opløst 2.2 kg natriumacetat.3 ^0, og fra de kombinerede vandfaser udfældes efter klaring med 1,2 kg aktivt kul og 1.2 kg dicalit cefodizimet i form af en fri syre ved til- ^ sætning af 18%'s svovlsyre, indtil en pH-værdi på 2,8 er målt. Efter frafiltrering og tørring ved 40°C og 100 mm Hg opnås 30,6 kg cefodizim med en renhed på 96-97 areal% ifølge HPLC-analyse.
25 Eksempel 2
Trin 1 svarer til angivelserne i eksempel 1.
Trin 2 23.7 kg (59,0 mol) TACS suspenderes i 212 kg
oU
methylenchlorid og blandes med 36,0 kg (177,0 mol) bis--trimethylsilylacetamid. Der omrøres i 30 minutter ved 20-25°C, den klare opløsning afkøles til -15°C, og opløsningen af det ifølge trin 1 opnåede, aktiverede ATS tilsættes i løbet af 30 minutter ved -10 til -12°C. Efter
OO
en omrøringstid på 5 minutter får reaktionsblandingen
O
8
DK 164671 B
lov til i løbet af 5-10 minutter at løbe til 143 liter vand, og samtidigt holdes pH-værdien mellem 6,0 og 7,5 med triethylamin. Efter faseadskillelsen ekstraheres den organiske fase endnu en gang med 70 kg vand indeholdende 5 2,2 kg natriumacetat.3 H20. De kombinerede, vandige faser klares med 1,2 kg aktivt kul og 1,2 kg dicalit, og produktet udfældes ved tilsætning af 18%'s svovlsyre indtil opnåelse af en pH-værdi på 2,8. Efter frafiltrering og tørring ved 40°C og 100 mm Hg opnås 30,0 kg cefodizim i form af en fri syre i en renhed på 95-97 areals ifølge HPLC-analyse.
15 20 25 30 35
Claims (10)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af cefodizim med formlen h2n 6 v y ch2 s 8 W m€00H °°Η3 COOH * 10 kendetegnet ved, at man (a) først i et organisk opløsningsmiddel og eventuelt i nærværelse af en base omsætter en forbindelse med formel (II) (ATS) N-j-C-COOA
15 I^HNAgJ* il-0CH3 (II) hvor er hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe, og 20 A er et hydrogenatom eller et ækvivalent af et alkali eller jordalkalimetal, ammonium eller en organisk nitrogenbase, med en forbindelse med formel (III)
25 R-S02-Hal (III) hvor R er en eventuelt substitueret alkyl-, aryl- eller aralkyl-gruppe, og
30 Hal er et halogenatom, (b) i et organisk opløsningsmiddel og eventuelt i nærværelse af en base omsætter en forbindelse med formel (I) (TACS) o COOA ch2-cooa 10 DK 164671 B o hvor A er som defineret ovenfor, med et silyleringsmiddel, og (c) bringer de ifølge (a) og (b) opnåede produkter til 5 omsætning i deres reaktionsopløsninger og fraspalter én i slutproduktet med formel (I) eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe R^.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at i forbindelsen med formel (III) står R for p-tosyl 10 eller phenyl og Hal for chlor, idet R fortrinsvis er p-tosyl.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at i forbindelsen med formel (II) (ATS) står Rn og A for hydrogen. 15 x
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, kende tegnet ved, at det i fremgangsmådetrin (a) anvendte opløsningsmiddel er acetone, dimethylacetamid, ethyl-acetat, tetrahydrofuran, acetonitril, carbontetrachlorid, methylenchlorid, toluen, dioxan, isopropylether, 20 N-methylpyrrolidon eller dimethylformamid, fortrinsvis dimethylacetamid.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at silyleringsmidlet er trimethylchlor- silan, dichlordimethylsilan, trichlormethylsilan, bis-25 i -trimethylsilylacetamid eller N,N-bis-trimethylsilyl- urinstof, fortrinsvis trimethylchlorsilan.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at der anvendes 3 molækvivalenter af silyleringsmidlet, beregnet på TACS. 30
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1-5, kendetegnet ved, at det på fremgangsmådetrin (b) anvendte opløsningsmiddel er methylenchlorid, dimethylacetamid, methyl-tert.-butylether, methylisobutylketon, butylacetat eller amylacetat, fortrinsvis methylenchlorid eller methyl-35 -tert.-butylether. 11 o
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1-7, kendetegnet ved, at den under de enkelte fremgangsmådetrin eventuelt tilsatte base er triethylamin.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1-7, kende tegnet ved, at omsætningen ifølge fremgangsmådetrin (a) gennemføres ved temperaturer mellem ca. -30 og 0°C.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1-8, kendetegnet ved, at omsætningen ifølge fremgangsmådetrin 10 (b) gennemføres ved temperaturer mellem ca. -20 og 0°C. 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3542644 | 1985-12-03 | ||
| DE19853542644 DE3542644A1 (de) | 1985-12-03 | 1985-12-03 | Verfahren zur herstellung von cefodizim |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK579486D0 DK579486D0 (da) | 1986-12-02 |
| DK579486A DK579486A (da) | 1987-06-04 |
| DK164671B true DK164671B (da) | 1992-07-27 |
| DK164671C DK164671C (da) | 1992-12-14 |
Family
ID=6287438
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK579486A DK164671C (da) | 1985-12-03 | 1986-12-02 | Fremgangsmaade til fremstilling af cefodizim i naervaerelse af et silyleringsmiddel |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4868295A (da) |
| EP (1) | EP0226093B1 (da) |
| JP (1) | JPH0686460B2 (da) |
| KR (1) | KR940000240B1 (da) |
| AT (1) | ATE90682T1 (da) |
| AU (1) | AU585414B2 (da) |
| CA (1) | CA1287347C (da) |
| CS (1) | CS259544B2 (da) |
| DD (1) | DD252606A5 (da) |
| DE (2) | DE3542644A1 (da) |
| DK (1) | DK164671C (da) |
| EG (1) | EG17611A (da) |
| ES (1) | ES2058056T3 (da) |
| FI (1) | FI84829C (da) |
| HK (1) | HK86995A (da) |
| HU (1) | HU197912B (da) |
| IE (1) | IE60571B1 (da) |
| IL (1) | IL80816A (da) |
| MA (1) | MA20818A1 (da) |
| NO (1) | NO166325C (da) |
| NZ (1) | NZ218452A (da) |
| PH (1) | PH24269A (da) |
| PT (1) | PT83858B (da) |
| TN (1) | TNSN86154A1 (da) |
| TW (1) | TW467915B (da) |
| YU (1) | YU45807B (da) |
| ZA (1) | ZA869079B (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2578113B2 (ja) * | 1987-05-08 | 1997-02-05 | 株式会社東芝 | 高熱伝導性窒化アルミニウム焼結体の製造方法 |
| ES2006988A6 (es) * | 1988-06-20 | 1989-05-16 | Gema Sa | Procedimiento de preparar hidrocloruro cloruro-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetil-sulfito-dimetilformiminio y procedimiento de utilizacion del mismo para obtencion de amidas. |
| EP0377987A3 (en) * | 1988-12-27 | 1991-08-28 | Eli Lilly And Company | Acylation process for obtaining cephalosporin derivatives |
| DE4026630A1 (de) * | 1990-08-23 | 1992-02-27 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von kristalliner tacs |
| ES2143644T3 (es) * | 1994-08-02 | 2000-05-16 | Procter & Gamble | Procedimiento para elaborar compuestos antimicrobianos. |
| KR100239200B1 (ko) * | 1994-08-02 | 2000-03-02 | 데이비드 엠 모이어 | 퀴놀로닐 락탐 항생제의 제조 방법 및 신규 중간체 화합물 |
| EP0791596A1 (en) * | 1996-02-21 | 1997-08-27 | Lupin Laboratories Limited | Method for manufacture of cephalosporins and intermediates thereof |
| EP0791597B1 (en) * | 1996-02-21 | 2000-07-12 | Lupin Laboratories Limited | Method for manufacture of cephalosporins and intermediates thereof |
| CN108997378A (zh) * | 2018-07-25 | 2018-12-14 | 上海上药新亚药业有限公司 | 一种头孢地嗪酸的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2462439A1 (fr) * | 1979-07-26 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de produits derives de l'acide 7-/(2-aryl) 2-hydroxyimino acetamido/cephalosporanique |
| DE3145727A1 (de) * | 1981-11-19 | 1983-05-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Zwischenprodukte, verfahren zu deren herstellung und verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
| DE3316798A1 (de) * | 1983-05-07 | 1984-11-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
| DE3316797A1 (de) * | 1983-05-07 | 1984-11-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
| IT1180207B (it) * | 1984-07-30 | 1987-09-23 | Istituto Biochimico Italiano | Procedimento per la preparazione, con resa e purezza elevate, di antibiotici beta-lattamici |
-
1985
- 1985-12-03 DE DE19853542644 patent/DE3542644A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-06-19 TW TW075102826A patent/TW467915B/zh not_active IP Right Cessation
- 1986-11-27 AT AT86116509T patent/ATE90682T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-27 DE DE8686116509T patent/DE3688587D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-27 EP EP86116509A patent/EP0226093B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-27 ES ES86116509T patent/ES2058056T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-01 DD DD86296913A patent/DD252606A5/de unknown
- 1986-12-01 HU HU864969A patent/HU197912B/hu unknown
- 1986-12-01 MA MA21050A patent/MA20818A1/fr unknown
- 1986-12-01 CS CS868816A patent/CS259544B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-12-01 IL IL80816A patent/IL80816A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-01 EG EG743/86A patent/EG17611A/xx active
- 1986-12-01 NZ NZ218452A patent/NZ218452A/xx unknown
- 1986-12-01 US US06/936,187 patent/US4868295A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-01 FI FI864886A patent/FI84829C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-02 AU AU66020/86A patent/AU585414B2/en not_active Expired
- 1986-12-02 PT PT83858A patent/PT83858B/pt unknown
- 1986-12-02 PH PH34542A patent/PH24269A/en unknown
- 1986-12-02 CA CA000524381A patent/CA1287347C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-02 IE IE316386A patent/IE60571B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-02 ZA ZA869079A patent/ZA869079B/xx unknown
- 1986-12-02 DK DK579486A patent/DK164671C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-12-02 YU YU206186A patent/YU45807B/sh unknown
- 1986-12-02 NO NO864836A patent/NO166325C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-12-03 JP JP61288656A patent/JPH0686460B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-03 KR KR1019860010312A patent/KR940000240B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-12-03 TN TNTNSN86154A patent/TNSN86154A1/fr unknown
-
1995
- 1995-06-01 HK HK86995A patent/HK86995A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6552186B2 (en) | β-lactam production | |
| DK164671B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af cefodizim i naervaerelse af et silyleringsmiddel | |
| JP2556722B2 (ja) | 新規なスルホンアミド化合物 | |
| JP2674738B2 (ja) | Ｎ−アシル助剤を合成する方法 | |
| DK143563B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af penicilliner eller salte deraf | |
| US4282145A (en) | Process for the preparation of azetidines | |
| KR20040008158A (ko) | 세프포독심 산의 제조 방법 | |
| US5073550A (en) | Cephalosphorins with sulfur-containing oxyimino side chain | |
| GB2300856A (en) | Beta-lactam preparation | |
| GB1582960A (en) | Chemical synthesis of -lactam derivatives | |
| US3962277A (en) | Acetidine derivatives | |
| JPS6360759B2 (da) | ||
| EP0003329B1 (en) | Cephalexin-amide complex, process for its production and use in cephalexin-monohydrate production | |
| DK144701B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-amino-cephalosporansyre | |
| JPS62500873A (ja) | セフアロスポリン誘導体の新規製造方法 | |
| DK164405B (da) | N,n-dimethylacetamid-additionsprodukt af cephalosporin og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| CA1150270A (en) | Oxazolinoazetidinones and process therefor | |
| KR960011779B1 (ko) | 세팔로스포린 결정성 수화물의 신규 제조방법 | |
| HU202539B (en) | Process for producing cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives | |
| JPS6343399B2 (da) | ||
| CS262699B2 (cs) | Způsob výroby stabilních krystalických ceíailospoirinů obecného vzorce I, kde X je chlorovodík nebo jodbvodík, spočívající v reakci sloučeniny vzorce VL s roztokem sloučeniny vzorce IVa v 1,1,2-trichlortrifluore- thanu, v odštěpení sílyfových skupin, působením nižšího alkanolu a v okyselení produktu chlorovodíkem nebo jodovodíkem. Vyrobené sloučeniny slouží jako meziprodukty pro přípravu cefalosporinových antibiotik se širokým spektrem účinku. | |
| DK142499B (da) | Estere af azetidin-2-sulfensyrer til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af desacetoxycephalosporiner. | |
| JPS60166689A (ja) | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 | |
| JPS61289088A (ja) | １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法 | |
| JPS6117837B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |