DK144701B - Fremgangsmaade til fremstilling af 7-amino-cephalosporansyre - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 7-amino-cephalosporansyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK144701B DK144701B DK419368AA DK419368A DK144701B DK 144701 B DK144701 B DK 144701B DK 419368A A DK419368A A DK 419368AA DK 419368 A DK419368 A DK 419368A DK 144701 B DK144701 B DK 144701B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- minutes
- solution
- group
- amino
- methylene chloride
- Prior art date
Links
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 title description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- -1 imide halide Chemical class 0.000 claims description 16
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N Cephalosporin C Natural products S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-M cephalosporin C(1-) Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-M 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 3
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001894 2,4,6-trinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N N-(trimethylsilyl)diethylamine Chemical compound CCN(CC)[Si](C)(C)C JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DULKPANBGLQBIO-UHFFFAOYSA-N N1=CC=CC=C1.C(CCC)O.C(C)(=O)OCC Chemical compound N1=CC=CC=C1.C(CCC)O.C(C)(=O)OCC DULKPANBGLQBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- SAQIIXUDKZKSPO-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;pyridine Chemical compound CCCCO.C1=CC=NC=C1 SAQIIXUDKZKSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HVCRTPRIKAOFRG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-trimethylsilylacetamide Chemical compound CNC(=O)C[Si](C)(C)C HVCRTPRIKAOFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0834—Compounds having one or more O-Si linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/22—Tin compounds
- C07F7/2224—Compounds having one or more tin-oxygen linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
i 144701
Den foreliggende opfindelse angår en ejendommelig fremgangsmåde til fremstilling af 7-amino-cephalosporansyre (7-ACA).
Det er kendt, f.eks. fra fransk patent nr. 1.394.820, at fremstille 7-ACA ved at omdanne et imidhalogenid af en N-5 beskyttet cephalosporin C-diester med den almene formel
Hal
I S
Y-CH- (CH2) 3-C=N-p_j/' \ C=0 __N ,1-CH--0-C0CH, i Y 2 3
OR I
C=0 (I)
OR
i hvilken Y er en beskyttet aminogruppe, Hal betyder halogen, og OR er en fraspaltelig estergruppe, til en tilsvarende imino-ether, som f.eks. en lavalkyliminoether, hvorefter man hydro-10 lyserer iminoetheren og hydrolyserer den derved fremstillede 7-ACA-ester til den frie syre.
Det har nu overraskende vist sig, at man på simplere måde kan fremstille 7-ACA ved at gå ud fra et imidhalogenid med den almene formel I, i hvilken estergrupperne er silyloxygrupper.
15 Derved bliver en særskilt fraspaltning af ester-beskyttelsesgruppen unødvendig, idet silyloxygruppen ved omdannelsen af imidhalogenidet til iminoetheren ved hjælp af en alkohol spaltes fra ved alkoholyse.
I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen 20 ejendommelig ved, at man går ud fra en forbindelse med den almene formel I, i hvilken OR betyder en silyloxygruppe, og at dannelsen af iminoetheren gennemføres ved temperaturer over -15°C.
Fremgangsmåden kan gennemføres på i og for sig kendt måde, som 25 det f.eks. er beskrevet i fransk patent nr. 1.394.820. Imid-halogenidgruppeni den N-beskyttede cephalosporin C-diester med formlen I omdannes til en Iminoethergruppe ved behand- 2 14Λ701 ling med en alkohol, især methanol, under udelukkelse af vand, hvorpå iminoetheren hydrolyseres ved behandling med vand ved en pH-værdi på fra ca. 0 til ca. 4, fortrinsvis ca. 2.
Den omhandlede fremgangsmåde frembyder overordentlige 5 værdifulde muligheder for en enkel fremstilling i teknisk målestok. Således kan man hensigtsmæssigt gå frem på den måde, at man fremstiller det som udgangsmateriale anvendte imidhalogenid i samme reaktionsmedium, som dannelsen af iminoetheren og hydrolysen af denne til 7-ACA 10 foregår i. Den dannede 7-ACA krystalliserer direkte ud af opløsningen, fortrinsvis ved en pH-værdi på 3-4. Den har en sådan renhedsgrad (tyndtlagskromatografisk ensartet), at den direkte kan anvendes til acylering ved 7-amino-gruppen.
15 Som N-beskyttelsesgrupper i gruppen Y kommer f.eks. de i fransk patent nr. 1.394.820 nævnte i betragtning. Valget af denne beskyttelsesgruppe er ikke kritisk, da gruppen ikke behøver at blive spaltet fra, idet den ved hydrolysen af iminoetheren spaltes fra sammen med hele sidekæden. Man 20 kan f.eks. blokere aminogruppen ved hjælp af lavalkyl-, aryl- eller acylgrupper, især ved hjælp af sådanne grupper, som nedsætter aminogruppens basicitet. Arylgrupperne, såsom phenyl- eller naphthylgrupper, kan være usub-stituerede eller substituerede, f.eks. med halogenatomer, 25 cyano-, sulfo-, carbamyl-, carbalkoxy- eller især nitrogrupper; nævnes kan f.eks. en 4-cyanophenyl-, 4—carbometh-oxyphenyl-, 2,4-dinitrophenyl- og især 2,4,6-trinitro-phenylgruppe. Som acylgrupper kommer fremfor alt alkanoyl-grupper med 1-6 carbonatomer, som f.eks. acetyl, propionyl, 30 butyryl, samt aroylgrupper, såsom benzoyl, samt med nitro-, cyano-, sulfogrupper, halogenatomer, lavalkyl- eller lav-alkoxygrupper substitueret benzoyl, og fortrinsvis N,N-phthaloyl, i betragtning; endvidere kan aryl-lavalkanoyl-grupper, såsom phenylacetyl, eller carbobenzoxy- eller 35 tert.butyloxycarbonylgrupper eller en benzen- eller toluen- 3 144701 sulfonylgruppe anvendes til blokering af aminogruppen.
Som aminobeskyttelsesgruppe kan man imidlertid hensigtsmæssigt også anvende en silylgruppe, som også er indeholdt i estergruppen, eller man kan beskytte aminogruppen ved pro-5 tonering. N-Silylgruppen kan indføres under samme betingelser, som gælder for de tilsvarende estergrupper.
Estergrupperne er grupper med den almene formel R1 R2-—> Si-0- R3^ 12 3 hvor R , R og R er ens eller forskellige og står for alkyl, 10 især lavalkyl, aryl, f.eks. phenyl, eller aralkyl, f.eks.
12 3 benzyl. R , R og R er fortrinsvis ens og står for methyl eller ethyl.
Udgangsstofferne med den almene formel I kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder. I cephalosporin C eller i 15 cephalosporin C, som er beskyttet ved aminogruppen, eller i et salt deraf, f.eks. mononatriumsaltet, kan man således f.eks. indføre en estergruppe og eventuelt en aminobe-skyttéLsesgruppe, eller man kan protonere aminogruppen, hvorefter man kan omdanne den fremkomne forbindelse til 20 imidhalogenidet. Indførelsen af estergrupperne og eventuelt af en N-silylbeskyttelsesgruppe kan f.eks. ske med en forbindelse med den almene formel
Rl
R2-Si-X
R3^ 12 3 i hvilken R , R og R har de ovenfor angivne betyd- 144701 4 ninger, og hvor X betyder halogen, især chlor.
F.eks. omsættes natriumsaltet af cephalosporin C eller et ved aminogruppen beskyttet di-natriumsalt af cephalosporin C, f.eks. Ν,Ν-phthaloyl- eller N-2,4,6-trinitrophenyl-5 cephalosporin·C-di-natriumsalt, med chlortrimethylsilan.
Til indføring af silylestergruppen kan man også omsætte cephalosporin C med hexamethylsilazan eller N-trimethyl-silyldiethylamin eller med bistrimethylsilylacetamid eller trimethylsilyl-N-methylacetamid. Omsætningen foretages un-10 der udelukkelse af vand og alkohol i et indifferent organisk opløsningsmiddel, såsom carbonhydrider, som f.eks. benzen eller toluen, eller chlorerede carbonhydrider, såsom chloroform eller methylenchlorid, eller ethere, såsom dioxan, tetrahydrofuran og ethylenglycoldimethylether, el-15 ler nitriler, såsom acetonitril, fortrinsvis ved stuetemperatur eller ved let forhøjet temperatur (indtil 60°C).
20 Omdannelsen af den beskyttede forbindelse til imidhaloge-nidet sker efter kendte fremgangsmåder, som det f.eks. er beskrevet i fransk patent nr. 1.394.820, ved omsætning med imidhalogenid-dannende midler, såsom syrehalogenider, især -chlorider, som er afledt af phosphor, svovl, carbon eller 25 deres oxygenholdige syrer, f.eks. med phosphoroxychlorid, phosphortrichlorid, thionylchlorid, phosgen, oxalylchlorid, pyrocatechylphosphortrichlorid og fremfor alt med phosphor-pentachlorid. Omsætningen gennemføres fortrinsvis i de ovenfor nævnte indifferente organiske opløsningsmidler og under 30 tilstedeværelse af tertiære aminer, som f.eks. triethylamin, pyridin og dimethylanilin.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere i de efterfølgende eksempler.
5 144701
Til tyndtlagskromatografi på silicagel anvendes følgende systemer:
System 52A: n-Butanol-iseddike-vand (67:10:23)
System 101B: n-Butanol-pyridin-iseddike-vand (40:24:6:30) 5 System 110: Ethylacetat-n-butanol-pyridin-iseddike-vand (42:21:21:6:10).
Eksempel 1.
5,50 g 72%'s Ν,Ν-phthaloyl-cephalosporin C (0,0072 mol) suspenderes i 150 ml absolut methylenchlorid, hvorefter 10 man under omrøring og udelukkelse af fugtighed tilsætter 4,1 g bis-trimethylsilylacetamid (0,02 mol). Der sker en hurtig opløsning af det suspenderede stof, og man får efter 15 minutters omrøring ved 30-35°C en klar guldgul opløsning.
Til reaktionsblandingen sættes efter afkøling til -20°C 15 først 16,14 ml pyridin (15,84 g, 0,20 mol) og derefter portionsvis 104,2 ml af en 10%'s opløsning af phosphorpenta-chlorid i absolut methylenchlorid (vægt/volumen, 10,42 g, 0,05 mol). Man sørger derved for, at temperaturen i reaktionsbeholderen ikke overstiger -10°C. Opløsningen omrøres 20 i 40 minutter ved -10 til -13°C, hvorved den farves mørkebrun .
Derefter tilsætter man hurtigt 100 ml isafkølet absolut methanol. Omrøringen fortsættes i 30 minutter ved -10°C, hvorefter man med vandbad opvarmer den nu klare rødbrune 25 opløsning til stuetemperatur og lader denne reagere færdig i løbet af 45 minutter. Derefter tilsætter man 12 ml vand, hvorefter opløsningens pH-værdi indstilles på 2,0 ved hjælp af triethylamin. Efter 1 1/2 times omrøring ved stuetemperatur indstilles pH-værdien til 3,4-3,5 ved hjælp af tri-30 ethylamin, hvorefter den uklare opløsning afkøles i 30 minutter på isbad og filtreres. Til fjernelse af pyridinium-og triethylammoniumsalte vaskes det let gullige bundfald grundigt med methanol og methylenchlorid. Tilbage på filteret bliver med godt udbytte tyndtlagskromatografisk rent 144701 6 7-ACA, som derefter tørres under vakuum ved stuetemperatur.
Eksempel 2.
8,31 g 86%'s cephalosporin C (fri syre) i 700 ml absolut methylenchlorid omsættes med 9,67 ml (0,12 nol) absolut 5 pyridin og 18,45 ml (0,146 mol) trimethylchlorsilan. I løbet af nogle få minutter fremkommer der en klar lysegul opløsning, som efter 2 timers henstand ved 30°C bringes til at reagere med 21,74 ml (0,27 mol) absolut pyridin og 14,2 g (68 mmol) phosphorpentachlorid, analogt med eksem-10 pel 1. Under god køling lader man derefter forsigtigt 250 ml absolut methanol løbe til reaktionsblandingen. Reaktions-opløsningen henstilles derefter først i 30 minutter ved -10°C og derefter i 30 minutter ved 25°C, hvorefter der tilsættes 40 ml 25%'s vandig myresyre. Reaktionsblandingens pH-15 værdi hæves derefter øjeblikkelig til 2,0 ved hjælp af tri-ethylamin, hvorved der sker en udfældning af et fint bundfald. Efter 45 minutters henstand ved stuetemperatur indstilles på en pH-værdi på 3,3 ved yderligere tilsætning af triethylamin (40,3 ml). Efter afkøling i 90 minutter på 20 isbad filtrerer man først den ovenstående næsten klare opløsning. Det tilbageblevne slamagtige og brunlige bundfald kan.derefter filtreres fra på en nutsche. Efter gentagne ganges vask med først methanol og derefter methylenchlorid og ethylether får man et svagt cremefarvet produkt, som 25 tørres i 2 timer under højvakuum. Udbytte 3,90 g. Af de methanoliske vaskeopløsninger kan man yderligere isolere noget næsten farveløst 7-ACA.
Eksempel 3.
4,04 g ca. 91,5%'s phthalyl-cephalosporin C suspenderes i 30 200 ml absolut methylenchlorid, hvorefter man tilsætter 3,94 ml absolut pyridin og 3,12 ml dimethyldichlorsilan (n - 1,404). Efter 2 timers omrøring ved 30°C afkøler man den klare citrongule opløsning til under -20°C og tilsætter 8,16 ml absolut pyridin og derpå 65,5 ml af en 8%'s
Claims (4)
144701 opløsning af phosphorpentachlorid i absolut methylen-chlorid. Efter 40 minutters forløb ved -12°C afkøles opløsningen atter til ca. -20°C. Derefter lader man 90 ml absolut methanol løbe til, hvorved temperaturen inden i reak-5 tionsbeholderen ikke må overstige -10°C. Den guldgule opløsning omrøres yderligere i 30 minutter ved -10°C og i 30 minutter ved stuetemperatur. Derefter tilsætter man 20 ml 25%'s vandig myresyre og indstiller opløsningens pH-værdi på fra 1,35 til 2,0 ved tilsætning af 3,4 ml triethylamin.
10 Derved fremkommer der en stærk uklarhed. Suspensionen omrøres derefter i 45 minutter ved stuetemperatur, hvorefter pH-værdien hæves til 3,35, hvortil der skal anvendes 15,7 ml triethylamin. Efter 90 minutters køling i isbad filtreres det fine bundfald fra på en nutsche, hvorefter dette 15 på filterpladen successivt vaskes med methylenchlorid, methanol og ethylether. Efter tørring i en vakuumekssikka-tor fås 1,442 g af et hvidt produkt, som ifølge UV-ekstink-tionen ved 263 my har en renhedsgrad på 99,5%. UV; λ^χ = 263 my (ε = 8250)? Amin = 223 my (ε = 4800) i 0,1 N NaHC03·
20 PATENTKRAV.
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 7-amino-cephalo- sporansyre ved omdannelse af et imidhalogenid af en N-beskyttet cephalosporin C-diester med den almene formel Hal I S Y-CH- (CH_) „ -C=N--/ \ I 2 3 I C=0 i-N /i-CH_-0-C0CH^ ,T. I n S \f 2 3 (I) OR I C=0 OR 25. hvilken Y betyder en beskyttet aminogruppe, Hal betyder halogen, og OR betyder fraspaltelige estergrupper, til en tilsvarende iminoether, efterfulgt af hydrolyse af imino-etheren og hydrolyse af estergruppen i den fremstillede
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK103681A DK146627C (da) | 1967-09-01 | 1981-03-06 | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-amino-cephalosporansyre |
| DK404582A DK404582A (da) | 1968-06-14 | 1982-09-09 | Faste tungmetalkomplekser af cephalosporin c |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1232967 | 1967-09-01 | ||
| CH1232967 | 1967-09-01 | ||
| CH883268A CH517119A (de) | 1967-09-01 | 1968-06-14 | Neues Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure |
| CH883268 | 1968-06-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK144701B true DK144701B (da) | 1982-05-17 |
| DK144701C DK144701C (da) | 1982-10-11 |
Family
ID=25703829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK419368A DK144701C (da) | 1967-09-01 | 1968-08-30 | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-amino-cephalosporansyre |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (3) | JPS524557B1 (da) |
| AT (1) | AT299447B (da) |
| BE (1) | BE720185A (da) |
| CH (1) | CH517119A (da) |
| CS (1) | CS159748B2 (da) |
| DE (2) | DE1795209C3 (da) |
| DK (1) | DK144701C (da) |
| ES (1) | ES357714A2 (da) |
| GB (1) | GB1244191A (da) |
| IT (1) | IT1045676B (da) |
| NL (1) | NL166263C (da) |
| SE (1) | SE364285B (da) |
| YU (2) | YU35259B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54164550U (da) * | 1978-05-10 | 1979-11-17 | ||
| IL63942A (en) * | 1981-09-27 | 1988-07-31 | Zwi Schwartz | Beverage bag provided with rigid hanging means |
| JPH0420652A (ja) * | 1990-05-15 | 1992-01-24 | Tooma:Kk | 木質タイル |
| US7591219B2 (en) | 2004-05-26 | 2009-09-22 | Pamela Saha | Disposable combined squeezer/stirrer/dispenser/brewer device |
| US7849785B1 (en) | 2005-05-18 | 2010-12-14 | Pamela Saha | Disposable combined squeezer/stirrer/dispenser/brewer device with bottom cup |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK118506B (da) * | 1963-02-18 | 1970-08-31 | Ciba Geigy | Fremgangsmåde til fremstilling af 7-aminocephalosporansyre eller estere deraf. |
-
1968
- 1968-06-14 CH CH883268A patent/CH517119A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-08-23 DE DE1795209A patent/DE1795209C3/de not_active Expired
- 1968-08-23 DE DE1795868A patent/DE1795868C3/de not_active Expired
- 1968-08-26 GB GB40708/68A patent/GB1244191A/en not_active Expired
- 1968-08-29 YU YU2024/68A patent/YU35259B/xx unknown
- 1968-08-30 SE SE11670/68A patent/SE364285B/xx unknown
- 1968-08-30 AT AT845268A patent/AT299447B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-08-30 DK DK419368A patent/DK144701C/da not_active IP Right Cessation
- 1968-08-30 JP JP43061852A patent/JPS524557B1/ja active Pending
- 1968-08-30 BE BE720185D patent/BE720185A/xx unknown
- 1968-08-30 NL NL6812413.A patent/NL166263C/xx not_active IP Right Cessation
- 1968-08-30 ES ES357714A patent/ES357714A2/es not_active Expired
- 1968-08-30 IT IT39408/68A patent/IT1045676B/it active
- 1968-09-02 CS CS6177A patent/CS159748B2/cs unknown
-
1974
- 1974-07-01 JP JP49074387A patent/JPS5233119B1/ja active Pending
- 1974-07-11 YU YU1952/74A patent/YU36735B/xx unknown
-
1976
- 1976-02-07 JP JP51011862A patent/JPS525520B1/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH517119A (de) | 1971-12-31 |
| CS159748B2 (da) | 1975-01-31 |
| IT1045676B (it) | 1980-06-10 |
| DE1795209A1 (de) | 1971-12-30 |
| GB1244191A (en) | 1971-08-25 |
| YU202468A (en) | 1980-04-30 |
| NL166263C (nl) | 1981-07-15 |
| DE1795868B1 (de) | 1981-01-08 |
| AT299447B (de) | 1972-06-26 |
| BE720185A (da) | 1969-02-28 |
| ES357714A2 (es) | 1970-04-01 |
| NL166263B (nl) | 1981-02-16 |
| DE1795209C3 (de) | 1980-03-13 |
| DE1795209B2 (de) | 1979-07-12 |
| YU35259B (en) | 1980-10-31 |
| JPS525520B1 (da) | 1977-02-14 |
| NL6812413A (da) | 1969-03-04 |
| DE1795868C3 (de) | 1981-11-12 |
| YU195274A (en) | 1982-06-18 |
| YU36735B (en) | 1984-08-31 |
| DK144701C (da) | 1982-10-11 |
| JPS5233119B1 (da) | 1977-08-26 |
| JPS524557B1 (da) | 1977-02-04 |
| SE364285B (da) | 1974-02-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK144701B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-amino-cephalosporansyre | |
| DK143563B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af penicilliner eller salte deraf | |
| KR100309871B1 (ko) | (-)피리도벤즈옥사진 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| FI71938C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3'- bromsubstituerade deacetoxicefalosporansyrasulfoxidderivat. | |
| FI66186C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av penicillansyra- och cefalosporansyraderivat | |
| CS204023B2 (en) | Method of producing derivatives of 2,1,5-thiadiazin-4-on-2,2-dioxide | |
| US4083866A (en) | Sulfonylamidino aminobenzaldehyde compounds | |
| KR100285891B1 (ko) | 4-하이드록시-5-할로피롤로(2,3-디)피리미딘 중간체의 합성 방법 | |
| US4064137A (en) | Penicillin and cephalosporin derivatives and process for preparing the same | |
| SE452981B (sv) | Nytt forfarande for framstellning av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-glyoxylsyraderivat eller ett salt derav | |
| US5278307A (en) | Process for preparing 4-hydroxypyrrolo(2,3-d)pyrimidine based antifolate compounds and intermediates | |
| US3659004A (en) | Substituted 3-aminobenzothiophenes | |
| US3920638A (en) | Process for preparation of 7-amino-cephalosporanic acid compound | |
| CA1097652A (en) | Eprimerization process | |
| SU539885A1 (ru) | Способ получени производных 12-ацетиламиноиндоло /1,2-с/ хиназолинов | |
| DK146627B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-amino-cephalosporansyre | |
| US4301072A (en) | Process for preparing aminopenicillins | |
| US3868364A (en) | Improved process for producing penicillin compound | |
| US4285878A (en) | N-Phenyl-N'-cyano-O-phenylisoureas | |
| US4448732A (en) | 2-Oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl esters of penicillanic acid 1,1-dioxide | |
| SE465926B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av 4-(6-metoxi-2-naftyl)butan-2-on | |
| US4508658A (en) | Pentahalophenyl ester of cyanoacetic acid derivatives | |
| US4231954A (en) | Dane salt and process for preparing aminopenicillins therefrom | |
| KR0161351B1 (ko) | 신규 티아(디아)졸 초산의 반응성 포스페이트 유도체 및 그의 제조방법 | |
| CS202015B2 (en) | Process for preparing derivatives of cyanacetamide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |