CS259544B2

CS259544B2 - Method of cephodizime production

Info

Publication number: CS259544B2
Application number: CS868816A
Authority: CS
Inventors: Ottmar Jaenicke; Hans Wagner; Manfred Worm
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1985-12-03
Filing date: 1986-12-01
Publication date: 1988-10-14
Also published as: EG17611A; HU197912B; DE3688587D1; EP0226093A3; TW467915B; FI864886A0; DK579486A; KR870006062A; IL80816A0; NZ218452A; IE863163L; PT83858B; TNSN86154A1; EP0226093B1; AU585414B2; DK164671C; YU45807B; ZA869079B; NO864836D0; IL80816A

Description

Vynález se týká způsobu výroby cefodizimu, který je známým antibiotikem.

Cefodizim strukturního vzorce

(cefodizim)

je antibiotikem, jehož výroba a dobré antlbiotické vlastnosti jsou známy z literatury. iMůže se získávat reakcí sloučeniny ATS aktivované na karboxylové skupině

ON

c-cooh

II

N (A TS) se sloučeninou TACS) vzorce (označovanou dále jako

H,N₄

COON

N! i	'.3 Ί1
1 ' V

(TACS) rinů se popisuje ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 23 453. Použije-li se tento postup к výrobě cefodizimu, pak však vzniká vedle žádaného cefodizimu vedlejší iprodukt řádově ve značném množství asi (5 až 15 %. Obsah vedlejšího produktu se může různými následujícími čisticími stupni snížit, avšak z cefodizimu se nedá zcela lodstranit. Kromě toho jsou tyto čisticí po(stupy (například chromatografie, překrystalovávání) značně nákladné, vzhledem к tomu, že jsou zdlouhavé a značně snižují celkový výtěžek.

Z těchto důvodů se proto prováděla další řada pokusů, které měly za cíl změnit reakční podmínky tak, aby se snížila tvorba 'vedlejšího produktu, jako například změnou molárních poměrů, teploty, reakční doby, rozpouštědla, případně přidávané báze, aktivačního činidla nebo jiných přísad. Žádný Iz těchto pokusů však nevedl к úspěchu. /Tvorbu zmíněného vedlejšího produktu neubylo možno snížit.

Při zkoumání dalších přísad bylo nyní s překvapením zjištěno, že přídavek silylačníiho činidla ke sloučenině TACS téměř úplně izamezí vzniku vedlejšího produktu.

Předmětem předloženého vynálezu je tudíž způsob výroby cefodizimu vzorce

Zvláště vhodný způsob výroby cefalospo-

ikterý spočívá v tom, že se

a) nechá reagovat nejdříve v organickém rozpouštědle a popřípadě v přítomnosti báize sloučenina obecného vzorce II (ATS)

q^qOQA

II

N”осн$ (II) ve kterém ve kterém •Ri znamená atom vodíku nebo chránící ‘skupinu aminoskupiny a

A znamená atom vodíku nebo ekvivalent alkalického kovu nebo kovu alkalické zeíminy, amoniovou skupinu nebo zbytek organické dusíkaté báze, se sloučeninou obecného vzorce III

R—SO2—I-Ial (Ш)

R znamená popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skuipinu nebo aralkylovou skupinu a

Hal znamená atom halogenu, při teplotě mezi —30 ^CC a 0 °C, načež se

b) v organickém rozpouštědle a popřípadě za přítomnosti báze nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I (TACS)

ve kterém

A má shora uvedený význam, se silylačním činidlem, a potom se

c) oba produkty vzniklé ve stupních a) a b) ve svých reakčních roztocích uvedou ve vzájemnou reakci při teplotě mezi —20 °C a P °C a v konečném produktu vzorce I se popřípadě přítomná chránící skupina Ri odštěpí. ·

A může kromě atomu vodíku nebo amo•niové skupiny znamenat také ekvivalent alkalického kovu, jako například sodíku nebo (draslíku, kovu alkalické zeminy, jako například vápníku nebo hořčíku nebo organické dusíkaté báze, jako například:

úiethylaminu, 'triethylaminu, trimethylaminu, imethylaminu, propylaminu, :N,N-dimethylethanolaminu nebo lethanolaminu.

¹ Jako chránící skupiny R.t přicházejí v úvahu takové, které se popisují v chemii cefalosporínů nebo v chemii peptidů jako chránící skupiny aminoskupiny, například ity, které jsou uvedeny ve zveřejněné evropiské patentové přihlášce č. 23 453, str. 3, řádky 43 až 63. Výhodně se podle vynálezu používá sloučenin, ve kterých Ri znamená atom vodíku. Jestliže se aminoskupina nechrání, pak je možno ušetřit dva reakční stupně (ochranu, odštěpení) což vede к ještě dalšímu zvýšení výtěžku.

Jako sloučeniny vzorce III přicházejí v úvahu všechny sloučeniny, které se popisují <v literatuře jako vhodné к reakci s karboxyl-ovou kyselinou, jako například methansulfonylchlorid nebo tosylchlorid, přičemž by měl vznikat aktivovaný zbytek karboxylové kyseliny —COOSO2R. Vzhledem к dobré reaktivitě a snadné dostupnosti se výhodně používají sloučeniny jako p-tosylchlorid nebo také fenylsulfonylchlorid. Výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce ΊΙΙ, ve kterém Hal znamená atom chloru.

Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II a sloučeninou obecného vzorce III se může provádět v bezvodém organickém rozpouštědle, jako například v:

acetonu, ethylacetátu, tefrahydrofuranu, aceitonitrilu, tetrachlormethanu, methylenchloridu, toluenu, .dioxanu, isopropyletheru, N-methylpyrrolidonu, dimethylformajnidu,

Ivýhodné však v dimethylacetamidu při teplotách mezi asi —30 a 0 °C, výhodně mezi 10 °C a —15 °C.

Používá-li se sloučenina obecného vzorce li ve formě volné kyseliny (A = atom vodíku), pak je účelné přidávat bázi, výhodně ‘organickou dusíkatou bázi, jako například:

itriethylamin,

N,N-dimethylanilin, tributylamin, iN-methylmorfolin, pyridin, pikolin nebo také například uhličitan soduý nebo uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, zejména triethylamin. Přídavek báze může odpadnout, jestliže se karboxylová kyselina vzorce II použije ve formě shora uvedené soli.

Další reakce se nyní provádí tak, že se sloučenina vzorce I (TACS) nechá reagovat v bezvodém organickém rozpouštědle, jako například v:

methylenchloridu, dimethylacetamidu, -methyl-terc.butyletheru, methylisobutylketonu, ibutylacetátu nebo amylacetátu, zejména methylenchloridu nebo methylterc.-butyletheru, s asi 3 molekvivalenty silylačního činidla, výhodně s trimethylchlorsilanem, v přítomnosti přibližně stechiometrického množství organické dusíkaté báze, zejména triethylaminu, vztaženo na silylační činidlo a potom se reakční produkt uvede v reakci s karboxylovou kyselinou vzorce II aktivovanou reakcí se sloučeninou vzorce III.

Místo itrimethylchlorsilanu se mohou používat také další silylační činidla, jako například:

bis-trimethylsilylacetamid, dichlormethylsilan, trichlormethylsilan nebo N,N‘-bis-trimethylsilylmočovina,

I.., přičemž z těchto silylačních činidel je výhodný bis-trimethylsilylacetamid. Malý -nadbytek silyl-ačního činidla, překračující 3 molekvivalenty, nepůsobí na reakci záporným účinkem.

Při použití -bis-trimethylsilylacetamidu nebo NjhT-bis-trimethylsilylmočoviny není zapotřebí přidávat při silylaci bázi, vzhledem к tomu, že v tomto případě nevzniká chlorovodíková kyselina, kterou by bylo nutno vázat.

Silylace sloučeniny vzorce I se provádí při teplotách mezi asi 20 a 25 °C. Teplotu je možno nechat vystoupit -například také až na asi 40 °C (teplota varu methylenchloridu).

Uvedení aktivované ATS se silylovanou sloučeninou TACS do vzájemného styku se provádí účelně tak, že se roztok aktivované ATS přidává při teplotách mezi asi —20 až 0 °C, výhodně při teplotách mezi —10 až —12 °C, к roztoku silylované sloučeniny TACS tak pomalu, aby bylo možno dobře odvádět vznikající reakční teplo, například v průběhu časového intervalu od Vi do 2 hodin.

Po krátkém dalším míchání se reakční směs pak zpracuje o sobě známým způsobem. Tak lze vylít reakční směs například do vody, jejíž hodnota pH se přídavkem například organické dusíkaté báze, zejména triethylaminu, udržuje na asi 6,0 až 7,5. Po rozdělení fází lze organickou fázi pak znovu extrahovat vodou, ve které je rozpuštěn octan sodný. Ze spojených vodných fází, které se mohou popřípadě ještě vyčeřit například aktivním uhlím, lze pak vysrážet cefodizim ve formě volné kyseliny přídavkem minerální kyseliny, například kyseliny sírové, úpravou hodnoty pH na asi 2,8.

Jestliže se použije karboxylové kyseliny vzorce II s chráněnou aminoskupinou Ri, musí se před zpracováním provést ještě odštěpení této skupiny způsobem známým z literatury.

Po vysušení při mírně zvýšené teplotě a za sníženého tlaku se takto získá ve velmi čisté formě cefodizim ve formě kyseliny.

Navíc ke shora již uvedenému, neočekávanému snížení vedlejšího produktu na obsah, který činí zdaleka pod 1 %, nutno ještě poukázat na to, že například v příkladech provedení 8 -až 12 již zmíněné zveřejněné evropské patentové přihlášky č. 23 453 se při acyl-aci používá reakčních teplot mezi —70 až —72 °C. Naproti tomu je možno provádět reakci podle vynálezu při teplotách od asi —20 do 0 °C, aniž by docházelo ke zhoršení kvality nebo výtěžku. Tato> skutečnost má pro technickou výrobu cefodizimu značný význam, vzhledem к tomu, že jsou s ní spojeny kratší doby a menší náklady na chlazení.

Příklad 1

Stupeň 1

17,5 kg (87,1 molu) ATS se v 52 kg dimethylacetamidu převede působením 8,95 kg (88,6 molu) triethylaminu na amoniovou sůl při teplotě 20 až 22 °C a době míchání 30 minut.

12,9 kg (68,0 molů) p-toluensulfochloridu se rozpustí při teplotě 20 -až 25 °C během 30 minut v 13,2 kg dimethylacetamidu a tento roztok se nechá při teplotě —10 až —14 stupňů Celsia přitékat к suspenzi triethylamoniové soli ATS v průběhu 30 minut. Potom se reakční směs míchá další 2,5 hodiny.

Stupeň 2

23,7 kg (59,0 molů) TACS se suspenduje ve 212 kg methylenchloridu, к této suspenzi se nechá přitéci při teplotě 20 až 25 °C 19,7 kilogramu (181,0 molů) trimethylchlorsilahu a 18,2 kg (180,0 molů) triethylaminu v průběhu 30 minut při teplotě 20 až 41 ^CC '(teplota varu methylenchloridu pod zpětným chladičem).

Po ukončení přídavku se roztok velmi rychle ochladí na teplotu —15 °C а к ochlazenému roztoku se během 30 minut při teplotě —10 až —12 °C přidá roztok aktivovaného ATS, který byl získán podle stupně 1. Potom se reakční směs míchá dalších 5 minut a pak se reakční směs nechá během 5 až 10 minut přitéci ke směsi 143 litrů vody a 19,3 kg triethylaminu, přičemž se hodnota pH udržuje mezi 6 a 7,5. Po rozdělení fází se methylenchloridová fáze znovu extrahuje v 70 litrech vody, ve kterých bylo rozpuštěno 2,2 kg itrihydrátu octanu sodného a ze spojených vodných fází se po v.yčeření za použití 1,2 kg aktivního uhlí a 1,2 kg pomocného filtračního prostředku (Dicalit) vysráží cefodizim ve formě volné kyseliny přidáním 18% kyseliny sírové až do dosažení hodnoty pH 2,8. Po odfiltrování a vysušení při teplotě 40 °C a za sníženého tlaku 13 330 Pa se získá 30,6 kg cefodizimu s čistotou 96 až 97 % podle analýzy vysoce účinnou kapalinovou chromatografií.

P ř í к 1 a d 2

Stupeň 1 (odpovídá údajům uvedeným v příkladu 1).

Stupeň 2

23,7 kg (59,0 molů) TACS se suspenduje ve 212 kg methylenchloridu а к této suspenzi se přidá 36,0 kg (177,0 molů) bis-tri'methylsilylacetamidu. Reakční směs se mí’chá při teplotě 20 až 25 °C po dobu 30 minut, čirý roztok se ochladí na teplotu —15 stupňů Celsia а к tomuto roztoku se při teplotě —10 až —12 °C během 30 minut přidá roztok aktivované ATS získaný podle stupně 1. Reakční směs se míchá 5 minut a potom se reakční směs nechá během 5 až 10 minut přitéci ke 143 litrům vody a současně se přidáváním triethylaminu udržuje hodnota pH mezi 6,0 až 7,5. Po rozdělení fází se organická fáze znovu extrahuje 70 kg vody, která obsahuje 2,2 kg trihydrátu octanu sodného.

Spojené vodné fáze se vyčeří přidáním

1,2 kg aktivního uhlí a 1,2 kg pomocného filtračního prostředku (Dicalite) a produkt se vysráží přidáním 18% kyseliny sírové až к dosažení hodnoty pH 2,8. Po odfiltrování 'a vysušení při teplotě 40 ^GC za sníženého tlaku 13 330 Pa se získá 30,0 kg cefodizinu ve formě volné kyseliny o čistotě 95 až 97 procent (podle analýzy prováděné vysoce účinnou kapalinovou chromatografií).

Claims

1. Způsob výroby cefodizimu vzorce

-πίΟ-ίΙΗ-Τ—Εη cooh vyznačující se tím, že se

a) nechá reagovat nejdříve v organickém rozpouštědle a popřípadě v přítomnosti báze sloučenina obecného vzorce II (ATS)

N-----c-COOA

JI J ίί

Rj iN ''S N-OCΗ>) ve kterém

Ri znamená atom vodíku nebo chránící skupinu aminoskupiny a

A znamená atom vodíku nebo ekvivalent alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, amoniovou skupinu nebo zbytek organické dusíkaté báze, se sloučeninou obecného vzorce III

R—sOs-Hal (III) ve kterém

R znamená popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu a

Hal znamená atom halogenu, při teplotě mezi —30 ^CC a 0 °C, načež se

b) nechá reagovat v organickém rozpouštědle a popřípadě v přítomnosti báze sloučenina obecného vzorce I (TACS) ve kterém

A má shora uvedený význam, se silylačním činidlem, a potom se

c) oba produkty vzniklé ve stupních a) a b) ve svých reakčních roztocích uvedou při teplotě mezi —20 °C a 0 °C ve vzájemnou reakci a v konečném produktu vzorce I se ipopřípadě odštěpí případně přítomná chráinicí skupina Ri.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R znamená p-tosylovou skupinu nebo fenylov-ou skupinu a Hal znamená atom chloru.

3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R znamená p-tosylovou skupinu.

4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II (ATS), ve -kterém Rt a A znamenají atomy vodíku.

5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla v reakčním stupni a) používá:

acetonu, idimethylacetamidu, ethylacetátu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu, ‘ tetrachlormethanu, methylenchloridu, toluenu, dioxanu, isopropyletheru, ‘n-methylpyrrolidonu nebo dimethylformamidu.

6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla používá dimethylacetamidu.

!

7. Způsob podle bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se jako silylačního činidla používá:

trimethylchlorsilanu, dichlordimethylsilanu, trichlormethylsilanu, bis-trimethylsilylacetamidu nebo N,N‘-bis-trimethylsilylmočoviny.

8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se jako silylačního činidla používá trimethylchlorsilanu.

9. Způsob podle bodů 7 a 8, vyznačující se tím, že se používají 3 molekvivalenty silylačního činidla, vztaženo na TACS.

10. Způsob podle bodů 1 až 8, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla v reakčním stupni b) používá:

methylenchloridu, dimethylaceitamidu, methyl-terc.butyletheru, methylisobutylketonu, butylacetátu nebo amylacetátu.

11. Způsob podle bodu 9, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla používá methylenchloridu nebo methyl-terc.butyletheru.

12. Způsob podle bodů 1 až 10, vyznačující se tím, že se jako báze, která se popřípadě přidává během jednotlivých reakčních stupňů, používá triethylaminu.