NO166325B - Fremgangsmaate til fremstilling av cefodizim. - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av cefodizim. Download PDFInfo
- Publication number
- NO166325B NO166325B NO864836A NO864836A NO166325B NO 166325 B NO166325 B NO 166325B NO 864836 A NO864836 A NO 864836A NO 864836 A NO864836 A NO 864836A NO 166325 B NO166325 B NO 166325B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- cefodizim
- reacted
- triethylamine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- -1 sodium or potassium Chemical class 0.000 description 3
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N cefodizime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(C)=C(CC(O)=O)S1 XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-O N-dimethylethanolamine Chemical compound C[NH+](C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960001958 cefodizime Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid methyl ester Natural products CCCCCC(=O)OC NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXTNIJMLAQNTEG-UHFFFAOYSA-N methylamyl acetate Natural products CCCCC(C)OC(C)=O RXTNIJMLAQNTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAWYEUJUWLESO-UHFFFAOYSA-N trichloromethylsilane Chemical compound [SiH3]C(Cl)(Cl)Cl DWAWYEUJUWLESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Control Of El Displays (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av cefodizim.
Cefodizim (HR 221) med formel
er et antibiotika, hvis fremstilling og gode antibiotiske virkning er litteraturkjent. Det kan fåes ved omsetning av det ved karboksylgruppen aktivert ATS med formel
En spesielt egnet fremgangsmåte til fremstilling av cefalo-sporiner omtales i EP-A-23 453. Anvender man det til fremstilling av cefodizim, så oppstår imidlertid ved siden av det ønskede cefodizim et biprodukt i en mengde i størrelses-orden på ca. 5 til 15 %. Innholdet av biprodukt kan reduseres ved forskjellige på hverandre følgende rensetrinn, men lke fullstendig fjernes fra cefodizim. Dessuten er disse rensefremgangsmåter (for eksempel kromatografi, omkrystalli-sering) kostbare, da de er omstendelige og betraktelig reduserer det samlede utbyttet.
Det ble derfor videre foretatt en rekke forsøk til å endre reaksjonsparametrene med det formål å undertrykke dannelsen av biproduktet, som for eksempel en variasjon av de molare forhold, temperaturen, reaksjonstiden av oppløsningsmidlet, den eventuelt tilsatte base av aktiveringsstoffet eller ved andre tilsetninger. Ingen av disse forsøk bragte resultat. Dannelsen av nevnte biprodukt kunne ikke minskes.
Ved undersøkelsen av ytterligere tilsetninger ble det nå overraskende funnet av ved tilsetning av et silyleringsmiddel til TACS hindres dannelsen av biproduktet omtrent fullstendig.
I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av cefodizim med formelen
hvor
a) en forbindelse med formel II (ATS)
der Ri betyr hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe og A
betyr et hydrogenatom eller en ekvivalent av et alkali- eller jordalkalimetall, ammonium eller en organisk nitrogenbase, omsettes med en forbindelse med formel III
R-S02-Hal
der R betyr p-tosyl og Hal betyr klor, ved en temperatur mellom -30 og 0 * C, i nærvær av dimetylacetamid og trietylamin, og fremgangsmåten karakteriseres ved at
b) en forbindelse med formel I (TACS)
der. A har den ovenfor angitte betydning, omsettes med 3 molekvivalenter av et silyleringsmiddel , beregnet på TACS, ved en temperatur mellom -20 og 0^, i metylenklorid og eventuelt i nærvær av trietylamin, og
c) de to under a) og b) fremstilte produkter omsettes i sine reaksjonsoppløsninger og at en eventuelt tilstedeværende
beskyttelsesgruppe R^ avspaltes fra sluttproduktet med formel I på i og for seg kjent måte.
A kan i tillegg til hydrogen eller ammonium også bety en ekvivalent av et alkalimetall som natrium eller kalium, et jordalkalimetall som kalsium eller magnesium eller en organisk nitrogenbase som dietyl-, trimetyl-, trietyl-, metyl-, propyl-, N,N-dimetyletanol- eller etanolamin.
Som beskyttelsesgrupper R^ kommer slike i betraktning, som i cefalisporin- eller peptidkjemien er omtalt som aminobe-skyttelsesgrupper, for eksempel de som nevnes i EP-A-23453, s. 3, 1. 43-63. Fortrinnsvis anvendes forbindelser ifølge oppfinnelsen, der R^ betyr hydrogen. Ved den ikke obliga-toriske beskyttelse av aminogruppen kan det således innspares to reaksjonstrinn (beskyttelse, avspaltning), som fører til en ytterligere utbytteøkning.
Som forbindelser med formel II kommer alle i betraktning, som i litteraturen omtales som egnet til omsetning med en karboksylsyre for eksempel metansulfonylklorid eller tosylklorid, idet det også kan oppstå en aktivert karboksyl-syrerest -COOSO2R-. På grunn av den gode reaksjonsevne og lette tilgjengelighet foretrekkes forbindelser som p-tosylklorid eller også fenylsulfonylklorid. Foretrukket er videre forbindelser med formel III, der Hal betyr klor.
Omsetningen mellom forbindelsen med formel II og en forbindelse med formel III kan gjennnomføres i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel som aceton, etylacetat, tetra-hydrofuran, acetonitril, tetraklorkarbon, metylenklorid, toluen, dioksan, isopropyleter, N-metylpyrrolidon, dimetyl-formamid, fortrinnsvis imidlertid i dimetylacetamid ved temperaturer mellom ca. -30 til CC, fortrinnsvis mellom -10 og -15-C.
Anvendes forbindelsen med formel II i form av den frie syre (A = hydrogen), er det hensiktsmessig å tilsette en base, fortrinnsvis en organiske nitrogenbase, som trietylamin, N,N-dimetylanilin, tributylamin, N-metylmorfolin, pyridin, pikolin eller også natrium- eller kaliumkarbonat eller -bikarbonat, spesielt trietylamin. Basetilsetningen kan utelates når karboksylsyren med formel II anvendes i form av et av de ovennevnte salter.
Den videre omsetning gjennomføres nå således at forbindelsen med formel I (TACS) i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel som metylenklorid, dimetylacetamid, metyl-tert. butyleter, metylisobutylketon, butylacetat eller amylacetat, spesielt metylenklorid eller metyl-tert.-butyleter, omsettes med ca. 3 molekvivalenter av et silyleringsmiddel, fortrinnsvis trimetylklorsilan, i nærvær en, referert til silyleringsmidlet, omtrent støkiometrisk mengde av en organisk nitrogenbase, spesielt av trietylamin, og derefter bringes til omsetning med den ved omsetning med en forbindelse med formel III aktiverte karboksylsyre med formel II .
I stedet for trimetylklorsilan kan det også anvendes andre silyleringsmidler som bis-trimetylsilylacetamid, diklor-dimetylsilan, treklormetylsilan eller N,N'-bis-trimetyl-silylurinstoff, idet av disse ytterligere silyleringsmidler er bis-trimetylsilylacetamid foretrukket. Et mindre, 3 molekvivalenter oveskridede overskudd av silyleringsmidlet virker ikke uheldig på omsetningen.
Ved anvendelse av bis-trimetylsilylacetamid eller N,N'-bis-trimetylsilylurinstoff er det ikke nødvendig å tilsette en base ved silyleringen, da i dette tilfellet det ikke opptrer noen klorhydrogensyre som må bindes.
Silyleringen av forbindelsen med formel I gjennomføres ved værelsestemperatur mellom 20 og 25°C. Man kan også la den øke til ca. 40°C (metylenklorids kokepunkt).
Sammenføringen av det aktiverte ATS med det silylerte TACS foregår hensiktsmessig slik at oppløsningen av det aktiverte ATS tilsettes ved temperaturer mellom -20 og 0°C, fortrinnsvis mellom -10 og -12°C, så langsomt til oppløsningen av det silylerte TACS at den opptredende reaksjonsvarme godt kan bortføres, eksempelvis i løpet av et tidsrom på 1/4 til 2 timer.
Etter kort efteromrøring opparbeides reaksjonsblandingen på i og for seg kjent måte. Således kan den for eksempel helles i vann, hvis pH-verdl ved tilsetning for eksempel av av en organisk nitrogenbase, spesielt trietylamin, holdes ved ca. 6,0-7,0. Efter faseseparering kan den organiske fase igjen ekstraheres med vann, hvori det er oppløst natriumacetat. Fra de forenede vannfaser som eventuelt dessuten eksempelvis kan klares med aktivkull kan så cefodizimet felles ut som fri syre ved tilsetning av en mineralsyre, for eksempel svovelsyre, ved innstilling av pH-verdien på ca. 2,8.
Hvis karboksylsyren med formel II anvendes med en aminobeskyttelsesgruppe R^, må dessuten avspaltningen av denne rest foregå på litteraturkjent måte før opparbeiding.
Efter tørking ved svakt forhøyet temperatur og vakuum fåes således cefodizim-syren i meget ren form.
I tillegg til den ovenfor allerede nevnte, ikke ventede redusering av biproduktet til et innhold langt under 1 <t>, skal det dessuten henvises til at for eksempel i utførelses-eksemplene 8 til 12 i det allerede nevnte EP-A-23 453 ved acyleringen anvendes reaksjonstemperaturer mellom -70 til-72°C. Derimot er det mulig å gjennomføre omsetningen ifølge oppfinnesen ved temperaturer på -20 til 0°C uten at det derved kommer til en kvalitets- eller utbyttereduksjon. Dette faktum har betraktelig interesse for den tekniske produksjon av cefodizim, da det dermed er forbundet kortere beleggstider og en mindre kjøleytelse.
Eksempel 1
Trinn 1
17,5 kg (87,1 mol) ATS overføres i 52 kg dimetylacetamid med 8,95 kg (88,6 mol) trietylamin til ammoniumsaltet ved en temperatur på 20 til 22°C og en omrøring på 30 minutter.
12,9 kg (68,0 mol) p-toluensulfoklorid oppløses ved 20-25'C I løpet av 30 minutter i 13,2 kg dimetylacetamid og denne oppløsningen helles ved -10 til -14°C til suspensjonen av trietylammoniumsaltet av ATS i løpet av 30 minutter og omrøres ytterligere 2,5 timer.
Trinn 2
23,7 kg (59,0 mol) TACS suspenderes i 212 kg metylenklorid, 19,7 kg (181,0 mol) trimetylklorsilan helles til ved 20-25°C og 18,2 kg (180,0 mol) trietylamin tilsettes i løpet av 30 minutter ved en temperatur på 20-41°C (metylenkloridets tilbakeløpstemperatur).
Efter avsluttet tilsetning avkjøles mot oppløsningen meget hurtig til -15°C og den ifølge trinn 1 dannede oppløsning av det aktiverte ATS tilsettes i løpet av 30 minutter ved -10 til -12°C. Efter en omrøringstid på ytterligere 5 minutter tilføres reaksjonsblandingen i løpet av 5 til 10 minutter til en blanding av 143 1 vann og 19,3 kg trietylamin, idet pH-verdien holdes mellom 6 og 7,5. Etter faseseparering ekstraheres metylenkloridfasen igjen med 70 1 vann hvori det er oppløst 2,2 kg natriumacetat. 3 H2O, og fra de forenede vannfaser utfelles etter klaring med 1,2 kg aktivkull og 1,2 dikalitt, cefodizim i form av den frie syre ved tilsetning av 18 #-ig svovelsyre inntil en pH-verdi på 2,8. Etter frafiltrering og tørking ved 40<*>C og 100 torr får man 30,6 cefodizim i en renhet på 96-97 flate-SÉ ifølge HPLC-analysen.
Eksempel 2
Trinn 1 tilsvarer angivelsen i eksempel 1.
Trinn 2
23,7 kg (59,0 mol) TACS suspenderes i 212 kg metylenklorid og blandes med 36,0 kg (177,0 mol) bis-trimetylsilylacetamid. Ved 20-25°C omrøres det hele i 30 minutter, den klare oppløsning avkjøles til -15°C, og oppløsningen av det ifølge trinn dannede aktiverte ATS tilsettes i løpet av 30 minutter ved -10 til -12"C. Efter en omrøringstid på 5 minutter tilføres reaksjonsblandingen i løpet av 5 til 10 minutter til 143 1 vann og samtidig holdes pH-verdien med trietylamin mellom pH 6,0 til 7,5. Efter faseadskillelse ekstraheres den organiske fase igjen med 70 kg vann som inneholder 2,2 kg natriumacetat. De forenede vandige faser klares med 1,2 kg aktivkull og 1,2 kg dikalitt og produktet felles ut ved tilsetning av 18 #-ig svovelsyre inntil oppnåelse av en pH-verdi på 2,8. Efter frafiltrering og tørking ved 40cC og 100 torr får man 30,0 kg cefodizim i form av den frie syre i en renhet på 95 til 97 flate-* ifølge HPLC-analysen.
Claims (3)
1.
Fremgangsmåte til fremstilling av cefodizim med formel
hvor a) en forbindelse med formel II (ATS)
der Ri betyr hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe og A betyr et hydrogenatom eller en ekvivalent av et alkali- eller jordalkalimetall, ammonium eller en organisk nitrogenbase, omsettes med en forbindelse med formel III
R-S02-Bal
der R betyr p-tosyl og Hal betyr klor, ved en temperatur mellom -30 og 0°C, i nærvær av dimetylacetamid og trietylamin, karakterisert ved at b) en forbindelse med formel I (TACS)
der A har den ovenfor angitte betydning, omsettes med 3 molekvivalenter av et silyleringsmiddel, beregnet på TACS, ved en temperatur mellom -20 og 0"C, i metylenklorid og eventuelt i nærvær av trietylamin, og c) de to under a) og b) fremstilte produkter omsettes i sine reaksjonsoppløsninger og at en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe R^ avspaltes fra sluttproduktet med formel I på I og for seg kjent måte.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at silyleringsmidlet er trimetylklorsilan eller bis-trimetylsilylacetamid.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert v e d at silyleringsmidlet er trimetylklorsilan.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853542644 DE3542644A1 (de) | 1985-12-03 | 1985-12-03 | Verfahren zur herstellung von cefodizim |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO864836D0 NO864836D0 (no) | 1986-12-02 |
| NO864836L NO864836L (no) | 1987-06-04 |
| NO166325B true NO166325B (no) | 1991-03-25 |
| NO166325C NO166325C (no) | 1991-07-03 |
Family
ID=6287438
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO864836A NO166325C (no) | 1985-12-03 | 1986-12-02 | Fremgangsmaate til fremstilling av cefodizim. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4868295A (no) |
| EP (1) | EP0226093B1 (no) |
| JP (1) | JPH0686460B2 (no) |
| KR (1) | KR940000240B1 (no) |
| AT (1) | ATE90682T1 (no) |
| AU (1) | AU585414B2 (no) |
| CA (1) | CA1287347C (no) |
| CS (1) | CS259544B2 (no) |
| DD (1) | DD252606A5 (no) |
| DE (2) | DE3542644A1 (no) |
| DK (1) | DK164671C (no) |
| EG (1) | EG17611A (no) |
| ES (1) | ES2058056T3 (no) |
| FI (1) | FI84829C (no) |
| HK (1) | HK86995A (no) |
| HU (1) | HU197912B (no) |
| IE (1) | IE60571B1 (no) |
| IL (1) | IL80816A (no) |
| MA (1) | MA20818A1 (no) |
| NO (1) | NO166325C (no) |
| NZ (1) | NZ218452A (no) |
| PH (1) | PH24269A (no) |
| PT (1) | PT83858B (no) |
| TN (1) | TNSN86154A1 (no) |
| TW (1) | TW467915B (no) |
| YU (1) | YU45807B (no) |
| ZA (1) | ZA869079B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2578113B2 (ja) * | 1987-05-08 | 1997-02-05 | 株式会社東芝 | 高熱伝導性窒化アルミニウム焼結体の製造方法 |
| ES2006988A6 (es) * | 1988-06-20 | 1989-05-16 | Gema Sa | Procedimiento de preparar hidrocloruro cloruro-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetil-sulfito-dimetilformiminio y procedimiento de utilizacion del mismo para obtencion de amidas. |
| EP0377987A3 (en) * | 1988-12-27 | 1991-08-28 | Eli Lilly And Company | Acylation process for obtaining cephalosporin derivatives |
| DE4026630A1 (de) * | 1990-08-23 | 1992-02-27 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von kristalliner tacs |
| NZ290722A (en) * | 1994-08-02 | 1999-03-29 | Procter & Gamble | A process for making derivatives of quinolonyl lactam (qla's); intermediates |
| JPH10504815A (ja) * | 1994-08-02 | 1998-05-12 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 抗微生物化合物の製造方法 |
| EP0791597B1 (en) * | 1996-02-21 | 2000-07-12 | Lupin Laboratories Limited | Method for manufacture of cephalosporins and intermediates thereof |
| EP0791596A1 (en) * | 1996-02-21 | 1997-08-27 | Lupin Laboratories Limited | Method for manufacture of cephalosporins and intermediates thereof |
| CN108997378A (zh) * | 2018-07-25 | 2018-12-14 | 上海上药新亚药业有限公司 | 一种头孢地嗪酸的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2462439A1 (fr) * | 1979-07-26 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de produits derives de l'acide 7-/(2-aryl) 2-hydroxyimino acetamido/cephalosporanique |
| DE3145727A1 (de) * | 1981-11-19 | 1983-05-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Zwischenprodukte, verfahren zu deren herstellung und verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
| DE3316798A1 (de) * | 1983-05-07 | 1984-11-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
| DE3316797A1 (de) * | 1983-05-07 | 1984-11-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen |
| IT1180207B (it) * | 1984-07-30 | 1987-09-23 | Istituto Biochimico Italiano | Procedimento per la preparazione, con resa e purezza elevate, di antibiotici beta-lattamici |
-
1985
- 1985-12-03 DE DE19853542644 patent/DE3542644A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-06-19 TW TW075102826A patent/TW467915B/zh not_active IP Right Cessation
- 1986-11-27 AT AT86116509T patent/ATE90682T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-27 EP EP86116509A patent/EP0226093B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-27 ES ES86116509T patent/ES2058056T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-27 DE DE8686116509T patent/DE3688587D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-01 HU HU864969A patent/HU197912B/hu unknown
- 1986-12-01 EG EG743/86A patent/EG17611A/xx active
- 1986-12-01 MA MA21050A patent/MA20818A1/fr unknown
- 1986-12-01 CS CS868816A patent/CS259544B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-12-01 IL IL80816A patent/IL80816A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-01 DD DD86296913A patent/DD252606A5/de unknown
- 1986-12-01 NZ NZ218452A patent/NZ218452A/xx unknown
- 1986-12-01 US US06/936,187 patent/US4868295A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-01 FI FI864886A patent/FI84829C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-02 CA CA000524381A patent/CA1287347C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-02 IE IE316386A patent/IE60571B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-02 ZA ZA869079A patent/ZA869079B/xx unknown
- 1986-12-02 PH PH34542A patent/PH24269A/en unknown
- 1986-12-02 PT PT83858A patent/PT83858B/pt unknown
- 1986-12-02 YU YU206186A patent/YU45807B/sh unknown
- 1986-12-02 NO NO864836A patent/NO166325C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-12-02 DK DK579486A patent/DK164671C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-12-02 AU AU66020/86A patent/AU585414B2/en not_active Expired
- 1986-12-03 KR KR1019860010312A patent/KR940000240B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-12-03 JP JP61288656A patent/JPH0686460B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-03 TN TNTNSN86154A patent/TNSN86154A1/fr unknown
-
1995
- 1995-06-01 HK HK86995A patent/HK86995A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6350869B1 (en) | Crystalline amine salt of cefdinir | |
| KR880001426B1 (ko) | 세팔로스포린 제조용 중간체의 제조방법 | |
| NO166325B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av cefodizim. | |
| EP3802515A1 (en) | Process for the preparation of apalutamide | |
| KR900001170B1 (ko) | 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티진-2-온 유도체의 제조방법 | |
| NO149036B (no) | Utgangsmaterialer for fremstilling av terapeutisk aktive aminosyrederivater | |
| HU182572B (en) | Process for producing syn-isomeres of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cepheme-carboxylic acid derivatives | |
| US5288860A (en) | Process for preparing thiazolino azetidinone and 2-exo-methylenepenam derivative | |
| EP0117872B1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| JPH10175980A (ja) | セファロスポリンの合成に有用な新規中間体の製造方法 | |
| US4304909A (en) | Process for producing 7-(D(-)-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)acetamido)-3-(5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl)-.DELTA.3 -cephem-4-carboxylic acid and a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| KR890000523B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| US5532353A (en) | Process for the preparation of halogenated β-lactam compounds | |
| NO178577B (no) | Fremgangsmåte til fremstilling av cefalosporin | |
| KR960011779B1 (ko) | 세팔로스포린 결정성 수화물의 신규 제조방법 | |
| KR950013569B1 (ko) | 7-[α-(Z)-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(5-카르복시메틸-4-메틸티아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법 | |
| EP1442029A1 (en) | A process for the preparation of cephalosporins side chains | |
| GB2145083A (en) | Penicillin or cephalosporin sulphones | |
| KR860001087B1 (ko) | 7-아미노-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법 | |
| KR100441901B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 개선된 제조방법 | |
| KR880001760B1 (ko) | 세팔로스포린 제조용 중간체의 제조방법 | |
| KR810000635B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| KR870000724B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| US4286088A (en) | Process for preparing 7-aminocephalosporins | |
| JPS6343399B2 (no) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |