NO178577B - Fremgangsmåte til fremstilling av cefalosporin - Google Patents
Fremgangsmåte til fremstilling av cefalosporin Download PDFInfo
- Publication number
- NO178577B NO178577B NO910894A NO910894A NO178577B NO 178577 B NO178577 B NO 178577B NO 910894 A NO910894 A NO 910894A NO 910894 A NO910894 A NO 910894A NO 178577 B NO178577 B NO 178577B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- accordance
- formula
- cephalosporin
- mmol
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 90
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims description 19
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims description 19
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- -1 trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, 4-nitrobenzenesulfonyloxy, 1-methyltetrazol-5-ylthio Chemical group 0.000 claims description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 15
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 5
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N copper lithium Chemical compound [Li].[Cu] OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 4
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 description 3
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- FJXYMVBFBYAWDR-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-1-enyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)\C=C\C FJXYMVBFBYAWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWDLQPMYJJMCRJ-ZCFIWIBFSA-N [(6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound S1CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CN2C(=O)C[C@H]21 PWDLQPMYJJMCRJ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- IRNLDSGXIRIZCT-UQYHSIEJSA-N benzhydryl (6r)-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)\C=C/C)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 IRNLDSGXIRIZCT-UQYHSIEJSA-N 0.000 description 2
- ULLMKBWOMXKMIO-MXLMALMOSA-N benzhydryl (6r)-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SC=C(C(N2C1=O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)\C=C/C)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 ULLMKBWOMXKMIO-MXLMALMOSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KNNUUKGCYYHKDF-JHXJAOOTSA-N 1-acetyloxyethyl (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-[(z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)\C=C/C)C(=O)OC(C)OC(C)=O)C(=O)C(=N/O)\C1=CSC(N)=N1 KNNUUKGCYYHKDF-JHXJAOOTSA-N 0.000 description 1
- RLRIYDBAFPKSRC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NC(=S)N1 RLRIYDBAFPKSRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005197 alkyl carbonyloxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQNPYTGUDVXQTO-IQHZPMLTSA-N benzhydryl (6r)-3-hydroxy-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 WQNPYTGUDVXQTO-IQHZPMLTSA-N 0.000 description 1
- OIDMVMWBCWCSRH-IQHZPMLTSA-N benzhydryl (6r)-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-3-(trifluoromethylsulfonyloxy)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 OIDMVMWBCWCSRH-IQHZPMLTSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- BADWIIDKTXQYLW-UHFFFAOYSA-N ethenylstannane Chemical class [SnH3]C=C BADWIIDKTXQYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av et cefalosporin med formelen
hvor
Q er hydrogen, en ved cefalosporinsyntese konvensjonelt anvendt aminbeskyttende gruppe, eller acylgruppen av et kjent 7-acylaminocefalosporinantibiotikum,
P er hydrogen, en ved cefalosporinsyntese konvensjonelt anvendt karboksybeskyttende gruppe, et kation, eller en fysiologisk hydrolyserbar estergruppe, og
R er valgt blant C1_6alkyl, C2_galkenyl, C2_galkynyl, C4_galkadienyl og fenyl.
Oppfinnelsen vedrører følgelig en fremgangsmåte til syntetisering av cefalosporinantibiotika av den strukturelle type, som er kjennetegnet ved en alkyl—, alkenyl— eller araryl-gruppe i 3-stillingen. Fremgangsmåten omfatter karbonalkylering av visse 3-funksjonaliserte cefalosporinmellomprodukter formidlet av en organokobberreagens, hvorved den organiske gruppe overføres fra reagensen til cefalosporinen.
Dimetyllitiumcuprat er blitt anvendt til alkylering av en 3-brommetylcefalosporin i tetrahydrofuranløsning ved —70°C, B. Laundon et al., GB patentskrift nr. 1.444.224, offentliggjort 28. juli 1976.
3-halogenmetylcefemer er blitt alkylert på liknende måte med vinylstannaner under innvirkning av palladiumkatalysatorer. Jvf. Baker et al., US patentskrift nr. 4.847.373, utstedt 11. juli 1989.
På liknende måte er 3-halogencefemer blitt alkylert med det ovennevnte organokobberreagens av D.O. Spry et al., Hetero-cycles, 23, nr. 8, 1985, p. 1901-1905.
Den tilsvarende 3-fenyltiocefalosporin ble alkylert av Spry et al. på samme måte.
Bortrifluorideteratets rolle med hensyn til å lette konju-gataddisjonen av dialkyllitiumkopperreagenser til a, fi-umettede ketoner er beskrevet av B.H. Lipshutz et al., J. Am. Chem. Soc. 1989, Vol 111, p. 1351-1358 . En oversiktsartikkel av B.H. Lipshutz over blandete kopperreagenser av høyere orden i organisk syntese er blitt publisert i "Synthesis", april 1987 - p. 325-341.
Baker et al., US patentskrift 4.870.168, utstedt 26. september 1989, beskriver karbonalkyleringen av cefalosporin-3-stillingen ved omsetning av et 3-trifluormetansulfonyloksycefem med et alkyltinnreagens i nærvær av en palladiumkatalysator.
Det av Baker et al., US-patentskrift 4.870.168 beskrevne 3-trifluormetansulfonyloksycefem tjener som utgangsmateriale for den foreliggende fremgangsmåte. De tilsvarende p-toluensulfonyl-oksy— og p-nitrobenzensulfonyloksyfenemer er blitt beskrevet av W.A. Spitzer i US patentskrift nr. 3.985.737, utstedt 12. oktober 1976, da antibiotiske produkter også kan tjene som utgangs-materialer for den foreliggende fremgangsmåte.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at en forbindelse med formelen I
hvor Q og P har de ovenfor anførte betydninger og L er valgt blant trifluormetansulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy, 4-nitrobenzensulf onyloksy, l-metyltetrazol-5-yltio og benztiazol-2-yltio, omsettes i kontakt med et organokobberreagens med f orme len (R)2CuLi eller (R) 2Cu(CN)Li2 ved en temperatur i området fra
-78°C til 0°C i et inert løsningsmiddel.
Foretrukne utførelser av fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse fremgår av de uselvstendige krav 2-11.
Det anvendes minst en støkiometrisk mengde av organo-kobberreagensen, men fortrinnsvis anvendes fra 2 til 3 ganger den støkiometriske mengde. Omsetningen utføres avskjermet fra atmos-færisk oksygen, karbondioksid og fuktighet. Vannfrie betingelser opprettholdes under hele reaksjonsforløpet, som varer fra 1 til 5 timer.
Produktet blir utvinnet ved hurtig undertrykkelse av reaksjonsblandingen med flere volumer vann, eller fortrinnsvis med en mettet ammoniumkloridløsning, og ekstrahering med et ikke-vannblandbart organisk løsningsmiddel såsom diklormetan eller et løsningsmiddel som er kjent for en fagmann. Rensing ble oppnådd ved omkrystallisasjon eller flash-kromatografi.
Produktene med formelen (II) omfatter både kjente og hit-til ukjente cefalosporinantibiotikaforbindelser. Eksempler på kjente antibiotikaprodukter, som kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, omfatter følgende:
Cefaleksin
(US patentskrift 3.507.861)
Cefadroksil
(US patentskrift Re 29.164)
Cefradin
(US patentskrift 3.485.819)
Cefprozil
(US patentskrift 4.520.022)
BMY-28271
(US patentsskrift 4.708.955)
Pv = pivaloyloksymetyl
Q i formlene (I) og (II) ovenfor er hydrogen, en aminobeskyttende gruppe som er konvensjonell ved fremstilling av cefalosporin, eller acylgruppen av et kjent 7-acylaminocefalo-sporinantibiotikum. Den aminobeskyttende gruppe omfatter, men er ikke begrenset til, lavere alkanoyl eller substituert lavere alkanoyl, f.eks. formyl, acetyl, kloracetyl eller trifluoracetyl; aroyl eller substituert aroyl, f.eks. benzoyl, 4-metoksybenzoyl eller 4-nitrobenzoyl; aralkyl, substituert aralkyl, aralkyliden eller substituert aralkyliden, f.eks. benzyl, difenylmetyl, trityl, nitrobenzyl, metoksybenzyl eller benzyliden; halogenert alkyl, f.eks. triklormetyl, trikloretyl eller trifluormetyl; alkoksykarbonyl eller substituert alkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, cykloheksyl-oksykarbonyl eller trikloretoksykarbonyl; aralkoksykarbonyl eller substituert aralkoksykarbonyl, f.eks. benzyloksykarbonyl, metoksy-benzyloksykarbonyl eller nitrobenzyloksykarbonyl; usubstituert eller substituert trialkylsilyloksykarbonyl eller triaryl-silyloksykarbonyl; og trialkylsilyl eller triarylsilylgrupper, f.eks. trimetylsilyl eller t-butyldimetylsilyl. Aminobeskyttende grupper og deres anvendelse er beskrevet i læreboken "Protective Groups in Organic Synthesis" av Theodora W. Green, John Wiley & Sons, New York 1981, kapittel 5.
Med uttrykket "Acylgruppe av et kjent 7-acylaminocefalo-sporinantibiotikum" menes substituenten på 7-aminogruppen på et kjent cefalosporinantibiotikum og kan representeres ved formelen R'- C( 0)-. Eksempler på R' omfatter, men er ikke begrenset til,
hvor G kan være substituert eller usubstituert aryl, en heterocyklisk gruppe eller en cykloheksadienylgruppe, f.eks. fenyl, tienyl, tiazolyl, tiadiazolyl, imidazolyl, pyridyl, tetrazolyl, 1, 4-cykloheksadienyl eller furyl, substituentene for gruppene kan være 1 til 3 like eller forskjellige grupper valgt blant halogen, hydroksy, amino, alkoksy, alkylamino, dialkylamino, alkanoyloksy, karboksy, nitro, cyano og alkoksykarbonyl, G' kan være hydrogen, hydroksy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkanoyloksy, karboksy eller sulfo, hvor G har den ovenfor anførte betydning og Y er hydrogen, Cj.galkyl eller C^.galkanoyl, (c) G-B-CH2-/ hvori G har den ovenfor anførte betydning og B er oksygen eller svovel, og
hvor G og B har de ovenfor anførte betydninger, og m er 0 eller 1.
Noen spesifikke eksempler på "acrylgrupper av et kjent 7-acylaminocefalosporinantibiotikum" omfatter 2-amino-2-fenylacetyl, 2-amino-2-(4-hydroksy)fenylacetyl, 2-tienylacetyl, fenylacetyl, 2-hydroksy-2-fenylacetyl, 2-acetoksy-2-fenylacetyl, 1-tetrazolylacetyl, [ (2-amino-4-tiazolyl) (metoksyimino)]acetyl, fenoksyacetyl og [(2-furanyl) (metoksyimino)]acetyl.
En fagmann vil være klar over, at det ved utøvelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av slutt-produktene med formelen (II), hvori Q er acylgruppen av et cefalosporinantibiotikum inneholdende en funksjonell gruppe såsom hydroksy, amino eller karboksy, som kan være reaktiv under frem-gangsmåt ebetingel sene ifølge oppfinnelsen, anvendes en passende beskyttende gruppe, som gjør den funksjonelle gruppe ikke-reaktiv under fremgangsmåtebetingelsene. En veiledning i utvelgelse og anvendelse av slike beskyttende grupper kan finnes i den ovenfor nevnte lærebok av Greene. En annen måte er anvendelse av et utgangsmateriale (I) med en "Q"-gruppe, som er stabil under fremgangsmåtebetingelsene, og etterfølgende erstatning av Q med det ønskede sluttprodukt Q-gruppe i et etterfølgende syntetiserings-trinn.
Gruppen L er definert ovenfor. Det bør' imidlertid be-merkes, at andre ekvivalente avspaltbare grupper kan identifi-seres av fagmannen med et minimum av eksperimentering. For eksempel kan noen få mg av et utgangsmateriale med formelen (I), hvor L er en forventet avspaltbar gruppe, som ikke er omfattet av de ovenfor nevnte grupper, underkastes fremgangsmåtebetingelsene på reagensglassnivå, og forekomsten av L-erstatning bestemmes spektrometrisk ved NMR eller på annen måte.
P i forbindelsene med formlene (I) og (II) er hydrogen, en karboksybeskyttende gruppe, som konvensjonelt anvendes ved cefalosporinsyntese, en kation eller en fysiologisk hydrolyserbar estergruppe. "En karboksybeskyttende gruppe" kan være en hvilken som helst gruppe, som lett kan erstattes med hydrogen under betingelser som ikke påvirker andre funksjonelle grupper i mole-kylet. Slike grupper og betingelser, som er egnet til deres dannelse og erstatning, er beskrevet på side 151-192 i den nevnte lærebok av Greene. Eksempler på karboksybeskyttende grupper ved cefalosporinsyntese omfatter, men er ikke begrenset til, eventuelt substituert lavere alkyl såsom metyl, etyl, triklormetyl, trikloretyl, tertiær butyl, metoksymetyl, metoksyetyl, acetoksymetyl, acetoksyetyl eller metansulfonylmetyl; eventuelt substituert aralkyl såsom difenylmetyl, trityl, monometoksytrityl, benzyl, 4-metoksybenzyl eller 4-nitrobenzyl; silylgrupper såsom trimetylsilyl eller t-butyldimetylsilyl; lavere alkenyl såsom vinyl eller allyl; og aryl såsom fenyl, tolyl; etc.
"Et kation" omfatter, men er ikke begrenset til, alkali-metall, f.eks. natrium, litium eller kalium; jordalkalimetall, f.eks. kalsium eller magnesium; ammonium; og alkylammonium, f.eks. trimetylamin eller trietylamin.
"En fysiologisk hydrolyserbar ester" omfatter, men er ikke begrenset til, en lavere alkoksykarbonyloksyalkylgruppe" f.eks. etoksykarbonyloksyetyl; en lavere alkylkarbonyloksyalkylgruppe, f.eks. acetoksymetyl eller pivaloyloksymetyl; og en (2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metylgruppe, f.eks. (4-metyl-2-okso-l,3-dioksol-5-yl)metyl. Slike estere kan hydrolyseres av blod— eller fordøyel-sesenzymene etter injeksjon eller inngivelse i et pattedyr.
R i organokobberreagenset og i produktet med formelen (II) er den ønskede cefalosporinsluttprodukt 3-substituent, som kan innføres med hensyn til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Mest ønskelig er <C>^.galkyl, <C>2_galkenyl, <C>4_galkynyl, C2_galkadienyl, som hver kan være rettkjedet eller forgrenet eller fenyl.
Det vil forstås at de ovenfor anførte oppramsinger kun tjener til belysning av, hva de forskjellige uttrykk kan omfatte, og skal derfor ikke anses som begrensende.
Ved en foretrukket utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles det forbindelser, hvor R er (Z)-prop-l-en-1- yl, inklusive cefprozil.
Ved en annen foretrukket utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles det forbindelser, hvor Q er en aminbeskyttende gruppe. Mere foretrukket er den beskyttende gruppe t-butoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl.
Ved en annen foretrukket utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles det forbindelser, hvor Q er 2-amino-2-fenylacetyl, 2-amino-2-(4-hydroksy)fenylacetyl, 2-tienylacetyl, fenylacetyl, 2-hydroksy-2-fenylacetyl, 2-acetoksy-2- fenylacetyl, 1-tetrazolylacetyl, [(2-amino-4-tiazolyl)(metoksy-imino) ] acetyl, fenoksyacetyl eller [(2-furanyl) (metoksyimino)]-acetyl. Mere foretrukket er Q valgt blant 2-amino-2-fenylacetyl, 2-amino-2-(4-hydroksy) fenylacetyl, fenylacetyl og fenoksyacetyl.
Ved en ytterligere foretrukket utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles det forbindelser, hvor P er en karboksybeskyttende gruppe valgt blant benzyl, difenylmetyl, trityl, 4-nitrobenzyl og 4-metoksybenzyl. Mere foretrukket er P valgt blant difenylmetyl og 4-metoksybenzyl.
Forbindelser med formelen (I), som anvendes som utgangs-materialer, fremstilles ved acylering av den tilsvarende 3-hydroksy-substituerte forbindelse, fortrinnsvis en forbindelse, hvor 4-karboksylgruppen er beskyttet med en lett fjernbar blokkerende gruppe, medet passende sulfonyleringsmiddel, f.eks. trifluormetansulfonsyreanhydrid, p-toluensulfonsyreanhydrid eller p-nitrobenzensuf lonylklorid. Når L er en heterocyklisk tiogruppe, omsettes den tilsvarende forbindelse med formelen (I), hvor L er en av de nevnte sulfonyloksygrupper, ved lav temperatur (—78°C til —20°C) med natriumsaltet av en passende merkaptan såsom 2-merkaptobenzotiazol eller l-metyltetrazol-5-yltiol.
De organokopperforbindelser som anvendes ved fremgangsmåten fremstilles ved kjente metoder, f.eks. som beskrevet av B.H. Lipshutz, se ovenfor, ved behandling av et egnet kobbersalt såsom kobber (1) jodid eller kobber (1) cyanid med alkyllitium (RLi, hvor R er som definert i forbindelse med formelen (II) ) ved —78°C i tetrahydrofuran eller dietyleter. De kan også fremstilles fra. stannaner som beskrevet av A.L. Campbell et al., US patentskrift nr. 4.785.124, av 15. november 1988 . På denne måte blir di-Z-propenylcuprat fremstilt og kan anvendes til fremstilling av cefprozil, ved behandling av kobber (1) jodid eller kobber (1) cyanid med metyllitium og tri-n-butyl-(Z)-propenylstannan i tetrahydrofuran..Organokobberforbindelsene fremstilles fortrinnsvis umid-delbart før de bringes i kontakt med cefalosporinutgangs-materialet med formelen (I).
Egnete aprotiske reaksjonsinerte organiske løsningsmidler omfatter tetrahydrofuran, som er foretrukket, og dietyleter, men det kan også anvendes andre løsningsmidler. Den optimale reak-sjonstid og temperatur for et gitt sett råmaterialer kan lett bestemmes ved prøving og feiling, da fremgangsmåten kun omfatter enkle manipulasjoner. I de fleste tilfeller vil en temperatur i området fra -78°C til 0°C i 1-5 timer være. hensiktsmessig.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal belyses nærmere ved de følgende eksempler.
Fremgangsmåte 1
Difenvlmetvl- 7- fenoksvacetamido- 3- trifluormetansulfonvloksv) cef-3- em- 4- karboksvlat
Denne forbindelse ble fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet av Baker et al. i US patentskrift 4.870.168.
Fremgangsmåte 2
Difenvlmetvl- 7- fenoksvacetamido- 3- ( p- t oluensulf onvloksv) cef-3-em-4- karboksvlat
En løsning av difenylmetyl-7-fenoksyacetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat (5,0 g, 9,68 mmol) i 15 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -78°C. Til den omrørte løsning ble det under inert nitrogenatmosfære tilsatt natriumhydrid (0,23 g, 9,68 mmol) etterfulgt av p-toluensulfonsyreanhydrid (2,78 g, 11,6 mmol). Løsningen ble oppvarmet langsomt til romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 18 timer. Reaksjonsblåndingen ble helt i isvann (25 ml), og det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml) . De kombinerte organiske sjikt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet i vakuum til oppnåelse av et lysebrunt skum, som ble renset ytterligere ved omkrystallisasjon under anvendelse av 2-propanol (utbytte 5,80 g, 90%).
Fremgangsmåte 3
Difenvlmetvl- 7- fenoksvacetamido- 3- ( p- nitrobenzensulfonvloksv) cef-3- em- 4- karboksvlat
Denne forbindelse ble fremstilt ifølge den under fremgangsmåte 2 beskrevne metode, p-nitrobenzensulfonylklorid ble anvendt i stedet for p-toluensulfonsyreanhydrid.
Fremgangsmåte 4
Pifenvlmetvl- 7- fenoksyacetamido- 3-\ 5 - ( 1- metvl- l, 2 , 3, 4- tétrazolvl-tio) 1cef- 3- em- 4- karboksvlat
Til en løsning av difenylmetyl-7-fenoksyacetamido-3-(tri-fluormetylsulfonyloksy)-3-cefem-4-karboksylat (1,0 g, 1,54 mmol) i 15 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt porsjonsvis 5-merkapto-2-metyltetrazol, natriumsalthydrat (0,25 g, 1,85 mmol). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer og heldt i 10 ml vann. Det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat (3 x 5 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til oppnåelse av tittelforbindelsen som et mørkebrunt skum, som ble renset ytterligere ved flash-kromatografi (silika, 40% etylacetat i heksaner) til oppnåelse av det rensete produkt som et hvitt skum (utbytte 0,8 g, 85%) .
(1H-NMR-CDC13) : 7,40-7,23 (m, 12H), 7, 05-6,86 (m, 4H), 5,98 (dd, J=5,07 og 9,8 Hz, 1H), 5,10 (d, J=5,0 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,81 og 3,40 (ABq, J=18,8 Hz, 2H) , 3,78 (s, 3H) .
Fremgangsmåte 5
Difenvlmetvl- 7- fenoksvacetamido- 3- ( 2- benzotiazolvltio) cef- 3- em- 4-karboksvlat
Til en løsning av 2-merkaptobenzotiazol (0,26 g, 1,54 mmol) i tørr tetrahydrofuran (5,0 ml) ved -78°C ble det tilsatt natriumhydrid (98%) (0,0369 g, 1,54 mmol) etterfulgt av difenylmetyl-7-fenoksyacetamido-3- (trifluormetylsulfonyloksy) -3-cefem-4-karboksylat (1,0 g, 1,54 mmol) . Reaks jonsblandingen ble oppvarmet til -20°C og omrørt i 16 timer før den hurtig ble avkjølt i 0,5 N saltsyreløsning (5 ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert med diklormetan (3 x 5 ml), tørket over magnesiumsulf at og inndampet i vakuum til dannelse av tittelf orbindelsen som en olje, som ble renset ved flash-kromatograf i (silika, 40% etylacetat i heksaner); isolert utbytte 0,7 g, (70%).
(<1>H-NMR-CDC13): 7,85-6,82 (m, 21H), 5,95 (dd, J=5,0 og 9,7 Hz, 1H), 5,15 (d=5,0 Hz, 1H) , 4,55 (s, 2H) , 3,85 og 3,55 (ABq, J=18,9 Hz, 2H).
Fremgangsmåte 6
Generell alkvleringsprosess under anvendelse av ( R) 2 CuLi/ BF3 . Et20
I en tohalset kolbe inneholdende kobber(1)jodid (1,54 mmol) ble det under argon- eller nitrogenatmosfære tilsatt tørr tetrahydrofuran (2,0 ml). Oppslemmingen ble avkjølt til —78°C (tørris-acetonbad), og til denne løsning ble det dråpevis, under omrøring tilsatt alkyllitium (3,08 mmol). Avkjølingsbadet ble fjernet, og blandingen ble oppvarmet til —10°C og 0°C, inntil kopperjodidet var fullstendig oppløst. Løsningen ble igjen avkjølt til -78°C, og bortrifluorideterat (1,23 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av cefem (0,30 mmol, løst i 1,0 ml tetrahydrofuran) . Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1-5 timer ved —78°C til 0°C før avkjøling med mettet ammoniumklorid (15 ml) . Det vandige sjikt ble ekstrahert med diklormetan (3 x 10 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet til dannelse av produktet, som ble renset ytterligere ved omkrystallisasjon eller flash-kromatograf i .
Fremgan<g>småte 7
Generell fremgan<g>småte under anvendelse av ( R)2 CuLi
Denne fremgangsmåte ble gjennomført i samsvar med fremgangsmåte 6 bortsett fra at bortrifluorideterat ble utelatt.
Fremgangsmåte 8
Generell fremgangsmåte under anvendelse av ( R) 2 Cu( CN) Li2/ BF3. EtoO
I en tohalset kolbe ble det under nitrogen— eller argon-atmosfære anbrakt kobbercyanid (0,616 mmol) etterfulgt av tørr tetrahydrofuran (2,0 ml). Oppslemmingen ble avkjølt til —78°C, og alkyllitiumet (1,23 mmol) ble tilsatt. Under lett omrøring ble kolben oppvarmet til —10°C og 0°C inntil kobbercyanidet var fullstendig oppløst. Løsningen ble igjen avkjølt til —78°C, og bor-trif luordeterat (1,23 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av cefemet (0,30 mmol, løst i 1,0 ml tetrahydrofuran). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1-5 timer ved —78°C til 0°C før avkjøling med mettet ammoniumklorid (15 ml) . Det vandige sjikt ble ekstrahert med diklormetan (3 x 10 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet til dannelse av produktet, som ble renset ytterligere ved om-krystallisas jon eller flash-kromatografi.
Frem<g>an<g>småte 9
Generell fremgan<g>småte under anvendelse av ( R)2 Cu( CN) Li2
Denne fremgangsmåte ble gjennomført i samsvar med fremgangsmåte 8 bortsett fra at bortrifluorideterat ble utelatt.
Fremgangsmåte 10
( R)o CuLi, kopperreagens av lavere orden fra stannan
I en tohalset kolbe ble det under en inert atmosfære anbrakt kobberjodid (1,54 mmol) etterfulgt av tørr tetrahydrofuran (2,0 ml). Oppslemmingen ble avkjølt til —78°C (tørris-aceton), og til den omrørte løsning ble det dråpevis tilsatt tributyl-alkenyl-stannan (3,08 mmol) etterfulgt av alkyllitium (3,08 mmol), og løsningen ble omrørt i 3, 0 timer ved —78°C. Cefemreak-tanten (0,30 mmol, løst i 1,0 ml tetrahydrofuran) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1-2 timer ved —78°C til 0°C før avkjøling med mettet vandig ammoniumklorid-løsning (10 ml) . Det vandige sjikt ble ekstrahert med diklormetan (3 x 10 ml), tørket over magnesiumsulf at og inndampet til dannelse av organokobberforbindelsen, som ble renset ytterligere ved flash-kromatografi (30-40% etylacetat i heksaner).
Fremgangsmåte 11
Bo Cu( CN) Li2 > kobberreaaens av høyere orden fra stannan
Til en to-halset kolbe ble det under en inert atmosfære (nitrogen eller argon) tilsatt kobbercyanid (0,27 mmol) etterfulgt av tetrahydrofuran (2,0 ml). Løsningen ble avkjølt til —78°C (tørris-aceton), og metyllitium (0,76 mmol) ble tilsatt dråpevis. Isbadet ble fjernet, og blandingen ble oppvarmet (—10°C) før tilsetning av tributyl-alkenyl-stannan (0,76 mmol). Den klare løsning ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Løsningen ble avkjølt til —78°C, og en løsning av cefemet (0,38 mmol) i tetrahydrofuran (1,5 ml) ble tilsatt. Reaks jonsblandingen ble omrørt i 1-2 timer mellem -78°C og 20°C før avkjøling med mettet ammoniumklorid (10 ml) . Det vandige sjikt ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 10 ml), tørket (magnesiumsulfat) og inndampet til dannelse av det rå produkt, som ble renset ved kromatografi (silika: 30-40% etylacetat i heksaner) . '
I hver av de følgende fremgangsmåter ble det fremstilte produkt karakterisert og identifisert ved undersøkelse av det kjernemagnetiske resonansspektrum.
Fremgangsmåtene 12- 18
Fremstilling av difenvlmetvl- 7- fenoksvacetamido- 3- metvlcef- 3- em-4- karboksvlat
12. X = -OS02CF3.
(C<H>3)2CuLi/B<F>3.Et20 ifølge fremgangsmåte 6. Utbytte 65%.
13. X = -OS02CF3.
(CH3>2CuLi ifølge fremgangsmåte 7.
Utbytte 65% av en 1:1 blanding av cef-2-emet og cef-3-emet.
14. X = -OS02CF3.
(C<H>3)2Cu(CN)Li2/<BF>3.Et20 ifølge fremgangsmåte 8. Utbytte 85%.
15. X = -OS02CF3.
(CH3)2Cu(CN)Li2 ifølge fremgangsmåte 9. Utbytte 65% av en 3:2 blanding av cef-3-em- og cef-2-emprodukt.
16. X = -OS02C6H4CH3-p.
(CH3)2CuLi/B<F>3.Et20 ifølge fremgangsmåte 6. Utbytte 62%. 17. X = -OS02C6H4N02-p.
(CH3)CuLi/BF3.Et20 ifølge fremgangsmåte 6. Utbytte 35%. 18.
(CH3)2CuLi/B<F>3.Et20 ifølge fremgangsmåte 6.
Utbytte 45%.
Fremgangsmåtene 19- 20
Fremstilling av p- metoksvbenzvl- 7- fenvlacetamido- 3- metvlcef- 3- em-4- karboksvlat
19. X = -OS02CF3.
(CH3)2CuLi/B<F>3.Et20 ifølge fremgangsmåte 6. Utbytte 75%.
20.
(C<H>3)2CuLi/B<F>3.Et20 ifølge fremgangsmåte 6. Utbytte 81%.
Fremgangsmåte 21
Difenvlmetvl- 7- fenoksvacetamido- 3- etvlcef- 3- em- 4- karboksvlat
Produktet fra fremgangsmåte 1 ble behandlet med (C2H5) 2CUU./BF3.Et20 ifølge fremgangsmåte 6.
Utbytte 75%.
Fremgangsmåte 22
Difenvlmetvl- 7- fenoksvacetamido- 3- ( n- butvl) cef- 3- em- 4- karboksvlat
Produktet fra fremgangsmåte 1 fikk lov til å reagere med (n-C4Hg)2CuLi/B<F>3.Et20 ifølge fremgangsmåte 6.
Utbytte 60%.
Fremgangsmåte 23
Difenvlmetvl- 7- fenoksvacetamido- 3-( tert- butvl)cef-3-em-4-karboksvlat
Produktet fra fremgangsmåte 1 ble behandlet med (tert-butyl)2CuLi/BF3.Et20 ifølge fremgangsmåte 6, utbytte 70%.
(1H-NMR-CDC13) : 7,40-7,20 (m, 15H), 7,02 (s, 1H), 6,90 (d, J=9,5 Hz), 5,83 (dd, J=4,75 og 9,5 Hz, 1H), 4,95 (d, J=4,75 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,45 og 3,30 (ABq, 2H, J=18,9 Hz), 1,05 (s, 9H) .
Fremgangsmåte 24
Difenvlmetvl- 7- fenoksvacetamido- 3- fenylcef- 3- em- 4- karboksvlat
Produktet fra fremgangsmåte 1 ble behandlet med (CgH^)2CuLi/B<F>3.Et20 ifølge fremgangsmåte 6, utbytte 65%.
(<1>H-NMR-CDC13): 7,36-6,81 (m, 22H), 5,96 (dd, J=5,0 og 9,8 Hz, 1H), 5,10 (d, J=5,0 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,62 (s, 2H) .
Fremgangsmåte 25
Difenvlmetvl- 7- fenoksvacetamido- 3- vinvl- cef- 3- em- 4- karboksvlat
Produktet fra fremgangsmåte 1 ble behandlet med CH2=CH)2CuLi/BF3.Et20 ifølge fremgangsmåte 6, utbytte 35%.
(1H-NMR-CDC13) : 7,44-6, 83 (m, 18H), 5,92 (dd, J=4,87 og 9,30 Hz, 1H), 5,41 (d, J=17,2 Hz, 1H), 5,26 (d, J=ll,2 Hz, 1H), 5,05 (d, J=4,87 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H) , 3,62 og 3,47 (ABq, J=17,8 Hz, 2H).
Fremgangsmåte 26
Difenvlmetvl- 7- fenoksvacetamido- 3- (( Z) - prop- l- en- l- vl) cef- 3- em- 4-karboksvlat
(a) Produktet fra fremgangsmåte 1 ble omsatt med (Z-prop-1-en-l-yl)2CuLi/BF3.Et20 ifølge fremgangsmåte 10, utbytte 26%. (b) Produktet fra fremgangsmåte 1 ble omsatt med (Z-prop-1-en-l-yl) CH3Cu (CN) Li2 ifølge fremgangsmåte 11 modifisert ved anvendelse av 0,63 mmol tributyl-(Z-prop-l-en-1-yl)stannan, utbytte 60% av en 2:3 blanding av cef-3-emet og cef-2-emet. (c) Produktet fra fremgangsmåte 2 ble omsatt med (Z-prop-1-en-l-yl.) 2CuLi/BF3.Et20 ifølge fremgangsmåte 10, utbytte 31% av en blanding av cef-3-em— og cef-2-em-forbindelser. (d) Produktet fra fremgangsmåte 2 ble omsatt med (Z-prop-1-en-l-yl)-CH3Cu(CN)Li2 ifølge fremgangsmåte 11 modifisert ved anvendelse av 0,60 mmol tributyl-(Z-prop-l-en-yl)stannan til dannelse av 59% av produktet som en 2:3 blanding av cef-2-em og cef-3-em. (e) Omsetning av (Z-prop-l-en-l-yl)2CU(CN)Li2 med produktet fra fremgangsmåte 1 ifølge fremgangsmåte 11, utbytte 60% av produktet som en 2:3 blanding av cef-2-em og cef-3-em.
(<1>H-NMR-CDC13) Difenylmetyl-7-fenoksyacetamido-3-(Z-propenyl)-3-cefem-4-karboksylat (14): 7,51-6,90 (m, 17H), 6,10 (d, J=ll,7 Hz, 1H), 5,90 (dd, J=4,5 og 9,8 Hz, 1H), 5,56 (m, 1H), 5,07 (d, J=4,5 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H) , 3,47 og 3,27 (ABq, J= 17,5 Hz, 2H),.1,43 (d, J=7,0 Hz, 3H).
(<1>H-NMR-CDC13) Difenylmetyl-7-fenoksyacetamido-3-(Z-propenyl)-2-cefem-4-karboksylat (14A): 7,51-6,90 (m, 17H), 6,10 (s, 1H), 5,71 (m, 2H), 5,56 (m, 1H) , 5,33 (d, J=4,05 Hz, 1HO) , 4,92 (s, 1H), 4,58 (s, 2H) , 1,62 (d, J=7,0 Hz, 3H) .
Claims (11)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av et cefalosporin med formelen II
hvor
Q er hydrogen, en ved cefalosporinsyntese konvensjonelt anvendt aminbeskyttende gruppe, eller acylgruppen av et kjent 7-acylaminocefalosporinantibiotikum,
P er hydrogen, en ved cefalosporinsyntese konvensjonelt anvendt karboksybeskyttende gruppe, et kation, eller en fysiologisk hydrolyserbar estergruppe, og
R er valgt blant C1_galkyl, C2_galkenyl, C2_galkynyl, C4_galkadienyl og fenyl, karakterisert ved
at en forbindelse med formelen I
hvor Q og P har de ovenfor anførte betydninger og L er valgt blant trifluormetansulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy, 4-nitrobenzensulfonyloksy, l-metyltetrazol-5-yltio og benztiazol-2-yltio, omsettes i kontakt med et organokobberreagens med formelen (R)2CuLi eller (R) 2Cu(CN)Li2 ved en temperatur i området fra —78°C til 0°C i et inert løsningsmiddel.
2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at kontakten gjennomføres i nærvær av en med organokobberreagenset ekvimolær mengde av bortrifluorideterat.
3. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1 eller 2, karakterisert ved at det anvendte R er C-L.galkyl.
4. Fremgangsmåte i samsvar med et eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at det anvendte R er metyl.
5. Fremgangsmåte i samsvar med et eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at det anvendte R er C2_galkenyl.
6. Fremgangsmåte i samsvar med et eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at det anvendte R er (Z)-1-propenyl.
7. Fremgangsmåte i samsvar med et eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at det anvendte L er trifluormetansulfonyloksy.
8. Fremgangsmåte i samsvar med et eller flere av de fore-: gående krav, karakterisert ved at det anvendte L er 4-nitrobenzensulfonyloksy.
9. Fremgangsmåte i samsvar med et eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at det anvendte L er p-toluensulfonyloksy.
10. Fremgangsmåte i samsvar med et eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at det anvendte organokobberreagens har formelen (R)2CuLi.
11. Fremgangsmåte i samsvar med et eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at det anvendte organokobberreagens har formelen (R)2Cu(CN)Li2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/490,213 US5043439A (en) | 1990-03-08 | 1990-03-08 | Process for production of cephalosporins |
| CS91916A CZ282689B6 (cs) | 1990-03-08 | 1991-04-03 | Způsob výroby cefalosporinových antibiotik |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO910894D0 NO910894D0 (no) | 1991-03-07 |
| NO910894L NO910894L (no) | 1991-09-09 |
| NO178577B true NO178577B (no) | 1996-01-15 |
| NO178577C NO178577C (no) | 1996-04-24 |
Family
ID=37714672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO910894A NO178577C (no) | 1990-03-08 | 1991-03-07 | Fremgangsmåte til fremstilling av cefalosporin |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5043439A (no) |
| KR (1) | KR0164855B1 (no) |
| CA (1) | CA2037688A1 (no) |
| CZ (1) | CZ282689B6 (no) |
| DK (1) | DK40891A (no) |
| ES (1) | ES2024380A6 (no) |
| FI (1) | FI95709C (no) |
| GR (1) | GR1001137B (no) |
| HU (1) | HU211078B (no) |
| IT (1) | IT1254708B (no) |
| NO (1) | NO178577C (no) |
| OA (1) | OA09744A (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5095107A (en) * | 1990-11-05 | 1992-03-10 | Eli Lilly And Company | Process for cleavage of esters during the production of cephalosporins |
| DE4037841A1 (de) * | 1990-11-28 | 1992-06-04 | Bayer Ag | Neue 3-substituierte cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US5302711A (en) * | 1992-02-18 | 1994-04-12 | Eli Lilly And Company | Ester cleavage process for use with β-lactams |
| IT1255458B (it) * | 1992-05-11 | 1995-11-02 | Col Marco Da | Procedimento per la preparazione di derivati beta-lattamici alogenati |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1444224A (en) * | 1972-07-21 | 1976-07-28 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds' |
| AR207327A1 (es) * | 1974-02-06 | 1976-09-30 | Lilly Co Eli | Un procedimiento para preparar acidos 3-cefem 3-sulfonatos y sus esteres |
| US4870168A (en) * | 1987-02-26 | 1989-09-26 | Bristol-Myers Company | 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems |
| US4855418A (en) * | 1988-03-23 | 1989-08-08 | Eli Lilly And Company | Process for production of ceophalosporins |
-
1990
- 1990-03-08 US US07/490,213 patent/US5043439A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-03-05 ES ES9100548A patent/ES2024380A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-06 FI FI911126A patent/FI95709C/fi active
- 1991-03-06 OA OA59968A patent/OA09744A/fr unknown
- 1991-03-06 CA CA002037688A patent/CA2037688A1/en not_active Abandoned
- 1991-03-07 NO NO910894A patent/NO178577C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-03-07 HU HU91734A patent/HU211078B/hu unknown
- 1991-03-07 DK DK040891A patent/DK40891A/da not_active Application Discontinuation
- 1991-03-07 KR KR1019910003664A patent/KR0164855B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-03-08 IT ITMI910610A patent/IT1254708B/it active IP Right Grant
- 1991-03-08 GR GR910100112A patent/GR1001137B/el not_active IP Right Cessation
- 1991-04-03 CZ CS91916A patent/CZ282689B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR910016760A (ko) | 1991-11-05 |
| DK40891D0 (da) | 1991-03-07 |
| ES2024380A6 (es) | 1992-02-16 |
| FI95709C (fi) | 1996-03-11 |
| NO178577C (no) | 1996-04-24 |
| FI911126A (fi) | 1991-09-09 |
| KR0164855B1 (ko) | 1999-01-15 |
| NO910894D0 (no) | 1991-03-07 |
| IT1254708B (it) | 1995-10-09 |
| CZ91691A3 (en) | 1993-04-14 |
| HU211078B (en) | 1995-10-30 |
| NO910894L (no) | 1991-09-09 |
| GR910100112A (en) | 1992-06-30 |
| OA09744A (en) | 1993-11-30 |
| FI911126A0 (fi) | 1991-03-06 |
| FI95709B (fi) | 1995-11-30 |
| US5043439A (en) | 1991-08-27 |
| DK40891A (da) | 1991-09-09 |
| CZ282689B6 (cs) | 1997-09-17 |
| HU910734D0 (en) | 1991-09-30 |
| HUT57218A (en) | 1991-11-28 |
| ITMI910610A0 (it) | 1991-03-08 |
| GR1001137B (el) | 1993-04-28 |
| ITMI910610A1 (it) | 1992-09-08 |
| CA2037688A1 (en) | 1991-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK145059B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-substituerede cephalosporinforbindelser eller 6alfasubstituerede penicillinforbindelser | |
| US4683303A (en) | Reduction process for the preparation of 4-unsubstituted azetidin-2-ones | |
| NO178577B (no) | Fremgangsmåte til fremstilling av cefalosporin | |
| JP2964423B2 (ja) | ３―フルオロスルホニルオキシセフ―３―エム置換法 | |
| US3835130A (en) | 2-thia-cepham and cephem-4-carboxylic acids | |
| CS197217B2 (en) | Method of conversion of penicilin sulphoxide into deacetoxy cephalosporin and lithium salt of the same | |
| EP0117872B1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| GB1560532A (en) | Cepham and penam compounds | |
| EP0136788B1 (en) | Process for preparing penicillin and cephalosporin sulfones | |
| PL172378B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych 4-podstawionych azetydynonów PL PL PL PL PL PL | |
| EP0096496B1 (en) | Preparation of penicillin and cephalosporin compounds and novel intermediates useful therein | |
| US4421686A (en) | 4-Norbornyl-sulfonyl azetidinone intermediates and process for preparing (S)-3-acylamino-4-substituted-2-azetidinones | |
| US4436903A (en) | Process for the production of 7 β-substituted-3-unsubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds | |
| US4391975A (en) | Process for 1-oxacephem derivatives | |
| US4514333A (en) | Intermediates for process for 1-oxacephem derivatives | |
| KR950013569B1 (ko) | 7-[α-(Z)-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(5-카르복시메틸-4-메틸티아졸-2-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법 | |
| KR950013567B1 (ko) | 세펨유도체의 제조방법 | |
| KR100192616B1 (ko) | 7-[1-(1h)-테트라졸일아세트아미도]-3-[2-(5-메틸1,3,4-티아디아졸일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법 | |
| KR810000635B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| EP0351121A2 (en) | Process for producing exomethylene cepham compounds | |
| CA2147460A1 (en) | 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em displacement process | |
| SE412237B (sv) | Forfarande for framstellning av nya 3-halogenmetyl-delta?723-cefalosporinsulfoxidestrar | |
| KR20020069431A (ko) | 4-히드록시페닐글리신 유도체 및 이의 제조방법 | |
| IE54174B1 (en) | Novel intermediates and process for preparing (s)-3-acylamino-4-substituted-2-azetidinones | |
| GB1604757A (en) | Azetidinylbutyric and crotonic acid ester derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |