CZ282689B6

CZ282689B6 - Způsob výroby cefalosporinových antibiotik

Info

Publication number: CZ282689B6
Application number: CS91916A
Authority: CZ
Inventors: Joydeep Kant; Chester Sapino Jr.
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 1990-03-08
Filing date: 1991-04-03
Publication date: 1997-09-17
Also published as: CZ91691A3; DK40891A; GR910100112A; HUT57218A; FI95709B; NO178577C; NO178577B; IT1254708B; OA09744A; DK40891D0; CA2037688A1; ES2024380A6; HU910734D0; FI911126A; ITMI910610A1; KR910016760A; KR0164855B1; NO910894L; FI95709C; HU211078B

Abstract

Řešení se týká způsobu, při němž se v cefalosporinových meziproduktech s odštěpitelnou organosulfonyloxyskupinou nebo heterocyklickou thioskupinou v poloze 3 tento uhlíkový atom v poloze 3 alkyluje pomocí organické sloučeniny mědi za vzniku cefalosporinových antibiotik substituovaných na atomu uhlíku v poloze 3.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby cefalosporinových antibiotik s alkylovou, alkenylovou nebo aralkylovou skupinou v poloze 3. Postup zahrnuje alkylaci uhlíkového atomu některých cefalosporinových meziproduktů při použití organických sloučenin mědi. Organická skupina je přenesena z organické sloučeniny mědi na cefalosporin.

Dosavadní stav techniky

Dimethyllithiumkuprát byl užit k alkylaci 3-brommethylcefalosporinu v tetrahydrofuranu při 70 °C podle publikace B. Laundon a další, britský patentový spis č. 1 444 224, zveřejněný 28. 7. 1976. Reakce probíhala podle schématu

3-Halogenmethylcefemy se alkylují podobným způsobem při použití vinylcínanů za přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia podle US patentového spisu č. 4 847 373, zveřejněného 11.7. 1989 (Baker a další).

Podobně 3-halogencefemy byly alkylovány svrchu uvedeným organoměďnatým činidlem podle publikace D. O. Spry a další, Heterocycles, 23, č. 8, 1985, str. 1901-1905.

R = CH₃, C₂H₅, n-C₄H₅ a n-CůHi3

Odpovídající 3-fenylthiocefalosporinové deriváty byly podle uvedeného patentového spisu alkylovány stejným způsobem.

Úloha etherátu trifluoridu boritého při usnadnění konjugace nenasycených ketonů přidáním dialkyllithiumkuorátu byla podrobněji popisována zejména v případě a, β-nenasycených ketonů v publikaci B. H. Lipshutz a další, J. Am, Chem. Soc., 1989, 111, 1351 - 1358. Souhrnný článek, týkající se organické syntézy při použití směsných měďnatých solí vyššího řádu, je B. H. Lipshutz, Synthesis, duben 1977, str. 325 - 341.

- 1 CZ 282689 B6

V US patentovém spisu č. 4 870 168, zveřejněném 26. 9. 1989 (Baker a další), se popisuje alkylace uhlíkového atomu v poloze 3 cefalosporinu tak, že se uvede do reakce 3-trifluormethansulfonyloxycefem s alkylcínem za přítomnosti palladia jako katalyzátoru.

Podle patentového spisu č. 4 870 168 (Baker a další) se uvádí jako výchozí látka 3-trifluormethansulfonyloxycefem. Tato látka je výchozím materiálem také pro způsob podle vynálezu. Odpovídající p-toluensulfonyloxy a p-nitrobenzensulfonyloxycefemové deriváty byly popsány v US patentovém spisu č. 3 985 737 (W. A. Spitzer), který byl zveřejněn 12. 10. 1976. Tato antibiotika mohou rovněž sloužit jako výchozí materiály pro způsob podle vynálezu.

Podstata vynálezu

Způsob podle vynálezu je možno vyjádřit následujícím schématem:

O (li)

Symboly Q, P a R budou dále podrobněji popsány. L znamená odštěpitelnou skupinu, a to trifluormethansulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyloxyskupinu, p-nitrobenzensulfonyloxyskupinu, l-methyltetrazol-5-ylthioskupinu a benzthiazol-2-ylthioskupinu. Reakce se provádí tak, že se uvede do styku cefalosporin obecného vzorce I s organoměďnatým činidlem typu (R)₂CuLi nebo (R)₂Cu(CN)Li₂ v aprotickém rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek, při teplotě -78 až 0 °C. Užije se alespoň stechiometrické množství organoměďnaté látky, avšak s výhodou se užije 2- až 3x větší množství. Reakce se provádí za nepřístupu atmosférického kyslíku, oxidu uhličitého a vody. Bezvodé podmínky je nutno udržet po celou dobu reakce, to znamená 1 až 5 hodin.

Produkt se izoluje tak, že se k reakční směsi přidá velké množství vody nebo s výhodou nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se pak extrahuje s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako dichlormethanem nebo jiným vhodným rozpouštědlem. Produkt je možno čistit překrystalováním nebo rychlou chromatografíí.

Produkty obecného vzorce II jsou jak známé, tak nové sloučeniny ze skupiny cefalosporinových antibiotik. Jako příklady známých antibiotik, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu, je možno uvést následující látky:

-2CZ 282689 B6

Cephalexin (US patent č. 3 507 861)

CO₂H

Cefadroxil (US patent č. Re 29 164)

Cephradine (US patente. 3 485 819)

Cefprozil H (US patent č. 4 520 022)

CO₂H

BMY-28271 (US patent č. 4 708 955)

Pv - pivaloyloxymethyl

Ve vzorcích I a II znamená Q atom vodíku, ochrannou skupinu na aminoskupině, tak jak se obvykle užívá při výrobě cefalosporinu, nebo acylovou skupinu známých 7-acylaminocefalosporinových antibiotik.

Běžnou ochrannou skupinou na aminoskupině, obvykle užívanou při výrobě cefalosporinu, může být nižší alkanoyl, popřípadě substituovaný jako formyl, acetyl, chloracetyl a trifluoracetyl, aroyl, popřípadě substituovaný jako benzoyl, 4-methoxybenzoyl a 4-nitrobenzoyl, aralkyl, substituovaný aralkyl, aralkyliden nebo substituovaný aralkyliden, jako benzyl, difenylmethyl, trityl, nitrobenzyl, methoxybenzyl a benziliden, dále halogenovaný alkyl, jako trichlormethyl, trichlorethyl a trifluormethyl, dále alkoxykarbonyl nebo substituovaný alkoxykarbonyl, jako methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl, cyklohexyl oxakarbonyl a trichlorethoxykarbonyl, dále aralkoxykarbonyl nebo substituovaný aralkoxykarbonyl, jako benzyloxykarbonyl, methoxybenzyloxykarbonyl a nitrobenzyloxykarbonyl, dále nesubstituovaný nebo substituovaný trialkylsilyloxykarbonyl nebo triarylsilyloxykarbonyl, dále může jít o trialkylsilylové nebo triarylsilylové skupiny, jako trimethylsilyl a terc.butyldimethylsilyl. Ochranné skupiny na aminoskupině ajejich použití je popsáno v učebnici Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, John Wiley Sons, New York 1981, kap. 5.

Acylovou skupinou známých 7-acylaminocefalosporinových antibiotik je substituent na aminoskupině v poloze 7 známého antibiotika, který je možno vyjádřit obecným vzorcem RC(O)-. Jako příklad významu R lze uvést

a) G-CH-

G' kde

G znamená substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, heterocyklickou nebo cyklohexadienylovou skupinu, jako fenyl, thienyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, pyridyl, tetrazolyl, 1,4-cyklohexadienyl afuryl, ze substituentů je možno uvést jeden až 3 stejné nebo různé zbytky ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, aminoskupina, alkoxyskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, alkanoyloxyskupina, karboxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina a alkoxykarbonyl, a

G' znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu, alkanoyloxyskupinu, karboxylovou skupinu a sulfoskupinu,

b) G-C-

II

N—OY kde

G má svrchu uvedený význam, a

Y znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

c) G-B-CH₂- kde

-4CZ 282689 B6

G má svrchu uvedený význam, a

B znamená atom kyslíku nebo síry, a

d) G-(B)_m-CH₂-C-NH-CH₂

NH kde

G a B mají svrchu uvedený význam a m znamená celé číslo 0 nebo 1.

Specifickými příklady acylových skupin známých 7-acylaminocefalosporinových antibiotik může být 2-amino-2-fenylacetyl, 2-amino-2-(4-hydroxy)fenylacetyl, 2-thienylacetyl, fenylacetyl, 2-hydroxy-2-fenylacetyl, 2-acetoxy-2-fenylacetyl, 1 -tetrazolylacetyl, [(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)]acetyl, fenoxyacetyl a [(2-furanyl)(methoxyimino)]acetyl.

Odborníkům bude zřejmé, že při provádění způsobu podle vynálezu k získání výsledných látek obecného vzorce II, v němž Q znamená acylovou skupinu, bude nutné chránit funkční skupinu jako hydroxyskupiny, aminoskupiny nebo karboxylové skupiny cefalosporinového antibiotika, které by mohly reagovat při provádění způsobu podle vynálezu. Volbu těchto skupin je možno 25 provést podle svrchu uvedené učebnice (Greene). Je také možno užít výchozí materiál obecného vzorce I, v němž Q znamená skupinu, stálou v průběhu způsobu podle vynálezu, a pak nahradit tuto skupinu Q požadovanou skupinou Q ve výsledném produktu.

Skupina L byla svrchu definována. Je možno užít i jiné ekvivalentní snadno odštěpitelné 30 skupiny, které je možno volit na základě jednoduchých pokusů. Je například možno užít několik miligramů sloučeniny vzorce I, v němž L znamená odlišnou odštěpitelnou skupinu a provést způsob podle vynálezu ve zkumavce a pak stanovit náhradu skupiny L spektrometricky, NMRspektrem nebo jinak.

Ve vzorcích I a II znamená P atom vodíku, ochrannou skupinu na karboxylové skupině, obvyklou při výrobě cefalosporinů, kation nebo fyziologicky hydrolyzovatelnou esterovou skupinu. Ochrannou skupinou na karboxylové skupině může být skupina, kterou lze snadno nahradit atomem vodíku postupem, který neovlivní ostatní funkční skupiny v molekule. Tyto skupiny a vhodné podmínky jsou rovněž popsány ve svrchu uvedené učebnici (Greene) na str. 151 až 40 192. Jako vhodné ochranné skupiny na karboxylové skupině je možno uvést nižší alkyl, popřípadě substituovaný, jako methyl, ethyl, trichlormethyl, trichlorethyl, terc.butyl, methoxymethyl, methoxyethyl, acetoxymethyl, acetoxyethyl a methansulfonylmethyl, aralkyl, popřípadě substituovaný, jako difenylmethyl, trityl, monomethoxytrityl, benzyl, 4-methoxybenzyl a 4nitrobenzyl, dále silylové skupiny, jako trimethylsilyl a terc.butyldimethylsilyl, nižší alkenyl, 45 jako vinyl nebo allyl a aryl, jako fenyl, tollyl a podobně.

Kationtem může být atom alkalického kovu, jako sodíku, lithia a draslíku, kovu alkalických zemin, jako vápníku nebo hořčíku, amonný a alkylamonný kation, jako zbytek trimethylaminu nebo triethylaminu.

Fyziologicky hydrolyzovatelnou esterovou skupinou může být nižší alkoxykarbonyloxyalkylová skupina, jako ethoxykarbonyloxyethyl, dále nižší alkylkarbonyloxyalkylová skupina, jako acetoxymethyl a pivaloyloxymethyl a (2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylová skupina, jako (4-methyl-2oxo-1,3-dioxol-5-yl)methyl. Tyto estery jsou hydrolyzovatelné enzymy z krve nebo trávicími

-5CZ 282689 B6 enzymy po injekčním podání nebo po perorálním podání u savců.

R v organoměďnaté sloučenině a v produktu obecného vzorce II znamená požadovaný substituent v poloze 3 cefalosporinu jako výsledného produktu, který je zaveden způsobem podle vynálezu. Jde s výhodou o alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 4 až 6 atomech uhlíku, alkadienyl o 2 až 6 atomech uhlíku, přičemž všechny tyto zbytky mají přímý nebo rozvětvený řetězec, dále jde o aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, jako fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylových částech, nitroskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo kyanoskupina.

Je zřejmé, že uvedený seznam substituentů může sloužit pouze k ilustraci a nemá sloužit k omezení způsobu podle vynálezu.

Ve výhodném provedení je možno způsobem podle vynálezu vyrobit látky, v nichž R znamená (Z)-prop-l-en-l-yl včetně cefprozilu.

V jiném výhodném provedení je možno vyrobit látky, v nichž Q znamená ochrannou skupinu na aminoskupině, s výhodou jde o terc.butoxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl.

V jiném výhodném provedení je možno vyrobit látku, v nichž Q znamená 2-amino-2-fenylacetyl, 2-amino-2-(4-hydroxy)fenylacetyl, 2-thienylacetyl, fenylacetyl, 2-hydroxy-2-fenylacetyl, 2-acetoxy-2-fenylacetyl, 1-tetrazolylacetyl, [(2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)]acetyl, fenoxyacetyl nebo [ (2-furanyl) (methoxyimino)Jacetyl. Zvláště znamená Q 2-amino-2-fenylacetyl, 2amino-2-(4-hydroxy)fenylacetyl, fenylacetyl nebo fenoxyacetyl.

V jiném výhodném provedení způsobu podle vynálezu je možno vyrobit látky, v nichž P znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, a to benzyl, difenylmethyl, trityl, 4nitrobenzyl a 4-methoxybenzyl. S výhodou P znamená difenylmethyl nebo 4-methoxybenzyl.

Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou výchozími látkami, je možno vyrobit acylací odpovídajících 3-hydroxysubstituovaných látek, v nichž je karboxylová skupina v poloze 4 s výhodou chráněna odstranitelnou ochrannou skupinou, s výhodou pomocí sulfonylačního činidla, jako anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové nebo p-toluensulfonové, nebo p-nitrobenzensulfonylchloridu. V případě, že L znamená heterocyklickou thioskupinu, uvede se do reakce sloučenina obecného vzorce I, v němž L znamená některou ze svrchu uvedených sulfonyloxyskupin, při teplotě -78 až -20 °C se sodnou solí příslušného merkaptanu, jako 2-erkaptobenzothiazolu nebo l-methyltetrazol-5-yl-thiolu.

Organoměďnatá sloučenina, užitá ve způsobu podle vynálezu, se připravuje známými způsoby, jako podle svrchu uvedené publikace B. H. Lipshutze tak, že se na vhodnou měďnatou sůl, jako jodid měďný nebo kyanid měďný, působí alkyllithiem vzorce RLi, v němž R má stejný význam, jako ve vzorci II, při teplotě -78 °C v tetrahydrofuranu nebo v diethyletheru. Tyto látky je možno vyrobit také z cínanů podle publikace A. L. Campbell a další, US patentový spis č. 4 785 124, zveřejněný 15. 11. 1988. Takto byl připraven di-Z-propenylkuprát pro výrobu cefprozilu. Sloučenina byla vyrobena tak, že jodid měďný nebo kyanid měďný byl zpracován působením methyllithia a tri-n-butyl- (Z)-propenyl cíničitanu v tetrahydrofuranu. Organické sloučeniny mědi se s výhodou vyrobí těsně před stykem s cefalosporinem obecného vzorce I.

Vhodným aprotickým rozpouštědlem, které je inertní za reakčních podmínek, je tetrahydrofuran, který je velmi výhodný, a diethylether, je však možno užít i jiná rozpouštědla. Vhodnou dobu reakce a teplotu pro dané výchozí látky je možno snadno stanovit pokusem a omylem vzhledem

-6CZ 282689 B6 k tomu, že postup zahrnuje pouze jednoduché manipulace. Teplota se obvykle pohybuje v rozmezí -78 až 0 °C, doba reakce je obvykle 1 až 5 hodin.

Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno v následujících příkladech.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Difenylmethyl 7-fenoxyacetamido-3-trifluormethansulfbnyloxy)-cef-3-em-4-karboxylát

Tuto látku je možno připravit způsobem podle US patentového spisu č. 4 870 168, (Baker a další).

Příklad 2

Difenylmethyl 7-fenoxyacetamido-3- (p-toluensulfonyloxy)cef-3-em-4-karboxylát

Roztok 5,0 g, 9,68 mmol difenylmethyl 7-fenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylátu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se zchladí na -78 °C. K. míchanému roztoku se v atmosféře dusíku přidá 0,23 g, 9,68 mmol hydridu sodíku a pak 2,78 g, 11,6 mmol anhydridu kyseliny ptoluensulfonové. Roztok se pomalu zahřeje na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá 18 hodin. Pak se směs vlije do 25 ml směsi vody a ledové drti a vodná vrstva se extrahuje 3 x 20 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu na světle hnědou pěnu, která se nechá překrystalovat z 2-propanolu. Ve výtěžku 90 % se získá 5,80 g produktu.

Příklad 3

Difenylmethyl 7-fenoxyacetamido-3-(p-nitrobenzensulfonyloxycef-3-em-4-karboxylát

Tuto látku je možno vyrobit způsobem podle příkladu 2 až na to, že se užije p-nitrobenzensulfonylchlorid místo anhydridu kyseliny p-toluensulfonové.

Příklad 4

Difenylmethyl 7-fenoxyacetamido-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolylthio)]cef-3-em-4-karboxylát

K roztoku 1,0 g, 1,54 mmol dimethylfenyl 7-fenoxyacetamido-3-(trifluormethylsulfonyloxy)-3cefem-4-karboxylátu v 15 ml tetrahydrofuranu se po částech přidá hydrát sodné soli 5-merkapto2-methyltetrazolu v množství 0,25 g, 1,85 mmol. Roztok se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a pak se vlije do 10 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje 3 x 5 ml ethylacetátu, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří, vznikne výsledný produkt jako tmavě hnědá pěna, která se pak podrobí rychlé chromatografii na oxidu křemičitém, keluci se užije 40 % ethylacetát v hexanu, ve výtěžku 85 % se takto získá 0,8 g čistého produktu ve formě bílé pěny.

1_H NMR (CDCIj): 7,40 - 7,23 (m, 12H), 7,05 - 6,86 (m, 4H), 5,98 (dd, J = 5,07 a 9,8 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,81 a 3,40 (ABq, J = 18,9 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H).

-7CZ 282689 B6

Příklad 5

Difenylmethyl 7-fenoxyacetamido-3-(2-benzothiazolylthio)cef-3-em-4-karboxylát

K roztoku 0,26 g, 1,54 mmol 2-merkaptobenzothiazolu v 5,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při -78 °C přidá 0,0369 g, 1,54 mmol 98 % hydridu sodného a pak ještě 1,0 g, 1,54 mmol difenylmethyl 7-fenoxyacetamido-3-(trifluormethylsulfonyloxy)-3-cefem-4-karboxalátu. Směs se zahřeje na 20 °C a míchá se 16 hodin a pak se přidá 5 ml, 0,5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se extrahuje 3 x 5 ml dichlormethanu, vysuší se síranem horečnatým a odpaří ve vakuu, čímž se získá výsledný produkt ve formě oleje, který se čistí rychlou chromatografií na oxidů křemičitém, k eluci se užije 40 % ethylacetát v hexanu, ve výtěžku 70 % se takto získá 0,7 g výsledného produktu.

'H-NMR (CDC1₃): 7,85 - 6,82 (m, 21H), 5,95 (dd, J = 5,0 a 9,7 Hz, IH), 5,15 (d, J = 5,0 Hz, IH), 4,55 (s, 2H), 3,85 a 3,55 (ABq, J = 18,9 Hz, 2H).

Příklad 6

Obecná alkylace s použitím (R)2CuLi/BF₃.Et2O

Do baňky se dvěma hrdly se v atmosféře argonu nebo dusíku kjiž vloženému jodidu měďnému v množství 1,54 mmol přidá 2,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Suspenze se zchladí na -78 °C na lázni se suchým ledem a acetonem a pak se k tomuto roztoku po kapkách za míchání přidá 3,08 mmol alkyllithia. Chladicí lázeň se odstraní a směs se nechá zteplat na -10 až 0 °C až do úplného rozpuštění jodidu měďného. Pak se roztok znovu zchladí na -78 °C a přidá se 1,23 mmol etherátu trifluoridu boritého a pak ještě 0,30 mmol cefemu v roztoku v 1,0 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 1 až 5 hodin při teplotě -78 aO °C a pak se přidá 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Vodná vrstva se extrahuje 3 x 10 ml dichlormethanu, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za vzniku produktu, který se dále čistí překrystalováním nebo rychlou chromatografií.

Příklad 7

Obecný postup při použití (R₂CuLi

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 6 až na to, že se nepoužije etherát trifluoridu boritého.

Příklad 8

Obecný postup při použiti (R₂Cu(CN)LÍ2/BF₃-Et₂O

Do baňky se dvěma hrdly se v atmosféře dusíku nebo argonu uloží 0,616 mol kyanidu měďného a pak ještě 2,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Suspenze se zchladí na -78 °C a přidá se 1,23 mmol alkyllithia. Za opatrného míchání se obsah baňky zahřeje na -10 až 0 °C až do úplného rozpuštění kyanidu měďného. Pak se roztok znovu zchladí na -78 °C a přidá se 1,23 mmol etherátu fluoridu boritého a pak ještě 0,30 mmol cefemu, rozpuštěného v 1,0 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 1 až 5 hodin při -78 až 0 °C a pak se reakce zastaví přidáním 15 ml nasyceného chloridu amonného. Vodná vrstva se extrahuje 3 x 10 ml dichlormethanu, vysuší se síranem hořečnatým a pak se odpaří, čímž se získá produkt, který je možno dále čistit překrystalováním nebo rychlou chromatografií.

-8CZ 282689 B6

Příklad 9

Obecný postup s použitím (R₂Cu(CN)Li₂

Postup je obdobný jako postup z příkladu 8 až na to, že se nepoužije etherát fluoridu boritého.

Příklad 10 (R)₂CuLi, nižší kuprát, získaný z cíničitanu

Do baňky se dvěma hrdly se v inertní atmosféře vloží 1,54 mmol jodidu měďného a pak 2,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Suspenze se zchladí na -78 °C na lázni suchého ledu a acetonu a pak se k míchanému roztoku přidá 3,08 mmol tributylalkenylcíničitanu a pak ještě po kapkách 3,08 mmol alkyllithia a roztok se míchá 3 hodiny při -78 °C Pak se přidá ještě 0,30 mmol cefemu v 1,0 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá ještě 1 až 2 hodiny při teplotě -78 až 0 °C a pak se přidá 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Vodná vrstva se extrahuje 3 x 10 ml dichlormethanu, vysuší síranem hořečnatým a odpaří, vznikne organická sloučenina mědi, která se dále čistí rychlou chromatograflí, k eluci se užije 30 až 40 % ethylacetát v hexanu.

Přiklad 11

R₂Cu(CN)Li₂, kuprát vyššího řádu z cíničitanu

Do baňky se dvěma hrdly se v inertní atmosféře dusíku nebo argonu přidá 0,27 mmol kyanidu měďného a pak 2,0 ml tetrahydrofuranu. Roztok se zchladí na -78 °C na lázni se suchým ledem a acetonem a přidá se po kapkách 0,76 mmol methyllithia. Ledová lázeň se odstraní a směs se nechá zteplat na -10 °C a pak se přidá 0,76 mmol tributylalkenyl cíničitanu. Čirý roztok se nechá 3,5 hodiny při teplotě místnosti, pak se opět zchladí na -78 °C a pak se přidá roztok 0,38 mmol cefemu v 1,5 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 1 až 2 hodiny při teplotě -78 až 20 °C a pak se přidá 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Vodná vrstva se extrahuje 3 x 10 ml methylenchloridu, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří za vzniku surového produktu, který se čistí chromatograflí na oxidu křemičitém, k eluci se užije 30 až 40 % ethylacetát v hexanu.

V každém z následujících příkladů byl výsledný produkt charakterizován a identifikován NMRspektrem.

Příklady 12 až 18

Výroba difenylmethyl 7-fenoxyacetamido-3-methylcef-3-em-4-karboxylátu

-9CZ 282689 B6

Příklad 12

X = -OSO₂CF₃ (CH₃)₂ CuLi/BF₃.Et₂O z příkladu 6, výtěžek 65 %.

Příklad 13

X = -OSO₂CF₃ (CH₃)₂ CuLi podle příkladu 7.

Výtěžek je 65 % ve směsi 1 : 1 při použití cef-2-emu a cef-3-emu.

Příklad 14

X = -OSO₂CF₃ (CH₃)₂Cu(CN)Li₂/BF₃.Et₂O podle příkladu 8, výtěžek 85 %.

Příklad 15

X = -OSO₂CF₃ (CH₃)₂Cu(CN)Lí₂ podle příkladu 9.

Výtěžek 65 % při použití směsi cef-3-emu a cef-2-emu v poměru 3 : 2.

Příklad 16

X = -OSO₂C₆H4CH₃ - p (CH₃)₂CuLi/BF₃Et₂O podle příkladu 6, výtěžek 62 %.

Příklad 17

X = -OSO₂C₆H4NÓ₂ - p (CH₃) CuLi/BF₃.Et₂O podle příkladu 6. Výtěžek 35 %.

- 10CZ 282689 B6

Příklad 18

(CH₃)₂ CuLi/BF₃.Et₂O podle příkladu 6, výtěžek 45 %.

Příklady 19 a 20

Výroba p-methoxybenzyl-7-fenylacetamido-3-methylcef-3-em-4-karboxylátu

CO₂CH2C₆H₄OCH3-p

CO₂CH₂C₆H₄OCH3-p

Příklad 19

X = -OSO₂CF₃ (CH₃)₂ CuLi/BF₃.Et₂O podle příkladu 6, výtěžek 75 %.

Příklad 20

I

CH₃ (CH₃)₂ CuLi/BF₃.Et₂O podle příkladu 6, výtěžek 81 %.

- 11 CZ 282689 B6

Příklad 21

Difenylmethyl-7-fenoxyacetamido-3-ethylcef-3-em-4-karboxylát

Produkt z příkladu 1 se zpracovává působením (C₂H₅)₂ CuLi/BF₃.Et₂O způsobem podle příkladu 6, výtěžek je 75 %.

Příklad 22

Difenylmethyl 7-fenoxyacetamido-3-(n-butyl)-cef-3-em-4-karboxylát

Produkt z příkladu 1 se nechá reagovat s (n-C4H₉)₂ CuLi/BF₃.Et₂O podle příkladu 6, výtěžek

%.

Příklad 23

Difenylmethyl 7-fenoxyacetamido-3-(terc.butyl)-cef-3-em-4-karboxylát

Produkt z příkladu 1 se uvede do reakce s (terc.butyl)₂ CuLi/BF₃.Et₂O způsobem podle příkladu 6, výtěžek je 70 %.

'H-NMR (CDCl₃): 7,40 - 7,20 (m,15H), 7,02 (s, 1H), 6,90 (d, J = 9,5 Hz), 5,83 (dd, J = 4,75 a 9,5 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 4,75 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,45 a 3,30 (ABq, 2H, J = 18,9 Hz), 1,05 (s, 9H).

Příklad 24

Difenylmethyl-7-fenoxyacetamido-3-fenylcef-3-em-4-karboxylát

Produkt z příkladu 1 se uvede do reakce s (C₆H₅)₂ CuLi/BF₃.Et₂O podle příkladu 6, výtěžek 65 %.

‘H-NMR (CDCIj): 7,36 - 6,81 (m, 22H), 5,96 (dd, J = 5,0 a 9,8 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,62 (s,2H).

Příklad 25

Difenylmethyl 7-fenoxyacetamido-3-vinylcef-3-em-4-karboxylát

Na produkt z příkladu 1 se působí (CH₂ = CH)₂CuLi/ /BF₃.Et₂O způsobem podle příkladu 6, výtěžek je 35 %.

‘H-NMR (CDC1₃): 7,44 - 6,83 (m, 18H), 5,92 (dd, J = 4,87 a 9,30 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,26 (d, J 11,2 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 4,87 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,62 a 3,47 (ABq, J = 17,8 Hz, 2H).

- 12CZ 282689 B6

Příklad 26

Difenylmethyl 7-fenoxyacetamido-3-((Z)-pro-l-en-l-yl)cef-3-em-4-karboxylát

a) Produkt z příkladu 1 se uvede do reakce s (Z-prop-l-en-l-yl)₂ CuLi/BF₃.Et₂O způsobem podle příkladu 10, výtěžek je 26 %.

b) Produkt z příkladu 1 se uvede do reakce s (Z-prop-l-en-l-yl)CH₃Cu(CN)Li₂ podle příkladu 11, reakce se modifikuje přidáním 0,63 mmol tributyl (Z-prop-l-en-l-yl cíničitanu, ve výtěžku 60 % se získá směs cef-3-emu a cef-2-emu v poměru 2 : 3.

c) Produkt z příkladu 2 se uvede do reakce se (Z-prop-l-en-l-yl)₂ CuLi/BF₃.Et₂O způsobem podle příkladu 10. Ve výtěžku 31 % se získá směs cef-3-emu a cef-2-emu.

d) Produkt z příkladu 2 se uvede do reakce se (Z-prop-l-en-l-yl) CH₃Cu(CN)Li₂ způsobem podle příkladu 11, reakce se modifikuje přidáním 0,60 mmol tributyl (Z)-prop-l-en-l-yl)cíničitanu, ve výtěžku 59 % se získá směs cef -2-emu a cef-3-emu v poměru 2 : 3.

e) Reakce (Z-prop-l-en-l-yl)₂Cu(CN)Li₂ s produktem z příkladu 2 způsobem podle příkladu II poskytuje ve výtěž ku 60 % směs cef-2-emu a cef-3-emu v poměru 2:3.

'H-NMR (CDC1₃) pro difenylmethyl 7-fenoxyacetamido-3 -(Z-propenyl)-3-cefem-4-karboxylát (14).

7,51 - 6,90 (m, 17H), 6,10 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 5,90 (dd, J = 4,5 a 9,8 Hz, 1H), 5,56 (m, 1H), 5,07 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,47 a 3,27 (ABq, J = 17,5 Hz, 2H), 1,43 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

’Η-NMR (CDC1₃): pro difenylmethyl 7-fenoxyacetamido-3 -(Z-propenyl)-2-cefem-4-karboxylát (14A),

7,51 - 6,90 (m, 17H),6,10 (s, 1H), 5,71 (m, 2H), 5,56 (m, 1H), 5,33 (d, J = 4,05 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 1,62 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Claims

1. Způsob výroby cefalosporinových antibiotik obecného vzorce II (Π), kde Q znamená vodík, skupinu chránící aminoskupinu, ze skupiny, zahrnující terc.-butoxykarbonylovou, benzyloxykarbonylovou, 2-amino-2-fenylacetylovou, 2-amino-2-(4-hydroxy)fenylacetylovou, fenylacetylovou nebo fenoxyacetylovou skupinu,

P znamená vodík, skupinu chránící karboxylovou funkci, ze skupiny, zahrnující benzylovou, difenylmethylovou, tritylovou, 4-nitrobenzylovou, 4-methoxybenzylovou skupinu,

R znamená skupinu alkylovou s jedním až šesti atomy uhlíku, alkenylovou či alkinylovou se dvěma až šesti atomy uhlíku, alkadienylovou se čtyřmi až šesti atomy uhlíku, nebo fenylovou, vyznačující se tím, že se působí na sloučeninu obecného vzorce I (I), kde Q a P mají výše uvedené významy a L znamená skupinu trifluormethansulfonyloxylovou, ptoluensulfonyloxylovou, 4-nitrobenzensulfonyloxylovou, l-methyltetrazol-5-ylthioskupinu či benzthiazol-2-ylthioskupinu, organickou sloučeninou mědi obecného vzorce (R)₂CuLi nebo (R)₂Cu(CN)Li₂ za teploty v rozmezí -78 °C až 0 °C v prostředí inertního rozpouštědla, přičemž R má zde již uvedené významy.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí za přítomnosti ekvimolámího množství etherátu fluoridu boritého, vztaženo na organickou sloučeninu mědi.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se používá sloučenina mědi, kde R znamená alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku.

- 14CZ 282689 B6

4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se používá sloučenina mědi, kde R znamená methylovou skupinu.

5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se používá sloučenina mědi,

5 kde R znamená alkenylovou skupinu se dvěma až šesti atomy uhlíku.

6. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se používá sloučenina mědi, kde R znamená (Z)-l-propenylovou skupinu.

10

7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se používá sloučenina obecného vzorce I, kde L znamená trifluormethansulfonyloxylovou skupinu.

8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se používá sloučenina obecného vzorce I, kde L znamená 4-nitrobenzensulfonyloxylovou skupinu.

9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se používá sloučenina obec- ného vzorce I, kde L znamená p-toluensulfonyloxylovou skupinu.

10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se používá organická slouče-

20 nina mědi vzorce (R^CuLi, kde R má významy, uvedené v nároku 1.

11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se používá organická slouče- nina mědi vzorce (R)₂Cu(CN)LÍ2, kde R má významy, uvedené v nároku 1.