FI95709C

FI95709C - Organokupraattimenetelmä kefprotsilin valmistamiseksi

Info

Publication number: FI95709C
Application number: FI911126A
Authority: FI
Inventors: Jr Chester Sapino; Joydeep Kant
Original assignee: Squibb Bristol Myers Co
Priority date: 1990-03-08
Filing date: 1991-03-06
Publication date: 1996-03-11
Also published as: HUT57218A; NO910894D0; US5043439A; FI911126A0; HU910734D0; KR0164855B1; CZ91691A3; CZ282689B6; OA09744A; NO178577C; NO178577B; DK40891A; DK40891D0; FI911126A; IT1254708B; GR1001137B; HU211078B; FI95709B; ITMI910610A1; ITMI910610A0

Description

1 95709

Organokupraattimenetelmä kefprotsilin valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kefalosporii-ni-antibioottien valmistamiseksi, joiden rakenteelle on 5 tyypillistä alkyyli-, alkenyyli- tai araryyliryhmä 3-ase-massa. Menetelmä käsittää tietyn 3-funktionaalisen kefalo-sporiini-välituotteen hiilialkyloinnin organokuparirea-genssilla, minkä avulla orgaaninen ryhmä siirtyy reagens-sista kefalosporiiniin.

10 Dimetyylilitiumkupraattia on käytetty 3-bromimetyy- likefalosporiinin alkyloimiseen tetrahydrofuraaniliuokses-sa -70 °C:ssa, B. Laundon et ai. GB-patenttijulkaisu 1 444 224, julkaistu 28. heinäkuuta 1976.

o o is ♦ t CHONH 1 CHONH t rn Tf'l

Λ— CHjBl + (CHjlj CuLi —► A

° I ° T

COaCHaC C. C1j COjCHjC Cl, 20 3-halometyylikefeemit on alkyloitu samalla tavalla vinyy-listannaaneilla palladiumkatalyyttien läsnäollessa, vrt. Baker et ai., US-patenttijulkaisu nro 4 847 373, patentoitu 11. heinäkuuta 1989 ja vastaa FI-patenttihakemusta . 25 88 19 04.

Vastaavasti, 3-halokefeemejä on alkyloitu edeltävällä organokuparireagenssilla B.O. Spry, et ai'in julkaisussa Heterocycles, 23, No. 8, 1985, sivut 1 901 - 1 905.

30 c4h,och,cohh c(h(och1comh PP pp CO,CH, CO,CU, 35 R-CH3, C2Hs, N-C4 Hg, tai n-C6 H13 2 95709

Vastaava 3-fenyylitiokefalosporiini alkyloitiin Spry'n et ai. toimesta samalla tavalla.

Booritrifluoridieteraatin osuutta dialkyylilitium-kupraatin konjugoidun addition helpottamiseksi tyydyttä-5 mättömiksi ketoneiksi on esittänyt B.H. Lipshutz et ai., julkaisussa J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 1 351 - 1 358. Yleiskatsaus, joka kattaa korkeamman asteen sekakupraatit orgaanisessa valmistuksessa, on julkaistu; B.H. Lipzhutz, "Synthesis" huhtikuu, 1987 - sivut 325 - 341.

10 Baker et ai., US-patenttijulkaisu nro 4 870 168, patentoitu 26. syyskuuta 1989 ja vastaa FI-patenttijulkaisua 91760, kuvaa kefalosporiinin 3-aseman hiilialky-lointia, saattamalla 3-trifluorimetaanisulfonyylioksike-feemi reagoimaan alkyylitinan kanssa palladiumkatalyytin 15 läsnäollessa.

3-trifluorimetaanisulfonyylioksikefeemi, johon viitataan Baker'in et ai. julkaisussa US 4 870 168, toimii lähtöaineena tässä menetelmässä. Vastaavat p-tolueenisul-fonyylioksi- ja p-nitrobentseenisulfonyylioksikefeemit, 20 joita W.A. Spitzer on kuvannut US-patentissa nro 3 985 737, patentoitu 12. lokakuuta 1976 antibioottisina tuotteina, toimivat myös lähtöaineina tässä menetelmässä.

Tämän keksinnön menetelmää voidaan kuvata seuraa-valla reaktiokaaviolla.

25

ON” ONH

Yf \ R2CuLi Yf \ _tai_>

coaP R2Cu(CN)Li2 coaP

30

I II

Symboleja Q, P ja R kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraa-vassa. L on poistuva ryhmä, valittuna ryhmästä, jossa on trifluorimetaanisulfonyylioksi, p-tolueenisulfonyylioksi, 35 p-nitrobentsyylisulfonyylioksi, l-metyylitetrasol-5-yyli-tio ja bentstiatsol-2-yylitio. Reaktio toteutetaan saatta- <1 3 95709 maila kefalosporiinilähtöaineet I kosketukseen organokupa-rireagenssin, R2CuLi tai R2Cu(CN)Li kanssa inertissä ap-roottisessa luottimessa lämpötila-alueella -78 °C - 0 °C. Käytetään vähintäin stökiometrinen määrä organokuparirea-5 genssia, mutta edullisesti 2-3 kertaa stökiometrinen määrä. Reaktio toteutetaan suojattuna ilman hapelta, hiilidioksidilta ja kosteudelta. Ylläpidetään vedettömiä olosuhteita läpi 1-5 tunnin reaktioajan.

Tuote otetaan talteen jäähdyttämällä reaktioseos 10 monilla tilavuuksilla vettä, tai edullisesti monilla tila vuuksilla kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta, ja uutetaan veteen liukenemattomalla orgaanisella liuottimena, kuten dikloorimetaanilla tai muulla alalla tunnetulla liuottimena. Puhdistaminen toteutetaan uudelleenkiteyttämällä 15 tai liekkikromatografisesti.

Kaavan II tuotteet käsittävät sekä tunnetut että uudet kefalosporiini-antibioottiyhdisteet. Esimerkkejä tunnetuista antibioottituotteista, joita voidaan valmistaa tällä menetelmällä, ovat seuraavat: , 95709 kefaleksiini \S—-CUCONH - ,

(US-patentti No. 3 507 861) · N

2 γ—H>^y~CH3

° ,C02H

5 kefadroksiili r—\ 10 (US-patentti No. Re 29 164) H0 (_/ 9HC0N^

COgH

15 kefradiini v (US-patentti No. 3 485 819) (f ,)—CHCONH ς ^^ y-r\

20 ° C0eH

kefprotsiili (US-patentti No. 4 520 022) HO—/' 'S—CHCONH c

: 25 \=/ I W'N

NHg \—k^^-CH^CHCH, (Γ T (Z)

COgH

BMY-28271 _

H . C C0NH

30 (US-patentti No. 4 708 195) j} \\ M \ OH ^N^i-CH = CHCH3 ° COgPv pv = pivaloyylioksimetyyli li 5 95709 Q edeltävissä kaavoissa I ja II on vety, aminosuo-jaryhmä, joka on tyyppiä, jota tavallisesti käytetään ke-falosporiinin valmistusmenetelmissä, tai tunnetun 7-asyy-liaminokefalosporiiniantibiootin asyyliryhmä.

5 "Aminosuojaryhmä", jonka tyyppistä tavallisesti käytetään kefalospcriinin valmistuksessa, käsittää, mutta ei rajoitu näihin, alemman alkanoyylin tai substituoidun alemman alkanoyyli, esim. formyylin, asetyylin, klooriase-tyylin ja trifluoriasetyylin; aroyylin tai substituoidun 10 aroyylin, esim. bentsoyylin, 4-metoksibentsoyylin ja 4-nitrobentsoyylin; aralkyylin, substituoidun aralkyylin, aralkylideenin tai substituoidun aralkylideenin, esim. bentsyylin, difenyylimetyylin, trityylin, nitrobentsyylin, metoksibentsyylin ja bentsylideenin; halogenoidun alkyy-15 Iin, esim. trikloorimetyylin, trikloorietyylin ja trifluo-rimetyylin; alkoksikarbonyylin tai substituoidun alkoksi-karbonyylin, esim. metoksikarbonyylin, etoksikarbonyylin, t-butoksikarbonyylin, sykloheksyylioksikarbonyylin ja tri-kloorietoksikarbonyylin; aralkoksikarbonyylin tai substi-20 tuoidun aralkoksikarbonyylin, esim. bentsyylioksikarbonyy- lin, metoksibentsyylioksikarbonyylin ja nitrobentsyyliok-sikarbonyylin; substituoimattoman tai substituoidun trial-kyylisilyylioksikarbonyylin tai triaryylisilyylioksikar-bonyylin; ja trialkyylisilyyli- tai triaryylisilyyliryh-. 25 män, esim. trimetyylisilyylin ja t-butyylidimetyylisilyy-

Iin. Aminosuojaryhmiä ja niiden käyttöä on kuvannut käsikirjassa "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, New York 1981, luku 5.

"Tunnetun 7-asyyliaminokefalosporiini-antibicotin 30 asyyliryhmä" viittaa tunnetun kefalosporiini-antibiootin 7-aminoryhmän substituenttiin ja sitä voidaan kuvata kaavalla R-C(O)-. Esimerkkejä R:sta ovat, mutta eivät rajoitu näihin ia) G-CH- 35 G’ 6 95709 jossa G voi olla substituoitu tai substituoimaton aryyli-, heterosyklinen, tai sykloheksadienyyliryhmä, esim. fenyy-li, tienyyli, tiatsolyyli, tiadiatsolyyli, imidatsolyyli, pyridyyli, tetratsolyyli, 1,4-sykloheksadienyyli ja furyy-5 li; ryhmien substituentit voivat olla 1-3 samoista tai eri ryhmistä, valittuna halogeenista, hydroksista, aminos-ta, alkoksista, alkyyliaminosta, dialkyyliaminosta, alka-noyylioksista, karboksista, nitrosta, syaanista ja alkok-sikarbonyylistä; G' voi olla vety, hydroksi, amino, mono-10 alkyyliamino, dialkyyliamino, alkanoyyliamino, alkanoyyli-oksi, karboksi ja sulfo; (b) G-C-

II

Ne—OY

15 jossa G on kuten edellä on esitetty ja Y on vety, Cj.j-al-kyyli tai C^-alkanoyyli; (c) G-B-CH2-, jossa G on kuten edellä on esitetty ja B on happi tai rikki; ja (d)

NH

jossa G ja B ovat kuten edellä on esitetty ja m on 0 tai 1.

: 25 Joitakin spesifisiä esimerkkejä "tunnetun 7-asyy- liaminokefalosporiiniantibiootin asyyliryhmästä" ovat 2-amino-2-fenyyliasetyyli, 2-amino-2-(4-hydroksi)fenyyli-asetyyli, 2-tienyyliasetyyli, fenyyliasetyyli, 2-hydroksi-2-fenyyliasetyyli, 2-asetoksi-2-fenyyliasetyyli, 1-tetrat-30 solyyliasetyyli,[(2-amino-4-tiatsolyyli)(metoksi-imino)]-asetyyli, fenoksiasetyyli ja [(2-furanyyli)metoksi-imi-no)]asetyyli.

Alaan perehtynyt kemisti ymmärtää, että kun käytetään tätä menetelmää kaavan II lopputuotteiden valmistami-35 seksi, jossa Q on kefalosporiiniantibiootin asyyliryhmä, 11 7 95709 joka sisältää funktionaalisen ryhmän, kuten hydroksin, aminon tai karboksin, joka voi olla reaktiivinen tämän menetelmän olosuhteissa, tarkoituksenmukainen suojaryhmä tekee mainitun funktionaalisen ryhmän ei-reaktiiviseksi 5 tässä menetelmässä käytetyissä olosuhteissa. Opastusta tällaisen suojaryhmän valinnassa ja käytössä on annettu edellä viitatussa Greenen käsikirjassa. Toinen keino on käyttää lähtöainetta I, jonka "Q"-ryhmä on stabiili val-mistusolosuhteissa, ja korvaamalla sitten Q halutulla lop-10 putuote-Q-ryhmällä myöhemmissä valmistusvaiheissa.

Ryhmä L on kuten edellä on määritetty. On kuitenkin ymmärrettävä, että alaan perehtynyt kemisti tunnistaa muut vastaavat jättävät ryhmät vähäisillä kokeilla. Esimerkiksi, muutama milligramma kaavan I lähtöainetta, jossa L on 15 jättävä ryhmä, joka on muu kuin edellä nimetyt, voidaan saattaa valmistusolosuhteisiin koeputkimittakaavassa ja L-korvaus määritetään spektrometrisesti NMR:llä tai muulla tavalla.

P kaavoissa I ja II on vety, karboksisuojaryhmä, 20 jota tavallisesti käytetään kefalosporiinin valmistukses sa, kationi, tai fysiologisesti hydrolysoitava esteriryh-mä. "Karboksi-suojaryhmä" voi olla mikä tahansa vedyllä helposti korvautuva olosuhteissa, jotka eivät vaikuta molekyylin muihin funktionaalisiin ryhmiin. Tällaisia ryhmiä : 25 ja olosuhteita, jotka ovat sopivia niiden muodostumiselle ja korvautumiselle, kuvataan edellä lainatussa Greenen käsikirjassa sivuilla 151 - 192. Esimerkkejä karboksi-suo-jaryhmistä kefalosporiinin valmistuksessa ovat, mutta ei näihin rajoittuen, valinnaisesti substituoitu alempi al-30 kyyli, kuten metyyli, etyyli, trikloorimetyyli, trikloo-• rietyyli, tertiaarinen butyyli, metoksimetyyli, metoksi- etyyli, asetoksimetyyli, asetoksietyyli ja metaanisulfo-nyylimetyyli; valinnaisesti substituoitu aralkyyli, kuten difenyylimetyyli, trityyli, monometoksitrityyli, bentsyy-35 li, 4-metoksibentsyyli ja 4-nitrobentsyyli; silyyliryhmät, 8 95709 kuten trimetyylisilyyli ja t-butyylidimetyylisilyyli; alempi alkenyyli, kuten vinyyli ja allyyli; ja aryyli, kuten fenyyli, tolyyli; jne.

"Kationi" on, mutta ei rajoitu näihin, alkalimetal-5 li, esim. natrium, litium ja kalium; maa-alkalimetalli, esim. kalsium ja magnesium; ammonium; ja alkyyliammonium, esim. trimetyyliamiini ja trietyyliamiini.

"Fysiologisesti hydrolysoitava esteri" on, mutta ei rajoitu näihin, alempi alkoksikarbonyylioksialkyyliryhmä, 10 esim. etoksikarbonyylioksietyyli; alempi alkyylikarbonyy-lioksialkyyliryhmä, esim. asetoksimetyyli ja pivaloyyliok-simetyyli; ja (2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmä, esim. (4-metyyli-2-okso-l,3-dioksol-5-yyli)metyyli. Tällaiset esterit hydrolysoituvat veren tai ruoansulatusent-15 syymien vaikutuksesta injektion tai nauttimisen jälkeen nisäkkäissä.

R organokuparireagenssissa ja kaavan II tuotteessa on haluttu kefalosporiinilopputuotteen 3-substituentti, joka esitetään tässä menetelmässä. Se on edullisesti C^-20 alkyyli, C2_6-alkenyyli, C4_6-alkynyyli, C2.6-alkadienyyli, joista jokainen ryhmä voi olla suora tai haarautunut, C6_i0-aryyli (esim. fenyyli, naftyyli), tai substituoitu joka sisältää 1-3 erilaista tai samanlaista substituenttia, valittuna ryhmästä, jossa on Cj_3-alkyyli, : 25 hydroksi, C^-alkoksi, halogeeni, amino, C1.3-alkyyliamino, diCj.j-alkyyliamino, nitro, karboksi, C^-alkoksikarbonyyli tai syaani.

On ymmärrettävä, että esitykset kuvaavat ainoastaan mitä eri termit voivat käsittää; nämä esitykset eivät ole 30 missään tapauksessa täydellisiä eikä niitä tule pitää ra- * joittavina.

Tämän keksinnön edullinen suoritusmuoto ovat yhdisteet, joissa R on (Z)-prop-l-eeni-l-yyli, mukaanlukien kefprotsiilin.

it 9 95709

Toinen tämän menetelmän edullinen suoritusmuoto ovat yhdisteet, joissa Q on amiinisuojaryhmä. Edullisemmin, suojaryhmä on t-butoksikarbonyyli tai bentsyylioksi-karbonyyli.

5 Tämän menetelmän toinen edullinen suoritusmuoto ovat yhdisteet, joissa Q on 2-amino-2-fenyyliasetyyli, 2-amino-2-(4-hydroksi)fenyyliasetyyli,2-tienyyliasetyyli, fenyyliasetyyli, 2-hydroksi-2-fenyyliasetyyli, 2-asetoksi-2-fenyyliasetyyli, 1-tetratsolyyliasetyyli, [(2-amino-4-10 tiatsolyyli)(metoksi-imino)]asetyyli, fenoksiasetyyli tai [(2-furanyyli)(metoksi-imino)]asetyyli. Edullisemmin Q valitaan ryhmästä 2-amino-2-fenyyliasetyyli, 2-amino-2-(4-hydroksi)fenyyliasetyyli, fenyyliasetyyli ja fenoksiasetyyli.

15 Tämän menetelmän toinen edullinen suoritusmuoto ovat yhdisteet, joissa P on karboksisuojaryhmä, valittuna ryhmästä, jossa on bentsyyli, difenyylimetyyli, trityyli, 4-nitrobentsyyli ja 4-metoksibentsyyli. Edullisemmin P valitaan difenyylimetyylistä ja 4-metoksibentsyylistä.

20 Kaavan I yhdisteet, joita käytetään lähtöaineina, valmistetaan asyloimalla vastaava 3-hydroksi-substituoitu yhdiste, edullisesti sellainen, jossa 4-karboksyyliryhmä on suojattu helposti poistettavissa olevalla suojaryhmäl-lä, tarkoituksenmukaisella sulfonointiaineella, esim. tri-25 fluorimetaanisulfonihappoanhydridillä, p-tolueenisulfoni- happoanhydridillä tai p-nitrobentseenisulfonyylikloridil-la. Mikäli L on heterosyklinen tioryhmä, vastaava kaavan I yhdiste, jossa L on yksi mainituista sulfonyylioksiryh-mistä, saatetaan reagoimaan alhaisessa lämpötilassa 30 (-78 °C--20 °C) tarkoituksenmukaisen merkaptaaninatrium- ; suolan, kuten 2-merkaptobentsotiatsolin tai 1-metyylitet- ratsol-5-yylitiolin kanssa.

Menetelmässä käytetyt organokupraatit valmistetaan julkaistujen menetelmien mukaisesti, esim. julkaisun B.H.

35 Lipshutz op. cit., mukaisesti, käsittelemällä sopivaa ku- 95709 10 parisuolaa, kuten kupari(I)jodidia tai kupari(1)syanidia alkyylilitrumilla (RLi, jossa R on määritetty suhteessa kaavaan II) -78 eC:ssa tetrahydrofuraanissa tai dietyyli-eetterissä. Niitä voidaan valmistaa myös stannaaneista, 5 kuten A. L. Campbell et ai. ovat kuvanneet US-patentissa No. 4 785 124, patentoitu 15. marraskuuta 1988. Tällä tavalla di-Z-protenyylikupraatti, joka on hyödyllinen kef-protsiilin valmistuksessa, valmistettiin käsittelemällä kupari(I)jodidia tai kupari(I)syanidia metyylilitiumilla 10 ja tri-n-butyyli-(Z)-propenyylistannaanilla tetrahydrofuraanissa. Organokupraatit valmistetaan edullisesti välittömästi ennen kosketusta kaavan I kefalosporiinilähtöai-neen kanssa.

Sopivia aproottisia inerttejä orgaanisia liuottimia 15 ovat tetrahydrofuraani, joka on edullinen, ja dietyylieet-teri, mutta muita voidaan myös käyttää. Optimi reaktioaika ja lämpötila mille tahansa raaka-aineista, voidaan helposti määrittää kokeilemalla, koska tämä menetelmä käsittää ainoastaan yksinkertaisia toimenpiteitä. Tavallisimmin 20 lämpötila-alueet -78 eC - 0 eC 1 - 5 tunnin ajan on havaittu sopiviksi.

Koemenetelmät

Menetelmä 1

Difenyylimetyyli-7-fenoksiasetamido-3-trifluorime-25 taanisulfonyylioksi)kef-3-eemi-4-karboksylaatti Tämä yhdiste valmistettiin Bakerin et ai., US-pa-tentti No. 4 870 168, menetelmän mukaisesti.

Menetelmä 2

Difenyylimetyyli-7-fenoksiasetamido-3-(p-tolueeni-30 sulfonyylioksi)kef-3-eemi-4-karboksylaatti

Liuos, jossa oli difenyylimetyyli-7-fenoksiasetami-do-3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaattia (5,0 g, 9,68 mmoolia) 15 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin -78 °C:seen. Sekoituksenalaiseen liuokseen, typen 35 inertissä ilmakehässä, lisättiin natriumhydridiä (0,23 g, ,, 95709 9,68 nunoolia), mitä seurasi p-tolueenisulfonihappoanhydri-di (2,78 g, 11,6 nunoolia). Liuos lämmitettiin hitaasti huoneen lämpötilaan ja seosta sekoitettiin 18 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen (25 ml) ja vesipitoinen 5 kerros uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 20 ml). Yhdistetty orgaaninen kerros kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin tyhjössä antamaan vaaleanruskea vaahto, joka puhdistettiin edelleen uudelleenkiteyttämällä käyttäen 2-propanolia; saanto - 5,80 g, 90 %.

10 Menetelmä 3

Difenyylimetyyli-7-fenoksiasetamido-3- (p-nitrobent-seenisulfonyylioksi)kef-3-eemi-4-karboksylaatti Tämä yhdiste valmistettiin menetelmän mukaisesti, jota on kuvattu menetelmässä 2. p-nitrobentseenisulfonyy-15 likloridia käytettiin p-tolueenisulfonihappoanhydridin asemasta.

Menetelmä 4

Difenyylimetyyli-7-fenoksiasetamido-3-[5-(1-metyy-li-1,2,3,4-tetratsolyylitio)]kef-3-eemi-4-karboksylaatti 20 Liuokseen, jossa oli difenyylimetyyli-7-fenoksi- asetamido-3-(trifluorimetyylisulfonyylioksi)-3-kefeemi-4-karboksylaattia (1,0 g, 1,54 mmoolia) 15 ml:ssa tetrahyd-rofuraania, lisättiin, annoksittain, 5-merkapto-2-metyyli-tetratsolia, natriumsuolahydraattia (0,25 g, 1,85 mmoo-25 lia). Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 12 tuntia ja kaadettiin 10 ml:aan vettä. Vesipitoinen kerros uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 5 ml), kuivattiin (vedetön magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin antamaan otsikkoyh-diste tummanruskeana vaahtona, joka edelleen puhdistettiin 30 flashkromatografisesti (silika, 40-%:nen etyyliasetaatti heksaanissa) antamaan puhdistettu tuote valkoisena vaahtona. (Saanto 0,8 g, 85 %).

(1H-NMR-CDC13) 7,40 - 7,23 (m, 12H), 7,05 - 6,86 (m, 4H), 5,98 (dd, J = 5,07 ja 9,8 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 12 95709 5,0 Hz, 1H), 4,55 (S, 2H), 3,81 ja 3,40 (ABq, J = 18,9 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H).

Menetelmä 5

Difenyylimetyyli-7-fenoksiasetamido-3-(2-bentso-5 tiatsolyylitio)kef-3-eemi-4-karboksylaatti

Liuokseen, jossa oli 2-merkaptobentsotiatsolia (0,26 g, 1,54 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (5,0 ml) -78 eC:ssa, lisättiin natriumhydridiä (98 %) (0,0369 g, 1,54 mmoolia), mitä seurasi difenyylimetyyli-7-10 fenoksiasetamido-3-(trifluorimetyylisulfonyylioksi)-3-ke- feemi-4-karboksylaatti (1,0 g, 1,54 mmoolia). Reaktioseos lämmitettiin 20 “Crseen ja sitä sekoitettiin 16 tuntia ennen jäähdyttämistä 0,5 N liuoksella vetykloridihappoa (5 ml). Vesipitoinen kerros uutettiin dikloorimetaanilla 15 (3 x 5 ml), kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutet tiin tyhjössä antamaan otsikkoyhdiste öljynä, joka puhdistettiin flashkromatografisesti (silika, 40-%:nen etyyliasetaatti heksaaneissa); saanto eristettynä 0,7 g (70 %).

(1H-NMR-CDC13): 7,85 - 6,82 (m, 21 H), 5,95 (dd, J = 20 5,0 ja 9,7 Hz, 1H), 5,15 (d - 5,0 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,85 ja 3,55 (ABq, J = 18,9 Hz, 2H).

Menetelmä 6

Yleinen alkylointimenetelmä käyttäen R2CuLi/BF3>Et20

Kaksikaulaiseen pulloon, argonin tai typen ilmake-25 hässä, joka sisälsi kupari(I)jodidia (1,54 mmoolia), li- sättiin kuivaa tetrahydrofuraania (2,0 ml). Liete jäähdytettiin -78 °C:seen (hiilihappojää-asetonihaude) ja tähän liuokseen lisättiin tipoittain sekoittaen alkyylilitiumia (3,08 mmoolia). Kylmähaude poistettiin ja seoksen annet-30 tiin lämmetä -10 °C:seen ja 0 °C:seen kunnes tapahtui ku- • parijodidin täydellinen liukeneminen. Liuos jäähdytettiin uudestaan -78 eC:seen ja booritrifluoridieteraattia (1,23 mmoolia) lisättiin, mitä seurasi kefeemi (0,30 mmoolia, liuotettuna 1,0 ml:aan tetrahydrofuraania). Reaktioseosta 35 sekoitettiin 1-5 tuntia -78 - 0 °C:ssa ennen jäähdyttä- 95709 13 mistä kyllästetyllä ammoniumkloridilla (15 ml). Vesipitoinen kerros uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 10 ml), kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin antamaan tuote, joka edelleen puhdistettiin uudelleenkiteyttämällä 5 tai liekkikromatografisesti.

Menetelmä 7

Yleinen menetelmä käyttäen R2CuLi

Kuten menetelmässä 6, paitsi että booritrifluori-dieteraattia ei käytetty.

10 Menetelmä 8

Yleinen menetelmä käyttäen R2Cu(CN) Li2/BF3· Et20

Kaksikaulaiseen pulloon, typen tai argonin ilmakehässä, pantiin kuparisyanidia (0,616 mmoolia), mitä seurasi kuiva tetrahydrofuraani (2,0 ml). Liete jäähdytettiin 15 -78 °C:seen ja alkyylilitiumia (1,23 mmoolia) lisättiin.

Varovasti sekoittaen pullon annettiin lämmetä -10 °C:seen ja 0 °C:seen, kunnes kuparisyanidin täydellinen liukeneminen oli tapahtunut. Liuos jäähdytettiin uudestaan -78 °C:seen ja booritrifluoridieteraattia (1,23 mmoolia) 20 lisättiin, mitä seurasi kefeemi (0,30 mmoolia, liuotettuna 1,0 ml: aan tetrahydrofuraania). Reaktioseosta sekoitettiin 1-5 tuntia -78-0 eC:ssa ennen jäähdyttämistä kyllästetyllä ammoniumkloridilla (15 ml). Vesipitoinen kerros uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 10 ml), kuivattiin 25 (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin antamaan tuote, joka edelleen puhdistettiin uudelleenkiteyttämällä tai flash-kromatografisesti.

Menetelmä 9

Yleinen menetelmä käyttäen R2Cu(CN)Li2 30 Kuten menetelmä 8, paitsi että booritrifluoridiete- • raattia ei käytetty.

Menetelmä 10 R2CuLi, alemman asteen kupraatti stannaanista

Kaksikaulaiseen pulloon, inertissä ilmakehässä, 35 pantiin kuparijodidia (1,54 mmoolia), mitä seurasi kuiva 14 95709 tetrahydrofuraani (2,0 ml). Liete jäähdytettiin -78 eC:seen (hiilihappojää-asetoni) ja sekoituksenalaiseen liuokseen lisättiin tributyylialkenyylistannaania (3,08 mmoolia), mitä seurasi alkyylilitium (3,08 mmoolia), ti-5 poittain, ja liuosta sekoitettiin kolme tuntia -78 °C:ssa. Kefeemireagenssia (0,30 mmoolia, liuotettuna 1,0 mitään tetrahydrofuraania), lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin ylimääräiset 1-2 tuntia -78 - 0 °C:ssa ennen jäähdyttämistä kyllästetyllä vesipitoisella ammoniumkloridi-10 liuoksella (10 ml). Vesipitoinen kerros uutettiin dikloo-rimetaanilla (3 x 10 ml), kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin antamaan organokupariyhdiste, joka puhdistettiin edelleen flashkromatografisesti (30 - 40 % etyyliasetaattia heksaaneissa).

15 Menetelmä 11 R2Cu(CN)Li2 korkeamman asteen kupraatti stannaanista

Kaksikaulapulloon, inertissä ilmakehässä, (typpi tai argon), lisättiin kuparisyanidia (0,27 mmoolia), mitä seurasi tetrahydrofuraani (2,0 ml). Liuos jäähdytettiin 20 -78 eC:seen (hiilihappojää-asetoni) ja metyylilitiumia (0,76 mmoolia) lisättiin tipoittain. Jäähaude poistettiin ja seoksen annettiin lämmetä (-10 eC) ennen tributyylial-kenyylistannaanin (0,76 mmoolia) lisäämistä. Kirkasta liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3,5 tuntia. 25 Liuos jäähdytettiin -78 °C:seen ja liuosta, jossa oli ke-feemiä (0,38 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (1,5 ml), lisättiin. Reaktioliuosta sekoitettiin 1,2 tuntia -78 -20 eC:ssa ennen jäähdyttämistä kyllästetyllä ammoniumklo-ridilla (10 ml). Vesipitoinen kerros uutettiin metyleeni-30 kloridilla (3 x 10 ml), kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja • haihdutettiin antamaan raaka tuote, joka puhdistettiin kromatografisesti (silika: 30 - 40-%:nen etyyliasetaatti heksaaneissa.

Il 15 95709

Jokaisessa seuraavista menetelmistä valmistettu tuote luonnehdittiin ja tunnistettiin tutkimalla ydin- magneettiresonanssispektriä.

Menetelmät 12 - 18 5 Difenyylimetyyli-7-fenoksiasetamido-3-metyylikef-3- eemi-4-karboksylaatti C.MjOCHjCONH^_CfHsOCK3COSM s 10 COjCH(^jHj)2 C03CH(CeH9)3 12. X = -OS02CF3 15 ( CH3 )2CuLi/BF3 ·Et20 menetelmän 6 mukaisesti.

Saanto 65 % 13. x = -0S02CF3 (CH3)2 CuLi menetelmän 7 mukaisesti.

Saanto 65 % l:l-seosta, jossa oli kef-2-eemiä ja 20 kef-3-eemiä.

14. X = -0S02CF3 (CH3 )2Cu(CN)Li2/BF3*Et20 menetelmän 8 mukaisesti. Saanto 85 % 15. X = -0S02CF3 *: 25 (CH3 )2Cu( CN) Li2 menetelmän 9 mukaisesti.

Saanto 65 % 3:2-seosta, jossa oli kef-3-eemi- ja kef-2-eemituotetta.

16. x = -0S02C6H4CH3 - p ( CH3 )2CuLi/BF3 · Et20 menetelmän 6 mukaisesti.

30 Saanto 62 % 17. x = -0S0,C6H4N02-p ( CH3 )CuLi/BF3 *Et20 menetelmän 6 mukaisesti.

Saanto 35 % 16 95709 (CH3 )2CuLi/BF3 · Et20 menetelmän 6 mukaisesti.

Saanto 45 %

Menetelmät 19 - 20 p-metoksibentsyyli-7-fenyyliasetamido-3-metyylikef -5 3-eemi-4-karboksylaatin valmistus

C4HsCHaCONH CjHjCHa CONH

- >9- - >9-

C°aCM2CeH4OCH3-p COjCHjCjK.OCHj"P

19. X = -0S02CF3 (CH3)2CuLi/BF3·Et20 menetelmän 6 mukaisesti.

15 Saanto 75 %

20. X = N

-s-/' * V* l ch3 20 ( CH3 )2CuLi/BF3 *Et20 menetelmän 6 mukaisesti.

Saanto 81 %

Menetelmä 21

Difenyylimetyyli-7-fenoksiasetamido-3-etyylikef-3-*i 25 eemi-4-karboksylaatti

Menetelmän 1 tuotetta käsiteltiin (C2H5)2CuLi/-BF3*Et20:lla menetelmän 6 mukaisesti, saanto 75 %. Menetelmä 22

Difenyylimetyyli-7-fenoksiasetamido-3-(n-butyyli)-30 kef-3-eemi-4-karboksylaatti

Menetelmän 1 tuote saatettiin reagoimaan (n-C<H9)2-CuLi/BF3*Et20:n kanssa menetelmän 6 mukaisesti, saanto 60 %.

li 17 95709

Menetelmä 23

Difenyylimetyyli-7-fenoksiasetamido-3- (tert .butyy-li)-kef-3-eemi-4-karboksylaatti

Menetelmän 1 tuotetta käsiteltiin (tert .butyyli )2-5 CuLi/BF3·Et20:11a menetelmän 6 mukaisesti; saanto 70 %.

1H-NMR-CDC13): 7,40 - 7,20 (m, 15H), 7,02 (s, 1H), 6,90 (d, J = 9,5 Hz), 5,83 (dd, J = 4,75 ja 9,5 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 4,75 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,45 ja 3,30 (ABq, 2H, J = 18,9 Hz), 1,05 (s, 9H).

10 Menetelmä 24 D i f enyy 1 ime t yy 1 i - 7 - f enoks iase t ami do - 3 - f enyy 1 ike f - 3-eemi-4-karboksylaatti

Menetelmän 1 tuotetta käsiteltiin (C6H5)2CuLi/-BF3*Et20:lla menetelmän 6 mukaisesti; saanto 65 % 15 (1H-NMR-CDC13): 7,36 - 6,81 (m, 22H), 5,96 (dd, J = 5,0 ja 9,8 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,62 (s, 2H).

Menetelmä 25

Difenyylimetyyli-7-fenoksiasetamido-3-vinyylikef-3-20 eemi-4-karboksylaatti

Menetelmän 1 tuotetta käsiteltiin (CH2=CH)2CuLi/-BF3»Et20:lla menetelmän 6 mukaisesti, saanto 35 %.

(1H-NMR-CDC13): 7,44 - 6,83 (m, 18H), 5,92 (dd, J = 4,87 ja 9,30 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,26 (d, ·: 25 J = 11,2 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 4,87, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,62 ja 3,47 (ABq, J = 17,8 Hz, 2H).

Menetelmä 26

Difenyylimetyyli-7-fenoksiasetamido-3-((Z)-prop-l-en-l-yyli)kef-3-eemi-4-karboksylaatti 30 (a) Menetelmän 1 tuote saatettiin reagoimaan (Z- prop-l-em-l-yyli )2CuLi/BF3*Et20:n kanssa menetelmän 10 mukaisesti, saanto 26 %.

(b) Menetelmän 1 tuote saatettiin reagoimaan (Z-prop-l-en-l-yyli )CH3Cu(CN)Li2:n kanssa soveltamalla mene-35 telmää 11 käyttämällä 0,63 mmoolia tributyyli (Z-prop-1- 95709 18 en-l-yyli)stannaania; saanto 60 % 2:3-seosta, jossa oli kef-3-eemiä ja kef-2-eemiä.

(c) Menetelmän 2 tuote saatettiin reagoimaan (Z-prop-1-en-l-yyli )2CuLi/BF3*Et20:n kanssa menetelmän 10 mu- 5 kaisesti; saanto 31 % seosta, jossa oli kef-3-eemi- ja kef-2-eemiyhdisteitä.

(d) Menetelmän 2 tuote saatettiin reagoimaan (Z-prop-1-en-l-yyli )CH3Cu(CN)Li2:n kanssa soveltaen menetelmää 11, käyttämällä 0,60 mmoolia tributyyli (Z-prop-l-enyyli)- 10 stannaania antamaan 59 % tuotetta 2:3-seoksena, jossa oli kef-2-eemiä ja kef-3-eemiä.

(e) ( Z-prop-l-en-l-yyli )2Cu(CN)Li2:n reaktio menetelmän 2 tuotteen kanssa menetelmän 11 mukaisesti antoi 60 % tuotetta 2:3-seoksena, jossa oli kef-2-eemiä ja kef- 15 3-eemiä.

(1H-NMR-CDC13) difenyylimetyyli-7-fenoksiasetamido-3-(Z-propenyyli)-3-kefeemi-4-karboksylaatti (14). 7,51 - 6.90 (m, 17H), 6,10 (d, J = 11, 7 Hz, 1H), 5,90 (dd, J = 4,5 ja 9,8 Hz, 1H), 5,56 (m, 1H), 5,07 (d, J = 4,5 Hz, 20 1H), 4,58 (s, 2H), 3,47 ja 3,27 (ABq, J - 17,5 Hz, 2H), 1,43 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

(1H-NMR-CDC13) difenyylimetyyli-7-fenoksiasetamido-3-(Z-propenyyli)-2-kefeemi-4-karboksylaatti (14A) 7,51 - 6.90 (m, 17H), 6,10 (s, 1H), 5,71 (m, 2H), 5,56 (m, 1H), .. 25 5,33 (d, J = 4,05 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 1,62 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Claims

95709

1. Menetelmä kefalosporiinin valmistamiseksi, jolla on kaava II

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että mainittu reaktio toteutetaan ekvi-molaarisin osuuksin booritrifluorideteraattia suhteessa mainittuun organokuparireagenssiin.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-10 n e t t u siitä, että R on Cj_6-alkyyli.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on metyyli.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on C2.6-alkenyyli.

5 Q-NH (II)

6. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on (Z)-l-propenyyli.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että L on trifluorimetaanisulfonyyliok-si.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että L on 4-nitrobentseenisulfonyyliok-si.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että L on p-tolueenisulfonyylioksi. ·: 25 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitulla organokuparirea-genssilla on kaava R2CuLi.

10 COjP jossa Q on vety, amiini-suojaryhmä, jota tavallisesti käytetään kefalosporiinin valmistuksessa, tai tunnetun 7-15 asyyliaminokefalosporiiniantibiootin asyyliryhmä; P on vety, karboksi-suojaryhmä, jota tavallisesti käytetään kefalosporiinin valmistuksessa, kationi tai fysiologisesti hydrolysoitava esteriryhmä; ja R valitaan ryhmästä, jossa on C^g-alkyyli, C2_6-alke-20 nyyli, C2_6-alkynyyli, C4_6-alkadienyyli, C6_10-aryyli, sub-stituoitu C6_10-aryyli, jolloin mainittu substituoitu aryyli sisältää 1-3 ryhmää valittuna ryhmästä Cj^-alkyyli, hyd-roksi, C1.3-alkoksi, halogeeni, amino, C^-alkyyliamino, di(C1.3-alkyyli)amino, nitro, karboksyyli, C1.3-alkoksikarbo-25 nyyli tai syaani? tunnettu siitä, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava I Q - NH \_ 30 m O C02 P jossa Q ja P ovat kuten edellä on määritetty ja L valitaan 35 ryhmästä, jossa on trifluorimetaanisulfonyylioksi, p-to-lueenisulfonyylioksi, 4-nitrobentseenisulfonyylioksi, 1- 95709 metyylitetrasol-5-yylitio ja bentstiatsol-l-yylitio, reagoimaan organokuparireagenssin kanssa, jolla on kaava R2CuLi tai R2Cu(CN)Li2, lämpötilassa -78 °C - 0 "C inertissä liuottimessa.

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainitulla organokuparirea-30 genssilla on kaava R2Cu(CN)Li2. 2i 95709